Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2766586C2 - Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли Download PDF

Info

Publication number
RU2766586C2
RU2766586C2 RU2019116174A RU2019116174A RU2766586C2 RU 2766586 C2 RU2766586 C2 RU 2766586C2 RU 2019116174 A RU2019116174 A RU 2019116174A RU 2019116174 A RU2019116174 A RU 2019116174A RU 2766586 C2 RU2766586 C2 RU 2766586C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
seq
acid sequence
variable region
chain variable
Prior art date
Application number
RU2019116174A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019116174A (ru
RU2019116174A3 (ru
Inventor
Фумиёси ОКАНО
Таканори САИТО
Original Assignee
Торэй Индастриз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торэй Индастриз, Инк. filed Critical Торэй Индастриз, Инк.
Publication of RU2019116174A publication Critical patent/RU2019116174A/ru
Publication of RU2019116174A3 publication Critical patent/RU2019116174A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2766586C2 publication Critical patent/RU2766586C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгату специфичного в отношении белка CAPRIN-1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с активатором иммунитета. Изобретение позволяет получить новый конъюгат анти- CAPRIN-1 антитела с иммунными активаторами, в частности с агонистами TL7/8 - резиквимодом или его производными, который обладает значительно более сильным противоопухолевым действием по сравнению с известными из уровня техники иммуноконъюгатами. Изобретение может быть применимо в медицинской практике в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных новообразований, экспрессирующих белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к конъюгату антитела против белка CAPRIN-1 и активатора иммунитета, и к его медицинскому применению в качестве терапевтического и/или профилактического средства для лечения злокачественной опухоли и т.д.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Различные лекарственные средства на основе антител, нацеленные на определенные антигенные белки на злокачественных клетках, применяют в качестве терапевтических лекарственных средств против злокачественных опухолей, имеющих менее выраженные неблагоприятные явления при лечении злокачественной опухоли вследствие их специфичности в отношении злокачественной опухоли. Например, цитоплазматический ассоциированный с активацией и пролиферацией белок 1 (CAPRIN-1) экспрессируется на поверхности клеточных мембран множества солидных злокачественных опухолей, и известно, что антитела против белка CAPRIN-1 являются перспективными в медицине для применения для лечения и/или предупреждения злокачественных опухолей (патентный документ 1).
[0003]
В последние годы были проведены исследования с целью усиления фармакологических эффектов лекарственных средств на основе антител. В частности, активно разрабатываются конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC), в которых антитело конъюгировано с лекарственным средством, обладающим мощной способностью прямо уничтожать клетки (непатентные документы 1 и 2). В качестве примеров ADC, для лечения некоторых опухолей используются Kadcyla® (трастузумаб эмтанзин), содержащий существующее антительное лекарственное средство трастузумаб, связанное с лекарственным средством эмтанзином (DM1), которое обладает активностью уничтожения клеток, и Adcetris® (брентуксимаб ведотин), содержащий моноклональное антитело против CD30, связанное с монометилауристатином E (MMAE). Было обнаружено, что эти ADC увеличивают выживаемость по сравнению с общепринятыми способами лечения и было обнаружено, что они являются успешными по сравнению с существующими способами лечения злокачественных опухолей (непатентные документы 3 и 4).
[0004]
В других случаях также проводились исследования в попытках усилить фармакологические эффекты путем конъюгации иммунных активаторов с антительными лекарственными средствами против злокачественных опухолей. Например, было обнаружено, что конъюгат существующего антительного лекарственного средства трастузумаба или цетуксимаба с резиквимодом, одним из активаторов иммунитета, или конъюгаты антительного лекарственного средства ритуксимаба против CD20 в качестве антигена-мишени с различными активаторами иммунитета, имеют эффект усиления фармакологического эффекта антитела в моделях на животных (патентные документы 2 и 3).
[0005]
Как описано выше, предпринимаются попытки усилить фармакологические эффекты антительных лекарственных средств против злокачественных опухолей путем конъюгации различных факторов с различными антителами. Однако противоопухолевые эффекты, являющиеся достаточно сильными, чтобы вызвать полную регрессию различных злокачественных опухолей, еще не достигнуты. Более того, еще не достигнуты эффекты предупреждения рецидива или метастазирования злокачественной опухоли.
Список литературы
Патентные документы
[0006]
Патентный документ 1: WO2010/016526
Патентный документ 2: WO2014/012479
Патентный документ 3: Патент США № 8951528
Непатентные документы
[0007]
Непатентный документ 1: Lancet Oncol 2016; 17: e254-62
Непатентный документ 2: Pharm Res. 2015 Nov; 32 (11): 3526-40
Непатентный документ 3: New England Journal of Medicine 367; 19 (8), 2012
Непатентный документ 4: MAbs 2012; 4 (4): 458-65
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
[0008]
Задачей настоящего изобретения является обеспечение противоопухолевого эффекта антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1, экспрессируемого на поверхности клеточной оболочки злокачественных клеток.
Решение проблемы
[0009]
Автор настоящего изобретения провел тщательные исследования и осуществил настоящее изобретение, обнаружив, что: конъюгат антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1 и активатора иммунитета демонстрирует значительно более мощный противоопухолевый эффект, чем антитело против белка CAPRIN-1 или его фрагмент, используемые отдельно; и эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации антитела против белка CAPRIN-1 или его фрагмента с активатором иммунитета является значительно более высоким, чем эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации существующего антительного лекарственного средства против злокачественной опухоли с активатором иммунитета.
[0010]
В частности, настоящее изобретение имеет следующие признаки (1)-(14):
(1) конъюгат антитела или его фрагмента и активатора иммунитета, где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью.
(2) Конъюгат согласно (1), где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, где неполный полипептид имеет аминокислотную последовательность, соответствующую любой из SEQ ID NO:31-35 и 296-299, 308 и 309, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью.
(3) Конъюгат согласно (1) или (2), где антитело представляет собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.
(4) Конъюгат согласно любому из (1)-(3), где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих с (A) по (M):
(A) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(B) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:44, 45 и 46 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:48, 49 и 50 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(C) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:52, 53 и 54 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:56, 57 и 58 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(D) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:60, 61 и 62 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:64, 65 и 66 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(E) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:170, 171 и 172 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:173, 174 и 175 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(F) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:176, 177 и 178 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:179, 180 и 181 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(G) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:182, 183 и 184 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:185, 186 и 187 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(H) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:188, 189 и 190 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:191, 192 и 193 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(I) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:146, 147 и 148 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:149, 150 и 151 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(J) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:272, 273 и 274 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:275, 276 и 277 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(K) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:290, 291 и 292 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:293, 294 и 295 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(L) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:301, 302 и 303 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:305, 306 и 307 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, и
(M) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1.
(5) Конъюгат согласно любому из (1)-(4), где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих с (a) по (al):
(a) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43,
(b) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51,
(c) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59,
(d) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67,
(e) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69,
(f) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71,
(g) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73,
(h) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75,
(i) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77,
(j) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79,
(k) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81,
(l) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83,
(m) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85,
(n) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87,
(o) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89,
(p) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
(q) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93,
(r) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95,
(s) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97,
(t) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99,
(u) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101,
(v) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103,
(w) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:104, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105,
(x) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:106, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:107,
(y) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109,
(z) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111,
(aa) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113,
(ab) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115,
(ac) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:116, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117,
(ad) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119,
(ae) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121,
(af) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123,
(ag) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125,
(ah) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127,
(ai) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:128, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129,
(ag) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:130, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:131,
(ak) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:132, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133, и
(al) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.
(6) Конъюгат согласно любому из (1)-(5), где антитело представляет собой антитело человека, гуманизированное антитело, химерное антитело или одноцепочечное антитело.
(7) Конъюгат согласно любому из (1)-(6), где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или лектиновым рецептором C-типа (CLR).
(8) Конъюгат согласно (7), где Toll-подобный рецептор (TLR) представляет собой TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9 или TLR10.
(9) Конъюгат согласно (7) или (8), где лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), или его производное представляет собой любой из следующих с (i) по (vii):
(i) TLR2-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из пептидогликана, липопротеина, липополисахарида и зимозана,
(ii) TLR3-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из поли(I:C) и поли(A:U),
(iii) TLR4-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из липополисахарида (LPS), HSP60, RS09 и MPLA,
(iv) TLR5-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из флагеллина и FLA,
(v) TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из соединения имидазохинолина и одноцепочечной РНК,
(vi) TLR9-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из бактериальной ДНК, неметилированной CpG-ДНК, гемозоина, ODN1585, ODN1668 и ODN1826, и
(vii) TLR10-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из профилина и уропатогенной бактерии.
(10) Конъюгат согласно любому из (1)-(9), где антитело или его фрагмент связаны с активатором иммунитета через линкер.
(11) Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, содержащая конъюгат согласно любому из (1)-(10) в качестве активного ингредиента.
(12) Фармацевтическая композиция согласно (11), где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.
(13) Фармацевтическая композиция согласно (11) или (12), где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака почки, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, опухоли головного мозга, рака желудка, рака тела матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, лейкоза, лимфомы, рака печени, рака желчного пузыря, саркомы, мастоцитомы, меланомы, рака коры надпочечников, опухоли Юинга, лимфомы Ходжкина, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичка, рака щитовидной железы и рака головы и шеи.
(14) Способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму конъюгата согласно любому из (1)-(10) или фармацевтической композиции согласно любому из (11)-(13).
Преимущественные эффекты изобретения
[0011]
Конъюгат по настоящему изобретению не только демонстрирует значительно больший противоопухолевый эффект, чем антитело против белка CAPRIN-1, используемое отдельно, но также имеет лучший противоопухолевый эффект, чем известный конъюгат антитела лекарственного средства против злокачественной опухоли и активатора иммунитета. Также эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгата по настоящему изобретению является лучшим, чем эффект усиления противоопухолевого эффекта путем конъюгации существующего антительного лекарственного средства против злокачественной опухоли с активатором иммунитета. Таким образом, конъюгат по настоящему изобретению является эффективным для лечения или предупреждения злокачественной опухоли.
Описание вариантов осуществления
[0012]
Конъюгат антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1 (далее обозначаемых как "антитело против CAPRIN-1") и активатора иммунитета, используемый в рамках настоящего изобретения, может быть оценен в отношении его противоопухолевой активности, как упоминается ниже, путем исследования in vivo ингибирования роста опухоли у животного, имеющего злокачественную опухоль.
[0013]
В рамках настоящего изобретения "конъюгат" относится к антителу, связанному с активатором иммунитета через ковалентную связь. Связывание антитела и активатора иммунитета может быть осуществлено через линкер.
[0014]
Антитело против CAPRIN-1, которое является составным компонентом конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой моноклональное антитело или поликлональное антитело и предпочтительно представляет собой моноклональное антитело. Антитело против CAPRIN-1 может представлять собой любой тип антитела при условии, что конъюгат по настоящему изобретению может демонстрировать противоопухолевую активность. Антитело представляет собой рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, химерное антитело или антитело, которое не является антителом человека.
[0015]
Активатор иммунитета, который является компонентом конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой любой фактор, активирующий иммуноциты, и предпочтительно представляет собой лиганд или агонист, или их производное, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектинов C-типа (CLR), более предпочтительно лиганд или агонист, или их производное, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR).
[0016]
Индивидуум, которого подвергают лечению и/или предупреждению злокачественной опухоли по настоящему изобретению, представляет собой млекопитающее, такое как человек, домашнее животное, домашний скот или спортивное животное, и предпочтительным индивидуумом является человек.
[0017]
Далее описано антитело против CAPRIN-1, активатор иммунитета, конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат, и способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли с использованием конъюгата по настоящему изобретению.
[0018]
<Антитело против CAPRIN-1>
Среди белков CAPRIN-1, имеющих аминокислотную последовательность, соответствующую любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30, и обладающих иммунологической реактивностью в отношении антитела против CAPRIN-1, используемого в рамках настоящего изобретения, аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:6, 8, 10, 12 и 14, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 собаки; аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:2 и 4, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 человека; аминокислотная последовательность SEQ ID NO:16, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 быка; аминокислотная последовательность SEQ ID NO:18, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 лошади; аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:20-28, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 мыши; и аминокислотная последовательность SEQ ID NO:30, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 курицы.
[0019]
Антитело против CAPRIN-1, используемое в рамках настоящего изобретения, может обладать иммунологической реактивностю в отношении варианта белка CAPRIN-1, обладающего 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующей любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30. В этом контексте термин "% идентичность последовательности" означает процент (%) количества идентичных аминокислот (или оснований) от общего количества аминокислот (или оснований), когда две последовательности выровнены таким образом, чтобы можно было достигнуть максимальной степени сходства с внесением пропусков или без него.
[0020]
В рамках настоящего изобретения антитело против CAPRIN-1, которое используют для получения конъюгата, означает антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента. В этом контексте "иммунологическая реактивность" означает свойство антитела связываться с белком CAPRIN-1 или его частичным полипептидом in vivo.
[0021]
Антитело против CAPRIN-1, используемое в рамках настоящего изобретения, может представлять собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.
[0022]
Поликлональное антитело, обладающее иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента (поликлональное антитело против CAPRIN-1), можно получать, например, посредством иммунизации мыши, продуцирующей антитела человека мыши, крысы, кролика, курицы и т.п. посредством встречающегося в природе белка CAPRIN-1 или его слитого белка с GST и т.п., или его неполного пептида, и получения сыворотки из него, и использования полученной сыворотки для преципитации с сульфатом аммония, хроматографии с белком A, белком G, ионообменной хроматографии с DEAE, аффинной хроматографии с белком CAPRIN-1 или неполным пептидом, и т.п.
[0023]
Что касается полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, используемых в иммунизации, нуклеотидные последовательности и аминокислотные последовательности CAPRIN-1 и его гомологов доступны, например, путем доступа к GenBank (NCBI, США) и с использованием алгоритма, такого как BLAST или FASTA (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5873-5877, 1993; и Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997). Также доступен способ получения белка CAPRIN-1, описанный WO2014/012479, или его можно проводить с использованием, например, клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1.
[0024]
Моноклональное антитело, обладающее иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента (моноклональное антитело против CAPRIN-1) можно получать, например, путем: введения SK-BR-3 (клетки рака молочной железы, экспрессирующие CAPRIN-1) или полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, и т.п. мыши для иммунизации; слияния клеток селезенки, выделенных из мыши, с клетками миеломы; и селекции клона, продуцирующего моноклональные антитела против CAPRIN-1, из полученных слитых клеток (гибридом). Антитело, продуцированное гибридомой, отобранной таким образом, можно получать аналогично тому, как в способе очистки поликлонального антитела, упомянутом выше.
[0025]
Антитело, используемое в рамках настоящего изобретения, включает антитела человека, гуманизированные антитела, химерные антитела и антитела не являющихся человеком животных.
[0026]
Антитело человека можно получать путем: сенсибилизации инфицированных вирусом EB лимфоцитов человека белком, экспрессирующими белок клетками или их лизатами; слияния сенсибилизированных лимфоцитов с происходящими из человека миеломными клетками, такими как клетки U266; и получения антитела, обладающего иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, из полученных слитых клеток.
[0027]
Гуманизированное антитело, также называемое реконструированным антителом человека, представляет собой сконструированное антитело. Гуманизированное антитело конструируют путем трансплантации определяющих комплементарность областей антитела, полученного от иммунизированного животного, вместо определяющих комплементарность областей антитела человека. Способ генной инженерии, обычно используемый для конструирования гуманизированных антител, также хорошо известен. В частности, последовательности ДНК, предназначенные для связывания определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши или кролика, с каркасными областями антитела человека, синтезируют посредством ПЦР из нескольких полученных олигонуклеотидов, имеющих перекрывающиеся концевые фрагменты. Полученные ДНК лигируют с ДНК, кодирующими константные области антитела человека. Полученные продукты лигирования встраивают в экспрессирующие векторы, которые затем переносят в хозяев для продукции антител с получением представляющего интерес антитела. См., публикацию патентной заявки Европы № EP239400 и международную публикацию № WO96/02576). Каркасные области антитела человека, соединенные через определяющие комплементарность области, выбирают таким образом, чтобы определяющие комплементарность области образовывали подходящий антигенсвязывающий центр. При необходимости аминокислоты в каркасных областях вариабельных областей антител можно заменять таким образом, чтобы определяющие комплементарность области реконструированного антитела человека образовывали соответствующий антигенсвязывающий центр (Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856). Кроме того, эти каркасные области могут быть заменены каркасными областями, происходящими из различных антител человека (см. WO99/51743).
[0028]
Антитела обычно представляют собой гетеромультимерные гликопротеины, каждый из которых содержит по меньшей мере две тяжелых цепи и две легких цепи. Каждое из антител состоит из двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых цепей. Каждая тяжелая цепь имеет вариабельную область тяжелой цепи на одном конце, за которой следует серия константных областей. Каждая легкая цепь имеет вариабельную область легкой цепи на одном конце, за которой следует серия константных областей. Вариабельные области содержат определенные вариабельные области, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), и они обеспечивают специфичность связывания антитела. Части, являющиеся относительно консервативными в вариабельных областях, называют каркасными областями (FR). Каждая полная вариабельная область тяжелой цепи и легкой цепи содержит четыре FR, соединенных тремя CDR (с CDR1 по CDR3).
[0029]
Последовательности константных областей и вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи человека доступны, например, от NCBI (США; GenBank, UniGene, и т.д.). Например, могут быть приведены следующие последовательности: номер доступа № J00228 для константной области тяжелой цепи IgG1 человека; номер доступа № J00230 для константной области тяжелой цепи IgG2 человека; номера доступа № V00557, X64135, X64133 и т.д. для константной области легкой цепи κ человека; и номера доступа № X64132, X64134 и т.д. для константной области легкой цепи λ человека.
[0030]
Химерное антитело представляет собой антитело, полученное из комбинации последовательностей, происходящих из различных животных, и оно может представлять собой, например, антитело, состоящее из вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи антитела мыши и константных областей вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи антитела человека. Химерное антитело можно получать с использованием способа, известного в данной области, и его получают, например, путем: лигирования ДНК, кодирующих V-области антитела, с ДНК, кодирующими C-области антитела человека; включения полученных продуктов лигирования в экспрессирующие векторы; и переноса векторов в хозяев для продукции антител.
[0031]
Антитело, которое не является антителом человека, получают путем иммунизации животного сенсибилизирующим антигеном способом, известным в данной области и, в качестве общего способа, путем внутрибрюшинной, внутрикожной или подкожной инъекции сенсибилизирующего антигена животному, такому как мышь. Для инъекции сенсибилизирующего антигена антиген смешивают в соответствующем количестве с различными адъювантами, включая CFA (полный адъювант Фрейнда), и смесь вводят животному несколько раз. Животное иммунизируют, а затем проверяют, что оно содержит антитела против CAPRIN-1 в сыворотке. Сыворотку можно получать и использовать, как упоминалось выше, в преципитации с сульфатом аммонии, хроматографии с белком A, белок G, ионобменной хроматографии с DEAE, аффинной хроматографии на колонке, связанной с белком CAPRIN-1 или неполным пептидом, и т.п., для получения антитела не являющегося человеком животного. В случае получения моноклонального антитела из не являющегося человеком животного, иммуноциты можно получать от иммунизированного животного и подвергать слиянию с клетками миеломы с получением моноклонального антитела. Слияние клеток между иммуноцитами и клетками миеломы можно проводить способом, известным в данной области (см. Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46).
[0032]
Антитело, используемое в рамках настоящего изобретения, также можно получать в качестве рекомбинантного антитела, полученного с использованием способа генной инженерии путем клонирования генов антитела из гибридомы; встраивания генов антител в соответствующие векторы и трансформации векторами хозяев (см. Carl, A.K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, опубликованную в Великобритании MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).
[0033]
Антитело против CAPRIN-1, используемое для получения конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой антитело, в котором аминокислота в вариабельной области (например, FR) или константной области заменена другой аминокислотой. Аминокислотная замена представляет собой замену одной или нескольких, например, менее 15, менее 10, 8 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, или 2 или менее аминокислот, предпочтительно от 1 до 9 аминокислот. Замещенное антитело должно представлять собой антитело, которое обладает свойством специфического связывания с антигеном и аффинностью связывания с антигеном, эквивалентной или превышающей аффинность соответствующего антитела без замены, и не вызывает отторжения при применении у человека.
[0034]
Ожидается, что антитело против CAPRIN-1 будет иметь более высокий противоопухолевый эффект, более высокую аффинность связывания в отношении белка CAPRIN-1 на поверхности злокачественной клетки. Его константа ассоциации (констсанта аффинности) Ka (kon/koff) составляет предпочтительно по меньшей мере 107⋅M-1, по меньшей мере 108⋅M-1, по меньшей мере 5×108⋅M-1, по меньшей мере 109 M-1, по меньшей мере 5×109 M-1, по меньшей мере 1010 M-1, по меньшей мере 5×1010 M-1, по меньшей мере 1011 M-1, по меньшей мере 5×1011 M-1, по меньшей мере 1012 M-1, или по меньшей мере 1013 M-1.
[0035]
Активность связывания антитела против CAPRIN-1, используемого в рамках настоящего изобретения, против эффекторных клеток может быть увеличена путем замены одной, двух или нескольких аминокислот в константной области тяжелой цепи антитела или путем удаления фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в N-гликозид-связанной цепи сахаров, связанной с константной областью тяжелой цепи. Такое антитело может иметь только аминокислотную замену или может находиться в композиции, содержащей фукозилированное антитело.
[0036]
Антитело, в котором одна, две или несколько аминокислот в константной области тяжелой цепи заменены, можно получать, как описано, например, в WO2004/063351, WO2011/120135, патенте США № 8388955, WO2011/005481, патенте США № 6737056 и/или WO2005/063351.
[0037]
Антитело, лишенное фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в связанной с N-гликозидом цепи сахаров в константной области тяжелой цепи, или клетки, продуцирующие такое антитело, можно получать, как описано в патенте США № 6602684, патенте Европы № 1914244 и/или патенте США № 7579170. Композицию антитела, лишенного фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в связанной с N-гликозидом цепи сахаров, присоединенной к константной области тяжелой цепи, и антитело, имеющее фукозу, или клетки, продуцирующие композицию, можно получать, как описано, например, в патенте США № 8642292.
[0038]
Способы получения и очистки поликлонального антитела против CAPRIN-1, моноклонального антитела против CAPRIN-1 и антитела, используемого в рамках настоящего изобретения, и способ получения белка CAPRIN-1 или его неполного полипептида для применения в иммунизации, можно проводить, как описано в WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 и WO2015/020212.
[0039]
Конкретные примеры антитела против CAPRIN-1 по настоящему изобретению включают антитела против CAPRIN-1, описанные в WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 и WO2015/020212, упомянутых выше. Предпочтительные примеры антитела против CAPRIN-1 включают следующие.
[0040]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4, или неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более) идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующей SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4.
[0041]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:31, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:140, 141 и 142 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:143, 144 и 145 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:164, 165 и 166 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:167, 168 и 169 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43; антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79.
[0042]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:33, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:60, 61 и 62 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:64, 65 и 66 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.
[0043]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:32, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:52, 53 и 54 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:56, 57 и 58 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59.
[0044]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:34, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:170, 171 и 172 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:173, 174 и 175 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:176, 177 и 178 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:179, 180 и 181 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83.
[0045]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:35, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:182, 183 и 184 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:185, 186 и 187 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:188, 189 и 190 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:191, 192 и 193 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87.
[0046]
Антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:44, 45 и 46 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:48, 49 и 50 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51.
[0047]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:296, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:146, 147 и 148 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:149, 150 и 151 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73.
[0048]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:297, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:272, 273 и 274 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:275, 276 и 277 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115.
[0049]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:298, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:290, 291 и 292 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:293, 294 и 295 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121.
[0050]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:299, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:301, 302 и 303 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:305, 306 и 307 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.
[0051]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:308, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.
[0052]
Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:309, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.
[0053]
Также предпочтительно используют следующие антитела против CAPRIN-1.
[0054]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.
[0055]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71.
[0056]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73.
[0057]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75.
[0058]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77.
[0059]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79.
[0060]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.
[0061]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83.
[0062]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85.
[0063]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87.
[0064]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89.
[0065]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91.
[0066]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93.
[0067]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95.
[0068]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.
[0069]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99.
[0070]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101.
[0071]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103.
[0072]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:104, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105.
[0073]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:106, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:107.
[0074]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109.
[0075]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111.
[0076]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113.
[0077]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115.
[0078]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:116, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117.
[0079]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119.
[0080]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121.
[0081]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123.
[0082]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125.
[0083]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127.
[0084]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:128, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129.
[0085]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:130, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:131.
[0086]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:132, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133.
[0087]
Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.
[0088]
В примерах, приведенных ниже, конъюгаты с активатором иммунитета получали с использованием поликлонального антитела или моноклонального антитела против полноразмерного белка CAPRIN-1 или полипептида из его неполной области, экспрессируемых на поверхности мембран злокачественных клеток, и подтверждали наличие у них выраженного противоопухолевого эффекта.
[0089]
<Активатор иммунитета>
В рамках настоящего изобретения активатор иммунитета по настоящему изобретению представляет собой фактор, активирующий различные иммуноциты, он означает встречающееся в природе соединение, нуклеиновую кислоту или встречающееся в природе соединение, способные поддерживать или усиливать иммунные функции клеток. В этом контексте "иммуноциты" представляют собой T-лимфоциты, B-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, дендритные клетки, гранулоциты, макрофаги, супрессорные клетки миелоидного происхождения, клетки Лангерганса и группы их клеток-предшественников, и эти группы иммуноцитов присутствуют в опухоли.
[0090]
Конкретные примеры активатора иммунитета, используемого в рамках настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются конкретно ими, лиганды или агонисты, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектинов C-типа (CLR).
[0091]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с Toll-подобным рецептором (TLR), включают лиганды или агонисты, связывающиеся с TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9 или TLR10.
[0092]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR2, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из пептидогликана, липопротеина, липополисахарида и зимозана.
[0093]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR3, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из поли(I:C), поли(A:U) полиICLC (Hiltonol), и амплигена.
[0094]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR4, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из липополисахарида (LPS), HSP60, RS09, MPLA (монофосфориллипид A из Salmonella minnesota R595), GLA-SE, G100 и MPLA.
[0095]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR5, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из флагеллина и FLA.
[0096]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR7 или TLR8, включают низкомолекулярные соединения, такие как соединения имидазохинолина, и одноцепочечную РНК. Их конкретные примеры включают имиквимод, резиквимод, локсорбин, 852A, 854A, S-34240, мотолимод (VTX-2337), DSR-6434, GS-9620, ANA773, AZD8848/DSP-3025, GSK2245035, гардиквимод, CL264, UC-1V150, CL075, CL097, CL307, CL347, 3M-003, 3M-0043, 3M-052, CL264, IV209, ORN R-2176-dT, поли(dT), ORN R-0006, ORN R-0002, ORN R-2336, поли-U, ORN R-1886, поли-G3, DSR6434, RWJ21757, SM324405, p-IMDQ, m-IMDQ и GSK2245035.
[0097]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR9, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из бактериальной ДНК, неметилированной ДНК CpG, гемозоина, ODN1585, ODN1668, ODN1668, лефитолимода (MGN1703), SD-101, CYT003, CPG7909, DUK-CPG-001 и ODN1826.
[0098]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR10, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из профилина и уропатогенных бактерий.
[0099]
Среди лигандов или агонистов, связывающихся с Toll-подобным рецептором (TLR), в рамках настоящего изобретения предпочтительно используют лиганд или агонист, связывающиеся с TLR7 или TLR8. Более предпочтительно, в качестве лиганда или агониста, связывающегося TLR7 или TLR8, предпочтительно используют TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из соединения имидазохинолина и одноцепочечной РНК, и еще более предпочтительно используют TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из соединений имидазохинолина.
[0100]
Предпочтительные конкретные примеры соединения имидазохинолина включают соединения, описанные в патенте США № 8951528, и соединения, описанные в WO2015/103989, например, 1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин (имиквимод), 1-(4-амино-2-этиламинометилимидазо-[4,5-c]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (гардиквимод), N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил-]метансульфонамид (PF-4878691), 4-амино-2-(этоксиметил)-a,a-диметил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол (резиквимод), 4-амино-aa-диметил-2-метоксиэтил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол, 1-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, 4-амино-2-этоксиметил-aa-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол, N-(2-{2-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]этокси}этил)-n'-фенилмочевину, 1-2-амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, 1-{4-[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]бутил}-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, N-(2-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]этокси}этил)-n'-циклогексилмочевину, N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]пропил}-n'-(3-цианофенил)тиомочевину, N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензамид, 2-бутил-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, хотя соединение имидазохинолина не ограничивается ими при условии, что соединение имидазохинолина связывается с TLR7 или TLR8.
[0101]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с NOD-подобным рецептором (NLR), включают M-TriDAP и PGN. Другие их примеры включают лиганды или агонисты NOD1, например, Tri-DAP, iE-DAP и C12-iE. Их следующие примеры включают лиганды или агонисты NOD2, например, MDP, N-гликозил-MDP, мурабутид, M-TriLyS-D-ASN, M-TriLYS и L18-MDP.
[0102]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с RIG-подобным рецептором, включают 5'ppp-дцРНК, поли(dA:dT), поли(dG:dC) и поли(I:C).
[0103]
Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с рецептором лектинов C-типа (CLR), включают 6,6-дибегенат трегалозы, зимозан, WGP, HKSC, HKCA и курдлан AL.
[0104]
<Конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета>
В рамках настоящего изобретения способ связывания между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета в конъюгате антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета конкретно не ограничен при условии, что он позволяет поддерживать активность против злокачественной опухоли. Способ связывания предпочтительно имеет структуру линкера, образованного между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета.
[0105]
В этом контексте линкер означает соединение, способное связывать антителом против CAPRIN-1 c активатором иммунитета. Можно использовать любой из различных линкеров, известных в данной области, или можно использовать подходящую химическую модификацию структуры активатора для прямого связывания антитела с активатором.
[0106]
Детали, касающиеся типа линкера и способа связывания, в общем могут соответствовать способу, известному в данной области (см., например, Greg T. Hermanson Bioconjugate Techniques, Third Edition, WO2004010957 и WO2014/012479).
[0107]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения примеры реакционноспособных групп, связанных с антителом против CAPRIN-1, активатором иммунитета и линкером, включают следующие.
[0108]
Примеры реакционноспособной группы, которая может быть связана с аминокислотной последовательностью антитела или гликопротеином, модифицирующим аминокислоту, включают первичный амин (ε-аминогруппа), карбоксил, тиол (сульфгидрил), карбонил (кетон или альдегид) и гидроксил, если только не проводится специальная химическая модификация. Первичный амин присутствует на N-конце полипептида или боковой цепи остатка лизина, и является положительно заряженным в физиологических условиях. Первичный амин обычно присутствует снаружи белка и, таким образом, его можно использовать для связывания без денатурации структуры белка. Карбоксил присутствует на C-конце полипептида или боковой цепи аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Сульфгидрил присутствует на боковой цепи цистеина и образует дисульфидную связь, которая поддерживает белковую структуру более высокого порядка. Группу кетона или альдегида формируют в гликопротеине посредством окисления гликозила метаперйодатом натрия.
[0109]
Конъюгат по настоящему изобретению получают путем связывания линкера с реакционноспособной группой антитела, связывания ней активатора иммунитета, связанного с линкером, или прямого связывания активатора иммунитета с антителом.
[0110]
Примеры реакционноспособных групп, связанных с линкером и активатором иммунитета, включают следующие.
[0111]
Реакционноспособная группа, способная реагировать с амином: сложный эфир N-гидроксисукцинимида (NHS), сложный имидоэфир, пентафторфениловый эфир, гидроксиметилфосфин, изотиоцианат, изоцианат, ацилазид, N-гидроксиловый эфир, сульфонилхлорид, альдегид, глиоксаль, эпоксид, оксиран, карбонат, арил, сложный имидоэфир, карбодиимид и карбоновый ангидрид.
[0112]
Реакционноспособная группа, способная реагировать с карбоксилом и амином: карбодиимид, диазоалкан, диазоацетильные соединения и карбонилдиимидазол.
[0113]
Реакционноспособная группа, способная реагировать с тиолом: малеинимид, галоацетамид, пиридилдисульфид, тиосульфон, винилсульфон, галогенацетил, азиридин, акрилоил и арил.
[0114]
Реакционноспособная группа, способная реагировать с альдегидом: гидразид и алкоксиамин. Реакционоспособная группа, способная реагировать с гидроксилом: эпокси, оксиран, карбонилдиимидазол, N,N'-дисукцинимидилкарбонат, N-гидроксисукцинимидилхлорформиат и изоцианат.
[0115]
Реакционноспособная группа, способная реагировать с гидроксилом: изоцианат.
[0116]
Фотореактивная группа: диазиридин, арилазид, арил, бензофенол и диазосоединения.
[0117]
Конкретные примеры линкера, имеющего реакционноспособную группу, включают следующие.
[0118]
Примером линкера, имеющего концы в виде одинаковых реакционноспособных групп, является линкер, имеющий сложный эфир N-гидроксисукцинимида в качестве реакционноспособной группы (например, дисукцинимидилглутарат (DSG), дисукцинимидилсуберат (DSS), бис(сульфосукцинимидил)суберат (BS3), трис-(сукцинимидил)аминотриацетат (TSAT), пегилированный бис(сульфосукцинимидил)суберат (BS(PEG)5, BS(PEG)9), дитиобис(сукцинимидилпропионат) (DSP), (DTSSP), (EGS), (сульфо-EGS), (DMA), (DMP), (DMS), (DTBP), (DFDNB), (DST), (BSOCOES), (EGS), (сульфо-EGS)), и линкер, имеющий малеинимид в качестве реакционноспособной группы (например, (BMOE), (BMB), (BMH), (™EA), (BM(PEG)2), (BM(PEG)3), (D™E) и (DMDB)).
[0119]
Примерами линкера, имеющего концы в виде различных реакционноспособных групп, являются линкер, имеющий сложный эфир NHS и малеинимид в качестве реакционноспособных групп (например, AMAS, BMPS, GMBS, сульфо-MBS, MBS, сульфо-MBS, SMCC, сульфо-SMCC, EMCS, сульфо-EMCS, SMPB, сульфо-SMPB, SMPH, LC-SMCC, сульфо-KMUS, SM(PEG)2, SM(PEG)4, SM(PEG)6, SM(PEG)8, SM(PEG)12 и SM(PEG)24), линкер, имеющий сложный эфир NHS и пиридилдитиол в качестве реакционноспособных групп (например, SPDP, LC-SPDP, сульфо-LC-SPDP, SMPT, PEG4-SPDP и PEG12-SPDP), линкер, имеющий сложный эфир NHS и галоацетил в качестве реакционноспособных групп (например, SIA, SBAP, SIAB и сульфо-SIAB), линкер, имеющий сложный эфир NHS и арилазид в качестве реакционноспособных групп (например, ANB-NOS, сульфо-SANPAH и ATFB), линкер, имеющий сложный эфир NHS и диазиридин в качестве реакционноспособных групп (например, SDA, сульфо-SDA, LC-SDA, SDAD и сульфо-SDAD), линкер, имеющий карбодиимид в качестве реакционноспособных групп (например, DCC, EDC, EDAC, NHS и сульфо-NHS), линкер, имеющий малеинимид и гидразид в качестве реакционноспособных групп (например, BMPH, EMCH, MPBH и KMUH), линкер, имеющий пиридилдитиол и гидразид в качестве реакционноспособных групп (например, PDPH), линкер, имеющий изоцианат и малеинимид в качестве реакционноспособных групп (например, PMPI) и линкер, имеющий сложный эфир NHS и псорален в качестве реакционноспособных групп (например, SPB).
[0120]
Примерами других линкеров являются линкер, содержащий полипептид, например, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-PEG3-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB-PNP, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc-PEG3-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Azide-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Mal-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc-Val-Cit-PAB-OH, Val-Cit-PAB-OH, Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP, MC-Val-Cit-PAB, MC-Val-Cit-PAB-PNP.
[0121]
Также можно использовать бис-ПЭГ-кислоту, ПЭГ-кислоту (например, кислый ПЭГ-TEMPO, амино-ПЭГ-кислота, амино-ПЭГ-CH2CO2H, аминокси-ПЭГ-кислота, азидо-ПЭГ-кислота, карбокси-ПЭГ-сульфоновая кислота, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-кислота, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-CH2CO2H, Fmoc-аминоокси-ПЭГ-кислота, гидрокси-ПЭГ-кислота, гидрокси-ПЭГ-CH2CO2H, м-ПЭГ-кислота, м-ПЭГ-(CH2)3-кислота, метокситритил-N-ПЭГ-кислота, N-метил-N-(t-Boc)-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-CH2CO2H, пропаргил-ПЭГ-(CH2)3-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-CH2CO2H, t-Boc-Аминоокси-ПЭГ-кислота, сложный эфир кислый-ПЭГ-PFP, прочие кислоты ПЭГ), сложный эфир ПЭГ и PFP (например, сложный эфир кислый-ПЭГ-PFP, сложный эфир бис-ПЭГ-PFP), бис-ПЭГ-NHS, альдегид ПЭГ (например, м-ПЭГ-альдегид, м-ПЭГ-бензальдегид, альд-ПЭГ-кислота, альд-ПЭГ-амин, альд-ПЭГ-азид, альд-ПЭГ-NH-Boc, сложный эфир альд-ПЭГ-NHS, сложный эфир альд-ПЭГ-TFP, альд-ПЭГ-трет-бутиловый эфир), тозилат ПЭГ (например, азидо-ПЭГ-Tos, гидрокси-ПЭГ-Tos, м-ПЭГ-Tos, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-Tos, трифторэтил-ПЭГ-Tos, Tos-ПЭГ-кислота, Tos-ПЭГ-CH2CO2H, Tos-ПЭГ-алкин, Tos-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, Tos-ПЭГ-CH2CO2tBu, Tos-ПЭГ-Tos, S-ацетил-ПЭГ6-Tos, N-Tos-N-(трет-бутоксикарбонил)-аминоокси-ПЭГ4-Tos, Ms-ПЭГ-Ms, Ms-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, ПЭГ-Ms, пропаргил-ПЭГ-Ms), Boc-ПЭГ (например, амино-ПЭГ-t-Boc-гидразид, азидо-ПЭГ-t-Boc-гидразид, Boc-NH-ПЭГ-NH-Boc, бромацетамидо-ПЭГ-Boc-амин, м-ПЭГ-ONHBoc, Mal-алкил-t-Boc-амин, N-Boc-ПЭГ-спирт, N-Boc-ПЭГ-бромид, N-метил-N-(t-Boc)-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-CH2CO2H, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-амин, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-азид, t-Boc- сложный эфир N-амидо-ПЭГ-NHS, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-сульфоновая кислота), сложный эфир ПЭГ и NHS (например, сложный эфир кислый-ПЭГ-NHS, сложный эфир азидо-ПЭГ-NHS, бис-ПЭГ-NHS, сложный эфир Fmoc-ПЭГ-NHS, сложный эфир м-ПЭГ-NHS, м-ПЭГ-NHS карбонат, сложный эфир Mal-ПЭГ-NHS, сложный эфир пропаргил-ПЭГ-NHS, сложный эфир t-Boc-N-амидо-ПЭГ-NHS, сложный эфир трет-бутоксикарбонил-ПЭГ-NHS), Fmoc-ПЭГ (например, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-кислота, Fmoc-NH-ПЭГ-CH2CO2H, сложный эфир Fmoc-ПЭГ-NHS), биотин ПЭГ (например, биотин ПЭГ-кислота, биотин ПЭГ-спирт, биотин ПЭГ-алкин, биотин ПЭГ-амин, биотин ПЭГ-азид, биотин ПЭГ-DBCO, биотин ПЭГ-гидразид, биотин-ПЭГ-Mal, биотин-ПЭГ-NHS, биотин-EDA-ПЭГ-NHS, биотин-ПЭГ-оксиамин, биотин-ПЭГ-PFP, биотин-EDA-ПЭГ-PFP, биотин-ПЭГ-тетразин, биотин-ПЭГ-TFP, азид-SS-биотин, биотин-ПЭГ3-SS-азид, DBCO-S-S-ПЭГ3-биотин, Dde биотин-ПЭГ4-алкин, Dde биотин-ПЭГ4-азид, Dde биотин-ПЭГ4-DBCO, диазобиотин-ПЭГ3-алкин, диазобиотин-ПЭГ3-азид, диазобиотин-ПЭГ3-DBCO, диол-биотин-ПЭГ3-алкин, диол-биотин-ПЭГ3-азид, PC биотин-ПЭГ3-алкин, PC-биотин-ПЭГ4-ПЭГ4-алкин, PC-биотин-ПЭГ4-ПЭГ4-алкин, PC биотин-ПЭГ3-азид, PC-биотин-ПЭГ4-ПЭГ3-азид, PC-биотин-ПЭГ4-NHS карбонат, PC DBCO-ПЭГ3-биотин, WSPC биотин-ПЭГ3-DBCO, Fmoc-Lys (биотин-ПЭГ)-OH, Fmoc-N-амидо-(ПЭГ-биотин)-кислота, TAMRA-азид-ПЭГ-биотин), ПЭГ фосфонат, аминоокси ПЭГ (например, аминоокси-ПЭГ-кислота, аминоокси-ПЭГ-спирт, аминоокси-ПЭГ-азид, аминоокси-ПЭГ-бромид, аминоокси-ПЭГ-метан, аминоокси-ПЭГ-пропаргил, аминоокси-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, аминоокси-ПЭГ-тиол, бис-(аминоокси)-ПЭГ, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-кислота, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-спирт, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-амин, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-азид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-бромид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-метан, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-пропаргил, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-S-Ac, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-тиол, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-Tos, Fmoc-аминоокси-ПЭГ-кислота, трифторэтил-ПЭГ-аминоокси), алкин ПЭГ (например, эндо-BCN-ПЭГ, экзо-BCN-ПЭГ, пропаргил-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-CH2CO2H, пропаргил-ПЭГ-(CH2)3-кислота, пропаргил-ПЭГ-(CH2)3-метиловый сложный эфир, пропаргил-ПЭГ-акрилат, пропаргил-ПЭГ-спирт, пропаргил-ПЭГ-амин, пропаргил-ПЭГ-метиламин, аминоокси-ПЭГ-пропаргил, пропаргил-ПЭГ-азид, пропаргил-ПЭГ-бромид, пропаргил-ПЭГ-малеинимид, пропаргил-ПЭГ-Ms, сложный эфир пропаргил-ПЭГ-NHS, пропаргил-ПЭГ-сульфоновая кислота, пропаргил-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, пропаргил-ПЭГ-CH2CO2tBu, пропаргил-ПЭГ-тиол, пропаргил-ПЭГ-5-нитрофенилкарбонат, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-пропаргил, бис-пропаргил-ПЭГ, м-ПЭГ-пропаргил), азидо ПЭГ (например, азидо-ПЭГ-кислота, азидо-ПЭГ-CH2CO2H, азидо-ПЭГ-(CH2)3-метиловый эфир, азидо-ПЭГ-акрилат, азидо-ПЭГ-спирт, азидо-ПЭГ-(CH2)3OH, азидо-ПЭГ-амин, азидо-ПЭГ-азид, азидо-ПЭГ-малеинимид, азидо-ПЭГ-метиламин, азидо-ПЭГ-метиловый эфир, сложный эфир азидо-ПЭГ-NHS, азидо-ПЭГ-CH2CO2-NHS, азидо-ПЭГ-оксазолидин-2-он, сложный эфир азидо-ПЭГ-PFP, азидо-ПЭГ-фосфоновая кислота, этиловый эфир азидо-ПЭГ-фосфоновой кислоты, азидо-ПЭГ-сульфоновая кислота, азидо-ПЭГ-t-Boc-гидразид, азидо-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, азидо-ПЭГ-CH2CO2-трет-бутиловый эфир, сложный эфир азидо-ПЭГ-TFP, азидо-ПЭГ-Tos, аминоокси-ПЭГ-азид, бром-ПЭГ-азид, бромацетамидо-ПЭГ-азид, карбоксиродамин 110-ПЭГ-азид, изотиоцианат-ПЭГ-азид, изотиоцианат-ПЭГ-азид, м-ПЭГ-азид, пропаргил-ПЭГ-азид, TAMRA-ПЭГ-азид, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-азид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-азид, тиол-ПЭГ-азид, трифторэтил-ПЭГ-азид, азидо-ПЭГ-аминокислота, азидо-ПЭГ4-4-нитрофенилкарбонат, S-ацетил-ПЭГ3-азидо, азид, тритил-ПЭГ10-азид), алкин ПЭГ, DBCO-ПЭГ, BCN-ПЭГ, пропаргил-ПЭГ, бис-ПЭГ-кислота, бис-ПЭГ-NHS, бис-ПЭГ-PFP, бис-пропаргил-ПЭГ, амин-ПЭГ-амин, азидо-ПЭГ-азид, бром-ПЭГ или Mal ПЭГ.
[0122]
Линкер между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета может состоять из одного линкера или может состоять из множества линкеров.
[0123]
Способ получения конъюгата антитела против-CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению включает способ, который вовлекает связывание активатора иммунитета с использованием ε-аминогруппы на боковой цепи лизина антитела, и способ, который вовлекает связывание активатора иммунитета с использованием тиола, образованного восстановительной обработкой остатка цистеина, образующего дисульфидную связь антитела.
[0124]
В случае использования ε-аминогруппы на остатке лизина антитела, например, используют способ, который вовлекает реакцию активного сложного эфира (например, N-гидроксисукцинимидный сложный эфир) с ним с образованием амидной связи. В этом случае, поскольку антитело содержит множество остатков лизина, реакция связывания протекает неспецифически.
[0125]
В случае использования тиола, образующего дисульфидную связь, присутствующую в боковой цепи цистеина антитела, используют способ, который вовлекает образование тиола из дисульфидной связи на антителе с использованием восстановителя, такого как меркаптоэтанол, и реакцию тиола с малеинимидом или α-галогенамидом. Например, для стабилизации тиол-опосредованной связи используют способ с использованием фенилоксадиазола сульфона, 4-цианоэтинилоксипроизводного и т.п. Эти связи являются стабильными в течение более длительного времени, чем связь на основе реакции сопряженного присоединения между цистеином и малеинимидом. Также можно использовать линкер, имеющий аминогруппу вблизи имидогруппы, поскольку имидное кольцо с тиольной группой, присоединенной к малеинимиду, раскрывается посредством гидролиза, так что благодаря образовавшейся в итоге амидной связи происходит повышение стабильности. В антителе тиольные группы цистеина образуют дисульфидную связь. Таким образом, альтернативный способ вовлекает связывание активатора иммунитета и т.д. между двумя тиольными группами через тиольные группы. В качестве примера, поперечную связь можно формировать с использованием линкера, имеющего два участка дисульфидной связи, которые могут образовываться из амидной группы, имеющей два сульфона в β-положении, или диброммалеинимида.
[0126]
Конъюгат по настоящему изобретению можно получать способом с использованием, например, технологии THIOMAB™, которая представляет собой способ, способный вносить заданное количество тиольных групп в конкретную область антитела (см. Nature Biotechnology 26, 925-932 (2008)).
[0127]
Конъюгат по настоящему изобретению можно получать, например, путем восстановления антитела с использованием восстановителя дитиотреитола (DTT) в фосфатном буфере с получением антитела, имеющего реакционноспособную тиольную группу, которую затем конъюгируют с активатором иммунитета. Конъюгат можно получать путем присоединения тиольной группы к первичному амину на остатке лизина антитела путем добавления реагента Трота (2-иминотиолан или N-сукцинимидил S-ацетилтиоацетат (SATA)), вместо способа с использованием восстановителя.
[0128]
Количество тиольных групп, присоединенных к антителу, можно определять, например, путем смешения раствора образца, содержащего 5,5'-дитиобис(2-нитробензойную кислоту) (DTNB) и SH-группу, с фосфатным буферным раствором (pH 8,0) и дистиллированной водой, добавления раствора DTNB, растворенного в фосфатном буфере, буфере Гуда или Tris-буфере, к смеси и инкубации полученной смеси в течение данного периода времени с последующим измерением поглощения при 412 нм (см., G.L. Ellman, Arch. Biochem. Biophys., 82, 70 (1959)).
[0129]
Тиольную группу, присоединенную посредством расщепления дисульфидной связи антитела путем восстановительной обработки, предпочтительно обрабатывают (кэпируют) для предупреждения образования дисульфидной связи вновь. Для кэппирования можно использовать, например, N-этилмалеинимид (NEM) или 2-йодацетамид (IAA).
[0130]
Конъюгат можно конструировать посредством связывания активатора иммунитета с антителом с использованием тиольной группы, присоединенной к антителу, в соответствии со способом, известным в данной области. В частности, связывание можно проводить с использованием, например, линкерного реагента, имеющего малеинимидную группу или бромацетамидную группу, в качестве линкерного реагента, специфически связывающегося с тиольной группой восстановленного антитела. Например, в качестве линкера, имеющего малеимидную группу, используют N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбоксилат (SMCC). В этом случае N-сукцинимидная группа SMCC может образовывать амидную связь с аминогруппой, присутствующей в активаторе иммунитета, с образованием конъюгата.
[0131]
В другом варианте осуществления сначала формируют амидную связь на аминогруппе, присутствующей в активаторе, с использованием SMCC. Затем малеинимидную группу SMCC, связанную с активатором иммунитета, можно подвергать реакции с тиольной группой, присоединенной к антителу, с получением конъюгата.
[0132]
В альтернативном варианте осуществления конъюгат антитела и активатора иммунитета может быть образован с использованием двух линкеров. Например, первичную аминогруппу, присутствующую на остатке лизина антитела, связывают с N-сукцинимидной группой SATA (N-сукцинимидил-S-ацетилтиоацетат) через амидную связь для добавления тиольной группы к антителу. SMCC подвергают реакции с активатором иммунитета, содержащим аминогруппу, или с активатором иммунитета, имеющим аминогруппу, присоединенную к нему, в соответствии с обычным способом, для образования амидной связи с N-сукцинимидной группой SMCC. Малеинимидную группу SMCC, связанную с активатором иммунитета, можно подвергать реакции с тиольной группой SATA, связанной с антителом, с получением конъюгата.
[0133]
В следующем альтернативном варианте осуществления примеры получения конъюгата антитела и активатора иммунитета включают способ с использованием малеимидокапроил-валин-цитруллин-п-аминобензилоксикарбонила (MC-Val-Cit-PAB) в качестве линкера. MC-val-Cit-PAB представляет собой линкер, расщепляемый внутриклеточной протеазой (например, катепсином B). Тиольную группу присоединяют к антителу, растворенному в фосфатном буфере, с использованием DTT и т.п. Между тем, активатор иммунитета, имеющий аминогруппу, подвергают реакции с бензилоксикарбонилом (PAB) в MC-Val-Cit-PAB с получением активатора иммунитета, связанного с MC-val-Cit-PAB, который затем можно подвергать реакции с упомянутым выше антителом, к которому присоединен тиол, с получением конъюгата.
[0134]
В следующем альтернативном варианте осуществления SATA связывают с первичной аминогруппой на остатке лизина антитела для присоединения к нему тиольной группы. Между тем, сукцинимидил 3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP) подвергают реакции с активатором иммунитета, имеющим аминогруппу, для образования амидной связи с N-сукцинимидной группой SPDP. Для получения композиции, содержащей антитело, связанное с линкером, например, фракцию пика с большей молекулярной массой по сравнению с антителом до связывания с линкером можно отделять с использованием гель-фильтрации и т.п.
[0135]
Количество молекул связанного активатора иммунитета на молекулу антитела в конъюгате антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению может быть охарактеризовано с использованием способа, такого как масс-спектрометрия, ELISA, электрофорез или ВЭЖХ, на основе способа, известного в данной области.
[0136]
<Противоопухолевый эффект конъюгата>
Конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению обладает цитотоксической активностью in vitro или in vivo. Таким образом, противоопухолевый эффект конъюгата по настоящему изобретению может быть определен путем исследования его цитотоксической активности против злокачественной опухоли. Цитотоксическую активность можно оценивать путем: введения конъюгата в организм, имеющий злокачественную опухоль; и исследования размера опухоли с течением времени путем определения размера опухоли после введения. Противоопухолевый эффект настоящего изобретения также можно оценивать путем исследования выживаемости. Альтернативно противоопухолевый эффект настоящего изобретения можно оценивать путем исследования способности продуцировать цитокин или хемокин. Противоопухолевый эффект конъюгата по настоящему изобретению, кроме того, можно определять путем исследования предупреждения злокачественной опухоли, предупреждения метастазирования или предупреждения рецидива.
[0137]
Как ожидается, конъюгат по настоящему изобретению имеет более выраженный противоопухолевый эффект, более высокую аффинность связывания в отношении белка CAPRIN-1 на поверхности злокачественных клеток. Его константа ассоциации (константа афинности) Ka (kon/koff) предпочтительно составляет по меньшей мере 107 M-1, по меньшей мере 108 M-1, по меньшей мере 5×108 M-1, по меньшей мере 109 M-1, по меньшей мере 5×109 M-1, по меньшей мере 1010 M-1, по меньшей мере 5×1010 M-1, по меньшей мере 1011 M-1, по меньшей мере 5×1011 M-1, по меньшей мере 1012 M-1, или по меньшей мере 1013 M-1.
[0138]
Способность конъюгата по настоящему изобретению связываться с CAPRIN-1 можно идентифицировать с помощью анализа связывания с использованием, например, ELISA, вестерн-блоттинга, иммунофлуоресценции или проточной цитометрии.
[0139]
Конъюгат по настоящему изобретению усиливает противоопухолевый эффект по сравнению с антителом против CAPRIN-1 отдельно, как упоминалось выше. Величина усиления предпочтительно составляет 30% или более, более предпочтительно 40% или более, еще более предпочтительно 50% или более, еще более предпочтительно 55% или более, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 65% или более, наиболее предпочтительно 70% или более. Величину усиления противоопухолевого эффекта конъюгата по настоящему изобретению относительно антитела против CAPRIN-1 отдельно можно вычислять путем введения их соответствующих эффективных количеств мышам, имеющим злокачественную опухоль, в тех же условиях и сравнения объемов опухолей через 10 или более суток после начала введения.
[0140]
<Фармацевтическая композиция и способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли>
Мишень фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли по настоящему изобретению конкретно не ограничена при условии, что мишенью является злокачественная опухоль (клетки), экспрессирующая белок CAPRIN-1.
[0141]
Термины "опухоль" и "злокачественная опухоль", используемые в настоящем описании, означают злокачественное новообразование и используются взаимозаменяемо.
[0142]
Злокачественная опухоль, на которую нацелено настоящее изобретение, может представлять собой любую злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Предпочтительно злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак почки, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак легкого, опухоль головного мозга, рак желудка, рак тела матки, рак яичника, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, лейкоз, лимфому, рак печени, рак желчного пузыря, саркому, мастоцитому, меланому, злокачественную опухоль коры надпочечников, опухоль Юинга, лимфому Ходжкина, мезотелиому, множественную миелому, рак яичка, рак щитовидной железы или рак головы и шеи, как упоминалось выше.
[0143]
Более конкретно, примеры этих злокачественных опухолей включают, но не ограничиваются ими, аденокарциному молочной железы, аденокарциному молочной железы комплексного типа, злокачественную смешанную опухоль железы, внутрипротоковую папиллярную аденокарциному, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, крупноклеточный рак, глиому, которая представляет собой опухоль нейроэпителиальной ткани, глиобластому, нейробластому, эпендимому, нейрональную опухоль, эмбриональную нейроэктодермальную опухоль, неврилеммому, нейрофиброму, менингиому, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, желудочно-кишечную лимфому, алиментарную лимфому, лимфому от мелкоклеточной до среднеклеточной, рак слепой кишки, рак восходящей толстой кишки, рак нисходящей толстой кишки, рак поперечно-ободочной кишки, рак сигмовидной кишки, рак прямой кишки, эпителиальный рак яичника, герминогенную опухоль, опухоль стромальных клеток, карциному протоков поджелудочной железы, инвазивную карциному протоков поджелудочной железы, аденокарциному поджелудочной железы, карциному ацинарных клеток, аденосквамозную карциному, гигантоклеточную опухоль, внутрипротоковое папиллярно-муцинозное новообразование, муцинозное кистозное новообазование, панкретобластому, аденому островковых клеток, опухоль Франца, серьезную цистаденокарциному, солидную псевдопапиллярную опухоль, гастриному, глюкагоному, инсулиному, можественную эндокринную неоплазию 1 типа (синдром Вермера), нефункциональную опухоль островковых клеток, соматостатиному, ВИПому, рак шейки матки, рак тела матки, фибросаркому, саркому костей или суставов, саркому Юинга, опухоль Вильмса, гепатобластому, саркому мягких тканей, острый лейкоз, хронический лейкоз, опухоль спинного мозга, злокачественную опухоль мягких тканей, опухоль группы тератом и рак головы и шеи, включая рак гортаноглотки, ротоглотки, рак языка, рак носоглотки, рак полости рта, рак губы, рак пазух и рак горла.
[0144]
Индивидуумами (пациентами), подлежащими нацеливанию, предпочтительно являются млекопитающие, например, млекопитающие, включающие приматов, домашних животных, домашний скот и спортивных животных, и особенно предпочтительно люди, собаки и кошки.
[0145]
В случае использования конъюгата, используемого в рамках настоящего изобретения, в фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция может быть составлена способом, известным специалистам в данной области. Например, фармацевтическую композицию можно использовать в форме парентеральной инъекции асептического раствора или суспензии с водой или любой другой фармацевтически приемлемой жидкостью. Например, конъюгат может быть составлен в виде единичной дозированной формы, требуемой для общепринятой фармацевтической практики, путем смешения с фармакологически приемлемыми носителями или средами, в частности, стерилизованной водой, физиологическим солевым раствором, растительным маслом, эмульгатором, суспендирующим веществом, поверхностно-активным веществом, стабилизатором, отдушкой, эксципиентом, связующим веществом и т.д. в подходящей комбинации. Эффективное количество активного ингредиента в таком препарате определяют таким образом, чтобы достигалась соответствующая доза в назначенном диапазоне.
[0146]
Асептическая композиция для инъекций может быть составлена в соответствии с общепринятой фармацевтической практики с использованием носителя, такого как дистиллированная вода для инъекций. Примеры водных растворов для инъекций включают физиологический раствор, изотонические растворы, содержащие глюкозу и другие вспомогательные вещества, например, D-сорбит, D-маннозу, D-маннит и хлорид натрия. Эти растворы можно использовать в комбинации с подходящим солюбилизатором, например, спиртом (в частности, этанолом) или многоатомным спиртом (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), или неионным поверхностно-активным веществом, например, Polysorbat 80™ или HCO-60. Примеры масляных растворов включают кунжутное масло и соевое масло. Эти растворы можно использовать в комбинации с бензилбензоатом или бензиловым спиртом в качестве солюбилизатора.
[0147]
Введение проводят перорально или парентерально, предпочтительно парентерально. Конкретные примеры дозированных форм включают инъекции, препараты для интраназального введения, препараты для транспульмонарного введения и препараты для чрескожного введения. Примеры инъекций включают внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию и внутриопухолевое введение, посредством которых фармацевтическую композицию можно вводить системно или локально.
[0148]
Также способ введения может быть выбран соответствующим образом с учетом возраста, массы тела, пола, симптомов и т.д. пациента. Доза фармацевтической композиции, содержащей антитело или полинуклеотид, кодирующий антитело, может быть выбрана, например, из диапазона от 0,0001 до 1000 мг/кг массы тела на дозу. Альтернативно доза может быть выбрана из диапазона, например, от 0,001 до 100000 мг/масса тела пациента, хотя доза не обязательно ограничивается этими числовыми величинами. Хотя доза и способ введения варьируются в зависимости от массы, возраста, пола, симптомов и т.д. пациента, специалисты в данной области могут соответствующим образом выбирать дозу и способ.
[0149]
Фармацевтическую композицию для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, содержащую конъюгат по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно вводить индивидууму для лечения и/или предупреждения вышеупомянутой злокачественной опухоли, экспрессирующей CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны, предпочтительно рака молочной железы, рака почки, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, опухоли головного мозга, рака желудка, рака тела матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, лейкоза, лимфомы, рака печени, рака желчного пузыря, саркомы, мастоцитомы, меланомы, рака коры надпочечников, опухоли Юинга, лимфомы Ходжкина, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичка, рака щитовидной железы или рака головы и шеи.
Примеры
[0150]
Далее настоящее изобретение описано конкретно с помощью примеров. Однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими конкретными примерами.
[0151]
Пример 1 Поликлональное антитело против CAPRIN-1
Для получения поликлональных антител против CAPRIN-1, обладающих иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, используемых в конъюгатах, 1 мг рекомбинантного белка CAPRIN-1 человека SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4, полученного согласно примеру 3 WO2010/016526, смешивали с равным объемом раствора неполного адъюванта Фрейнда (IFA) и эту смесь подкожно вводили кроликам четыре раза каждые 2 недели. Затем проводили взятие крови для получения антисыворотки, содержащей поликлональные антитела. Полученную антисыворотку очищали с использованием (GE Healthcare Bio-Sciences Corp.) с получением поликлонального антитела против белка CAPRIN-1 (поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1). Также сыворотку кролика, полученную без введения антигена, очищали с использованием носителя с белком G аналогично тому, как описано выше, и использовали в качестве контрольного антитела кролика.
[0152]
Следующие поликлональное антитела с #2 по #6 против неполных полипептидов CAPRIN-1 получали аналогично тому, как в способе получения поликлонального антитела против белка CAPRIN-1.
[0153]
Поликлональное антитело против CAPRIN-1 #2, направленное против неполного полипептида CAPRIN-1, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096528 (SEQ ID NO:31 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #3, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:5, описанной в WO2013/018894 (SEQ ID NO:32 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #4, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:5, описанной в WO2013/125654 (SEQ ID NO:33 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #5, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096533 (SEQ ID NO:34 настоящего описания), и поликлональное антитело против CAPRIN-1 #6, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096534 (SEQ ID NO:35 настоящего описания).
[0154]
Пример 2 Моноклональное антитело против CAPRIN-1
В конъюгате по настоящему изобретению использовали следующие моноклональные антитела против CAPRIN-1.
[0155]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:39, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).
[0156]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:47, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:51, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).
[0157]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096519, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:55, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:59, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).
[0158]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:63, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:67, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).
[0159]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096517, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующей аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.
[0160]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.
[0161]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096533, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.
[0162]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096534, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.
[0163]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2010/016526, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.
[0164]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018894, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.
[0165]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018892, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.
[0166]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018891, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.
[0167]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018889, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.
[0168]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018883, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.
[0169]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125636, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.
[0170]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.
[0171]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125630, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.
[0172]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.
[0173]
Конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, которые происходят из одного из вышеупомянутых моноклональных антител против CAPRIN-1, и последовательностей каркасных областей антитела человека. Нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Аналогично конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и последовательностей каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область легкой цепи. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих в соответствии с общепринятым способом, и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело #1 (гуманизированное антитело #1) против CAPRIN-1, содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно.
[0174]
Аналогично, конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, соответствующей SEQ ID NO:47, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Аналогично, конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области легкой цепи, соответствующей SEQ ID NO:51, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих общепринятым способом, и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #2 (гуманизированное антитело #2), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно.
[0175]
Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #3 (гуманизированное антитело #3), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58.
[0176]
Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #4 (гуманизированное антитело #4), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно.
[0177]
Аналогичным образом получали культуральные супернатанты, содежращие следующие гуманизированные моноклональные антитела против CAPRIN-1 с #9 по #41 (гуманизированные антитела c #9 по #41).
[0178]
Гуманизированное моноклональное антитело #9 (гуманизированное антитело #9), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.
[0179]
Гуманизированное моноклональное антитело #10 (гуманизированное антитело #10), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71.
[0180]
Гуманизированное моноклональное антитело #11 (гуманизированное антитело #11), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73.
[0181]
Гуманизированное моноклональное антитело #12 (гуманизированное антитело #12), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75.
[0182]
Гуманизированное моноклональное антитело #13 (гуманизированное антитело #13), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77.
[0183]
Гуманизированное моноклональное антитело #14 (гуманизированное антитело #14), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.
[0184]
Гуманизированное моноклональное антитело #15 (гуманизированное антитело #15), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81.
[0185]
Гуманизированное моноклональное антитело #16 (гуманизированное антитело #16), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.
[0186]
Гуманизированное моноклональное антитело #17 (гуманизированное антитело #17), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85.
[0187]
Гуманизированное моноклональное антитело #18 (гуманизированное антитело #18), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.
[0188]
Гуманизированное моноклональное антитело #19 (гуманизированное антитело #19), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89.
[0189]
Гуманизированное моноклональное антитело #20 (гуманизированное антитело #20), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91.
[0190]
Гуманизированное моноклональное антитело #21 (гуманизированное антитело #21), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93.
[0191]
Гуманизированное моноклональное антитело #22 (гуманизированное антитело #22), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95.
[0192]
Гуманизированное моноклональное антитело #23 (гуманизированное антитело #23), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97.
[0193]
Гуманизированное моноклональное антитело #24 (гуманизированное антитело #24), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99.
[0194]
Гуманизированное моноклональное антитело #25 (гуманизированное антитело #25), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.
[0195]
Гуманизированное моноклональное антитело #26 (гуманизированное антитело #26), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103.
[0196]
Гуманизированное моноклональное антитело #27 (гуманизированное антитело #27), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.
[0197]
Гуманизированное моноклональное антитело #28 (гуманизированное антитело #28), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.
[0198]
Гуманизированное моноклональное антитело #29 (гуманизированное антитело #29), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.
[0199]
Гуманизированное моноклональное антитело #30 (гуманизированное антитело #30), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.
[0200]
Гуманизированное моноклональное антитело #31 (гуманизированное антитело #31), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.
[0201]
Гуманизированное моноклональное антитело #32 (гуманизированное антитело #32), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.
[0202]
Гуманизированное моноклональное антитело #33 (гуманизированное антитело #33), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117.
[0203]
Гуманизированное моноклональное антитело #34 (гуманизированное антитело #34), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.
[0204]
Гуманизированное моноклональное антитело #35 (гуманизированное антитело #35), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.
[0205]
Гуманизированное моноклональное антитело #36 (гуманизированное антитело #36), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123.
[0206]
Гуманизированное моноклональное антитело #37 (гуманизированное антитело #37), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125.
[0207]
Гуманизированное моноклональное антитело #38 (гуманизированное антитело #38), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127.
[0208]
Гуманизированное моноклональное антитело #39 (гуманизированное антитело #39), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129.
[0209]
Гуманизированное моноклональное антитело #40 (гуманизированное антитело #40), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131.
[0210]
Гуманизированное моноклональное антитело #41 (гуманизированное антитело #41), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.
[0211]
На основе гуманизированного антитела #1 среди этих моноклональных антител против CAPRIN-1 конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека. Эту нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека, в которой серин (Ser) в положении аминокислоты 239 согласно нумерации EU заменен аспарагиновой кислотой (Asp), и изолейцин (Ile) в положении аминокислоты 332 согласно нумерации EU заменен глутаминовой кислотой (Glu). Также конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и последовательностей каркасных областей антитела человека, и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область легкой цепи. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих общепринятым способом; и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело #5 (гуманизированное антитело #5) против CAPRIN-1, состоящее из полноразмерной аминокислотной последовательности тяжелой цепи, состоящей из вариабельной области тяжелой цепи, сконструированной, как описано выше, и константной области тяжелой цепи IgG1 человека, в которой серин (Ser) в положении аминокислоты 239 согласно нумерации EU заменен аспарагиновой кислотой (Asp), и изолейцин (Ile) в положении аминокислоты 332 согласно нумерации EU заменен глутаминовой кислоты (Glu), и полноразмерной аминокислотной последовательности легкой цепи, состоящей из вариабельной области легкой цепи, сконструированной, как описано выше, и константной области легкой цепи человека.
[0212]
Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #6 (гуманизированное антитело #6), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #2, полученного, как описано выше.
[0213]
Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #7 (гуманизированное антитело #7), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #3, полученного, как описано выше.
[0214]
Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #8 (гуманизированное антитело #8), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #4, полученного, как описано выше.
[0215]
Аналогичным образом получали культуральные супернатанты, содержащие каждое из гуманизированных антител против CAPRIN-1 с #42 по #74 (гуманизированные антитела с #42 по #74), содержащих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи каждого из гуманизированных антител с #9 по #41, полученных, как описано выше.
[0216]
Полученные культуральные супернатанты, содержащие каждое из гуманизированных моноклональных антител против CAPRIN-1 с #1 по #74, подвергали очистке с использованием Hitrap Protein A Sepharose FF (GE Healthcare) в соответствии с общепринятым способом. Буфер заменяли посредством PBS(-). Полученный материал фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.), получая гуманизированные антитела.
[0217]
Пример 3 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета
Конъюгаты поликлональных антител против CAPRIN-1 с #1 по #6, описанных в примере 1, с резиквимодом, активатором иммунитета, получали с использованием малеимидокапроил-валин-цитруллин-п-аминобензилоксикарбонила (MC-val-Cit-PAB-PNP) в качестве линкера. Получение этих конъюгатов проводили с помощью способа, описанного в WO2014/012479.
[0218]
20 мг/мл поликлонального антитела против CAPRIN-1 #0, описанного в примере 1, растворенного в PBS(-), подвергали замене буфера на раствор 500 мМ бората натрия и 500 мМ хлорида натрия (pH 8,0). После инкубации раствора антитела при 37°C в течение 30 минут с 100 мМ дитиотреитолом (DTT) буфер заменяли на раствор PBS(-), содержавший 1 мМ диэтилентриаминопентауксусную кислоту (DTPA) с использованием Sephadex G25, и полученный материал охлаждали на льду с получением "восстановленного" поликлонального антитела против CAPRIN-1 #0.
[0219]
Количество тиольных групп на молекулу антитела (соотношение тиол/антитело) определяли путем реакции антитела с DTNB и измерения поглощения при 412 нм и поглощения при 280 нм.
[0220]
Резиквимод (Enzo Life Sciences, Inc.) и MC-Val-Cit-PABC-PNP (Medchem Express) смешивали в DMSO, чтобы позволить аминогруппе резиквимода реагировать с бензилоксикарбонилом MC-Val-Cit-PABC-PNP, тем самым получая раствор связанного с MC-val-Cit-PAB резиквимода, который затем добавляли к восстановленному поликлональному антителу против CAPRIN-1 #1, полученному, как описано выше, для реакции между ними. После реакции добавляли избыточное количество малеинимида для завершения реакции, тем самым получив раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1, описанного в примере 1, с резиквимодом. Полученный конъюгат концентрировали посредством ультрафильтрации и обессоливали с использованием Sephadex G25 в раствор PBS(-). Полученный материал стерилизовали фильтрацией через 0,22-мкм фильтр с получением раствора, содержавшего конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1 и резиквимода (конъюгат 1).
[0221]
Раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #2 и резиквимода (конъюгат 2), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #3 и резиквимода (конъюгат 3), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #4 и резиквимода (конъюгат 4), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #5 и резиквимода (конъюгат 5) и раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #6 и резиквимода (конъюгат 6), получали аналогично тому, как описано выше.
[0222]
Что касается контрольного антитела кролика, описанного в примере 1, не являющегося реактивным в отношении белка CAPRIN-1, также получали раствор, содержавший конъюгат контрольного антитела кролика и резиквимода (контрольный конъюгат 1) аналогично тому, как описано выше.
[0223]
Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #1, которое представляет собой моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 7), получали с использованием гуманизированного антитела #1 аналогично тому, как описано выше.
[0224]
Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #2, которое представляет собой антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 8), получали с использованием гуманизированного антитела #2 аналогичным образом.
[0225]
Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #3, описанного в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 9); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #4, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 10); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #5, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 11); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #6, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 12); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #7, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 13); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #8, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 14); и растворы, содержащие конъюгаты гуманизированных антител с #9 по #74, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгаты с 45 по 110), в каждом случае получали, как описано выше.
[0226]
Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты с 1 по 14, конъюгаты с 45 по 110 и контрольный конъюгат 1 фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.
[0227]
Пример 4 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета
Конъюгаты поликлонального антитела против CAPRIN-1, описанного в примере 1, с активатором иммунитета получали следующим способом. 1-(2(2-аминоэтокси)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, производное резиквимода, полученное посредством двухуглеродной гомологизации третичной гидроксигруппы резиквимода и присоединения к ней аминогруппы, получали в качестве активатора иммунитета посредством синтеза в соответствии с известным способом.
[0228]
В частности, сухой ацетонитрил, триэтиламин и тритилхлорид добавляли к резиквимоду и подвергали реакции в атмосфере аргона. После реакции осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Очищенный продукт растворяли в дегидратированной DMF и подвергали реакции с добавленным 2,2-диоксидом 3-Boc-1,2,3-оксатиазолидина. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом известным способом. Затем полученную органическую фазу очищали колоночной хроматографией с получением вышеупомянутого производного резиквимода.
[0229]
Далее выполняли следующую методику с помощью способа, описанного в J. Med. Chem., (2008) 51, 6916-6926, для связывания полученного производного резиквимода с сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилатом (SMCC) в качестве линкера.
[0230]
Производное резиквимода растворяли в дегидратированном дихлорметане в атмосфере аргона. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин и SMCC. Смеси позволяли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подвергали очистке с получением конденсата резиквимода с SMCC.
[0231]
Конъюгат конденсата резиквимода с линкером SMCC и антитела против CAPRIN-1 получали известным способом на основе способов, описанных в патенте США № 8951528 и JIMD Reports-Case and Research Reports, 2012/5.
[0232]
В частности, к поликлональному антителу против CAPRIN-1 #1, растворенному в фосфатном буфере, добавляли N-сукцинимидил S-ацетилтиоацетат (SATA) (Thermo Fischer Scientific, Inc.), растворенный в 10-кратном избытке молярной массы DMSO относительно антитела и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут при pH 8. Затем буфер заменяли фосфатным буфером, содержавшим 10 мМ EDTA, с использованием колонки для обессоливания (Thermo Fischer Scientific, Inc.) с получением раствора, содержавшего поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1, связанное с SATA. К этому раствору добавляли фосфатный буфер, содержавший 0,5 M гидроксиламин и 25 мМ EDTA, в объеме 10% относительно раствора и смесь подвергали деацетилированию посредством реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Буфер в растворе, содержавшем поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1, связанное с деацетилированным SATA, заменяли фосфатным буфером с использованием колонки для обессоливания, как описано выше, с получением раствора, содержавшего антитело против CAPRIN-1 с присоединенной тиольной группой.
[0233]
Конденсат, полученный, как описано выше, растворенный в DMSO в 10-50-кратном избытке молярной массы относительно такого антитела, добавляли к раствору и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. После реакции буфер заменяли раствором PBS(-)с использованием колонки для обессоливания и полученный материал концентрировали с использованием колонки для ультрафильтрации и стерилизовали посредством фильтрации через 0,20-мкм фильтр с получением раствора, содержавшего конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1, описанного в примере 1, с производным резиквимода (конъюгат 15).
[0234]
Аналогично тому, как описано выше, получали раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #2 с производным резиквимода (конъюгат 16), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #3 с активатором иммунитета (конъюгат 17), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #4 с активатором иммунитета (конъюгат 18), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #5 с активатором иммунитета (конъюгат 19), и раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #6 с активатором иммунитета (конъюгат 20).
[0235]
Что касается контрольного антитела кролика, описанного в примере 1, не являющегося реактивным в отношении белка CAPRIN-1, также получали раствор, содержавший конъюгат (контрольный конъюгат 2), аналогично тому, как описано выше, с использованием контрольного антитела кролика.
[0236]
Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #1, которое представляет собой одно из моноклональных антител против CAPRIN-1, описанных в примере 2, с производным резиквимода (конъюгат 21), получали аналогично тому, как описано выше.
[0237]
Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #2, которое представляет собой одной из антител против CAPRIN-1, описанных в примере 2, с производным резиквимода (конъюгат 22), получали аналогичным образом.
[0238]
Аналогично тому, как описано выше, получали раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #3, который представляет собой антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета (конъюгат 23); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #4 с активатором иммунитета (конъюгат 24); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #5 с активатором иммунитета (конъюгат 25); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #6 с активатором иммунитета (конъюгат 26); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #7 с активатором иммунитета (конъюгат 27); и раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #8 с активатором иммунитета (конъюгат 28).
[0239]
Аналогично тому, как описано выше, получали каждый из конъюгатов гуманизированных антител с #9 по #74 с активатором иммунитета (конъюгаты с 111 по 176).
[0240]
Полученные растворы, содержавшие конъюгаты 15-28, конъюгаты 111-176 и контрольный конъюгат 2, в каждом случае фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.
[0241]
Пример 5 Специфическая реактивность конъюгата в отношении белка CAPRIN-1 и экспрессирующей CAPRIN-1 злокачественной клетки
Для конъюгатов 1-14 и конъюгатов 45-110, полученных согласно примеру 3, и конъюгатов 15-28 и конъюгатов 111-176, полученных согласно примеру 4, анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 и их реактивность в отношении поверхности мембран злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши, которые экспрессировали белок CAPRIN-1.
[0242]
Специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 определяли посредством ELISA. Раствор 1 мкг/мл белка CAPRIN-1 добавляли в количестве 100 мкл/лунка в 96-луночный планшет, и планшет оставляли стоять при 4°C в течение 18 часов. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли 0,5% раствор бычьего сывороточного альбумина (BSA) в количестве 400 мкл/лунку и планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор удаляли и лунки промывали PBS-T в количестве 400 мкл/лунка три раза. Затем добавляли каждый из растворов, содержавших конъюгаты 1-6, конъюгаты 15-20, контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2, в количестве 100 мкл/лунка, и планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли меченное HRP антитело против антител кролика, разбавленное в 5000 раз посредством PBS, в количестве 100 мкл/лунка, и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 часа. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли раствор субстрата ™B в количестве 100 мкл/лунка и оставляли стоять в течение 15-30 минут для хромогенной реакции. После развития окраски реакцию завершали добавлением 1 Н серной кислоты в количестве 100 мкл/лунка и измеряли величины поглощения при 450 нм и 595 нм с использованием абсорбционного спектрометра. В результате, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20 демонстрировали более высокую величину поглощения, чем контрольные конъюгаты 1 и 2 в качестве отрицательных контролей, и было обнаружено, что они специфически реагируют с белком CAPRIN-1.
[0243]
Далее реактивность в отношении поверхности мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1, подтверждали посредством проточной цитометрии. Клетки рака молочной железы человека BT-474 (от ATCC) или клетки рака молочной железы мыши 4T1 (от ATCC) центрифугировали в 1,5-мл микроцентрифужных пробирках (2×105 клеток на пробирку). Затем в отдельные пробирки добавляли 100 мкл растворов, содержавших каждый из конъюгатов 1-6, конъюгатов 15-20, контрольного конъюгата 1 и контрольного конъюгата 2. Пробирку оставляли стоять на льду в течение 1 часа. После промывания PBS в нее добавляли меченное Alexa 488 антитело против IgG кролика (H+L), разбавленное в 100 раз посредством PBS(-), содержащего 0,5% FBS (0,5% FBS-PBS(-)), и пробирку оставляли стоять на льду в течение 1 часа. После промывания 0,5% FBS-PBS(-) клетки суспендировали в 0,2 мкг/мл йодида пропидия и 0,5% FBS-PBS(-), и определяли интенсивность флуоресценции с использованием FACSVerse™ (Becton, Dickinson and Company). В результате, было обнаружено, что конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, которые представляли собой конъюгаты поликлональных антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2 в качестве отрицательных контролей, т.е. имели выраженную реакцию с поверхностью злокачественных клеток человека BT474 и злокачественных клеток мыши 4T1, экспрессирующих CAPRIN-1.
[0244]
Аналогичным образом подтверждали реактивность конъюгатов в отношении следующих линий злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши: клетки рака молочной железы (BT-474), клетки рака ободочной и прямой кишки (HT-29), клетки рака легкого (QG56 и H1650), клетки рака желудка (NCI-N87), клетки рака тела матки (HEC-1-A), клетки рака предстательной железы (22Rv1), клетки рака поджелудочной железы (Panc10.5), клетки рака печени (Hep3B), клетки рака яичника (SKOV3), клетки рака почки (Caki-2), клетки опухоли головного мозга (U-87MG), клетки рака мочевого пузыря (T24), клетки рака пищевода (OE33), клетки лейкоза (OCI-AML5), клетки лимфомы (Ramos), клетки рака желчного пузыря (TGBC14TKB), клетки фибросаркомы (HT-1080) и клетки меланомы (G-361), которые представляют собой клетки злокачественной опухоли человека, для которых обнаружена экспрессия гена CAPRIN-1; и клетки рака почки мыши (Renca) и клетки рака молочной железы мыши (4T1), которые представляют собой злокачественные клетки мыши, для которых обнаружена экспрессия гена CAPRIN-1. В результате проверки, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, которые представляли собой конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции для всех злокачественных клеток, чем контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2 в качестве отрицательных контролей и, таким образом, было показано, что они имеют выраженную реакцию в отношении поверхности мембран вышеупомянутых злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1.
[0245]
Также аналогичным образом анализировали поликлональные антитела против CAPRIN-1 #1-#6, полученные согласно примеру 1, которые являются неконъюгированными с активатором иммунитета. В результате анализа их реактивности в отношении вышеупомянутых злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1, посредством проточной цитометрии, эти антитела демонстрировали интенсивность флуоресценции, эквивалентную интенсивности флуоресценции конъюгатов 1-6 и конъюгатов 15-20.
[0246]
Далее, конъюгаты 7-14 и конъюгаты 45-110, которые представляли собой конъюгаты моноклональных антител против CAPRIN-1 с активатором иммунитета, полученные согласно примеру 3, и конъюгаты 21-28 и конъюгаты 111-176, полученные согласно примеру 4, анализировали в отношении их специфической реактивности в отношении белка CAPRIN-1 и их реактивности в отношении поверхности клеточной мембраны злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши, экспрессирующих CAPRIN-1, аналогично тому, как описано выше. В результате, конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28 демонстрировали значимо более высокие величины поглощения, чем отрицательный контроль с добавлением PBS(-) и, таким образом, было показано, что они специфически реагируют с белком CAPRN-1.
[0247]
Кроме того, для конъюгатов 7-14, конъюгатов 45-110, конъюгатов 21-28 и конъюгатов 111-176 проводили оценку их реактивности в отношении мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1. В результате, эти конъюгаты демонстрировали значительно более выраженную реактивность, чем конъюгат активатора иммунитета и IgG человека, не реактивного в отношении белка CAPRIN-1, и также демонстрировали выраженную реактивность, эквивалентную реактивности моноклональных антител против CAPRIN-1 #1-#74, описанных в примере 2, не конъюгированных с активатором иммунитета.
[0248]
Эти результаты показали, что конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, полученные, как описано выше (конъюгаты 7-14, конъюгаты 45-110, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 111-176) специфически связываются с белком CAPRIN-1 и с поверхностью мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1.
[0249]
Пример 6 Противоопухолевый эффект конъюгата - 1
Далее, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, полученные с использованием поликлональных антител против CAPRIN-1 #1-#6, и конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, полученные с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1 согласно примерам 3 и 4, оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов in vivo на мышах, имеющих злокачественную опухоль.
[0250]
В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей NOD-SCID, которым были трансплантированы злокачественные клетки человека, экспрессирующие белок CAPRIN-1. Клетки рака молочной железы человека BT474 смешивали с матригелем (Sigma-Aldrich Corp.) и подкожно трансплантировали в количестве 107 клеток/мышь мышам, которых затем выращивали до тех пор, пока опухоль не достигала 180 мм3 или более, с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. BT474 экспрессирует белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Как показано в примере 5, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, полученные с использованием поликлональных антител против CAPRIN-1 #1-#6, и конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, полученные с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, специфически связываются с поверхностью клеточной мембраны. Каждый из конъюгатов 1-28 вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественные опухоли.
[0251]
Раствор, содержавший конъюгат трастузумаба и резиквимода, получали способом, описанным в примере 3, и вводили в качестве сравнительного контроля в том же количестве, что и описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. BT474 экспрессирует белок HER2, который является антигеном-мишенью трастузумаба, на поверхности клеточной мембраны. Конъюгат трастузумаба и резиквимода специфически связывается с BT474. Введение мышам, имеющим злокачественную опухоль, проводили один раз в неделю.
[0252]
В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).
[0253]
Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)2 × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 1-6, полученные согласно примеру 3, и конъюгаты 15-20, полученные согласно примеру 4, имели объемы опухоли менее 37% через 50 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, имели объемы опухоли менее 15%. Рост опухоли у мышей, которым вводили конъюгаты 11-14 и конъюгаты 25-28, рано подавлялся по сравнению со злокачественными опухолями у мышей, которым вводили конъюгаты 7-10 и конъюгаты 21-24. В результате аналогичной оценки противоопухолевых эффектов in vivo конъюгатов 45-176 у имеющих злокачественную опухоль мышей, все мыши имели объем опухоли менее 20%.
[0254]
С другой стороны, объем опухоли у мышей, которым вводили аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующуюу конъюгат трастузумаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля, имел величину 54% относительно отрицательного контроля.
[0255]
Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176, полученные согласно примерам 3 и 4 с использованием антитела против CAPRIN-1, демонстрируют значительно более высокий противоопухолевый эффект, чем отрицательный контроль. Эти результаты также продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 имею значительно более выраженный противоопухолевый эффект, чем конъюгат трастузумаба и резиквимода, полученный в качестве сравнительного контроля.
[0256]
Пример 7 Противоопухолевый эффект конъюгата - 2
Конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета (конъюгаты 1-28), полученные согласно примерам 3 и 4, оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов in vivo у мышей, имеющих злокачественную опухоль.
[0257]
В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей nude Balb/c, которым были трансплантированы злокачественные клетки человека, экспрессирующие CAPRIN-1. Клетки рака легкого человека H1650 подкожно трансплантировали в брюшные области мышей, которых затем выращивали до тех пор, пока опухоль не достигала 180 мм3 или более, с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Клетки рака легкого H1650 экспрессируют белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Как показано в примере 5, конъюгаты 1-28 специфически связываются с CAPRIN-1 на поверхности мембраны клеток рака легкого H1650. Каждый из конъюгатов 1-14, полученных согласно примеру 3, и конъюгатов 15-28, полученных согласно примеру 4, вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль.
[0258]
Раствор, содержавший конъюгат цетуксимаба и резиквимода, получали способом, описанным в примере 3, и вводили в качестве сравнительного контроля в том же количестве, что и описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. Введение проводили один раз в неделю всего три раза.
[0259]
В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).
[0260]
Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)2 × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, имели объемы опухоли менее 22% через 25 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, имели объемы опухоли менее 12%. Рост опухоли у мышей, которым вводили конъюгаты 11-14 и конъюгаты 25-28, подавлялся рано по сравнению со злокачественными опухолями у мышей, которым вводили конъюгаты 7-10 и конъюгаты 21-24. В результате аналогичной оценки противоопухолевых эффектов in vivo конъюгатов 45-176 у имеющих злокачественную опухоль мышей, все мыши имели объем опухоли менее 16%.
[0261]
С другой стороны, объем опухоли у мышей, которым вводили раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую конъюгат цетуксимаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля, имел величину 32% относительно отрицательного контроля.
[0262]
Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 демонстрируют значительно более выраженный противоопухолевый эффект, чем отрицательный контроль. Эти результаты также продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 имеют значительно более выраженный противоопухоелвый эффект, чем конъюгат цетуксимаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля.
[0263]
Пример 8 Получение конъюгата химерного моноклонального антитела мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета
Получали химерные антитела мыши, состоящие из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи каждого моноклонального антитела против CAPRIN-1 и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи моноклонального антитела против CAPRIN-1 и константную область легкой цепи IgG мыши, а затем получали конъюгаты антител с активатором иммунитета резиквимодом аналогично тому, как в примере 3. Также получали химерные антитела мыши, а затем получали конъюгаты антител с производным резиквимода аналогично тому, как в примере 4.
[0264]
В частности, в этом примере использовали следующие антитела в качестве химерных антител мыши, содержащих вариабельные области легкой цепи моноклональных антител против CAPRIN-1 и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0265]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:39, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.
[0266]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:47, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:51, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.
[0267]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096519, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:55, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:59, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.
[0268]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:63, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:67, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.
[0269]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096517, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.
[0270]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.
[0271]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096533, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.
[0272]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096534, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.
[0273]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2010/016526, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.
[0274]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018894, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.
[0275]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018892, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.
[0276]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018891, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.
[0277]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018889, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.
[0278]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018883, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.
[0279]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125636, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.
[0280]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.
[0281]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125630, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.
[0282]
Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.
[0283]
Химерные антитела мыши получали следующим способом.
[0284]
В частности, амплифицированный фрагмент гена, кодирующего вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:39 по настоящему изобретению, обрабатывали по обоим конца ферментами рестрикции, а затем очищали и встраивали в вектор, уже содержащий вставки лидерной последовательности из антитела человека и константной области тяжелой цепи IgG мыши, в соответствии с известным способом. Далее амплифицированный фрагмент гена, кодирующего вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:43, обрабатывали по обоим ее конца ферментами рестрикции, затем очищали и встраивали в вектор, уже содержащий вставки лидерной последовательности из антитела человека и константной области легкой цепи IgG мыши, в соответствии с известным способом.
[0285]
Далее рекомбинантный вектор, имеющий вставку гена вариабельной области тяжелой цепи антитела против CAPRIN-1, как описано выше, и рекомбинантный вектор, имеющий вставку гена вариабельной области легкой цепи антитела, переносили в клетки млекопитающих в соответствии с известным способом, и добавляли аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую химерному антителу мыши #1, состоящему из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи антитела против CAPRIN-1, соответствующую SEQ ID NO:39, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43 антитела против CAPRIN-1, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0286]
Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #2, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:47, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:51, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0287]
Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #3, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:55, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:59, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0288]
Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #4, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:63, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:67, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0289]
Аналогичным образом получали растворы, содержащие следующие химерные антитела мыши с #5 по #37.
[0290]
Химерное антитело мыши #5, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0291]
Химерное антитело мыши #6, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0292]
Раствор, содержавший химерное антитело мыши #7, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0293]
Химерное антитело мыши #8, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0294]
Химерное антитело мыши #9, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0295]
Химерное антитело мыши #10, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0296]
Химерное антитело мыши #11, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0297]
Химерное антитело мыши #12, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0298]
Химерное антитело мыши #13, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0299]
Химерное антитело мыши #14, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0300]
Химерное антитело мыши #15, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0301]
Химерное антитело мыши #16, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0302]
Химерное антитело мыши #17, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0303]
Химерное антитело мыши #18, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0304]
Химерное антитело мыши #19, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0305]
Химерное антитело мыши #20, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0306]
Химерное антитело мыши #21, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0307]
Химерное антитело мыши #22, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0308]
Химерное антитело мыши #23, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0309]
Химерное антитело мыши #24, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0310]
Химерное антитело мыши #25, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0311]
Химерное антитело мыши #26, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0312]
Химерное антитело мыши #27, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0313]
Химерное антитело мыши #28, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0314]
Химерное антитело мыши #29, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0315]
Химерное антитело мыши #30, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0316]
Химерное антитело мыши #31, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0317]
Химерное антитело мыши #32, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0318]
Химерное антитело мыши #33, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0319]
Химерное антитело мыши #34, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0320]
Химерное антитело мыши #35, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0321]
Химерное антитело мыши #36, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0322]
Химерное антитело мыши #37, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133, и константную область легкой цепи IgG мыши.
[0323]
Полученный культуральный супернатант, содержащий каждое из химерных антител мыши с #1 по #37, очищали известным способом to с использованием Hitrap Protein A Sepharose FF (GE Healthcare Japan Corp.). Буфер заменяли на PBS(-) и полученный материал фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением химерных антител мыши.
[0324]
Конъюгаты с резиквимодом получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 3, с использованием химерных антител мыши с #1 по #37, полученных, как описано выше. Получали растворы, содержавшие конъюгат химерного антитела мыши #1 с резиквимодом (конъюгат 29), конъюгат химерного антитела мыши #2 с резиквимодом (конъюгат 30), конъюгат химерного антитела мыши #3 с резиквимодом (конъюгат 31), конъюгат химерного антитела мыши #4 с резиквимодом (конъюгат 32), конъюгат химерного антитела мыши #5 с резиквимодом (конъюгат 177), конъюгат химерного антитела мыши #6 с резиквимодом (конъюгат 178), конъюгат химерного антитела мыши #7 с резиквимодом (конъюгат 179), конъюгат химерного антитела мыши #8 с резиквимодом (конъюгат 180), конъюгат химерного антитела мыши #9 (конъюгат 181), конъюгат химерного антитела мыши #10 с резиквимодом (конъюгат 182), конъюгат химерного антитела мыши #11 с резиквимодом (конъюгат 183), конъюгат химерного антитела мыши #12 с резиквимодом (конъюгат 184), конъюгат химерного антитела мыши #13 с резиквимодом (конъюгат 185), конъюгат химерного антитела мыши #14 с резиквимодом (конъюгат 186), конъюгат химерного антитела мыши #15 с резиквимодом (конъюгат 187), конъюгат химерного антитела мыши #16 с резиквимодом (конъюгат 188), конъюгат химерного антитела мыши #17 с резиквимодом (конъюгат 189), конъюгат химерного антитела мыши #18 с резиквимодом (конъюгат 190), конъюгат химерного антитела мыши #19 с резиквимодом (конъюгат 191), конъюгат химерного антитела мыши #20 с резиквимодом (конъюгат 192), конъюгат химерного антитела мыши #21 с резиквимодом (конъюгат 193), конъюгат химерного антитела мыши #22 с резиквимодом (конъюгат 194), конъюгат химерного антитела мыши #23 с резиквимодом (конъюгат 195), конъюгат химерного антитела мыши #24 с резиквимодом (конъюгат 196), конъюгат химерного антитела мыши #25 с резиквимодом (конъюгат 197), конъюгат химерного антитела мыши #26 с резиквимодом (конъюгат 198), конъюгат химерного антитела мыши #27 с резиквимодом (конъюгат 199), конъюгат химерного антитела мыши #28 с резиквимодом (конъюгат 200), конъюгат химерного антитела мыши #29 с резиквимодом (конъюгат 201), конъюгат химерного антитела мыши #30 с резиквимодом (конъюгат 202), конъюгат химерного антитела мыши #31 с резиквимодом (конъюгат 203), конъюгат химерного антитела мыши #32 с резиквимодом (конъюгат 204), конъюгат химерного антитела мыши #33 с резиквимодом (конъюгат 205), конъюгат химерного антитела мыши #34 с резиквимодом (конъюгат 206), конъюгат химерного антитела мыши #35 с резиквимодом (конъюгат 207), конъюгат химерного антитела мыши #36 с резиквимодом (конъюгат 208), и конъюгат химерного антитела мыши #37 с резиквимодом (конъюгат 209).
[0325]
Кроме того, конъюгаты с производным резиквимода получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 4, с использованием химерных антител мыши с #1 по #37, полученных, как описано выше. Получали растворы, содержавшие конъюгат химерного антитела мыши #1 с производным резиквимода (конъюгат 33), конъюгат химерного антитела мыши #2 с производным резиквимода (конъюгат 34), конъюгат химерного антитела мыши #3 с производным резиквимода (конъюгат 35), и конъюгат химерного антитела мыши #4 с производным резиквимода (конъюгат 36). Аналогичным образом получали конъюгаты химерных антител мыши с #5 по #37 с производным резиквимода (конъюгаты 210-242).
[0326]
Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты 29-36, конъюгаты 177-242 и контрольный конъюгат 2, фильтровали через 0,22-мкм фильтр (производимый Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.
[0327]
Для конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 аналогично тому, как в примере 5, с использованием полученных растворов, содержавших конъюгаты 29-36 и конъюгаты 177-242. В результате, каждый из конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 демонстрировал специфическую реактивность в отношении белка CAPRN-1.
[0328]
Кроме того, для конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 анализировали их реактивность в отношении злокачественных клеток посредством проточной цитометрии с использованием злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. В результате, все конъюгаты демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем отрицательный контроль. Также было обнаружено, что конъюгаты демонстрируют выраженную реактивность, эквивалентную реактивности моноклональных антител против CAPRIN-1, описанных в качестве химерных антител мыши с #1 по #37, полученных как описано выше, не конъюгированных с активатором иммунитета.
[0329]
Пример 9 Противоопухолевый эффект конъюгата химерного моноклонального антитела мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета
Конъюгаты химерных моноклональных антител мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета (конъюгаты 29-36 и конъюгаты 177-242), полученные согласно примеру 8, оценивали в отношении противоопухолевых эффектов in vivo, у мышей, имеющих злокачественную опухоль.
[0330]
В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей Balb/c, которым были трансплантированы злокачественные клетки мыши, экспрессирующие CAPRIN-1. Клетки рака молочной железы мыши 4T1 подкожно трансплантировали в количестве 104 клеток/мышь в брюшные области мышей, которых затем выращивали до достижения опухолью 30 мм3 или более с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Как показано в примере 5, клетки рака молочной железы представляют собой клетки, экспрессирующие белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Каждый из растворов, содержавших конъюгаты 29-36, полученные согласно примеру 8, специфически связывается с CAPRIN-1 на поверхности мембраны клеток рака молочной железы 4T1. Каждый из конъюгатов 29-36, полученных согласно примеру 8, вводили в дозе 8 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль. Каждое из химерных антител мыши с #1 по #4 вводили в качестве сравнительного контроля в том количестве, которое описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. Введение проводили два раза в неделю всего четыре раза. PBS(-) вводили мышам, имеющим злокачественную опухоль, в качестве отрицательного контроля. Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)2 × 0,5. В результате, все мыши, которым вводили конъюгаты 29-36, имели объем опухоли 0% через 20 суток после начала введения относительно объема опухолей в случае отрицательного контроля (100%). Также мыши, которым вводили химерные антитела с #1 по #4 отдельно, имели объем опухоли в среднем 69% относительно объема опухоли отрицательных контрольных мышей (100%). Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты резиквимода и химерных антител мыши против CAPRIN-1 (химерные антитела мыши) (конъюгаты 29-32) и конъюгаты производного резиквимода и этих антител (конъюгаты 33-36), полученные согласно примеру 8, демонстрируют более выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с отрицательным контролем и случаем введения антитела против CAPRIN-1 отдельно мышам, имеющим злокачественную опухоль. В результате аналогичной оценки конъюгатов 177-242 в отношении их противоопухолевых эффектов, все мыши, которым вводили конъюгаты 29-36, имели объем опухоли 0% относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Мыши, которым вводили химерные антитела мыши с #5 по #37 отдельно, имели объем опухоли в среднем 69% относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%).
[0331]
Пример 10 Противоопухолевый эффект конъюгата - 3
Противоопухолевый эффект in vivo на мышей, имеющих злокачественную опухоль, сравнивали между конъюгатами 7-14, конъюгатами 21-28 и конъюгатами 45-179, полученными согласно примеру 4 с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, и конъюгатом трастузумаба, полученным аналогично тому, как в примере 4, с использованием существующего антительного лекарственного средства трастузумаба против злокачественной опухоли, или трастузумабом.
[0332]
Конъюгат трастузумаба представляет собой конъюгат, полученный аналогично тому, как в примере 4, с использованием трастузумаба и активатора иммунитета. Конъюгат трастузумаба и активатора иммунитета получали следующим способом.
[0333]
Ссылаясь на J. Med. Chem. 2008, 51, 6916-6926, сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (SMCC) подвергали конденсации с 1-(2(2-аминоэтокси)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амином, производным резиквимода, получаемым посредством двухуглеродной гомологизации третичной гидроксигруппы резиквимода и присоединения к ней аминогруппы, с получением конденсата резиквимода, связанного с SMCC, в качестве активатора иммунитета.
[0334]
Между тем, трастузумаб использовали для получения конъюгата после удаления композиции, содержащейся в растворе, с использованием ультрафильтрации ли аффинной очистки только трастузумаба с использованием носителя с белком A, и добавления трастузумаба к фосфатному буферу. Конъюгат конденсата резиквимода с линкером SMCC и антитела против CAPRIN-1 получали известным способом на основе способов, описанных в патенте США № 8951528 и JIMD Reports-Case and Research Reports, 2012/5. С использованием трастузумаба, растворенного в фосфатном буфере, получали раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую трастузумаб с присоединенным SATA, аналогично тому, как в примере 4. Этот раствор далее подвергали реакции с конденсатом, полученным, как описано выше, с получением раствора, содержащего конъюгат трастузумаба и производного резиквимода (конъюгат трастузумаба). Полученный конъюгат трастузумаба проверяли проточной цитометрией в отношении наличия реактивности в отношении клеток рака молочной железы человека, используемых для оценки противоопухолевого эффекта. Кроме того, также проводили проверку масс-спектрометрией того, что полученный конъюгат трастузумаба для сравнения и конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179, полученные согласно примеру 4 с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, имеют сравнимые количества молекул активатора иммунитета, связанных с ними, и проверенные конъюгаты использовали для дальнейшей оценки.
[0335]
Для сравнения противоопухолевого эффекта клетки рака молочной железы человека BT474 смешивали c матригелем (Sigma-Aldrich Corp.) и подкожно трансплантировали в количестве 107 клеток/мышь мышам, которых затем выращивали до достижения опухолью 150 мм3 или более с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Было обнаружено, что BT474 экспрессируют белок CAPRIN-1 и HER2, который является антигеном-мишенью трастузумаба, на поверхности клеточной мембраны.
[0336]
Каждый из конъюгатов антитела против CAPRIN-1 (конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179) и конъюгата трастузумаба, полученных как описано выше, вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль. Введение проводили два раза в неделю всего 13 раз. Для сравнения, антитела против CAPRIN-1, использованные для получения конъюгатов антитела против CAPRIN-1 (конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179) и трастузумаба вводили аналогично тому, как описано выше. В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).
[0337]
Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)2 × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 11 и 25, имели объемы опухоли менее 15% через 45 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили неконъюгированные антитела против CAPRIN-1, подлежащие сравнению, имели объем опухоли менее 50%. Из этих результатов было показано, что конъюгация активатора иммунитета с антителом против CAPRIN-1 усиливала противоопухолевый эффект антитела на 77%. Показатель усиления вычисляли, исходя из уравнения: 1 - (объем опухоли, определенный для конъюгата/объем опухоли, определенный для антитела отдельно) × 100 (%).
[0338]
С другой стороны, мыши, которым вводили конъюгат трастузумаба, и мыши, которым вводили неконъюгированный трастузумаб для сравнения, имели объемы опухоли 53% и 74%, соответственно, относительно объема опухолей отрицательных контролей (100%). Таким образом, показатель усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации активатора иммунитета с трастузумаба составил только 29%.
[0339]
Пример 11 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета и противоопухолевый эффект конъюгата
Получали конъюгаты гуманизированных антител с #1 по #8, которые представляли собой моноклональные антитела против CAPRIN-1, описанные в примере 2, с активатором иммунитета DSR-6434 (6-амино-2(бутиламино)-9-[[6-[2-(диметиламино)этокси]-3-пиридинил]метил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он) (конъюгаты с 37 по 44). В частности, сначала синтезировали конденсат DSR-6434 с сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилатом (SMCC) через аминогруппу DSR-6434, а затем получали растворы, содержавшие конъюгаты гуманизированных антител с #1 по #8 и активатор иммунитета RSR-6434 (конъюгаты с 37 по 44), в основном в соответствии со способом, описанным в примере 4.
[0340]
Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты 37-44, фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов. Для конъюгатов анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 аналогично тому, как в примере 5. В результате, каждый из растворов, содержавших конъюгаты 37-44, демонстрировал специфическую реактивность в отношении белка CAPRN-1.
[0341]
Кроме того, для конъюгатов 37-44 анализировали их реактивность в отношении злокачественных клеток посредством проточной цитометрии с использованием злокачественных клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. В результате, все конъюгаты демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем отрицательный контроль. Было обнаружено, что конъюгаты демонстрируют интенсивность флуоресценции, сходную с интенсивностью флуоресценции антител, использованных в конъюгатах, отдельно.
[0342]
Конъюгаты 37-44 оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов на мышей, имеющих злокачественную опухоль. Каждый из конъюгатов антител против CAPRIN-1 (конъюгаты 37-44) вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль, аналогично тому, как в способе, описанном в примере 10. Введение проводили два раза в неделю всего 16 раз. Антитела против CAPRIN-1, использованные для получения конъюгатов, и трастузумаб вводили аналогично тому, как описано выше. В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).
[0343]
Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)2 × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 37-44, имели объем опухоли менее 32% через 50 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Мыши, которым вводили неконъюгированные антитела против CAPRIN-1 для сравнения, имели объем опухоли менее 50%. Эти результаты указывают на то, что конъюгация активатора иммунитета с антителом против CAPRIN-1 усиливает противоопухолевый эффект более чем на 35%. Показатель усиления вычисляли, исходя из уравнения: 1 - (объем опухоли, определенный для конъюгата/объем опухоли, определенный для антитела отдельно) × 100 (%).
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ТОРЭЙ ИНДАСТРИЗ, ИНК.
<120> ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ
<130> 17230
<160> 309
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5562
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (190)..(2319)
<400> 1
cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60
ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120
ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180
gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser
1 5 10
tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279
Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala
15 20 25 30
gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327
Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr
35 40 45
ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375
Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp
50 55 60
aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423
Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr
65 70 75
cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471
Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp
80 85 90
gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519
Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys
95 100 105 110
gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567
Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr
115 120 125
ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615
Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu
130 135 140
cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663
Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys
145 150 155
ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711
Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly
160 165 170
gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759
Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr
175 180 185 190
aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807
Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln
195 200 205
tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855
Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu
210 215 220
aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903
Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu
225 230 235
cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951
Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn
240 245 250
ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999
Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp
255 260 265 270
cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047
Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln
275 280 285
agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095
Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu
290 295 300
aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143
Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val
305 310 315
gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191
Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala
320 325 330
tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239
Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala
335 340 345 350
gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287
Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met
355 360 365
cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335
Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn
370 375 380
cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383
Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr
385 390 395
caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431
Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu
400 405 410
tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479
Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr
415 420 425 430
cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527
Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln
435 440 445
ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575
Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu
450 455 460
cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623
Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr
465 470 475
aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671
Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln
480 485 490
gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719
Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala
495 500 505 510
gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767
Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val
515 520 525
cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln
530 535 540
gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863
Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln
545 550 555
aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911
Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His
560 565 570
ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959
Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro
575 580 585 590
cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007
Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn
595 600 605
agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055
Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met
610 615 620
aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103
Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly
625 630 635
tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151
Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser
640 645 650
cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199
Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr
655 660 665 670
cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247
Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala
675 680 685
cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa 2295
Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln
690 695 700
atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt ttaatcgcca 2349
Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705
aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct 2409
ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2469
tgtcagcttt ctattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca tgttctgtcc 2529
taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc ttaggagtaa 2589
aacaatatac tttacagggt gataataatc tccatagtta tttgaagtgg cttgaaaaag 2649
gcaagattga cttttatgac attggataaa atctacaaat cagccctcga gttattcaat 2709
gataactgac aaactaaatt atttccctag aaaggaagat gaaaggagtg gagtgtggtt 2769
tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cagttaaatt ggagcactga acgttcagat 2829
gcataccaaa ttatgcatgg gtcctaatca cacatataag gctggctacc agctttgaca 2889
cagcactgtt catctggcca aacaactgtg gttaaaaaca catgtaaaat gctttttaac 2949
agctgatact gtataagaca aagccaagat gcaaaattag gctttgattg gcactttttg 3009
aaaaatatgc aacaaatatg ggatgtaatc cggatggccg cttctgtact taatgtgaaa 3069
tatttagata cctttttgaa cacttaacag tttctttgag acaatgactt ttgtaaggat 3129
tggtactatc tatcattcct tatgacatgt acattgtctg tcactaatcc ttggattttg 3189
ctgtattgtc acctaaattg gtacaggtac tgatgaaaat ctctagtgga taatcataac 3249
actctcggtc acatgttttt ccttcagctt gaaagctttt ttttaaaagg aaaagatacc 3309
aaatgcctgc tgctaccacc cttttcaatt gctatctttt gaaaggcacc agtatgtgtt 3369
ttagattgat ttccctgttt cagggaaatc acggacagta gtttcagttc tgatggtata 3429
agcaaaacaa ataaaacgtt tataaaagtt gtatcttgaa acactggtgt tcaacagcta 3489
gcagcttatg tgattcaccc catgccacgt tagtgtcaca aattttatgg tttatctcca 3549
gcaacatttc tctagtactt gcacttatta tcttttgtct aatttaacct taactgaatt 3609
ctccgtttct cctggaggca tttatattca gtgataattc cttcccttag atgcataggg 3669
agagtctcta aatttgatgg aaatggacac ttgagtagtg acttagcctt atgtactctg 3729
ttggaatttg tgctagcagt ttgagcacta gttctgtgtg cctaggaagt taatgctgct 3789
tattgtctca ttctgacttc atggagaatt aatcccacct ttaagcaaag gctactaagt 3849
taatggtatt ttctgtgcag aaattaaatt ttattttcag catttagccc aggaattctt 3909
ccagtaggtg ctcagctatt taaaaacaaa actattctca aacattcatc attagacaac 3969
tggagttttt gctggttttg taacctacca aaatggatag gctgttgaac attccacatt 4029
caaaagtttt gtagggtggt gggaaatggg ggatcttcaa tgtttatttt aaaataaaat 4089
aaaataagtt cttgactttt ctcatgtgtg gttgtggtac atcatattgg aagggttaac 4149
ctgttacttt ggcaaatgag tatttttttg ctagcacctc cccttgcgtg ctttaaatga 4209
catctgcctg ggatgtacca caaccatatg ttacctgtat cttaggggaa tggataaaat 4269
atttgtggtt tactgggtaa tccctagatg atgtatgctt gcagtcctat ataaaactaa 4329
atttgctatc tgtgtagaaa ataatttcat gacatttaca atcaggactg aagtaagttc 4389
ttcacacagt gacctctgaa tcagtttcag agaagggatg ggggagaaaa tgccttctag 4449
gttttgaact tctatgcatt agtgcagatg ttgtgaatgt gtaaaggtgt tcatagtttg 4509
actgtttcta tgtatgtttt ttcaaagaat tgttcctttt tttgaactat aatttttctt 4569
tttttggtta ttttaccatc acagtttaaa tgtatatctt ttatgtctct actcagacca 4629
tatttttaaa ggggtgcctc attatggggc agagaacttt tcaataagtc tcattaagat 4689
ctgaatcttg gttctaagca ttctgtataa tatgtgattg cttgtcctag ctgcagaagg 4749
ccttttgttt ggtcaaatgc atattttagc agagtttcaa ggaaatgatt gtcacacatg 4809
tcactgtagc ctcttggtgt agcaagctca catacaaaat acttttgtat atgcataata 4869
taaatcatct catgtggata tgaaacttct tttttaaaac ttaaaaaggt agaatgttat 4929
tgattacctt gattagggca gttttatttc cagatcctaa taattcctaa aaaatatgga 4989
aaagtttttt ttcaatcatt gtaccttgat attaaaacaa atatccttta agtatttcta 5049
atcagttagc ttctacagtt cttttgtctc cttttatatg cagctcttac gtgggagact 5109
tttccactta aaggagacat agaatgtgtg cttattctca gaaggttcat taactgaggt 5169
gatgagttaa caactagttg agcagtcagc ttcctaagtg ttttaggaca tttgttcatt 5229
atattttccg tcatataact agaggaagtg gaatgcagat aagtgccgaa ttcaaaccct 5289
tcattttatg tttaagctcc tgaatctgca ttccacttgg gttgttttta agcattctaa 5349
attttagttg attataagtt agatttcaca gaatcagtat tgcccttgat cttgtccttt 5409
ttatggagtt aacggggagg aagacccctc aggaaaacga aagtaaattg ttaaggctca 5469
tcttcatacc tttttccatt ttgaatccta caaaaatact gcaaaagact agtgaatgtt 5529
taaaattaca ctagattaaa taatatgaaa gtc 5562
<210> 2
<211> 709
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala
35 40 45
Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
65 70 75 80
Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val
85 90 95
Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu
100 105 110
Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys
115 120 125
Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys
130 135 140
Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly
145 150 155 160
Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro
165 170 175
Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu
180 185 190
Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu
195 200 205
His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro
210 215 220
Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val
225 230 235 240
Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu
245 250 255
Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val
260 265 270
Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu
275 280 285
Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln
290 295 300
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr
305 310 315 320
Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro
340 345 350
Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly
355 360 365
Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr
370 375 380
Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn
385 390 395 400
Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg
405 410 415
Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val
420 425 430
Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu
435 440 445
Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile
450 455 460
Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala
465 470 475 480
Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly
485 490 495
Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro
500 505 510
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
515 520 525
Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser
530 535 540
Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu
545 550 555 560
Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser
565 570 575
Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln
580 585 590
Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg
595 600 605
Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly
610 615 620
Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg
625 630 635 640
Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe
645 650 655
Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln
660 665 670
Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg
675 680 685
Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn
690 695 700
Thr Gln Gln Val Asn
705
<210> 3
<211> 3553
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (190)..(2274)
<400> 3
cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60
ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120
ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180
gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser
1 5 10
tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279
Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala
15 20 25 30
gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327
Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr
35 40 45
ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375
Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp
50 55 60
aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423
Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr
65 70 75
cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471
Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp
80 85 90
gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519
Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys
95 100 105 110
gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567
Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr
115 120 125
ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615
Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu
130 135 140
cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663
Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys
145 150 155
ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711
Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly
160 165 170
gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759
Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr
175 180 185 190
aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807
Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln
195 200 205
tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855
Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu
210 215 220
aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903
Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu
225 230 235
cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951
Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn
240 245 250
ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999
Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp
255 260 265 270
cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047
Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln
275 280 285
agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095
Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu
290 295 300
aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143
Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val
305 310 315
gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191
Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala
320 325 330
tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239
Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala
335 340 345 350
gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287
Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met
355 360 365
cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335
Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn
370 375 380
cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383
Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr
385 390 395
caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431
Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu
400 405 410
tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479
Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr
415 420 425 430
cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527
Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln
435 440 445
ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575
Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu
450 455 460
cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623
Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr
465 470 475
aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671
Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln
480 485 490
gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719
Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala
495 500 505 510
gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767
Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val
515 520 525
cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln
530 535 540
gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863
Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln
545 550 555
aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911
Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His
560 565 570
ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959
Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro
575 580 585 590
cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007
Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn
595 600 605
agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055
Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met
610 615 620
aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103
Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly
625 630 635
tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151
Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser
640 645 650
cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199
Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr
655 660 665 670
cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247
Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala
675 680 685
cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga tcctagctcc taagtggagc 2294
Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690
ttctgttctg gccttggaag agctgttaat agtctgcatg ttaggaatac atttatcctt 2354
tccagacttg ttgctaggga ttaaatgaaa tgctctgttt ctaaaactta atcttggacc 2414
caaattttaa tttttgaatg atttaatttt ccctgttact atataaactg tcttgaaaac 2474
tagaacatat tctcttctca gaaaaagtgt ttttccaact gaaaattatt tttcaggtcc 2534
taaaacctgc taaatgtttt taggaagtac ttactgaaac atttttgtaa gacatttttg 2594
gaatgagatt gaacatttat ataaatttat tattcctctt tcattttttt gaaacatgcc 2654
tattatattt tagggccaga caccctttaa tggccggata agccatagtt aacatttaga 2714
gaaccattta gaagtgatag aactaatgga atttgcaatg ccttttggac ctctattagt 2774
gatataaata tcaagttatt tctgactttt aaacaaaact cccaaattcc taacttattg 2834
agctatactt aaaaaaaatt acaggtttag agagtttttt gtttttcttt tactgttgga 2894
aaactacttc ccattttggc aggaagttaa cctatttaac aattagagct agcatttcat 2954
gtagtctgaa attctaaatg gttctctgat ttgagggagg ttaaacatca aacaggtttc 3014
ctctattggc cataacatgt ataaaatgtg tgttaaggag gaattacaac gtactttgat 3074
ttgaatacta gtagaaactg gccaggaaaa aggtacattt ttctaaaaat taatggatca 3134
cttgggaatt actgacttga ctagaagtat caaaggatgt ttgcatgtga atgtgggtta 3194
tgttctttcc caccttgtag catattcgat gaaagttgag ttaactgata gctaaaaatc 3254
tgttttaaca gcatgtaaaa agttatttta tctgttaaaa gtcattatac agttttgaat 3314
gttatgtagt ttctttttaa cagtttaggt aataaggtct gttttcattc tggtgctttt 3374
attaattttg atagtatgat gttacttact actgaaatgt aagctagagt gtacactaga 3434
atgtaagctc catgagagca ggtaccttgt ctgtcttctc tgctgtatct attcccaacg 3494
cttgatgatg gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tatttgttga atgaatgaa 3553
<210> 4
<211> 694
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala
35 40 45
Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
65 70 75 80
Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val
85 90 95
Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu
100 105 110
Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys
115 120 125
Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys
130 135 140
Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly
145 150 155 160
Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro
165 170 175
Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu
180 185 190
Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu
195 200 205
His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro
210 215 220
Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val
225 230 235 240
Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu
245 250 255
Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val
260 265 270
Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu
275 280 285
Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln
290 295 300
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr
305 310 315 320
Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro
340 345 350
Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly
355 360 365
Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr
370 375 380
Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn
385 390 395 400
Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg
405 410 415
Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val
420 425 430
Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu
435 440 445
Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile
450 455 460
Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala
465 470 475 480
Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly
485 490 495
Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro
500 505 510
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
515 520 525
Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser
530 535 540
Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu
545 550 555 560
Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser
565 570 575
Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln
580 585 590
Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg
595 600 605
Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly
610 615 620
Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg
625 630 635 640
Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe
645 650 655
Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln
660 665 670
Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg
675 680 685
Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690
<210> 5
<211> 1605
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (46)..(1392)
<400> 5
gtcacaaata acttggagtt tgcaaaagaa ttacagagga gtttc atg gca tta agt 57
Met Ala Leu Ser
1
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 105
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
5 10 15 20
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 153
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
25 30 35
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 201
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
40 45 50
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 249
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
55 60 65
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 297
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
70 75 80
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 345
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
85 90 95 100
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 393
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
105 110 115
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 441
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
120 125 130
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 489
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
135 140 145
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 537
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
150 155 160
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 585
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
165 170 175 180
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 633
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
185 190 195
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 681
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
200 205 210
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 729
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
215 220 225
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 777
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
230 235 240
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 825
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
245 250 255 260
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 873
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
265 270 275
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 921
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
280 285 290
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 969
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
295 300 305
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1017
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
310 315 320
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1065
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
325 330 335 340
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1113
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
345 350 355
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1161
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
360 365 370
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1209
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
375 380 385
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1257
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
390 395 400
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1305
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
405 410 415 420
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1353
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
425 430 435
cct cac caa gta gaa caa aca gag gga tgc cgc aaa tga acactcagca 1402
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys
440 445
agtgaattaa tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta 1462
ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg 1522
taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg 1582
gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1605
<210> 6
<211> 448
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 6
Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr
20 25 30
Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val
35 40 45
Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu
50 55 60
Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu
65 70 75 80
Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile
85 90 95
His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr
100 105 110
Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn
115 120 125
Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu
130 135 140
Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu
145 150 155 160
Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr
165 170 175
Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly
180 185 190
Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val
195 200 205
Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu
210 215 220
Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg
225 230 235 240
Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe
245 250 255
Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala
260 265 270
Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro
275 280 285
Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro
290 295 300
Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser
305 310 315 320
Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser
325 330 335
His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln
340 345 350
Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu
355 360 365
Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro
370 375 380
Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met
385 390 395 400
Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro
405 410 415
Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser
420 425 430
Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys
435 440 445
<210> 7
<211> 4154
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2154)
<400> 7
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214
ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2274
gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag 2334
gaaactattt ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2394
tcagattcct cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc 2454
atagttattt gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca 2514
acaaatcagc cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg 2574
agaaggagtg gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt 2634
ggagcactaa acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg 2694
gctaccagct ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca 2754
catgtaaatt gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt 2814
gggctttgat tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc 2874
cgcttctgta cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct 2934
gacaatgact tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt 2994
cactaatcct cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata 3054
tctaatggat aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta 3114
aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa 3174
gcaccagtat gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc 3234
agttctgatg gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca 3294
ctggtgttca acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat 3354
tttatggtta tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatctttt gtctaaccct 3414
aatattctca cggaggcatt tatattcaaa gtggtgatcc cttcacttag acgcataggg 3474
agagtcacaa gtttgatgaa gaggacagtg tagtaattta tatgctgttg gaatttgtgc 3534
tagcagtttg agcactagtt ctgtgtgcct atgaacttaa tgctgcttgt catattccac 3594
tttgacttca tggagaatta atcccatcta ctcagcaaag gctatactaa tactaagtta 3654
atggtatttt ctgtgcagaa attgaatttt gttttattag catttagcta aggaattttt 3714
ccagtaggtg ctcagctact aaagaaaaac aaaaacaaga cacaaaacta ttctcaaaca 3774
ttcattgtta gacaactgga gtttttgctg gttttgtaac ctactaaaat ggataggctg 3834
ttgaacattc cacattcaaa agttttttgt agggtggtgg ggaagggggg gtgtcttcaa 3894
tgtttatttt aaaataaaat aagttcttga cttttctcat gtgtggttgt ggtacatcat 3954
attggaaggg ttatctgttt acttttgcaa atgagtattt ctcttgctag cacctcccgt 4014
tgtgcgcttt aaatgacatc tgcctgggat gtaccacaac catatgttag ctgtatttta 4074
tggggaatag ataaaatatt cgtggtttat tgggtaatcc ctagatgtgt atgcttacaa 4134
tcctatatat aaaactaaat 4154
<210> 8
<211> 717
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 8
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
<210> 9
<211> 4939
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2109)
<400> 9
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga 2109
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690 695 700
tcctagctcc taagtggagc ttctgttctg gccttggaag agctgttcca tagtctgcat 2169
gtaggttaca tgttaggaat acatttatca ttaccagact tgttgctagg gattaaatga 2229
aatgctctgt ttctaaaact tctcttgaac ccaaatttaa ttttttgaat gactttccct 2289
gttactatat aaattgtctt gaaaactaga acatttctcc tcctcagaaa aagtgttttt 2349
ccaactgcaa attatttttc aggtcctaaa acctgctaaa tgtttttagg aagtacttac 2409
tgaaacattt ttgtaagaca tttttggaat gagattgaac atttatataa atttattatt 2469
attcctcttt catttttgaa catgcatatt atattttagg gtcagaaatc ctttaatggc 2529
caaataagcc atagttacat ttagagaacc atttagaagt gatagaacta actgaaattt 2589
caatgccttt ggatcattaa tagcgatata aatttcaaat tgtttctgac ttttaaataa 2649
aacatccaaa atcctaacta acttcctgaa ctatatttaa aaattacagg tttaaggagt 2709
ttctggtttt ttttctctta ccataggaaa actgtttcct gtttggccag gaagtcaacc 2769
tgtgtaataa ttagaagtag catttcatat gatctgaagt tctaaatggt tctctgattt 2829
aagggaagtt aaattgaata ggtttcctct agttattggc cataacatgt ataaaatgta 2889
tattaaggag gaatacaaag tactttgatt tcaatgctag tagaaactgg ccagcaaaaa 2949
ggtgcatttt atttttaaat taatggatca cttgggaatt actgacttga agtatcaaag 3009
gatatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc tttctcacct tgtagcatat tctatgaaag 3069
ttgagttgac tggtagctaa aaatctgttt taacagcatg taaaaagtta ttttatctgt 3129
tacaagtcat tatacaattt tgaatgttat gtagtttctt tttaacagtt taggtaacaa 3189
ggtctgtttt tcattctggt gcttttatta attttgatag tatgatgtta cttactactg 3249
aaatgtaagc tagagtgtac actagaatgt aagctccatg agagcaggta ccttgtctgt 3309
cttcactgct gtatctattt ccaacgcctg atgacagtgc ctgacacata gtaggcactc 3369
aataaatact tgttgaatga atgaatgaat gagtactggt ggaatactcc attagctcta 3429
ctcttctttt agctagagaa catgagcaaa tttgcgcatg acaacttcca ggacaggtga 3489
acactgaaga attgacctct taaacctaat aatgtggtga caagctgccc acatgcttct 3549
tgacttcaga tgaaaatctg cttgaaggca aagcaaataa tatttgaaag aaaaaccaaa 3609
tgccattttt gtcttctagg tcgtggaggg cccccaagac ccaacagagg gatgccgcaa 3669
atgaacactc agcaagtgaa ttaatctgat tcacaggatt atgtttaaac gccaaaaaca 3729
cactggccag tgtaccataa tatgttacca gaagagttat tatctatttg ttctcccttt 3789
caggaaactt attgtaaagg gactgttttc atcccataaa gacaggacta caattgtcag 3849
ctttatatta cctggatatg gaaggaaact atttttattc tgcatgttct tcctaagcgt 3909
catcttgagc cttgcacatg atactcagat tcctcaccct tgcttaggag taaaacataa 3969
tacactttac agggtgatat ctccatagtt atttgaagtg gcttggaaaa agcaagatta 4029
acttctgaca ttggataaaa atcaacaaat cagccctaga gttattcaaa tggtaattga 4089
caaaaactaa aatatttccc ttcgagaagg agtggaatgt ggtttggcag aacaactgca 4149
tttcacagct tttccggtta aattggagca ctaaacgttt agatgcatac caaattatgc 4209
atgggccctt aatataaaag gctggctacc agctttgaca cagcactatt catcctctgg 4269
ccaaacaact gtggttaaac aacacatgta aattgctttt taacagctga tactataata 4329
agacaaagcc aaaatgcaaa aattgggctt tgattggcac tttttgaaaa atatgcaaca 4389
aatatgggat gtaatctgga tggccgcttc tgtacttaat gtgaagtatt tagatacctt 4449
tttgaacact taacagtttc ttctgacaat gacttttgta aggattggta ctatctatca 4509
ttccttataa tgtacattgt ctgtcactaa tcctcagatc ttgctgtatt gtcacctaaa 4569
ttggtacagg tactgatgaa aatatctaat ggataatcat aacactcttg gtcacatgtt 4629
tttcctgcag cctgaaggtt tttaaaagaa aaagatatca aatgcctgct gctaccaccc 4689
ttttaaattg ctatcttttg aaaagcacca gtatgtgttt tagattgatt tccctatttt 4749
agggaaatga cagacagtag tttcagttct gatggtataa gcaaaacaaa taaaacatgt 4809
ttataaaagt tgtatcttga aacactggtg ttcaacagct agcagcttat gtggttcacc 4869
ccatgcattg ttagtgtttc agattttatg gttatctcca gcagctgttt ctgtagtact 4929
tgcatttatc 4939
<210> 10
<211> 702
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 10
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
690 695 700
<210> 11
<211> 3306
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2040)
<400> 11
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gga tgc cgc aaa tga acactcagca agtgaattaa tctgattcac 2070
Tyr Gln Arg Gly Cys Arg Lys
675
aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag 2130
agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc 2190
cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt 2250
ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac tcagattcct 2310
cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc atagttattt 2370
gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca acaaatcagc 2430
cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg agaaggagtg 2490
gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt ggagcactaa 2550
acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg gctaccagct 2610
ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca catgtaaatt 2670
gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt gggctttgat 2730
tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc cgcttctgta 2790
cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct gacaatgact 2850
tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt cactaatcct 2910
cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata tctaatggat 2970
aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta aaagaaaaag 3030
atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3090
gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc agttctgatg 3150
gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca ctggtgttca 3210
acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat tttatggtta 3270
tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatc 3306
<210> 12
<211> 679
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 12
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Gly Cys Arg Lys
675
<210> 13
<211> 2281
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2154)
<400> 13
atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214
ttaccagaag agttattatc tatttggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2274
tgtcagc 2281
<210> 14
<211> 717
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 14
Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln
35 40 45
His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys
65 70 75 80
Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu
85 90 95
Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn
100 105 110
Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser
115 120 125
Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu
130 135 140
Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu
145 150 155 160
Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu
165 170 175
Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser
180 185 190
Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser
195 200 205
Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp
210 215 220
Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala
225 230 235 240
Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser
245 250 255
Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala
275 280 285
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
290 295 300
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln
305 310 315 320
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
325 330 335
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu
340 345 350
Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln
355 360 365
Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser
370 375 380
Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala
385 390 395 400
Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys
405 410 415
Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu
435 440 445
Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu
450 455 460
Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser
465 470 475 480
Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser
485 490 495
Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser
500 505 510
Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe
515 520 525
Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys
530 535 540
Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln
545 550 555 560
Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr
565 570 575
Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr
580 585 590
Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser
595 600 605
Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg
610 615 620
Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe
625 630 635 640
Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn
645 650 655
Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly
660 665 670
Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln
675 680 685
Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro
690 695 700
Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
705 710 715
<210> 15
<211> 3386
<212> ДНК
<213> Bos taurus
<220>
<221> CDS
<222> (82)..(2208)
<400> 15
cgcgtctcgc cccgtccacc gattgactcg ccgctcttgt ccttcctccc gctctttctt 60
ctctcccctt acggtttcaa g atg cct tcg gcc acc agc cac agc gga agc 111
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser
1 5 10
ggc agc aag tcg tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg aat 159
Gly Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn
15 20 25
gag gcg ggg gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tcc caa cac ccc atg acc 207
Glu Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr
30 35 40
ggc acc ggg gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg 255
Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val
45 50 55
atc gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggc aag ctt gat 303
Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp
60 65 70
gat tat cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag 351
Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln
75 80 85 90
ctg gat gcc gtg tct aag tac cag gaa gtc aca aat aac ttg gag ttt 399
Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe
95 100 105
gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agc caa gat att cag 447
Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln
110 115 120
aaa aca ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gag gaa 495
Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu
125 130 135
gct gaa cag aaa cgt tta aaa aca gta ctt gag ctg cag tat gtt ttg 543
Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu
140 145 150
gac aaa cta gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg aag caa ggt ttg 591
Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu
155 160 165 170
aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gag gag ttg tcg ttg tta gat gag 639
Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu
175 180 185
ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cga gac atg agc ttg agg ttg aat 687
Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn
190 195 200
gag cag tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ttg ctg gaa gga 735
Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly
205 210 215
aag gaa aaa cct gta tgt gga aca act tat aaa gct cta aag gaa att 783
Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile
220 225 230
gtt gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac 831
Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His
235 240 245 250
cag aat ggt ctg tgt gag gaa gag gag gca gcc tca gca cct aca gtt 879
Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val
255 260 265
gaa gac cag gca gct gaa gct gaa cct gag cca gtg gaa gaa tat act 927
Glu Asp Gln Ala Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr
270 275 280
gaa caa aat gag gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga caa ttt atg 975
Glu Gln Asn Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met
285 290 295
gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gat tgg 1023
Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp
300 305 310
aca gtt gaa aca gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag 1071
Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln
315 320 325 330
gct gca tct cct tca gta cca gaa ccc cac tct ttg acc cca gtg gct 1119
Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala
335 340 345
caa gcc gat ccc ctc gtg aga aga cag cga gta cag gac ctt atg gca 1167
Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala
350 355 360
caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt 1215
Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe
365 370 375
gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag ccg atg aat 1263
Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn
380 385 390
cca gca cag aac atg gac ata ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat 1311
Pro Ala Gln Asn Met Asp Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His
395 400 405 410
tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt tct gta cag cca gaa 1359
Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu
415 420 425
gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag gga tat aca gca 1407
Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala
430 435 440
tct caa ccc ttg tac caa cct tct cat gct act gac caa cga cca caa 1455
Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln
445 450 455
aag gaa ccg att gat cag att cag gcg acg atc tct tta aat aca gac 1503
Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp
460 465 470
cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg 1551
Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val
475 480 485 490
ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta 1599
Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val
495 500 505
aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gta ttc aat atg aat gcc 1647
Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala
510 515 520
cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag 1695
Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln
525 530 535
tac cag gcc agt tac aac cag agc ttt tcc agt cag cct cac caa gta 1743
Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val
540 545 550
gaa caa aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act 1791
Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr
555 560 565 570
tat cat ggt tct cag gac cag ccc cat caa gtg act ggt aac cac cag 1839
Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln
575 580 585
cag cct cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat 1887
Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr
590 595 600
tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggt tcc cgt ggt gct aga ggc 1935
Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly
605 610 615
ttg atg aat gga tac aga gga cct gct aat gga ttc aga gga gga tat 1983
Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr
620 625 630
gat ggt tac cgc cct tca ttc tct act aac act cca aac agt ggt tat 2031
Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr
635 640 645 650
aca caa tct caa ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc tat cag cgg 2079
Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg
655 660 665
gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca 2127
Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro
670 675 680
cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg 2175
Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly
685 690 695
atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt 2228
Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
700 705
ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2288
tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2348
ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca 2408
tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc 2468
ttaggagtaa aacataatat actttaatgg ggtgatatct ccatagttat ttgaagtggc 2528
ttggataaag caagactgac ttctgacatt ggataaaatc tacaaatcag ccctagagtc 2588
attcagtggt aactgacaaa actaaaatat ttcccttgaa aggaagatgg aaggagtgga 2648
gtgtggtttg gcagaacaac tgcatttcac agcttttcca cttaaattgg agcactgaac 2708
atttagatgc ataccgaatt atgcatgggc cctaatcaca cagacaaggc tggtgccagc 2768
cttaggcttg acacggcagt gttcaccctc tggccagacg actgtggttc aagacacatg 2828
taaattgctt tttaacagct gatactgtat aagacaaagc caaaatgcaa aattaggctt 2888
tgattggcac ttttcgaaaa atatgcaaca attaagggat ataatctgga tggccgcttc 2948
tgtacttaat gtgaaatatt tagatacctt tcaaacactt aacagtttct ttgacaatga 3008
gttttgtaag gattggtagt aaatatcatt ccttatgacg tacattgtct gtcactaatc 3068
cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa tctaatggat 3128
aatcataaca ctcttggtta catgtttttc ctgcagcctg aaagttttta taagaaaaag 3188
acatcaaatg cctgctgctg ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3248
gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacagt cagtagtttc acttctgatg 3308
gtataagcaa acaaataaaa catgtttata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3368
aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3386
<210> 16
<211> 708
<212> ДНК
<213> Bos taurus
<400> 16
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn Glu Ala Gly Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Ala Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Asn Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser
645 650 655
Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn
660 665 670
Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly
675 680 685
Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr
690 695 700
Gln Gln Val Asn
705
<210> 17
<211> 3150
<212> ДНК
<213> Equus caballus
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1917)
<400> 17
atg gag ggc aag ctc gat gat tac caa gag cga atg aac aaa gga gaa 48
Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu
1 5 10 15
agg ctt aat cag gat cag ctg gat gct gtg tct aag tac cag gaa gtc 96
Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val
20 25 30
aca aat aac ttg gag ttt gcg aaa gaa ttg cag agg agt ttc atg gcg 144
Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala
35 40 45
ttg agt cag gat att cag aaa aca ata aag aag acg gca cgt cgg gag 192
Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu
50 55 60
cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa cag aaa cgt tta aaa act gta ctt 240
Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu
65 70 75 80
gag ctg cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gaa gaa gtg cga act 288
Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr
85 90 95
gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ctc tct gaa gaa gag 336
Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu
100 105 110
ttg tcg ctg ttg gat gag ttc tac aag tta gca gac cct gta cgg gac 384
Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp
115 120 125
atg agc ttg agg ttg aat gag cag tat gag cat gcc tcc att cac ctg 432
Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu
130 135 140
tgg gac ttg ctg gaa ggg aag gaa aaa tct gtc tgt gga aca acc tat 480
Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr
145 150 155 160
aaa gct ctg agg gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tcc aac tac ttt 528
Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe
165 170 175
gac agc acc cac aac cac cag aat ggg ctc tgt gag gag gaa gag gct 576
Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala
180 185 190
acc tca gct cca aca gct gaa gac cag gga gct gaa gct gaa cct gag 624
Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu
195 200 205
cca gca gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat 672
Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr
210 215 220
gta aat aga cag ttt atg gca gaa gcg cag ttc agt ggt gag aag gag 720
Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu
225 230 235 240
cag gtg gat gag tgg aca gtc gag acg gtc gag gtg gta aat tca ctc 768
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
245 250 255
cag cag caa cct cag gct gca tct cct tca gta ccg gag ccc cac tct 816
Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
260 265 270
ttg act cca gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta 864
Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
275 280 285
cag gac ctt atg gcg caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat 912
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp
290 295 300
tca atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 960
Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
305 310 315 320
gca cag cct atg aat cca gca cag aat atg gac atg ccc cag ctg gtt 1008
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val
325 330 335
tgc cct cca gtt cat gct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt 1056
Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
340 345 350
cct gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt 1104
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
355 360 365
gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca 1152
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr
370 375 380
gag caa cga ccg caa aag gaa ccg act gac cag atc cag gca aca atc 1200
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile
385 390 395 400
tct tta aat aca gac cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct 1248
Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala
405 410 415
tct cag cct cag gtg ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cac agc 1296
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser
420 425 430
agt ggg atc aat gta aat gca gcg cca ttc cag tcc atg caa acg gtg 1344
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
435 440 445
ttc aac atg aat gcc ccg gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta 1392
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu
450 455 460
aaa cag caa aat cag tac cag gcc agc tat aac cag agc ttt tcc agt 1440
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser
465 470 475 480
ccg cct cac caa gta gag cag aca gag ctt ccg caa gag cag ctt cag 1488
Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln
485 490 495
acg gtg gtt ggt act tac cat gct tcc caa gac cag ccc cat caa gtg 1536
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val
500 505 510
acc ggt aac cac cag cag cct ccc cag cag aac act ggg ttt cca cgt 1584
Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
515 520 525
agc agt cag ccc tat tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc 1632
Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
530 535 540
cgt ggt gct aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga 1680
Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
545 550 555 560
ttc aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tcg ttc tct aac act cca 1728
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
565 570 575
aac agc ggt tac aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct 1776
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
580 585 590
ggc tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg 1824
Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
595 600 605
cag agt gga ccc cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 1872
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
610 615 620
ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 1917
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
625 630 635
tctgattcac aggattatct ttaatcgcca aaacacactg gccagtgtac cataatatgt 1977
taccagaaga gttattatct atttgttctc cctttcagga aacttattgt aaagggactg 2037
ttttcatccc ataaagacag gactacagtt gtcagcttta tattacctgg atatggaagg 2097
aaactatttt tactctgcat gttctgtcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2157
tcagattcct ttcccttgct taggagtaaa acataatata ctttatgggg tgataatatc 2217
tccatagtta tttgaagtgg cttggaaaaa gcaagattga cttttgacat tggataaaat 2277
ctacaaatca gccctagagt ttcatggtca ttcacaaaac taaaatattt cccttgaaag 2337
gaagatggaa ggactggagt gtggtttggc agaacaactg catttcacag cttttcctat 2397
taaattggag cactgaatgt taaatgcata ccaaattatg catgggccct taatcacaca 2457
tacatggcta ccagctttga cacagcacta ttcatcctct ggccaaacga ctgtggttaa 2517
aaacacgtgt aaattgcttt ttaacagctg atactgtaaa agacaaagct aaaatgcaaa 2577
attaggcttt cattggcact tttcgaaaaa tatgcaacaa atttgggatg taatctggat 2637
ggccacttct gtacttaatg tgaagtattt agataccttt ttgaacactt aacagtttct 2697
tcgacaatga cttttgtaag gattggtagt atatatcatt ccttatgaca tacattgtct 2757
gttgctaatc cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa 2817
tctctcatgg ataaacctaa cactcttcgt cacatgtttt tcctgcagcc tgaaggtttt 2877
taaaaggaaa agatatcaaa tgcctgctgc taccaccctt ttaaattgct atcttttgaa 2937
aagcaccagt atgtgttttt agattgattt ccctatttta gggaaatgac agtcagtagt 2997
ttcagttctg atggtataag caaagcaaat aaaacgtgtt tataaaagtt gtatcttgaa 3057
acactggtgt tcaacagcta gcagcttctg tggttcaccc cctgccttgt tagtgttacc 3117
catttatggt tatctccagc agcaatttct cta 3150
<210> 18
<211> 638
<212> ДНК
<213> Equus caballus
<400> 18
Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val
20 25 30
Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala
35 40 45
Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu
50 55 60
Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu
65 70 75 80
Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr
85 90 95
Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu
100 105 110
Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp
115 120 125
Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu
130 135 140
Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr
145 150 155 160
Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe
165 170 175
Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala
180 185 190
Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu
195 200 205
Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr
210 215 220
Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu
225 230 235 240
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
245 250 255
Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
260 265 270
Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
275 280 285
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp
290 295 300
Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
305 310 315 320
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val
325 330 335
Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
340 345 350
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
355 360 365
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr
370 375 380
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile
385 390 395 400
Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala
405 410 415
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser
420 425 430
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
435 440 445
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu
450 455 460
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser
465 470 475 480
Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln
485 490 495
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val
500 505 510
Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
515 520 525
Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
530 535 540
Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
545 550 555 560
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
565 570 575
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
580 585 590
Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
595 600 605
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
610 615 620
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
625 630 635
<210> 19
<211> 6181
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (179)..(2302)
<400> 19
gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60
cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120
ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178
atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt 2242
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
675 680 685
gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag 2290
Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln
690 695 700
caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact 2342
Gln Val Asn
705
ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg 2402
aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt 2462
acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat 2522
cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat 2582
tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg 2642
caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt 2702
aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta 2762
gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac 2822
caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca 2882
ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag 2942
tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa 3002
atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat 3062
ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc 3122
ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat 3182
tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca 3242
cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg 3302
cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga 3362
ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa 3422
taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa 3482
agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc 3542
tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc 3602
aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag 3662
tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta 3722
gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt 3782
tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg 3842
tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg 3902
gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg 3962
gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta 4022
gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg 4082
acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc 4142
aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac 4202
cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat 4262
aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa 4322
ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca 4382
cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac 4442
ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct 4502
accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc 4562
actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc 4622
ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta 4682
ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa 4742
aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc 4802
ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc 4862
ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct 4922
tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt 4982
ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca 5042
tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga 5102
atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac 5162
ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc 5222
tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta 5282
acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa 5342
acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag 5402
caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga 5462
agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact 5522
gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc 5582
gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta 5642
tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga 5702
aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag 5762
tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca 5822
tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact 5882
tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag 5942
agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct 6002
ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc 6062
tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag 6122
tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6181
<210> 20
<211> 707
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 20
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
675 680 685
Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln
690 695 700
Gln Val Asn
705
<210> 21
<211> 6141
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (139)..(2262)
<400> 21
cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60
tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120
tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219
Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
15 20 25
gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
45 50 55
gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
60 65 70 75
tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411
Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
80 85 90
gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu
365 370 375
aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323
Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro
380 385 390 395
acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371
Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser
400 405 410
gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419
Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala
415 420 425
aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467
Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser
430 435 440
cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515
Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys
445 450 455
gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563
Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln
460 465 470 475
act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611
Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe
480 485 490
cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659
Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn
495 500 505
gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707
Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro
510 515 520
gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755
Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr
525 530 535
cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803
Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu
540 545 550 555
caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851
Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr
560 565 570
cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899
His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln
575 580 585
ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947
Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr
590 595 600
aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995
Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu
605 610 615
atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043
Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp
620 625 630 635
ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091
Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln
640 645 650
tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139
Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly
655 660 665
tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187
Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly
670 675 680
gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg 2235
Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro
685 690 695
caa atg aac act cag caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt 2282
Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
700 705
ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2342
tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2402
ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca 2462
tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc 2522
cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga 2582
agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag 2642
ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg 2702
aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca 2762
ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg 2822
ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca 2882
tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct 2942
ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg 3002
ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat 3062
gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta 3122
atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta 3182
atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt 3242
aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa 3302
gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc 3362
agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt 3422
gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg 3482
ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt 3542
ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta 3602
ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt 3662
ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg 3722
ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc 3782
taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt 3842
tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta 3902
gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt 3962
ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa 4022
ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg 4082
gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa 4142
gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa 4202
atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt 4262
atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag 4322
tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta 4382
aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac 4442
atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag 4502
actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg 4562
agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct 4622
tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc 4682
ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac 4742
cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg 4802
gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc 4862
ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt 4922
aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt 4982
caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac 5042
aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt 5102
tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc 5162
ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta 5222
gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa 5282
tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat 5342
gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt 5402
aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta 5462
gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg 5522
catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa 5582
cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc 5642
tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat 5702
ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca 5762
gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt 5822
cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg 5882
agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta 5942
agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt 6002
ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg 6062
ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa 6122
aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6141
<210> 22
<211> 707
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 22
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg
675 680 685
Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln
690 695 700
Gln Val Asn
705
<210> 23
<211> 6114
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (139)..(2235)
<400> 23
cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60
tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120
tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219
Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
15 20 25
gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
45 50 55
gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
60 65 70 75
tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411
Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
80 85 90
gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag acg ctt gat cct gcc att gta 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val
365 370 375
tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat atg cct cag ctg 1323
Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu
380 385 390 395
gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa 1371
Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln
400 405 410
gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca 1419
Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr
415 420 425
agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct 1467
Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala
430 435 440
acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag att cag gca aca 1515
Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr
445 450 455
ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct 1563
Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala
460 465 470 475
gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac 1611
Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His
480 485 490
agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg 1659
Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr
495 500 505
gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg 1707
Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr
510 515 520
tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc 1755
Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser
525 530 535
agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg 1803
Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu
540 545 550 555
caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac cag cct cat caa 1851
Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln
560 565 570
gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca 1899
Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro
575 580 585
cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg 1947
Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly
590 595 600
tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat 1995
Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn
605 610 615
gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act 2043
Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr
620 625 630 635
cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac 2091
Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr
640 645 650
tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct 2139
Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser
655 660 665
ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca 2187
Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro
670 675 680
aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2235
Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
685 690 695
tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2295
ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2355
gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag 2415
gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata 2475
caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata 2535
atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct 2595
tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat 2655
tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc 2715
tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt 2775
actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa 2835
acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa 2895
gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg 2955
ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact 3015
taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca 3075
taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata 3135
ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct 3195
cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt 3255
aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg 3315
aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag 3375
ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt 3435
gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct 3495
tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa 3555
agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag 3615
cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct 3675
gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt 3735
ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact 3795
tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa 3855
ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac 3915
tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa 3975
gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta 4035
tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc 4095
tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt 4155
attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta 4215
cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt 4275
attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa 4335
agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc 4395
ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag 4455
ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa 4515
agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct 4575
tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa 4635
ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa 4695
ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca 4755
ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg 4815
attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct 4875
tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat 4935
atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt 4995
cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat 5055
atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt 5115
agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac 5175
ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc 5235
tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat 5295
ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata 5355
caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg 5415
tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt 5475
gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag 5535
tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa 5595
tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg 5655
tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc 5715
aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa 5775
tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc 5835
tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc 5895
agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag 5955
ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg 6015
tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg 6075
ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6114
<210> 24
<211> 698
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 24
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met
370 375 380
Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val
385 390 395 400
His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro
405 410 415
Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr
420 425 430
Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro
435 440 445
Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr
450 455 460
Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln
465 470 475 480
Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn
485 490 495
Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn
500 505 510
Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser
515 520 525
Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln
530 535 540
Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly
545 550 555 560
Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His
565 570 575
Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro
580 585 590
Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg
595 600 605
Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly
610 615 620
Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr
625 630 635 640
Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg
645 650 655
Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro
660 665 670
Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly
675 680 685
Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
690 695
<210> 25
<211> 3548
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (179)..(2257)
<400> 25
gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60
cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120
ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178
atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat 2242
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc ttctgttctg gccttggaag 2297
Ile Leu Trp Trp
690
aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata catttatctt ttccagactt 2357
gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt catcttgaat ccaaatttta 2417
atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag aacattttct ctgcctcaga 2477
aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta aaacctgcta aatgttttta 2537
ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa cgagcttgaa catttatata 2597
aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat atttaggctg agaagccctt 2657
caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat ttagaattga cataactaat 2717
ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa ataccaacat atttctgatg 2777
tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat taaaatttag aatgacaagc 2837
ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa aataatttct tacatgggca 2897
gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg taatctgatg ttctaaatgg 2957
ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca gtttttggct ggccatgaca 3017
tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt aatttgaatg ctagtggcaa 3077
ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg gtcatctggg aaaaatactg 3137
aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc ttctatccca ccttgtagca 3197
tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct gtttcaacag catgtaaaaa 3257
gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg ttctgtagtt tctttttaac 3317
agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt attaattttg atagtatgat 3377
gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga atgtgagctc catgagagca 3437
ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg cctcatgaca gtgcctggca 3497
catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa aaaaaaaaaa a 3548
<210> 26
<211> 692
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 26
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
Ile Leu Trp Trp
690
<210> 27
<211> 3508
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (139)..(2217)
<400> 27
cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60
tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120
tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly
1 5 10
agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219
Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu
15 20 25
gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267
Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly
30 35 40
acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315
Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile
45 50 55
gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363
Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp
60 65 70 75
tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411
Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu
80 85 90
gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459
Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala
95 100 105
aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507
Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys
110 115 120
aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555
Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala
125 130 135
gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603
Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp
140 145 150 155
aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651
Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser
160 165 170
gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699
Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe
175 180 185
tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747
Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu
190 195 200
cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795
Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys
205 210 215
gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843
Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val
220 225 230 235
gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891
Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln
240 245 250
aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939
Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu
255 260 265
gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987
Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu
270 275 280
caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035
Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala
285 290 295
gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083
Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr
300 305 310 315
gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131
Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala
320 325 330
gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179
Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln
335 340 345
tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227
Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln
350 355 360
atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275
Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu
365 370 375
aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323
Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro
380 385 390 395
acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371
Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser
400 405 410
gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419
Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala
415 420 425
aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467
Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser
430 435 440
cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515
Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys
445 450 455
gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563
Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln
460 465 470 475
act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611
Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe
480 485 490
cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659
Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn
495 500 505
gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707
Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro
510 515 520
gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755
Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr
525 530 535
cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803
Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu
540 545 550 555
caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851
Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr
560 565 570
cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899
His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln
575 580 585
ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947
Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr
590 595 600
aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995
Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu
605 610 615
atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043
Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp
620 625 630 635
ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091
Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln
640 645 650
tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139
Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly
655 660 665
tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187
Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly
670 675 680
gcc cca cga ggt aat ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc 2237
Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp
685 690
ttctgttctg gccttggaag aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata 2297
catttatctt ttccagactt gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt 2357
catcttgaat ccaaatttta atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag 2417
aacattttct ctgcctcaga aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta 2477
aaacctgcta aatgttttta ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa 2537
cgagcttgaa catttatata aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat 2597
atttaggctg agaagccctt caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat 2657
ttagaattga cataactaat ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa 2717
ataccaacat atttctgatg tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat 2777
taaaatttag aatgacaagc ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa 2837
aataatttct tacatgggca gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg 2897
taatctgatg ttctaaatgg ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca 2957
gtttttggct ggccatgaca tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt 3017
aatttgaatg ctagtggcaa ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg 3077
gtcatctggg aaaaatactg aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc 3137
ttctatccca ccttgtagca tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct 3197
gtttcaacag catgtaaaaa gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg 3257
ttctgtagtt tctttttaac agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt 3317
attaattttg atagtatgat gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga 3377
atgtgagctc catgagagca ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg 3437
cctcatgaca gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa 3497
aaaaaaaaaa a 3508
<210> 28
<211> 692
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 28
Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln
35 40 45
Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met
65 70 75 80
Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys
85 90 95
Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg
100 105 110
Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr
115 120 125
Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu
130 135 140
Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp
145 150 155 160
Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu
165 170 175
Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp
180 185 190
Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala
195 200 205
Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys
210 215 220
Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln
225 230 235 240
Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu
245 250 255
Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu
260 265 270
Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu
275 280 285
Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser
290 295 300
Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu
305 310 315 320
Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val
325 330 335
Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val
340 345 350
Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr
355 360 365
Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp
370 375 380
Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp
385 390 395 400
Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala
405 410 415
Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu
420 425 430
Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln
435 440 445
Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln
450 455 460
Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser
465 470 475 480
Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser
485 490 495
Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln
500 505 510
Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn
515 520 525
Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn
530 535 540
Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln
545 550 555 560
Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp
565 570 575
Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn
580 585 590
Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val
595 600 605
Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg
610 615 620
Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser
625 630 635 640
Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala
645 650 655
Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe
660 665 670
Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn
675 680 685
Ile Leu Trp Trp
690
<210> 29
<211> 2109
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2109)
<400> 29
atg ccc tcg gct acc aac ggc acc atg gcg agc agc agc ggg aag gcg 48
Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala
1 5 10 15
ggc ccg ggc ggc aac gag cag gcc ccg gcg gcg gca gcg gcg gcc ccg 96
Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro
20 25 30
cag gcg tcg ggc ggc agc atc acc tcg gtt cag acc gag gcc atg aag 144
Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys
35 40 45
cag atc ttg gga gtg atc gac aaa aag ctc cgc aac ctc gag aag aaa 192
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
50 55 60
aag agc aaa ctt gac gat tac cag gaa cga atg aac aag ggg gaa cgt 240
Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
cta aat caa gat caa ctg gat gca gtg tca aaa tac cag gaa gtg aca 288
Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr
85 90 95
aat aac ctg gaa ttc gct aaa gaa ctg cag agg agc ttt atg gca ctg 336
Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu
100 105 110
agc caa gat atc cag aaa aca ata aaa aag acg gct cgc agg gag cag 384
Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln
115 120 125
ctg atg aga gaa gag gct gag cag aag cgt tta aag act gtg cta gag 432
Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu
130 135 140
ctg cag ttc att ttg gac aag ttg ggt gac gat gaa gtg cgc agt gac 480
Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp
145 150 155 160
ttg aaa caa gga tca aat gga gta ccg gta ctg aca gag gag gaa ctg 528
Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu
165 170 175
aca atg ctg gat gaa ttt tac aag cta gtt tac cct gaa agg gac atg 576
Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met
180 185 190
aac atg agg ttg aat gag cag tat gag caa gca tct gtt cac ctg tgg 624
Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp
195 200 205
gac tta ctg gaa ggg aag gaa aaa ccc gtt tgt gga aca acc tat aaa 672
Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys
210 215 220
gcc ctg aag gag gtt gtt gaa cgt att ctt caa act agt tac ttt gat 720
Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp
225 230 235 240
agc acc cat aac cat cag aac ggg tta tgt gag gaa gaa gag gca gca 768
Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala
245 250 255
ccc aca cct gca gta gaa gac act gta gca gaa gct gag cct gat cca 816
Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro
260 265 270
gca gaa gaa ttt act gaa cct act gaa gtt gaa tcg act gag tat gta 864
Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val
275 280 285
aac aga caa ttc atg gca gag act cag ttc agc agt agt gag aag gaa 912
Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu
290 295 300
cag gta gat gag tgg aca gtt gaa acg gtt gag gtt gta aat tca ctg 960
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
305 310 315 320
cag caa caa aca caa gct aca tct cct cca gtt cct gaa cct cat aca 1008
Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr
325 330 335
ctc act act gtg gct caa gca gat cct ctt gtt aga aga cag aga gta 1056
Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
340 345 350
cag gac ctt atg gcc cag atg cag ggt cca tat aac ttc atg cag gac 1104
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp
355 360 365
tct atg ctg gag ttt gag aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 1152
Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
370 375 380
gca cag ccc atg aat cca gca cag aat ttg gac atg ccg caa atg gtc 1200
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val
385 390 395 400
tgc cct cca gtt cat act gag tca aga ctt gcc cag cct aat caa gtt 1248
Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
405 410 415
cct gtg caa cca gaa gct acg cag gtt ccc ttg gtt tca tct aca agt 1296
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
420 425 430
gag gga tat aca gcc tcc cag ccc atg tat cag cct tct cat acc aca 1344
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr
435 440 445
gag caa cgg cca cag aag gaa tcc att gac cag att cag gct tca atg 1392
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met
450 455 460
tca ctg aat gca gac cag acc ccg tca tca tca tca ctt ccc act gca 1440
Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala
465 470 475 480
tcc cag ccg caa gtt ttc caa gct gga tct agc aaa cct ttg cat agc 1488
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser
485 490 495
agc gga atc aat gtt aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa aca gta 1536
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
500 505 510
ttc aac atg aat gca cct gtt cct cct gtt aat gag cca gaa gcc ctt 1584
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu
515 520 525
aag caa caa aat cag tac cag gcc agt tac aac cag agt ttc tcc aat 1632
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn
530 535 540
cag cca cac caa gta gaa caa tca gat ctt cag caa gaa cag ctc cag 1680
Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln
545 550 555 560
aca gtg gtt ggt act tac cat ggt tct ccg gac cag acc cat caa gtg 1728
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val
565 570 575
gca gga aac cac cag caa cct ccc cag cag aat act gga ttt cca cgc 1776
Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
580 585 590
aac agt cag cct tat tac aac agt cgg gga gtg tct cgt ggt gga tca 1824
Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
595 600 605
cgt ggg act cgt gga ttg atg aat ggt tac agg gga cct gca aat gga 1872
Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
610 615 620
ttt aga gga gga tat gat ggc tac cgt cct tca ttt tcc aac act ccg 1920
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
625 630 635 640
aac agt ggt tac acg cag ccc caa ttt aat gct cct cga gat tat tca 1968
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
645 650 655
aac tac cag cgg gat gga tat cag cag aac ttc aaa cgt ggt tct gga 2016
Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
660 665 670
caa agt ggg cct cgg gga gct cct cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 2064
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
675 680 685
cca aac aga ggg atg cct caa atg aac gct cag caa gtg aat taa 2109
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn
690 695 700
<210> 30
<211> 702
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 30
Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro
20 25 30
Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys
35 40 45
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
50 55 60
Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu
100 105 110
Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln
115 120 125
Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu
130 135 140
Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp
145 150 155 160
Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu
165 170 175
Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met
180 185 190
Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp
195 200 205
Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys
210 215 220
Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp
225 230 235 240
Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala
245 250 255
Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro
260 265 270
Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val
275 280 285
Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu
290 295 300
Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu
305 310 315 320
Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr
325 330 335
Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val
340 345 350
Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp
355 360 365
Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser
370 375 380
Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val
385 390 395 400
Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val
405 410 415
Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser
420 425 430
Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr
435 440 445
Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met
450 455 460
Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala
465 470 475 480
Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser
485 490 495
Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val
500 505 510
Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu
515 520 525
Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn
530 535 540
Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln
545 550 555 560
Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val
565 570 575
Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg
580 585 590
Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser
595 600 605
Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly
610 615 620
Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro
625 630 635 640
Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser
645 650 655
Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly
660 665 670
Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg
675 680 685
Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn
690 695 700
<210> 31
<211> 63
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 31
Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn
1 5 10 15
Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln
20 25 30
Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln
35 40 45
Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser
50 55 60
<210> 32
<211> 18
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 32
Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr
1 5 10 15
Leu Lys
<210> 33
<211> 16
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala
1 5 10 15
<210> 34
<211> 25
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 34
Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys
1 5 10 15
Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu
20 25
<210> 35
<211> 23
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 35
Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Gln Gln Val Asn
20
<210> 36
<211> 5
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 36
Ser Tyr Gln Met Asn
1 5
<210> 37
<211> 17
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 37
Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 19
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 38
His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ile Asp Ala
<210> 39
<211> 128
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 39
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Met Ser Arg Gly
1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Lys His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala
100 105 110
Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 40
<211> 9
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 40
Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 41
<211> 7
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 41
Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp
1 5
<210> 42
<211> 10
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 42
Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val Phe
1 5 10
<210> 43
<211> 108
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 43
Gln Ala Ala Ser Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp
20 25 30
Phe Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr
35 40 45
Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Gly Ser Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105
<210> 44
<211> 5
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 44
Ser His Ser Leu Gly
1 5
<210> 45
<211> 16
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 45
Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 46
<211> 13
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 46
Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 47
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 47
Glu Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 13
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 48
Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 49
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 50
<211> 13
<212> ДНК
<213> Кролик
<400> 50
Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 112
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 52
<211> 4
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 52
Phe Asp Met Gly
1
<210> 53
<211> 17
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 53
Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 12
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 54
Gly Ser Gly Tyr Val Gly Ala Gly Ala Ile Asp Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 120
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 55
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Thr Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Ser Gly Tyr Val Gly Ala Gly Ala Ile Asp Ala Trp Gly
100 105 110
His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120
<210> 56
<211> 8
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 56
Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Tyr Gly
1 5
<210> 57
<211> 7
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 57
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp
1 5
<210> 58
<211> 10
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 58
Arg Tyr Asp Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 59
<211> 105
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 59
Ala Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr
1 5 10 15
Val Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Gln Asn
35 40 45
Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Val Tyr Phe Cys Gly Arg Tyr Asp Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 60
<211> 6
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 60
Gly Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 61
<211> 17
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 61
Tyr Ile Tyr Ile Gly Asp Gly Val Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 62
<211> 4
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 62
Gly Asn Lys Leu
1
<210> 63
<211> 112
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 63
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Tyr Ile Gly Asp Gly Val Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Asn Lys Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 64
<211> 11
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 64
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 65
Asp Ala Ser Asn Leu Asp Ser
1 5
<210> 66
<211> 14
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 66
Gln Cys Thr Ala Val Ser Ser Ala Thr Ile Tyr Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 112
<212> ДНК
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 67
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Ile Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Ala Val Ser Ser Ala
85 90 95
Thr Ile Tyr Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 68
<211> 127
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 68
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Asp Met Leu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Ser Thr Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ala Gly Gly Cys Asn Ser Gly Tyr Cys Arg Asp Ser Pro
100 105 110
Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
<210> 69
<211> 107
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 69
Ala Val Thr Gln Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr
1 5 10 15
Val Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Val Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr
35 40 45
Asp Asp Gln Arg Pro Ser Asn Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu
50 55 60
Ser Gly Ser Thr Ser Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ser Ala Asp Ser Asn Thr Tyr Glu Gly
85 90 95
Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 70
<211> 148
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 70
Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu His Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro
130 135 140
Pro Ser Val Tyr
145
<210> 71
<211> 105
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 71
Gly Leu Phe Cys Ser Val Glu Arg Cys His Tyr Gln Leu Gln Ser Ser
1 5 10 15
Gln Asn Leu Leu Ser Ile Val Asn Arg Tyr His Tyr Met Ser Gly Asn
20 25 30
Pro Pro Lys Leu Leu Val Tyr Pro Ala Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser
35 40 45
Ile Thr Lys Ser Cys Val Pro Asp Arg Phe Thr Arg Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Phe Val His Ala Asp Asp Leu Ile
65 70 75 80
Phe Tyr Tyr Cys Gln His Asn Arg Gly Ser Phe Leu Pro Ser Ser Ser
85 90 95
Val Gln Val Pro Arg Arg Arg Ser Asn
100 105
<210> 72
<211> 109
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 72
Pro Arg Ala Ser Leu Gly Val Ser Glu Thr Leu Leu Cys Thr Ser Gly
1 5 10 15
Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly
20 25 30
Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr
35 40 45
Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
50 55 60
Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp
85 90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys
100 105
<210> 73
<211> 94
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 73
Ser Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5 10 15
Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu
20 25 30
Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe
35 40 45
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val
50 55 60
Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp
65 70 75 80
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln
85 90
<210> 74
<211> 118
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 74
Ala Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu Ile Val Trp Ile Lys Gln
20 25 30
Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Ser Pro Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Asp Glu Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Lys Ile Tyr Asp
85 90 95
Asp Tyr Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Pro Arg His
100 105 110
Leu Leu Ala Ser Leu Ser
115
<210> 75
<211> 107
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 75
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Arg Leu Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
1 5 10 15
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Leu Gly
20 25 30
Ile Gly Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser
85 90 95
Lys Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser
100 105
<210> 76
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 76
Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln
20 25 30
Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn
35 40 45
Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Asp Asp Gly
85 90 95
Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 77
<211> 117
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 77
Leu Leu Leu Trp Leu Thr Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln
1 5 10 15
Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
35 40 45
Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu
50 55 60
Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln
65 70 75 80
Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Arg Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr
85 90 95
Tyr Cys Gln His Phe Trp Asn Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Asn Ser Arg
115
<210> 78
<211> 114
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 78
Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ser Ile His Trp Val Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Pro Gly Asn
35 40 45
Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Lys Arg Ser Leu Gly Arg Gly
85 90 95
Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 79
<211> 108
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 79
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ala Ala Pro Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Arg Glu Tyr Pro Val Thr Phe Gly Ser Gly Pro Asn
100 105
<210> 80
<211> 111
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 80
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp His Val
100 105 110
<210> 81
<211> 109
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 81
Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr
1 5 10 15
Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn
20 25 30
Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asn
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Leu Leu
85 90 95
Glu Leu Pro Tyr Thr Ser Glu Gly Thr Lys Arg Trp Glu
100 105
<210> 82
<211> 109
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 82
Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Ile Arg Gln
20 25 30
Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ala
35 40 45
Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser
50 55 60
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys
65 70 75 80
Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Phe Tyr Arg Phe
85 90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105
<210> 83
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 83
Leu Leu Leu Cys Val Ser Gly Ala Pro Gly Ser Ile Val Met Thr Gln
1 5 10 15
Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala Trp Tyr Gln Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg
50 55 60
Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp
65 70 75 80
Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
85 90 95
Phe Cys Gln Gln Asp Asp Arg Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro
100 105 110
Ser
<210> 84
<211> 112
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 84
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Ala Lys Asp Ser Ser Arg His
100 105 110
<210> 85
<211> 107
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 85
Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
1 5 10 15
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
20 25 30
Val Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser
85 90 95
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser
100 105
<210> 86
<211> 118
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 86
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Val Ser Cys Val
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ile Asp Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln
20 25 30
Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn
65 70 75 80
Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Ser Leu Phe Tyr
85 90 95
Tyr Tyr Asp Gly Thr Ser Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Leu Leu Lys
115
<210> 87
<211> 109
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 87
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met His Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asp Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser
100 105
<210> 88
<211> 148
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 88
Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu His Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro
130 135 140
Pro Ser Val Tyr
145
<210> 89
<211> 139
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 89
Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp
100 105 110
Ser Thr Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala
115 120 125
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Asn Pro Tyr Asp
130 135
<210> 90
<211> 100
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 90
Asp Ile Leu Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn
1 5 10 15
Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile
20 25 30
Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys
35 40 45
Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu
50 55 60
Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp
65 70 75 80
Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
85 90 95
Val Ser Ser Lys
100
<210> 91
<211> 90
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 91
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
1 5 10 15
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
20 25 30
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr Gly Leu Pro Asp Arg Phe Pro Gly
35 40 45
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Thr Asn Val Gln Ser
50 55 60
Glu Asp Leu Glu Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Phe Arg Gly Cys Thr Lys Val Pro Ile
85 90
<210> 92
<211> 116
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 92
Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Gln
20 25 30
Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile
35 40 45
Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Gly Lys
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu
65 70 75 80
Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Asn
115
<210> 93
<211> 100
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 93
Thr Ser Asp Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
20 25 30
Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly
35 40 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu
50 55 60
Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu
65 70 75 80
Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
85 90 95
Ile Lys Gln Lys
100
<210> 94
<211> 108
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 94
Ala Trp Leu Ser Gln Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
1 5 10 15
Asp Thr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu
20 25 30
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro
35 40 45
Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr
50 55 60
Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr
85 90 95
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys
100 105
<210> 95
<211> 104
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 95
Glu Phe His Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg
1 5 10 15
Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser
35 40 45
Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg Ser Glu Val
85 90 95
Val Pro Ser Trp Arg Ser Asn Lys
100
<210> 96
<211> 109
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 96
Pro Arg Ala Ser Leu Gly Val Ser Glu Thr Leu Leu Cys Thr Ser Gly
1 5 10 15
Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly
20 25 30
Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr
35 40 45
Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
50 55 60
Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp
85 90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys
100 105
<210> 97
<211> 94
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 97
Ser Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5 10 15
Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu
20 25 30
Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe
35 40 45
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val
50 55 60
Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp
65 70 75 80
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln
85 90
<210> 98
<211> 111
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 98
Pro Ala Cys Leu Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
1 5 10 15
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro
20 25 30
Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly
35 40 45
Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
50 55 60
Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr
85 90 95
Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
<210> 99
<211> 102
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 99
Arg Leu Pro Phe Tyr Ser Leu Glu Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg
1 5 10 15
Ala Ser Lys Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser
35 40 45
Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser Glu Leu Val
85 90 95
Pro Ser Trp Lys Ser Asn
100
<210> 100
<211> 101
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 100
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His
1 5 10 15
Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile
20 25 30
Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys
35 40 45
Ala Thr Leu Asn Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu
50 55 60
Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
65 70 75 80
Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
85 90 95
Thr Val Ser Ser Lys
100
<210> 101
<211> 99
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 101
Thr Ile Leu Trp Arg Glu Gly Pro Phe Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser
1 5 10 15
Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro
20 25 30
Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
50 55 60
Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
65 70 75 80
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser Glu Glu Val Pro Ser Trp Arg
85 90 95
Ser Asn Lys
<210> 102
<211> 110
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 102
Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
20 25 30
Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
50 55 60
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ser Leu Ala Ser Tyr Tyr
85 90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 103
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 103
Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
1 5 10 15
Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly
20 25 30
Thr Ser Ile Asn Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Cys Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Asp Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Ser
85 90 95
Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg
<210> 104
<211> 111
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 104
Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr
1 5 10 15
Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Gln
20 25 30
Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys
50 55 60
Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala
85 90 95
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
100 105 110
<210> 105
<211> 118
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 105
Pro Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
1 5 10 15
Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75 80
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115
<210> 106
<211> 114
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 106
Gly Phe Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Ser Met His Trp Val Lys Gln
20 25 30
Thr Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Leu Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr
35 40 45
Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser
50 55 60
Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asp Leu Lys
65 70 75 80
Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Ile Tyr Tyr Phe
85 90 95
Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 107
<211> 118
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 107
Pro Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
1 5 10 15
Pro Val Arg Leu Gly Asp Gln Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75 80
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Ser Glu Gly Asp Gln
100 105 110
Ala Glu Ile Lys Leu Ala
115
<210> 108
<211> 114
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 108
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Arg Leu Ser Cys Val
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser Trp Phe Asn Trp Val Arg Gln
20 25 30
Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Thr Ser
35 40 45
Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn
65 70 75 80
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Pro Glu Thr
85 90 95
Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 109
<211> 118
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 109
Pro Ala Ser Thr Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
1 5 10 15
Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Phe Asn Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75 80
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Asn Gln Thr Gly
115
<210> 110
<211> 111
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 110
Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr Tyr Met His Trp Val Lys Gln
20 25 30
Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn
35 40 45
Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr
50 55 60
Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr
65 70 75 80
Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Ile Tyr Tyr Gly
85 90 95
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 111
<211> 104
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 111
Ala Phe Phe Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser
35 40 45
Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly
85 90 95
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln
100
<210> 112
<211> 106
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 112
Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr
1 5 10 15
Ala Ser Gly Leu Asn Ile Arg Asp Ile Tyr Met His Trp Val Lys Gln
20 25 30
Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Lys Ile Asp Pro Ala Asn
35 40 45
Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr
50 55 60
Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Val Gln Leu Ser Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Thr Gly Asp Tyr Trp
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105
<210> 113
<211> 112
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 113
Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala
1 5 10 15
Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
20 25 30
Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Val Gln His
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
50 55 60
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75 80
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser
100 105 110
<210> 114
<211> 112
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 114
Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Lys Gln
20 25 30
Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn
35 40 45
Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Tyr Tyr Tyr Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Gly Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp His Val Arg Thr
100 105 110
<210> 115
<211> 108
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 115
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 116
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 116
Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Met Asn Trp Val Met Gln
20 25 30
Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn
35 40 45
Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala His Met Glu Leu Arg Ser Leu Ala
65 70 75 80
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Ile His Tyr Tyr
85 90 95
Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Glu Pro His
100 105 110
His
<210> 117
<211> 108
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 117
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 118
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 118
Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Ile Ile His Trp Val Lys Gln
20 25 30
Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser
35 40 45
Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr
65 70 75 80
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Glu Val Tyr Tyr
85 90 95
Asp Tyr Asp Lys Ser Met Leu Trp Thr Thr Gly Val Lys Asn Leu Ile
100 105 110
Arg
<210> 119
<211> 108
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 119
Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser
1 5 10 15
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 120
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 120
Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Val Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln
20 25 30
Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asn Pro Lys Ser
35 40 45
Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ile Thr Gly Thr Asp Tyr
85 90 95
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
100 105 110
Pro
<210> 121
<211> 113
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 121
Gln Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln
20 25 30
Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
35 40 45
Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Asn Leu Glu Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Ser Lys Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 122
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 112
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 123
Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 124
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 125
<211> 112
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 125
Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly
85 90 95
Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 126
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 127
<211> 113
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 127
Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 128
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 129
<211> 113
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 129
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 130
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 131
<211> 113
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 131
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 132
<211> 121
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His
20 25 30
Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
85 90 95
Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 133
<211> 113
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 133
Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn
20 25 30
Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 134
<211> 5
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 134
Gly Tyr Asp Met Leu
1 5
<210> 135
<211> 17
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 135
Gly Ile Gly Ser Thr Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Gly Ala Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 136
<211> 19
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 136
Val Ala Gly Gly Cys Asn Ser Gly Tyr Cys Arg Asp Ser Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ile Asp Ala
<210> 137
<211> 10
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 137
Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly
1 5 10
<210> 138
<211> 7
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 138
Asp Asp Gln Arg Pro Ser Asn
1 5
<210> 139
<211> 11
<212> ДНК
<213> Gallus gallus
<400> 139
Ser Ala Asp Ser Asn Thr Tyr Glu Gly Ser Phe
1 5 10
<210> 140
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 140
Asp Tyr Asn Met Asp
1 5
<210> 141
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 141
Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 142
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 142
Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 143
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 143
Leu Ser Ile Val Asn Arg Tyr His Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 144
<211> 6
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 144
Glu Ala Ser Ile Thr Lys
1 5
<210> 145
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 145
Gln His Asn Arg Gly Ser Phe Leu Pro
1 5
<210> 146
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 146
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 147
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 147
Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 148
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 148
Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 149
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 149
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His
1 5 10
<210> 150
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 150
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 151
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 151
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 152
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 152
Asn Tyr Leu Ile Val
1 5
<210> 153
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 153
Val Ile Ser Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 154
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 154
Glu Lys Ile Tyr Asp Asp Tyr Tyr Glu Gly Tyr
1 5 10
<210> 155
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 155
Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Leu Gly Ile Gly Asn Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 156
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 156
Thr Ser Asn Leu His Ser Gly
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 157
His Tyr Ser Lys Leu Pro Leu Thr Phe
1 5
<210> 158
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 158
Asp Tyr Asn Met Tyr
1 5
<210> 159
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 159
Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 160
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 160
Asp Tyr Asp Asp Gly Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 161
Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn
1 5 10 15
<210> 162
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 162
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 163
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 163
Gln His Phe Trp Asn Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 164
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 164
Asp His Ser Ile His
1 5
<210> 165
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 165
Tyr Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 166
<211> 12
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 166
Ser Leu Gly Arg Gly Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 167
<211> 16
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 167
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 168
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 168
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 169
Met Gln His Arg Glu Tyr Pro Val Thr
1 5
<210> 170
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 170
Ser Tyr Trp Ile Glu
1 5
<210> 171
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 171
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 172
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 172
Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp
1 5 10
<210> 173
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 173
Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 174
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 174
Arg Val Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 175
Ala Gln Leu Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 176
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 176
Ser Tyr Asp Met Ser
1 5
<210> 177
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 177
Tyr Ile Ser Ser Gly Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 178
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 178
His Phe Tyr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
1 5 10
<210> 179
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 179
Ser Ala Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser
1 5 10 15
<210> 180
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 180
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 181
Gln Gln Asp Asp Arg Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 182
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 182
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 183
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 183
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 184
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 184
Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Ala Lys Asp Ser
1 5 10
<210> 185
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 185
Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10 15
<210> 186
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 186
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 187
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 188
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 188
Asp Phe Trp Met Asn
1 5
<210> 189
<211> 19
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 189
Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 190
<211> 13
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 190
Leu Phe Tyr Tyr Tyr Asp Gly Thr Ser Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 191
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 191
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asp Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 192
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 192
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 193
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 193
Gln Asn Asp Tyr Asp Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 194
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 194
Asp Tyr Asn Met Asp
1 5
<210> 195
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 195
Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 196
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 196
Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 197
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 197
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 198
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 199
<211> 8
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 199
Gln His Phe Trp Ser Thr Leu Thr
1 5
<210> 200
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 200
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 201
<211> 16
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 201
Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys
1 5 10 15
<210> 202
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 202
Trp Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 203
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 203
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 204
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 204
Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 205
Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn Glu
1 5
<210> 206
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 206
Ser Tyr Trp Met Gln
1 5
<210> 207
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 207
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 208
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 208
Ala Arg Gly Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 209
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 209
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 210
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 210
Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 211
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 212
Asp Thr Tyr Met His
1 5
<210> 213
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 213
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 214
<211> 14
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 214
Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr
1 5 10
<210> 215
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 215
Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10
<210> 216
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 216
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 217
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg
1 5
<210> 218
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 218
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 219
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 219
Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 220
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 220
Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 221
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 221
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His
1 5 10
<210> 222
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 222
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 223
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 224
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 224
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 225
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 225
Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 226
<211> 12
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 226
Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 227
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 227
Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 228
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 228
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 229
<211> 8
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 229
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 230
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 231
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 231
Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 232
<211> 12
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 232
Ala Arg Gly Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 233
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 233
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 234
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 234
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 235
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 235
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser
1 5
<210> 236
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 236
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 237
<211> 14
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 237
Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 238
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 238
Leu Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10
<210> 239
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 239
Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn
1 5 10 15
<210> 240
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 240
Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp
1 5
<210> 241
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 241
Leu Gln His Ser Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 242
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 242
Thr Tyr Asp Leu His
1 5
<210> 243
<211> 16
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 243
Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 244
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 244
Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
1 5 10
<210> 245
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 245
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 246
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 246
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 247
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 247
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 248
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 248
Ala Tyr Ser Met His
1 5
<210> 249
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 249
Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 250
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 250
Arg Ile Tyr Tyr Phe Gly Arg Gly Gly Phe Asp
1 5 10
<210> 251
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 251
Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 252
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 252
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 253
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 254
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 254
Asn Ser Trp Phe Asn
1 5
<210> 255
<211> 19
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 255
Glu Ile Arg Leu Thr Ser Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 256
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 256
Pro Glu Thr Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp
1 5 10
<210> 257
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 257
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn
1 5 10 15
<210> 258
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 258
Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 259
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr
1 5
<210> 260
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 260
Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 261
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 261
Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 262
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 262
Arg Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 263
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 263
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 264
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 264
Val Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 265
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 265
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 266
<211> 4
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 266
Asp Ile Tyr Met
1
<210> 267
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 267
Lys Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 268
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 268
Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
1 5 10
<210> 269
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 269
Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr
1 5 10 15
<210> 270
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 270
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 271
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 271
Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe
1 5
<210> 272
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 272
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 273
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 273
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 274
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 274
Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Tyr Phe
1 5 10
<210> 275
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 275
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu
1 5 10 15
<210> 276
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 276
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 277
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 277
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 278
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 278
Gly Tyr Phe Met Asn
1 5
<210> 279
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 279
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 280
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 280
Arg Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 281
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 281
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu
1 5 10 15
<210> 282
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 282
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 283
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 283
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 284
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 284
Glu Tyr Ile Ile His
1 5
<210> 285
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 285
Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 286
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 286
His Glu Val Tyr Tyr Asp Tyr Asp Lys Ser Met
1 5 10
<210> 287
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 287
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
1 5 10 15
<210> 288
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 288
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 289
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 290
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 290
Asn Tyr Leu Ile Glu
1 5
<210> 291
<211> 19
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 291
Val Ile Asn Pro Lys Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly Lys Ala
<210> 292
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 292
Thr Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 293
<211> 10
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 293
Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly
1 5 10
<210> 294
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 294
Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 295
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr
1 5
<210> 296
<211> 12
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 296
Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp
1 5 10
<210> 297
<211> 16
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 297
Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu
1 5 10 15
<210> 298
<211> 16
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 298
Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His
1 5 10 15
<210> 299
<211> 16
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 299
Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro
1 5 10 15
<210> 300
<211> 5
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 300
Thr Asn Ala Met Asn
1 5
<210> 301
<211> 17
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 301
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val
<210> 302
<211> 11
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 302
Asp Trp Asp Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 303
<211> 112
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 303
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
1 5 10 15
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
20 25 30
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Trp Asp
85 90 95
Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Ala Lys His His Leu Thr Leu Phe
100 105 110
<210> 304
<211> 15
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 304
Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln
1 5 10 15
<210> 305
<211> 7
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 305
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 306
<211> 9
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 306
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser
1 5
<210> 307
<211> 104
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 307
Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr
1 5 10 15
Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
20 25 30
Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg
85 90 95
Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp Lys
100
<210> 308
<211> 14
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 308
Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 309
Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser
1 5 10
<---

Claims (197)

1. Конъюгат для лечения или профилактики злокачественной опухоли, основанный на антителе или его фрагменте, связанном с активатором иммунитета,
где антитело или его фрагмент специфически связывается с белком CAPRIN-1, и
где антитело или его фрагмент получено с помощью белка CARPIN-1 с любой аминокислотной последовательностью из четных SEQ ID NO:2-30, или аминокислотной последовательности, которая на 80% или более идентична указанной аминокислотной последовательности, или с помощью неполного полипептида,
где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектина С-типа (CLR),
где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.
2. Конъюгат по п.1, где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1,
где неполный полипептид имеет любую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:31-35 и 296-299, 308 и 309 или аминокислотную последовательность, которая на 80% или более идентична последовательности указанной аминокислотной последовательности.
3. Конъюгат по п.1 или 2, где антитело представляет собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.
4. Конъюгат по любому из пп.1-3, где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих (A)-(M):
(A) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(B) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:44, 45 и 46 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:48, 49 и 50 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(C) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:52, 53 и 54 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:56, 57 и 58 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(D) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:60, 61 и 62 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:64, 65 и 66 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(E) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:170, 171 и 172 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:173, 174 и 175 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(F) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую
определяющие комплементарность области SEQ ID NO:176, 177 и 178 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:179, 180 и 181 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(G) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:182, 183 и 184 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:185, 186 и 187 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(H) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:188, 189 и 190 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:191, 192 и 193 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(I) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:146, 147 и 148 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:149, 150 и 151 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(J) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:272, 273 и 274 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:275, 276 и 277 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(K) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:290, 291 и 292 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:293, 294 и 295 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,
(L) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:301, 302 и 303 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:305, 306 и 307 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, и
(M) антитело или его фрагмент, которые содержат
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и
обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1.
5. Конъюгат по любому из пп.1-4, где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих (a)-(al):
(a) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43,
(b) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51,
(c) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59,
(d) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67,
(e) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69,
(f) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71,
(g) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73,
(h) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75,
(i) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77,
(j) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79,
(k) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81,
(l) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83,
(m) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85,
(n) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87,
(o) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89,
(p) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
(q) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93,
(r) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95,
(s) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97,
(t) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99,
(u) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101,
(v) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103,
(w) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:104, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105,
(x) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:106, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:107,
(y) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:108, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109,
(z) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111,
(aa) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113,
(ab) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115,
(ac) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:116, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117,
(ad) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119,
(ae) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121,
(af) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123,
(ag) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125,
(ah) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127,
(ai) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:128, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129,
(ag) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:130, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:131,
(ak) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:132, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133, и
(al) антитело или его фрагмент, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.
6. Конъюгат по любому из пп.1-5, где антитело представляет собой антитело человека, гуманизированное антитело, химерное антитело или одноцепочечное антитело.
7. Конъюгат по любому из пп.1-6, где Toll-подобный рецептор (TLR) представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9 или TLR10.
8. Конъюгат по любому из пп.1-7, где лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), представляет собой любой из следующих с (i) по (vii):
(i) TLR2-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из пептидогликана, липопротеина, липополисахарида и зимозана,
(ii) TLR3-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из поли(I:C) и поли(A:U),
(iii) TLR4-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из липополисахарида (LPS), HSP60, RS09 и MPLA,
(iv) TLR5-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из флагеллина и FLA,
(v) TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из соединения имидазохинолина и одноцепочечной РНК,
(vi) TLR9-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из бактериальной ДНК, неметилированной CpG-ДНК, гемозоина, ODN1585, ODN1668 и ODN1826, и
(vii) TLR10-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из профилина и уропатогенной бактерии.
9. Конъюгат по любому из пп.1-8, где антитело или его фрагмент связаны с активатором иммунитета через линкер.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики злокачественной опухоли, содержащая эффективное количество конъюгата на основе антитела или его фрагмента, связанного с активатором иммунитета,
где антитело или его фрагмент специфически связывается с белком CAPRIN-1 с любой аминокислотной последовательностью из четных SEQ ID NO:2-30 или с аминокислотной последовательностью, которая на 80% или более идентична указанной аминокислотной последовательности,
где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Тoll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектина С-типа (CLR), и
где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака почки, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, опухоли головного мозга, рака желудка, рака тела матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, лейкоза, лимфомы, рака печени, рака желчного пузыря, саркомы, мастоцитомы, меланомы, рака коры надпочечников, опухоли Юинга, лимфомы Ходжкина, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичка, рака щитовидной железы и рака головы и шеи.
12. Способ лечения или профилактики злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму конъюгата на основе антитела или его фрагмента, связанного с активатором иммунитета,
где антитело или его фрагмент специфически связывается с белком CAPRIN-1 с любой аминокислотной последовательностью из четных SEQ ID NO:2-30 или с аминокислотной последовательностью, которая на 80% или более идентична указанной аминокислотной последовательности,
где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Тoll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектина С-типа (CLR),
или фармацевтической композиции по п.10 или 11,
где злокачественная опухоль представляет собой опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.
RU2019116174A 2016-10-28 2017-10-27 Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли RU2766586C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-211376 2016-10-28
JP2016211376 2016-10-28
PCT/JP2017/038986 WO2018079740A1 (ja) 2016-10-28 2017-10-27 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019116174A RU2019116174A (ru) 2020-11-30
RU2019116174A3 RU2019116174A3 (ru) 2021-02-20
RU2766586C2 true RU2766586C2 (ru) 2022-03-15

Family

ID=62023668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019116174A RU2766586C2 (ru) 2016-10-28 2017-10-27 Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20200054762A1 (ru)
EP (1) EP3533466A4 (ru)
JP (2) JP7206590B2 (ru)
KR (2) KR20190075921A (ru)
CN (1) CN109890417A (ru)
AU (1) AU2017348734B2 (ru)
BR (1) BR112019008335A2 (ru)
CA (1) CA3041979A1 (ru)
MX (1) MX2019004779A (ru)
RU (1) RU2766586C2 (ru)
WO (1) WO2018079740A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2733223C (en) * 2008-08-05 2018-02-27 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-caprin-1 antibody for treatment and prevention of cancers
CN115317603A (zh) 2016-07-07 2022-11-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
CA3095719A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancer
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
CA3142887A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aminobenzazepine compounds, immunoconjugates, and uses thereof
CN114746404A (zh) 2019-09-30 2022-07-12 博尔特生物治疗药物有限公司 酰胺连接的氨基苯并氮杂䓬免疫缀合物及其用途
US11654199B2 (en) 2019-10-25 2023-05-23 Bolt Biotherapeutics, Inc. Thienoazepine immunoconjugates, and uses thereof
CN115996756A (zh) 2020-05-08 2023-04-21 博尔特生物治疗药物有限公司 弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途
KR20230051189A (ko) 2020-08-13 2023-04-17 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 피라졸로아제핀 면역접합체, 및 그의 용도
KR20240051956A (ko) * 2021-09-03 2024-04-22 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
CN118475372A (zh) 2021-10-29 2024-08-09 博尔特生物治疗药物有限公司 具有半胱氨酸突变抗体的tlr激动剂免疫缀合物及其用途
WO2024005123A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2024173384A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-benzazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010016525A1 (ja) * 2008-08-05 2010-02-11 東レ株式会社 免疫誘導剤
WO2015020212A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
US20150174268A1 (en) * 2012-07-18 2015-06-25 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds for targeted immunotherapy
RU2567657C2 (ru) * 2010-02-04 2015-11-10 Торэй Индастриз, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
CA2194907A1 (en) 1994-07-13 1996-02-01 Kouji Matsushima Reshaped human antibody against human interleukin-8
HUP0101160A2 (hu) 1998-04-03 2001-08-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Humán szöveti faktor (TF) elleni humanizált antitest és eljárás előállítására
EP2180007B2 (en) 1998-04-20 2017-08-30 Roche Glycart AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
CA2802205C (en) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
DE10359795A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Technology Services Gmbh Strangverdampfervorrichtung
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
CA2733223C (en) 2008-08-05 2018-02-27 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-caprin-1 antibody for treatment and prevention of cancers
JP5206304B2 (ja) 2008-10-15 2013-06-12 東ソー株式会社 第四級アンモニウム塩の回収方法
AU2010216926B2 (en) 2009-02-20 2014-02-27 Meisho.Co.,Ltd Immunopotentiating composition and process for producing same
AU2010270979B2 (en) 2009-06-22 2015-04-23 Medimmune, Llc Engineered Fc regions for site-specific conjugation
EA026336B1 (ru) 2009-09-22 2017-03-31 Пробиоген Аг Клетка позвоночного или насекомого для продукции белка или липида, не содержащего фукозу или содержащего сниженное количество фукозы, и ее применения
AU2011211700B2 (en) 2010-02-04 2015-06-11 Toray Industries, Inc. Medicament for treating and/or preventing cancer
DK2532365T3 (en) * 2010-02-04 2016-08-15 Toray Industries PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CANCER
EP2532366B1 (en) 2010-02-04 2016-09-07 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer
US8911740B2 (en) 2010-02-04 2014-12-16 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer
JP5906739B2 (ja) 2010-02-04 2016-04-20 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
CA2794745A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
EP2593098A4 (en) 2010-07-16 2014-02-05 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
WO2013018892A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
JP6065592B2 (ja) 2011-08-04 2017-01-25 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
KR101979208B1 (ko) 2011-08-04 2019-05-16 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
CA2844040C (en) 2011-08-04 2019-05-07 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prophylaxis of cancer
DK2740489T3 (en) 2011-08-04 2017-01-16 Toray Industries Pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of pancreatic cancer
PL2740795T3 (pl) 2011-08-04 2017-04-28 Toray Industries, Inc. Kompozycja lekowa do leczenia nowotworu i/lub zapobiegania nowotworowi
US9266958B2 (en) 2012-02-21 2016-02-23 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancer
PT2818482T (pt) 2012-02-21 2019-08-06 Toray Industries Composição farmacêutica para o tratamento de cancro
KR102005786B1 (ko) * 2012-02-21 2019-07-31 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
DK2818481T3 (da) 2012-02-21 2019-10-14 Toray Industries Farmaceutisk sammensætning til behandling og/eller forebyggelse af cancer
US9416193B2 (en) * 2012-03-30 2016-08-16 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of liver cancer
WO2013147176A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 東レ株式会社 胆嚢癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
AR095882A1 (es) * 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
EP3092255A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
CN112546238A (zh) * 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010016525A1 (ja) * 2008-08-05 2010-02-11 東レ株式会社 免疫誘導剤
RU2567657C2 (ru) * 2010-02-04 2015-11-10 Торэй Индастриз, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака
US20150174268A1 (en) * 2012-07-18 2015-06-25 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds for targeted immunotherapy
WO2015020212A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEADLE E. et al. A TLR7 agonist enhances the antitumor efficacy of obinutuzumab through an NK cell/CD4 dependent mechanism in a murine lymphoma model, European Journal of Cancer, 2016, v. 61, suppl. 1, S211 abs.n. 910. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019116174A (ru) 2020-11-30
MX2019004779A (es) 2019-08-12
CA3041979A1 (en) 2018-05-03
EP3533466A4 (en) 2020-06-10
AU2017348734A1 (en) 2019-05-16
EP3533466A1 (en) 2019-09-04
BR112019008335A2 (pt) 2020-01-28
JPWO2018079740A1 (ja) 2019-09-19
CN109890417A (zh) 2019-06-14
KR20190075921A (ko) 2019-07-01
RU2019116174A3 (ru) 2021-02-20
JP2023026581A (ja) 2023-02-24
JP7206590B2 (ja) 2023-01-18
WO2018079740A1 (ja) 2018-05-03
JP7571805B2 (ja) 2024-10-23
US20200054762A1 (en) 2020-02-20
AU2017348734B2 (en) 2024-09-26
KR20240005247A (ko) 2024-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2766586C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли
JP7158548B2 (ja) Ｍｕｃ１に特異的に結合する抗体及びその用途
TWI852695B (zh) 抗體-藥物結合物之用途
BR112020005212A2 (pt) conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
CN113366016B (zh) 抗人白细胞介素5(il-5)单克隆抗体及其应用
KR20240040090A (ko) 항-dll3 항체 및 이의 제조 방법, 이의 약물 접합체 및 용도
KR20240133715A (ko) Claudin18.2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체
CN116271079A (zh) 一种抗dll3抗体及其制备方法、其药物偶联物和应用
TW202245844A (zh) 抗dll3抗體-藥物結合物
WO2023033129A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2024005123A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
TW202237135A (zh) 抗體-吡咯并苯并二氮呯衍生物結合物