RU2658825C2 - Способы получения 4-амино-3-галоген-6(замещенных)пиколинатов и 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов - Google Patents
Способы получения 4-амино-3-галоген-6(замещенных)пиколинатов и 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658825C2 RU2658825C2 RU2015127992A RU2015127992A RU2658825C2 RU 2658825 C2 RU2658825 C2 RU 2658825C2 RU 2015127992 A RU2015127992 A RU 2015127992A RU 2015127992 A RU2015127992 A RU 2015127992A RU 2658825 C2 RU2658825 C2 RU 2658825C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- amino
- halogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 (imino) pent-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- TZUYFNORLRBWLP-UHFFFAOYSA-N ethanimidoyl chloride Chemical compound CC(Cl)=N TZUYFNORLRBWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N EtCCMe Natural products CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 14
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OHRZQPFNQIHOLO-UHFFFAOYSA-N pent-2-yn-1-imine Chemical compound CCC#CC=N OHRZQPFNQIHOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 127
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 99
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 17
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 9
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 9
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- OJZJSHDOECLFLI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-tritylethanimidoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N=C(Cl)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 OJZJSHDOECLFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IGWWBEIZTQZUEU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(C=2C(=C(OC)C(Cl)=CC=2)F)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IGWWBEIZTQZUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical class N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- ANBKEEYVYGRRET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(4-chlorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F ANBKEEYVYGRRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IXAZQPJDSDQLCI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trifluoroethanimidoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)N=C(Cl)C(F)(F)F IXAZQPJDSDQLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISPGIWWREIKUNA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridin-4-amine Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(NC(C)(C)C)=C(F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 ISPGIWWREIKUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IMSUBGIEVFWAEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-tritylethanimidoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N=C(Cl)C(F)F)C1=CC=CC=C1 IMSUBGIEVFWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORSSJGNZYQTIEA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-(diethoxymethyl)-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound C=1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ORSSJGNZYQTIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYGGSEXBGLLMAY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethyl)-6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(CC2CC2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYGGSEXBGLLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEZZFMANKJVNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)-5-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound C1=NC(C(OCC)OCC)=CC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1F WEZZFMANKJVNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZWGQVMPFKFOSE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(C2CCC2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QZWGQVMPFKFOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXJZUUBLXDWZCK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(OCC)OCC)=CC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1F JXJZUUBLXDWZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-yne Chemical compound CCOC(C#C)OCC RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGZBVDKIWXATFQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-[(4-fluorophenyl)methyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 UGZBVDKIWXATFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQXCANBLYWTQRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-6-(oxolan-2-yl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(C2OCCC2)=C1F LQXCANBLYWTQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPODZVOQFZLCSG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-6-[(4-fluorophenyl)methyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1F OPODZVOQFZLCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJWPLJRCNAWVQZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1F CJWPLJRCNAWVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOUCVEGINAGANH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-6-propylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=CC(N)=C1F JOUCVEGINAGANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHDFDHBQAJVVDT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C=C(C=O)N=2)F)=C1F RHDFDHBQAJVVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBRHWCXSLKYILJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-ethyl-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C=O)=CC(N)=C1F GBRHWCXSLKYILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWHZYTJXBNMMGM-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethoxy-1,1,1-trifluoro-n-tritylpent-3-yn-2-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N=C(C#CC(OCC)OCC)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JWHZYTJXBNMMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVOHBDSEWIHJAF-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-2-ethyl-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound CCC1=NC(C(OCC)OCC)=CC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1F FVOHBDSEWIHJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIFJQHHXZROAJZ-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(CC=2SC=CN=2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LIFJQHHXZROAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKMNMVHLPISILX-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-(oxolan-2-yl)-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(C2OCCC2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKMNMVHLPISILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIQYCUVFZRERBO-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZIQYCUVFZRERBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIDHUGQUPRIGLA-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-propyl-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound CCCC1=NC(C(OCC)OCC)=CC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1F LIDHUGQUPRIGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- JUNQPYUWZOALSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-chloro-6-ethyl-5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC1=NC(C(=O)OC)=C(Cl)C(N)=C1F JUNQPYUWZOALSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORFUCIUOZSZLB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-6-ethyl-5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC1=NC(C(=O)OC)=CC(N)=C1F UORFUCIUOZSZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIGDUJMZHJQGMX-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=C(F)C(CN)=CC=C1Cl OIGDUJMZHJQGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTETXMQGDZCLMR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTETXMQGDZCLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical group CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADILUCZGQTOJO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-(oxolan-2-yl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C2OCCC2)=N1 FADILUCZGQTOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIEBXBXLZLZXBV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 DIEBXBXLZLZXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APLHNJCTVSJQQB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-propylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(Cl)C(N)=C1F APLHNJCTVSJQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZDJNRYSRLVDK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-propylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(Cl)C(N)=C1F UEZDJNRYSRLVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGBQLYZKSRVDRH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C(Cl)=C(C=O)N=2)F)=C1F AGBQLYZKSRVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LACYBKRKMZRLHF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-(4-chlorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 LACYBKRKMZRLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOQVCQHCRSPHEM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-(4-chlorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 LOQVCQHCRSPHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDNCODSROISFA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=C(F)C(CC2CC2)=N1 YEDNCODSROISFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVZHGAUZDVCDOY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-cyclobutyl-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C2CCC2)=N1 WVZHGAUZDVCDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMRAMIJXLSBHBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-ethyl-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(O)=O)=C(Cl)C(N)=C1F LMRAMIJXLSBHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJZSGATPZNQIU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC=C1F UDJZSGATPZNQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNJPTACDFAOPSA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C=C(N=2)C(O)=O)F)=C1F QNJPTACDFAOPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIQBJLBCGOBREN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CIQBJLBCGOBREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKWNCAJJWXSFOB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-cyclobutyl-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(C2CCC2)=C1F WKWNCAJJWXSFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJEAZUAIRXTEKS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-tert-butyl-3-chloro-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C=O)=C(Cl)C(N)=C1F CJEAZUAIRXTEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPGXYJJPBJNXIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-tert-butyl-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C=O)=CC(N)=C1F LPGXYJJPBJNXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBKKEKTWZEZMQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethoxy-1,1-difluoro-n-tritylpent-3-yn-2-imine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N=C(C#CC(OCC)OCC)C(F)F)C1=CC=CC=C1 ZCBKKEKTWZEZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKPUJHSGVMLBBP-UHFFFAOYSA-N 6-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-tritylpyridin-4-amine Chemical compound FC=1C(CC=2C=CC(F)=CC=2)=NC(C(OCC)OCC)=CC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKPUJHSGVMLBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- AWGSCOLEDSEQEK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-amino-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C=C(N=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)F)=C1F AWGSCOLEDSEQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- XFZUQTKDBCOXPP-UHFFFAOYSA-N florpyrauxifen Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C(Cl)=C(C(O)=O)N=2)F)=C1F XFZUQTKDBCOXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAWIXRBQVQLN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=NC=CS1 WYVAWIXRBQVQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanamine Chemical compound NCCC1CC1 ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALENASWLUYGVAD-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylamino)-6-(4-chlorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC(C=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F ALENASWLUYGVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOIAWGABOTVSU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-[(4-fluorophenyl)methyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(N)=C(F)C(CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 PTOIAWGABOTVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZAALBGUPYTBJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(CC2CC2)=N1 RZZAALBGUPYTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLAKQKPMGUZQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-6-cyclobutyl-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)C(N)=C(F)C(C2CCC2)=N1 VXLAKQKPMGUZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMLPQNXOANXNQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-6-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(CC=2SC=CN=2)=C1F SKMLPQNXOANXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIBIGWIZLVMBKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC(C=O)=NC(CC2CC2)=C1F MIBIGWIZLVMBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINKGPNRMLMKFG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-tert-butyl-3-chloro-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(O)=O)=C(Cl)C(N)=C1F CINKGPNRMLMKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOIISFVMYYKHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(diethoxymethyl)-3-fluoro-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-tritylpyridin-4-amine Chemical compound CCOC(OCC)c1cnc(Cc2ccc(F)cc2)c(F)c1NC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 MFOIISFVMYYKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XPXVAYGVYBQKDE-UHFFFAOYSA-N [6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 XPXVAYGVYBQKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Chemical class 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZOVVGVPJVLSL-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1CCC1 JVZOVVGVPJVLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WNZCDFOXYNRBRB-UHFFFAOYSA-N florpyrauxifen-benzyl Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2C(=C(N)C(Cl)=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)F)=C1F WNZCDFOXYNRBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/12—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton being acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I, который включает следующие стадии: (a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A); (b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B), где R4 представляет собой C1-C4 алкил, в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C; (c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином R1-CH2-NH2 Формулы D, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E; (d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F; (e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G; (f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы R3Y; и (g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. При этом X, R, R1, R2 и R3, R4 приведены в формуле изобретения. Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I, который включает следующие стадии: (a)-(d), приведенные выше; (e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J; (f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K; и (g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы R3Y, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. Также изобретение относится к соединениям формулы А, Формулы C, Формулы E и Формулы F, где R, R1, R2, R4 приведены в формуле изобретения. Настоящие способы позволяют получить 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из непиридинового источника. 6 н.п. ф-лы, 32 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов. Более конкретно, в настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника.
Предшествующий уровень техники
Патенты США №№ 6784137 B2 и 7314849 B2 описывают, среди прочего, определенные соединения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(арил)пиколината и 4-амино-3-галоген-6-(арил)пиколината и их использование в качестве гербицидов. Патент США № 7432227 B2 описывает, среди прочего, определенные соединения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(алкил)пиколината и 4-амино-3-галоген-6-(алкил)пиколината и их использование в качестве гербицидов. Каждый из этих патентов описывает получение исходных материалов 4-амино-5-фтор-3-галогенпиколината посредством фторирования соответствующих 5-незамещенных пиридинов 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборатом). Каждый из этих патентов также описывает получение 4-амино-6-(арил)пиколинатов с помощью реакций связывания, включающих пиколины, имеющие либо доступную уходящую группу, либо производное металла в 6-положении пиколинового кольца. Может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов без необходимости в использовании связывания с помощью металлов. Может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника эффективно и с высоким выходом. Также может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов без необходимости в использовании прямого фторирования 5-положения пиридинового кольца и без дорогостоящего фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату).
Сущность изобретения
В настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-3-галоген-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника без связывания с помощью металлов и без фторирования с помощью дорогостоящего фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату). Более конкретно, в настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил,
которые включают следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5 и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтора- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено ранее; и
g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
Галогенирование (стадия g)) может также осуществляться на альдегиде непосредственно после стадии d). Таким образом, в настоящем документе предлагаются также способы получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, которые включают следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее;
f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее; и
g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы A
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы C
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы E
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5,
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы F
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, и
R2 представляет собой H или F.
Подробное описание
Термины "алкил" и "алкенил", а также производные термины такие как "алкокси", как используется в настоящем документе, включают в свои рамки остатки с прямой цепью и с разветвленной цепью.
Термин "арилалкил", как используется в настоящем документе, относится к фенил-замещенной алкильной группе, имеющей в целом от 7 до 11 атомов углерода, такой как бензил (-CH2C6H5), 2-метилнафтил (-CH2C10H7) и 1- или 2-фенетил (-CH2CH2C6H5 или -CH(CH3)C6H5). Фенильная группа может сама по себе быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенированного C1-C6 алкила, галогенированных C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C(O)OC1-C6 алкила, или такой, где два соседних заместителя берутся вместе как -O(CH2)nO-, где n=1 или 2, при условии, что заместители являются стерически совместимыми и удовлетворяют правилам образования химической связи и энергии деформации.
Если конкретно не утверждается иного, термин "галоген", а также производные термины, такие как "галогеновый", относятся к фтору, хлору, брому и иоду.
Фенильные группы, замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, могут иметь любую ориентацию, но предпочтительными являются изомеры 4-замещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил, 2,3,4-тризамещенный фенил, 2,4,5-тризамещенный фенил и 2,3,4,6-тетразамещенный фенил.
Термин "гетероцикл", как используется в настоящем документе, относится к кольцу, содержащему 3-6 атомов углерода и, по меньшей мере, один атом N, O или S, такому как пиридин, тиазол или тетрагидрофуранил. Гетероцикл может быть незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси любой ориентации. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим.
Термин "гетероарилалкил", как используется в настоящем документе, относится к замещенной гетероциклом алкильной группе, имеющей в целом от 4 до 10 атомов углерода, такой как тиазол-2-илметил (-CH2C3H2NS) или тиофен-2-илметил (-CH2C4H3S).
4-Амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты получают из трифторуксусной кислоты, тритиламина, 3,3-диалкоксипроп-1-ина и замещенного метиленамина с помощью ряда стадий.
а)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
4-Амино-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты получают подобным же образом из дифторуксусной кислоты, тритиламина, 3,3-диалкоксипроп-1-ина и замещенного метиленамина.
Как для 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов, так и для 4-амино-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов, тритиламиновая защитная группа может быть заменена изо-бутиламиновой защитной группой.
На стадии a) трифторуксусная кислота взаимодействует с тритиламином и четыреххлористым углеродом в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина с получением 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида. Хотя требуется один эквивалент тритиламина для каждого эквивалента трифторуксусной кислоты, часто удобно использовать избыток тритиламина, как правило, избыток 10-20%. Подобный же избыток основания триалкиламина является также предпочтительным. Часто удобно использовать гораздо больший избыток триарилфосфина, как правило, в пределах 2-4 кратного избытка. Четыреххлористый углерод, хотя и используется в качестве реагента, также удобно использовать в качестве растворителя для начальной реакции. Реакция является экзотермической, и выделение тепла удобно контролировать с помощью внешнего охлаждения и контролируемого добавления раствора тритиламина в четыреххлористом углероде к смеси трифторуксусной кислоты, триалкиламина и раствора триарилфосфина в четыреххлористом углероде. Когда заканчивается начальное выделение тепла, реакционную смесь, как правило, нагревают с обратным холодильником до завершения преобразования.
При типичной реакции смесь примерно 3 эквивалентов трифенилфосфина и трифторуксусной кислоты в четыреххлористом углероде охлаждают примерно до 0°C на ледяной бане, и добавляют 20% избыток триэтиламина. При продолжении охлаждения медленно добавляют примерно 20% избыток раствора тритиламина в четыреххлористом углероде. После завершения добавления, смесь нагревают примерно до 70°C в течение нескольких часов. После охлаждения, реакционную смесь экстрагируют гексаном, и растворитель выпаривают с получением сырого 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида.
На стадии b) 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид связывается с 3,3-диалкоксипроп-1-ином в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина. Хотя требуется один эквивалент 3,3-диалкоксипроп-1-ина для каждого эквивалента этанимидоилхлорида, часто удобно использовать избыток 3,3-диалкоксипроп-1-ина, как правило, избыток 10 - 20%. Подобным же образом, как правило, предпочтительным является 10-20% молярный избыток иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла. В то время как реакция катализируется иодидом меди (I), обычно используют примерно от 0,1 примерно до 0,3 эквивалента. Реакцию связывания осуществляют в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от 40°C примерно до 100°C. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду, и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, при этом безводный ацетонитрил является особенно предпочтительным.
При типичной реакции 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид и небольшой избыток 3,3-диэтоксипроп-1-ина смешивают примерно с 0,3 эквивалентами иодида меди (I) и небольшим избытком фосфата калия и иодида калия в безводном ацетонитриле. Смесь нагревают примерно при 60°C в атмосфере азота до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения экстракционный растворитель, подобный галогенированному углеводороду, добавляют к смеси вместе с водой. Органический слой извлекают, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина.
На стадии c) N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин взаимодействует с метиленамином, замещенным H, алкильной, циклоалкильной, алкенильной или (замещенной)фенильной, арилалкильной или гетероарилалкильной группой, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением тритил-защищенного 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиридина диалкилацеталя. Хотя требуется один эквивалент замещенного метиленамина для каждого эквивалента N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина, часто удобно использовать избыток замещенного метиленамина, как правило, 2-4-кратный избыток. Пригодные для использования неорганические основания щелочных металлов включают соли лития, натрия, калия и цезия, и гидроксидов, карбонатов и фосфатов. Карбонат цезия является особенно предпочтительным. Как правило, удобно использовать 2-4-кратный избыток неорганического основания щелочного металла. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, при этом безводный тетрагидрофуран и диметилсульфоксид являются особенно предпочтительными. Реакцию, как правило, осуществляют при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C.
При типичной реакции N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин смешивают примерно с 2,5-3-кратным избытком (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метиламина и примерно 2,5-3-кратным избытком карбоната цезия в безводном тетрагидрофуране. Смесь нагревают примерно при 80°C до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения, экстракционный растворитель, подобный галогенированному углеводороду, добавляют к смеси вместе с водой. Органический слой извлекают, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина.
На стадии d) тритил-защищенный 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталь обрабатывают с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинальдегида. Пригодные для использования минеральные кислоты включают серную и фосфорную кислоты, при этом серная кислота является предпочтительной. Минеральные кислоты обычно используются в виде водных растворов. Требуется приблизительно один эквивалент минеральной кислоты, но предпочтительным является 10-30% избыток. Снятие защиты/гидролиз удобно осуществлять в смеси полярных растворителей, таких как ацетонитрил с водой.
При типичной реакции 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин обрабатывают с помощью 1M (молярного) раствора серной кислоты в смеси ацетонитрил-вода. Смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь добавляют к метиленхлориду, и органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинальдегида.
На стадии e) 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиколинальдегид окисляется с помощью хлорита щелочного металла в присутствии соли неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водной смеси органических растворителей с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты. Хотя требуется один эквивалент хлорита натрия для окисления альдегида карбоновой кислоты, часто удобно использовать 2-8 эквивалентов. Окисление осуществляют в смеси воды с органическими растворителями, такими как ацетонитрил или трет-бутанол, при слегка кислотных условиях (pH 3-5), получаемых посредством добавления 2-10 эквивалентов соли неорганической кислоты, такой как динатрий гидрофосфат. Чтобы предотвратить нежелательные реакции хлорноватистой кислоты, образовавшейся во время окисления, добавляют 2-30 эквивалентов поглотителя кислорода, такого как 2-метил-2-бутен, резорцинол или сульфаминовая кислота.
При типичной реакции 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинальдегид окисляется с помощью избытка хлорита натрия, в пределах 20-30 эквивалентов 2-метил-2-бутена и примерно 5 эквивалентов динатрий гидрофосфата в смеси изо-бутанол/вода. Смесь нагревают примерно при 80°C до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения, смесь обрабатывают с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырой 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколиновой кислоты.
На стадии f) 4-амино-5-фтор-6-(замещенную)пиколиновую кислоту этерифицируют. Сложные эфиры пиколиновых кислот получают посредством связывания пиколиновой кислоты со спиртом с использованием любого количества пригодных для использования активирующих агентов, таких как те, которые используются для пептидного связывания, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или карбонилдиимидазол (CDI), или посредством взаимодействия соответствующей кислоты с соответствующим арилалкиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора. Альтернативно, сложные эфиры могут быть получены посредством взаимодействия пиколиновой кислоты с алкил- или арилалкилгалогенидом в присутствии основания. Эти процедуры хорошо известны специалистам в области органической химии и описаны, например, в публикации заявки на патент США № 2012/0190551 A1.
При типичной реакции 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-пиколиновая кислота взаимодействует с небольшим избытком бензилбромида и примерно 2 эквивалентами карбоната калия в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид (DMF). Бензил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинат извлекают посредством распределения реакционной смеси между этилацетатом и водой, отделения и сушки органической фазы и выпаривания растворителя.
На стадии g) 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиколинат галогенируют с помощью источника галогена с получением 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. При реакции галогенирования атом хлора, брома или иода вводится в 3-положение пиколината посредством взаимодействия 3-незамещенного пиколината с источником галогена в инертном растворителе.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой Cl, источник хлора может представлять собой сам хлор (Cl2) или реагенты, такие как сульфурилхлорид, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион. Когда используется хлор или сульфурилхлорид, используют большой избыток хлорирующего агента. Когда используют газообразный хлор, реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода или уксусная кислота. Когда используют сульфурилхлорид, реакция может осуществляться в инертном растворителе, таком как дихлорметан или в сульфурилхлориде самом по себе. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция хлорирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда используемый хлорирующий агент представляет собой N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, реакцию осуществляют с использованием стехиометрического количества хлорирующего реагента. При хлорировании с использованием 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в качестве хлорирующего агента, как обнаружено, взаимодействуют оба атома хлора в гидантоине. Реакцию осуществляют в инертном полярном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 20°C примерно до 85°C, а предпочтительно, примерно от 50°C примерно до 80°C. Когда в качестве растворителя используется ацетонитрил, удобно осуществлять реакцию при температуре дефлегмации. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция хлорирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой Br, источник брома может представлять собой сам бром (Br2) или реагенты, такие как сульфурилбромид, N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион. Когда в качестве бромирующего агента используют Br2, можно использовать его большой избыток, и реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода или уксусная кислота. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция бромирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда используемый бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, реакцию осуществляют с использованием стехиометрического количества бромирующего реагента. Реакция осуществляют в инертном полярном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 20°C примерно до 85°C, а предпочтительно, примерно от 50°C примерно до 80°C. Когда ацетонитрил используют в качестве растворителя, удобно осуществлять реакцию при температуре дефлегмации. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакцию бромирования обычно осуществляют при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой I, источник иода может представлять собой сам иод (I2) или реагенты, такие как иод монохлорид или N-иод сукцинимид. Периодную кислоту можно использовать в сочетании с I2. Когда в качестве иодирующего агента используют I2, можно использовать большой избыток I2, и реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода, метиловый спирт или уксусная кислота. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно она составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция иодирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
При типичной реакции бензил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинат обрабатывают 0,55 эквивалента 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду для преципитации продукта.
В тех случаях, когда галогенирующий агент не взаимодействует с функциональной группой альдегида, галогенирование (стадия g) может также осуществляться на альдегиде Формулы F.
Продукты, полученные с помощью любого из этих способов, могут извлекаться с помощью обычных средств, таких как выпаривание или экстракция, и могут очищаться с помощью стандартных процедур, таких как перекристаллизация или хроматография.
Описанные варианты осуществления и следующие далее примеры предназначены для иллюстративных целей и не предназначаются для ограничения рамок формулы изобретения. Другие модификации, применения или сочетания относительно композиций, описанных в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области, без отклонения от духа и рамок предмета формулы изобретения.
Примеры
Термины пиколинат, пиколинальдегид и пиколиновая кислота также выражаются в настоящем документе как пиридин-2-карбоксилат, пиридин-2-карбальдегид и пиридин-2-карбоновая кислота, соответственно.
Пример 1. 2,2,2-Трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид
В 1-литровую (л), трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM, загружают тритиламин (24,90 грамм (г), 96 миллимоль (ммоль), Alfa Aesar) и четыреххлористый углерод (150 миллилитр (мл)). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают по частям трифторуксусной кислотой (6,13 мл, 80 ммоль). Добавление осуществляют при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ≤10°C. После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (13,4 мл, 96 ммоль, без выделения тепла). После завершения добавления триэтиламина, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником и реакционную смесь нагревают до 65°C с использованием нагревательного кожуха. Затем добавляют по частям трифенилфосфин (Ph3P; 62,9 г, 240 ммоль) (5-10 г за один раз). При каждом добавлении трифенилфосфина температура сначала должна падать на 2-3°C, а затем подниматься до ~70°C. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до 65-66°C перед дополнительным добавлением Ph3P (в реакционной смеси образуется преципитат, Ph3P=O). После добавления всего трифенилфосфина, реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение ~2 часов (ч) реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (400 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 минут (мин), смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (400 мл), и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме с получением твердого продукта. Твердый продукт суспендируют с помощью гексана (~300 мл) и фильтруют через фильтровальную бумагу. Фильтрат, желтый раствор, концентрируют в вакууме с получением 14,32 г светло-желтого твердого продукта. Твердые продукты, которые удаляют посредством фильтрования, объединяют и перемешивают вместе с гексаном (500 мл). Анализ с помощью ТСХ фазы гексана показывает что то, что появляется, представляет собой продукт. Смесь фильтруют, и твердые продукты еще раз перемешивают вместе с гексаном (500 мл). Твердые продукты удаляют с помощью вакуумного фильтрования через воронку с фильтром из спеченного стекла. Фильтрат объединяют с 14,32 г светло-желтого твердого продукта. Растворитель удаляют в вакууме с получением 30,37 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал кристаллизуют из ацетонитрила (~250 мл); при охлаждении образуются кристаллы. После стояния в морозилке в течение 2 часов, кристаллы удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетонитрилом. Материал сушат на воздухе в течение нескольких минут, а затем сушат в вакуумной печи (40-50°C) с получением указанного в заглавии продукта (21,97 г, 73%) в виде мелкодисперсных белых иголок: т.пл. 144-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,19 (м, 15H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -71,24; EIMS m/z 373 (M+), 338, 296, 243, 219, 193, 165, 143, 127, 119, 77; IR (тонкая пленка) 3070, 1712, 1488, 1444, 1270, 1162, 1151, 946, 770 см-1.
Пример 2. 2,2-Дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид
В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM, загружают тритиламин (24,90 г, 96 ммоль, Alfa Aesar) и четыреххлористый углерод (150 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают по частям дифторуксусной кислотой (5,03 мл, 80 ммоль). Добавление осуществляют при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ≤10°C. После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (13,4 мл, 96 ммоль, без выделения тепла). После завершения добавления триэтиламина, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником, и реакционную смесь нагревают до 65°C с использованием нагревательного кожуха. Затем добавляют по частям трифенилфосфин (Ph3P; 62,9 г, 240 ммоль) (5-10 г за один раз). При каждом добавлении трифенилфосфина температура сначала должна падать 2-3°C, а затем подниматься до ~70°C. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до 65-66°C перед дополнительным добавлением Ph3P (в реакционной смеси формируется преципитат, Ph3P=O). После добавления всего трифенилфосфина, реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение 2 ч, реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (400 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 мин, смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (400 мл) нагревают до 50°C, и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. (Это процесс повторяют четыре раза; на пятый раз в гексане не наблюдается желаемого продукта). Гексановые экстракты фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют в вакууме с получением 29,09 г светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Сырой материал перекристаллизуют из ацетонитрила (~250 мл). После стояния в течение ночи в морозилке, кристаллы удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетонитрилом. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакуумной печи (40-50°C, высокий вакуум) с получением 2,2-дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида (17,83 г, 63%) в виде твердого продукта кремового цвета: т.пл. 154-156°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,09 (м, 15H), 6,22 (т, J=55,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,50.
Пример 3. N-трет-Бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид
В 1-л, трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM загружают изо-бутиламин (31,5 мл, 0,30 молей (моль)) и четыреххлористый углерод (200 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают одной порцией трифторуксусной кислоты (19 мл, 0,25 моль, выделение тепла с нагревом до 60°C при образовании белого преципитата). После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (42 мл, 0,30 моль, без выделения тепла). После завершения добавления, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником, и реакционную смесь нагревают до 65°C с помощью нагревательного кожуха. Затем добавляют трифенилфосфин (192 г, 1,248 моль) частями (по 10-20 г за один раз). Наблюдается очень небольшое выделение тепла, если вообще наблюдается, до тех пор, пока не будет добавлено ~75% трифенилфосфина. В этот момент времени температура постепенно повышается выше 70°C (становится постоянной), в этот момент происходит очень энергичное выделение тепла и температура быстро растет выше 80°C. Выделение тепла контролируют время от времени посредством охлаждения на ледяной бане. После того как выделение тепла заканчивается (образуется белый преципитат), добавляют по частям оставшийся трифенилфосфин. После добавления всего трифенилфосфина реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение ~2 ч реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (500 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 мин, смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (500 мл), и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме (лабораторный вакуум, температура бани <10°C). Присутствует большое количество твердых продуктов. Остаток обрабатывают пентаном и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме (лабораторный вакуум, температура бани <10°C) с получением 9,23 г темно-желтой жидкости. Сырой материал дистиллируют с использованием головки для молекулярной дистилляции. Выделяют N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорида (5,84 г, 13%) в виде бесцветной жидкости: температура кипения 35-44°C (103 мм. рт. ст.); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,42 (с, 9H). EIMS m/z 187 (M+), 172, 157, 136, 117, 69, 57.
Пример 4. N-(5,5-Диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден-1,1,1-трифенилметанамин
В 500-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры J-KEM, загружают пропаргилальдегиддиэтилацеталь (5,13 г, 40 ммоль), безводный ацетонитрил (Aldrich Sure/Sealтм; 125 мл) и 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид (14,95 г, 40 ммоль). Иодид калия (KI; 6,64 г, 40 ммоль), фосфат калия (K3PO4; 11,04 г, 52 ммоль) и иодид меди (I) (CuI; 2,29 г, 12 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Добавляют дополнительный ацетонитрил (25 мл), и полученную в результате смесь нагревают до 60°C с использованием нагревательного кожуха в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи при 60°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между этилацетатом (EtOAc) и водой (H2O) и анализируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ; 95/5 гексан/EtOAc) и газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС). Оба метода показывают исходный материал имидоилхлорид, по-прежнему присутствующий вместе с одним главным продуктом и димером алкина. Реакционную смесь обрабатывают с помощью добавления 20 молярных процентов (% моль) следующих реагентов: пропаргилальдегида диэтилацеталя (1 г), KI (1,33 г), CuI (0,56 г) и K3PO4 (2,20 г). Температуру реакционной смеси повышают до 70°C.
После дополнительных 3 ч при 70°C, ТСХ и ГХ-МС по-прежнему показывают остающийся исходный материал имидоилхлорид. После ~24 ч в целом реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют дихлорметаном (CH2Cl2; 400 мл), фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают H2O (1×150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (NaCl; 1×150 мл). Органическую фазу сушат (сульфат натрия; Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 22,02 г желтого масла (которое отверждается при стоянии в холодильнике). Сырой материал растворяют в теплом гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 330 г RediSep, поток = 100 мл/мин, детектирование на 254 нанометрах (нм), растворитель A = гексан, растворитель B = CH2Cl2. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (6 мин) и переходя к 60% B в течение периода 50 мин. С помощью этой системы достигается очень хорошее разделение, хотя желаемый продукт медленно выходит из колонки в виде >60 фракций. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (12,11 г, 65%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 84-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,04 (м, 15H), 4,88 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,39 (м, 4H), 1,13 (тд, J=7,1, 1,2 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -71,29; EIMS m/z 465 (M+), 436, 394, 366, 346, 243, 165, 103, 75.
Пример 5. N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин
Смесь 2,2-дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида (2,80 г, 7,87 ммоль) в безводном ацетонитриле (CH3CN; 30 мл) обрабатывают пропаргилальдегидом диэтилацеталем (1,1 мл, 7,87 ммоль). Иодид калия (1,31 г, 7,87 ммоль), фосфат калия (2,17 г, 10,23 ммоль) и иодид меди (I) (0,45 г, 2,36 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь помещают на масляную баню и нагревают до 60°C.
После 2 ч при 60°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь имидоилхлорид израсходовался. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (2×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,46 г желтой пасты. Сырой материал растворяют в гексане/EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Выделяют N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (2,230 г, 63%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 173-175°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,13 (м, 15H), 6,21 (т, J=55,8 Гц, 1H), 4,90 (с, 1H), 3,39 (квкв, J=9,5, 7,1 Гц, 4H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,88 (с); EIMS m/z 447 (M+), 418, 402, 376, 348, 328, 243, 165, 115, 103, 75.
Пример 6. N-(5,5-Диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-2-метилпропан-2-амин
В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры J-KEM, загружают пропаргилальдегид диэтилацеталь (3,99 г, 31 ммоль), безводный CH3CN (Aldrich Sure/Sealтм; 80 мл) и N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид (5,84 г, 231 ммоль). Иодид калия (5,17 г, 31 ммоль), фосфат калия (8,59 г, 40,5 ммоль) и иодид меди (I) (1,78 г, 9,34 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Полученную в результате желтую смесь нагревают до 60°C с использованием нагревательного кожуха в атмосфере азота (N2).
После перемешивания в течение ночи (16 ч) при 60°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ГХ-МС. Анализ с помощью ТСХ показывает присутствие малого количества исходного материала алкина и образование одного главного продукта. При анализе с помощью ГХ-МС видно, что главный продукт имеет массу, соответствующую желаемому продукту (очень слабый M+). Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют CH2Cl2 (300 мл) и промывают H2O (1×100 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×100 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6,91 г темно-желтого масла.
Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 220 г RediSep, поток = 100 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (5 мин) и переходя к 20% B в течение периода 35 мин. Эта процедура не дает возможности для четкого разделения главного и дополнительного продукта. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 5,342 г бесцветной жидкости. Смесь, выделенную из Column-1 (5,342 г), растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 120 г RediSep, поток = 85 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = CH2Cl2. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (3 мин) и переходя к 40% B в течение периода 35 мин, а затем до 100% B в течение периода 5 минут, и выдерживают при 100% B в течение 10 мин. Выделяют N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-2-метилпропан-2-амин (4,507 г, 52%) в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,44 (с, 1H), 3,74 (д кв, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 3,64 (д кв, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 6H); EIMS m/z 279 (M+), 264, 234, 190, 177, 150, 108, 57; IR (тонкая пленка) 2978, 2936, 1646,351, 1316, 1201, 1132, 1053, 1022, 715 см-1.
Пример 7. 2-(4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (2,33 г, 5 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (DMSO, Aldrich Sure/Seal; 25 мл) в атмосфере N2. После того как весь алкин растворится, к раствору добавляют 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензиламин (2,84 г, 15 ммоль, 3 эквивалента (экв.)). Полученный в результате светло-желтый раствор перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывают одной порцией карбоната цезия (4,07 г, 12,5 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную колбу помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. Через 2 ч при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,63 г оранжевого твердого продукта.
Сырой материал растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и повторно очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 60% B в течение периода 20 мин. Выделяют 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,243 г, 73%) в виде твердого продукта персикового цвета: т.пл. 177-180°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,19 (м, 17H), 6,34 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,98 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,30 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,16 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,23 (д, J=33,8 Гц), -146,89 (д, J=33,1 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C36H33ClF2N2O3, 614,2148; найдено, 614,2156.
Пример 8. 2-(4-Хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (931 мг, 2 ммоль) и безводный DMSO (Aldrich Sure/Seal™; 10 мл). После того как весь алкин растворится, добавляют 4-хлорбензиламин (0,73 мл, 6 ммоль) (раствор превращается из бесцветного в светло-желтый), а затем карбонат цезия (1,63 г, 5 ммоль, небольшой нагрев). Полученную в результате смесь помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 2 час, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc) и жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (3×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,69 г желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (5 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие чистый главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Остальное масло обрабатывают гексаном и концентрируют (3×~5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (914 мг, 81%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 143-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94-7,81 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 2H), 7,36-7,18 (м, 15H), 6,28 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,10 (с, 1H), 3,30 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,09 (с); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C35H32ClFN2O2, 566,2136; найдено, 566,2124.
Пример 9. 6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амин
К раствору, перемешиваемому с помощью магнитной мешалки, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль) в безводном DMSO (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 мин добавляют н-бутиламин (2,97 мл, 30,0 ммоль). Температуру повышают до 30°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К светло-желтому раствору добавляют карбонат цезия (8,15 г, 25,00 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 ч.
При охлаждении до комнатной температуры оранжевую реакционную смесь добавляют к EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водный слой промывают EtOAc (100 мл), и объединенные органические слои промывают водой (3×100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушат (MgSO4). Удаление растворителя дает 5,34 г вязкого желтого масла. Колоночная флэш- хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 10% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амин (4,21 г, 83%) в виде почти бесцветного стекла, которое кристаллизуют: т.пл. 111-112°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 15H), 6,15 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,72 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,12 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,71 (ддд, J=9,1, 7,0, 2,9 Гц, 2H), 1,69 (h, J=7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 6H), 0,95 (д, J=7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,88 (д, J=5,9 Гц), 147,12 (д, J=244,6 Гц), 146,37 (д, J=14,6 Гц), 144,28, 140,57 (д, J=9,7 Гц), 128,90, 128,19, 127,19, 107,52, 102,28, 71,16, 61,21, 33,66, 22,32, 15,06, 14,00; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,53 (дд, J=6,1, 3,4 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C32H35FN2O2, 498,268; найдено, 498,2683.
2-(трет-Бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,328 г, 5 ммоль), карбоната цезия (4,07 г, 12,50 ммоль), 2,2-диметилпропан-1-амина (1,307 г, 15,00 ммоль) и безводного DMSO (20 мл) дает 2-(трет-бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,61 г, 97%), беловатый твердый продукт: т.пл. 168-169,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (м, 15H), 6,16 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,71 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,29 (дд, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,36 (д, J=1,3 Гц, 9H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,67 (д, J=9,9 Гц), 150,42 (д, J=5,9 Гц), 147,83 (д, J=249,5 Гц), 144,45, 141,00 (д, J=10,3 Гц), 128,91 , 128,14, 127,12, 107,63, 102,63, 71,04, 61,35, 36,75 (д, J=5,1 Гц), 29,00 (д, J=3,5 Гц), 15,09; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -145,99; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H37FN2O3, 512,2839; найдено, 512,2851.
2-(Циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), 2-циклопропилэтанамина (1,277 г, 15,00 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 5,2 г вязкого оранжевого масла, которое кристаллизуют. Перекристаллизация из простого эфира/гексана дает 2-(циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (4,53 г, 87%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 120-121°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (м, 15H), 6,17 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,73 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 2H), 1,12 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H), 0,45 (м, 2H), 0,25 (м, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,89 (д, J=5,9 Гц), 147,06 (д, J=259,0 Гц), 145,92, 144,28, 140,65 (д, J=9,8 Гц), 128,90, 128,19, 127,20, 107,66, 102,28, 71,16, 61,22, 36,47, 15,06, 10,52, 4,54; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,19; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 510,2683; найдено, 510,2691.
2-Циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,79 г, 6 ммоль), циклобутилметанамина гидрохлорида (0,803 г, 6,60 ммоль), карбоната цезия (7,82 г, 24,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 3,1 г оранжевого твердого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 5% смеси EtOAc/гексан дает 2-циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,44 г, 78%) беловатый твердый продукт: т.пл. 121-122°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (м, 15H), 6,13 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,27 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,15 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,67 (д, J=5,9 Гц), 147,83, 146,68 (д, J=259,1 Гц), 144,35, 140,29 (д, J=9,7 Гц), 128,92, 128,18, 127,17, 107,37, 102,52 ,71,05, 61,29, 35,89 (д, J=2,1 Гц), 27,21 (д, J=1,7 Гц), 18,67, 15,11 ; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,93; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 510,2683; найдено, 510,2685.
6-(Диэтоксиметил-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), 2-(4-фторфенил)этанамина (1,670 г, 12,00 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амин (3,25 г, 56,4%) в виде желтого стекла, которое кристаллизуют из CH3CN (25 мл): т.пл. 129-130°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 19H), 6,94 (м, 2H), 6,19 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,05 (д, J=2,9 Гц, 2H), 3,23 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,48 (д, J=243,8 Гц), 152,10 (д, J=5,9 Гц), 147,04 (д, J=246,0 Гц), 144,65 (д, J=13,9 Гц), 144,13, 140,88 (д, J=9,4 Гц), 134,69 (д, J=3,1 Гц), 130,28 (д, J=7,8 Гц), 128,86, 128,20, 127,24, 114,99 (д, J=21,2 Гц), 108,23, 101,87, 71,24, 61,05, 37,45, 15,05; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,27, -151,26 (дд, J=6,6, 3,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C36H34F2N2O2, 564,2588; найдено, 564,2595.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-6'-(трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,328 г, 5 ммоль), (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанамина (1,057 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (4,07 г, 12,50 ммоль) и DMSO (20 мл) дает 3,1 г темно-оранжевого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 10% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-6'-(трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амин (1,45 г, 47,2%), беловатый твердый продукт: т.пл. 58-60°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (м, 15H), 6,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,96 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 1H), 3,32 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,20 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153,41 (д, J=5,5 Гц), 150,04 (д, J=9,2 Гц), 147,52 (д, J=250,3 Гц), 147,51 (д, J=34,0 Гц), 143,82, 141,93 (д, J=9,7 Гц), 137,90, 137,49 (д, J=4,9 Гц), 134,54, 128,85, 128,38, 127,45, 120,03 (д, J=2,7 Гц), 109,35, 102,10, 71,40, 61,53, 15,06; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,86, -149,56; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C35H31F4N3O2, 601,2351; найдено, 601,2355.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2560 мг, 5,5 ммоль), 2-(тиазол-2-ил)этанамина гидрохлорида (996 мг, 6,05 ммоль), карбоната цезия (7168 мг, 22,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 2,35 г темно-оранжевой смолы. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью градиента смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амин (521,5 мг, 16,61%) в виде желтого стекла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (м, 15H), 7,21 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,79 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,51 (д, J=2,8 Гц, 2H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,14 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 167,44, 152,47 (д, J=5,8 Гц), 147,01 (д, J=247,7 Гц), 144,03, 142,06, 141,43 (д, J=14,0 Гц), 141,10 (д, J=9,3 Гц), 128,86, 128,24, 127,29, 119,17, 108,62, 101,75, 71,29, 61,13, 35,75, 15,05 ; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,49; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H32FN3O2S, 553,2199; найдено, 553,2206.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 8, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина (3,03 г, 30,0 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 5,2 г желтовато-коричневого твердого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 20% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амин (4,48 г, 84%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 149-150°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 15H), 6,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,13 (т, J=7,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,91 (тд, J=7,8, 5,5 Гц, 1H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,21 (м, 3H), 1,99 (м, 1H), 1,00 (дт, J=8,7, 7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,98 (д, J=5,8 Гц), 148,35, 145,88, 145,01 (д, J=10,9 Гц), 141,01 (д, J=9,3 Гц), 128,86, 128,22, 127,22, 108,55, 102,25, 71,08, 69,01, 61,28 (д, J=22,5 Гц), 30,49, 26,48, 15,06 (д, J=2,0 Гц); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -149,56 (м); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 526,2632; найдено, 526,2619.
2-(Диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 8, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль, метиламина (33 процента массовых (% масс) в этаноле; 4,98 мл, 40,0 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 4,43 г темно-оранжевого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 20% смеси EtOAc/гексан дает 2-(диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,85 г, 61,2%), беловатый твердый продукт: т.пл. 125-127°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,28 (м, 15H), 6,27 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,76 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153,19 (д, J=4,3 Гц), 149,13 (д, J=246,2 Гц), 143,98, 140,96 (д, J=8,8 Гц), 134,27 (д, J=21,8 Гц), 128,84, 128,27, 127,32, 109,03, 101,77, 71,20, 61,21, 15,04; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,74; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C29H29FN2O2, 456,2213; найдено, 456,2217.
Пример 10. 4-Амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,117 г, 3,44 ммоль), CH3CN (15 мл), воды (15 мл) и 1-нормальной (н) H2SO4 (7,5 мл) помещают на масляную баню и нагревают до 80°C. Через 2 ч при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% бикарбонатом натрия (NaHCO3) и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и ТСХ (смесь 80/20 гексан/EtOAc). Анализы ТСХ и ВЭЖХ показывают только микроскопические следы оставшегося исходного материала (~2% с помощью ВЭЖХ) и по существу один более полярный продукт.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры. Преципитат удаляют с помощью вакуумного фильтрования, промывают с помощью CH3CN/H2O/1н H2SO4 2:2:1. Анализ с помощью ВЭЖХ этого белого твердого продукта показывает, что не он представляет собой ни трифенилметанол, ни какой-либо из желаемых продуктов. Фильтрат переносят в разделительную воронку, разбавляют EtOAc (150 мл) и обрабатывают с помощью 10% NaHCO3. Белый преципитат, образующийся в водном слое, не экстрагируется легко в органической фазе. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×50 мл), CH2Cl2 (1×50 мл) и EtOAc (1×50 мл). Это соединение имеет неожиданно низкую растворимость как в EtOAc, так и в CH2Cl2. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (1×50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,04 г светло-желтовато-коричневого твердого продукта. Твердый продукт перемешивают с гексаном (20 мл). После перемешивания в течение 2 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают гексаном. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов с получением указанного в заголовке соединения (0,941 г, 92%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 191-193°C; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,79 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,39 - 7,33 (м, 2H), 6,84 (с, 2H), 3,94 (д, J=0,8 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,20 (д, J=27,4 Гц), -139,73 (д, J=27,3 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H9C1F2N2O2, 298,0321; найдено, 298,0322.
Пример 11. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (723 мг, 1,28 ммоль), CH3CN (5 мл), воды (5 мл) и 1н H2SO4 (2,5 мл) помещают на масляную баню и нагревают до 78°C. Через 2 ч при 78°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализы с помощью как ТСХ, так и ВЭЖХ показывают, что весь исходный материал израсходовался и образовался по существу один более полярный продукт.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры (присутствует белый преципитат), ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают 10% NaHCO3 (1×25 мл, преципитат образуется в водной фазе и экстрагируется в органическую фазу) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,65 г белого твердого продукта. Сырой материал растворяют в CH2Cl2/EtOAc и обрабатывают с помощью 1,5 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 15 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (287 мг, 90%) выделяют в виде пушистого белого твердого продукта: т.пл. 173-176°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,53 (с); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C12H18ClFN2O, 250,0309; найдено, 250,0315.
Пример 12. 4-Амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид
Перемешиваемую с помощью магнитной мешалки смесь 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амина (3,74 г, 7,50 ммоль), конц. H2SO4 (1,5 мл), CH3CN (35 мл) и воды (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении до комнатной температуры, смесь добавляют к CH2Cl2 (100 мл) и H2O (50 мл). Водный слой промывают дополнительным CH2Cl2 (50 мл). Водный слой подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия (Na2CO3) и промывают CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают H2O (50 мл), насыщенным растворов NaCl (50 мл) и сушат (MgSO4). Удаление растворителя дает 4-амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (1,21 г, 84%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 113-114°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,23 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,42 (ушир. с, 2H), 2,82 (м, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H): 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,06, 150,03 (д, J=25,6 Гц), 148,71 (д, J=5,5 Гц), 148,70 (д, J=213,1 Гц), 141,32 (д, J=12,6 Гц), 107,56 (д, J=3,7 Гц), 33,32 (д, J=1,4 Гц), 21,85 (д, J=1,2 Гц), 13,90; 19F ЯМР (376 МГц CDCl3) δ -144,42 (м); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C9H12ClFN2O, 182,0855; найдено, 182,0854.
4-Амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-(трет-бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2461 мг, 4,8 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегид (718 мг, 73,2%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 129-130°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 1,43 (д, J=1,5 Гц, 9H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,06, 149,83 (д, J=14,8 Гц), 148,90 (д, J=253,5 Гц), 148,71 (д, J=5,5 Гц), 141,32 (д, J=12,6 Гц), 107,56 (д, J=3,7 Гц), 33,32 (д, J=1,4 Гц), 21,85 (д, J=1,2 Гц), 13,90; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -137,45 (д, J=4,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H13FN2O, 196,1012; найдено, 196,0994.
4-Амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-(циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (4,34 г, 8,5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (1,48 г, 88%), беловатый твердый продукт: т.пл. 99-100°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,89 (с, 1H), 7,25 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,40 (ушир. с, 2H), 2,76 (дд, J=7,0, 2,9 Гц, 2H), 1,17 (м, 1H), 0,50 (м, 2H), 0,29 (м, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,10, 149,43 (д, J=15,4 Гц), 148,84 (д, J=253,6 Гц), 148,73 (д, J=5,4 Гц), 141,49 (д, J=12,6 Гц), 107,76 (д, J=3,8 Гц), 36,25 (д, J=1,8 Гц), 10,16 (д, J=1,5 Гц), 4,56; 19F ЯМР (376 МГц CDCl3) δ -144,19, HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11N2O, 194,0855; найдено, 194,0857.
4-Амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,298 г, 4,5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (0,780 г, 88%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 134-135°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,92 (с, 1H), 7,22 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,90 (м, 2H), 2,51 (пд, J=9,3, 2,4 Гц, 3H), 2,32 (квт, J=8,5, 2,7 Гц, 3H), 2,03 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,39, 151,45 (д, J=14,5 Гц), 148,62 (д, J=5,4 Гц), 148,24 (д, J=253,9 Гц), 141,03 (д, J=12,5 Гц), 107,43 (д, J=3,6 Гц), 35,38 (д, J=2,0 Гц), 27,00 (д, J=1,6 Гц), 18,64; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,82; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11FN2O, 194,0855; найдено, 194,0855.
4-Амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амина (2,82 г, 5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид (1,05 г, 83%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 130-131°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,87 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,25 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,97 (м, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,14 (д, J=3,1 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 192,85, 161,67 (д, J=244,6 Гц), 148,87 (д, J=5,4 Гц), 148,70 (д, J=254,7 Гц), 148,03 (д, J=13,7 Гц), 141,77 (д, J=12,3 Гц), 133,71 (д, J=2,7 Гц), 130,32 (д, J=8,1 Гц), 115,30 (д, J=21,3 Гц), 108,09 (д, J=3,9 Гц), 37,09; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -116,54 (м), -143,54 (дт, J=6,1, 2,7 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H10F2N2O, 248,0761; найдено, 248,0763.
4-Амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-6'- (трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амина (1203 мг, 2 ммоль), конц. H2SO4 (0,5 мл), CH3CN (25 мл) и H2O (25 мл) дают 4-амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид (248 мг, 0,861 ммоль, 43,0%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 166-167°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 192,35, 149,96 (д, J=8,9 Гц), 149,50 (д, J=5,2 Гц), 149,03 (д, J=260,1 Гц), 145,2, 143,03 (д, J=12,4 Гц), 140,95, 137,48 (д, J=5,3 Гц), 133,55, 122,83, 120,25 (д, J=2,7 Гц), 108,70 (д, J=4,3 Гц); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,98, -142,26; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C12H7F4N3O, 285,0525; найдено, 285,0525.
4-Амино-5-фтор-6-(тиазол-2-илметил)пиколинальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амина (471 мг, 0,85 ммоль), конц. H2SO4 (0,5 мл), CH3CN (10 мл) и H2O (10 мл) дают указанное в заголовке соединения (0,145 г, 71%), беловатый твердый продукт: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,59 (д, J=2,8 Гц, 2H), 4,56 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -142,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H8FN3OS, 237,0372; найдено, 237,0363.
4-Амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амина (4,21 г, 8 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид (1,61 г, 95%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 122-123°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 7,28 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,26 (тд, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 4,46 (ушир. с, 2H), 4,17 (дт, J=7,9, 6,9 Гц, 1H), 3,98 (тд, J=7,8, 5,6 Гц, 1H), 2,29 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,05 (м, 1H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,12, 148,75 (д, J=5,2 Гц), 148,60 (д, J=11,7 Гц), 148,53 (д, J=256,8 Гц), 142,02 (д, J=12,1 Гц), 108,33 (д, J=4,1 Гц), 75,70, 69,26, 30,78 (д, J=0,9 Гц), 26,28; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,90 (д, J=6,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11FN2O2, 210,0805; найдено, 210,0803.
4-Амино-5-фторпиколинальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 2-(диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (457 мг, 1 ммоль), конц. H2SO4 (0,2 мл), CH3CN (5 мл) и H2O (5 мл) дают 4-амино-5-фторпиколинальдегид (126 мг, 87%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 133-135°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,47 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C6H5FN2O, 140,0386; найдено, 140,0384.
Пример 13. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид (0,851 г, 2,85 ммоль), CH3CN (30 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (0,309 г, 1,567 ммоль, 0,55 экв.). Полученную в результате светло-желтую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере N2. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 30 мин, реакционная смесь превращается в желтый, гомогенный раствор. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 60 мин, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Как ТСХ, так и ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался и образовался по существу один чуть менее полярный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (1×50 мл), разбавленным раствором бисульфита натрия (1,0 г NaHSO3/50 мл H2O; 1×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,00 г желтовато-коричневого твердого продукта.
Сырой материал растворяют в ацетоне и обрабатывают с помощью 3 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 95% A/5% B (1 мин) и переходя к 100% B в течение периода 15 мин. Желаемый продукт выходит из колонки в виде 30 фракций и, видимо, не дает никакого разделения. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 0,870 г светло-желтовато-коричневого твердого продукта. 1H ЯМР показывает, что, видимо, по-прежнему существует загрязнение от 5,5-диметилгидантоина. Неочищенный материал перемешивают со смесью H2O/CH3CN 2:1 (15 мл). После перемешивания в течение 3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, промывают H2O/CH3CN 1:1 (10 мл). Твердый продукт сушат на воздухе в течение часа, а затем переносят в 25-мл круглодонную колбу, обрабатывают CH3CN и концентрируют в вакууме (4×5 мл). Указанное в заголовке соединение (749 мг, 79%) выделяют в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 192-196°C; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97 (с, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 7,41 - 7,31 (м, 1H), 7,15 (с, 2H), 3,94 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,20 (д, J=27,9 Гц), -134,34 (д, J=28,0 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H8Cl2F2N2O2, 331,9931; найдено, 331,9930.
Пример 14. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида (257 мг, 1,03 ммоль) в CH3CN (10 мл; негомогенный) обрабатывают с помощью 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (111 мг, 0,564 ммоль), в то же время, перемешивая, при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционная смесь постепенно превращается в желтый гомогенный раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает присутствие исходного материала (SM) (~1:1 SM/продукт). После дополнительных 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. В пределах 30 мин реакционная смесь приобретает зеленый цвет. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 60 мин, анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (1×25 мл), разбавленным бисульфитом натрия (0,5 г NaHSO3/25 мл H2O, 1×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,33 г зеленого твердого продукта. Сырой материал растворяют в EtOAc и обрабатывают с помощью 1 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток 40 = мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 70% B в течение периода 10 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (232 мг, 79%) выделяют в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 166-169°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 4,98 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -137,68 (с); ESIMS m/z 286 ([M+H]+), 283 ([M-H]-).
Пример 15. 4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид
В колбу, снабженную бруском мешалки и обратным холодильником, добавляют 4-амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (0,250 г, 1,372 ммоль) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (0,149 г, 0,755 ммоль). Колбу герметизируют, откачивают и заполняют N2. Добавляют ацетонитрил (13,72 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~5 мин, затем нагревают с обратным холодильником (~2 ч). Цвет реакционной смеси изменяется с желтого на оранжевый, а затем на зеленый в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc и промывают H2O. Слои разделяют, и органический слой промывают разбавленным бисульфитом натрия, а затем насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют на диоксиде кремния. Очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc, Hex) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (97 мг, 32,6%), беловатый твердый продукт: т.пл. 89-91°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,81 (с, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,62; 13c ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,27, 152,80, 149,26, 146,64, 141,87, 139,82, 115,77, 37,04, 28,53.
4-Амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,55 моль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,276 г, 1,401 моль) CH3CN (26 мл) дает 4-амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид (423 мг, 70,5%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,01 (с, 1H), 4,76 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (д, J=1,6 Гц, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -132,69; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,27, 152,89, 149,20, 146,51, 141,75, 139,93, 36,97, 28,39; EIMS m/z 230.
4-Амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,57 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,279 г, 1,416 ммоль) и CH3CN (26 мл) дает 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (138 мг, 0,604 ммоль, 23,44%) в виде оранжевого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,83 (с, 3H), 2,75 (дд, J=7,0, 2,8 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 1H), 0,50 (м, 3H), 0,28 (дт, J=6,2, 4,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,49; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,47, 148,35, 147,05, 145,79, 143,11, 139,40, 116,45, 36,23, 10,04, 4,51.
4-Амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,57 моль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,279 г, 1,416 моль) и CH3CN (26 мл) дает 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (289 мг, 45,7%) в виде красной пены: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,77 (д, J=9,4 Гц, 2H), 3,87 (ттдд, J=9,3, 8,3, 2,3, 1,1 Гц, 2H), 2,49 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,95 (тддд, J=13,4, 7,1, 3,5, 2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,24; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,04, 149,06, 147,71, 145,14, 142,84, 139,20, 115,84, 35,24, 26,86, 18,62; EIMS m/z 228.
4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегида (0,5 г, 2,014 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,218 г, 1,108 ммоль) и CH3CN (20 мл) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)-пиколинальдегид (428 мг, 73,7%) в виде оранжевого твердого продукта: т.пл. 109-111°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 6,97 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 4,14 (д, J=3,1 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -116,40, -139,04; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,27, 162,96, 160,53, 148,18, 145,80, 145,67, 145,61, 143,17, 139,85, 139,72, 133,24, 130,38, 130,31, 115,47, 115,26, 37,10, 37,08; EIMS m/z 282.
4-Амино-5-хлор-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегида (200 мг, 0,701 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (76 мг, 0,386 ммоль) и CH3CN (7 мл) дает 4-амино-5-хлор-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид (182 мг, 69,8%) в виде желтого твердого продукта: т.пл. 147-149°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,14 (с, 1H), 9,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 5,13 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -68,02, -137,62.
4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегида (0,5 г, 2,379 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,258 г, 1,308 ммоль) и CH3CN (24 мл) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид (59 мг, 10,14%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (м, 1H), 5,24 (тд, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 4,86 (д, J=9,6 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,98 (тд, J=7,8, 5,6 Гц, 1H), 2,30 (м, 2H), 1,26 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,28; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,69, 148,31, 146,23, 145,56, 143,05, 139,88, 75,77, 69,34, 30,51, 26,31; EIMS m/z 243.
Пример 16. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-пиридин-2-карбальдегид (400 мг, 1,201 ммоль) и изо-бутанол (6 мл). Быстрое перемешивание и нагрев с помощью струйной воздушной сушилки не могут растворить весь альдегид. Добавляют дополнительный изо-бутанол (2 мл), но образовать гомогенный раствор по-прежнему не получается. Смесь обрабатывают H2O (2 мл), 2-метил-2-бутеном (1 мл), натрием фосфатом диосновным дигидратом (Na2HPO4; 341 мг, 2,402 ммоль, 2 экв.), и наконец, добавляют хлорит натрия (326 мг, 3,60 ммоль, 3 экв.) одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем помещают на масляную баню и нагревают до 85°C. После перемешивания при 85°C в течение 60 мин, реакционная смесь, наконец, превращается в светло-желтый гомогенный раствор. После перемешивания при 83°C в течение ночи (12 ч) аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 1 молярной (M) хлористоводородной кислотой (HCl) и анализируют с помощью ВЭЖХ и ЖХ-МС. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался и образовался один главный, чуть более полярный продукт вместе с множеством дополнительных продуктов. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Анализ с помощью ВЭЖХ объединенных водных промывок показывает только микроскопические количества желаемого продукта. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 414 мг твердого продукта кремового цвета. Сырой материал перемешивают с Et2O (5 мл). После перемешивания в течение 3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Указанное в заголовке соединение (348 мг, 83%) выделяют в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,66 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 2H), 3,93 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,10 (д, J=28,3 Гц), -138,56 (д, J=28,4 Гц); ESIMS m/z 349 ([M+H]+), 347 ([M-H]-).
Пример 17. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновая кислота
4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид (105 мг, 0,37 ммоль) растворяют в изо-бутаноле (2,2 мл). Воду (800 мкл), 2-метил-2-бутен (1,0 мл, 700 мг, 10 ммоль), динатрий гидрофосфат (276 мг, 2 ммоль) и хлорит натрия (106 мг, 1,2 ммоль) добавляют во флакон для микроволновой печи с винтовой крышкой. Реагенты смешивают, и реакционную емкость герметизируют и нагревают до 80°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и смесь разбавляют 1н HCl (5 мл) и EtOAc (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (4×5 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и выпаривают досуха с получением 95 мг маслянистого коричневого твердого продукта. Твердый продукт растворяют в минимальном количестве водного раствора 1н гидроксида натрия (NaOH) и медленно нейтрализуют водным раствором 4н HCl до тех пор, пока не появится белый/коричневый преципитат. Преципитат собирают и сушат с получением 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (78 мг, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,5 (ушир. с, 1H), 7,96-7,86 (м, 2H), 7,59-7,75 (м, 2H), 6,1 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -141,07; ESIMS m/z 299,4 ([M-H]-).
Пример 18. 4-Амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколинальдегид (15,9 мг, 0,072 ммоль) и изо-бутанол (1,0 мл). Смесь обрабатывают H2O (0,40 мл), 2-метилбут-2-ен (100 мкл, 0,10 ммоль), гидрофосфат натрия (21,6 мг, 0,100 ммоль), и в заключение, добавляют хлорит натрия (19,28 мг, 0,206 ммоль) одной порцией. Смесь нагревают до 85°C в течение 16 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь выпаривают досуха в атмосфере N2. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой дает 4-амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколиновую кислоту (4,7 мг, 27,9%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 4,98 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 0,99 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,98; ESIMS m/z 231,2 ([M-H]-).
Пример 19. 4-Амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид (316 мг, 1,370 ммоль) и изо-бутанол (6,85 мл). Смесь обрабатывают H2O (2,283 мл), 2-метилбут-2-еном (1,1 мл, 1,370 ммоль), гидрофосфатом натрия (389 мг, 2,74 ммоль). Наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (372 мг, 4,11 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Анализ с помощью ВЭЖХ объединенных водных промывок показывает только микроскопические количества желаемого продукта. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 414 мг твердого продукта кремового цвета. Сырой материал перемешивают с Et2O (~5 мл). После перемешивания в течение ~3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Указанное в заголовке соединение (348 мг, >99) выделяют в виде белого твердого продукта: т.пл. 149-151°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 1,41 (д, J=1,5 Гц, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -132,92; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,62, 151,12, 149,21, 146,63, 141,58, 117,18, 36,69, 28,37.
Пример 20. 4-Амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинов кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (209 мг, 0,914 ммоль) и изо-бутанол (4,57 мл). Смесь обрабатывают водой (1,523 мл), 2-метилбут-2-еном (0,8 мл, 0,914 ммоль), гидрофосфатом натрия (260 мг, 1,828 ммоль), и наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (248 мг, 2,74 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток перетирают с Et2O, и Et2O удаляют с получением 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколиновой кислоты (94 мг, 39,9%) в виде желтого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 11,60 (с, 1H), δ 4,94 (д, J=18,2 Гц, 2H), 3,86 (ттдд, J=9,1, 8,2, 2,1, 1,0 Гц, 1H), 2,35 (дддд, J=13,1, 6,9, 3,4, 1,8 Гц, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,95 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,30; ESIMS m/z 243 ([M-H]-).
Пример 20
. 4-Амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (63 мг, 0,276 ммоль) и изо-бутанол (1,378 мл). Смесь обрабатывают H2O (0,459 мл), 2-метилбут-2-еном (0,3 мл, 0,276 ммоль), гидрофосфатом натрия (78 мг, 0,551 ммоль), и наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (74,8 мг, 0,827 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь выпаривают досуха в атмосфере N2. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой дает 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколиновую кислоту (6,2 мг, 9,5%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 5,00 (м, 2H), 2,70 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 2H), 1,17-1,02 (м, 1H), 0,60-0,48 (м, 2H), 0,27 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,97; ESIMS m/z 243,2 ([[M-H]-).
Пример 21. 4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинов кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид (280 мг, 0,991 ммоль) и изо-бутанол (4,95 мл). Смесь обрабатывают H2O (1,651 мл), 2-метилбут-2-еном (0,94 мл, 0,991 ммоль), гидрофосфатом натрия (281 мг, 1,981 ммоль), и наконец, добавляют хлорит натрия (269 мг, 2,97 ммоль) одной порцией. Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HC1 (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал перемешивают с Et2O (5 мл). После перемешивания, твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Выделяют 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (40 мг, 12,84%) в виде беловатого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,08 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -115,76, -139,38; ESIMS m/z 297 ([[M-H]-).
Пример 22. Бензил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоксилат
В 50-мл круглодонную колбу, содержащую брусок магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (519 мг, 1,487 ммоль) и безводный DMSO (10 мл). К этому раствору добавляют порошкообразный карбонат калия (K2CO3, 325 меш; 311 мг, 2,97 ммоль, 2,0 экв.), а затем бензилбромид (0,23 мл, 1,933 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи (17 час) аликвоту реакционной смеси распределяют между 1M HC1 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что по существу вся исходная карбоновая кислота израсходовалась (осталось ~0,5%). Реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и промывают H2O (3×10 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×10 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,72 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал растворяют в CH2Cl2 (2 мл), загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 75% B в течение периода 10 мин. Фракции, содержащие чистый желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (593 мг, 91%) выделяют в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,42 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,26 (д, J=3,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,98 (д, J=1,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,20 (д, J=32,8 Гц), -137,74 (д, J=34,5 Гц); ESIMS m/z 439 ([M+H]+), 437 ([[M-H]-).
Пример 23. 2-(4-Хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амин
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (0,885 г, 2 ммоль) и безводный DMSO (Aldrich Sure/Seal™; 10 мл). После того как весь алкин растворится, добавляют 4-хлорбензиламин (0,73 мл, 6 ммоль), а затем карбонат цезия (1,63 г, 5 ммоль). Раствор изменяет цвет от светло-желтого до темно-зеленого. Полученную в результате смесь помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 2 ч аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (3×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,88 г желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане и малом количестве EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (3 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие чистый главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 0,590 г темно-желтого, вязкого масла. Остаток обрабатывают гексаном и концентрируют (многократно) с получением 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амина (0,540 г, 49%) в виде желтовато-коричневой пены: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35-7,20 (м, 17H), 6,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,57 - 3,46 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 6H); IR (тонкая пленка) 3471, 3057, 2972, 2871, 1597, 1488, 1445, 1089, 1058 см-1; HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C35H33C1N2O2, 548,2231; найдено, 548,2238.
Пример 24. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амина (194 мг, 0,35 ммоль) в CH3CN (2 мл) и H2O (2 мл) обрабатывают 1М H2SO4 (1 мл). Полученный в результате раствор помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. Через 90 мин при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ показывает, что весь исходный материал израсходовался. Однако при анализе ВЭЖХ видно, что по-прежнему присутствует промежуточное соединение (ацеталь с удаленной тритильной группой, ~17%). После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение дополнительных 60 мин (2,5 ч, в целом), анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает присутствие ~8% промежуточного соединения. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение дополнительных 90 мин (4 ч в целом), а затем дают ей возможность для охлаждения до комнатной температуры и фильтруют через 0,45-мкм фильтровальный диск Whatman из PTFE (для удаления тритилового спирта).
Фильтрат нейтрализуют с помощью 10% NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (3 x 10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывают H2O (1×10 мл), насыщенным раствором NaCl (×10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 93 мг желтовато-коричневого масла. Сырой материал растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя до 100% B в течение периода 11 мин. Выделяют 4-амино-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбальдегид (46 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (с, 1H), 7,99-7,87 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H); HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C12H9ClN2O, 232,0403; найдено, 232,0408.
Пример 25. N-трет-Бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую брусок магнитной мешалки, загружают N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид (2,50 г, 8,95 ммоль), 4-хлорбензиламин (3,3 мл, 26,9 ммоль), DMSO (45 мл), и наконец, карбонат цезия (7,29 г, 22,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в атмосфере N2. После перемешивания при 80°C в течение 90 мин аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,93 г темно-желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 120 г RediSep, поток = 85 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют следующий ступенчатый градиент: 100% A (5 мин), 95% A/5% B (5 мин), 90% A/10% B (5 мин), 85% A/15% B (5 мин), 80% A/20% B (5 мин), 75% A/25% B (5 мин), и наконец, 70% A/30% B (5 мин). Фракции, содержащие "чистый" главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин (2,987 г, 88%) в виде янтарного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,56 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,77 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,62 (д кв, J=9,5, 7,0 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,71 (т, J=5,7 Гц); EIMS m/z 380 (M+), 379, 336, 307, 291, 251, 236, 223, 186, 103, 75, 57.
Пример 26. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В 25-мл круглодонную колбу загружают с N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин (250 мг, 0,67 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и 6M H2SO4 (1 мл). Полученная в результате выглядящая мутной смесь получает возможность для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи (~16 ч) при комнатной температуре аликвоту реакционной смеси распределяют между 1М HC1 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает присутствие только исходного материала. Реакционную смесь нагревают до 80°C. Температуру реально повышают до 100°C, поскольку датчик температуры не является все время опущенным в нагревательный блок. После перемешивания при 80-100°C в течение 2 ч анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался, и присутствуют только микроскопические следы промежуточного соединения 4-N-трет-бутилпиридин-2-карбоксальдегида (в основном желаемый продукт, >75%).
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc и осторожно обрабатывают водным раствором NaHCO3 (1,5 г в 15 мл H2O). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают H2O (1×10 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×10 мл), сушат (Na2SO4) фильтруют и концентрируют с получением 149 мг желтовато-коричневого твердого продукта. Сырой материал растворяют в смеси CH2Cl2 и EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют следующий градиент: начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 85% A/15% B в течение периода 2 мин (линейно); выдерживают при 85% A в течение 3 мин затем до 50% A/50% B в течение периода 6 мин (линейно); и выдерживают при 50% A в течение 5 мин. Выделяют 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид (88 мг, 54%) в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,09-7,80 (м, 2H), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,53; EIMS m/z 250 (M+), 221, 187, 167, 158, 140, 133, 94, 75.
Пример 27. 4-(трет-Бутиламино)-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амина (130 мг, 0,34 ммоль) в CH3CN (1 мл) и H2O (1 мл) обрабатывают 1М H2SO4 (0,5 мл) с получением в результате светло-желтого раствора. Реакционную колбу помещают на масляную баню и нагревают до 78°C. Через 4 ч аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался, и образовались только микроскопические следы желаемого продукта (в основном альдегид, при этом трет-бутиламин по-прежнему является интактным). После перемешивания в течение 20 ч при 78°C, анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает только микроскопические следы желаемого продукта (<2%). Реакцию останавливают в этот момент.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают с 10% NaHCO3 (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 113 мг коричневого твердого продукта. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 12 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 4-(трет-бутиламино)-6-(4-хлорфенил)-5-фторпириколинальдегид (85 мг, 81%) в виде светло-коричневого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,52-7,40 (м, 3H), 4,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 1,50 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,42 (с); HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C16H16ClFN2O, 306,0935; найдено, 306,0933.
Пример 28. 6-(Диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенил-метанамин (3,00 г, 6,44 ммоль) и безводный DMSO (30 мл). После того как весь алкин растворится, к раствору добавляют по каплям пропиламин (2,65 мл, 32,2 ммоль, 5 экв.) в атмосфере Ν2. Полученный в результате светло-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ~15 мин, а затем обрабатывают одной порцией карбоната цезия (5,25 г, 16,11 ммоль, 2,5 экв.) и нагревают до 100°C. После перемешивания в течение ночи при 100°C (~15 ч), аликвоту реакционной смеси распределяют между H2O и EtOAc и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкин израсходовался, и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,61 г янтарного масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 50% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 6-(диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,498 г, 80%) в виде светло-желтого твердого продукта: т.пл. 113-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,16 (м, 15H), 6,15 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,72 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,77 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -153,05; ESIMS m/z 485 ([M+H]+), 483 ([[M-H]-).
Пример 29. 4-Амино-6-этил-5-фторпиколинальдегид
Смесь 6-(диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,44 г, 5,03 ммоль) в CH3CN (10 мл) и H2O (10 мл) обрабатывают 1н H2SO4 (10 мл) и нагревают до 80°C. Через ~90 минут при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между 10% NaHCO3 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Оба анализа показывают, что весь исходный материал израсходовался. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее фильтруют через воронку из спеченного стекла для удаления преципитировавшего тритилового спирта, с промывкой CH3CN/H2O 1:1. Фильтрат разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают 10% NaHCO3 (1×25 мл, поначалу осторожно), H2O (1×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,91 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал растворяют в EtOAc и обрабатывают 1,5 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 14 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбальдегид (739 мг, 87%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 135-137°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,23 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 2,87 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,86; EIMS m/z 168 (M+), 167, 139, 112, 85.
Пример 30. Метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат
Ссылка на использование золота на диоксиде титана для окисления альдегидов до сложных эфиров карбоновых кислот: Mardsen, C; Taarning, E.; Hansen, D.; Johnson, L. Klitgaard, S. K.; Egeblad, K.; Christensen, C. H. Green Chem. 2008, 10, 168-170.
Экструдаты 1% золота на диоксиде титана покупают у Strem (catalog number 79-0165). "Стержни" отвешивают в 1-драхмовый флакон (329 мг, 0,012 ммоль, 0,02 экв.), измельчают до порошка и добавляют в 10-мл круглодонную колбу, а затем добавляют метанол (4 мл). К этой смеси добавляют 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбальдегид (100 мг, 0,595 ммоль) и раствор метоксида натрия в метаноле (25% масс в метаноле; 27 мкл, 0,118 ммоль, 0,2 экв.). Полученной в результате смеси предоставляют возможность для перемешивания при комнатной температуре в сообщении с атмосферой. Через 2 ч при комнатной температуре аликвоту реакционной смеси фильтруют через слой Целита и стекловаты, разбавляют метанолом и анализируют с помощью ГХ-МС, ТСХ (70/30 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ ГХ-МС показывает присутствие только микроскопических следов исходного материала (~5%); ТСХ не детектирует исходного материала. Через 4 ч реакционную смесь фильтруют через 0,45-мкм фильтровальный диск Whatman из PTFE , с промывкой метанолом. Желтый фильтрат концентрируют в вакууме с получением 128 мг желтого твердого продукта. Сырой материал обрабатывают EtOAc (5 мл) и промывают H2O (2×1 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×1 мл). Органическую фазу сушат посредством пропускания через слой Na2SO4 в 5-мл одноразовой пипетке. Фильтрат собирают в 15-мл грушевидной колбе и концентрируют в вакууме с получением 120 мг желтовато-коричневого твердого продукта. Твердый продукт растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Rf, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 40% B в течение периода 4 мин, выдерживают при 40% B в течение 3 мин, а затем линейно повышают до 100% B в течение периода 4 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (91 мг, 77%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 100-102°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,37 (с, 4H), 3,95 (д, J=1,3 Гц, 5H), 2,93-2,78 (м, 4H), 1,33-1,21 (м, 4H);19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -147,27; EIMS m/z 198 (M+), 165, 140, 118, 110, 83.
Пример 31. Метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиколинат
Раствор метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,505 ммоль) в безводном DMF (3 мл) обрабатывают с помощью N-хлорсукцинимида (67 мг, 0,505 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и разбавленным бисульфитом натрия (1 г/50 мл H2O) и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает в основном желаемый продукт с малыми количествами исходного материала и дихлорированного побочного продукта (~8%). Еще через 15 мин малую аликвоту растворяют в метаноле и анализируют с помощью ВЭЖХ, которая не показывает изменений в течение 45 мин. Реакционную смесь переносят в 25-мл грушевидную колбу, разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают H2O (3×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат посредством пропускания через слой Na2SO4/MgSO4 в одноразовой пипетке. Фильтрат собирают в 35-мл грушевидную колбу и концентрируют в вакууме с получением 94 мг бледно-желтого масла. Сырой материал растворяют в CH3CN (~0,5 мл), нагружают на колонку C18 с обращенной фазой и очищают с помощью хроматографии, с использованием следующего метода: колонка C18 с обращенной фазой Teledyne-Isco CombiFlash Rf, 26 г RediSep, поток = 35 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = H2O с 0,1% муравьиная кислота, растворитель B = CH3CN. Используется следующий градиент: 90% A (1 мин), затем повышают до 40% B в течение 3 мин, выдерживают при 40% B в течение 2 мин, затем повышают до 100% B в течение периода 3,5 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью CH3CN и концентрируют в вакууме (многократно для удаления остающейся воды). Выделяют метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (51 мг, 43%) в виде бесцветного масла, которое быстро кристаллизуется до белого твердого продукта: т.пл. 88-91°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,76 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,82 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -143,22; EIMS m/Z 232 (M+), 200, 174, 172,44, 137, 117, 110, 83.
Пример 32. 4-Амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилата (16 мг, 0,069 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 1н NaOH. Реакционная смесь изменяет цвет на светло-желтый. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~2 ч аликвоту реакционной смеси разбавляют метанолом и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает в основном исходный материал, и только малое количество желаемого продукта. Реакционную емкость помещают на масляную баню и нагревают до 60°C. Через ~90 мин отмечают, что весь растворитель испарился из реакционной емкости. Остаток в реакционной емкости обрабатывают дополнительным метанолом (2 мл). Через 2 ч при 60°C анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает малое количество остающегося исходного материала (~15%). Реакционную смесь обрабатывают дополнительным раствором 1н NaOH (30 мкл), и продолжают нагрев при 60°C. Через 4 ч при 60°C анализ с помощью ВЭЖХ показывает присутствие только микроскопического количества исходного материала (~2%). Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в H2O (1 мл) и промывают EtOAc (2×1 мл). Водную фазу подкисляют 2M HCl (~pH 1-2) и экстрагируют CH2Cl2 (3×1 мл). Органические экстракты сушат посредством пропускания через слой Na2SO4 в одноразовой пипетке, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 2 мг светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Водную фазу обрабатывают с помощью раствора NaCl (не насыщенного) и экстрагируют EtOAc (3×1 мл). Экстракты EtOAc объединяют с экстрактами CH2Cl2 и концентрируют в вакууме с получением 6 мг светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Анализ с помощью ВЭЖХ водной фазы по-прежнему показывает значительное количество остающегося желаемого продукта. Водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют CH3CN (6×1 мл). [После экстракции 3×1 мл CH3CN, общая масса составляет 11 мг, а после дополнительных 3×1 мл экстракций CH3CN общая экстрагированная масса составляет 16 мг]. Растворитель удаляют в вакууме. Выделяют 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (16 мг, 100%) в виде светло-коричневого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,77 (с, 1H), 2,67 (квд, J=7,6, 2,7 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -143,86; ESIMS m/z 219 ([M+H]+).
Claims (101)
1. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено ранее; и
g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
2. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее;
f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее; и
g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
3. Соединение
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F.
4. Соединение Формулы C
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
5. Соединение Формулы E
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, пиридин, тетерагидрофуран, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или тиазолметил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5,
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
6. Соединение Формулы F
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, пиридин, тетрагидрофуран или фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или тиазолметил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, и
R2 представляет собой F.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261736830P | 2012-12-13 | 2012-12-13 | |
| US61/736,830 | 2012-12-13 | ||
| PCT/US2013/074604 WO2014093591A1 (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Processes for the preparation of 4-amino-3-halo-6- (substituted)picolinates and 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituted)picolinates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015127992A RU2015127992A (ru) | 2017-01-18 |
| RU2658825C2 true RU2658825C2 (ru) | 2018-06-25 |
Family
ID=50931651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015127992A RU2658825C2 (ru) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Способы получения 4-амино-3-галоген-6(замещенных)пиколинатов и 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9096526B2 (ru) |
| EP (1) | EP2931044B1 (ru) |
| JP (1) | JP2016504320A (ru) |
| KR (1) | KR20150093226A (ru) |
| CN (1) | CN105407724B (ru) |
| AR (1) | AR093976A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013359258B2 (ru) |
| BR (1) | BR102013032078A2 (ru) |
| CA (1) | CA2894678A1 (ru) |
| IL (1) | IL239222A (ru) |
| MX (1) | MX2015007527A (ru) |
| NZ (1) | NZ708681A (ru) |
| PL (1) | PL2931044T3 (ru) |
| RU (1) | RU2658825C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014093591A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201504167B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2967057B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-21 | Dow AgroSciences LLC | Novel 4-aminopyridine and 6-aminopyrimidine carboxylates as herbicides |
| TW201609651A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（一） |
| TW201524956A (zh) * | 2013-11-12 | 2015-07-01 | Dow Agrosciences Llc | 用於氟化化合物之過程（二） |
| TW201609652A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（三） |
| EP3080083A4 (en) * | 2013-12-12 | 2017-04-19 | Dow AgroSciences LLC | 4-amino-6-(halo-substituted-alkyl)-picolinates and their use as herbicides |
| TWI726900B (zh) | 2015-08-04 | 2021-05-11 | 美商陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程 |
| WO2020253696A1 (zh) * | 2019-06-20 | 2020-12-24 | 青岛清原化合物有限公司 | 取代的吡啶甲酸吡啶亚甲基酯衍生物及其制备方法、除草组合物和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003087056A1 (fr) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Nouveau compose oxime o-ether, procede de production, et bactericide agricole ou horticole |
| RU2220959C1 (ru) * | 2000-01-14 | 2004-01-10 | Дау Агросайенсиз Ллс | 4-аминопиколинаты и их применение в качестве гербицидов |
| WO2006062979A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives |
| US7432227B2 (en) * | 2003-04-02 | 2008-10-07 | Dow Agrosciences Llc | 6-alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| WO2012041873A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds |
| US20120190860A1 (en) * | 2011-01-25 | 2012-07-26 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR037228A1 (es) | 2001-07-30 | 2004-11-03 | Dow Agrosciences Llc | Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada |
| AU2007204825B2 (en) | 2006-01-13 | 2011-07-14 | Corteva Agriscience Llc | 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
-
2013
- 2013-12-12 US US14/104,236 patent/US9096526B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-12 RU RU2015127992A patent/RU2658825C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-12 EP EP13861884.8A patent/EP2931044B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-12 NZ NZ708681A patent/NZ708681A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-12 JP JP2015547528A patent/JP2016504320A/ja not_active Ceased
- 2013-12-12 KR KR1020157018336A patent/KR20150093226A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-12 AU AU2013359258A patent/AU2013359258B2/en not_active Ceased
- 2013-12-12 WO PCT/US2013/074604 patent/WO2014093591A1/en active Application Filing
- 2013-12-12 CN CN201380072451.XA patent/CN105407724B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-12 PL PL13861884T patent/PL2931044T3/pl unknown
- 2013-12-12 BR BRBR102013032078-1A patent/BR102013032078A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-12 CA CA2894678A patent/CA2894678A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-12 MX MX2015007527A patent/MX2015007527A/es unknown
- 2013-12-13 AR ARP130104693A patent/AR093976A1/es unknown
-
2015
- 2015-06-04 IL IL239222A patent/IL239222A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-06-09 ZA ZA2015/04167A patent/ZA201504167B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220959C1 (ru) * | 2000-01-14 | 2004-01-10 | Дау Агросайенсиз Ллс | 4-аминопиколинаты и их применение в качестве гербицидов |
| WO2003087056A1 (fr) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Nouveau compose oxime o-ether, procede de production, et bactericide agricole ou horticole |
| US7432227B2 (en) * | 2003-04-02 | 2008-10-07 | Dow Agrosciences Llc | 6-alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| WO2006062979A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives |
| WO2012041873A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds |
| US20120190860A1 (en) * | 2011-01-25 | 2012-07-26 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| DATABASE pubchem [Online] NCBI; 2007.12.05, Database accession no.CID 23131341. * |
| YONG-MING WU et al.: "Facile synthesis of fluorinated alpha-imino alkynes by the coupling reaction of imidoyl iodides with terminal alkynes", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, 2006, v.127(2), p.218-222. * |
| ZIXIAN CHEN et al.: "Selective synthesis of poly-substituted fluorine-containing pyridines and dihydropyrimidines via cascade C-F bond cleavage protocol", ORG.BIOMOL.CHEM., 2011, vol.9(16), p.5682-5691. * |
| БД REGISTRY [онлайн] RN 1289131-06-1, RN 1289012-95-8, RN 1289177-18-9, RN 128907-03-9, RN 1289170-38-2, * |
| БД REGISTRY [онлайн] RN 1289131-06-1, RN 1289012-95-8, RN 1289177-18-9, RN 128907-03-9, RN 1289170-38-2, RN 1289148-24-8, 02.11.2011 найдено в STN * |
| найдено в STN; DATABASE pubchem [Online] NCBI; 2007.12.05, Database accession no.CID 23131341. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105407724B (zh) | 2017-06-09 |
| EP2931044B1 (en) | 2017-07-05 |
| AU2013359258A1 (en) | 2014-06-19 |
| IL239222A (en) | 2016-06-30 |
| CA2894678A1 (en) | 2014-06-19 |
| US9096526B2 (en) | 2015-08-04 |
| NZ708681A (en) | 2016-09-30 |
| RU2015127992A (ru) | 2017-01-18 |
| ZA201504167B (en) | 2016-11-30 |
| BR102013032078A2 (pt) | 2014-10-21 |
| EP2931044A4 (en) | 2016-06-15 |
| CN105407724A (zh) | 2016-03-16 |
| KR20150093226A (ko) | 2015-08-17 |
| WO2014093591A1 (en) | 2014-06-19 |
| IL239222A0 (en) | 2015-07-30 |
| US20140171654A1 (en) | 2014-06-19 |
| JP2016504320A (ja) | 2016-02-12 |
| AU2013359258B2 (en) | 2016-02-04 |
| AR093976A1 (es) | 2015-07-01 |
| EP2931044A1 (en) | 2015-10-21 |
| MX2015007527A (es) | 2015-10-14 |
| PL2931044T3 (pl) | 2017-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2658825C2 (ru) | Способы получения 4-амино-3-галоген-6(замещенных)пиколинатов и 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов | |
| KR101547044B1 (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 | |
| JP6579399B2 (ja) | マロン酸ジ塩およびジハロゲン化マロニルの調製方法 | |
| KR101537880B1 (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 | |
| US9981911B2 (en) | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates | |
| KR20090113870A (ko) | 특정 치환된 술필이민의 제조 방법 | |
| AU2013359255A1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates | |
| KR20170126939A (ko) | 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트의 제조 방법 | |
| KR20150095785A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 | |
| US20230174490A1 (en) | Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates | |
| JPH10212276A (ja) | 酸塩化物化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191213 |