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BR102013032078A2 - Processos para a preparação de 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinatos e 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos - Google Patents

Processos para a preparação de 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinatos e 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos Download PDF

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BR102013032078A2
BR102013032078A2 BRBR102013032078-1A BR102013032078A BR102013032078A2 BR 102013032078 A2 BR102013032078 A2 BR 102013032078A2 BR 102013032078 A BR102013032078 A BR 102013032078A BR 102013032078 A2 BR102013032078 A2 BR 102013032078A2
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BR
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formula
amino
substituted
alkyl
mmol
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BRBR102013032078-1A
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Inventor
Peter L Johnson
James M Renga
Natalie C Giampietro
Gregory T Whiteker
Christopher Galliford
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
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Filing date
Publication date
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Abstract

ABSTRACT 4-Amino-3-chloro-6-(substituted)picolinates are prepared from difluoroacetic acid or trifluoroacetic acid, tritylamine or t-butylamine as a protecting group, a 3,3-dialkoxyprop-1-yne and a substituted methylene amine by a series of steps.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-3-HALO-6- (SUBSTITUÍDO) PICOLINATOS E 4-AMINO-5-FLÚOR-3-HALO-6- (SUBSTITUÍDO) PICOLINATOS".
Campo
[001] Fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4- amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos e 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinatos. Mais particularmente, fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído) picolinatos e 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinatos de uma fonte de não piridina.
Antecedente
[002] Patentes U.S. 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem inter alia certos compostos de 4-amino-5-flúor-3-halo-6-(aril)picolinato e 4-amino-3-halo-6-(aril)picolinato e seu uso como herbicidas. Patente U.S. 7.432.227 B2 descreve inter alia certos compostos de 4-amino-5- flúor-3-halo-6-(alquil)picolinato e 4-amino-3-halo-6-(alquil)picolinato e seu uso como herbicidas. Cada uma destas patentes descreve a fabricação de materiais de partida de 4-amino-5-flúor-3-halopicolinato por fluoração das piridinas 5-não substituídas correspondentes com 1- (clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetraf I uoroborato). Cada uma destas patentes da mesma forma descreve a fabricação de 4-amino-6-(aril)picolinatos das reações de acoplamento envolvendo as picolinas tendo um grupo de saída fácil ou um derivado de metal na posição 6 do anel de picolina. Seria vantajoso produzir 4- amino-5-flúor-3-halo-6-(substituído)picolinatos e 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinatos sem ter que depender de acoplamentos assistidos por metal. Seria vantajoso produzir 4-amino-5-flúor-3-halo-6- (substituído)picolinatos e 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinatos eficientemente e em alto rendimento de uma fonte de não piridina. Seria da mesma forma vantajoso produzir 4-amino-5-flúor-3-halo-6- (substituído)picolinatos sem ter que depender de fluoração direta na posição 5 do anel de piridina com um agente de fluoração caro como
1 -(clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetraf I uoroborato).
Sumário
[003] Fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4- amino-3-halo-5-flúor-6-(substituído)picolinatos e 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinatos de uma fonte de não piridina sem um acoplamento assistido por metal e sem fluoração com um agente de fluoração caro como 1-(clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetraf I uoroborato). Mais particularmente, fornecidos aqui são os processos para a preparação de um 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato da Fórmula I
NH2
O
[004] em que
[005] X representa Cl, Br ou I,
[006] R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi,
[007] R2 representa H ou F, e
[008] R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída,
[009] que compreende as seguintes etapas:
[0010] contatar ácido difluoroacético ou ácido trifluoroacético com tritilamina ou í-butilamina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A)
[0011] em que
[0012] cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e
[0013] R2 representa H ou F;
[0014] contatar o cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A) com um 3,3-dialcoxiprop-1-ina (Fórmula B)
[0015] em que R4 representa C1-C4 alquila,
[0016] na presença de iodeto de cobre(l), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C
[0017] em que R, R2 e R4 são como previamente definidos;
[0018] ciclizar o (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C com uma amina de fórmula D
[0019] em que R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila,
F
A
B
R
Nr-OR4
R4O
C
NH2
D arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi,
[0020] na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100°C para produzir um 4-amino-6-(substituído)-piridina-2- dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila de fórmula E
E
OR4 OR4
[0021] em que R, R1, R2 e R4 são como previamente definidos;
[0022] d) desproteger e hidrolisar o 4-amino-6-(substituído)piridina-2-dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila da fórmula E com um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F
NH9
F O
[0023] em que R1 e R2 são como previamente definidos;
[0024] e) oxidar o 4-amino-6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F com um cloreto de metal de álcali na presença de um ácido inorgânico e um recuperador de ácido hipocloroso em um solvente alcoólico aquoso para produzir um ácido 4-amino-6-(substituído)picolínico da fórmula G
NH9
O
[0025] em que R1 e R2 são como previamente definidos;
[0026] f) esterificar o ácido 4-amino-6-(substituído)picolínico da fórmula G com um composto da fórmula
[0027] R3Y
[0028] em que
[0029] Y representa OH, Cl, Br, ou I, e
[0030] R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída,
[0031] para produzir um 4-amino-6-(substituído)picolinato de fórmula H
[0032] em que R1, R2 e R3são como previamente definidos; e
[0033] g) halogenar o 4-amino-6-(substituído)picolinato de fórmula H com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato de fórmula I.
[0034] A halogenação (etapa g)) pode da mesma forma ser realizada no aldeído imediatamente após a etapa d). Desse modo, fornecidos aqui são da mesma forma os processos para a preparação de um
4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinato da Fórmula I
NH2
O
[0035] X representa Cl, Br ou I,
[0036] R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi,
[0037] R2 representa H ou F, e [0038] R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, que compreende as seguintes etapas:
[0039] contatar ácido difluoroacético ou ácido trifluoroacético com tritilamina ou í-butilamina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A)
F
[0040] em que
[0041] cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e
[0042] R2 representa H ou F;
[0043] contatar o cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A) com um 3,3-dialcoxiprop-1-ina (Fórmula B)
R4O
[0044] em que R4 representa C1-C4 alquila,
[0045] na presença de iodeto de cobre(l), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C
R
[0046] em que R, R2 e R4 são como previamente definidos;
[0047] ciclizar o (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C com uma amina de fórmula D [0048] em que
[0049] R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi,
[0050] na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100°C para produzir um 4-amino-6-(substituído)piridina-2- dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila de fórmula E
R
Ur
HN R
[0051] em que R, R1, R2 e R4 são como previamente definidos;
[0052] d) desproteger e hidrolisar o 4-amino-6-(substituído)piridina-2-dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila da fórmula E com um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F
NH2
R1 N^|j O
[0053] em que R1 e R2 são como previamente definidos;
[0054] e) halogenar o 4-amino-6-(substituído)picolinaldeído de fórmula F com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-3-halo6-(substituído)picolinaldeído de fórmula J [0055] em que R1, R2 e X são como previamente definidos;
[0056] f) oxidar o 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinaldeído de fórmula J com um cloreto de metal de álcali na presença de um ácido inorgânico e um recuperador de ácido hipocloroso em um solvente alcoólico aquoso para produzir um ácido 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolínico da fórmula K
NH9
O
[0057] em que R1, R2 e X are é como previamente definido; e
[0058] g) esterificar o ácido 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolínico da fórmula K com um composto da fórmula
[0059] R3Y
[0060] em que
[0061] Y representa OH, Cl, Br, ou I, e
[0062] R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, para produzir o 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato de fórmula I.
[0063] Outra modalidade é o composto de Fórmula A
F
[0064] em que
[0065] cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e
[0066] R2 representa H ou F.
[0067] Outra modalidade é um composto de Fórmula C
R [0068] em que
[0069] cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e
[0070] R2 representa H ou F, e
[0071] R4 representa C1-C4 alquila.
[0072] Outra modalidade é um composto de Fórmula E
R
OR4 OR4
[0073] em que
[0074] R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi,
[0075] cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5,
[0076] R2 representa H ou F, e
[0077] R4 representa C1-C4 alquila.
[0078] Outra modalidade é um composto de Fórmula F
O
[0079] em que
[0080] R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e [0081] R2 representa H ou F.
Descrição Detalhada
[0082] Os termos "alquila" e "alquenila", bem como termos derivados tal como "alcóxi," quando aqui usados, incluem dentro de seu escopo as porções de cadeia linear e cadeia ramificada.
[0083] O termo "arilalquila," quando aqui usado, refere-se a um grupo alquila substituída por fenila tendo um total de 7 a 11 átomos de carbono, tal como benzil(-CH2C6H5), 2-metilnaftil(-CH2C10H7) e 1- ou 2-fenetil(-CH2CH2C6H5 ou -CH(CH3)C6H5). O grupo fenila group pode por si mesmo ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila halogenada, C1-C6 alcóxi halogenado, C1-C6 alquiltio, C(O)OC1-C6 alquila, ou onde dois substituintes adjacentes são empregados juntamente como O(CH2)nO- em que n=1 ou 2, contanto que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de tensão sejam satisfeitas.
[0084] A menos que especificamente limitado de outra maneira, o termo "halogênio," bem como termos derivados tal como "halo," referese a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0085] Os grupos fenila substituídas com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi podem ser de qualquer orientação, porém isômeros de fenila 4-substituída, fenila 2,4- dissubstituída, fenila 2,3,4-trissubstituída, fenila 2,4,5-trissubstituída, e fenila 2,3,4,6-tetrassubstituída são preferidos.
[0086] O termo "heterociclo," quando aqui usado, refere-se a um anel contendo 3-6 átomos de carbono e pelo menos um átomo de N, O ou S, tal como piridina, tiazol ou tetra-hidrofuranila. O heterociclo pode ser não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi de qualquer orientação. O heterociclo pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático.
[0087] O termo "heteroarilalquila," quando aqui usado, refere-se a um grupo alquila substituída por heterociclo tendo um total de 4 to 10 átomos de carbono, tal como tiazol-2-ilmetila (-CH2C3H2NS) ou tiofen2-ilmetila (-CH2C4H3S).
[0088] 4-Amino-5-flúor-3-cloro-6-(substituído)picolinatos são preparados a partir de ácido trifluoroacético, tritilamina, uma 3,3- dialcoxiprop-1-ina e uma amina de metileno substituída por uma série de etapas.
F
a)
c) f)
R3Y
,OH
,0R"
[0089] 4-Amino-3-cloro-6-(substituído)picolinatos são similarmente preparados a partir de ácido difluoroacético, tritilamina, uma 3,3- dialcoxiprop-1-ina e uma amina de metileno substituída.
[0090] Para ambos 4-amino-5-flúor-3-cloro-6- (substituído)picolinatos e 4-amino-3-cloro-6-(substituído)picolinatos, o grupo protetor de tritilamibna pode ser substituído por um grupo protetor de í-butilamina.
[0091] Na etapa a), ácido trifluoroacético é reagido com tritilamina e tetracloreto de carbono na presença de uma base de triarilfosfina e de trialquilamina para produzir cloreto de 2,2,2-triflúor-N(tritil)etanimidoíla. Enquanto um equivalente de tritilamina é requerido para cada equivalente de ácido trifluoroacético, é frequentemente conveniente usar um excesso da tritilamina, tipicamente um excesso de a 20%. Um excesso similar de base de trialquilamina é da mesma forma preferido. É frequentemente conveniente usar um excesso muito maior de triarilfosfina, tipicamente na faixa de um excesso de 2 a 4 vezes. Tetracloreto de carbono, enquanto servindo com um reagente, é da mesma forma convenientemente usado como um solvente para a reação inicial. A reação é exotérmica e é conveniente controlar a exotermia por resfriamento externo e a adição controlada de uma solução de tetracloreto de carbono de tritilamina a uma mistura de ácido trifluoroacético, trialquilamina e triarilfosfina em tetracloreto de carbono. Depois que a exotermina inicial diminui, a mistura reacional é geralmente aquecida em refluxo até que a conversão seja concluída.
[0092] Em uma reação típica, uma mistura de cerca de 3 equivalentes de trifenilfosfina e ácido trifluoroacético em tetracloreto de carbono é resfriada a cerca de 0°C em um banho de gelo e um excesso de 20% de trietilamina é adicionado. Com resfriamento contínuo, cerca de um excesso de 20% of tritilamina em tetracloreto de carbono é lentamente adicionado. Depois da conclusão da adição, a mistura é aquecida a cerca de 70 0C durante várias horas. Depois do resfriamento, a mistura reacional é extraída com hexano e o solvente evaporado para fornecer cloreto de 2,2,2-triflúor-N-(tritil)-etanimidoíla bruto.
[0093] Na etapa b), o cloreto de 2,2,2-triflúor-N-(tritil)etanimidoíla é acoplado com uma 3,3-dialcoxiprop-1-ina na presença de iodeto de cobre (I), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir uma N-(5,5-dialcóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina. Enquanto um equivalente de 3,3-dialcoxiprop-1-ina é requerido para cada equivalente de cloreto de etanimidoíla, é frequentemente conveniente usar um excesso de 3,3-dialcoxiprop-1-ina, tipicamente um excesso de 10 a 20%. Similarmente, um excesso molar de 10 a 20% de iodeto de metal de álcali e fosfato de metal de álcali é geralmente preferido. Enquanto a reação é catalítica em iodeto de cobre (I), normalmente cerca de 0,1 a cerca de 0,3 equivalente é empregado. A reação de acoplamento é conduzida em um solvente aprótico polar a uma temperatura a partir de cerca de 40 0C a cerca de 100°C. Solventes apróti os polares preferidos incluem éteres como tetra-hidrofurano, ésteres como acetato de etila, nitrilas como acetonitrila, amidas como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidinona e sulfóxidos como dimetilsulfóxido. Solventes anidros são preferidos com acetonitrila anidrosa que é especialmente preferida.
[0094] Em uma reação típica, cloreto de 2,2,2-triflúor-N(tritil)etanimidoíla e um excesso leve de 3,3-dietoxiprop-1-ina são misturados com cerca de 0,3 equivalente de iodeto de cobre (I) e excessos leves de fosfato de potássio e iodeto de potássio em acetonitrila anidrosa. A mistura é aquecida a cerca de 600C sob una atmosfera de nitrogênio até que a reação seja concluída. Depois do resfriamento, um solvente de extração como um hidrocarboneto halogenado é adicionado á mistura juntamente com água. A camada orgânica é recuperada, lavada com salmoura e secada. O solvente é evaporado para fornecer N-(5,5-dietóxi-1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1- trifenilmetanamina bruto.
[0095] Na etapa c), o N-(5,5-dialcóxi-1,1,1-trifluoropent-3-in-2- ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina é reagido com uma amina de metileno substituída com um H, uma alquila, uma cicloalquila, uma alquenila ou uma fenila(substituída), um arilalquila ou um grupo heteroarilalquila na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar para produzir um 4-amino-5-flúor-6-(substituído)piridina dialquil acetal protegido por tritila. Enquanto um equivalente de amina de metileno substituída é requerido para cada equivalente de N-(5,5- dialcóxi-1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina, é frequentemente conveniente usar um excesso da amina de metileno substituída, tipicamente um excesso de 2 a 4 vezes. Bases de metal de álcali inorgânicas adequadas incluem o litium, sódio, potássio e césio salga de hidróxidos, carbonato e fosfato. Carbonato de césio é preferido particularmente. Em geral, é conveniente para usar um excesso de 2 a 4 vezes da base de metal de álcali inorgânica. Solventes apróticos polares preferidos incluem éteres como tetra-hidrofurano, ésteres como acetato de etila, nitrilas como acetonitrila, amidas como N,Ndimetilformamida e N-metilpirrolidinona e sulfóxidos como dimetilsulfóxido. Solventes anidros são preferidos com tetra-hidrofurano anidro e dimetilsulfóxido que especialmente são preferidos. A reação é conduzida tipicamente a uma temperatura a partir de cerca da ambiente a cerca de 100°C.
[0096] Em uma reação típica, N-(5,5-dietóxi-1,1,1 -trifluoropent-3- in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina é misturado com cerca de um excesso de 2,5 a 3 vezes de (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)metilamina e cerca de um excesso de 2,5 a 3 vezes de carbonato de césio em teraidrofurano anidro. A mistura é aquecida a cerca de 800C até que a reação seja concluída. Depois do resfriamento, um solvente de extração como um hidrocarboneto halogenado é adicionado à mistura juntamente com água. A camada orgânica é recuperada, lavada com salmoura e secada. O solvente é evaporado para fornecer 2-(4-cloro2-flúor-3-metoxifenil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina bruto.
[0097] Na etapa d), o 4-amino-5-flúor-6-(substituído)piridina-2- dialquil acetal protegido por tritila é tratado com um ácido mineral em um solvente polar a uma temperatura a partir de cerca da ambiente a cerca de 100°C para produzir um 4-amino-5-flúor-6- (substituído)picolinaldeído. Ácidos minerais adequados incluem ácidos sulfúrico e fosfórico com ácido sulfúrico sendo preferido. Os ácidos minerais são normalmente usados como soluções aquosas. Cerca de um equivalente de ácido mineral é requerido, porém, um excesso de 10 a 30% é preferido. A desproteção/hidrólise é realizada convenientemente em uma mistura de um solvente polar tal como acetonitrila com água.
[0098] Em uma reação típica, 2-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-6- (dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina é tratado com um 1 M (molar) de solução de ácido sulfúrico em uma mistura de acetonitrila-água. A mistura é aquecida em refluxo até que a reação seja concluída. A mistura é adicionada ao cloreto de metileno, e a camada orgânica é separada, lavada com salmoura e secada. O solvente é evaporado para fornecer 4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5- fluoropicolinaldeído bruto.
[0099] Na etapa e), o 4-amino-5-flúor-6-(substituído)picolinaldeído é oxidado com um clorito de metal de álcali na presença de um sal de ácido inorgânico e um recuperador de ácido hipocloroso em uma mistura de solvente orgânico aquosa para produzir um ácido 4-amino-5- flúor-6-(substituído)picolínico. Enquanto um equivalente de clorito de sódio é requerido para a oxidação do aldeído ao ácido carboxílico, é frequentemente conveniente usar 2-8 equivalentes. A oxidação ocorre em misturas de água com solventes orgânicos tal como acetonitrila ou t-butanol sob condições ligeiramente ácidas (pH 3-5), obtidas pela adição de 2-10 equivalentes de sais de ácido inorgânico tal como hidrogenofosfato dissódico. Para evitar as reações indesejadas a partir do ácido hipocloroso formado durante a oxidação, 2-30 equivalentes de um recuperador tal como 2-metil-2-buteno, resorcinol ou ácido sulfâmico são adicionados.
[00100] Em uma reação típica, 4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3- metoxifenil)-5-fluoropicolinaldeído é oxidado com um excesso de clorito de sódio, entre 20-30 equivalentes de 2-metil-2-buteno e cerca de 5 equivalentes de hidrogenofosfato dissódico em uma mistura de tbutanol/água. A mistura é aquecida a cerca de 800C dé que a reação seja concluída. Depois do resfriamento, a mistura é tratada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada e secada. O solvente é evaporado para fornecer o ácido 4- amino-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-fluoropicolínico bruto.
[00101] Na etapa f), o ácido 4-amino-5-flúor-6-(substituído)picolínico é esterificado. Esteres dos ácidos picolínicos são preparados acoplando-se o ácido picolínico com um álcool usando qualquer número de agentes de ativação adequados tais como aqueles usados para acoplamentos de peptídeo tal como dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou carbonil diimidazol (CDI) ou reagindo-se o ácido correspondente com um álcool de arilalquila apropriado na presença de um catalisador ácido. Alternativamente, os ésteres podem ser preparados reagindo-se o ácido picolínico com um haleto de alquila ou arilalquila na presença de uma base. Estes procedimentos são bem conhecidos pelos químicos orgânicos e são descritos, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente U.S. 2012/0190551 A1
O O
[00102] Em uma reação típica, ácido 4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3- metoxifenil)-5-flúor-picolínico é reagido com um excesso leve de brometo de benzila e cerca de 2 equivalentes de carbonato de potássio em um solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido ou N,Ndimetilformamida (DMF). Benzil 4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3- metoxifenil)-5-fluoropicolinato é recuperado dividindo-se a mistura reacional entre acetato de etila e água, separando-se e secando-se a fase orgânica e evaporando-se o solvente.
[00103] Na etapa g), o 4-amino-5-flúor-6-(substituído)picolinato é halogenado com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-5- flúor-3-halo-6-(substituído)picolinato de Fórmula I. Na reação de halogenação, um átomo de cloro, bromo ou iodo é introduzido na posição 3 do picolinato reagindo-se o picolinato 3 não substituído com uma fonte de halogênio em um solvente inerte.
[00104] Quando o átomo de halogênio na posição 3 para Cl, a fonte de cloro pode ser cloro (CI2) propriamente dito ou reagentes tal como cloreto de sulfurila, N-clorossucinimida ou 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona. Quando cloro ou cloreto de sulfurila é usado, um grande excesso de agente de cloração é usado. Quando gás de cloro for usado, a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclorometano, diclorometanoágua ou ácido acético. Quando cloreto de sulfurila for usado, a reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como diclorometano ou em cloreto de sulfurila líquido. A temperatura à qual a reação é conduzida não é crítica, porém, normalmente é a partir de cerca de 0°C a cerca de 450C e preferivelmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica geralmente requer a partir de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de cloração normalmente é conduzida em pressão atmosférica ambiente.
[00105] Quando o agente de cloração usado for N-clorossucinimida ou 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, a reação é realizada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de cloração. Para clorações usando 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona como o agente de cloração, igualmente cloros na hidantoína são constatados reagir. A reação é realizada em um solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura à qual a reação é conduzida não é crítica, porém, normalmente é a partir de cerca de 200C a cerca de 850C e preferivelmente a partir de cerca de 500C a cerca de 80°C.
O
O Quando acetonitrila for usada como solvente, é conveniente realizar a reação na temperatura de refluxo. Uma reação típica geralmente requer de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de cloração normalmente é conduzida em pressão atmosférica ambiente.
[00106] Quando o átomo de halogênio na posição 3 for Br, a fonte de bromo pode ser bromo (Br2) propriamente dito ou reagentes tal como brometo de sulfurila, N-bromossucinimida ou 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona. Quando Br2 for usado como o agente de bromação, um grande excesso pode ser empregado, e a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclorometano, diclorometano-água ou ácido acético. A temperatura à qual a reação é conduzida não é crítica, porém, normalmente é a partir de cerca de 0°C a cerca de 450C e preferivelmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica geralmente requer a partir de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de bromação normalmente é conduzida em pressão atmosférica ambiente.
[00107] Quando o agente de bromação usado for Nbromossucinimida ou 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, a reação é realizada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de bromação. A reação é realizada em um solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura à qual a reação é conduzida não é crítica, porém, normalmente é a partir de cerca de 200C a cerca de 850C e preferivelmente a partir de cerca de 500C a cerca de 80°C. Quando acetonitrila for usada como solvente, é conveniente realizar a reação à temperatura de refluxo. Uma reação típica geralmente requer a partir de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de bromação normalmente é conduzida em pressão atmosférica ambiente.
[00108] Quando o átomo de halogênio na posição 3 é I, a fonte de iodo pode ser iodo (I2) propriamente dito ou reagentes tal como monocloreto de iodo ou N-iodossucinimida. Ácido periódico pode ser usado juntamente com I2. Quando I2 for usado como o agente de iodação, um grande excesso de I2 pode ser empregado, e a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclorometano, diclorometano-água, álcool de metila ou ácido acético. A temperatura à qual a reação é conduzida não é crítica, porém, normalmente é a partir de cerca de 0°C a cerca de 450C e preferivelmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Uma reação típica geralmente requer a partir de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A reação de iodação normalmente é conduzida em pressão atmosférica ambiente.
[00109] Em uma reação típica, benzil 4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3- metoxifenil)-5-fluoropicolinato é tratado com 0,55 equivalente de 1,3- dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona em acetonitrila. A mistura reacional é agitada em refluxo durante 1 hora. Depois do resfriamento em temperatura ambiente, água é adicionada para precipitar o produto.
[00110] Nesses casos onde o agente de halogenação não reage com uma funcionalidade de aldeído, a halogenação (etapa g) pode ser realizada da mesma forma no aldeído de Fórmula F.
[00111] Os produtos obtidos por quaisquer destes processos, podem ser recuperados por meios convencionais, tal como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrão, tal como por recristalização ou cromatografia.
[00112] As modalidades descritas e exemplos seguintes são para propósitos ilustrativos e não são pretendidos limitar o escopo das reivindicações. Outras modificações, usos, ou combinações com respeito às composições descritas aqui ficarão evidentes para uma pessoa de experiência ordinária na técnica sem afastar-se do espírito e escopo da matéria objeto reivindicada.
Exemplos
[00113] Os termos picolinato, picolinaldeído e ácido picolínico são expressos da mesma forma aqui como piridina-2-carboxilato, piridina2-carbaldeído e ácido piridina-2-carboxílico, respectivamente.
[00114] Exemplo 1. Cloreto de 2,2,2-triflúor-A/-(tritil)etanimidoíla
[00115] Um frasco de base arredondada com três gargalos de 1 litro (L), equipado com um agitador mecânico, funil de adição e sonda de temperatura de J-KEM foi carregado com tritilamina (24,90 gramas (g), 96 milimoles (mmol), Alfa Aesar) e tetracloreto de carbono (150 mililitros (mL)). A solução foi resfriada em um banho de gelo (< 5°C) e tratada em porções com ácido trifluoroacético (6,13 mL, 80 mmol). A adição foi feita a tal taxa para manter a temperatura < 10°C. Uma vez que a mistura resfriou outra vez abaixo de 5°C, foi tratada gota a gota com trietilamina (13,4 mL, 96 mmol, nenhuma exotermia). Uma vez que a adição de trietilamina foi concluída, o banho de gelo foi removido, o funil de adição foi substituído com um condensador de refluxo, e a mistura reacional foi aquecida a 650C usando uma manta de aquecimento. Trifenilfosfina (Ph3P; 62,9 g, 240 mmol) foi em seguida adicionada em porções (5-10 g de cada vez). Com cada adição de trifenilfosfina a temperatura inicialmente cairia 2-30C e em seguida subiria para -70°C. A mistura reacional foi permitida resfriar a 65-660C antes de Ph3P adicional ter sido adicionado (precipitado formado na mistura reacional, Ph3P=O). Uma vez que toda a trifenilfosfina foi adicionada, a mistura reacional foi aquecida a 76°C.
[00116] Depois de agitar a 76°C durante ~2 horas (h), a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi tratada com hexanos (400 mL). Depois de agitar rapidamente durante -30 minutos (min), a mistura foi filtrada por um funil de Buchner. O sólido coletado foi ressuspenso em hexanos (400 mL), e a suspensão foi agitaF.
O
OH
trielilamina
PPh3, Et3N CCI4
F
F F
F F da durante vários minutos e filtrada. Os filtrados foram combinados e concentrados em vácuo para produzir um sólido. O sólido foi suspenso com hexanos (-300 mL) e filtrado por papel de filtro. O filtrado, uma solução amarela, foi concentrado em vácuo para produzir 14,32 g de um sólido amarelo claro. Os sólidos que foram removidos por filtração foram combinados e agitados com hexanos (500 mL). A análise por TLC da fase de hexanos mostrou o que parecia ser produto. A mistura foi filtrada, e os sólidos foram agitados mais uma vez com hexanos (500 mL). Os sólidos foram removidos por filtração à vácuo por um funil de vidro calcinado. O filtrado foi combinado com 14,32 g de sólido amarelo claro. O solvente foi removido em vácuo para produzir 30,37 g de um sólido amarelo claro. O material bruto foi cristalizado a partir de acetonitrila (-250 mL); cristais formados ao resfriar). Depois de repousar em um congelador durante 2 h, os cristais foram removidos por filtração à vácuo e lavados com acetonitrila fria. O material foi secado a ar durante vários minutos, e em seguida secado em um forno à vácuo (40-50°C) para produzir o produto título (21,97 g, 73%) como agulhas finas, brancas: ponto de fusão 144-145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 - 7,19 (m, 15H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -71,24; EIMS m/z 373 (M+), 338, 296, 243, 219, 193, 165, 143, 127, 119, 77; IR (película fina) 3070, 1712, 1488, 1444, 1270, 1162, 1151, 946, 770 cm'1.
Exemplo 2. Cloreto de 2,2-diflúor-A/-(tritil)etanimidoíla
[00117] Um frasco de base arredondada com três gargalos de 1 L, equipado com um agitador mecânico, funil de adição e sonda de temperatura de J-KEM foi carregado com tritilamina (24,90 g, 96 mmol, Alfa Aesar) e tetracloreto de carbono (150 mL). A solução foi resfriada
F F
O
trietilamina
PPh3, Et3N CCI4
F F em um banho de gelo (< 5°C) e tratada em porções com ácido difluoroacético (5,03 mL, 80 mmol). A adição foi feita a tal taxa para manter a temperatura < 10°C. Uma vez que a mistura resfriou outra vez abaixo de 5°C, foi tratada gota a gota com trietilamina (13,4 mL, 96 mmol, nenhuma exotermia). Uma vez que a adição de trietilamina foi concluída, o banho de gelo foi removido, o funil de adição foi substituído com um condensador de refluxo, e a mistura reacional foi aquecida a 650C usando uma manta de aquecimento. Trifenilfosfina (Ph3P; 62,9 g, 240 mmol) foi em seguida adicionada em porções (5-10 g de cada vez). Com cada adição de trifenilfosfina, a temperatura inicialmente cairia 2- 3°C, e em seguida subiria para -70°C. A mistura rea conal foi permitida resfriar a 65-660C antes de Ph3P adicional ter sido adicionado (precipitado formado na mistura reacional, Ph3P=O). Uma vez que toda a trifenilfosfina foi adicionada, a mistura reacional foi aquecida a 76°C.
[00118] Depois de agitar a 76°C durante 2 h, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi tratada com hexanos (400 mL). Depois de rapidamente agitar durante -30 min, a mistura foi filtrada por um funil de Buchner. O sólido coletado foi ressuspenso em hexanos (400 mL), aquecido a 50°C, e a suspensão foi agitada durante vários minutos e filtrado. (Este processo foi repetido quatro vezes; antes da quinta vez , pareceu estar sem o produto desejado nos hexanos.) Os extratos de hexano foram filtrados por papel de filtro e concentrados em vácuo para produzir 29,09 g de um sólido castanho claro. O material bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila (-250 mL). Depois de repousar durante a noite em um congelador, os cristais foram removidos por filtração à vácuo e lavados com acetonitrila fria. O sólido foi secado a ar durante várias horas, e em seguida secado em um forno à vácuo (40-50°C, alto vácuo) para produzir cloreto de 2,2- diflúor-N-(tritil)-etanimidoíla (17,83 g, 63%) como um sólido de cor creme: ponto de fusão 154-156°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 7,09 (m, 15Η), 6,22 (t, J = 55,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 117,50.
Exemplo 3. Cloreto de AMerobutil-2,2,2-trifluoroetanimidoíla
[00119] Um frasco de base arredondada com três gargalos de 1 L, equipado com um agitador mecânico, funil de adição e sonda de temperatura de J-KEM foi carregado com í-butilamina (31,5 mL, 0,30 moles (mol)) e tetracloreto de carbono (200 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo (< 5°C) e tratada em uma porção com ácido trifluoroacético (19 mL, 0,25 mol, exotermia a 60°C juntamente com formação de precipitado branco). Uma vez que a mistura resfriou outra vez abaixo de 5°C, foi tratada gota a gota com trietilamina (42 mL, 0,30 mol, nenhuma exotermia). Uma vez que a adição foi concluída, o banho de gelo foi removido, o funil de adição foi substituído com um condensador de refluxo, e a mistura reacional foi aquecida a 65°C por meio de manta de aquecimento. Trifenilfosfina (192 g, 1,248 mol) foi em seguida adicionada em porções (10-20 g de cada vez). Muito pouca, ou nenhuma, exotermia foi observada até que -75% da trifenilfosfina tenha sido adicionada. Neste momento, a temperatura muito gradualmente subiu acima de 700C (tornou-se homogênea) no ponto em que uma exotermia muito vigorosa ocorreu, e a temperatura subiu rapidamente acima de 80°C. A exotermia foi controlada resfriando-se ocasionalmente em um banho de gelo. Uma vez que a exotermia baixou (precipitado branco formado) a trifenilfosfina restante foi adicionada em porções. Uma vez que toda a trifenilfosfina foi adicionada, a mistura reacional foi aquecida a 76°C.
[00120] Depois de agitar a 76°C durante -2 h, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi tratada com hexa
CH
F F
O
t-butilamina
PPh3, Et3N CCI4
F F nos (500 mL). Depois de rapidamente agitar durante -30 min, a mistura foi filtrada por um funil de Buchner. O sólido coletado foi ressuspenso em hexanos (500 mL), e a suspensão foi agitada durante vários minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo (vac. local, temp. de banho < 10°C). Uma grande quantidade de sólidos estava presente. O resíduo foi tratado com pentano e filtrado. O solvente foi removido em vácuo (vac. local, temp. de banho < 10°C) para produzir 9,23 g de um líquido amarelo escuro. O material bruto foi destilado usando uma cabeça de destilação de trilha curta. Cloreto de /V-ferc-butiI-2,2,2- trifluoroetanimidoíla (5,84 g, 13%) foi isolado como um líquido incolor: ponto de ebulição 35-440C (103 mmHg); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s, 9H). EIMS m/z 187 (M+), 172, 157, 136, 117, 69, 57.
Exemplo 4. /V-(5,5-Dietóxi-1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno-1,1,1 trifenilmetanamina
[00121] Um frasco de base arredondada com três gargalos de 500 mL, equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e sonda de temperatura de J-KEM foi carregado com dietil acetal de propargilaldeído (5,13 g, 40 mmol), acetonitrila anidrosa (Aldrich Sure/Seal™; 125 mL) e cloreto de 2,2,2-triflúor-N-(tritil)etanimidoíla (14,95 g, 40 mmol). Iodeto de potássio (Kl; 6,64 g, 40 mmol), fosfato de potássio (K3PO4; 11,04 g, 52 mmol) e iodeto de cobre(l) (Cul; 2,29 g, 12 mmol) foram combinados e moídos até um pó fino com um almofariz e pilão, e em seguida adicionados à mistura reacional. Acetonitrila adicional (25 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 600C usando uma manta de aquecimento sob uma atmosfera de N2. Depois de agitar durante a noite a 60°C, uma alíquota da mistura rea
OEt cional foi dividida entre acetato de etila (EtOAc) e água (H20) e analisada por cromatografia de camada fina (TLC; 95/5 hexanos/EtOAc) e cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS). Ambos os métodos mostraram material de partida de cloreto de imidoíla ainda presente, juntamente com um produto principal e o dímero da alcina. A mistura reacional foi tratada com uma adição de 20 por cento em mol (% em mol) dos seguintes reagentes: dietil acetal de propargilaldeído (1 g), Kl (1,33 g), Cul (0,56 g) e K3PO4 (2,20 g). A temperatura da mistura reacional foi elevada para 70 °C.
[00122] Depois de um adicional de 3 h a 70°C, TLC e GC-MS ainda mostram material de partida de cloreto de imidoíla restante. Depois do total de -24 h, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com diclorometano (CH2CI2; 400 mL), filtrada por papel de filtro e lavada com H2O (1 x 150 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (NaCI; 1 x 150 mL). A fase orgânica foi secada (sulfato de sódio; Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 22,02 g de um óleo amarelo (que solidificou-se em repouso em um refrigerador). O material bruto foi dissolvido em hexanos morno, carregado em uma coluna em sílica-gel e purificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 330 g, fluxo = 100 mL/min, detecção a 254 nanômetros (nm), solvente A = hexanos, solvente B = CH2CI2. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (6 min) e indo para 60% de B durante um período de 50 min. Separação muito boa foi obtida com este sistema, embora o produto desejado tenha aproximado lentamente da coluna em frações >60. As frações contendo o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado (12,11 g, 65%) como um sólido branco: ponto de fusão 84-86°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 - 7,04 (m, 15H), 4,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,39 (m, 4H), 1,13 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -71,29; EIMS m/z 465 (M+), 436, 394, 366, 346, 243, 165, 103, 75.
Exemplo 5. /V-(5,5-dietóxi-1,1 -difluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1 trifenilmetanamina
[00123] Uma mistura de cloreto de 2,2-diflúor-/V-(tritil)etanimidoíla (2,80 g, 7,87 mmol) em acetonitrila anidrosa (CH3CN; 30 mL) foi tratada com dietil acetal de propargilaldeído (1,1 mL, 7,87 mmol). Iodeto de potássio (1,31 g, 7,87 mmol), fosfato de potássio (2,17 g, 10,23 mmol) e iodeto de cobre(l) (0,45 g, 2,36 mmol) foram combinados e moídos até um pó fino com um almofariz e pilão, e em seguida adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi colocada em um banho de óleo e aquecida a 60 °C.
[00124] Depois de 2 h a 60°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (90/10 hexanos/EtOAc). A análise por TLC indicou que todo o cloreto de imidoíla foi consumido. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com H2O (2 x 25 mL) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 3,46 g de uma pasta amarela. O material bruto foi dissolvido em hexanos/EtOAc, carregado em uma coluna em sílica-gel e purificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 80 g, fluxo = 60 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (2 min) e indo para 30% de B durante um período de 20 min. A/-(5,5-Dietóxi-1,1 -difluoropent-3-in-2-ilideno)
OEt 1.1.1 -trifenilmetanamina (2,230 g, 63%) foi isolado como um sólido branco: ponto de fusão 173-175°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,33 7,13 (m, 15H), 6,21 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,39 (qq, J = 9,5,
7.1 Hz, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 117,88 (s); EIMS m/z 447 (M+), 418, 402, 376, 348, 328, 243, 165, 115, 103, 75.
Exemplo 6. /V-(5,5-Dietóxi-1,1,1-trifluoropent-3-in-2-ilideno)-2- metilpropan-2-amina
CH3 HC;
F
F
IcCH3 ^OEt
N CH3
OEt
Cl
Cul, Kl J ^ ^OEt
K3PO4, CH3CN
OEt
[00125] Um frasco de base arredondada com três gargalos de 250 mL equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e sonda de temperatura de J-KEM foi carregado com dietil acetal de propargilaldeído (3,99 g, 31 mmol), CH3CN anidro (Aldrich Sure/Seal™; 80 mL) e cloreto de /V-terc-butil-2,2,2-trifluoroetanimidoíla (5,84 g, 231 mmol). Iodeto de potássio (5,17 g, 31 mmol), fosfato de potássio (8,59 g, 40,5 mmol) e iodeto de cobre(l) (1,78 g, 9,34 mmol) foram combinados e moídos até um pó fino com um almofariz e pilão, e em seguida adicionados à mistura reacional. A mistura amarela resultante foi aquecida a 600C usando uma manta de aquecimento sob uma atmosfera de nitrogênio (N2).
[00126] Depois de agitar durante a noite (16 h) a 60°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (80/20 hexanos/EtOAc) e GC-MS. A análise por TLC mostrou uma quantidade menor do material de partida de alcina presente e um produto principal formado. Por GC-MS apareceu que o produto principal tinha a massa correta para o produto desejado (M+ muito fraco). A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 (300 mL) e lavada com H2O (1 x 100 mL) e NaCI saturado (1 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 6,91 g de um óleo amarelo escuro.
[00127] O material bruto foi dissolvido em hexanos, carregado em uma coluna em sílica-gel e purificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 220 g, fluxo = 100 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (5 min) e indo para 20% de B durante um período de 35 min. Este procedimento falhou para separar completamente o produto principal e secundário. As frações contendo o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 5,342 g de um líquido incolor. A mistura isolada da Coluna 1 (5,342 g) foi dissolvida em hexanos, carregada em uma coluna em sílica-gel e purificada por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 120 g, fluxo = 85 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = CH2CI2. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (3 min) e indo para 40% de B durante um período de 35 min, e em seguida para 100% de B durante um período de 5 minutos e mantido a 100% de B durante 10 min. A/-(5,5-Dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-2-metilpropan-2-amina (4,507 g, 52%) foi isolado como um líquido incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,44 (s, 1H), 3,74 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), 3,64 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); EIMS m/z 279 (M+), 264, 234, 190, 177, 150, 108, 57; IR (película fina) 2978, 2936, 1646,351, 1316, 1201, 1132, 1053, 1022, 715 cm'1.
Exemplo 7. 2-(4-Cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-6-(dietoximetil)-3- flúor-AMritilpiridin-4-amina F
OEt
OS2OO3, DMSO
Cl
[00128] Um frasco de base arredondada de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com /V-(5,5-dietóxi1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1 -trifenilmetanamina (2,33 g, 5 mmol) e dimetilsulfóxido anidro (DMSO, Aldrich Sure/Seal; 25 mL) sob uma atmosfera de N2. Uma vez que toda a alcina dissolveu, 4-cloro-2- flúor-3-metoxibenzilamina (2,84 g, 15 mmol, 3 equivalentes (equiv)) foi adicionado à solução. A solução amarela clara resultante foi agitada durante 2 min em temperatura ambiente, e em seguida tratada em uma porção com carbonato de césio (4,07 g, 12,5 mmol, 2,5 equiv). O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo que foi préaquecido a 80°C. Depois de 2 h a 80°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (80/20 hexanos/EtOAc). A análise por TLC indicou que todo 0 material de partida de alcina foi consumido, e um produto principal formou-se. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com H2O (3 x 50 mL) e NaCI saturado (1 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4,63 g de um sólido laranja.
[00129] O material bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado em uma coluna em sílica-gel e repurificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 80 g, fluxo = 60 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (2 min) e indo para 60% de B durante um período de 20 min. 2-(4-Cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-6-(dietoximetil)3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,243 g, 73%) foi isolado como um sólido de cor pêssego: ponto de fusão 177-180°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,19 (m, 17H), 6,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,98 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,30 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,16 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,23 (d, J = 33,8 Hz), -146,89 (d, J = 33,1 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C36H33CIF2N2O3, 614,2148; encontrado, 614,2156.
Exemplo 8. 2-(4-Clorofenil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-AMritilpiridin-4- amina
C6H5 C6H5
[00130] Um frasco de base arredondada de 25 mL, equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo foi carregado com A/-(5,5-dietóxi-1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1- trifenilmetanamina (931 mg, 2 mmol) e DMSO anidro (Aldrich Sure/Seal™; 10 mL). Uma vez que toda a alcina dissolveu, 4- clorobenzilamina (0,73 mL, 6 mmol) foi adicionado (solução foi de incolor para amarelo claro), seguido por carbonato de césio (1,63 g, 5 mmol, aquecimento leve). A mistura resultante foi colocada em um banho de óleo que foi pré-aquecido a 80°C. Depois de agitar a 800C durante 2 h, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (90/10 hexanos/EtOAc) e cromatografia Iiquida-espectrometria de massa (LC-MS). A análise por TLC indicou que todo o material de partida de alcina foi consumido.
[00131] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com H2O (3 x 25 mL) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1,69 g de um óleo amarelo. O material bruto foi dissolvido em hexanos, carregado em uma coluna em sílica-gel e purificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-Isco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 80 g, fluxo = 60 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (5 min) e indo para 30% de B durante um período de min. As frações que contêm produto principal limpo foram combinadas e concentradas em vácuo. O óleo residual foi tratado com hexanos e concentrado (3 x ~5 mL) para produzir o composto do título (914 mg, 81%) como um sólido castanho claro: ponto de fusão 143-145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,94 - 7,81 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, 15H), 6,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,10
1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -150,09 (s); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C35H32CIFN2O2, 566,2136; encontrado, 566,2124.
Exemplo 9. 6-(DietoximetN)-3-flúor-2-propN-AMritilpiridin-4-amina
[00132] A uma solução magneticamente agitada de /V-(5,5-dietóxi
1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1 -trifenilmetanamina (4,66 g, 10 mmol) em DMSO anidro (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionado n-butilamina (2,97 mL, 30,0 mmol) durante 2 min. A temperatura subiu para 30°C, e a mistura reacional foi agitado durante 30 min. À solução amarela clara foi adicionado carbonato de césio (8,15 g, 25,00 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 h.
[00133] Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional laranja foi adicionada a EtOAc (100 mL) e H2O (100 mL). A camada
(s, 1H), 3,30 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 3,17 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H)
OEt
OEt aquosa foi lavada com EtOAc (100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 mL), uma solução saturada de NaCI (100 mL) e secada (MgSO4). A remoção de solvente produziu
5,34 g de um óleo amarelo viscoso. Cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexano produziu 6-(dietoximetil)
3-flúor-2-propil-A/-tritilpiridin-4-amina (4,21 g, 83%) como um vidro quase incolor que cristalizou-se: ponto de fusão 111-1120C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (m, 15H), 6,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,25 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,12 (dq, J =
9,4, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (ddd, J = 9,1, 7,0, 2,9 Hz, 2H), 1,69 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (d, J = 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 151,88 (d, J = 5,9 Hz), 147,12 (d, J = 244,6 Hz), 146,37 (d, J = 14,6 Hz), 144,28, 140,57 (d, J = 9,7 Hz), 128,90, 128,19, 127,19, 107,52, 102,28, 71,16, 61,21, 33,66, 22,32, 15,06, 14,00; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -152,53 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C32H35FN2O2, 498,268; encontrado, 498,2683.
2-(terc-Butil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina
[00134] Usando o procedimento do Exemplo 9, N-(5,5-dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (2,328 g, 5 mmol), carbonato de césio (4,07 g, 12,50 mmol), 2,2-dimetilpropan-1-amina (1,307 g, 15,00 mmol) e DMSO anidro (20 mL) produziu 2-(terc-butil)6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,61 g, 97%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 168-169,5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (m, 15H), 6,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,29 (dd, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), 3,17 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2Η), 1,36 (d, J = 1,3 Hz, 9H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN
(101 MHz, CDCI3) δ 151,67 (d, J = 9,9 Hz), 150,42 (d, J = 5,9 Hz),
29,00 (d, J = 3,5 Hz), 15,09; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -145,99; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C33H37FN2O3, 512,2839; encontrado, 512,2851.
2-(Ciclopropilmetil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina
[00135] Usando o procedimento do Exemplo 9, N-(5,5-dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (4,66 g, 10 mmol), 2-ciclopropiletanamina (1,277 g, 15,00 mmol), carbonato de césio (8,15 g, 25,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziu 5,2 g de um óleo laranja viscoso que cristalizou. Recristallization a partir de éter/hexano produziram 2-(ciclopropilmetil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4- amina (4,53 g, 87%) como um sólido castanho claro: ponto de fusão 120-121 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (m, 15H), 6,17 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,26 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,13 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 2H),
1,12 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,45 (m, 2H), 0,25 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 151,89 (d, J = 5,9 Hz), 147,06 (d, J = 259,0 Hz), 145,92, 144,28, 140,65 (d, J = 9,8 Hz), 128,90, 128,19, 127,20, 107,66, 102,28, 71,16, 61,22, 36,47, 15,06, 10,52, 4,54; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -152,19; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C33H35FN2O2, 510,2683; encontrado, 510,2691.
2-Ciclobutil-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina
147,83 (d, J = 249,5 Hz), 144,45, 141,00 (d, J = 10,3 Hz), 128,91 128,14, 127,12, 107,63, 102,63, 71,04, 61,35, 36,75 (d, J = 5,1 Hz)
OEt
OEt CfiH
6π5
+ A^NH2
^ Cs2CO3, DMSO
OEt
[00136] Usando ο procedimento do Exemplo 9, N-(5,5-dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (2,79 g, 6 mmol), cloridrato de ciclobutilmetanamina (0,803 g, 6,60 mmol), carbonato de césio (7,82 g, 24,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziram 3,1 g de um sólido laranja. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 5% de EtOAc/hexano produziu 2-ciclobutil-6-(dietoximetil)-3-flúor-/Vtritilpiridin-4-amina (2,44 g, 78%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 121-122°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (m, 15H),
6,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,27 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,15 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 151,67 (d, J = 5,9 Hz), 147,83, 146,68 (d, J = 259,1 Hz), 144,35, 140,29 (d, J = 9,7 Hz), 128,92,
128,18, 127,17, 107,37, 102,52 ,71,05, 61,29, 35,89 (d, J = 2,1 Hz),
27,21 (d, J = 1,7 Hz), 18,67, 15,11; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 152,93; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C33H35FN2O2, 510,2683; encontrado, 510,2685.
6-(Dietoximetil)-3-flúor-2-(4-fluorobenzil)-A/-tritilpiridin-4-amina
[00137] Usando o procedimento do Exemplo 9, A/-(5,5-dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (4,66 g, 10 mmol),
2-(4-fluorofenil)etanamina (1,670 g, 12,00 mmol), carbonato de césio (8,15 g, 25,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziram 6-(dietoximetil)-3- flúor-2-(4-fluorobenzil)-A/-tritilpiridin-4-amina (3,25 g, 56,4%) como um vidro amarelo que cristalizou a partir de CH3CN (25 mL): ponto de fusão 129-130°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (m, 19H), 6,94 (m,
MHz, CDCI3) δ -117,27, -151,26 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C36H34F2N2O2, 564,2588; encontrado, 564,2595.
[00138] 6-(Dietoximetil)-3-flúor-6'-(trifluorometil)-A/-tritil-[2,3'bipiridin]-4-amina
[00139] Usando o procedimento do Exemplo 9, N-(5,5-dietóxi-1,1,1- trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (2,328 g, 5 mmol), (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina (1,057 g, 6,00 mmol), carbonato de césio (4,07 g, 12,50 mmol) e DMSO (20 mL) produziram 3,1 g de um óleo laranja escuro. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexano produziu 6-(dietoximetil)-3-flúor-6'(trifluorometil)-A/-tritil-[2,3'-bipiridin]-4-amina (1,45 g, 47,2%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 58-60°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,27 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 15H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,32 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 3,20 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H),
1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 153,41 (d, J =
2H), 6,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H),
4,05 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,23 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,13 (dq, J =
9,4, 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,48 (d, J = 243,8 Hz), 152,10 (d, J = 5,9 Hz), 147,04 (d, J = 246,0 Hz), 144,65 (d, J = 13,9 Hz), 144,13, 140,88 (d, J = 9,4 Hz), 134,69 (d, J = 3,1 Hz), 130,28 (d, J = 7,8 Hz), 128,86, 128,20, 127,24, 114,99 (d, J = 21,2 Hz), 108,23, 101,87, 71,24, 61,05, 37,45, 15,05; 19F RMN (376 5,5 Hz), 150,04 (d, J = 9,2 Hz), 147,52 (d, J = 250,3 Hz), 147,51 (d, J =
34,0 Hz), 143,82, 141,93 (d, J = 9,7 Hz), 137,90, 137,49 (d, J = 4,9 Hz), 134,54, 128,85, 128,38, 127,45, 120,03 (d, J = 2,7 Hz), 109,35, 102,10, 71,40, 61,53, 15,06; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -67,86,
149,56; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C35H31F4N3O2, 601,2351; encontrado, 601,2355.
[00140] 6-(Dietoximetil)-3-flúor-2-(tiazol-2-ilmetil)-A/-tritilpiridin-4- amina
[00141] Usando o procedimento para o Exemplo 9, /V-(5,5-dietóxi
1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (2560 mg,
5,5 mmol), cloridrato de 2-(tiazol-2-il)etanamina (996 mg, 6,05 mmol), carbonato de césio (7168 mg, 22,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziram 2,35 g de uma goma laranja escura. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano produziu 6- (dietoximetil)-3-flúor-2-(tiazol-2-ilmetil)-A/-tritilpiridin-4-amina (521,5 mg, 16,61%) como um vidro amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 15H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,51 (d, J = 2,8 Hz, 2H),
3,25 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,14 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J =
7,0 Hz, 6H); 13 RMN (101 MHz, CDCI3) δ 167,44, 152,47 (d, J = 5,8 Hz), 147,01 (d, J = 247,7 Hz), 144,03, 142,06, 141,43 (d, J = 14,0 Hz), 141,10 (d, J = 9,3 Hz), 128,86, 128,24, 127,29, 119,17, 108,62, 101,75, 71,29, 61,13, 35,75, 15,05; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -150,49; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C33H32FN3O2S, 553,2199; encontrado, 553,2206.
[00142] 6-(Dietoximetil)-3-flúor-2-(tetra-hidrofurano-2-il)-N
OEt
OEt tritilpiridin-4-amina
F
OEt
OS2OO3, DMSO
[00143] Usando 0 procedimento para 0 Exemplo 8, /V-(5,5-dietóxi
1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (4,66 g, 10 mmol), (tetra-hidrofurano-2-il)metanamina (3,03 g, 30,0 mmol), carbonato de césio (8,15 g, 25,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziram 5,2 g de um sólido castanho. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano produziu 6-(dietoximetil)-3-flúor-2-(tetrahidrofurano-2-il)-N-tritilpiridin-4-amina (4,48 g, 84%) como um sólido branco: ponto de fusão 149-150°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (m, 15H), 6,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,13 (t, J =
7.0 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (td, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H),
3,25 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 1,99 (m, 1H),
1.00 (dt, J = 8,7, 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 151,98 (d, J = 5,8 Hz), 148,35, 145,88, 145,01 (d, J = 10,9 Hz), 141,01 (d, J = 9,3 Hz), 128,86, 128,22, 127,22, 108,55, 102,25, 71,08, 69,01, 61,28 (d, J = 22,5 Hz), 30,49, 26,48, 15,06 (d, J = 2,0 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -149,56 (m); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C33H35FN2O2, 526,2632; encontrado, 526,2619.
[00144] 2-(Dietoximetil)-5-flúor-N-tritilpiridin-4-amina
[00145] Usando 0 procedimento para 0 Exemplo 8, N-(5,5-dietóxi
1,1,1 -trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (4,66 g, 10 mmol, metilamina (33 por cento em peso (% em peso) em etanol; 4,98
OEt
OEt mL, 40,0 mmol), carbonato de césio (8,15 g, 25,00 mmol) e DMSO (30 mL) produziram 4,43 g de um óleo laranja escuro. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano produziu 2- (dietoximetil)-5-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,85 g, 61,2%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 125-127°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 15H), 6,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,26 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,17 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 153,19 (d, J = 4,3 Hz), 149,13 (d, J = 246,2 Hz), 143,98, 140,96 (d, J = 8,8 Hz), 134,27 (d, J = 21,8 Hz), 128,84, 128,27, 127,32, 109,03, 101,77, 71,20, 61,21, 15,04; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,74; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H29FN2O2, 456,2213; encontrado, 456,2217.
Exemplo 10. 4-Amino-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carbaldeído
C6H5
[00146] Uma mistura de 2-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-6- (dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,117 g, 3,44 mmol), CH3CN (15 mL), água (15 mL) e H2SO4 a 1 normal (N) (7,5 mL) foi colocada em um banho de óleo e aquecida a 80°C. Depois de 2 h a 80°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio a 10% (NaHCO3) e analisada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e TLC (80/20 hexanos/EtOAc). As análises por TLC e HPLC mostraram apenas um traço do material de partida restante (-2% por HPLC) e essencialmente um, produto mais polar.
[00147] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração à vácuo, lavando com 2:2:1 CH3CN/H2O/H2SO4 a 1 N. A análise por HPLC deste sólido branco mostrou que ele é trifenilmetanol e nenhum do produto desejado. O filtrado foi transferido para um funil separador, diluído com EtOAc (150 mL) e tratado com NaHCO3 a 10%. Um precipitado branco formou-se na camada aquosa que não extraiu facilmente na fase orgânica. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), CH2CI2 (1 x 50 mL) e EtOAc (1 x 50 mL). Este composto tem surpreendentemente baixa solubilidade igualmente em EtOAc e CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCI saturado (1 x 50 mL), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 1,04 g de um sólido castanho claro. O sólido foi agitado com hexanos (20 mL). Depois de agitar durante 2 h, 0 sólido foi removido por filtração à vácuo e lavado com hexanos. O sólido foi secado a ar durante várias horas para produzir 0 composto do título (0,941 g, 92%) como um sólido castanho claro: ponto de fusão 191-193°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,79 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,94 (d, J = 0,8 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) δ -129,20 (d, J = 27,4 Hz),
139,73 (d, J = 27,3 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C13H9CIF2N2O2, 298,0321; encontrado, 298,0322.
Exemplo 11. 4-Amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído
[00148] Uma mistura de 2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-Ntritilpiridin-4-amina (723 mg, 1,28 mmol), CH3CN (5 mL), água (5 mL) e H2SO4 a 1 N (2,5 mL) foi colocada em um banho de óleo e aquecida a 78°C. Depois de 2 h a 78°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 a 10% e analisada por HPLC e TLC (80/20 hexanos/EtOAc). As análises por TLC e HPLC mostraram que todo o material de partida foi consumido e essencialmente um produto mais polar foi formado.
[00149] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente (precipitado branco presente), diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com NaHCO3 a 10% (1 x 25 mL, precipitado formou-se na fase aquosa e foi extraída na orgânico) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,65 g de um sólido branco. O material bruto foi dissolvido em CH2CI2/EtOAc e tratada com 1,5 g de Celite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi colocado em um cartucho de carga sólida e purificado por cromatografia usando a seguinte configuração: Teledyne-lsco CombiFIash Companion, coluna em sílica-gel RediSep de 40
g, fluxo = 40 mL/min, detecção a 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado começando a 100% de A (1 min) e indo para 60% de B durante um período de 15 min. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo. O composto do título (287 mg, 90%) foi isolado como um sólido macio, branco: ponto de fusão 173-176°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -142,53 (s); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C12H18CIFN2O, 250,0309; encontrado, 250,0315.
Exemplo 12. 4-Amino-5-flúor-6-propilpicolinaldeído C6H5 [00150] Uma mistura magneticamente agitada de 6-(dietoximetil)-3- flúor-2-propil-N-tritilpiridin-4-amina (3,74 g, 7,50 mmol), H2SO4 concentrado (conc) (1,5 mL), CH3CN (35 mL) e água (35 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada em CH2CI2 (100 mL) e H2O (50 mL). A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 adicional (50 mL). A camada aquosa tornou-se básica com uma solução saturada de carbonato de sódio (Na2CO3) e foi lavada com CH2CI2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL), uma solução saturada de NaCI (50 mL) e secadas (MgSO4). A remoção do solvente produziu 4-amino-5- flúor-6-propilpicolinaldeído (1,21 g, 84%) como um sólido branco: ponto de fusão 113-114°C;. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,88 (s, 1H), 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42 (br s, 2H), 2,82 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H): 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 193,06, 150,03 (d, J =
25,6 Hz), 148,71 (d, J = 5,5 Hz), 148,70 (d, J = 213,1 Hz), 141,32 (d, J = 12,6 Hz), 107,56 (d, J = 3,7 Hz), 33,32 (d, J = 1,4 Hz), 21,85 (d, J =
1,2 Hz), 13,90; 19F RMN (376 MHz CDCI3) δ -144,42 (m); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C9H12CIFN2O, 182,0855; encontrado, 182,0854.
[00151 ] 4-Amino-6-(terc-butil)-5-fluoropicolinaldeído
[00152] Usando o procedimento para o exemplo 12, 2-(terc-butil)-6- (dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2461 mg, 4,8 mmol), H2SO4 conc. (1 mL), CH3CN (35 mL) e H2O (35 mL) produziram 4-amino-6- (terc-butil)-5-fluoropicolinaldeído (718 mg, 73,2%) como um sólido branco: ponto de fusão 129-130°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,86 (s, 1H), 7,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,43 (d, J = 1,5 Hz, 9H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 193,06, 149,83 (d, J = 14,8 Hz), 148,90
13,90; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -137,45 (d, J = 4,6 Hz); HRMSESI (m/z) [Μ+Η]+ calcd para C10H13FN2O, 196,1012; encontrado, 196,0994.
[00153] 4-Amino-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoropicolinaldeído
[00154] Usando o procedimento para o exemplo 12, 2- (ciclopropilmetil)-6-(dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (4,34 g,
8,5 mmol), H2SO4 conc. (1 mL), CH3CN (35 mL) e H20 (35 mL) produziram 4-amino-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoropicolinaldeído (1,48 g, 88%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 99-100°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,89 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,40 (br s, 2H), 2,76 (dd, J = 7,0, 2,9 Hz, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 193,10, 149,43 (d, J = 15,4 Hz), 148,84 (d, J = 253,6 Hz), 148,73 (d, J = 5,4 Hz), 141,49 (d, J =
12,6 Hz), 107,76 (d, J = 3,8 Hz), 36,25 (d, J = 1,8 Hz), 10,16 (d, J = 1,5 Hz), 4,56; 19F RMN (376 MHz CDCI3) δ -144,19. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C10H11FN2O, 194,0855; encontrado, 194,0857.
[00155] 4-Amino-6-ciclobutil-5-fluoropicolinaldeído
(d, J = 253,5 Hz), 148,71 (d, J = 5,5 Hz), 141,32 (d, J = 12,6 Hz)
107,56 (d, J = 3,7 Hz), 33,32 (d, J = 1,4 Hz), 21,85 (d, J = 1,2 Hz)
.OEt
CH-,CN/H,0
NH
OEt
O
[00156] Usando o Procedimento de Exemplo 12, 2-ciclobutil-6- (dietoximetil)-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,298 g, 4,5 mmol), H2SO4 conc. (1 mL), CH3CN (35 mL) e H2O (35 mL) produziram 4-amino-6- ciclobutil-5-fluoropicolinaldeído (0,780 g, 88%) como um sólido branco: ponto de fusão 134-135°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,92 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,51 (pd, J = 9,3,
2,4 Hz, 3H), 2,32 (qt, J = 8,5, 2,7 Hz, 3H), 2,03 (m, 4H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 193,39, 151,45 (d, J = 14,5 Hz), 148,62 (d, J = 5,4 Hz), 148,24 (d, J = 253,9 Hz), 141,03 (d, J = 12,5 Hz), 107,43 (d, J = 3,6 Hz), 35,38 (d, J = 2,0 Hz), 27,00 (d, J = 1,6 Hz), 18,64; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -144,82; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C10H11FN2O, 194,0855; encontrado, 194,0855.
[00157] 4-Amino-5-flúor-6-(4-fluorobenzil)picolinaldeído C6H5
[00158] Usando o procedimento para o exemplo 12, 6-(dietoximetil)
3-flúor-2-(4-fluorobenzil)-N-tritilpiridin-4-amina (2,82 g, 5 mmol), H2SO4 conc. (1 mL), CH3CN (35 mL) e H2O (35 mL) produziram 4-amino-5- flúor-6-(4-fluorobenzil)picolinaldeído (1,05 g, 83%) como um sólido branco: ponto de fusão 130-131 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,87 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (d, J = 3,1 Hz, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 192,85, 161,67 (d, J = 244,6 Hz), 148,87 (d, J = 5,4 Hz), 148,70 (d, J = 254,7 Hz), 148,03 (d, J = 13,7 Hz), 141,77 (d, J = 12,3 Hz), 133,71 (d, J = 2,7 Hz), 130,32 (d, J = 8,1 Hz), 115,30 (d, J = 21,3 Hz), 108,09 (d, J = 3,9 Hz), 37,09; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -116,54 (m), -143,54 (dt, J =
6,1, 2,7 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C13H10F2N2O, 248,0761; encontrado, 248,0763.
[00159] 4-Amino-3-flúor-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6- carbaldeído
F-=C N
.OEt
CH3CN/H20
H2SO4
F-=C N
[00160] Seguindo o procedimento de Exemplo 12, 6-(dietoximetil)-3- flúor-6'-(trifluorometil)-N-tritil-[2,3'-bipiridin]-4-amina (1203 mg, 2 mmol), H2SO4 conc. (0,5 mL), CH3CN (25 mL) e H2O (25 mL) produziram 4- amino-S-flúor-e^trifluorometiO-^^-bipiridinaJ-e-carbaldeído (248 mg, 0,861 mmol, 43,0%) como um sólido branco: ponto de fusão 166- 167°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 192,35, 149,96 (d, J = 8,9 Hz), 149,50 (d, J = 5,2 Hz), 149,03 (d, J = 260,1 Hz), 145,2, 143,03 (d, J =
12,4 Hz), 140,95, 137,48 (d, J = 5,3 Hz), 133,55, 122,83, 120,25 (d, J =
2,7 Hz), 108,70 (d, J = 4,3 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -67,98, 142,26; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C12H7F4N3O, 285,0525; encontrado, 285,0525.
[00161 ] 4-Amino-5-flúor-6-(tiazol-2-ilmetil)picolinaldeído
[00162] Seguindo o procedimento de Exemplo 12, 6-(dietoximetil)-3- flúor-2-(tiazol-2-ilmetil)-N-tritilpiridin-4-amina (471 mg, 0,85 mmol), H2SO4 conc. (0,5 mL), CH3CN (10 mL) e H2O (10 mL) produziram o composto do título (0,145 g, 71%) como um sólido esbranquiçado: 1H
OEt
O
RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,56 (br s, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-Cl6) δ -142,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C10H8FN3OS, 237,0372; encontrado, 237,0363.
[00163] 4-Amino-5-flúor-6-(tetra-hidrofurano-2-il)picolinaldeído
H9SO4
ch3cn/h2o
[00164] Usando o procedimento de Exemplo 12, 6-(dietoximetil)-3- flúor-2-(tetra-hidrofurano-2-il)-N-tritilpiridin-4-amina (4,21 g, 8 mmol), H. 2S04 conc. (1 mL), CH3CN (35 mL) e H2O (35 mL) produziram 4- amino-5-flúor-6-(tetra-hidrofurano-2-il)picolinaldeído (1,61 g, 95%) como um sólido branco: ponto de fusão 122-123°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,26 (td, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,17 (dt, J = 7,9, 6,9 Hz, 1H), 3,98 (td, J = 7,8, 5,6 Hz, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,05 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 193,12, 148,75 (d, J = 5,2 Hz), 148,60 (d, J = 11,7 Hz),
148,53 (d, J = 256,8 Hz), 142,02 (d, J = 12,1 Hz), 108,33 (d, J = 4,1 Hz), 75,70, 69,26, 30,78 (d, J = 0,9 Hz), 26,28; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -144,90 (d, J = 6,6 Hz); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C10H11FN2O2, 210,0805; encontrado, 210,0803.
[00165] 4-Amino-5-fluoropicolinaldeído
C6H5
H2SO4
CH3CN/H20
[00166] Seguindo 0 procedimento para 0 exemplo 12, 2- (dietoximetil)-5-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (457 mg, 1 mmol), H2SO4 conc. (0,2 mL), CH3CN (5 mL) e H2O (5 mL) produziram 4-amino-5- fluoropicolinaldeído (126 mg, 87%) como um sólido branco: ponto de fusão 133-135°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 8,34 (d, J
MHz, CDCI3) δ -144,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C6H5FN2O, 140,0386; encontrado, 140,0384.
Exemplo 13. 4-Amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carbaldeído
[00167] Um frasco de base redonda de 100 mL equipado com uma barra de movimento magnética e condensador de refluxo foi carregado
carbaldeído (0,851 g, 2,85 mmol), CH3CN (30 mL) e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,309 g, 1,567 mmol, 0,55 equiv). A mistura amarela leve resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min e em seguida aquecida em refluxo sob uma atmosfera de N2. Depois de agitar em refluxo durante 30 min, a mistura reacional tornou-se uma solução homogênea, amarela. Depois de agitar em refluxo durante 60 min, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (80/20 de hexanos/EtOAc) e HPLC. TLC e HPLC indicaram que todo o material de partida tinha sido consumido e essencialmente um produto ligeiramente menos polar formou-se. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com H2O (1 x 50 mL), bissulfito de sódio diluído (1,0 g de NaHSO3 / 50 mL de H20; 1 x 50 mL) e NaCI saturado (1 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1,00 g de um sólido castanho.
[00168] O material bruto foi dissolvido em acetona e tratado com 3
= 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 (br s, 2H); 19F RMN (376
com
4-amino-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- g de Celite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo colocado em um cartucho de carga sólida e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 40 g, fluxo = 40 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 95% de A / 5% de B (1 min) e indo para 100% de B durante um período de 15 min. O produto desejado aproximou-se da coluna em 30 frações e não pareceu produzir qualquer separação. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 0,870 g de um sólido castanho claro. 1H RMN ainda mostra o que parece ser contaminação de 5,5- dimetilidantoína. O material impuro foi agitado com uma mistura de 2:1 de H20/CH3CN (15 mL). Depois de agitar durante 3 h, 0 sólido foi removido por filtração á vácuo, lavando com 1:1 de H20/CH3CN (10 mL). O sólido foi secado à ar durante uma hora e em seguida transferido para um frasco de base redonda de 25 mL, tratado com CH3CN e concentrado em vácuo (4x5 mL). O composto do título (749 mg, 79%) foi isolado como um sólido castanho claro: ponto de fusão 192-196°C; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,97 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz,
DMSOd6) δ -129,20 (d, J = 27,9 Hz), -134,34 (d, J = 28,0 Hz); HRMSESI (m/z) [M+H]+ calcd para C13H8CI2F2N2O2, 331,9931; encontrado, 331,9930.
Exemplo 14. 4-Amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído
[00169] Uma mistura de 4-amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído (257 mg, 1,03 mmol) em CH3CN (10 mL; não homoge
1H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 3,94 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz,
Cl nous) foi tratada com 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (111 mg, 0,564 mmol) enquanto agitando em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura reacional transformou- se gradualmente em uma solução homogênea, amarela. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 90 min, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (80/20 de hexanos/EtOAc) e HPLC. A análise por HPLC ainda mostrou o material de partida (SM) presente (-1:1 de SM/produto). Depois de um adicional de 30 min em temperatura ambiente, a mistura reacional foi aquecida em refluxo. Dentro de 30 min., a mistura reacional tornou-se verde na cor. Depois de agitar em refluxo durante 60 min, a análise de HPLC indicou que todo o material de partida tinha sido consumido.
[00170] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com H2O (1 x 25 mL), bissulfito de sódio diluído (0,5 g de NaHS03/25 mL de H2O, 1 x 25 mL) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,33 g de um sólido verde. O material bruto foi dissolvido em EtOAc e tratado com 1 g de Celite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo colocado em um cartucho de carregamento sólido e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 24 g, fluxo = 40 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 70% de B durante um período de 10 min. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo. O composto do título (232 mg, 79%) foi isolado como um sólido castanho claro: ponto de fusão 166-169°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,12 (s, 1H), 7,99 7,93 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 4,98 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -137,68 (s); ESIMS m/z286 ([M+H]+), 283 ([M-H]-). Exemplo 15. 4-amino-3-cloro-5-flúor-6-propilpicolinaldeído
o
m N Cl
+ CI^m N
H3C' ^ 'N' Y
o H3C CH30
[00171] Em um frasco equipado com uma barra de movimento e condensador de refluxo foi adicionado 4-amino-5-flúor-6- propilpicolinaldeído (0,250 g, 1,372 mmol) e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,149 g, 0,755 mmol). O frasco foi selado, evacuado e novamente preenchido com N2. Acetonitrila (13,72 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante ~5 min, em seguida aquecida em refluxo (~2 h). A cor da mistura reacional mudou de amarelo para laranja em seguida verde durante o curso de 2 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com bissulfito de sódio diluído seguido por NaCI saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em sílica. A purificação por meio de cromatografia flash (sílica; EtOAc, Hex) produziram 4-amino-3-cloro-5- flúor-6-propilpicolinaldeído (97 mg, 32,6%) como um sólido esbranquiçado: ponto de fusão 89-91 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,09 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -139,62; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 191,27, 152,80, 149,26, 146,64, 141,87, 139,82, 115,77, 37,04, 28,53.
[00172] 4-Amino-6-(terc-butil)-3-cloro-5-fluoropicolinaldeído
o
Cl-N
N·
-CI
CH3CN
V-C refluxo
H3C CH30
[00173] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-6- (terc-butil)-5-fluoropicolinaldeído (0,5 g, 2,55 mol), 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,276 g, 1,401 mol) CH3CN (26 mL) produziram 4-amino-6-(terc-butil)-3-cloro-5-fluoropicolinaldeído (423 mg, 70,5%) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1H), 4,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 1,6 Hz, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -132,69; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 191,27, 152,89, 149,20, 146,51, 141,75, 139,93, 36,97, 28,39; EIMS m/z230.
[00174] 4-Amino-3-cloro-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoropicolinaldeído
o
X,
-Cl
CH?CN
Cl-N' Y
VA refluxo
H3CaCH30
[00175] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoropicolinaldeído (0,5 g, 2,57 mmol), 1,3-dicloro5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,279 g, 1,416 mmol) e CH3CN (26 mL) produziram 4-amino-3-cloro-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoropicolinaldeído (138 mg, 0,604 mmol, 23,44%) como um óleo laranja: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,09 (s, 1H), 4,83 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 7,0, 2,8 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,50 (m, 3H), 0,28 (dt, J = 6,2, 4,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -139,49; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 190,47, 148,35, 147,05, 145,79, 143,11, 139,40, 116,45, 36,23, 10,04, 4,51.
[00176] 4-Amino-3-cloro-6-ciclobutil-5-fluoropicolinaldeído
o
X Cl CH3CN
+ Cl--N' 'N'
V-X refluxo
H3C^O
[00177] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-6- ciclobutil-5-fluoropicolinaldeído (0,5 g, 2,57 mol), 1,3-dicloro-5, 5- dimetilimidazolidina-2, 4-diona (0,279 g, 1,416 mol) e CH3CN (26 mL) produziram 4-amino-3-cloro-6-ciclobutil-5-fluoropicolinaldeído (289 mg, 45,7%) como uma espuma vermelha: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,09 (s, 1 Η), 4,77 (d, J = 9,4 Hz, 2Η), 3,87 (ttdd, J = 9,3, 8,3, 2,3, 1,1 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (tddd, J = 13,4,
7,1, 3,5, 2,1 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -140,24; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 191,04, 149,06, 147,71, 145,14, 142,84, 139,20, 115,84, 35,24, 26,86, 18,62; EIMS m/z 228.
[00178] 4-Amino-3-cloro-5-flúor-6-(4-fluorobenzil)picolinaldeído
Cl-N
O X.
-Cl
H3C CH30
[00179] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-5- flúor-6-(4-fluorobenzil)-picolinaldeído (0,5 g, 2,014 mmol), 1,3-dicloro5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,218 g, 1,108 mmol) e CH3CN (20 mL) produziram 4-amino-3-cloro-5-flúor-6-(4-fluorobenzil)picolinaldeído (428 mg, 73,7%) como um sólido laranja: ponto de fusão 109-111 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,08 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (d, J = 3,1 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 116,40, -139,04; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 190,27, 162,96, 160,53,
148,18, 145,80, 145,67, 145,61, 143,17, 139,85, 139,72, 133,24, 130,38, 130,31, 115,47, 115,26, 37,10, 37,08; EIMS m/z282.
[00180] 4-Amino-5-cloro-3-flúor-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6- carbaldeído
o
Xm-CI Cl-N J
H3C^bhV0
CH3CN
refluxo
[00181] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-3- flúor-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carbaldeído (200 mg, 0,701 mmol), 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (76 mg, 0,386 mmol) e CH3CN (7 mL) produziram 4-amino-5-cloro-3-flúor-6'(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carbaldeído (182 mg, 69,8%) como um sólido amarelo: ponto de fusão 147-149°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,14 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,84 (m, 1H),
5,13 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -68,02, -137,62.
[00182] 4-Amino-3-cloro-5-flúor-6-(tetra-hidrofurano-2- il)picolinaldeído
CH3CN
'N x refluxo
Hac
[00183] Usando o procedimento para o exemplo 15, 4-amino-5- flúor-6-(tetra-hidrofurano-2-il)picolinaldeído (0,5 g, 2,379 mmol), 1,3- dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,258 g, 1,308 mmol) e CH3CN (24 mL) produziram 4-amino-3-cloro-5-flúor-6-(tetrahidrofurano-2-il)picolinaldeído (59 mg, 10,14%) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,04 (m, 1H), 5,24 (td, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (td, J = 7,8, 5,6 Hz, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,26 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -140,28; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 190,69, 148,31, 146,23, 145,56, 143,05, 139,88, 75,77, 69,34, 30,51, 26,31; EIMS m/z243.
Exemplo 16. Ácido 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3- metoxifenil)-5-fluoropiridina-2-carboxíMco
NaClO9
Na2HPO4
2-metil-2-bueno
[00184] Um frasco de base redonda de 25 mL equipado com uma barra de movimento magnética e condensador de refluxo foi carregado com 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-flúor-piridina-2- carbaldeído (400 mg, 1,201 mmol) e t-butanol (6 mL). A agitação e aquecimento rápidos com uma pistola arma de calor falharam ao dissolver todo o aldeído. í-Butanol adicional (2 mL) foi adicionado, porém, ainda falhou ao formar uma solução homogênea. A mistura foi tratada com H2O (2 mL), 2-metil-2-buteno (1 mL), diidrato dibásico de fosfato sódico (Na2HPO4; 341 mg, 2,402 mmol, 2 equiv) e finalmente clorito de sódio (326 mg, 3,60 mmol, 3 equiv) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. e em seguida colocada em um banho de óleo e aquecida a 85°C. Depois de agitar a 850C durante 60 min, a mistura reacional finalmente tornou-se uma solução homogênea, amarela clara. Depois de agitar durante a noite a 830C (12 h), uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e 1 molar (M) de ácido clorídrico (HCI) e analisada por HPLC e LC-MS. A análise por HPLC mostrou que todo o material de partida tinha sido consumido e um produto principal, ligeiramente mais polar formou-se juntamente com múltiplos produtos secundários. A análise por LC-MS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 1 M de HCI (1x5 mL), H2O (1x5 mL) e NaCI saturado (1x5 mL). A análise por HPLC das lavagens aquosas combinadas mostrou apenas quantidades de traço do produto desejado. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 414 mg de um sólido de cor creme. O material bruto foi agitado com Et2O (5 mL). Depois de agitar durante 3 h, o sólido foi removido por filtração à vácuo lavando com Et2O. O sólido foi secado à ar durante várias horas e em seguida secado sob vácuo. O composto do título (348 mg, 83%) foi isolado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H),
7,04 (s, 2H), 3,93 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -129,10 (d, J = 28,3 Hz), -138,56 (d, J = 28,4 Hz); ESIMS m/z 349 ([M+H]+), 347 ([M-H]-).
Exemplo 17. Ácido 4-amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolínico Cl
H
2-metil-2-buteno
Na9HPO.
NaCIO2
Cl
NH
OH
[00185] 4-Amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinaldeído (105 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em t-butanol (2,2 mL). Água (800 μί), 2- metil-2-buteno (1,0 mL, 700 mg, 10 mmol), hidrogenofosfato dissódico (276 mg, 2 mmol) e clorito de sódio (106 mg, 1,2 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas de selo pregueado. Os reagentes foram misturados, e o vaso de reação selado e aquecido a 800C durante 16 h. A mistura reacional foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e a mistura diluída com 1 N de HCI (5 mL) e EtOAc (10 mL). Depois de agitar durante 5 min., as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas até a secura para fornecer 95 mg de um sólido marrom oleoso. O sólido foi dissolvido em um mínimo de hidróxido de sódio aquoso a 1 N (NaOH) e lentamente neutralizado com HCI aquoso a 4 N até que um precipitado branco/marrom aparecesse. O precipitado foi coletado e secado, produzindo ácido 4-amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolínico (78 mg, 72%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,5 (br s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 2H), 7,59 - 7,75 (m, 2H), 6,1 (br s, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ-141,07; ESIMS m/z 299,4 ([M-H]-).
Exemplo 18. Ácido 4-amino-3-cloro-6-propil-5-fluoropicolínico
2-metil-2-buteno
[00186] Um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de movimento magnética foi carregado com 4-amino-3-cloro-6-propil-5- fluoropicolinaldeído (15,9 mg, 0,072 mmol) e í-butanol (1,0 mL). A mis
o tura foi tratada com H2O (0,40 mL), 2-metilbut-2-eno (100 μί, 0,10 mmol), hidrogenofosfato de sódio (21,6 mg, 0,100 mmol), e finalmente clorito de sódio (19,28 mg, 0,206 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 850C durante 16 h. Uma alíqjota da mistura reacional foi analisada por LC-MS. A análise por LC-MS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi evaporada a secada sob N2. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa produziu ácido 4-amino-3-cloro-6- propil-5-fluoropicolínico (4,7 mg, 27,9%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
11,60 (s, 1H), 4,98 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 0,99 (m, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ-139,98; ESIMS m/z231,2 ([M-H]-). Exemplo 19. Ácido 4-amino-6-(terc-butil)-3-cloro-5-fluoropicolínico
[00187] Um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de movimento magnética foi carregado com 4-amino-6-(terc-butil)-3-cloro
5-fluoropicolinaldeído (316 mg, 1,370 mmol) e t-butanol (6,85 mL). A mistura foi tratada com H2O (2,283 mL), 2-metilbut-2-eno (1,1 mL, 1,370 mmol), hidrogenofosfato de sódio (389 mg, 2,74 mmol). Finalmente, clorito de sódio (372 mg, 4,11 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 70°C no micro-ondas durante 2 h. Uma alíquota da mistura reacional foi analisada por LC-MS. A análise por LC-MS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 1 M de HCI (1x5 mL), H20 (1x5 mL) e NaCI saturado (1 x 5 mL). A análise por HPLC das lavagens aquosas combinadas mostrou apenas quantidades de traço do produto desejado. A fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 414 mg de um sólido de cor creme. O material bruto foi agitado com
2-metil-2-buteno Et2O (~5 mL). Depois de agitar durante ~3 h, o sólido foi removido por filtração à vácuo lavando com Et2O. O sólido foi secado à ar durante várias horas e em seguida secado sob vácuo. O composto do título (348 mg, >99%) foi isolado como um sólido branco: ponto de fusão 149-151 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,60 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,41 (d, J = 1,5 Hz, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -132,92; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,62, 151,12, 149,21, 146,63, 141,58,
117,18, 36,69, 28,37.
Exemplo 20. Ácido 4-amino-3-cloro-6-ciclobutil-5-fluoropicolínico
[00188] Um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de movimento magnética foi carregado com 4-amino-3-cloro-6-ciclobutil
5-fluoropicolinaldeído (209 mg, 0,914 mmol) e t-butanol (4,57 mL). A mistura foi tratada com água (1,523 mL), 2-metilbut-2-eno (0,8 mL, 0,914 mmol), hidrogenofosfato de sódio (260 mg, 1,828 mmol), e finalmente clorito de sódio (248 mg, 2,74 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 70°C no micro-ondas durante 2 h. Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, uma alíquota da mistura reacional foi analisada por LC-MS. A análise por LCMS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 1 M de HCI (1x5 mL), H2O (1x5 mL) e NaCI saturado (1x5 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi triturado com Et2O e o Et2O removido produzindo ácido 4-amino-3-cloro-6-ciclobutil-5-fluoropicolínico (94 mg, 39,9%) como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 11,60 (s, 1H). 4,94 (d, J = 18,2 Hz, 2H), 3,86 (ttdd, J = 9,1, 8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H),
NaCIO.
2-metil-2-buteno 2,35 (dddd, J = 13,1, 6,9, 3,4, 1,8 Hz, 3Η), 2,12 (m, 2Η), 1,95 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -140,30; ESIMS m/z 243 ([M-H]-). Exemplo 20. Ácido 4-amino-3-cloro-6-(ciclopropilmetil)-5- fluoropicolínico
NaClO9
Na2HPO4 2-metil-2-buteno
[00189] Um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de movimento magnética foi carregado com 4-amino-3-cloro-6- (ciclopropilmetil)-5-fluoropicolinaldeído (63 mg, 0,276 mmol) e í-butanol (1,378 mL). A mistura foi tratada com H2O (0,459 mL), 2-metilbut-2-eno (0,3 mL, 0,276 mmol), hidrogenofosfato de sódio (78 mg, 0,551 mmol), e finalmente clorito de sódio (74,8 mg, 0,827 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 70 0C no micro-cndas durante 2 h. Uma alíquota da mistura reacional foi analisada por LC-MS. A análise por LC-MS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi evaporada a secada sob N2. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa produziu ácido 4-amino-3-cloro-6-(ciclopropilmetil)-5-fluoropicolínico (6,2 mg, 9,5%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,60 (s, 1H), 5,00 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 2H), 1,17 - 1,02 (m, 1H), 0,60 - 0,48 (m, 2H), 0,27 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -139,97; ESIMS m/z 243,2 ([MH]-).
Ácido
Exemplo 21. fluorobenzil)picolínico
4-amino-3-cloro-5-flúor-6-(4-
NaClO9
Na2HPO4
2-metil-2-buteno
[00190] Um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de movimento magnética foi carregado com 4-amino-3-cloro-5-flúor-6-(4- fluorobenzil)picolinaldeído (280 mg, 0,991 mmol) e í-butanol (4,95 mL). A mistura foi tratada com H2O (1,651 mL), 2-metilbut-2-eno (0,94 mL, 0,991 mmol), hidrogenofosfato de sódio (281 mg, 1,981 mmol), e finalmente clorito de sódio (269 mg, 2,97 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 70°C no micro-ondas durante 2 h. Uma alíquota da mistura reacional foi analisada por LC-MS. A análise por LC-MS mostrou um produto principal com a massa correta para o produto desejado. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 1 M de HCI (1x5 mL), H2O (1x5 mL) e NaCI saturado (1 x 5 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi agitado com Et2O (5 mL). Depois de agitar, o sólido foi removido por filtração á vácuo lavando com Et2O. O sólido foi secado à ar durante várias horas e em seguida secado sob vácuo. Ácido 4-amino-3-cloro-5-flúor-6-(4-fluorobenzil)picolínico (40 mg, 12,84%) foi isolado como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,60 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,03 (s, 2H),
4,08 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,76, -139,38; ESIMS m/z297 ([M-H]-).
Exemplo 22. 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxilato de benzila
K9CO-,
DMSO Brometo de benzila
[00191] Um frasco de base redonda de 50 mL que contém uma barra de movimento magnética foi carregado com ácido 4-amino-3-cloro
6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (519 mg, 1,487 mmol) e DMSO anidro (10 mL). A esta solução foi adicionado carbonato de potássio pulverizado (K2CO3, malha 325; 311 mg, 2,97 mmol, 2,0 equiv) seguido por brometo de benzila (0,23 mL, 1,933 mmol, 1,3 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. Depois de agitar durante a noite (17 h), uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre 1 M de HCI e EtOAc e analisada por HPLC e TLC. A análise por HPLC mostrou que essencialmente todo o ácido carboxílico de partida tinha sido consumido (-0,5% restante). A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (3x10 mL) e NaCI saturado (1x10 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,72 g de um sólido amarelo claro. O material bruto foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL), carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 24 g, fluxo = 40 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 75% de B durante um período de 10 min. As frações contendo o produto desejado, limpo foram combinadas e concentradas in vacuo. O composto do título (593 mg, 91%) foi isolado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,98 (d, J =
1,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,20 (d, J = 32,8 Hz),
137,74 (d, J = 34,5 Hz); ESIMS m/z 439 ([M+H]+), 437 ([M-H]-). Exemplo 23. 2-(4-Clorofenil)-6-(dietoximetil)-N-tritilpiridin-4-amina
[00192] Um frasco de base redonda de 25 mL equipado com uma barra de movimento magnética e condensador de refluxo foi carregado
trifenilmetanamina (0,885 g, 2 mmol) e DMSO anidro (Aldrich Su
co m
N-(5,5-dietóxi-1,1 -difluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1- re/Seal™; 10 mL). Logo que toda a alcina foi dissolvida, 4- clorobenzilamina (0,73 mL, 6 mmol) foi adicionada seguido por carbonato de césio (1,63 g, 5 mmol). A solução era de amarelo claro a verde escuro na cor. A mistura resultante foi colocada em um banho de óleo que tinha sido pré-aquecido a 80°C. Depois de agitar a 800C durante 2
h, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (90/10 hexanos/EtOAc). A análise de TLC indicou que todo o material de partida de alcina tinha sido consumido.
[00193] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com H2O (3 x 25 mL) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1,88 g de um óleo amarelo. O material bruto foi dissolvido em hexanos e uma quantidade secundária de EtOAc, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFlash Companion, 80 g de coluna de sílica-gel RediSep, fluxo = 60 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (3 min) e indo para 30% de B durante um período de 20 min. As frações contendo o produto principal limpo foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 0,590 g de um óleo viscoso, amarelo escuro. O resíduo foi tratado com hexanos e concentrado (múltiplos tempos) para produzir 2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)-N-tritilpiridin-4-amina (0,540 g, 49%) como uma espuma bronzeada: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,20 (m, 17H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (película fina) 3471, 3057, 2972, 2871, 1597, 1488, 1445, 1089, 1058 cm'1; HRMS-ESI m/z ([M+H]+) calcd para C35H33CIN2O2, 548,2231; encontrado, 548,2238.
Exemplo 24. 4-amino-6-(4-clorofenil)piridina-2-carbaldeído C6H5
[00194] Uma mistura de 2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)-N-tritilpiridin
4-amina (194 mg, 0,35 mmol) em CH3CN (2 mL) e H2O (2 mL) foi tratada com H2SO4 a 1 M (1 mL). A solução resultante foi colocada em um banho de óleo que tinha sido pré-aquecido a 80°C. Depois de 90 min a 80°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e 10% de NaHCO3 e analisada por TLC (80/20 de hexanos/EtOAc) e HPLC. A análise mostrou que todo o material de partida tinha sido consumido. Entretanto, por análise de HPLC parece que há ainda intermediário presente (acetal com grupo tritila removido, -17%). Depois de agitar em refluxo durante mais 60 min (total de 2,5 h), a análise de HPLC ainda mostrou -8% do intermediário presente. A mistura reacional foi aquecida a 800C durante mais 90 min (total de 4 h) e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente e filtrada por um disco de filtrto de 0,45 m Whatman PTFE (para remover o álcool de tritila).
[00195] O filtrado foi neutralizado com 10% de NaHCO3 e extraído com EtOAc (3x10 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com H2O (1 x 10 mL), NaCI saturado (1 x 10 mL), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 93 mg de um óleo castanho. O material bruto foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 12 g, fluxo = 30 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 100% de B durante um período de 11 min. 4-amino-6-(4-clorofenil)piridina-2- carbaldeído (46 mg, 56%) foi isolado como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,04 (s, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,48
2H); HRMS-ESI m/z {[M+H]+) calcd para CÍ2H9CIN20, 232,0403; encontrado, 232,0408.
Exemplo 25. N-terc-Butil-2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)-3- fluoropiridin-4-amina
[00196] Um frasco de base redonda de 100 mL que contém uma barra de movimento magnética foi carregado com o cloreto de N-tercbutil-2,2,2-trifluoroetanimidoíla (2,50 g, 8,95 mmol), 4 - clorobenzilamina (3,3 mL, 26,9 mmol), DMSO (45 mL) e finalmente carbonato de césio (7,29 g, 22,4 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 800C sob uma atmosfera de N2. Depois de agitar a 800C durante 90 min, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O e analisada por TLC (80/20 de hexanos/EtOAc). A análise de TLC indicou que todo o material de partida de alcina tinha sido consumido e um produto principal formou-se.
[00197] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com H2O (3 x 50 mL) e NaCI saturado (1 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4,93 g de um óleo amarelo escuro. O material bruto foi dissolvido em hexanos, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, 120 g de coluna de sílica-gel RediSep, fluxo = 85 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. O gradiente em etapas seguinte foi usado: 100% de A (5 min), 95% de A / 5% de B (5 min), 90% de A /
7,40 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 10% de B (5 min), 85% de A /15% de B (5 min), 80% de A / 20% de B (5 min), 75% de A / 25% de B (5 min) e finalmente 70% de A / 30% de B (5 min). As frações que contêm o produto principal "limpo" foram combinadas e concentradas em vácuo. N-terc-Butil-2-(4-clorofenil)-6- (dietoximetil)-3-fluoropiridin-4-amina (2,987 g, 88%) foi isolado como um óleo ambarino: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H),
4,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,77 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 3,62 (dq, J =
9,5, 7,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -150,71 (t, J = 5,7 Hz); EIMS m/z 380 (M+), 379, 336, 307, 291, 251, 236, 223, 186, 103, 75, 57.
Exemplo 26. 4-Amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído
CHs
[00198] Um frasco de base redonda de 25 mL foi carregado com o N-terc-butil-2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)-3-fluoropiridin-4-amina (250 mg, 0,67 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) e H2SO4 a 6 M (1 mL). A mistura de aparência nublada resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. Depois de agitar durante a noite (-16 h) em temperatura ambiente, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre 1 M de HCI e EtOAc e analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou apenas o material de partida presente. A mistura reacional foi aquecida a 80°C. A temperatura na vercbde subiu para 100°C devido à sonda de temperatura não estar até o fim abaixo do bloco de aquecimento. Depois de agitar a 80-100°C durante 2 h, a análise de HPLC indicou que todo o material de partida tinha sido consumido e apenas um traço do intermediário 4-N-t-butilpiridina-2-
H2SO4, H20,1,4-dioxano carboxaldeído esteve presente (principalmente o produto desejado, >75%).
[00199] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e cautelosamente tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 (1,5 g em 15 mL H20). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com H2O (1x10 mL) e NaCI saturado (1x10 mL), secadas (Na2SO4) filtradas e concentradas para produzir 149 mg de um sólido castanho. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de CH2CI2 e EtOAc, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-lsco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 24 g, fluxo = 40 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. O gradiente seguinte foi usado: começando em 100% de A (1 min) e indo para 85% de A /15% de B durante um período de 2 min (linear); mantido a 85% de A durante 3 min em seguida para 50% de A / 50% de B durante um período de 6 min (linear); e mantido a 50% de A durante 5 min. 4-amino-6-(4-clorofenil)-5- fluoropiridina-2-carbaldeído (88 mg, 54%) foi isolado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 8,09 - 7,80 (m, 2H),
(376 MHz, CDCI3) δ -142,53; EIMS m/z 250 (M+), 221, 187, 167, 158, 140, 133, 94, 75.
Exemplo 27. 4-(terc-Butilamino)-6-(4-clorofenil)-5-fluoropiridina-2- carbaldeído
[00200] Uma mistura de N-terc-butil-2-(4-clorofenil)-6-(dietoximetil)
7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); 19F RMN
CH3
J<CHs
HN^CH3 3-fluoropiridin-4-amina (130 mg, 0,34 mmol) em CH3CN (1 mL) e H2O (1 mL) foi tratada com H2SO4 a 1 M (0,5 mL) resultando em uma solução amarela clara. O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo e aquecido a 78°C. Depois de 4 h, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e 10% de NaHCO3 e analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou que todo o material de partida tinha sido consumido e apenas um traço do produto desejado formou-se (principalmente aldeído com t-butilamina ainda intacta). Depois de agitar durante 20 h a 78°C, a análise de HPLC mostrou anda apenas um traço do produto desejado (< 2%). A reação foi interrompida neste momento.
[00201] A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 10% de NaHCO3 (1x5 mL) e NaCI saturado (1x5 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 113 mg de um sólido marrom. O material bruto foi dissolvido em hexanos, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando a organização seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 12 g, fluxo = 30 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 60% de B durante um período de 12 min. As frações que contêm o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo. 4-(terc-Butilamino)
6-(4-clorofenil)-5-fluoropiricolinaldeído (85 mg, 81%) foi isolado como um sólido castanho claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 4,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -142,42 (s); HRMS-ESI m/z ([M+H]+) calcd para C16H16CIFN2O, 306,0935; encontrado, 306,0933. Exemplo 28. 6-(Dietoximetil)-2-etil-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina C6H5
p^c ^ h3c^vNH7 Cs2CO3
DMSO1 80 °C
[00202] Um frasco de base redonda de 100 mL equipado com uma barra de movimento magnética e condensador de refluxo foi carregado com N-(5,5-dietóxi-1,1,1-trifluoropent-3-in-2-ilideno)-1,1,1-trifenilmetanamina (3,00 g, 6,44 mmol) e DMSO anidro (30 mL). Logo que toda a alcina foi dissolvida, propilamina (2,65 mL, 32,2 mmol, 5 equiv) foi adicionada à solução gota a gota sob uma atmosfera de N2. A solução amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante -15 min e em seguida tratada em uma porção com carbonato de césio (5,25 g, 16,11 mmol, 2,5 equiv.) e aquecida a 100°C. Depois de agitar durante a noite a 100°C (-15 h), uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre H2O e EtOAc e analisada por TLC (80/20 de hexanos/EtOAc). A análise de TLC indicou que todo o material de partida de alcina tinha sido consumido e um produto principal formou-se. A mistura reacional foi permitida resfriar, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com H2O (3 x 50 mL) e NaCI saturado (1 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 3,61 g de um óleo ambarino. O material bruto foi dissolvido em hexanos, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, 80 g de coluna de sílica-gel RediSep, fluxo = 60 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (2 min) e indo para 50% de B durante um período de 20 min. As frações que contêm o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo. 6- (Dietoximetil)-2-etil-3-flúor-N-tritilpiridin-4-amina (2,498 g, 80%) foi isolado como um sólido amarelo claro: ponto de fusão 113-115°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,16 (m, 15H), 6,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,26 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 3,13 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 2,77 (qd, J = 7,6, 2,8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3)
δ -153,05; ESIMS m/z 485 ([M+H]+), 483 ([M-H]-).
Exemplo 29. 4-amino-6-etil-5-fluoropicolinaldeído
OEt
CH3CN, H2O
NH
H
OEt
O
[00203] Uma mistura de 6-(dietoximetil)-2-etil-3-flúor-N-tritilpiridin-4- amina (2,44 g, 5,03 mmol) em CH3CN (10 mL) e H2O (10 mL) foi tratada com H2SO4 a 1 N (10 mL) e aquecida a 80°C. Depois de -90 minutos a 80°C, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre 10% de NaHCO3 e EtOAc e analisada por HPLC e TLC (80/20 de hexanos/EtOAc). Ambas as análises indicaram que todo o material de partida tinha sido consumido. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e filtrada por um funil calcinado para remover o álcool de tritila precipitado, lavando com 1:1 de CH3CN/H20. O filtrado foi diluído com EtOAc (75 mL) e lavado com 10% de NaHCO3 (1 x 25 mL, cautelosamente no princípio), H2O (1 x 25 mL) e NaCI saturado (1 x 25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,91 g de um sólido amarelo claro. O material bruto foi dissolvido em EtOAc e tratado com 1,5 g de Celite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo colocado em um cartucho de carregamento sólido e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Companion, coluna de sílica-gel RediSep de 40 g, fluxo = 40 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 60% de B durante um período de 14 min. As frações que contêm o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo. 4-amino-6-etil-5-fluoropiridina-2-carbaldeído (739 mg, 87%) foi isolado como um sólido branco: ponto de fusão 135- 137°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,88 (s, 1H), 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,87 (qd, J = 7,6, 2,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -144,86; EIMS m/z 168 (M+), 167, 139, 112, 85.
Exemplo 30. 4-amino-6-etil-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila
[00204] Referência para usar ouro em dióxido de titânio para oxidação de aldeídos em ésteres de ácido carboxílico: Mardsen, C.; Taarning, E.; Hansen, D.; Johnson, L. Klitgaard, S. K.; Egeblad, K.; Christensen, C. H. Green Chem. 2008, 10, 168-170.
[00205] 1% de Ouro em extrusados de dióxido de titânio foi adquirido de Strem (número de catálogo 79-0165). Os "bastões" foram pesados em um frasconete de 1 dracma (329 mg, 0,012 mmol, 0,02 equiv.), moídos a um pó e adicionados a um frasco de base redonda de 10 mL seguido por metanol (4 mL). A esta mistura foi adicionado 4-amino-6- etil-5-fluoropiridina-2-carbaldeído (100 mg, 0,595 mmol) e uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 % em peso em metanol; 27 L,
0,118 mmol. 0,2 equiv). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente aberto à atmosfera. Depois de 2 h em temperatura ambiente, uma alíquota da mistura reacional foi filtrada por um tampão de Celite e lã de vidro, diluída com metanol, e analisada por GC-MS, TLC (70/30 de hexanos/EtOAc) e HPLC. A análise de GC-MS mostrou apenas um traço do material de partida presente (~5%); nenhum material começando foi detectado por TLC. Depois de 4 h, a mistura reacional foi filtrada por um disco de filtrto de 0,45 m Whatman PTFE lavando com metanol. O filtrado amarelo foi concentrado em vácuo para produzir 128 mg de um sólido amarelo. O material bruto foi tratado com EtOAc (5 mL) e lavado com H2O (2 x 1 mL) e NaCI saturado (1 x 1 mL). A fase orgânica foi secada passando-se por um tampão de Na2SO4 em uma pipeta de 5 mL disponível. O filtrado foi coletado em um frasco em forma de pêra de 15 mL e concentrado em vácuo para produzir 120 mg de um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em CH2CI2, carregado sobre uma coluna de sílica-gel e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Rf, coluna de sílica-gel RediSep de 12 g, fluxo = 30 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc. Um gradiente linear foi usado iniciando em 100% de A (1 min) e indo para 40% de B durante um período de 4 min, mantido a 40% de B durante 3 min e em seguida linear a 100% de B durante um período de 4 min. As frações que contêm o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo. 4-amino-6-etil-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (91 mg, 77%) foi isolado como um sólido branco: ponto de fusão 100-102°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 4H), 3,95 (d, J = 1,3 Hz, 5H), 2,93 - 2,78 (m, 4H), 1,33
1,21 (m, 4H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -147,27; EIMS m/z 198 (M+), 165, 140, 118, 110, 83.
Exemplo 31. 4-amino-3-cloro-6-etil-5-fluoropicolinato de metila
O
\ DMF N-Cl
O
[00206] Uma solução de 4-amino-6-etil-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,505 mmol) em DMF anidrosa (3 mL) foi tratada com N-clorossucinimida (67 mg, 0,505 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 45 min, uma alíquota da mistura reacional foi dividida entre EtOAc e bissulfito de sódio diluído (1 g / 50 mL de H2O) e analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou principalmente o produto desejado juntamente com quantidades secundárias de material de partida e subproduto di-clorado (-8%). Depois de um adicional de 15 min, uma alíquota pequena foi dissolvida em metanol e analisada por HPLC que não mostrou nenhuma alteração a partir de 45 min. A mistura reacional foi transferida para um frasco em forma de pêra de 25 mL, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3x5 mL) e NaCI saturado (1x5 mL). A fase orgânica foi secada passandose por um tampão de Na2S04/MgS04 em uma pipeta descartável. O filtrado foi coletado em um frasco em forma de pêra de 35 mL e concentrado em vácuo para produzir 94 mg de um óleo amarelo fraco. O material bruto foi dissolvido em CH3CN (-0,5 mL) carregado sobre uma coluna C1S de fase reversa e purificado por cromatografia usando o método seguinte: Teledina-Isco CombiFIash Rf, coluna C1S de fase reversa RediSep de 26 g, fluxo = 35 mL/min, detecção em 254 nm, solvente A = H2O com 0,1% de ácido fórmico, solvente B = CH3CN. O gradiente seguinte foi usado: 90% de A (1 min) em seguida para 40% de B durante 3 min, mantido a 40% de B durante 2 min, em seguida para 100% de B durante um período de 3,5 min. As frações que contêm o produto principal foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi tratado com CH3CN e concentrado em vácuo (múltiplos tempos para remover a água residual). 4-amino-3-cloro-6-etil-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila (51 mg, 43%) foi isolado como um óleo incolor que rapidamente cristalizou-se em um sólido branco: ponto de fusão 88-91 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,76 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,82 (qd, J = 7,6,
2,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 143,22; EIMS m/z 232 (M+), 200, 174, 172,44, 137, 117, 110, 83. Exemplo 32. Ácido 4-amino-3-cloro-6-etil-5-fluoropiridina-2-carboxílico
O
O [00207] Uma solução de 4-amino-3-cloro-6-etil-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila (16 mg, 0,069 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com NaOH a 1 N. A mistura reacional tornou-se amarela clara na cor. Depois de agitar em temperatura ambiente durante ~2 h, uma alíquota da mistura reacional foi diluída com metanol e analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou principalmente o material de partida e apenas uma quantidade pequena do produto desejado. O vaso de reação foi colocado em um banho de óleo e aquecido a 60°C. Depois de -90 min., foi notado que todo o solvente tinha evaporado do vaso de reação. O resíduo no vaso de reação foi tratado com metanol adicional (2 mL). Depois de 2 h a 60°C, a análise de HPLC mostrou ainda uma quantidade secundária de material de partida restante (-15%). A mistura reacional foi tratada com NaOH a 1 N adicional (30 L), e o aquecimento a 600C foi continuado. Depois de 4 h a 60°C, a análise de HPLC mostrou apenas uma quantidade de traço de material de partida presente (-2%). A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (1 mL) e lavado com EtOAc (2 x 1 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCI a 2 M (~ pH 1-2) e extraída com CH2CI2 (3 x 1 mL). Os extratos orgânicos foram secados passando-se por um tampão de Na2SO4 em uma pipeta descartável, combinados e concentrados em vácuo para produzir 2 mg de um sólido castanho claro. A fase aquosa foi tratada com NaCI (insaturado) e extraída com EtOAc (3 x 1 mL). Os extratos de EtOAc foram combinados com o extrato de CH2CI2 e concentrados em vácuo para produzir 6 mg de sólido castanho claro. A análise por HPLC da fase aquosa mostrou uma quantidade significante do produto desejado que ainda permanece. A fase aquosa foi saturada com NaCI e extraída com CH3CN (6 x 1 mL). [Depois da extração com 3x1 mL de CH3CN, a massa total foi de 11 mg e depois de extrações de 3 x 1 mL adicionais com CH3CN, a massa total extraída foi de 16 mg]. 0 solvente foi removido em vácuo. Ácido 4-amino-3- cloro-6-etil-5-fluoropiridina-2-carboxílico (16 mg, 100%) como um sólido castanho claro: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 6,77 (s, 1H), 2,67 (qd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd6) δ -143,86; ESIMS m/z 219 ([M+H]+).

Claims (6)

1. Processo para a preparação de a 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato da fórmula I <formula>formula see original document page 75</formula> em que X representa Cl, Br ou I, R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4- C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, R2 representa H ou F, e R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) contatar ácido difluoroacético ou ácido trifluoroacético com tritilamina ou í-butilamina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou tbutil)etanimidoíla (Fórmula A) <formula>formula see original document page 75</formula> em que cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e R2 representa H ou F; b) contatar o cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A) com um 3,3-dialcoxiprop-1-ina (Fórmula B) <formula>formula see original document page 76</formula> em que R4 representa C1-C4 alquila, na presença de iodeto de cobre(l), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C OR4 <formula>formula see original document page 76</formula> em que R, R2 e R4 são como previamente definidos; c) ciclizar o (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C com uma amina de fórmula D R<formula>formula see original document page 76</formula> em que R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100°C para produzir um 4-amino-6-(substituído)-piridina-2- dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila de fórmula E <formula>formula see original document page 76</formula> na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em E em que R, R1, R2 e R4 são como previamente definidos; d) desproteger e hidrolisar o 4-amino-6-(substituído)piridina-2-dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila da fórmula E com um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino-6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são como previamente definidos; e) oxidar o 4-amino-6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F com um cloreto de metal de álcali na presença de um ácido inorgânico e um recuperador de ácido hipocloroso em um solvente alcoólico aquoso para produzir um ácido 4-amino-6-(substituído)picolínico da fórmula G <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são como previamente definidos; f) esterificar o ácido 4-amino-6-(substituído)picolínico da fórmula G com um composto da fórmula R3Y em que Y representa OH, Cl, Br, ou I, e R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, para produzir um 4-amino-6-(substituído)picolinato de fórmula H <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1, R2 e R3são como previamente definidos; e g) halogenar o 4-amino-6-(substituído)picolinato de fórmula H com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato de fórmula l.
2. Processo para a preparação de a 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolinato da fórmula l <formula>formula see original document page 78</formula> em que X representa Cl, Br ou I, R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, R2 representa H ou F, e R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) contatar ácido difluoroacético ou ácido trifluoroacético com tritilamina ou í-butilamina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou tbutil)etanimidoíla (Fórmula A) <formula>formula see original document page 78</formula> em que cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e R2 representa H ou F; b) contatar o cloreto de 2,2-diflúor- ou 2,2,2-triflúor-N-(tritil ou t-butil)etanimidoíla (Fórmula A) com um 3,3-dialcoxiprop-1-ina (Fórmula B) <formula>formula see original document page 79</formula> em que R4 representa C1-C4 alquila, na presença de iodeto de cobre(l), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C em que R, R2 e R4 são como previamente definidos; c) ciclizar o (imino)pent-2-ina dialquil acetal de fórmula C com uma amina de fórmula D <formula>formula see original document page 79</formula> em que R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, na presença de uma base de metal de álcali inorgânico em um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100°C para produzir um 4-amino-6-(substituído)piridina-2- dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila de fórmula E <formula>formula see original document page 79</formula> em que R, R1, R2 e R4 são como previamente definidos; d) desproteger e hidrolisar o 4-amino-6-(substituído)piridina-2-dialquil acetal protegido por tritil- ou t-butila da fórmula E com um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino6-(substituído)picolinaldeído da fórmula F <formula>formula see original document page 80</formula> em que R1 e R2 são como previamente definidos; e) halogenar o 4-amino-6-(substituído)picolinaldeído de fórmula F com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-3-halo6-(substituído)picolinaldeído de fórmula J <formula>formula see original document page 80</formula> em que R1, R2 e X são como previamente definidos; f) oxidar o 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinaldeído de fórmula J com um cloreto de metal de álcali na presença de um ácido inorgânico e um recuperador de ácido hipocloroso em um solvente alcoólico aquoso para produzir um ácido 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolínico da fórmula K <formula>formula see original document page 80</formula> em que R1, R2 e X are é como previamente definido; e g) esterificar o ácido 4-amino-3-halo-6- (substituído)picolínico da fórmula K com um composto da fórmula R3Y em que Y representa OH, Cl, Br, ou I, e R3 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila não substituída ou substituída, para produzir o 4-amino-3-halo-6-(substituído)picolinato de fórmula I.
3. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula A <formula>formula see original document page 81</formula> em que cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e R2 representa H ou F.
4. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula C <formula>formula see original document page 81</formula> em que cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, e R2 representa H ou F, e R4 representa C1-C4 alquila.
5. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula E <formula>formula see original document page 81</formula> em que R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4-C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, cada R representa CH3 ou cada R representa C6H5, R2 representa H ou F, e R4 representa C1-C4 alquila.
6.Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula F <formula>formula see original document page 82</formula> em que R1 representa H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C4- C6 cicloalquilalquila, C3-C6 heterociclo, C2-C4 alquenila ou fenila, arilalquila ou heteroarilalquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e R2 representa H ou F.
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