RU2557059C2 - Полициклические соединения и способы их применения - Google Patents
Полициклические соединения и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557059C2 RU2557059C2 RU2012127770/04A RU2012127770A RU2557059C2 RU 2557059 C2 RU2557059 C2 RU 2557059C2 RU 2012127770/04 A RU2012127770/04 A RU 2012127770/04A RU 2012127770 A RU2012127770 A RU 2012127770A RU 2557059 C2 RU2557059 C2 RU 2557059C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- disorder
- stereoisomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 249
- -1 Polycyclic compound Chemical class 0.000 title description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 646
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 83
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 63
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 29
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061921 Psychotic disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 311
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 211
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 180
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 176
- FIHPZNOGJDUSOO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCC1N1C(C=2C=CC=CC=2)CCCC1 FIHPZNOGJDUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 68
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 66
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 57
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 56
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 49
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 47
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 41
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 37
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 37
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 36
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 0 Cc1cc(C2(C*CCC2)OCC2)c2[n]1 Chemical compound Cc1cc(C2(C*CCC2)OCC2)c2[n]1 0.000 description 24
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 16
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 10
- 101100135798 Caenorhabditis elegans pcp-1 gene Proteins 0.000 description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 10
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 10
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 9
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- GUHABYPYCGXANA-UHFFFAOYSA-N 2-fluorospiro[6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyran-4,3'-pyrrolidine] Chemical compound S1C(F)=CC2=C1CCOC21CCNC1 GUHABYPYCGXANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 5
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CS2 CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- LVPYWMBNEWEIQH-IMTBSYHQSA-N (1s)-1-[(4s)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H](N)[C@H]1OCCC2=C1C=CS2 LVPYWMBNEWEIQH-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 3
- CMKMQAYGTUPDRW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-4-yl)methanol Chemical compound OCC1CCCC2=C1N=C(N)S2 CMKMQAYGTUPDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHVGLOWYWQNSRM-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C1C=C(CC)S2 PHVGLOWYWQNSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWNPTXNCWWHZEW-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)C2=C1SC(F)=C2C HWNPTXNCWWHZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CS1 VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNYURIHMNFPQFL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC=CC2=C1 SNYURIHMNFPQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJHKTBMMYSYOLJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 BJHKTBMMYSYOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- HPGXWUUGOKBNNJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4h-thieno[2,3-c]chromen-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC1OC2=CC=CC=C2C2=C1SC=C2 HPGXWUUGOKBNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTPZVGYRAUUZTD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4h-thieno[3,2-c]chromen-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CS2 RTPZVGYRAUUZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- BOOFCAWXWFFTOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1OCCC2=C1C=CS2 BOOFCAWXWFFTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYIHKJQTALKIBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl spiro[pyrrolidine-3,4'-thieno[3,2-c]chromene]-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(C=CS1)=C1C1=CC=CC=C1O2 GYIHKJQTALKIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YOECCLZXTDYJSL-UHFFFAOYSA-N (1,3-dimethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C(C)SC(C)=C21 YOECCLZXTDYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- KHZWAHOZGFRRNO-APPZFPTMSA-N (1r)-1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylethanamine Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 KHZWAHOZGFRRNO-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- CJXBGHVVRHSHPH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCC2=C1N=C(N)S2 CJXBGHVVRHSHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSCWSCUCEZCNJT-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C1C=C(Br)S2 SSCWSCUCEZCNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOJYRNFSHPAZBL-UHFFFAOYSA-N (2-bromothiophen-3-yl)methanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1Br BOJYRNFSHPAZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBADFWSFNOQECA-UHFFFAOYSA-N (2-piperidin-1-yl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound C=1C=2C(CN)OCCC=2SC=1N1CCCCC1 BBADFWSFNOQECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXGOWWQYQBPPPW-VHSXEESVSA-N (2s)-2-[(7r)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]pyrrolidine Chemical compound C1CCN[C@@H]1[C@@H]1C(SC=C2)=C2CCO1 XXGOWWQYQBPPPW-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- NQSCGFNDMBODNB-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C1C(Br)=CS2 NQSCGFNDMBODNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QXJQGRZYZOXBDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromothiophen-3-yl)-2-nitroethanol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)C=1C=CSC=1Br QXJQGRZYZOXBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFYSKGQMTMUMEM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-4-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound S1C=C(Cl)C2=C1CCC2CNC FFYSKGQMTMUMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSVFEOWFFWPULX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1OCCC2=C1SC=C2Cl HSVFEOWFFWPULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPLSPIZQQHAHBA-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-4-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound S1C=CC2=C1CCC2CNC PPLSPIZQQHAHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POTLHQVUZAJAMW-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)-n-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1C1(NC)CCCCC1 POTLHQVUZAJAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQOOADXMVQEFT-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(C)S1 GWQOOADXMVQEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYNOXEBITOGCMQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-phenylthiophene Chemical compound S1C(Br)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br JYNOXEBITOGCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAIEIFXXXKXEH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC(Br)=CS1 GPAIEIFXXXKXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYKQZKUBMDJFOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylthiophen-2-yl)ethanol Chemical compound CC1=CSC(CCO)=C1 BYKQZKUBMDJFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZBURNPKZNQFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylthiophen-3-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CSC=C1C1=CC=CC=C1 LCZBURNPKZNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIJUQVMAPUFEAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-iodothiophen-2-yl)ethoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCCC1=CC(I)=C(Br)S1 KIJUQVMAPUFEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOCRMPRADFCNM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)S1 IHOCRMPRADFCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBHKELSPUYCCE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)ethoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCCC1=CC=C(Br)S1 TWBHKELSPUYCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHRBUQMWOTKRI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylthiophen-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=C(CCO)S1 FXHRBUQMWOTKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1Br YYJBWYBULYUKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBUJDMSDEQBNTG-UHFFFAOYSA-N 2-bromocyclohexane-1,3-dione Chemical compound BrC1C(=O)CCCC1=O UBUJDMSDEQBNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFTUPSZZEJQOJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6-dihydro-4h-1,3-benzothiazol-7-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N=C(C)S2 QFTUPSZZEJQOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanol Chemical compound OCCC=1C=CSC=1 YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCRSXSFOKOVCRV-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CSC=C1 VCRSXSFOKOVCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAOWNFAXUDSXQA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(nitromethyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1CCC2=C1SC=C2C YAOWNFAXUDSXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFMGESCOZAPTQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(nitromethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[b]thiophen-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)CC1CC(=O)C2=C1SC=C2C LRFMGESCOZAPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVMDXQGXUCKDN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran Chemical compound ClCC1OCCC2=C1C=CS2 GSVMDXQGXUCKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUWSEZUSGNBMJN-UHFFFAOYSA-N 4-(nitromethyl)-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound S1C=CC2=C1C(=O)CC2C[N+](=O)[O-] BUWSEZUSGNBMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPIAULWVSNOTEL-UHFFFAOYSA-N 4-(nitromethyl)-4h-thieno[3,2-c]chromene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CS2 SPIAULWVSNOTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CSC(C=O)=C1 HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVOASXXDMVSWTK-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-thiophen-3-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C[N+]([O-])=O)C=1C=CSC=1 VVOASXXDMVSWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMANPYMZMLYRPY-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-4-ylmethanamine Chemical compound S1C=CC2=C1CCC2CN VMANPYMZMLYRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSTYEWVPNPQKAI-UHFFFAOYSA-N 5-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n,n,2-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C(C)=NC=C1C1C(SC=C2)=C2CCO1 BSTYEWVPNPQKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXVOJUGDSMHYNX-UHFFFAOYSA-N 5-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)-n,n,2-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C(C)=NC=C1C1C(C=CS2)=C2CCO1 WXVOJUGDSMHYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GJEKNELSXNSYAQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-1-benzothiophen-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CS2 GJEKNELSXNSYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAHQJNJKSDLOPD-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-2,3-dihydro-1h-dibenzothiophen-4-one Chemical compound O=C1CCCC(C2=C3)=C1SC2=CC=C3C1=CC=CC=C1 DAHQJNJKSDLOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- XALDUAUTMGZSQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C=1C=C(C)SC=1C XALDUAUTMGZSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUSSQACKXMCGFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-nitro-3-thiophen-3-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C[N+]([O-])=O)C=1C=CSC=1 ZUSSQACKXMCGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYRJZLRSLSZQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1C1(NC(=O)OCC)CC1 GSYRJZLRSLSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 208000033699 familial Guillain-Barre syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002296 hyperlocomotor Effects 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDGREFAMRJKVLP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-7-yl)methanamine Chemical compound CNCC1CCCC2=C1SC(C)=N2 GDGREFAMRJKVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSZVCAAHYJXXAJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC1CCCC2=C1C(C)=CS2 OSZVCAAHYJXXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZSTRCEDCIBSS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)methanamine Chemical compound CC1=CSC2=C1CCC2CNC UEZSTRCEDCIBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIAVLWYUZKLCJA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-phenyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)methanamine Chemical compound C=1SC=2C(CNC)OCCC=2C=1C1=CC=CC=C1 WIAVLWYUZKLCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMGONGWMDRQGW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-7-yl)methanamine Chemical compound CNCC1CCCC2=C1SC=C2 QFMGONGWMDRQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTVTBIOFNDYGT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl]methanamine Chemical compound CNCC1OCCC2=C1C(C(F)(F)F)=CS2 YFTVTBIOFNDYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZSCLOWORZHKMH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(methylaminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CNCC1CCCC2=C1N=C(NC)S2 FZSCLOWORZHKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIUQDJTZLRPVDS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-4-amine Chemical compound CNC1CCCC(C2=C3)=C1SC2=CC=C3C1=CC=CC=C1 XIUQDJTZLRPVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026961 psychosexual disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- NXWWZQRTUBGQGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-bromothiophen-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=C(Br)SC=C1 NXWWZQRTUBGQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C1 JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDRALHHLTUIOSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-bromo-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1OCCC2=C1C=C(Br)S2 FDRALHHLTUIOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFRLJXPKWUEDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-iodo-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1OCCC2=C1C=C(I)S2 HLFRLJXPKWUEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGDQXAFPUYUSBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C=2C(CNC(=O)OC(C)(C)C)OCCC=2SC=1C1=CC=CN=C1 AGDQXAFPUYUSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMYJXOAXVNGFKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(4-methylthiophen-2-yl)ethoxy]silane Chemical compound CC1=CSC(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 JMYJXOAXVNGFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JPULNNSJRQZWLJ-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-6,7-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C(Br)SC=C12 JPULNNSJRQZWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- RJKFJOKFGIHYEE-SVRRBLITSA-N (1r)-1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 RJKFJOKFGIHYEE-SVRRBLITSA-N 0.000 description 1
- SAADYZLXEVGUKG-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C1C=C(F)S2 SAADYZLXEVGUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1O YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBQYMFJKKQDIL-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-7-yl)methanamine Chemical compound C1CCC(CN)C2=C1N=C(C)S2 JUBQYMFJKKQDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNLFCUFBJDLLM-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound C=1C=2C(CN)OCCC=2SC=1C1=CC=CN=C1 WLNLFCUFBJDLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SSJZHZQJKGFVHY-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-4-yl)methanamine Chemical compound C1CCC(CN)C2=C1SC=C2C SSJZHZQJKGFVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYEBWPIRYKGCOU-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCC2=C1SC=C2C UYEBWPIRYKGCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMFOPQMKQJGMX-UHFFFAOYSA-N (3-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)methanamine Chemical compound C1=2C(CN)OCCC=2SC=C1C1=CC=CN=C1 LOMFOPQMKQJGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRYSONDYRROQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-3-chloro-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-4-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound S1C(Br)=C(Cl)C2=C1CCC2CNC JKRYSONDYRROQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRIHWBDQMEDHK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-3-chloro-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1OCCC2=C1SC(Br)=C2Cl NGRIHWBDQMEDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWIZZNDPKHYTO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1OCCC2=C1SC(Br)=C2 WBWIZZNDPKHYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPKRDCFGLCWNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)cyclohexan-1-amine Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1C1(N)CCCCC1 RQPKRDCFGLCWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYOWNZAGCAJAD-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)cyclopropan-1-amine Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1C1(N)CC1 BPYOWNZAGCAJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKMFCMYQDKOGP-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-ylmethyl)pyrrolidine Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1CN1CCCC1 IWKMFCMYQDKOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSKSTQQTIICTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-bromo-3-(trifluoromethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1OCCC2=C1C(C(F)(F)F)=C(Br)S2 JTSKSTQQTIICTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHXSASHYCILOM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)benzene Chemical compound COC(OC)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 HGHXSASHYCILOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQFYSJKIRRXLP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromothiophene Chemical compound BrC1=CSC(Br)=C1 WAQFYSJKIRRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEIQMDZRCPWRS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-ethyl-4-phenylthiophene Chemical compound CCC1=C(Br)SC(Br)=C1C1=CC=CC=C1 WOEIQMDZRCPWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSGVMNPXNASFC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(CCO)=C(C)S1 UOSGVMNPXNASFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJNRKCAVIWOGV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromothiophen-3-yl)ethanol Chemical compound OCCC=1C=CSC=1Br XSJNRKCAVIWOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKAJJJGSHQYTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethanol Chemical compound C1CCCC2=C1SC=C2CCO OJKAJJJGSHQYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTUBMVRULFRJU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2SC(CCO)=CC2=C1 MFTUBMVRULFRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDNQSCVLOKBEE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluorothiophen-2-yl)ethoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCCC1=CC=C(F)S1 MSDNQSCVLOKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPDHRPWNWVZQV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-4-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]ethoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCCC1=CC(C(F)(F)F)=C(Br)S1 UIPDHRPWNWVZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHSKRBVVFCLDO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloro-2-fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(Cl)Br GOHSKRBVVFCLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBVEBOJGHHFQJ-HNQUOIGGSA-N 2-bromo-3-[(e)-2-nitroethenyl]thiophene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C=1C=CSC=1Br LJBVEBOJGHHFQJ-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- MMCOTLPKJZWVQI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC(Br)=CC2=C1 MMCOTLPKJZWVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGVQIGIBCTHI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC=1SC=CC=1C=O MMEGVQIGIBCTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-4,6-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical compound CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUDKNPQBLHKFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-7-carbonitrile Chemical compound C1CCC(C#N)C2=C1N=C(C)S2 FFUDKNPQBLHKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-amine Chemical class NC1OC=CC=C1 FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVHNXAWFVEGDN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylthiophen-2-yl)-4-nitrobutanoic acid Chemical compound CC1=CSC(C(CC(O)=O)C[N+]([O-])=O)=C1 OLVHNXAWFVEGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 3-Thiophenemethanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1 BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYQEDUVSABWTO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2=C1SC=C2Br TVYQEDUVSABWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRKWORZQDNEFG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-4-carbonitrile Chemical compound C1CCC(C#N)C2=C1SC=C2C YVRKWORZQDNEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECAJEAHWWQBBH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6,7-dihydro-5h-1-benzothiophen-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1SC=C2C BECAJEAHWWQBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQZVKVIYAPRON-UHFFFAOYSA-N 3-phenylthiophene Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZDQZVKVIYAPRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWAOGITEZGETP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC2=C1C=CS2 DEWAOGITEZGETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQGJRGOKSUHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-7-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC2=C1SC=C2 ZBQGJRGOKSUHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQCDWMKOBOPLEN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC2=C1C=CS2 IQCDWMKOBOPLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAEABLQWNLNRLH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC2=C1SC=C2 NAEABLQWNLNRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOXTJAJKCCOPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylthiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC1=CSC(CCCC(O)=O)=C1 PEOXTJAJKCCOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHUKUVYNAQQIX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C2C(CCCC(=O)O)=CSC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 QAHUKUVYNAQQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound NCC1CCCC2=C1N=C(N)S2 VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTKKMCQQCDLET-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5h-1-benzothiophen-4-ol Chemical compound NCC1(O)CCCC2=C1C=CS2 AYTKKMCQQCDLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFOMDABIOSBIP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6,7-dihydro-5h-1-benzothiophene-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1(O)CCCC2=C1C=CS2 PHFOMDABIOSBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUOGANUQCIWVBF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(5-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)CCC(=O)O)=CSC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 QUOGANUQCIWVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QICKSFILIHOSPO-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-3-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=1C=CSC=1 QICKSFILIHOSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTVRYMZZQQKPG-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[2,3-c]chromen-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1OC2=CC=CC=C2C2=C1SC=C2 DYTVRYMZZQQKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSODTRTXWHIKA-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c]chromen-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CS2 KFSODTRTXWHIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-7-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1SC=C2 JEJQJCKVMQVOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATNNNCLTSHUQL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C(C=O)SC=1Br FATNNNCLTSHUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPHBGBXYRHVHQ-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-n,n,2-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C(C)=NC=C1C=O WQPHBGBXYRHVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVKUIFBCHQTHO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1OCCC2=C1C=CS2 NMVKUIFBCHQTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILKAXDAYOOPHC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyran-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1OCCC2=CSC=C12 PILKAXDAYOOPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLPDUNFMGIHRH-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-4-amine Chemical compound NC1CCCC(C2=C3)=C1SC2=CC=C3C1=CC=CC=C1 LXLPDUNFMGIHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMWYFMERGYVAM-NPMXOYFQSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(1s)-1-[(4s)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl]ethyl]carbamate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C)CCC2=C1C=CS2 ZYMWYFMERGYVAM-NPMXOYFQSA-N 0.000 description 1
- GIZCEJUGNDJXMH-LBPRGKRZSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CO)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GIZCEJUGNDJXMH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ULGIGDIOTZVEMJ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC1(CO)CCCCC1 ULGIGDIOTZVEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- SZLDPARSVAQHIO-UHFFFAOYSA-N C(C(CCC1)c2c1cc[s]2)N1CCCC1 Chemical compound C(C(CCC1)c2c1cc[s]2)N1CCCC1 SZLDPARSVAQHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIEKHKPEJLJNIA-UHFFFAOYSA-N C(C1[O](C2)C2CCc2c1[s]cc2)N1CCNCC1 Chemical compound C(C1[O](C2)C2CCc2c1[s]cc2)N1CCNCC1 ZIEKHKPEJLJNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSKIPABCDWHCZ-UHFFFAOYSA-N C(COC1)c2c1cc[nH]2 Chemical compound C(COC1)c2c1cc[nH]2 SHSKIPABCDWHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKMFCMYQDKOGP-NSHDSACASA-N C([C@@H]1OCCc2c1cc[s]2)N1CCCC1 Chemical compound C([C@@H]1OCCc2c1cc[s]2)N1CCCC1 IWKMFCMYQDKOGP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OFDLEQMXTWHWGK-UHFFFAOYSA-N C1C2C=CNC2COC1 Chemical compound C1C2C=CNC2COC1 OFDLEQMXTWHWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWGDEZNBZMHSH-SNVBAGLBSA-N CC(C)NC[C@H]1OCCc2c1[s]cc2 Chemical compound CC(C)NC[C@H]1OCCc2c1[s]cc2 GRWGDEZNBZMHSH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IKVPRFGBYZIMJH-QEIKUCIBSA-N CC(C1)SC2=C1[C@H](C1NCCCC1)OCC2 Chemical compound CC(C1)SC2=C1[C@H](C1NCCCC1)OCC2 IKVPRFGBYZIMJH-QEIKUCIBSA-N 0.000 description 1
- NIBDYNBWJDEMKA-UHFFFAOYSA-N CC1(CN)OCCc2c1cc[s]2 Chemical compound CC1(CN)OCCc2c1cc[s]2 NIBDYNBWJDEMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLEVXIUOQVLL-UHFFFAOYSA-N CCCc1cc(C(CN)OCC2)c2[s]1 Chemical compound CCCc1cc(C(CN)OCC2)c2[s]1 VHJLEVXIUOQVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSHNMHFWBOKOB-UHFFFAOYSA-N CCOC(NCC1Oc(cccc2)c2-c2c1cc[s]2)=O Chemical compound CCOC(NCC1Oc(cccc2)c2-c2c1cc[s]2)=O NMSHNMHFWBOKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDUWYITJVGUBO-UHFFFAOYSA-N CCc1c[s]c2c1C(CNC)OCC2 Chemical compound CCc1c[s]c2c1C(CNC)OCC2 YTDUWYITJVGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSOAURSGGBIMH-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC(CCC2)c3c2cc[s]3)CC1 Chemical compound CN1CCN(CC(CCC2)c3c2cc[s]3)CC1 QHSOAURSGGBIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECLBGLNGIHXNA-UHFFFAOYSA-N CNCC(CCC1)c2c1[s]c(N)n2 Chemical compound CNCC(CCC1)c2c1[s]c(N)n2 WECLBGLNGIHXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXIYTJAEPRQAK-UHFFFAOYSA-N CNCC1OCCc2c1[s]c1c2CCCC1 Chemical compound CNCC1OCCc2c1[s]c1c2CCCC1 OTXIYTJAEPRQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTFGFOMMZBHJG-UHFFFAOYSA-N CNCC1OCCc2c1c(cc(C1C[IH]C1)c(Cl)c1)c1[s]2 Chemical compound CNCC1OCCc2c1c(cc(C1C[IH]C1)c(Cl)c1)c1[s]2 AKTFGFOMMZBHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIDPXHKSVHUTE-UHFFFAOYSA-N CNCC1OCCc2c1c(cccc1Cl)c1[s]2 Chemical compound CNCC1OCCc2c1c(cccc1Cl)c1[s]2 JTIDPXHKSVHUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSHWRHABHGSQV-UHFFFAOYSA-N CNCC1OCCc2c[s]cc12 Chemical compound CNCC1OCCc2c[s]cc12 WUSHWRHABHGSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHXYFYIUCKXAF-UHFFFAOYSA-N CNCCC1OCCc2c1[s]cc2 Chemical compound CNCCC1OCCc2c1[s]cc2 YXHXYFYIUCKXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N CNC[C@@H]1OCCc2c1[s]cc2 Chemical compound CNC[C@@H]1OCCc2c1[s]cc2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KHZWAHOZGFRRNO-CBAPKCEASA-N C[C@@H]([C@@H]1OCCc2c1[s]cc2)NC Chemical compound C[C@@H]([C@@H]1OCCc2c1[s]cc2)NC KHZWAHOZGFRRNO-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- LVPYWMBNEWEIQH-RCOVLWMOSA-N C[C@@H]([C@@H]1OCCc2c1cc[s]2)N Chemical compound C[C@@H]([C@@H]1OCCc2c1cc[s]2)N LVPYWMBNEWEIQH-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZWMRYBSUIDNPKW-SFYZADRCSA-N C[C@H]([C@H](C)N)c1c(CCO)[s]cc1 Chemical compound C[C@H]([C@H](C)N)c1c(CCO)[s]cc1 ZWMRYBSUIDNPKW-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- SATXXQMPFXWHOU-ZETCQYMHSA-N Cc1c(F)[s]c2c1[C@H](CNC)OCC2 Chemical compound Cc1c(F)[s]c2c1[C@H](CNC)OCC2 SATXXQMPFXWHOU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LLLWUPMHGOMWRJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1C(CN)CC2 Chemical compound Cc1c[s]c2c1C(CN)CC2 LLLWUPMHGOMWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBJUDNVLJRVPX-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1C(CN1CCCCC1)CCC2 Chemical compound Cc1c[s]c2c1C(CN1CCCCC1)CCC2 GSBJUDNVLJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMVUKYRYGEMMB-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1CCC(C1)[O]1C2CNC Chemical compound Cc1c[s]c2c1CCC(C1)[O]1C2CNC IDMVUKYRYGEMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQZLEFSJPRPAX-HTLJXXAVSA-N Cc1c[s]c2c1CCC(C1)[O]1[C@H]2CN Chemical compound Cc1c[s]c2c1CCC(C1)[O]1[C@H]2CN ZDQZLEFSJPRPAX-HTLJXXAVSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100326757 Drosophila melanogaster Capr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNCNOBKUYIPMQP-UHFFFAOYSA-N NC1(CCC1)C1OCCc2c1cc[s]2 Chemical compound NC1(CCC1)C1OCCc2c1cc[s]2 HNCNOBKUYIPMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZOAWDRMMKHW-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1[s]c1c2CCC1 Chemical compound NCC1OCCc2c1[s]c1c2CCC1 ABLZOAWDRMMKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVXFHJKNOZALJ-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1c(-c1ccccc1)c[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1c(-c1ccccc1)c[s]2 ZNVXFHJKNOZALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHGYQBXTMTWAF-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1c(Cl)c[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1c(Cl)c[s]2 JCHGYQBXTMTWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSQWIWOHKRUMG-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1c(cccc1)c1[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1c(cccc1)c1[s]2 RDSQWIWOHKRUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGLYTMEVWKQHO-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1c1cccc(Cl)c1[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1c1cccc(Cl)c1[s]2 PBGLYTMEVWKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEQOGDEGHVHTL-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1cc(-c1ccccc1)[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1cc(-c1ccccc1)[s]2 VZEQOGDEGHVHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBIIVIPOBDOEC-UHFFFAOYSA-N NCC1OCCc2c1cc(C(F)(F)F)[s]2 Chemical compound NCC1OCCc2c1cc(C(F)(F)F)[s]2 QOBIIVIPOBDOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRAWAZBPSQFPK-UHFFFAOYSA-N NCC1[O](C2)C2CCc2c1[s]c(cc1)c2c(Cl)c1Cl Chemical compound NCC1[O](C2)C2CCc2c1[s]c(cc1)c2c(Cl)c1Cl CXRAWAZBPSQFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXUCWBWBFKYBEM-UHFFFAOYSA-N NCCC1OCCc2c1[s]cc2 Chemical compound NCCC1OCCc2c1[s]cc2 JXUCWBWBFKYBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESNEGZNYMHEOJ-UHFFFAOYSA-N OCCc(c(-c1ccccc1)c([s]1)Br)c1Br Chemical compound OCCc(c(-c1ccccc1)c([s]1)Br)c1Br CESNEGZNYMHEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000149788 Pseudophryne major Species 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000027093 acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNEBHSVVRNIDMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1N=C(N)S2 NNEBHSVVRNIDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNCQKOFHALYOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylthiophen-2-yl)-4-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C[N+]([O-])=O)C1=CC(C)=CS1 QWNCQKOFHALYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(Br)C1=O VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQKXCVUIJDJCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methylthiophen-2-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC(C)=CS1 FBQKXCVUIJDJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAJFDPIKIMZDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-(5-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)butanoate Chemical compound C1=C2C(C(=O)CCC(=O)OCC)=CSC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 KRAJFDPIKIMZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWNOMOLQXFMGR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyran-4-yl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound O1CCC=2SC=CC=2C1C1(NC(=O)OCC)CCCCC1 FBWNOMOLQXFMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical group C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004874 lower jaw Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VPUJEVPRVCLHAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC1(C(=O)OC)CCCCC1 VPUJEVPRVCLHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXFOIUFQYDOMN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC1(C(=O)OC)CC1 OZXFOIUFQYDOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHMCEYIMFSLSS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CC1 CSHMCEYIMFSLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- XZKIIXAYFWZZPB-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=CN=C1C XZKIIXAYFWZZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LEIJIFSKDBIFJW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC1CCCC2=C1C=CS2 LEIJIFSKDBIFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021363 nonassociative learning Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004624 phenarsazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3[As]=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004036 social memory Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JHXQRPUXSBWNHR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-thiophen-3-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CSC=C1 JHXQRPUXSBWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTGLWYUSHIMAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-(5-fluoro-4-methylthiophen-2-yl)ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC=1C=C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)SC=1F VMTGLWYUSHIMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUZVCFKJUVWLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-(5-fluorothiophen-2-yl)ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CC=C(F)S1 QCUZVCFKJUVWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- PXQSEZAMRRQEQN-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-(2-thiophen-2-ylethoxy)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCCC1=CC=CS1 PXQSEZAMRRQEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000004873 upper jaw Anatomy 0.000 description 1
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению структурной формулы (Iva), которое может быть использовано для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения. В формуле (Iva) m равно 0; n равно 1; R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом; R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом; R5 является водородом и R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения, такого как психоз или шизофрения. 3 н. и 51 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
I. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/266880, поданной 4 декабря 2009 года, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.
II. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение предлагает полициклические соединения, применяемые для лечения различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению, композиции, включающие эти соединения, и способы их применения.
III. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нарушения центральной нервной системы различной степени тяжести поражают широкие слои населения. Обычно основная особенность этого класса нарушений включает значительное снижение когнитивной деятельности или памяти, которые заметно ухудшаются по сравнению с предыдущим уровнем функционирования.
Шизофрения является невропатическим нарушением неизвестного происхождения, которое обычно проявляется первый раз в раннем зрелом возрасте и характеризуется такими особенностями, как психотические симптомы, фазовая прогредиентность и развитие, и/или ухудшение социального поведения и профессиональных способностей. Характерными психотическими симптомами являются нарушения мышления (например, множественное, фрагментарное, беспорядочное, неправдоподобное или просто бредовое, или мания преследования) и ментальности (например, утрата ассоциативного мышления, игра воображения, бессвязная речь вплоть до невразумительности), а также нарушения восприимчивости (например, галлюцинации), эмоций (например, несущественные или неадекватные эмоции), самовосприятий, намерений, мотиваций и/или межчеловеческих отношений, и психомоторные нарушения (например, кататония). Другие симптомы также связаны с этим нарушением. См., например, монографию Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Шизофрению подразделяют на две подгруппы. Параноидный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием нарушения мышления, дезорганизованного поведения, и аффективной тупости. Дезорганизованный тип, который также называют "гебефренической шизофренией", при котором нарушение мышления и уплощение эмоций присутствуют вместе. Кататонический тип, при котором являются выраженными заметные психомоторные расстройства, и симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость. Недифференцированный тип, при котором присутствуют психотические симптомы, но который не удовлетворяет критериям для параноидного, дезорганизованного или кататонического типов. Симптомы шизофрении обычно проявляют себя в трех обширных категориях, то есть, позитивных, негативных и когнитивных симптомах. Позитивными симптомами являются симптомы, которые представляют "чрезмерное проявление" нормальных жизненных переживаний, такие как галлюцинации и бред. Негативными симптомами являются симптомы, при которых пациент страдает от недостаточности нормальных жизненных переживаний, такие как ангедония и отсутствие социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивному нарушению у страдающих шизофренией, такому как отсутствие длительного удерживаемого внимания и нарушения при принятии решений. Современные нейролептические препараты могут с успехом применяться при лечении позитивных симптомов, но они значительно менее эффективны при негативных и когнитивных симптомах.
Когнитивное нарушение включает снижение когнитивных функций или когнитивных проявлений, например, кратковременной памяти, внимания и активного внимания, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, осмысления и решения проблем (например, исполнительской функции, скорости переработки информации и/или социальной когнитивной деятельности). В частности, когнитивное нарушение может проявляться в дефиците внимания, беспорядочном мышлении, медленном мышлении, затруднении в понимании, низкой концентрации, нарушении при решении проблем, плохой памяти, сложности при выражении мыслей, и/или сложности при объединении мыслей, чувствах и поведении, или сложности при пресечении несоответствующих мыслей.
Возбуждение является хорошо распознаваемым поведенческим расстройством с рядом симптомов, включающих враждебность, крайнее возбуждение, несдержанность, внутреннюю напряженность и/или отсутствие желания к сотрудничеству. Возбуждение является характерным для пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как деменция, вызываемая болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, и болезнью Хантингтона, и заболеваниями, которые поражают кровеносные сосуды, такие как инсульт или мультиинфарктная деменция, которые вызываются множественными инсультами в мозге. Предположительно, пять процентов людей в возрасте 65 лет и старше и до 20 процентов в возрасте 80 лет и старше подвержены действию деменции; из них у почти половины проявляются поведенческие нарушения, такие как возбуждение, рассеянность и вспышки ярости. Возбужденное поведение может также проявляться у когнитивно полноценных пожилых людей и у людей с психическими расстройствами помимо деменции.
Деменция характеризуется несколькими когнитивными нарушениями, включающими значительное нарушение памяти, и может являться отдельным заболеванием или являться характерным признаком, лежащим в основе ряда заболеваний, включающих, но этим не ограничивая, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и рассеянный склероз.
Поэтому существует большая потребность в эффективном лечении различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.
IV. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предлагает соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомеры:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z1, Z2, Z3, m и n определены в описании изобретения. Соединения применяют для лечения различных нарушений, таких как неврологические нарушения, включающие, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.
Кроме того, изобретение также предлагает композиции и лекарственные формы, включающие предлагаемое изобретением соединение и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Кроме того, предлагаемые изобретением композиции и лекарственные формы могут включать один или более дополнительных активных ингредиентов.
Кроме того, изобретение также предлагает способы лечения, предотвращения и/или проведения лечения различных неврологических нарушений, включающих нарушения центральной нервной системы (ЦНС), с применением предлагаемых изобретением соединений и композиций. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более предлагаемых изобретением симптомов неврологического нарушения. Такие неврологические нарушения включают, но этим не ограничивая, шизофрению, ряд шизофренических нарушений, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз (например, вызванный кокаином, спиртом, амфетамином), психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз, вызванный болезнью Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, пароксизм, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, болезнь Хантингтона, деменцию, расстройство настроения, чувство тревоги, аффективные расстройства (например, депрессию, например, большое депрессивное расстройство и дистимию; биполярное расстройство, например, биполярное депрессивное расстройство; маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; и синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), обсессивно-компульсивное расстройство, вертиго, эпилепсию, боль (например, невропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую невропатическую боль, и воспалительную боль), фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, нарушение движений, синдром усталых ног (RLS), рассеянный склероз, расстройство сна, приступы апноэ во сне, нарколепсию, повышенную сонливость в дневное время, нарушение суточного ритма организма, снотворный эффект лекарственных препаратов, бессонницу, наркотическую зависимость или токсикоманию (например, никотин, кокаин), наркотическое или лекарственное привыкание, расстройство пищевого поведения, сексуальное расстройство, гипертензию, рвоту, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорею Гентингтона и предменструальную дисфорию.
В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более симптомов психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении у субъекта, такого как млекопитающее, такое как, например, в числе прочих человек, грызун (такой как, например, мыши и крысы), кошка, собака, низший примат. В одном варианте осуществления способ включает контактирование предлагаемого изобретением соединения с одним или более рецепторами центральной нервной системы. В одном варианте осуществления способ включает контактирование клетки с предлагаемым изобретением соединением. В примере варианта осуществления клеткой является клетка мозга, такая как, например, нервная клетка или глиальная клетка.
V. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют стандартные значения, являющиеся общепринятыми для любого специалиста в этой области. В конкретных вариантах осуществления определения для применяемых сокращений приведены в публикации J. Org. Chem. 2007, 72, 23A. Содержание всех цитируемых в изобретении публикаций и патентов приводится в описании изобретения путем ссылки на них.
A. Определения
Используемое в описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы изобретения указание на единственное число включает также и множественное число, если из контекста однозначно не следует иное.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может необязательно быть замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкилом является линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C1-20), от 1 до 15 (C1-15), от 1 до 12 (C1-12), от 1 до 10 (C1-10) или от 1 до 6 (C1-6) углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6) углеродных атомов. Применяемые в изобретении линейные C1-6 и разветвленные C3-6 алкильные группы также называются "низшим алкилом". Примеры алкильных групп включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы, например, н-пропил и изопропил), бутил (включая все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 1 до 6 или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной | до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации, или, как вариант, "E" и "Z" конфигурации, которые являются очевидными для обычных специалистов в этой области. Например, C2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления алкенилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C2-20), от 2 до 15 (C2-15), от 2 до 12 (C2-12), от 2 до 10 (C2-10) или от 2 до 6 (C2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6). Примеры алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкенил является необязательно замещенным. |
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, тройных связей углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкинилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C2-20), от 2 до 15 (C2-15), от 2 до 12 (C2-12), от 2 до 10 (C2-10) или от 2 до 6 (C2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6). Примеры алкинильных групп включают, но этим не ограничивая, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH2C≡CH). Например, C2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкинил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к циклическому полностью или частично насыщенному мостиковому и/или немостиковому углеводородному радикалу или кольцевой системе, которые могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 7 (C3-7) углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении циклоалкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы являются необязательно окисленными и гетероатом азота может быть необязательно кватернизированным. В одном варианте осуществления гетероатом (гетероатомы) O, N и S могут быть расположены в любом положении внутри гетероалкильной группы. В одном варианте осуществления гетероатом Si может быть расположен в любом положении гетероалкильной группы (например, внутри или на конце), включая положение, при котором алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы. Примеры включают, но этим не ограничивая, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двух гетероатомов могут идти друг за другом, как, например, -CH2-NH-O-CH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероалкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкоксил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов O. Примеры алкоксила включают, но этим не ограничивая, -O-CH3, -O-CF3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH-(CH3)2 и -O-CH2-CH2-O-CH3. В одном варианте осуществления описанный в изобретении алкоксил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аминоалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородного радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов N. Примеры аминоалкила включают, но этим не ограничивая, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3)-CH2-CH3, -NH-CH-(CH3)2, -CH2-CH2-NH-CH3 и -CH2-CH2-N(CH3)2. В одном варианте осуществления описанный в изобретении аминоалкил является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления аминоалкил необязательно замещен с помощью одного или более галогенов.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В конкретных вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20, от 6 до 15 или от 6 до 10 кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. В конкретных вариантах осуществления арил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другое (другие) из колец может являться насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В конкретных вариантах осуществления арил может являться бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и одно или более из колец являются насыщенными или частично ненасыщенными, содержащими один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении арил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арилалкил" или "аралкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью арила. Пример аралкила включает, но этим не ограничивая, бензил. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и арил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкилалкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью циклоалкила. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и циклоалкил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероарил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В одном варианте осуществления каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S, и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что суммарное количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один углеродный атом. В конкретных вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероарил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим кольцам, где одно из колец является ароматическим, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а другое (другие) из колец могут являться насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и могут являться карбоциклическими или содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а оставшиеся кольцевые атомы являются углеродными атомами. В конкретных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероциклилом или гетероциклоалкилом является моноциклическая, бициклическая, трициклическая или тетрациклическая кольцевая система, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему, и в которой атомы азота или серы могут являться необязательно окисленными, атомы азота могут необязательно являться кватернизированными, кольцевые углеродные атомы могут быть необязательно замещены с помощью оксо, и некоторые кольца могут являться частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклоалкил или гетероциклил могут быть присоединены к основной структуре на гетероатоме или углеродном атоме, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры включают, но этим не ограничивая, азепинил, бензодоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В конкретных вариантах осуществления, когда гетероциклил или гетероциклоалкильное кольцо содержит один или более O, гетероциклил или гетероциклоалкил может также называться "циклоалкоксилом." В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероциклил или гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "галоген", "галогенид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "водород" охватывает протон (1Η), дейтерий (2H), тритий (3H), и/или их смеси. В описанном в изобретении соединении одно или более положений, занятых водородом, могут быть обогащены дейтерием и/или тритием. Такие изотопно обогащенные аналоги могут быть приготовлены из соответствующего изотопно меченного исходного материала, полученного из коммерческого источника или приготовленного с использованием известных описанных в литературе методик.
Если не указано иначе, то предполагается, что применяемый в изобретении термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных, например, из (a) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14арила, C7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd является независимо (i) водородом; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1. Все используемые в изобретении группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещеными", если не указано иначе.
В одном варианте осуществления каждый Q1 независимо выбирают из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14арила, C7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg и -S(O)2NRfRg; где каждый Re, Rf, Rg и Rh является независимо (i) водородом; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом; или (iii) Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, включающие, но этим не ограничивая, такие как, уксусная, альгиновая, аминобензойная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, глюконовая, глутаминовая, глюкуроновая, галактуроновая, глицидная, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная и п-толуолсульфоновая.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "сольват" относится к предлагаемому изобретением соединению или его соли, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Когда растворителем является вода, сольват является гидратом.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереоизомер" охватывает все предлагаемые изобретением энантиомерно/диастереомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/диастереомерно/стереомерно обогащенные соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно чистая" обозначает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и практически не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, практически не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, практически не будет содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 99% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 1% по массе других стереоизомеров соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно обогащенная" обозначает композицию, которая включает более чем приблизительно 55% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 70% по массе, или более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "энантиомерно чистая" обозначает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "энантиомерно обогащенная" обозначает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
В конкретных вариантах осуществления если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток или диастереомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не менее чем приблизительно 99,8%. В конкретных вариантах осуществления соединение включает приблизительно 95% или более требуемого энантиомера или диастереомера и приблизительно 5% или менее желательного энантиомера или диастереомера от суммарной массы соответствующего рацемата.
При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров) используют префиксы R и S. Знаки (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть, направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Знак (-) обозначает, что соединение является левовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в левую сторону или против часовой стрелки. Знак (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в правую сторону или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения, (+) и (-), не относится к абсолютной конфигурации молекулы, R и S.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "около" или "приблизительно" обозначает допустимую погрешность при определении конкретной величины обычным специалистом в этой области, которая зависит, отчасти, от того, как измеряют или определяют эту величину. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 1, 2, 3 или 4 средних квадратичных отклонений. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% для данного значения или интервала.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемое вспомогательное вещество" относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами фармацевтического состава и применимости для использования при контакте с тканью или органом людей или животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением между выгодой и риском. См., монографии Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят в чистом виде или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами субъекту для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания. Применяемый в изобретении "активный ингредиент" и "активное вещество" могут являться описанным в изобретении активным изомером соединения.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "лекарственное средство" и "терапевтическое средство" относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения, тактики лечения или облегчения одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к ликвидации или облегчению заболевания или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с заболеванием или расстройством, подвергаемыми лечению. В конкретных вариантах осуществления термины относятся к минимизации распространения или ухудшения состояния при болезни или расстройстве в результате введения одного или более профилактических или терапевтических средств субъекту, страдающему таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления термин относится к введению предлагаемого изобретением соединения с другим дополнительным активным средством или без него после появления симптомов конкретного заболевания.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "предотвращать", "предотвращающий" и "предотвращение" относятся к предотвращению возникновения, рецидива или распространения заболевания или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с предотвращаемым заболеванием или расстройством. В конкретных вариантах осуществления термины относятся к предотвращению заболевания путем введения предлагаемого изобретением соединения вместе с другим дополнительным активным соединением или без него до проявления симптомов, в частности, пациентам с повышенным риском описанных изобретением заболевания или расстройств. Термины охватывают подавление или ослабление симптома конкретного заболевания. В частности, в конкретных вариантах осуществления кандидатами для профилактических схем лечений являются пациенты с семейным анамнезом заболевания. Кроме того, пациенты, которые имеют в анамнезе рецидивы возникновения симптомов, также являются потенциальными кандидатами для профилактического лечения. В связи с этим, термин "предотвращение" может использоваться взаимозаменяемо с термином "профилактическое лечение".
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "проводить лечение", "проводящий лечение" и "проведение лечения" относятся к предотвращению или замедлению развития распространения, или ухудшения заболевания или расстройства или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с заболеванием или расстройством, лечение которых проводят. Часто положительные эффекты, которые достигаются при введении субъекту профилактического и/или терапевтического средства, не приводят к излечению заболевания или расстройства. В связи с этим, термин "проведение лечения" охватывает лечение пациента, который страдал от конкретного заболевания, с целью предотвращения или минимизации рецидива заболевания.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для обеспечения положительного терапевтического эффекта при лечении или проведении лечения заболевания или расстройства или для отсрочки появления или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства в чистом виде или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает положительный терапевтический эффект при лечении или проведении лечения заболевания или расстройства. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает терапию в целом, ослабляет или исключает симптомы или причины заболевания или расстройства, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "профилактически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства, или предотвращения его рецидива. "Профилактически эффективное количество" соединения означает количество терапевтического средства в чистом виде или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает положительный профилактический эффект при предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "субъект" включает животных, таких как млекопитающие, включая, но этим не ограничивая, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и других подобных животных. В конкретных вариантах осуществления субъектом является человек.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "неврологическое нарушение" относится к любому состоянию центральной или периферической нервной системы у млекопитающего. Термин "неврологическое нарушение" включает, но этим не ограничивая, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз), психоневрологические заболевания (например, шизофрению и тревожные состояния, такие как общее тревожное расстройство), и аффективные расстройства (например, депрессию, биполярное расстройство, маниакальные состояния, и синдром дефицита внимания). Примеры неврологических нарушений включают, но этим не ограничивая, MLS (мозжечковую атаксию), болезнь Хантингтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцию, эпилептический статус, контузионные повреждения (например, повреждение спинного мозга и травму головы), нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией, (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсию, доброкачественное беспамятство, закрытую травму черепа, расстройства сна, большое депрессивное расстройство, дистимию, сезонное аффективное расстройство, деменции, нарушения движений, психоз, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство и другие подобные нарушения. "Неврологическое нарушение" также включает любое состояние, связанное с нарушением. Например, способ лечения нейродегенеративного нарушения включает способы лечения потери памяти и/или потери познавательной способности, связанных с нейродегенеративным нарушением. Пример способа может также включать лечение или предотвращение потери отличительного признака нейронной функции нейродегенеративного нарушения. "Неврологическое нарушение" также включает любое заболевание или состояние, которое связано, по меньшей мере частично, с сигнальными путями моноамина (например, норэпинефрина) (например, сердечнососудистое заболевание).
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "психоз", "шизофрения", "обсессивно-компульсивное расстройство", " наркотическая зависимость и токсикомания", "чувство тревоги", "расстройства пищевого поведения", "мигрень" и другие описанные в изобретении нарушения ЦНС или неврологические нарушения используют в соответствии с их общепринятыми значениями в этой области. См., например, руководство Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "пароксизм" относится к неврологическому нарушению и может быть использован взаимозаменяемо с термином "конвульсия", хотя вместо конвульсий существуют много типов пароксизмов, ряд из которых имеют малозаметные или слабо выраженные симптомы. В одном варианте осуществления предполагается, что используемый в изобретении термин "пароксизм" охватывает термин "конвульсия". В некоторых вариантах осуществления пароксизмы могут вызываться дезорганизованной и непредвиденной электрической активностью в мозге. В некоторых вариантах осуществления конвульсиями являются быстрый и неконтролируемый припадок, во время которого многократно сокращаются и расслабляются мышцы. Если не указано иначе, то термины "конвульсия" и "пароксизм" используют в изобретении в соответствии с общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аффективное расстройство" включает депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, и маниакальное расстройство и другие подобные расстройства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "депрессия" включает все формы депрессии, включая, но этим не ограничивая, большое депрессивное расстройство (MDD) или однополярное депрессивное расстройство, дистимию, сезонное аффективное расстройство (SAD) и биполярное депрессивное расстройство. "Большое депрессивное расстройство" используют в изобретении взаимозаменяемо с "однополярной депрессией", "однополярным депрессивным расстройством" и "большой депрессией". "Депрессия" может также включать любое состояние, обычно ассоциируемое с депрессией, такое как все формы утомления (например, синдром хронического утомления) и когнитивные расстройства.
Если не указано иначе, то термины "биполярное расстройство" и "маниакальное расстройство" используют в изобретении в соответствии с их общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то термины "синдром дефицита внимания" (ADD) и "синдром дефицита внимания с гиперактивностью" (ADDH) или "синдром дефицита внимания с гиперактивностью" (ADHD) используют в изобретении в соответствии с их общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль" относится к неприятному чувственному и эмоциональному восприятию. Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль" относится ко всем категориям боли, включая боль, которую описывают при помощи раздражающего воздействия или ответной нервной реакции, например, соматическую боль (нормальную ответную нервную реакцию на токсичное раздражающее воздействие) и невропатическую боль (аномальную ответную реакцию поврежденного или измененного сенсорного проводящего пути, часто без очевидного токсичного воздействия); боль, которую характеризуют по времени действия, например, хроническую боль и острую боль; боль, которую характеризуют в зависимости от ее тяжести, например, легкую, умеренную или тяжелую; и боль, которая является симптомом или результатом болезненного состояния или синдрома, например, воспалительную боль, раковую боль, боль при СПИДе, артропатии, мигрени, тригеминальной невралгии, ишемии сердца и диабетическую периферическую невропатическую боль (См., например, публикации Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), содержание которых приводится здесь путем ссылки на них). Предполагается, что "боль" также включает боль смешанной этиологии, боль двойного механизма, аллодинию, каузалгию, центральную боль, гиперестезию, гиперпатию, дисестезию и гипералгезию. В одном варианте осуществления термин "боль" включает боль, являющуюся результатом нарушение нормальной деятельности нервной системы: состояния органической боли, при которых совместно проявляются клинические признаки невропатической боли и возможные общие патофизиологические механизмы, но которые не инициируются в результате идентифицированного повреждения в любой части нервной системы.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "соматическая боль" относится к нормальной ответной нервной реакции на токсичное раздражающее воздействие, такое как повреждение или заболевание, например, травма, ожог, инфекция, воспаление или патологический процесс, такой как рак, и он включает как накожную боль (например, происходящую от кожи, мышцы или сустава), так и висцеральную боль (например, происходящую от внутреннего органа).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "невропатическая боль" относится к гетерогенной группе неврологических состояний, которые являются результатом повреждения нервной системы. Этот термин также относится к боли в результате повреждения или дисфункций периферических и/или центральных сенсорных проводящих путей, и дисфункций нервной системы, когда боль часто возникает или сохраняется без очевидного токсичного воздействия. Он включает боль, связанную с периферическими невропатиями, а также центральную невропатическую боль. Общие типы периферической невропатической боли включают диабетическую нейропатию (также называемую диабетической периферической невропатической болью, или DN, DPN, или DPNP), постгерпетическую невралгию (PHN) и тригеминальную невралгию (TGN). Центральная невропатическая боль, относящаяся к повреждению головного мозга или спинного мозга, может возникать после инсульта, повреждения спинного мозга и в результате рассеянного склероза, и она также входит в этот термин. Предполагается, что другие типы боли, попадающие под определение невропатической боли, включают, но этим не ограничивая, невропатическую раковую боль, боль, вызванную ВИЧ/СПИД, боль фантомной конечности и комплексный региональный болевой синдром. Если не указано иначе, то термин также охватывает общие клинические признаки невропатической боли, включающие, но этим не ограничивая, потерю чувствительности, аллодинию (боль, вызываемую нетоксичным раздражающим воздействием), гипералгезию и гиперпатию (замедленное восприятие, суммацию и болезненность после раздражения). Боль часто является комбинацией ноцицептивного и невропатического типов, например, физической позвоночной боли и радикулопатии или миелопатии.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "острая боль" относится к нормальной предсказуемой физиологической ответной реакции на токсическое химическое, термическое или механическое раздражающее действие, обычно связанное с инвазивными процедурами, травмой и заболеванием. Она обычно ограничена во времени и может рассматриваться как соответствующая ответная реакция на раздражающее воздействие, которое представляет опасность повреждения ткани и/или приводит к повреждению ткани. Этот термин также относится к боли, которая характеризуется короткой продолжительностью или внезапным появлением.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "хроническая боль" охватывает боль, возникающую при большом числе заболеваний, например, травме, опухолях и хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Хроническая боль может продолжаться приблизительно в течение более чем шести месяцев. Кроме того, интенсивность хронической боли может не соответствовать интенсивности токсичного раздражающего воздействия или лежащего в его основе процесса. Этот термин также относится к боли, связанной с хроническим заболеванием, или к боли, которая сохраняется после завершения лежащего в ее основе заболевания или излечения повреждения, и которая часто является более интенсивной, чем можно было бы ожидать исходя из лежащего в ее основе процесса. Она может быть предметом частых рецидивов.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "воспалительная боль" обозначает боль в ответ на повреждение ткани и протекающего в результате воспалительного процесса. Воспалительная боль является адаптивной в том смысле, что она вызывает ответные физиологические реакции, которые способствуют выздоровлению. Однако воспаление может также поражать нейронную функцию. Медиаторы воспаления, включающие PGE2, индуцируемый ферментом COX2, брадикинины и другие вещества, связывают рецепторы на боль-передающих нейронах и изменяют их функцию, повышая их чувствительность и, в результате, повышая ощущение боли. Значительная часть хронической боли имеет воспалительный компонент. Этот термин также относится к боли, которая возникает в качестве симптома или результата воспаления или расстройства иммунной системы.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "висцеральная боль" относится к боли, которая располагается во внутреннем органе.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль смешанной этиологии" относится к боли, которая содержит как воспалительный, так и невропатический компоненты.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль двойного механизма" относится к боли, которая усиливается и сохраняется в результате как периферической, так и центральной сенсибилизации.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "каузалгия" относится к синдрому постоянного жжения, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто объединенного с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и более поздними трофическими изменениями. Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "центральная боль" относится к боли, инициируемой первичным поражением или дисфункцией в центральной нервной системе.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гиперестезия" относится к повышенной чувствительности к раздражению, исключая специальные виды чувствительности.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гиперпатия" относится к болевому синдрому, характеризующемуся аномальной болевой реакцией на раздражающее воздействие, особенно, повторяющееся раздражающее воздействие, а также повышенным порогом чувствительности. Она может возникать вместе с аллодинией, гиперестезией, гипералгезией или дисестезией.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "дисестезия" относится к неприятному аномальному ощущению, либо спонтанному, либо вызываемому. В конкретных вариантах осуществления дисестезия включают гипералгезию и аллодинию.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гипералгезия" относится к повышенной ответной реакции на раздражающее воздействие, которая обычно является болезненной. Она отражает повышенную боль на сверхпороговое раздражение.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аллодиния" относится к боли вследствие раздражающего действия, которое обычно не вызывает боль.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "диабетическая периферическая невропатическая боль" (DPNP), также называемая диабетической нейропатией, DN или диабетической периферической нейропатией), относится к хронической боли, вызываемой нейропатией, связанной с диабетом. Классическим проявлением DPNP является боль или покалывание в ступнях, которая может быть описана не только как "жжение" или "пронизывание", но также как тяжелая ноющая боль. В более редких случаях пациенты могут описывать боль как зуд, разрывающую боль или похожую на зубную боль. Эта боль может сопровождаться аллодинией и гипералгезией и отсутствием симптомов, таких как онемение.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "постгерпетическая невралгия", также называемая "невралгией после герпеса" (PHN), относится к болевому состоянию, поражающему нервные волокна и кожу. Не углубляясь в теорию, тем не менее, можно считать, что постгерпетическая невралгия является осложнением после опоясывающего лишая, повторной вспышки вируса ветряной оспы (VZV), который изначально вызывает ветряную оспу.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "невропатическая раковая боль" относится к периферической невропатической боли в результате рака, и она может вызываться непосредственно инфильтрацией или сдавливанием нерва опухолью, или косвенно в результате лечения рака, такого как лучевая терапия и химиотерапия (вызванная химиотерапией невропатия).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "ВИЧ/СПИД периферическая невропатия" или "связанная с ВИЧ/СПИД невропатия" относится к периферической невропатии, вызываемой ВИЧ/СПИД, такой как острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия (AIDP и CIDP, соответственно), а также к периферической невропатии в результате побочного эффекта лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ/СПИД.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль фантомной конечности" относится к боли, появляющейся из того места, где когда-то находилась ампутированная конечность. Боль фантомной конечности может также возникать в конечностях после паралича (например, после повреждения спинного мозга). "Боль фантомной конечности" обычно имеет хроническую природу.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "тригеминальная невралгия" (TN) относится к расстройству пятого краниального (тригеминального) нерва, которое вызывает приступы сильной, стреляющей, похожей на удар электрическим током боли в областях лица, где размещены ветви нерва (в губах, в глазах, в носу, на коже черепа, на лбу, в верхней челюсти и в нижней челюсти). Она также известна как "заболевание, провоцирующее суицид".
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "комплексный региональный болевой синдром" (CRPS), ранее известный как "симпатическая рефлекторная дистрофия" (RSD), относится к хроническому болевому состоянию, при котором основным симптомом является постоянная, интенсивная несоизмеримая с тяжестью повреждения боль, которая с течением времени усиливается, а не ослабевает. Термин охватывает CRPS типа 1, который включает состояния, вызываемые повреждением ткани, а не периферического нерва, и CRPS типа 2, при котором синдром вызывается в результате полного повреждения нерва, и иногда называемого каузалгией.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фибромиалгия" относится к хроническому состоянию, характеризующемуся диффузной или конкретной мышечной, суставной или костной болью наряду с утомлением и рядом других симптомов. Ранее фибромиалгия была известна под другими названиями, такими как фиброзит, синдром хронической мышечной боли, психогенный ревматизм и судорога напряжения.
B. Соединения
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где
один из Х и Y является O, а другой является CH2; или оба, и Х, и Y, являются CH2;
один из Z1, Z2 и Z3 является S; и (i) два из Z1, Z2 и Z3 являются C; или (ii) один из Z1, Z2, и Z3 является C и один из Z1, Z2 и Z3 является N;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил или тиазолил);
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо; при условии, что когда один из Z1, Z2 и Z3 является N, R7 отсутствует;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1 или 2; и
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает определенное в описании соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где:
один из Х и Y является O, а другой является CH2; или оба, и Х, и Y, являются CH2;
два из Z1, Z2 и Z3 являются С, и один из Z1, Z2 и Z3 является S;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил или тиазолил);
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1 или 2; и
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления Х является O, и Y является CH2. В одном варианте осуществления Х является CH2, и Y является O. В одном варианте осуществления оба, и Х, и Y, являются CH2.
В одном варианте осуществления Z1 является S. В одном варианте осуществления Z2 является S. В одном варианте осуществления Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 и Z2 являются С, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 и Z3 являются С, и Z2 является S. В одном варианте осуществления Z2 и Z3 являются С, и Z1 является S. В одном варианте осуществления Z1 является N, Z2 является C, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является C, Z2 является N, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является N, Z2 является S, и Z3 является С. В одном варианте осуществления Z1 является C, Z2 является S и Z3 является N. В одном варианте осуществления Z1 является S, Z2 является N, и Z3 является С. В одном варианте осуществления Z1 является S, Z2 является C, и Z3 является N. В одном варианте осуществления, когда один из Z1, Z2 и Z3 является N, R7 отсутствует и R6 замещает кольцевой углеродный атом.
В одном варианте осуществления R1 является водородом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R1 является алкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R1 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R1 является алкенилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R1 является алкинилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R1 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R1 является арилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R1 является аралкилом. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2алкилом, где алкил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2алкилом. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2арилом, где арил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2арилом. В одном варианте осуществления R1 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью -SO2алкила или -SO2арила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R1 является C1-C4 алкилом, необязательно замещеным с помощью -SO2алкила или -SO2арила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R2 является водородом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R2 является алкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R2 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R2 является алкенилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R2 является алкинилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R2 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R2 является арилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R2 является аралкилом. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2алкилом, где алкил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2алкилом. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2арилом, где арил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2арилом. В одном варианте осуществления R2 является C1-C4 алкилом, необязательно замещеным с помощью -SO2алкила или -SO2арила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R2 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью -SO2алкила или -SO2арила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил.
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил).
В одном варианте осуществления R3 является водородом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R3 является алкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R3 является алкенилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R3 является алкинилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R3 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R3 является арилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R3 является аралкилом. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-гидроксилом. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R3 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R4 является водородом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R4 является алкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R4 является алкенилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R4 является алкинилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R4 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R4 является арилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R4 является аралкилом. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-CF3. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-CN. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R4 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксил. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, и R4 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом; или (ii) -(CH2)P-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом.
В одном варианте осуществления R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол). Для специалиста в этой области является очевидным, что когда R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил, этот вариант осуществления мог бы быть описан следующим образом: один из R3 и R4 отсутствует, а другой из R3 и R4 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол), который замещен с помощью R2 (например, с помощью заместителя на кольцевом атоме азота). В одном варианте осуществления R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пирролил, бензимидазолил или индазолил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 также объединяют с образованием двойной связи и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, тиазол). Для специалиста в этой области является очевидным, что когда R1 и R2 также объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил, этот вариант осуществления мог бы быть описан следующим образом: один из R3 и R4 отсутствует, и один из R1 и R2 отсутствует, а другой из R3 и R4 вместе с другим из R1 и R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, тиазол). В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 также объединяют с образованием двойной связи и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил или бензоксазолил. В одном варианте осуществления R1, R2, R3 и R4 объединяют вместе с атомами, к которым они присоединены, и они образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол или тиазол).
В одном варианте осуществления R5 является водородом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R5 является алкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R5 является алкенилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R5 является алкинилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R5 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R5 является арилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R5 является аралкилом. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-гидроксилом. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления R6 является водородом. В одном варианте осуществления R6 является галогеном. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R6 является алкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R6 является алкенилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R6 является алкинилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R6 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R6 является арилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R6 является аралкилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероарилом, где гетероарил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероарилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероциклилом, где гетероциклил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероциклилом. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R7 является водородом. В одном варианте осуществления R7 является галогеном. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R7 является алкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R7 является алкенилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R7 является алкинилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R7 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R7 является арилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R7 является аралкилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-CF3. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-CN. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероарилом, где гетероарил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероарилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероциклилом, где гетероциклил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероциклилом. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют частично насыщенный необязательно замещенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют частично насыщенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления m равно 0. В одном варианте осуществления m равно 1. В одном варианте осуществления m равно 2.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления p является 0. В одном варианте осуществления p является 1. В одном варианте осуществления p является 2.
В одном варианте осуществления по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R3 и R4 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления, когда R5 не является водородом, по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления, когда R5 не является водородом, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления R5 не является гидроксилом. В одном варианте осуществления R5 не является замещенным гидроксилом (например, алкоксилом). В одном варианте осуществления R5 не является алкилом. В одном варианте осуществления R5 не является метилом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 не являются необязательно замещенным ацилом. В одном варианте осуществления R6 и R7 не являются необязательно замещенным амидом. В одном варианте осуществления R11 не является необязательно замещенным амидом. В одном варианте осуществления R6 и R7 не являются необязательно замещенным ацилом. В одном варианте осуществления R11 не является необязательно замещенным ацилом.
В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R3 и R4 не объединяют вместе с R1 или R2 и атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, имидазола или имидазолина). В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R3 и R4 не объединяют вместе с R1 и R2 и атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, тиазола).
В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R1 (или R2) и R5 не объединяют вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, пирролидина или азетидина).
В одном варианте осуществления, когда любой один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 является алкилом или циклоалкилом, алкил или циклоалкил является необязательно замещенным с помощью одного или более галогенов (например, фтора).
Любая из комбинаций X, Y, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n и p входит в объем этого изобретения и конкретно предлагается изобретением.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления m равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 1 или 2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 0.
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)), или C3-C6 циклоалкилом (например, циклопропилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, C1-C4 алкилом, где один или более водородов в алкиле замещены на дейтерий (например, CD3).
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом.
В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl), C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом или CF3), арилом (например, фенилом), гетероарилом (например, пиридилом), гетероциклилом (например, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом), алкоксилом (например, OMe) или аминоалкилом (например, NMe2), каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, C1-C4 алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом или аминоалкилом. В одном варианте осуществления C1-C4 алкил является необязательно замещенным с помощью одного или более фтора. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом или диметиламино.
Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, пиперазинил и N-метилпиперазинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо (например, пирролидин, включая, например, незамещенный пирролидин и N-метилпирролидин). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или гетероциклильное (например, тетрагидрофуранильное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, одним или более галогеном или фенилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, пирролидинил и пиперидинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил), и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил (например, фенил). В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединение:
В одном варианте осуществления m равно 0, и R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пиразолил или тиазолил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления m равно 1. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления R1, R2, R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R5 является алкилом. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом. В одном варианте осуществления R5 является метилом. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIb):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIc):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления R5 является OH. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления R1, R2, R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIb):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIc):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVa):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления m равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 1 или 2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 0.
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)), или C3-C6 циклоалкилом (например, циклопропилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, C1-C4 алкилом, где один или более водородов в алкиле замещены на дейтерий (например, CD3).
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом.
В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl), C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом или CF3), арилом (например, фенилом), гетероарилом (например, пиридилом), гетероциклилом (например, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом), алкоксилом (например, OMe) или аминоалкилом (например, NMe2), каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, C1-C4 алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом или аминоалкилом. В одном варианте осуществления C1-C4 алкил является необязательно замещенным с помощью одного или более фторов. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом или диметиламино.
Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления m равно 1. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил или пиперидинил). Примеры включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, пиперазинил и N-метилпиперазинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо (например, пирролидин, включая, например, незамещенный пирролидин и N-метилпирролидин). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, пирролидинил и пиперидинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, с помощью одного или более галогенов или фенилов). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил), и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил (например, фенил). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
В одном варианте осуществления m равно 0, и R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пиразолил или тиазолил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVb):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVc):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, с помощью одного или более галогенов или фенилов). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (V):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1, Z3, X, Y, m и n определены в описании изобретения. В одном варианте осуществления Z1 является N, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является S, и Z3 является N. В одном варианте осуществления Х и Y являются CH2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R3, R4 и R5 являются водородом. В одном варианте осуществления R6 является водородом, галогеном (например, F или Cl), необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом) или необязательно замещенным амино (например, аминоалкилом, таким как метиламино). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (VI):
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где
два из Z1, Z2 и Z3 являются С, и один из Z1, Z2 и Z3 является S;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил;
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо; и
m равно 0, 1 или 2;
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z1, Z2, Z3 и m определены в описании изобретения. В одном варианте осуществления Z1 и Z2 являются С, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является S, и Z2 и Z3 являются C. В одном варианте осуществления m равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом. В одном варианте осуществления R5 является водородом. В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Необходимо отметить, что в случае расхождения между изображенной структурой и химическим названием, приводимым для этой структуры, приоритет следует отдавать изображенной структуре. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, с помощью жирных или пунктирных линий, то следует считать, что структура или часть структуры охватывает все ее стереоизомеры или их смеси. Когда предлагаемое изобретением соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в виде одного из геометрических цис/транс (или Z/E) изомеров или в виде их смеси. Когда структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать в виде единственного таутомера или в виде смеси таутомеров. Это может принимать форму протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемой валентной таутомерии в соединении, которое содержит, например, ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
Предлагаемые изобретением соединения могут являться энантиомерно чистыми или диастереомерно чистыми, например, одним энантиомером или одним диастереомером, или являться стереоизомерными смесями, такими как смесь энантиомеров и/или диастереомеров, например, рацемической или энантиообогащенной смесью двух энантиомеров; или смесью двух или более диастереомеров. В некоторых случаях, когда речь идет о соединениях, которые подвергаются эпимеризации in vivo, для любого специалиста в этой области является очевидным, что введение соединения в его (R) форме эквивалентно введению соединения в его (S) форме, и наоборот. Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров или диастереомеров включают синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметрический синтез из ахирального исходного материала или разделение стереомерной смеси, например, с помощью хиральной хроматографии, перекристаллизации, повторного растворения, образования диастереомерной соли или дериватизации в диастереомерные аддукты с последующим разделением.
Когда предлагаемое изобретением соединение содержит кислотный или основный фрагмент, оно может быть также получено в виде фармацевтически приемлемой соли (См. публикацию Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и руководство "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Подходящие кислоты для использования при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничивая, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, камфорную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, D-глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, D- глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, изоэтоновую кислоту; (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту, пироглутаминовую кислоту, L- пироглутаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, винную кислоту, (+)-L-винную кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
Подходящие основания для использования при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничивая, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид цинка, гидроксид натрия или аммиак; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные алифатические и ароматические амины, включающие L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
Предполагается, что, если не указано иначе, то термин "соединение", называемое в изобретении, например, как соединение формулы (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc), (V) или (VI), охватывает одно или более из следующих: свободное основание соединения или его соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердая форма (например, кристаллическая форма или аморфная форма) или смесь двух или более его твердых форм, или его сольват (например, гидрат). В конкретных вариантах осуществления предполагается, что приводимый в изобретении термин "соединение" охватывает фармацевтически приемлемую форму соединения, включая, но этим не ограничивая, свободное основание, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердую форму (например, кристаллическую форму или аморфную форму) или смесь двух или более его твердых форм, сольват (например, гидрат), или его сокристалл. В одном варианте осуществления предполагается, что термин "соединение", называемое в изобретении, например, как соединение формулы (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc), (V) или (VI), охватывает его сольват (например, гидрат).
Предлагаемое изобретением соединение может быть также получено в виде пролекарства, которое является функциональным производным, например, соединения формулы (I) и легко превращается в исходное соединение in vivo. Пролекарства часто применяют в силу того, что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное соединение. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное соединение нет. Пролекарство может также иметь повышенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнении с исходным соединением. Пролекарство может превращаться в исходное лекарственное средство в результате различных механизмов, включающих ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. публикации Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol 1985, 112, 360-381; Farquhar et al, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
C. Схемы синтеза
Приведенные ниже схемы являются примерам методов синтеза предлагаемых изобретением соединений. Для обычного специалиста в этой области является очевидным, что для получения предлагаемых изобретением соединений могут быть использованы аналогичные методы. Другими словами, обычный специалист в этой области может определить, какие соответствующие корректировки для реагентов, защитных групп, условий реакций и последовательностей реакции могут быть сделаны для получения требуемого варианта осуществления. Реакции могут быть осуществлены в большом или меньшем масштабе в зависимости от требуемого количества получаемого материала.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 1-3, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями исходные реагенты. В одном варианте осуществления исходный реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 1-3 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. В одном варианте осуществления исходный реагент аминоальдегида диметилацеталь на схемах 1-3 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Следует иметь в виду, что другие ацетали, такие как, например, диэтилацетали, могут быть также использованы в качестве исходного реагента реакции на схемах 1-3. В одном варианте осуществления реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. В одном варианте осуществления для облегчения проведения реакции могут быть использованы другие кислоты, помимо трифторметилсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы после стадии образования кольца на схемах 1-3 с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 4-6, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями нуклеофильные исходные реагенты. В одном варианте осуществления R12 может являться наряду с прочими циано или подходящим алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероалкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклилом. В одном варианте осуществления исходный реагент тиофенкетон на схемах 4-6 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Гидроксильное соединение на схемах 4-6 может быть превращено в соединение формулы (I) с использованием известных в технике методов. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 7-9, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями исходные реагенты. В одном варианте осуществления R13 является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, такой как хлор, или R13 может являться группой, такой как гидроксил, который может быть трансформирован в подходящую уходящую группу, такую как, например, тозилат, трифлат, мезилат или нозилат, или R13 сама по себе может являться такой полученной из гидроксила уходящей группой. В одном варианте осуществления исходный реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 7-9 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. В одном варианте осуществления исходный реагент диметилацеталь на схемах 7-9 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Следует иметь в виду, что другие ацетали, такие как, например, диэтилацетали, могут быть также использованы в качестве исходного реагента реакции на схемах 7-9. В одном варианте осуществления реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. В одном варианте осуществления для облегчения проведения реакции могут быть использованы другие кислоты помимо трифторметилсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) получают в виде смеси двух или более стереоизомеров или диастереоизомеров. В одном варианте осуществления стереоизомеры или диастереоизомеры разделяют с помощью известных специалистам в этой области методов, включающих, но этим не ограничивая, хиральную колоночную хроматографию и хиральное разделение путем образования соли с подходящим хиральным противоионом. В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) получают в результате одной или более стереоселективных реакций. В некотором варианте осуществления соединение формулы (I) получают в виде практически чистого стереоизомера.
D. Способы лечения, предотвращения и/или проведения лечения
1. In vivo исследования
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ введения предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в известную в технике экспериментальную модель заболевания. В одном варианте осуществления экспериментальной моделью заболевания является экспериментальная модель на животном. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ введения предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в экспериментальную модель на животном, которая позволяет предсказать эффективность при лечении конкретных заболеваний у человека. Способ включает введение предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера субъекту. В одном варианте осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера субъекту. В одном варианте осуществления способ включает лечение подвергаемого испытанию субъекта (например, мыши или крысы) с помощью предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера. В одном варианте осуществления способ включает лечение подвергаемого испытанию субъекта (например, мыши или крысы) с помощью предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера, а также с помощью контрольного соединения, или в раздельных группах животных (например, вводят контрольное соединение в контрольной группе и вводят предлагаемое изобретением соединение в исследуемой группе), или в одной и той же группе животных (например, в виде комбинированной терапии). В одном варианте осуществления in vivo активность предлагаемого изобретением соединения является дозозависимой.
В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения являются активными в экспериментальных моделях психоза на животных, таких как преимпульсное ингибирование (PPI) и вызванная фенилциклогексилпиперидином (PCP) гиперподвижность. Эти две модели уже использовали при разработке различных нейролептических препаратов, включая оланзапин (ZYPREXA) (Bakshi and Geyer, Psychopharmacology 1995, 122, 198-201) и кветиапин (SEROQUEL) (Swedlow et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 279, 1290-99), и они позволяют предсказывать эффективность при лечении психически больных людей. В одном варианте осуществления соединения, которые активны в in vivo моделях психоза, затем подвергают оптимизации для повышения эффективности в in vivo исследованиях и улучшении свойств, характеризующих лекарственные препараты, таких как, например, растворимость и липофильность. В ситуации, когда точная молекулярная основа конкретных заболеваний, таких как шизофрения, плохо изучена, этот подход позволяет применение предсказательных и высоко достоверных экспериментальных моделей на животных для разработки соединений с установленной эффективностью без сосредоточивания внимания на конкретных молекулярных мишенях, которые могут обеспечивать, а могут и не обеспечивать эффективность клинического лечения человека.
2. Лечение, предотвращение и/или проведение лечения
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения различных расстройств, включающих, но этим не ограничивая, неврологические нарушения. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения одного или более симптомов неврологического нарушения. В одном варианте осуществления способ включает введение субъекту (например, человеку) терапевтически или профилактически эффективного количества композиции или предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В одном варианте осуществления субъектом является животное. В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения обладают способностью проникать в мозг субъекта. В конкретных вариантах осуществления эффективная концентрация предлагаемого изобретением соединения составляет менее чем 10 нМ, менее чем 100 нМ, менее чем 1 мкΜ, менее чем 10 мкΜ, менее чем 100 мкΜ или менее чем 1 мМ. В одном варианте осуществления активность соединений может быть оценена с помощью описанных в изобретении или известных в литературе, принятых в данной области различных экспериментальных моделей на животных.
В одном варианте осуществления без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, предлагается осуществление лечения, предотвращения и/или проведения лечения путем введения предлагаемого изобретением соединения, которое продемонстрировало in vivo эффективность на экспериментальной модели на животных, позволяющей предсказывать антипсихотическую активность у людей. Фенотипический подход при разработке нейролептических препаратов уже применялся в психофармакологии на примере антипсихотического средства хлорпромазина, разработанного таким образом. Фенотипический подход может также давать преимущества по сравнению с соединениями, разработанными in vitro на основе традиционного подхода при поиске новых лекарственных средств, так как соединения, разработанные с использованием фенотипического подхода, обеспечивают фармацевтические свойства и in vivo активность, а не активность в отношении данной молекулярной мишени, которая может обладать меньшей предсказательной способностью и, например, значительно снижаться на последующих этапах клинических исследований.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения неврологического нарушения, включающего шизофрению, ряд шизофренических нарушений, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз (например, при применении кокаина, спирта, амфетамина), психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз при болезни Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, пароксизм, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, болезнь Хантингтона, деменцию, расстройство настроения, чувство тревоги, аффективные расстройства (например, депрессию, например, большое депрессивное расстройство) и дистимию; биполярное расстройство, например, биполярное депрессивное расстройство; маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; и синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), обсессивно-компульсивное расстройство, вертиго, эпилепсию, боль (например, невропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую невропатическую боль, и воспалительную боль), фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, нарушение движений, синдром усталых ног (RLS), рассеянный склероз, расстройство сна, приступы апноэ во сне, нарколепсию, повышенную сонливость в дневное время, нарушение суточного ритма организма, снотворный эффект лекарственных препаратов, бессонницу, наркотическую зависимость или токсикоманию (например, никотиновую, кокаиновую), наркотическое или лекарственное привыкание, расстройство пищевого поведения, сексуальное расстройство, гипертензию, рвоту, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорею Гентингтона, и предменструальную дисфорию, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, относящегося к психозу, шизофрении, ADHD, расстройству настроения или аффективному расстройству, такому как депрессия и чувство тревоги, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут устранять нарушения прохождения импульсов у мышей линии DBA/2, наблюдаемые при испытании на преимпульсное ингибирование (PPI), и приводить к обратному развитию гиперлокомоторной активности, вызванной метамфетамином. Без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут: 1) устранять гиперлокомоторную активность, вызванную метамфетамином; 2) применяться в качестве антипсихотических средств и при более низких дозах; 3) улучшать внимание и модулировать импульсивность; 4) улучшать характеристики обучения при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); 5) повышать способность к обучению и снижать чувство тревоги при поведенческих тестах; и/или 6) обладать антидепрессивным действием.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, относящегося к когнитивным нарушениям, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), и другие подобные нарушения, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, предлагаемые изобретением соединения могут обладать прокогнитивным действием, таким как пассивное избегание, распознавание нового объекта, общественное признание и переключение внимания. Кроме того, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут улучшать социальную память, улучшать восприятие окружающей среды и устранять нарушения, вызванные скополамином. Предлагаемые изобретением соединения могут также устранять нарушения, вызванные скополамином, при тесте памяти на пассивное избегание.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, связанного с повышенной сонливостью в дневное время, такого как нарколепсия, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, нарушения при сменной работе, нарушение суточного ритма организма, облегчение побочных эффектов при приеме других лекарственных препаратов, и другие подобные расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут обладать действием по стимулированию бодрствования.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства сна, такого как бессонница, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемое изобретением соединение. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут улучшать состояние бодрствования и приводить к улучшенному режиму сна, и, следовательно, предлагаемые изобретением соединения могут применяться при лечении бессонницы.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения наркотической зависимости и токсикомании, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут изменять самовведение метамфетамина у крыс, и, следовательно, предлагаемые изобретением соединения могут снижать пристрастие к вызывающим привыкание лекарственным средствам.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ применения предлагаемых изобретением соединений в качестве психостимулирующих веществ, для которых могут не возникать отрицательные последствия при неправильном приеме, что обычно характерно для других классов психостимулирующих веществ. Без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут повышать уровень гистамина, допамина, норэпинефрина и/или ацетилхолина в предлобном корковом поле, что согласуется с их прекогнитивным действием и их действием, способствующим состоянию бодрствования, наблюдаемым на экспериментальных моделях на животных. Например, предлагаемые изобретением соединения могут повышать содержание допамина в лобной коре, но не в стриатуме. Предлагаемые изобретением соединения могут не вызывать повышенную локомоторную активность или сенсибилизацию, которые характерны для других психостимулирующих веществ.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, такого как пароксизм, эпилепсия, вертиго и боль, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемое изобретением соединение. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут оказывать защитное действие против пентилентетразола (PTZ) и вызванных электическим током пароксизмов. Предлагаемые изобретением соединения могут повышать пороговую величину пароксизмов у людей. Предлагаемые изобретением соединения могут понижать электрический разряд из афферентных нейронов при лечении внутреннего уха. Кроме того, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут повышать болевой порог для невропатической боли, что показано на моделях, таких как модель повреждения в результате длительного сдавливания (CCI), модель, вызванная вирусом герпеса, и модель аллодинии, вызванной капсаицином. Поэтому в некоторых вариантах осуществления предлагаемые изобретением соединения применяют, исходя из их анальгезирующего действия, для лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройств, включающих боль и сенсибилизацию, которые сопровождают многие невропатические болевые расстройства.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения нарушения движений, такого как болезнь Паркинсона, синдром усталых ног (RLS), и болезнь Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемое изобретением соединение является активным, по меньшей мере, на одной модели, которая может быть использована для измерения активности соединения и оценки эффективности при лечении неврологического нарушения. Например, в случае использования модели для психоза (например, модели гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (PCP), или модели преимпульсного ингибирования при испуге), соединение является активным, когда оно снижает гиперподвижность, вызванную фенилциклогексилпиперидином, у мышей на статистически значимую величину по сравнению с плацебо, или когда соединение восстанавливает нарушение преимпульсного ингибирования (PPI), вызванного фенилциклогексилпиперидином (PCP), у мышей.
В других вариантах осуществления изобретение предлагает способ достижения описанного в изобретении терапевтического эффекта. Способ включает введение субъекту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества предлагаемого изобретением соединения или композиции. Конкретные терапевтические эффекты могут быть определены с использованием любой известной в технике и описанной в изобретении системы моделей, такой как система, включающая экспериментальную модель заболевания на животном.
В некоторых вариантах осуществления неврологическим нарушением является: депрессия (например, большое депрессивное расстройство или дистимия); биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство; когнитивное расстройство; фибромиалгия; боль (например, невропатическая боль); расстройство, связанное со сном (например, приступы апноэ во сне, бессонница, нарколепсия, катаплексия), включающее такие расстройства сна, которые вызываются психическими расстройствами; синдром хронической усталости; синдром дефицита внимания (ADD); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); синдром усталых ног; шизофрения; тревожные состояния (например, общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство); обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; сезонное аффективное расстройство (SAD); предменструальная дисфория; постклимактерические вазомоторные симптомы (например, приливы, ночная потливость); нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз); маниакальное расстройство; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; ожирение; и наркотическая зависимость или токсикомания (например, наркотическое привыкание к кокаину или никотину). В другом варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения применяют для лечения, предотвращения и/или проведения лечения двух или более состояний/расстройств, которые являются сопутствующими, таких как психоз и депрессия.
Неврологические нарушения могут также включать расстройства церебральной функции, включающие, но этим не ограничивая, сенильную деменцию, деменцию по типу болезни Альцгеймера, когнитивные нарушения, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром, эпилепсию, расстройства сознания, кому, снижение внимания, расстройство речи, синдром Леннокса, аутизм и гиперкинетический синдром.
Невропатическая боль включает, но этим не ограничивая, постгерпетическую (или после опоясывающего лишая) невралгию, симпатическую рефлекторную дистрофию/каузалгию или травму нерва, фантомную боль в ампутированных конечностях, синдром карпального канала и периферическую невропатию (такую как диабетическая невропатия или невропатия, возникшая в результате хронического алкоголизма).
Другие примеры заболеваний и состояний, которые могут быть подвергнуты лечению, предотвращению и/или проведению лечения с использованием предлагаемых изобретением способов, соединений и/или композиции включают, но этим не ограничивая: ожирение; мигрень или головную боль по типу мигрени; и сексуальное расстройство у мужчин или женщин, включающее, но этим не ограничивая, сексуальное расстройство, вызванное психологическими и/или физиологическими факторами, эректильную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, вагинальную сухость, отсутствие сексуального возбуждения, неспособность получения оргазма и психосексуальное расстройство, включающее, но этим не ограничивая, пониженное сексуальное влечение, пониженное сексуальное возбуждение, сниженный женский оргазм, сниженный мужской оргазм, функциональную диспареунию, функциональный вагинизм и атипическое психосексуальное расстройство.
В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является повышенная сонливость в дневное время. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является когнитивное нарушение. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является расстройство настроения. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является аффективное расстройство. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является нарушение движений. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является шизофрения. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является расстройство внимания. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является тревожное расстройство. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является пароксизм. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является психоз. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является эпилепсия. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является вертиго. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является боль. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является невропатическая боль. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является диабетическая невропатия.
В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является нейродегенеративное заболевание. В одном варианте осуществления нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона. В другом варианте осуществления нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления описанные в изобретении соединения при лечении, предотвращении и/или проведении лечения неврологического нарушения центральной нервной системы не вызывают наркотического или лекарственного привыкания к ним.
Любой подходящий способ введения может быть использован для обеспечения пациента терапевтически или профилактически эффективной дозой активного ингредиента. Например, могут быть использованы пероральный, мукозальный (например, назальный, сублингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный), парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный), трансдермальный и подкожный способы введения. Примеры способов введения включают пероральный, трансдермальный и мукозальный. Подходящие лекарственные формы для этих способов введения включают, но этим не ограничивая, трансдермальные пластыри, офтальмологические растворы, спреи и аэрозоли. Трансдермальные композиции могут также принимать форму кремов, лосьонов и/или эмульсий, которые могут вводиться в соответствующий адгезивный материал для нанесения на кожу или могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, которые являются традиционными для этой цели. Примером трансдермальной лекарственной формы является пластырь "резервуарного типа" или "матричного типа", который накладывают на кожу и носят в течение определенного периода времени, для того чтобы дать возможность проникнуть внутрь организма через кожу требуемому количеству активного ингредиента. Пластырь может быть заменен на свежий пластырь, когда требуется обеспечить постоянное введение активного ингредиента пациенту.
Количество, вводимое пациенту для лечения, предотвращения и/или проведения лечения описанных в изобретении расстройств, будет зависеть от ряда факторов, включающих активность используемого конкретного соединения или его эфира, соли или амида, способ введения, время введения, скорость выведения или метаболизма используемого конкретного соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с применяемым конкретным соединением, возраст, пол, массу, состояние, общее состояние здоровья и предыдущий анамнез пациента, подвергаемого лечению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.
Обычный врач или ветеринар может легко определить и прописать требуемое эффективное количество. Например, врач или ветеринар может сначала прописать дозу используемых соединений ниже, чем доза, которая требуется для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.
Обычно подходящей суточной дозой предлагаемого изобретением соединения будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для достижения терапевтического или профилактического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Обычно пероральная, внутривенная, интрацеребровентрикулярная и подкожная дозы предлагаемых изобретением соединений для пациента будет находиться в интервале приблизительно от 0,005 мг на килограмм до приблизительно 5 мг на килограмм массы тела в сутки. В одном варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 10 мг до приблизительно 300 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 20 мг до приблизительно 250 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 100 мг до приблизительно 300 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 10 мг до приблизительно 100 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 25 мг до приблизительно 50 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг в сутки. Каждая доза в перечисленных выше интервалах может быть приготовлена в виде лекарственной формы с разовой дозой или разделенными кратными дозами.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в изобретении соединения могут применяться в комбинации с одним или более дополнительными активными средствами для лечения, предотвращения и/или проведения лечения описанных в изобретении расстройств.
3. Фармацевтические композиции и лекарственные формы
Фармацевтические композиции могут быть использованы при приготовлении индивидуальных разовых доз лекарственных форм. Предлагаемые изобретением фармацевтические композиции и лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ.
Предлагаемые изобретением фармацевтические композиции и лекарственные формы могут также включать один или более дополнительных активных ингредиентов. Примеры необязательных вторых или дополнительных активных ингредиентов также раскрываются в изобретении.
Предлагаемые изобретением разовые дозы лекарственных форм применяются для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, в виде болюсной инъекции, внутримышечного или интраартериального), местного (например, в виде глазных капель или других офтальмических препаратов), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но этим не ограничивая: таблетки; таблетки в форме капсул; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; облатки; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, применяемые для перорального или мукозального введения пациенту, включающие суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, жидкие эмульсии типа масло в воде или вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, применяемые для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмические препараты, применяемые для местного введения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть ресуспендированы для получения жидких лекарственных форм, применяемых для парентерального введения пациенту.
Композиция, форма и тип лекарственных форм будут обычно зависеть от их применения. Например, лекарственная форма, используемая при неотложном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или более из активных ингредиентов, которые входят в ее состав, чем лекарственная форма, используемая при длительном лечении этого же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или более из активных ингредиентов, которые входят в ее состав, чем пероральная лекарственная форма, используемая при лечении этого же заболевания. Эти и другие способы, в которых используют конкретные лекарственные формы, будут отличаться друг от друга и они являются хорошо известными для специалистов в этой области. См., например, монографию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и лекарственные формы включают одно или более вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества являются хорошо известными для специалистов в фармацевтике, и изобретение предлагает неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ. Подходит или не подходит конкретное вспомогательное вещество для введения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, зависит от ряда хорошо известных в области фармацевтики факторов, включающих, но этим не ограничивая, способ, с помощью которого лекарственная форма будет вводиться пациенту. Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать вспомогательные вещества, которые не подходят для использования в парентеральных лекарственных формах. Пригодность конкретного вспомогательного вещества может также зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми вспомогательными веществами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, особенно подвержены такому ускоренному разложению. Следовательно, предлагаются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат небольшое количество или вообще не содержат лактозу и другие моно- или дисахариды. Используемый в изобретении термин "несодержащий лактозу" означает, что количество присутствующей лактозы, в случае, если она присутствует, является недостаточным для существенного увеличения скорости разложения активного ингредиента.
Несодержащие лактозу композиции могут включать хорошо известные в фармацевтике вспомогательные вещества, список которых приведен, например, в Фармакопее США (USP) 25-NF20 (2002). Обычно несодержащие лактозу композиции включают активные ингредиенты, связующее/наполнитель, и скользящее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В одном варианте осуществления несодержащие лактозу лекарственные формы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал и/или стеарат магния.
Кроме того, предлагаются безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, включающие активные ингредиенты, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармацевтике в качестве способа моделирования длительного хранения для определения таких характеристик, как срок годности лекарственного препарата или стабильность лекарственных препаратов в течение времени. См., например, монографию Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В действительности, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Поэтому воздействие воды на лекарственный препарат может быть очень важным моментом, так как влага и/или влажность являются обычным явлением в процессе производства, обращения, упаковки, хранения, транспортировки и применения лекарственных препаратов.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием безводных или с низким содержанием влаги ингредиентов и условий с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если ожидается реальный контакт с влагой и/или влажностью в процессе производства, упаковки и/или хранения.
Безводные фармацевтические композиции следует получать и хранить так, чтобы сохранялась их безводная природа. Соответственно, в одном варианте осуществления безводные композиции упаковывают с использованием известных материалов для предотвращения воздействия на них воды, для того чтобы их можно было включать в соответствующие лекарственные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но этим не ограничивая, герметизацию с помощью фольги, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или более соединений, которые снижают скорость разложения активного ингредиента. Такие соединения, которые называют в описании изобретения "стабилизаторами", включают, но этим не ограничивая, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH буферы или солевые буферы.
Так же как количества и типы вспомогательных веществ, в лекарственной форме могут различаться количества и конкретные типы активных ингредиентов в зависимости от таких факторов, но этим не ограничивая, как способ введения лекарственного средства пациенту. В одном варианте осуществления лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 500 мг. В других вариантах осуществления лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение в количестве приблизительно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг.
В других вариантах осуществления лекарственные формы включают второй активный ингредиент в количестве от 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Разумеется, что конкретное количество второго активного средства будет зависеть от используемого конкретного средства, заболеваний или расстройств, подвергаемых лечению, или лечение которых проводят по определенной схеме, и количества (количеств) предлагаемого изобретением соединения, и любых необязательных дополнительных активных средств, которые одновременно вводят пациенту.
(a) Пероральные лекарственные формы
Фармацевтические композиции, которые применяют для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но этим не ограничивая, таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсул, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заданные количества активных ингредиентов, и могут быть получены с помощью фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в этой области. См., в целом, монографию Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Предлагаемые изобретением пероральные лекарственные формы получают путем объединения активных ингредиентов в однородную смесь, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом с помощью традиционных фармацевтических методов смешения. Вспомогательные вещества могут принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Например, вспомогательные вещества, подходящие для использования в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и окрашивающие вещества. Примеры вспомогательных веществ, подходящих для использования в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и таблетках в форме капсул), включают, но этим не ограничивая, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связующие и разрыхлители.
В одном варианте осуществления пероральными лекарственными формами являются таблетки или капсулы, в случае которых используют твердые вспомогательные вещества. В другом варианте осуществления на таблетки может быть нанесено покрытие с помощью стандартных водных или неводных методов. Такие лекарственные формы могут быть получены с помощью любого из фармацевтических методов. Обычно фармацевтические композиции и лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного смешения активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, и затем придания продукту, если это необходимо, требуемой формы.
Например, таблетка может быть приготовлена путем прессования или формования. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в соответствующей машине активных ингредиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с вспомогательным веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной с помощью инертного жидкого разбавителя.
Примеры вспомогательных веществ, которые могут быть использованы в предлагаемых изобретением пероральных лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, связующие, наполнители, разрыхлители и скользящие вещества. Связующие, подходящие для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразную трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, прежелатинированный крахмал, гидроксипропилметил-целлюлозу (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но этим не ограничивая, материалы, продаваемые под марками AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (производимые фирмой FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретным примером связующего является смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, продаваемая под маркой AVICEL RC-581. Подходящие безводные или с низким содержанием влаги вспомогательные вещества или добавки включают AVICEL-PH-103™ и Starch 1500 LM.
Примеры наполнителей, подходящих для использования в предлагаемых изобретением фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинированный крахмал и их смеси. В одном варианте осуществления связующее или наполнитель в фармацевтических композициях присутствует в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 99 массовых процентов от массы фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Разрыхлители могут быть использованы в композициях для получения таблеток, которые распадаются при воздействии водной окружающей среды. Таблетки, которые содержат слишком много разрыхлителя, могут распадаться при хранении, в то время как таблетки, которые содержат слишком мало разрыхлителя, могут не распадаться с требуемой скоростью или при требуемых условиях. Следовательно, для формирования твердых пероральных лекарственных форм может быть использовано достаточное количество разрыхлителя, которое является не слишком большим и не слишком малым, для того чтобы отрицательно повлиять на изменение высвобождения активных ингредиентов. Количество используемого разрыхлителя изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и может быть легко определено обычным специалистом в этой области. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции включают приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 массовых процентов разрыхлителя, или приблизительно от 1 до приблизительно 5 массовых процентов разрыхлителя.
Разрыхлители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный или маниоковый крахмал, другие крахмалы, прежелатинированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси.
Скользящие вещества, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные скользящие вещества включают, например, коллоидный силикагель (AEROSIL200, фирмы W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (фирмы Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (пирогенный диоксид кремния фирмы Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. В случае применения скользящих веществ, их используют в количестве менее чем приблизительно 1 массовый процент от массы фармацевтических композиций или лекарственных форм, в которые их вводят.
В одном варианте осуществления твердая пероральная лекарственная форма включает предлагаемое изобретением соединение и необязательные вспомогательные вещества, такие как безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, стеариновая кислота, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин.
(b) Лекарственные формы с контролируемым высвобождением
Предлагаемые изобретением активные ингредиенты могут быть введены с помощью методов контролируемого высвобождения или с помощью средств доставки, которые хорошо известны обычным специалистам в этой области. Примеры включают, но этим не ограничивая, примеры, описанные в патентах США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, и 5733566, содержание каждого из которых приводится здесь путем ссылки на него. Такие лекарственные формы могут применяться для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации с обеспечением требуемого режима высвобождения в различных пропорциях. Подходящие составы с контролируемым высвобождением, известные обычным специалистам в этой области и включающие составы, описанные в изобретении, могут быть легко выбраны для использования с предлагаемыми изобретением активными средствами. В одном варианте осуществления предлагаются разовые лекарственные формы, применяемые для перорального введения, такие как, но этим не ограничивая, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в форме капсул, которые обеспечивают контролируемое высвобождение.
В одном варианте осуществления фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением улучшают лечение лекарственными средствами по сравнению с результатами, достигаемыми в случае лекарственных средств, не обеспечивающих контролируемого высвобождения. В другом варианте осуществления применение фармацевтического состава с контролируемым высвобождением при лечении лекарственными средствами характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, применяемого для лечения или контроля состояния, при минимальной продолжительности во времени. Преимущества фармацевтических составов с контролируемым высвобождением включают длительную активность лекарственного средства, уменьшенную частоту дозирования и более пунктуальное соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, фармацевтические составы с контролируемым высвобождением могут быть использованы для изменения времени начала действия или других характеристик, таких как уровни лекарственного средства в крови, и, следовательно, они могут воздействовать на возникновение побочных (например, отрицательных) эффектов.
В другом варианте осуществления фармацевтические составы с контролируемым высвобождением предназначаются для высвобождения с самого начала некоторого количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое очень быстро обеспечивает требуемый терапевтический или профилактический эффект, и для постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. В одном варианте осуществления для поддержания постоянного уровня лекарственного средства в организме, лекарственное средство может высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая будет возмещать количество подвергнутого метаболизму и выведенного из организма лекарственного средства. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть интенсифицировано под воздействием различных условий, включающих, но этим не ограничивая, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические состояния или соединения.
(c) Парентеральные лекарственные формы
Парентеральные лекарственные формы могут быть введены пациентам различными способами, включающими, но этим не ограничивая, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и интраартериальный. В некоторых вариантах осуществления введение парентеральной лекарственной формы осуществляется в обход естественной защиты пациентов от загрязняющих примесей, и, следовательно, в этих вариантах осуществления парентеральные лекарственные формы являются стерильными или способными к стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но этим не ограничивая, готовые для инъекции растворы, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, готовые для инъекции суспензии и эмульсии.
Подходящие среды, которые могут быть использованы для приготовления парентеральных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в этой области. Примеры включают, но этим не ограничивая: воду для инъекции USP; водные среды, такие как, но этим не ограничивая, раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекции, и раствор Рингера с лактатом для инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но этим не ограничивая, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но этим не ограничивая, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Соединения, которые могут повышать растворимость одного или более раскрытых в изобретении активных ингредиентов, могут также быть введены в парентеральные лекарственные формы. Например, для повышения растворимости предлагаемого изобретением соединения, может быть использован циклодекстрин и его производные. См., например, Патент США № 5134127, содержание которого приводится здесь путем ссылки на него.
(d) Местные и мукозальные лекарственные формы
Предлагаемые изобретением местные и мукозальные лекарственные формы включают, но этим не ограничивая, спреи, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли или другие офтальмические препараты или другие формы, известные любому специалисту в этой области. См., например, монографии Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, применяемые для лечения тканей слизистых оболочек в полости рта, могут быть приготовлены в виде полосканий для рта или в виде гелей для ротовой полости.
Приводимые в изобретении подходящие вспомогательные вещества (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут быть использованы для приготовления местных и мукозальных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и их выбор зависит от конкретной ткани, на которую будет наноситься данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма. В одном варианте осуществления вспомогательные вещества включают, но этим не ограничивая, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, и их смеси для образования растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. В фармацевтические композиции и лекарственные формы могут также быть добавлены увлажняющие средства или влагоудерживающие вещества. Примеры дополнительных ингредиентов хорошо известны в фармацевтике. См., например, монографию Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Для улучшения доставки одного или более активных ингредиентов может также быть скорректирована величина pH фармацевтической композиции или лекарственной формы. Кроме того, для улучшения доставки может быть скорректирована полярность растворителя, его ионная сила или тоничность. Соединения, такие как стеараты, могут также быть добавлены в фармацевтические композиции или лекарственные формы для изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов, для того чтобы улучшить их доставку. В других вариантах осуществления стеараты могут служить в качестве липидного носителя для фармацевтического состава, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества, или в качестве средства, интенсифицирующего доставку, или средства, усиливающего проникающую способность. В других вариантах осуществления для дополнительной корректировки свойств получаемой композиции могут быть использованы соли, сольваты, пролекарства, клатраты или стереоизомеры активных ингредиентов.
4. Наборы
В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением активные ингредиенты не вводят пациенту в одно и то же время или одним и тем же способом введения. В другом варианте осуществления предлагаются наборы, которые упрощают введение соответствующих количеств активных ингредиентов.
В одном варианте осуществления набор включает лекарственную форму предлагаемого изобретением соединения. Наборы могут дополнительно включать один или более описанных в изобретении вторых активных ингредиентов или их фармакологически активного мутанта или производное, или их комбинацию.
В других вариантах осуществления наборы могут дополнительно включать устройства, которые используют для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но этим не ограничивая, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы.
Наборы могут дополнительно включать клетки или кровь для трансплантации, а также фармацевтически приемлемые среды, которые могут быть использованы для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставляется в твердой форме, которая должна быть повторно растворена для парентерального введения, набор может включать герметичный контейнер с соответствующей средой, в которой активный ингредиент может быть растворен с образованием несодержащего твердых частиц стерильного раствора, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают, но этим не ограничивая: воду для инъекции USP; водные среды, такие как, но этим не ограничивая, раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекции, и раствор Рингера с лактатом для инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но этим не ограничивая, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но этим не ограничивая, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
VI. ПРИМЕРЫ
Конкретные варианты осуществления иллюстрируются с помощью следующих неограничивающих примеров.
A. Общие методики синтеза соединения
В приведенных ниже примерах, если не указано иначе, то все температуры указаны в градусах Цельсия и все части и проценты выражены по массе. Реагенты могут приобретаться у их производителей, таких как фирма Sigma-Aldrich® Chemical Company, и могут использоваться без дополнительной очистки, если не указано иначе. Реагенты могут быть также синтезированы в соответствии со стандартными приведенными в литературе методиками, которые известны специалистам в этой области. Растворители могут приобретаться у фирмы Sigma-Aldrich® в герметичных бутылках марки Sure-Seal® и использоваться непосредственно после получения. Все растворители могут быть очищены с использованием стандартных методов, известных специалистам в этой области, если не указано иначе.
Если не указано иначе, то обычно приведенные ниже реакции проводили при температуре окружающей среды. Если не указано иначе, то обычно реакционные колбы были снабжены резиновой мембраной для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Аналитическую тонкослойную хроматографию (TLC) проводили с помощью пластин с силикагелем на стеклянной подложке и элюировали при соответствующих расходах растворителя (об./об.). Ход реакций контролировали с помощью ТСХ или жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS), и их прерывали в тот момент, когда достигалась полная конверсия исходного реагента. Проявление пластинок ТСХ осуществляли с помощью УФ-света (при длине волны 254 нм) или с помощью соответствующего проявляющего растворителя для ТСХ, такого как водный раствор KMnO4, активированный путем нагревания. Колоночную флэш-хроматографию (см., например, Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) проводили, например, с помощью силикагеля 60 или различных систем жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (таких как системы для разделения Biotage® или ISCO®).
Структуры соединений в приведенных ниже примерах подтверждали с помощью одного или более из следующих методов: спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса, масс-спектроскопии, элементного анализа и определения температуры плавления. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) регистрировали на ЯМР спектрометре, работающем при определенной напряженности поля. Химические сдвиги приводятся в частях на миллион (м.д., δ) в виде сдвига в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта, такого как тетраметилсилан (TMS). В качестве варианта, 1H ЯМР спектры относили к сигналам от остаточных протонов в дейтерированных растворителях, например, следующих: CDCl3 = 7,25 м.д.; ДМСО-d6 = 2,49 м.д.; C6D6 = 7,16 м.д.; CD3OD = 3,30 м.д. Мультиплетность пиков обозначается, например, следующим образом: s, синглет; d, дуплет; dd, двойной дуплет; t, триплет; dt, двойной триплет; q, квартет; br, уширенный; и m, мультиплет. Константы взаимодействия приводятся в герцах (Гц). Масс-спектры (MS) регистрировали на масс-спектрометре с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI) или с ионизацией методом электрораспыления (ESI).
1. Общая методика A
(a) Синтез 2-(5-этилтиофен-2-ил)этанола
К раствору 2-этилтиофена (2 г, 17,85 ммоль, 1 экв.) в безводном диэтиловом эфире при 0°C добавляли н-BuLi (8,6 мл, 21,4 ммоль, 2,5 M в гексанах, 1,2 экв.) в течение 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После охлаждения до 0°C добавляли раствор оксида этилена (1,1 мл, 21,4 ммоль, 1,2 экв.) в безводном эфире. После перемешивания при 0°C в течение 3 часов реакцию останавливали с помощью воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии.
(b) Синтез (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-метанамина
К раствору 2-(5-этилтиофен-2-ил)этанола (1 г, 6,4 ммоль, 1,1 экв.) и аминоацетальдегида диметилацеталя (612 мг, 5,83 ммоль, 1 экв.) добавляли по каплям CF3SO3H (2,7 г, 17,5 ммоль, 3 экв.) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой, корректировали значение рН до ~8 с помощью Na2CO3, и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии.
(c) Синтез HCl соли (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Раствор (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-метанамина в MTBE обрабатывали газообразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденный продукт отфильтровывали в вакууме и сушили с получением требуемого продукта.
2. Общая методика B
2-(Тиофен-3-ил)этанол (7,5 ммоль), аминоацеталь (11,25 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (1,70 мл, 15 ммоль) объединяли в 7,5 мл 1,4-диоксана (безводного). Черноватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем медленно выливали в насыщенный водный раствор K2CO3. Раствор промывали с помощью EtOAc (3×50 мл), и объединенные EtOAc промывки промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и добавляли 4M HCl в диоксане (10 мл). Раствор концентрировали до ~4 мл и добавляли MTBE (30 мл). Раствор обрабатывали ультразвуком, и желтовато-коричневый осадок фильтровали, промывали с помощью MTBE и сушили в вакууме.
3. Общая методика C
К 3-(тиофен-2-ил)пропан-1-олу (1 г, 7,0 ммоль) и аминоацеталю (0,84 г, 7,0 ммоль) в 1,4-диоксане в сосуде для проведения микроволновых синтезов добавляли CF3SO3H (0,8 мл, 7,0 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 15 минут, затем смесь охлаждали, подщелачивали с помощью 10% KOH (водного), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, смешанного с нециклизированным побочным продуктом. Объединенную коричневую жидкость подвергали реакции установления Boc-защиты в соответствии со стандартными протоколами и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) с получением смеси нециклизированного и циклизированного продукта. Требуемое соединение с 7-членным кольцом выделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор NH4HCO3 в ацетонитриле).
4. Общая методика D
(a) Синтез 2-(2-бромтиофен-3-ил)этанола
NBS (0,58 г, 3,3 ммоль) добавляли к 2-(тиофен-3-ил)этанолу (0,4 г, 3,1 ммоль) в CHCl3:AcOH (1:1 по объему; 9 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) с получением региочистого бромтиофена.
(b) Синтез (1-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
Бромтиофен (0,31 г, 1,5 ммоль) и аминоацетальдегида диэтилацеталь (0,3 г, 2,25 ммоль) объединяли с 1,4-диоксаном (2 мл). Добавляли CF3SO3H (0,45 г, 3,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 2 часов, затем смесь подщелачивали с помощью 10% KOH (водного), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта амина.
Устанавливали Boc-защиту в соответствии со стандартными протоколами.
(c) Синтез (6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
К очищенному Boc-защищенному бромтиофену (0,16 г, 0,45 ммоль) в THF (16 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,5 M в гексанах, 0,4 мл, 1,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем добавляли MeOH (2 мл), и реакционную смесь подогревали приблизительно до 22°C. Растворитель удаляли, и затем остаток повторно растворяли в MeOH для очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный NH4HCO3 в ацетонитриле). Затем с Boc-защищенного материала снимали защиту с помощью HCl (4,0 M в 1,4-диоксане, 5 мл), и полученную HCl соль осаждали с помощью MTBE (50 мл), фильтровали и выделяли в виде порошка белого цвета.
5. Общая методика E
(a) Синтез 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
К 6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-ону (0,5 г, 3,3 ммоль) и N-оксиду триметиламина (0,074 г, 0,99 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям TMSCN. Полученную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 часов, затем полностью всю смесь помещали в колонку с силикагелем. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) давала требуемое соединение цианогидрина.
(b) Синтез 4-(аминометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ола
К соединению цианогидрина (0,59 г, 3,3 ммоль) в THF (6,5 мл) при 0°C добавляли LAH (1,0 M THF, 6,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением требуемого аминоспирта, который затем очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле). Растворитель удаляли в вакууме с получением соли муравьиной кислоты.
6. Общая методика F
(a) Синтез 4-(хлорметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пирана
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(тиофен-2-ил)этанола и хлорацетальдегида диэтилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(b) Синтез 1-((6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метил)пирролидина
Смесь 4-(хлорметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пирана (1 г, 5,305 ммоль, 1 экв.), пирролидина (11,3 г, 159,1 ммоль, 30 экв.) и NaI (50 мг) в DMF (50 мл) в закрытой емкости перемешивали при 130°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в H2O, и корректировали значение рН до ~2 с помощью 2н HCl. Полученный раствор промывали с помощью EtOAc. Затем корректировали значение pH водного слоя до 9-10 и экстрагировали с помощью EtOAc. EtOAc слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. После удаления легколетучих органических веществ из собранных фракций ВЭЖХ значение pH оставшейся водной фазы корректировали до ~8 насыщенным раствором Na2CO3. Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенный EtOAc экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, и концентрировали с получением требуемого продукта.
7. Общая методика G
(a) Синтез трет-бутил(2-(5-фтортиофен-2-ил)этокси)-диметилсилана
К 2-тиофен-2-этанолу (1,28 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) добавляли TBSCl (1,66 г, 11 ммоль), затем имидазол (1,36 г, 20 ммоль), и полученную мутную смесь перемешивали в течение 1 часа при 22°C. После завершения реакции смесь разбавляли с помощью NH4Cl (насыщенный раствор), и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного защищенного спирта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(b) Синтез (2-фтор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
К силил-защищенному 2-(тиофен-2-ил)этанолу (0,96 г, 4,0 ммоль) в сухом Et2O (20 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,5 M в гексанах, 2,38 мл), и полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов, затем добавляли NFSI (2,5 г, 7,9 ммоль), и смесь подогревали до 22°C в течение 3 часов. Образование продукта контролировали с помощью газового хроматографа с масс-спектрометром (GC-MS). После того как больше не происходило образования продукта, реакцию прерывали с помощью MeOH, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 50% EtOAc в гексанах) давала смесь фторированных и нефторированных TBS-защищенных этанолов, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Проводили циклизацию в присутствии CF3SO3H в соответствии с общей методикой A. При выделении смеси фторированных и нефторированных аминопиранов аминную функциональность защищали с помошью Boc2O в присутствии 10% NEt3 в метаноле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) давала смесь фторированных и нефторированных продуктов, которые подвергали дополнительной очистке с помощью ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением чистого фторированного аналога. Boc-защитную группу на очищенном фторированном аналоге удаляли с помощью стандартной методики с получением соответствующего амина.
8. Общая методика H
(a) Синтез трет-бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Раствор (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина (6,3 г, 37,3 ммоль, 1 экв.), Boc2O (8,9 г, 40,8 ммоль, 1,1 экв.), и DMAP (10 мг) в THF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(b) Синтез трет-бутил (2-иод-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Раствор трет-бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (2,9 г, 1,3 ммоль, 1 экв.), NIS (5,2 г, 2,2 ммоль, 2 экв.), и AcOH (3 мл) в CHCl3 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь нейтрализовывали триэтиламином, концентрировали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали н-гексаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта (3 г).
(c) Синтез (2-(пиперидин-l-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Смесь трет-бутил (2-иод-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (400 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), пиперидина (2 мл), металлической Cu (6,4 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и Κ3ΡO4·3Η2O (539,3 мг, 2,34 ммоль, 2,3 экв.) в 2-диметиламиноэтаноле (диноле) (5 мл) перемешивали при 85°C в закрытом сосуде в течение 28 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на Al2O3. Boc- защитную группу удаляли с помощью HCl при стандартных условиях с получением продукта (2-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено-[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина.
9. Общая методика I
(a) Синтез 2-(4-бромтиофен-2-ил)этанола
К раствору 2,4-дибромтиофена (1 г, 4,13 ммоль) в безводном эфире добавляли по каплям н-BuLi (1,66 мл, 4,13 ммоль) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 0,5 часа к реакционной смеси быстро добавляли оксиран (0,32 мл, 19,28 ммоль/мл в эфире). После перемешивания при 0°C в течение 1,5 часов реакцию останавливали с помощью водного раствора NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, концентрировали и очищали с получением требуемого продукта.
(b) Синтез (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромтиофен-2-ил)этанола и аминоацетальдегида диметилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина в соответствии с общей методикой H.
(d) Синтез трет-бутил (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали из трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в соответствии с общей методикой J.
(e) Синтез HCl соли (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали из трет-бутил (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в соответствии с общей методикой J(e).
10. Общая методика J
(a) Синтез 2-(5-бромтиофен-2-ил)этанола
К раствору 2-(тиофен-2-ил)этанола (3 г, 23,4 ммоль, 1 экв.) и HOAc (5 мл) в CHCl3 добавляли порциями NBS при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды с помощью CHCl3. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(b) Синтез (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(5-бромтиофен-2-ил)этанола и аминоацетальдегида диметилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина в соответствии с общей методикой H.
(d) Синтез трет-бутил (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Смесь трет-бутил (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (500 мг, 1,44 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (351 мг, 2,88 ммоль), Pd(OAc)2 (33 мг), PPh3 (170 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане продували азотом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа, добавляли 457 мг Na2CO3 в 3 мл H2O. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(e) Синтез HCl соли (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
К раствору трет-бутил (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в MeOH добавляли раствор HCl (10 мл, 5н в MeOH). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и выпадало в осадок твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме и промывали с помощью EtOAc с получением требуемого продукта.
11. Общая методика K
трет-Бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамат (1,96 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли одной порцией NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 86 мг, 2,15 ммоль), и полученную оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли дейтерированный метилиодид (133 мкл, 2,15 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение от двух до трех дней. Через приблизительно 65 часов смесь выливали в H2O (30 мл) и промывали с помощью Et2O (2×30 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1×20 мл), и органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на системе Biotage (элюируя с градиентом от 0 до 50% EtOAc в гексанах) с получением требуемого Boc-защищенного материала.
Boc-защищенный материал (340 мг, 1,04 ммоль) растворяли в MTBE (10 мл), и добавляли HCl в диоксане (4 M, 1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней, затем выливали в насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и промывали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное N-дейтерийметильное соединение растворяли в MTBE (10 мл), и добавляли HCl в диоксане (4 M, 454 мкл, 1,04 экв.). Полученный кремовый осадок отфильтровывали и промывали с помощью MTBE, затем сушили в вакууме с получением чистой HCl соли дейтерированного продукта.
12. Общая методика L
Приведенное выше иодтиенильное соединение (0,22 г, 0,55 ммоль, полученное по общей методике H), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,21 г, 1,1 ммоль) и CuBr∙Me2S (0,023 г, 0,11 ммоль) объединяли с безводным DMF (5 мл) в закрытом сосуде для проведения микроволновых синтезов. Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 90°C. С помощью LC-MS определяли, что реакция прошла на 5%. Реакционную смесь повторно подвергали микроволновому излучению в микроволновом реакторе при 100°C в течение 40 минут, затем с помощью LC-MS определяли, что реакция прошла на 95%. Реакционную смесь разбавляли с помощью Et2O (50 мл), и органический слой промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный водный) и затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трифторметильного продукта. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) давала чистый трифторметильный продукт, с которого затем снимали защиту с помощью HCl (4 M в 1,4-диоксане, 5 мл), и полученную HCl соль осаждали с помощью MTBE (50 мл), фильтровали и выделяли в виде порошка белого цвета.
13. Общая методика M
(a) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
К раствору приведенного выше циклического кетона (1,0 г, 6,6 ммоль) и MeOH (330 мл) и ДМСО (10 мл) добавляли Tosmic (1,7 г, 8,7 ммоль), затем небольшими порциями KOtBu (2,5 г, 26,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 36 часов, затем удаляли легколетучие вещества в вакууме. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и H2O. Органический слой промывали с помощью NH4Cl (sat. aq.), солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) с получением требуемого нитрильного соединения.
(b) Синтез (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Полученный нитрил (0,3 г, 1,8 ммоль) восстанавливали до первичного амина при использовании избытка BH3∙THF (10 мл, 10 ммоль), разбавляли до 20 мл с помощью 10 мл дополнительного THF. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, затем осторожно добавляли K2CO3 (насыщенный водный раствор) для прерывания реакции. Добавляли EtOAc и органический слой промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Полученное желтое масло дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением соединения первичного амина.
(c) Синтез N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Защищали первичный амин с помощью избытка BOC2O в растворе 10% NEt3 в MeOH. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, затем удаляли все летучие вещества в вакууме. Неочищенный материал помещали в 10 мл THF. Добавляли по каплям 20 мл 1M LAH в THF, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, затем прерывали реакции путем осторожного добавления K2CO3 (насыщенный водный). Добавляли EtOAc, и органический слой промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора, сушили над Na2SO4, и фильтровали. Полученное желтое масло дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением соединения вторичного амина.
14. Общая методика N
(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-гидрокси-3-метил-бутан-2-ил(метил)карбамата
К смеси (S)-2-аминопропан-1-ола (2 г, 26,6 ммоль) и Na2CO3 (5,6 г, 53,2 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (25 мл/25 мл) при 0°C добавляли FmocCl (10,2 г, 39,9 ммоль), и полученную смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как амин полностью прореагировал, что определялось с помощью ТСХ, добавляли воду (25 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 90%).
(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил метил(3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата
К раствору оксалилхлорида (1,89 г, 15,0 ммоль) в сухом DCM (10 мл) при -65°C добавляли по каплям ДМСО (1,2 г, 15,0 ммоль) в сухом DCM (10 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям N-Fmoc(S)-2-аминопропан-1-ол (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом DCM (20 мл). После перемешивания в течение 2 часов добавляли по каплям Et3N (3,0 г, 30 ммоль), и смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали водой, экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 94,9%).
(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-2-метилпропил(метил)карбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил метил(3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в соответствии с общей методикой A. Диастереомерные продукты на этой стадии разделяли с помощью ОФ-ВЭЖХ.
(d) Синтез (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина
К раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этилкарбамата (885 мг, 3,0 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли по каплям пиперидин (382 мг, 4,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 82%).
(e) Синтез HCl соли (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина
Раствор (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина (450 мг, 2,5 ммоль) в эфире (50 мл) обрабатывали газобразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали в вакууме и сушили с получением названного продукта (460 мг, 84%).
15. Общая методика O
(a) Синтез метил 1-аминоциклогексанкарбоксилата
К MeOH (50 мл) добавляли по каплям SOCl2 (8,8 г, 75,1 ммоль) при 0°C, затем добавляли одной порцией 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту (5,0 г, 49,8 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение от 1 до 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соли указанного в заголовке соединения (5,8 г, 100%).
(b) Синтез метил 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата
К смеси метил 1-аминоциклопропанкарбоксилата (5,8 г, 50,4 ммоль) и Na2CO3 (8,0 г, 74,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (50 мл) при 0°C добавляли FmocCl (19,4 г, 75,2 ммоль). Полученную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как амин полностью прореагировал, что определялось с помощью ТСХ, добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (3×60 мл). DCM экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 88%).
Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(гидроксиметил)-циклогексилкарбамата
К раствору (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(метоксикарбонил)-циклопропилкарбамата (15 г, 44,5 ммоль) в THF (100 мл) при -5°C добавляли порциями LiAlH4 (1,0 г, 26,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли воду (10 мл) для прерывания реакции. Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 90%).
(c) Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-формилциклогексилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
(d) Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклогексилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(b).
(e) Синтез 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-циклогексанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
(f) Синтез этил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклогексилкарбамата
К раствору 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклопропанамина (1 г, 5,1 ммоль) и Et3N (0,8 г, 7,5 ммоль) в сухом DCM (20 мл) при 0°C добавляли по каплям этилхлорформиат (0,8 г, 7,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 4 часов добавляли воду (20 мл) для прерывания реакции. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл), и органический экстракт сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 83%).
(g) Синтез 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилциклогексанамина
К раствору этил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклопропилкарбамата (1,1 г, 4,1 ммоль) в сухом THF (20 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли одной порцией LiAlH4 (152 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (5 мл) для прерывания реакции. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 84%).
(h) Синтез HCl соли 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилциклогексанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
16. Общая методика P
(a) Синтез 2-(4-метилтиофен-2-ил)этанола
К раствору 3-метилтиофена (5 г, 51,0 ммоль) в сухом эфире (250 мл) при -65°C добавляли по каплям н-BuLi (25 мл, 2,5н в THF). После перемешивания в течение 1 часа добавляли одной порцией оксиран (2,7 г, 61,3 ммоль). Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию затем прерывали водой. После разделения слоев органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 86%).
(b) Синтез трет-бутилдиметил(2-(4-метилтиофен-2-ил)этокси)силана
К раствору 2-(4-метилтиофен-2-ил)этанола (3,0 г, 21,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,1 г, 31,7 ммоль) в сухом DCM (50 мл) при 0°C добавляли по каплям TBSCl (4,8 г, 32,0 ммоль) в сухом DCM (20 мл), и смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как полностью расходовался спирт, добавляли воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 94%).
(c) Синтез трет-бутил (2-(5-фтор-4-метилтиофен-2-ил)этокси)диметилсилана
К раствору (2-(4-метилтиофен-2-ил)этокси)(трет-бутил)диметилсилана (5,1 г, 19,9 ммоль) в сухом THF (30 мл) при -5°C добавляли по каплям LDA (20 мл в THF, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям NFSI (9,4 г, 29,8 ммоль) в сухом THF (10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакцию прерывали водой (15 мл), и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 68%).
(d) Синтез (2-фтор-3-метил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(e) Синтез HCl соли (2-фтор-3-метил-6,7-дигидро-4H-тиено-[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
17. Общая методика Q
(a) Синтез тиофен-3-карбоксальдегида
К раствору 3-бромтиофена (0,65 г, 4,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -65°C добавляли трет-BuLi (3,5 мл, 8,8 ммоль, 2,5 M в гексане) в течение 15 минут. После перемешивания при -65°C в течение 30 минут, добавляли по каплям DMF (0,32 г, 4,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакцию останавливали с помощью воды, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез этил 3-(тиофен-3-ил)акрилата
К раствору тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (500 мл) при 0°C добавляли порциями этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (35 г, 100,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г, 83%).
(c) Синтез этил 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутаноата
К раствору этил 3-(тиофен-3-ил)акрилата (5 г, 27,5 ммоль) в CH3NO2 (20 мл) добавляли Triton B (5 мл) в атмосфере N2, и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 65%).
(d) Синтез 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутановой кислоты
К раствору этил 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутаноата (4,3 г, 18,2 ммоль) в MeOH (40 мл) при 0°C добавляли 3н водный NaOH (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 2н HCl для корректировки pH до значения 3~4, затем экстрагировали с помощью DCM. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 87%).
(e) Синтез 4,5-дигидро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-она
К раствору 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутановой кислоты (3,4 г, 15,9 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли PPA (20 г), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования реакционную смесь обрабатывали с помощью твердого NaOH, затем добавляли воду. После перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагировали с помощью DCM. DCM экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 74%).
(f) Синтез (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-метанамина
К раствору 4,5-дигидро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-она (2,3 г, 11,7 ммоль) в сухом THF (30 мл) при 0°C добавляли одной порцией LiAlH4 (0,5 г, 13,1 ммоль). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию прерывали водой и фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 72%).
(g) Синтез этил (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(g).
(h) Синтез 1-(5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(h).
(i) Синтез HCl соли 1-(5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
18. Общая методика R
(a) Синтез триизопропил(2-(тиофен-2-ил)этокси)силана
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(b) Синтез (2-(5-фтортиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилан
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(c) Синтез 2'-фтор-6',7'-дигидроспиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]пирана]
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(d) Синтез HCl соли 2'-фтор-6',7'-дигидроспиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]пирана]
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
19. Общая методика S
(a) Синтез трет-бутил 3-гидрокси-3-(тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору 3-бромтиофена (10 г, 61,8 ммоль) в сухом эфире (200 мл) при -65°C в атмосфере N2 добавляли по каплям н-BiLi. После перемешивания при -65°C в течение 1 часа добавляли по каплям трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилат (13,7 г, 74,2 ммоль) в сухом эфире (80 мл). После добавления реакционную смесь подогревали при 0°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию останавливали водой и экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 59%).
(b) Синтез трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил 3-гидрокси-3-(тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (5 г, 18,6 ммоль) в AcOH (10 мл) и CHCl3 (10 мл) при 0°C добавляли порциями NBS (5,0 г, 27,9 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь обрабатывали с помощью Na2SO3 и воды, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, 84%).
(c) Синтез трет-бутил 3-гидрокси-3-(2-(2-гидроксифенил)-тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Смесь трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5 г, 13,8 ммоль), Pd(OAc)2 (31 мг, 0,14 ммоль), Ph3P (147 мг, 0,42 ммоль), 2-гидроксифенилбороновой кислоты (1,74 г, 27,6 ммоль) и Na2CO3 (2,9 г, 27,6 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 88%).
(d) Синтез трет-бутил спиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил 3-гидрокси-3-(2-(2-гидроксифенил)-тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (4,4 г, 12,1 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли по каплям BF3 (1,6 г, 24,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь обрабатывали водой и несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования, неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 92%).
(e) Синтез HCl соли трет-бутил спиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
20. Общая методика T
(a) Синтез тиофен-3-илметанола
К раствору тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (200 мл) при 0°C добавляли порциями NaBH4 (1,7 г, 45,0 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 часов реакцию прерывали водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (9,7 г, 95%).
(b) Синтез (2-бромтиофен-3-ил)метанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(c) Синтез 2-бромтиофен-3-карбальдегида
К раствору (2-бромтиофен-3-ил)метанола (5 г, 26,3 ммоль) в THF (60 мл) при 0°C добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (13,4 г, 31,6 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 часов добавляли воду и Na2SO3. Смесь экстрагировали с помощью DCM, и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 83%).
(d) Синтез l-(2-бромтиофен-3-ил)-2-нитроэтанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез (E)-2-бром-3-(2-нитровинил)тиофена
К раствору 1-(2-бромтиофен-3-ил)-2-нитроэтанола (3 г, 12,0 ммоль), DMAP (146 мг, 1,2 ммоль) и Et3N (2,4 г, 24,0 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям MsCl (2,4 г, 24,0 ммоль). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 88%).
(f) Синтез 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(g) Синтез (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
К раствору 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена (2,5 г, 10,7 ммоль) в AcOH (20 мл) добавляли NH4Cl (5,4 г, 100 ммоль) и Fe (2,8 г, 50 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 96%).
(h) Синтез этил (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(i) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(j) Синтез HCl соли N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
21. Общая методика U
(a) Синтез 2-(тиофен-3-ил)фенола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(b) Синтез (4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(d) Синтез HCl соли N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
22. Общая методика V
(a) Синтез (2-(5-бромтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана
К раствору (2-(5-бромтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана (7,24 г, 20 ммоль) в сухом THF (80 мл) при -5°C добавляли по каплям LDA (20 мл в THF, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям NIS (6,75 г, 30 ммоль) в сухом THF (20 мл), и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакцию прерывали водой (30 мл), и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г, 61%).
(c) Синтез (2-(5-бром-4-(трифторметил)тиофен-2-ил)этокси)-триизопропилсилана
Раствор CuBr (20 мг, 0,15 ммоль) и Me2S (10 мг, 0,15 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-ил)этокси)-триизопропилсилан (0,35 г, 0,71 ммоль) и метил 3,3-дифтор-3-(фторсульфонил)пропаноат (0,27 г, 1,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°C в течение 4 часов. После этого смесь охлаждали и экстрагировали гексанами (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(e) Синтез N-метил-1-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
К раствору l-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилметанамина (5 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли каталитическое количество Pd/C. Создавали вакуум, и реакционный сосуд три раза заполняли газообразным водородом. Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2. После завершения восстановления реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
23. Общая методика W
(a) Синтез 2-бромциклогексан-1,3-диона
Циклогексан-1,3-дион (11,2 г, 0,1 моль) суспендировали в ледяной воде (70 мл), и добавляли по каплям бром (5,16 мл, 0,1 моль) в течение 5 минут. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, и твердое вещество перемешивали в воде (200 мл) в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме, споласкивали водой и сушили с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез 2-метил-5,6-дигидробензо[d]тиазол-7(4H)-она
К раствору этантиоамида (0,75 г, 10 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли порциями 2-бромциклогексан-1,3-дион (1,9 г, 10 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании. После удаления растворителей остаток разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Отделенный водный слой подщелачивали раствором карбоната натрия. Полученное твердое вещество отфильтровывали в вакууме, споласкивали водой. Твердое вещество суспендировали в метаноле и затем выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-карбонитрила
К перемешиваемому и охлаждаемому раствору 5,6-дигидро-2-метилбензо[d]тиазол-7(4H)-она (1,67 г, 10 ммоль) и TOSMIC (2,5 г, 13 ммоль) в смеси DME (25 мл) и абсолютного этанола (25 мл) добавляли порциями твердый трет-BuOK (2,8 г, 24 ммоль) при поддержании реакционной температуры от 5 до 10°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и при 30-45°C в течение 30 минут. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры. Осадок (TosK) отфильтровывали и споласкивали с помощью DME. Объединенные DME растворы концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии.
(d) Синтез (2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-ил)-метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой О(h).
(e) Синтез N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]-тиазол-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
24. Общая методика X
(a) Синтез этил 3-бром-2-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(b) Синтез этил 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(c) Синтез (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой О(h).
(d) Синтез (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метилметансульфоната
К раствору (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метанола (3,3 ммоль) и Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям MsCl (0,3 мл, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), фильтровали и сушили с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(e) Синтез 4-(аминометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
К раствору (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метилметансульфоната (3,3 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaN3 (0,21 г, 3,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 30 минут. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт растворяли в THF (20 мл) и добавляли H2O (10 мл), Na2CO3 (0,35 г, 3,3 ммоль) и PPh3 (0,8 г, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования получали неочищенный продукт и использовали его непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(f) Синтез N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(g) Синтез HCl соли N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
25. Общая методика Y
(a) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида
К раствору 3-метилтиофена (1,89 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -65°C добавляли по каплям н-BuLi (15,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом THF (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 90%).
(b) Синтез (E)-этил 3-(4-метилтиофен-2-ил)акрилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(c) Синтез этил 3-(4-метилтиофен-2-ил)-4-нитробутаноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(d) Синтез 3-(4-метилтиофен-2-ил)-4-нитробутановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-она
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(f) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофена
Раствор 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-она (9,5 г) в BH3∙THF (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показывал полное расходование исходного реагента. Реакционную смесь подкисляли до pH 2 с помощью 10% HCl и перемешивали в течение 2 часов. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100×3 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 5 г указанного в заголовке соединения (выход: 56,4%).
(g) Синтез (3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
К раствору 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофена (5 г) в MeOH (100 мл) добавляли 10% Pd/C и реакцию проводили в атмосфере водорода, подаваемого из баллона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показывал полное расходование исходного реагента, и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в Et2O и обрабатывали газообразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденный продукт отфильтровывали в вакууме и сушили с получением 4,0 г HCl соли указанного в заголовке соединения.
(h) Синтез N-метил-1-(3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(i) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
26. Общая методика Z
(a) Синтез 2-бром-3-метилтиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез 5-бром-4-метилтиофен-2-карбальдегида
К раствору 2-бром-3-метилтиофена (2,66 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -65°C добавляли по каплям раствор LDA (15,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом THF (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. После прерывания реакции реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(d) Синтез (Z)-этил 4-(4-метилтиофен-2-ил)бут-3-еноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез этил 4-(4-метилтиофен-2-ил)бутаноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(f) Синтез 4-(4-метилтиофен-2-ил)бутановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(g) Синтез 3-метил-6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-она
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(h) Синтез 3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(i) Синтез (3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(j) Синтез N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]-тиофен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(k) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
27. Общая методика AA
Приведенные выше соединения, 4-(тиофен-3-ил)бутановую кислоту, 5,6-дигидробензо[b]тиофен-7(4H)-он, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-карбонитрил, (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамин и N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамин синтезировали в соответствии с общей методикой Z. HCl соль N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамина синтезировали в соответствии с общей методикой N.
28. Общая методика BB
(a) Синтез 6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-она
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q и Z.
(b) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена
Смесь исходного реагента (4,93 ммоль), этиленгликоля (3,6 мл), 88% KOH (0,55 г, 9,8 моль), и 85% гидрата гидразина (0,62 мл) кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно получаса. Затем холодильник убирали для испарения водной жидкости. Температура реакционной смеси достигала приблизительно 200°C. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Объединенный эфирный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии.
(c) Синтез 3-бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой T.
(d) Синтез 2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)этанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(e) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B.
(f) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(g, h).
(g) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
29. Общая методика CC
(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O, используя пирролидин-2-илметанол в качестве исходного реагента.
(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-формилпирролидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B. Диастереомерные продукты разделяли на этой стадии с помощью ОФ-ВЭЖХ.
(d) Синтез (S)-2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
(e) Синтез HCl соли (S)-2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
30. Общая методика DD
(a) (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)этилкарбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(b) (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(c) Синтез (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(d) Синтез HCl соли (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
31. Общая методика EE
(a) Синтез N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в публикации J. Org. Chem. 1989, 54, 1256.
(b) Синтез 5-формил-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Y.
(c) Синтез 5-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида и 5-(5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A и B.
(d) Синтез HCl соли 5-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида и 5-(5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J(e).
32. Общая методика FF
(a) Синтез (4-хлорфенил)(2,2-диметоксиэтил)сульфана
К раствору 4-хлорбензолтиола (13 ммоль) и Et3N (1,4 г, 13 ммоль) в THF (25 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (2,36 г, 13 ммоль) в THF (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×l50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез 5-хлорбензо[b]тиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в присутствии PPA в соответствии с общей методикой Q(e).
(c) Синтез 2-бром-5-хлорбензо[b]тиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(d) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)этанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(a).
(e) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(b).
(f) Синтез HCl соли 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
33. Общая методика GG
(a) Синтез 3-фенилтиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой U.
(b) Синтез 2,5-дибром-3-фенилтиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(c) Синтез 2,5-дибром-3-этил-4-фенилтиофена
К раствору 2,5-дибром-3-фенилтиофена (2,54 г, 8,0 ммоль) в сухом THF (30 мл) при -65°C добавляли по каплям LDA (8,8 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при -65°C добавляли оксиран (20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(d) Синтез 2-(4-фенилтиофен-3-ил)этанола
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(e) Синтез N-метил-1-(3-фенил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-фенил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
34. Общая методика HH
(a) Синтез трет-бутил (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали Boc-защищенным из соответствующего вторичного амина в соответствии с общей методикой M.
(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J.
(e) Синтез 1-(3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(f) Синтез HCl соли 1-(3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
35. Общая методика II
(a) Синтез 5-фенилбензо[b]тиофена
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(b) Синтез этил 4-оксо-4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутаноата
К раствору 5-фенилбензо[b]тиофена (1,05 г, 5,0 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) при 0°C добавляли этил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,9 г, 21,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли SnCl4 (2,3 мл, 6,0 ммоль, 1,2 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью водного раствора HCl (50 мл, 3 M) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 4-оксо-4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(d) Синтез 4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой BB.
(e) Синтез 8-фенил-2,3-дигидродибензо[b,d]тиофен-4(1H)-она
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой BB.
(f) Синтез 8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-амина
К раствору 8-фенил-2,3-дигидродибензо[b,d]тиофен-4(1H)-она (0,28 г, 1,0 ммоль, 1 экв.), ацетата аммония (0,77 г, 10 экв.) в MeOH (20 мл) добавляли одной порцией NaBH3CN (160 мг, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 20 часов. После чего растворитель удаляли, разбавляли с помощью насыщенного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 23%).
(g) Синтез N-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]-тиофен-4-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(h) Синтез HCl соли N-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
36. Общая методика JJ
(a) Синтез 1-(2-бром-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)метил(метил)карбамата
Была осуществлена Boc-защита указанного в заголовке соединения в соответствии с общей методикой M.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)метил(метил)карбамата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой HH.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J(e).
(e) Синтез 1-(3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(f) Синтез HCl соли 1-(3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
37. Общая методика KK
(a) Синтез этил 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоацетата
К раствору AlCl3 (29,5 г, 221 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) добавляли 2,5-диметилтиофен (6,2 г, 55 ммоль), затем этил 2-хлор-2-оксоацетат (15,1 г, 110 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем реакционную смесь фильтровали, осторожно разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Удаление легколетучих веществ давало в основном чистый материал, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(b) Синтез 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанола
Этил 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоацетат восстанавливали при температуре окружающей среды с использованием избытка BH3∙DMS в THF в течение 18 часов. Стандартные протоколы выделения и очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давали требуемый спирт.
(c) Синтез (1,3-диметил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой D.
B. Общая методика хирального разделения (CS)
Хиральное разделение с нормальной фазой раскрытых в изобретении рацемических соединений проводили с использованием колонок Chiral Technologies AS, AD, OJ и OD и соответствующей системы растворителей.
Использовали следующие сокращения:
IHD 5 = 5% изопропанол/95% гексаны/0,1% диэтиламин;
IHD 10 = 10% изопропанол/90% гексаны/0,1% диэтиламин;
MEHD 5 = 2,5% метанол/2,5% этанол/95% гексаны/0,1% диэтиламин; и
MEHD 2.5 = 1,25% этанол/1,25% метанол/97,5% гексаны/0,1% диэтиламин.
Быстро движущимся энантиомером (FME) являлся энантиомер, который элюировался раньше, и медленно движущимся энантиомером (SME) являлся энантиомер, который элюировался позже. Когда раскрытые в изобретении свободные первичные или вторичные амины не удавалось разделить с помощью колоночной хроматографии, их защищали с помощью N-BOC- или N-TROC-защитных групп с использованием стандартных методов и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии, что обычно улучшало разделение. После разделения защищенных аминов защитные группы удаляли с использованием стандартных методов (например, HCl для BOC, Zn пыль/NH4Cl для TROC).
Хиральное разделение на основе сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) с CO2 проводили с использованием конкретной колонки и сорастворителя, и суммарные расходы CO2 составляли от 60 до 80 г/минута.
C. Соединения
Следующие соединения получали с использованием приведенных выше общих методик.
Соед. № | Структура | Соль или FB* | Способ получения | Аналитические данные |
1 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H) | |
2 | HCl | CS; BOC производное соединения 1 является FME на колонке OD и с элюентом IHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H) | |
3 | HCl | CS; BOC производное соединения 1 является SME на колонке OD и с элюентом IHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H) | |
4 | HCl | A | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,24 мин, М+ 184 @ 0,26 мин.; 1Н ЯМР (CD3OD): 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1Н), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3Н) | |
5 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H) | |
6 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,22 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,50 Гц, 2H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H), 2,06-2,02 (м, 2H) |
7 | HCl | A | LC-MS (способ в течение 3,0 минут): 0,98 мин., M+ 220; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,62 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,00 (м, 2H) | |
8 | HCl | A | LC-MS (способ в течение 3,0 минут): 1,00 мин., M+ 234; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,68 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,42 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,77 (с, 3H) | |
9 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир. с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H) | |
10 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07 (ушир.с, 1H), 8,67 (ушир.с, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,94-4,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,46-3,42 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,13-3,09 (м, 1H), 2,87-2,68 (м, 4H), 2,57 (с, 3H), 1,24-1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H) | |
11 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,02 (с, 1H), 4,81-4,78 (дд, J1=2,1 Гц, J2=6,5 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,35-3,29 (дд, J1=2,9 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 2H) | |
12 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (ушир.с, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,98-4,94 (дд, J1=1,8 Гц, J2=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,47-3,36 (д, J=29,1 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,87-2,69 (м, 2H), 2,56 (с, 3H) | |
13 | HCl | F | GC-MS m/z 139 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H) | |
14 | FB | F | GC-MS m/z 211 (М+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,11 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,13 Гц, 1H), 4,85-4,82 (дд, J1=2,04 Гц, J2=8,82 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,06-2,95 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,69-2,58 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=14,80 Гц, 3H) | |
15 | FB | F | 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,10 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,82-4,79 (дд, J1=2,34 Гц, J2=9,18 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,87-2,73 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,09 (с, 3H) | |
16 | HCl | F | GC-MS m/z 209 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.с, 1H), 9,03 (ушир.с, 9,03, 1H), 7,41-7,40 (д, J =5,20 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,20 Гц, 1H), 5,08-5,05 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,62-3,58 (д, J=12,82 Гц, 1H), 3,22-3,14 (т, J=11,65 Гц, 1H), 2,96-2,72 (м, 3H), 0,99-0,82 (м, 2H), 0,79-0,72 (м, 2H) | |
17 | FB | F | GC-MS m/z 223 (М+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,08 (д, J=4,95 Гц, 1H), 6,86-6,84 (д, J=4,95 Гц, 1H), 4,87-4,82 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,67-2,56 (м, 4H), 1,89-1,76 (м, 4H) | |
18 | FB | F | 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H) | |
19 | FB | F | GC-MS m/z 251 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,28-7,27 (д, J=5,16 Гц, 1H), 7,03-7,02 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,68-4,64 (т, J=5,82 Гц, 1H), 4,11-4,04 (м, 1H), 3,70-3,61 (м, 1H), 2,83-2,64 (м, 8H), 1,55 (с, 8H) | |
20 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H) | |
21 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H) | |
22 | формиат | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,14 (апд, J=6,0 Гц, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,85 (др, J=11,0, 3,0 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,38-3,25 (м, 1H), 3,04-2,77 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H) | |
23 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (ушир.с, 3H), 6,69 (с, 1H), 4,84-4,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,14-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,95-2,66 (м, 5H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,04-0,92 (т, J=7,32 Гц, 3H) | |
24 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 9,69 (ушир.с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,95-4,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,73-2,67 (м, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,66-1,53 (м, 2H), 0,94-0,89 (м, 3H) | |
25 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,59-7,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,43-7,38 (т, 3H), 7,32-7,27 (т, 1H), 4,90-4,87 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,15 (м, 1H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,45-3,40 (дд, J1=2,8 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,09-3,02 (м, 1H), 2,92-2,82 (м, 2H) | |
26 | HCl | A | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,01 (ушир.с, 1H), 8,69 (ушир.с, 1H), 7,60-7,58 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 7,33-7,28 (т, J=7,20 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,22-4,09 (м, 1H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,93-2,79 (м, 2H), 2,53-2,48 (т, J=5,31 Гц, 3H) | |
27 | HCl | CS; FME при SFC разделении BOC-защищенного соединения 4, используя изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексаны (1% изопропиламин))] в CO2 на колонке LUX-2 5 микрон и при расходе 60 г/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут по лабораторной методике 209): 0,24 мин., M+ 184 @ 0,26 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3H) | |
28 | HCl | CS; SME при SFC разделении BOC- защищенного соединения 4, используя изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексаны (1% изопропиламин))] в CO2 на колонке LUX-2 5 микрон и при расходе 60 г/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,24 мин., M+ 184 @ 0,26 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3H) | |
29 | HCl | А | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H) | |
30 | HCl | А | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 3H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H) | |
31 | HCl | А | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,96 (ушир.с, 3H), 7,02 (с, 1H), 4,92-4,90 (д, J=6,75 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09-3,08 (д, J=3,96 Гц, 2H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,43-2,38 (т, J=6,84 Гц, 2H), 1,70-1,54 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H) | |
32 | HCl | А | 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,46-7,35 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 5,27-5,24 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,05-3,98 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 2,88 (с, 2H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,47-2,46 (д, J=2,85 Гц, 1H) | |
33 | HCl | А | GC-MS m/z 197 (М+); 1H ЯМР (D2O): δ 4,95-4,91 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,30-3,28 (д, J=5,01 Гц, 2H), 2,76-2,72 (т, J=5,33 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,92 (с, 3H) | |
34 | HCl | А | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,48 мин., M+ 184 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,33-3,00 (м, 1H), 3,16 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,02-2,94 (м, 1H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,50 (с, 3H) | |
35 | HCl | А | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,39 (ушир.с, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,84 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,17-1,18 (м, 4H) | |
36 | HCl | В | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=4,77 Гц, 1H), 5,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,17-3,12 (м, 1H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H) | |
37 | формиат | E | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,25 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,07 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,83-2,79 (м, 2H), 2,04-1,88 (м, 4H) | |
38 | HCl | L | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,44 (с, 1H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 3,86 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,20-3,15 (м, 1H), 3,10-3,04 (м, 1H), 2,90-2,86 (м, 1H) | |
39 | HCl | L | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42 (с, 1H), 5,00-4,98 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 3,84 (т, J=13,0, 1H), 3,57 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,09-3,02 (м, 1H), 2,91-2,86 (м, 1H), 2,74 (с, 3H) | |
40 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 4,08 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,42-3,30 (м, 3H), 3,00 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 2,52-2,44 (м, 1H), 2,27 (ткв, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 2,08 (дд, J=2,0, 14,0 Гц, 1H), 1,89 (д, J=14,0 Гц, 1H) | |
41 | HCl | CS: FME при разделении соединения 7, на колонке AD с элюентом IHD 10 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H) | |
42 | HCl | CS: SME при разделении соединения 7, на колонке AD с элюентом IHD 10 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H) | |
43 | HCl | CS: FME соединения 20 на колонке AD с элюентом MEHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H) | |
44 | HCl | CS: FME N-Troc-прозводного на колонке AD с элюентом IHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,82-3,76 (м, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H) | |
45 | HCl | CS: SME N-Troc-прозводного на колонке AD с элюентом IHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,82-3,76 (м, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H) | |
46 | HCl | CS; SME соединения 20 на колонке AD с элюентом MEHD 5 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H) | |
47 | HCl | J | LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,83-8,81 (д, J=6,78 Гц, 2H), 8,38 (с, 3H), 8,25 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, J=6,78 Гц, 2H), 5,02-5,00 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,23-4,17 (м, 1H), 3,94-3,78 (м, 1H), 3,47-3,46 (м, 1H), 3,11-2,90 (м, 3H) | |
48 | HCl | J | LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,61 (ушир.с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 8,84-8,82 (д, J=6,75 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,16-8,13 (д, J=6,75 Гц, 1H), 5,16-5,13 (д, J=8,25 Гц, 1H), 4,30-4,17 (м, 1H), 3,88-3,80 (м, 1H), 3,59-3,53 (м, 1H), 3,27-3,16 (м, 1H), 3,08-2,88 (м, 2H), 2,61-2,58 (т, J=5,19 Гц, 3H) | |
49 | HCl | J | LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,98-8,95 (д, J=4,83 Гц, 1H), 8,51-8,48 (д, J=8,25 Гц, 1H), 8,35 (ушир.с, 3H), 7,94-7,86 (м, 2H), 4,99-4,97 (д, J=7,74 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 3,42-3,39 (м, 1H), 3,08-2,89 (м, 3H) | |
50 | HCl | J | LC-MS m/z 261,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (ушир.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,67-8,65 (д, J=5,01 Гц, 1H), 8,38-8,36 (д, J=7,86 Гц, 1H), 7,81-7,77 (м, 2H), 5,10-5,08 (д, J=7,98 Гц, 1H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,87-3,79 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,26-3,17 (м, 1H), 3,03-2,85 (м, 2H), 2,61-2,58 (т, J=5,31 Гц, 3H) | |
51 | HCl | I | LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87-8,85 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,22 (ушир.с, 3H), 8,09-8,07 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 5,62-5,60 (д, J=8,64 Гц, 1H), 4,10-4,02 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,57-2,51 (м, 1H) | |
52 | HCl | I | LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,72 (ушир.с, 1H), 8,88-8,86 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,69 (ушир.с, 1H), 8,17-8,15 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 5,77-5,73 (д, J=9,24 Гц, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,94-3,87 (м, 1H), 3,06-2,94 (м, 3H), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,42-2,41 (т, J=5,28 Гц, 3H) | |
53 | HCl | I | LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,97-8,96 (д, J=1,77 Гц, 1H), 8,84-8,83 (д, J=4,53 Гц, 1H), 8,54-8,51 (д, J=8,22 Гц, 1H), 8,17 (с, 3H), 8,07-7,95 (дд, J1=5,49 Гц, J2=8,01 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 5,50-5,47 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,07-4,01 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H) | |
54 | HCl | I | LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (ушир.с, 1H), 8,90-8,89 (д, J=1,92 Гц, 1H), 8,79-8,77 (дд, J1=1,22 Гц, J2=5,27 Гц, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 8,39-8,36 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,87-7,83 (дд, J1=5,43 Гц, J2=7,83 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 5,59-5,56 (д, J=9,48 Гц, 1H), 4,13-4,08 (м, 1H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,05-2,93 (м, 3H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,39-2,35 (т, J=5,28 Гц, 3H) | |
55 | HCl | H | LC-MS m/z 253,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 4,69-4,67 (д, J=7,68 Гц, 1H), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,73-3,71 (м, 2H), 3,28-3,22 (дд, J1=2,52 Гц, J2=13,30 Гц, 1H), 2,99-2,90 (м, 4H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,56 (с, 1H), 1,56 (с, 5H), 1,47-1,46 (м, 2H) | |
56 | HCl | H | LC-MS m/z 277,3 (М+Na+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,01 (с, 3H), 6,05 (с, 1H), 4,74-4,72 (д, J=7,44 Гц, 1H), 4,14-4,08 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 5H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,00-2,97 (м, 5H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,62-2,56 (м, 1H) | |
57 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 5, используя изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин))] в CO2 на колонке ChiralPak AD-H и расход 60 г/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H) | |
58 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 5, используя изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин))] в CO2 на колонке ChiralPak AD-H и расход 60 г/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H) | |
59 | HCl | H | LC-MS m/z 200,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (с, 3H), 6,21 (с, 1H), 4,76-4,73 (д, J=7,14 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,79-3,72 (м, 4H), 3,31-3,26 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,60-2,54 (м, 1H) | |
60 | HCl | H | LC-MS m/z 214,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (ушир.с, 1H), 8,67 (ушир.с, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,87-4,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,73 (м, 4H), 3,34 (с, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,61-2,55 (м, 4H) | |
61 | HCl | H | LC-MS m/z 213,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 5,74 (с, 1H), 4,71-4,68 (д, J=7,03 Гц, 1H), 4,12-4,05 (м, 1H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,95-2,88 (м, 1H), 2,78 (с, 6H), 2,71-2,67 (м, 1H), 2,59-2,58 (м, 1H) | |
62 | HCl | H | LC-MS m/z 227,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,65 (ушир.с, 1H), 5,73 (с, 1H), 4,87-4,83 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,72 (м, 1H), 3,43-3,39 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 7H), 2,58-2,55 (м, 4H) | |
63 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H) | |
64 | HCl | A | LC-MS m/z 184,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (с, 3H), 7,36-7,34 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,85-6,84 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,76-4,74 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,14-4,09 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 2,87-2,69 (м, 4H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 1H) | |
65 | HCl | A | LC-MS m/z 207,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 14,65 (с, 2H), 9,12 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,20 Гц, 1H), 6,74-6,72 (д, J=5,20 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,03-3,85 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 2H) | |
66 | HCl | CS; FME при разделении соединения 21 на колонке OJ с элюентом 2,5% MEHD | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H) | |
67 | HCl | CS; SME при разделении соединения 21 на колонке OJ с элюентом 2,5% MEHD | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H) | |
68 | HCl | G | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=3,0, 5,5 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,37 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,0, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,61 (дд, J=2,0 16,0 Гц, 1H) | |
69 | HCl | G | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28- 4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H) | |
70 | HCl | F | LC-MS m/z 238,3 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,57 (с, 1H), 5,03-5,00 (д, J=9,62 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,89-3,55 (м, 4H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,28-3,08 (м, 2H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,75-2,70 (д, J=16,44 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,25-2,01 (м, 4H) | |
71 | HCl | F | LC-MS m/z 252,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,36 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,07-5,04 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,82-3,66 (м, 2H), 3,57-3,55 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,17-3,01 (м, 2H), 2,86-2,68 (м, 4H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,23-1,18 (т, J=7,49 Гц, 3H) | |
72 | HCl | CS: FME при разделении соединения 17, на колонке OJ с элюентом IHD 5 | LC-MS (6 мин. способ): шир. пик 0,23-0,67 мин., M+ 224 @ 0,56 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H) | |
73 | HCl | CS: SME при разделении соединения 17, на колонке OJ с элюентом IHD 5 | LC-MS (способ в течение 6 минут в лаб. 209 инструмент): шир. пик 0,23-0,67 мин., M+ 224 @ 0,56 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H) | |
74 | HCl | F | LC-MS (6 мин способ): 2,24 мин., M+ 240 @ 2,25 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,24 (дд, J=2,57, 10,3 Гц, 1H), 4,31-4,27 (м, 1H), 4,12-4,03 (м, 2H), 3,89-3,81 (м, 4H), 3,75 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,70-3,66 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,26-3,22 (м, 1H), 3,06-2,98 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H) | |
75 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 10, используя изократическое элюирование 18% [(25:75 MeOH:iPrOH (0,5% изопропиламин))] в CO2 на колонке RegisPack 5 микрон и с расходом 80 г/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,6 мин., M+ 212 @ 1,71 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 1,27 (т, 3H) | |
76 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 10, используя изократическое элюирование 18% [(25:75 MeOH:iPrOH (0,5% изопропиламин))] в CO2 на колонке RegisPack 5 микрон и с расходом 80 г/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,6 мин., M+ 212 @ 1,71 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 1,27 (т, 3H) | |
77 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=5,0, 12,5 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,52 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,25-3,19 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 2H) | |
78 | HCl | A | LC-MS m/z 198,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H) | |
79 | HCl | A | LC-MS m/z 212,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H) | |
80 | HCl | A | LC-MS m/z 226,0 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,04-5,01 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,46-2,40 (т, J=7,80 Гц, 2H), 1,67-1,55 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H) | |
81 | HCl | A | LC-MS m/z 260,3 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,55-7,39 (м, 5H), 7,23 (с, 1H), 5,41-5,38 (м, 1H), 4,28-4,21 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,11-3,01 (м, 1H), 2,96-2,92 (м, 2H), 2,80-2,75 (дд, J1=3,3 Гц, J2=12,9 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H) | |
82 | HCl | A | LC-MS m/z 212,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (ушир.с, 1H), 8,57 (ушир.с, 1H), 4,98-4,95 (д, J=8,28 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,21-3,17 (м, 2H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,99 (с, 3H) | |
83 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с,3H), 1,99-1,88 (м, 2H) | |
84 | HCl | CS; FME при разделении соединения 63 на колонке AS с элюентом IHD 10 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H) | |
85 | HCl | CS; SME при разделении соединения 63 на колонке AS с элюентом IHD 10 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H) | |
86 | HCl | F | LC-MS (способ в течение 6 мин.): 1,85 мин., M+ 221 @ 1,83 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,91 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,29 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,13-5,10 (м, 1H), 4,80 (дд, J=2,57, 14,3 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=6,60, 14,3 Гц, 1H), 4,26-4,22 (м, 1H), 3,79-3,73 (м, 1H), 2,87-2,79 (м, 1H), 2,74-2,70 (м, 1H) | |
87 | HCl | H | 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,64 (дд, J=3,0, 9,5 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=3,5, 11,5 Гц, 1H), 4,16-4,08 (м, 2H), 3,87 (тд, J=1,5, 12,0 Гц, 1H), 3,82-3,78 (м, 2H), 3,68 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=9,5, 13,0 Гц, 1H), 3,30 (ушир.с, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,29-2,20 (м, 4H), 1,96-1,89 (тд, J=5,0, 12,5 Гц, 1H) | |
88 | HCl | H | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,28 мин., M+ 213 @ 0,33 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,61 (дд, J=3,0 ,10,0 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 3,86 (тд, J=2,0, 12,5 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,13-2,97 (м, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,92 (тд, J=4,0, 13,0 Гц, 1H) | |
89 | HCl | B | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,27-0,45 мин., M+ 184 @ 0,38 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=4,76 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,16 (д, J=8,06 Гц, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H) | |
90 | HCl | F | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,37 мин., M+ 226 @ 1,44 мин; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,60 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,2, 12,8 Гц, 1H), 3,19-3,09 (м, 3H), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,81-2,69 (м, 3H), 1,33 (т, 3H), 1,27 (т, 3H) | |
91 | HCl | A | LC-MS m/z 224,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 6,75 (с, 1H), 3,90-3,85 (м, 2H), 3,45-3,41 (м, 2H), 3,26-3,22 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 4H), 2,23-2,18 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,52 Гц, 3H) | |
92 | HCl | A | LC-MS m/z 238,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,04 (ушир.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,93-3,89 (т, J=5,10 Гц, 2H), 3,25-3,15 (м, 3H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 4H), 1,94-1,80 (м, 3H), 1,69-1,67 (м, 1H), 1,24-1,19 (т, J=7,52 Гц, 3H) | |
93 | HCl | D | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,71 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=7,5, 13,0 Гц, 1H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H) | |
94 | HCl | CS; FME при разделении соединения 30, на колонке AD с элюентом MEHD 5 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,49-1,01 мин., M+ 198 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H) | |
95 | HCl | CS; SME при разделении соединения 30, на колонке AD с элюентом MEHD 5 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,49-1,01 мин., M+ 198 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H) | |
96 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,37 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,27 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,13 Гц, 1H), 4,98 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,54-3,51 (м, 1H), 3,22 (дд, J=8,43, 12,8 Гц, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,1 Гц, 1H) | |
97 | HCl | D | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,936-2,86 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,69 (с, 3H) | |
98 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,50 (с, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,33-3,29 (м, 1H), 3,17 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,96-1,86 (м, 2H) | |
99 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,51 (с, 1H), 4,74 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,87 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,98-1,85 (м, 2H) | |
100 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,2, 2,7, 1,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,2, 0,7 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=3,2, 2,7 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,88 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,24 (т, J=3H) | |
101 | HCl | C | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,75 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,31 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,2, 2,2, 1,0 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,34-3,28 (м, 1H), 3,02 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,25 (т, J=1,9 Гц, 3H) | |
102 | HCl | N | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,06-5,05 (д, J=2,10 Гц, 1H), 4,28-4,17 (м, 2H), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,22-3,05 (м, 2H), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 1,91-1,74 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H) | |
103 | HCl | N | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=4,50 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,89-4,88 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,19-4,15 (м, 1H), 3,92-3,90 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,10-2,95 (м, 3H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,14-1,84 (м, 4H) | |
104 | HCl | N | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,39 (с, 3H), 7,40-7,38 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,99-4,98 (д, J=1,78 Гц, 1H), 4,27-4,22 (дд, J=11,24 Гц, 5,12 Гц, 1H), 3,82 (с, 1H), 3,70-3,62 (м, 1H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 0,91-0,89 (д, J=6,69 Гц, 3H) | |
105 | HCl | N | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 7,84 (с, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,71-4,70 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,20-4,13 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 2H), 2,95-2,76 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H) | |
106 | HCl | N | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,59 (с, 3H), 7,43-7,41 (д, J=5,40 Гц, 1H), 7,01-6,99 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,24-4,18 (м, 1H), 3,77-3,68 (м, 1H), 2,95-2,91 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,06-1,03 (м, 6H) | |
107 | HCl | N | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD); δ 7,33-7,31 (д, J=5,40 Гц, 1H), 6,93-6,91 (д, J=7,56 Гц, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 4,39-4,33 (м, 1H), 3,76-3,67 (м, 1H), 3,53-3,51 (м, 1H), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,04-0,97 (м, 6H) | |
108 | HCl | O | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (с, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,28 Гц, 1H), 6,98-6,97 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,58-3,50 (дд, J=10,85 Гц, 3,20 Гц, 1H), 2,96-2,74 (м, 2H), 1,48 (с, 3H), 1,01 (с, 3H) | |
109 | HCl | O | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34-7,32 (дд, J=5,03 Гц, 5,03 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,34 Гц, 1H), 4,98-4,97 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, 2,94 Гц, 1H), 3,03-2,97 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,14 (с, 3H) | |
110 | HCl | O | LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,25-8,21 (ушир.с, 3H), 7,40-7,39 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,25-7,23 (д, J=5,40 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,90-3,82 (м, 1H), 2,93-2,73 (м, 2H), 2,29-2,21 (м, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H) | |
111 | HCl | O | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 2H), 7,41-7,40 (д, J=4,51 Гц, 1H), 7,22-7,20 (д, J=3,92 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 2H), 3,86-3,79 (м, 1H), 2,96-2,91 (м, 1H), 2,78-2,73 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,26-2,01 (м, 4H) | |
112 | HCl | O | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,86 (с, 3H), 7,37-7,36 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,05-7,04 (д, J=5,31 Гц, 1H), 4,10-4,05 (дд, J=11,49 Гц, 4,71 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,89-2,87 (м, 1H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,88-1,82 (м, 4H) | |
113 | HCl | O | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,06-7,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,02-2,89 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,26-2,16 (м, 5H), 1,89-1,80 (м, 4H) | |
114 | HCl | O | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,85 (с, 3H), 7,41-7,39 (д, J=4,82 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=4,83 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,23-4,17 (м, 1H), 3,61-3,54 (т, J=10,24 Гц, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,79-2,74 (м, 1H), 2,17-2,12 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 5H), 1,54 (с, 2H) | |
115 | HCl | O | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (с, 2H), 7,41-7,40 (д, J=3,95 Гц, 1H), 7,00-9,99 (д, J=3,96 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,76-2,74 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,74-1,61 (м, 4H), 1,49-1,38 (м, 2H) | |
116 | HCl | O | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,73 (с, 3H), 7,43-7,41(д, J=4,84 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,85 Гц, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,22-4,19 (м, 1H), 3,57-3,51 (м, 1H), 2,98-2,90 (м, 1H), 2,78-2,74 (м, 1H), 1,94-1,91 (м, 1H), 1,77-1,42 (м, 8H), 1,26 (с, 1H) | |
117 | HCl | O | LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,47 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,45-7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=1,86 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,58-3,51 (м, 1H), 2,97-2,90 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,95-1,32 (м, 10H) | |
118 | HCl | N | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48-9,47 (д, J=2,07 Гц, 1H), 8,40-8,39 (д, J=3,54 Гц, 1H), 7,42-7,40 (д, J=3,54 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,89-4,87 (д, J=5,31 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,13-3,06 (м, 2H), 2,97-2,75 (м, 1H), 2,50-2,49 (м, 1H), 2,13-1,84 (м, 4H) | |
119 | HCl | N | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,94 (с, 1H), 8,76-8,75 (д, J=4,20 Гц, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,05-5,04 (д, J=2,07 Гц, 1H), 4,28-4,15 (м, 2H), 3,75-3,70 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,96-2,92 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 1,90-1,56 (м, 4H) | |
120 | HCl | P | LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,19 (с, 3H), 4,89-4,86 (д, J=7,25 Гц, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,98-3,79 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,76-2,62 (м, 2H), 1,99-1,98 (д, J=2,14 Гц, 3H) | |
121 | HCl | P | LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H) | |
122 | HCl | P | LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,91-4,85 (м, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 2H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,57-2,43 (м, 2H), 1,22-1,15 (м, 3H) | |
123 | HCl | P | LC-MS: m/z 230 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 4,98-4,94 (м, 1H), 4,22-4,14 (м, 1H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,36-3,33 (м, 2H), 2,80-2,69 (м, 5H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,50-2,35 (м, 1H), 1,22-1,17 (т, J=7,55 Гц, 3H) | |
124 | HCl | D | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,94-2,86 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H) 2,69 (с, 3H) | |
125 | HCl | A | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 207 @ 1,1 мин.; 1H ЯМР (CD3OD-d4): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H) | |
126 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 36, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H) | |
127 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 36, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H) | |
128 | HCl | CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 89, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 80 г/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,70-2,64 (м, 1H) | |
129 | HCl | CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 89, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 80 г/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,70-2,64 (м, 1H) | |
130 | HCl | CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 78, используя изократическое элюирование 43% (гексан : изопропанол 99:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм Whelk-O1 фирмы Regis и с расходом 80 г/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H) | |
131 | HCl | CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 78, используя изократическое элюирование 43% (гексан : изопропанол 99:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм Whelk-O1 фирмы Regis и с расходом 80 г/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H) | |
132 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 79, используя изократическое элюирование 10% гексан : изопропанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H) | |
133 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 79, используя изократическое элюирование 10% гексан : изопропанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H) | |
134 | HCl | B | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,15 (с, 3H), 6,61 (с, 1H), 4,98-4,96 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,12-4,03 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 1H), 3,23-3,14 (м, 1H), 2,98 (с, 1H), 2,85-2,62 (м, 2H), 2,40 (с, 3H) | |
135 | HCl | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 6,62-6,61 (с, J=0,95 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 5,09-5,06 (д, J=9,06 Гц, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,30-3,08 (м, 2H), 2,69-2,52 (м, 5H), 2,40 (с, 3H) | |
136 | HCl | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 6,65 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=7,85 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,79-2,70 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 2H), 1,23-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H) | |
137 | HCl | B | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 6,64 (с, 1H), 5,02-5,00 (д, J=7,82 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H), 3,18-3,11 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,66-2,63 (м, 5H), 1,21-1,16 (т, J=7,56 Гц, 3H) | |
138 | HCl | B | LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31-9,29 (д, J=6,24 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,06-5,03 (д, J=8,79 Гц, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,81-3,79 (м, 1H), 3,25-3,20 (м, 2H), 2,72-2,57 (м, 5H) | |
139 | HCl | B | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H) | |
140 | HCl | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 5,11-5,08 (д, J=9,64 Гц, 1H), 4,02-4,13 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,20-3,12 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 5H), 2,09 (с, 3H) | |
141 | HCl | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,21 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,15 Гц, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,20-3,18 (м, 1H), 2,99 (с, 1H), 2,68-2,60 (м, 3H), 2,45-2,43 (м, 1H), 1,18-1,14 (т, J=7,59 Гц, 3H) | |
142 | HCl | B | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,08 (с, 1H), 5,05 (д, J=10 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,35-3,12 (м, 2H), 2,67-2,35 (м, 6H), 1,19-1,14 (т,J=7,49 Гц, 3H) | |
143 | HCl | Z | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,33-3,30 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,99 (дд, J=2,5, 3,0 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,85-1,81 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H) | |
144 | HCl | Z | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H) | |
145 | HCl | Q | LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10-7,98 (д, J=9,68 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J=3,95 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,35-3,30 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,97-2,79 (м, 3H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H) | |
146 | HCl | Q | LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,33-7,31 (д, J=4,20 Гц, 1H), 6,91-6,90 (д, J=4,52 Гц, 1H), 3,49-3,32 (м, 2H), 3,11-2,80 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1H) | |
147 | HCl | R | LC-MS: m/z 228 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,56-9,53 (д, J=7,21 Гц, 1H), 8,38-8,29 (м, 1H), 6,76-6,75 (д, J=2,46 Гц, 1H), 3,96-3,92 (т, J=5,45 Гц, 2H), 3,33-3,13 (м, 3H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 2H), 1,93-1,83 (м, 3H), 1,72-1,67 (м, 1H) | |
148 | HCl | R | LC-MS: m/z 214 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,90 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 6,80-6,79 (д, J=2,42 Гц, 1H), 3,98-3,86 (т, J=5,51 Гц, 2H), 3,44-3,39 (м, 2H), 2,30-3,21 (м, 2H), 2,71-2,67 (т, J=5,01 Гц, 2H), 2,26-2,21 (м, 2H) | |
149 | HCl | T | LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 1H), 6,97-6,87 (м, 3H), 5,65-5,63 (м, 1H), 3,33-3,31 (м, 3H) | |
150 | HCl | T | LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,70-7,62 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,12-7,33 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,13-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,85-5,81 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
151 | HCl | S | LC-MS: m/z 244 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,16-10,14 (д, J=3,60 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,05-7,01 (м, 2H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,59-3,43 (м, 3H), 2,44-2,33 (м, 2H) | |
152 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 18 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 238 @ 1,21 мин.; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H) | |
153 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 18 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 238 @ 1,21 мин.; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H) | |
154 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 69, используя изократическое элюирование 10% метанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H) | |
155 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 69, используя изократическое элюирование 10% метанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H) | |
156 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 83 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 2H) | |
157 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 83 | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 2H) | |
158 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,19 мин., M+ 187 @ 0,38 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,04-5,00 (м, 1H), 4,29-4,24 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,56 (дд, J=2,57, 12,8 Гц, 1H), 3,31-3,21 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H) | |
159 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 91 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 2,03 мин., M+ 224 @ 2,13 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H) | |
160 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 91 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 2,03 мин., M+ 224 @ 2,13 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H) | |
161 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 125 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,42 мин., M+ 207 @ 1,41 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H) | |
162 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 125 | LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,42 мин., M+ 207 @ 1,41 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H) | |
163 | HCl | V | LC-MS: m/z 204 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 4,82-4,80 (д, J=6,95 Гц, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H), 3,80-3,77 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,88-2,68 (м, 3H) | |
164 | HCl | V | LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 3,91-3,82 (м, 1H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,29-3,22 (м, 2H), 3,00-2,89 (м, 1H), 2,75 (с, 3H) | |
165 | HCl | V | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,45 (с, 1H), 4,97-4,94 (м, 1H), 4,35-4,28 (м, 1H), 3,92-383 (м, 1H), 3,56-3,51 (дд, J=13,12 Гц, 2,68 Гц, 1H), 3,23-3,02 (дд, J=13,10 Гц, 18,16 Гц, 1H), 3,07-3,04 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 1H) | |
166 | HCl | V | LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,43 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 5,35-5,33 (д, J=8,46 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,94-3,86 (м, 1H), 3,55-3,52 (д, J=9,27 Гц, 1H), 3,17-3,12 (м, 2H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,80 (с, 1H) | |
167 | HCl | V | LC-MS: m/z 188 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 6,27-6,26 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,85-4,84 (м, 1H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,84-3,76 (м, 1H), 3,34-3,18 (м, 2H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,64-2,50 (м, 1H) | |
168 | HCl | V | LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (ушир.с, 1H), 8,73 (ушир.с, 1H), 6,64-6,63 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,93-4,90 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 3,17-3,06 (м, 1H), 2,83-2,73 (м, 3H), 2,62-2,51 (м, 3H) | |
169 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 139 | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H) | |
170 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 139 | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H) | |
171 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 140, используя изократическое элюирование 10% метанол : изопропанол (1:1) w/0,1% диэтиламин в CO2 на колонке 4,6×100 мм Lux Cellulose-2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,46 мин., M+ 198 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,12-5,09 (м, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,15 (с, 3H) | |
172 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 140, используя изократическое элюирование 10% метанол : изопропанол (1:1) w/0,1% диэтиламин в CO2 на колонке 4,6×100 мм Lux Cellulose-2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,46 мин., M+ 198 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,12-5,09 (м, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,15 (с, 3H) | |
173 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 121, используя изократическое элюирование 3% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regisand с расходом 4 мл/мин | LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H) | |
174 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 121, используя изократическое элюирование 3% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regisand с расходом 4 мл/мин | LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H) | |
175 | HCl | Q | LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (с, 3H), 6,96 (с, 1H), 3,31-3,25 (м, 1H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,13-2,13 (д, J=0,84 Гц, 3H) | |
176 | HCl | Q | LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (с, 1H), 3,33-3,32 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,81-2,68 (м, 4H), 2,44-2,22 (м, 1H), 2,22 (с, 3H) | |
177 | HCl | Y | LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 7,44-7,43 (д, J=4,50 Гц, 1H), 6,87-6,86 (д, J=4,85 Гц, 1H), 3,51 (с, 1H), 3,05 (с, 1H), 2,79-2,56 (м, 4H), 2,35-2,24 (м, 1H) | |
178 | HCl | Y | LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (м, 2H), 7,45,7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,88-6,86 (д, J=4,86 Гц, 1H), 3,60-3,58 (д, J=3,39 Гц, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,81-2,60 (м, 3H), 2,57-2,53 (м, 3H), 2,43-2,31 (м, 1H) | |
179 | HCl | Y | LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10 (с, 3H), 7,02 (с, 1H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,84-2,75 (м, 2H), 2,69-2,54 (м, 3H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,09-2,08 (д, J=0,93 Гц, 3H) | |
180 | HCl | Z | LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,27-7,26 (д, J=3,99 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=4,23 Гц, 1H), 3,62-3,57 (м, 1H), 3,34-3,21 (м, 3H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,91 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 1,77-1,72 (м, 9H), 1,38 (с, 1H) | |
181 | HCl | AA | LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,11-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,80-6,78 (д, J=5,10 Гц, 1H), 2,99-2,89 (м, 3H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,05-1,71 (м, 1H), 1,77-1,59 (м, 1H), 1,44 (с, 2H) | |
182 | HCl | AA | LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26-7,24 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,42-3,23 (м, 2H), 3,14-3,06 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,69-2,65 (м, 2H), 2,320-2,07 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,82-1,67 (м, 2H) | |
183 | HCl | AA | LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,15-7,14 (д, J=5,15 Гц, 1H), 6,76-6,74 (д, J=5,17 Гц, 1H), 4,09-4,05 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,59-3,55 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,19-3,17 (м, 1H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,64-2,61 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,72-1,51 (м, 6H), 1,50-1,43 (м, 2H) | |
184 | HCl | Z | LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (с, 1H), 3,09-2,96 (м, 2H), 2,80-2,73 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,05-2,02 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 4H) | |
185 | HCl | Z | LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,74 (с, 1H), 2,95 (д, J=11,86 Гц, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 2H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,52-2,45 (дд, J=12,55 Гц, 6,96 Гц, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,30-2,26 (д, J=13,27 Гц, 1H), 2,21-2,20 (м, 1H), 2,182-2,179 (м, 3H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,67-1,58 (м, 1H) | |
186 | HCl | Z | LC-MS: m/z 250 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,72 (с, 1H), 3,01-2,97 (д, J=10,96 Гц, 1H), 2,82-2,62 (м, 3H), 2,52-2,45 (м, 3H), 2,30-2,20 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,91-1,81 (м, 2H), 1,72-1,49 (м, 8H) | |
187 | HCl | B | LC-MS: m/z 195 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42-7,40 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,90-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,71-3,70 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,80-2,79 (м, 2H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,39-2,84 (м, 1H) | |
188 | HCl | B | LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26-9,23 (д, J=8,75 Гц, 1H), 8,41-8,32 (м, 1H), 7,49-7,44 (дд, J=8,75 Гц, 5,10 Гц, 1H), 6,91-6,88 (м, 1H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,94-3,92 (м, 1H), 3,19-3,15 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 1H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 3H), 1,71-1,67 (м, 1H) | |
189 | HCl | B | LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 6,94 (с, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,55-3,38 (м, 2H), 3,30-3,26 (м, 1H), 2,57-2,44 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,98 (с, 3H) | |
190 | HCl | B | LC-MS: m/z 223 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 6,89 (с, 1H), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,44-3,39 (д, J=13,56 Гц, 1H), 3,24-3,20 (д, J=12,30 Гц, 1H), 3,07-3,03 (д, J=13,44 Гц, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,48-2,47 (м, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,90-1,78 (м, 3H), 1,72-1,67 (м, 1H) | |
191 | HCl | BB | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22-8,16 (д, J=13,20 Гц, 3H), 4,90-4,86 (т, J=12,15 Гц, 1H), 4,01-3,94 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,05 (с, 2H), 2,72-2,66 (м, 4H), 2,41-2,32 (м, 2H), 1,86-1,83 (м, 2H), 1,71-1,53 (м, 2H) | |
192 | HCl | BB | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,36 (д, J=11,15 Гц, 1H), 8,70-8,64 (м, 1H), 5,01-4,98 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 1H), 3,17-3,02 (м, 2H), 2,79-2,57 (м, 7H), 2,50-2,42 (м, 2H), 1,85-1,82 (м, 2H), 1,70-1,51 (м, 2H) | |
193 | HCl | BB | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 4,91-4,88 (д, J=7,80 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,88-2,70 (м, 4H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,39-2,31 (м, 2H) | |
194 | HCl | BB | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=9,05 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,24-3,01 (м, 2H), 2,86-2,71 (м, 4H), 2,68-2,50 (м, 5H), 2,42-2,35 (м, 2H) | |
195 | HCl | BB | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,09 (с, 3H), 4,88-4,85 (д, J=9,81 Гц, 1H), 3,97-3,78 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,12-3,06 (м, 1H), 2,91-2,70 (м, 1H), 2,68-2,56 (м, 4H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H) | |
196 | HCl | BB | LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 4,91-4,89 (д, J=7,82 Гц, 1H), 3,88-3,87 (д, J=4,74 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,13-3,08 (м, 1H), 2,63-2,52 (м, 7H), 2,33 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,43 (с, 4H) | |
197 | HCl | BB | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 5,02-5,00 (д, J=5,72 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,65-2,42 (м, 3H), 2,36-1,68 (м, 3H), 1,66 (с, 4H) | |
198 | HCl | BB | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 5,06 (с, 1H), 4,12-4,09 (м, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,40-3,36 (м, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,61-2,51 (м, 3H), 2,43-2,33 (м, 3H), 1,68 (м, 4H) | |
199 | HCl | BB | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (с, 3H), 4,98-4,95 (д, J=8,71 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H) | |
200 | HCl | BB | LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,13 (с, 1H), 8,74-8,72 (д, J=6,00 Гц, 1H), 5,09-5,05 (д, J=9,20 Гц, 1H), 4,15-4,03 (м, 4H), 3,79-3,70 (м, 1H), 3,39-3,10 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,60-2,57 (т, J=2,57 Гц, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H) | |
201 | HCl | BB | LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,30 (с, 3H), 4,96-4,93 (д, J=7,92 Гц, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,10-3,08 (м, 1H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,47-2,42 (м, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,67-1,47 (м, 4H) | |
202 | HCl | CC | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82-9,80 (д, J=4,11 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,96-6,74 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H) | |
203 | HCl | CC | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,19 (с, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, 0,69 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,22-5,21 (д, J=1,83 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 5,31 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,75-3,66 (тд, J=11,34 Гц, 3,60 Гц, 1H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,86-2,74 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 1,90-1,66 (м, 4H) | |
204 | HCl | CC | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 4,51-7,49 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,01 (д, J=7,32 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,79-3,70 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H) | |
205 | HCl | CC | LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,78 Гц, 1H), 6,94-6,92 (с, J=5,16 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,25-4,19 (дд, J=11,24 Гц, 5,45 Гц, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,74-3,66 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1H), 1,91-1,63 (м, 4H) | |
206 | HCl | N | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02-9,00 (д, J=5,10 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,12 Гц, 1H), 4,82-4,81 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,79-3,68 (м, 2H), 2,91-2,77 (м, 2H), 2,40-2,37 (м, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,96 Гц, 3H) | |
207 | HCl | N | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,90 (с, 3H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,25 Гц, 1H), 4,72-4,71 (д, J=2,13 Гц, 1H), 4,70-4,12 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,41-3,34 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,72 Гц, 3H) | |
208 | HCl | N | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,38 (с, 3H), 7,43-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,70-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,97-4,22 (м, 1H), 3,82-3,81 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, J=3,53 Гц, 1H), 2,97-2,50 (м, 1H), 2,50-2,49 (м, 1H), 0,91-0,88 (д, J=6,72 Гц, 3H) | |
209 | HCl | N | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24-9,14 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,17 Гц, 1H), 6,94-6,92 (д, J=5,42 Гц, 1H), 5,17-5,16 (д, J=1,80 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,73-3,65 (м, 1H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 0,93-0,91 (д, J=6,62 Гц, 3H) | |
210 | HCl | N | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,91 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,22 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,81-4,80 (м, 1H), 4,22-4,16 (м, 1H), 3,79-3,67 (м, 2H), 2,97-2,77 (м, 2H), 2,41-2,37 (т, J=5,42 Гц, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,75 Гц, 3H) | |
211 | HCl | N | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20-9,10 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,94-6,72 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,79-3,65 (м, 2H), 3,74-3,65 (тд, J=11,18 Гц, 3,42 Гц, 2H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 0,92-0,90 (д, J=6,66 Гц, 3H) | |
212 | HCl | DD | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,03 (с, 3H), 7,52-7,50 (дд, J=0,58 Гц, J=5,03 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,83-4,82 (д, J=5,48 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,47 (с, 1H), 2,80-2,61 (м, 2H), 1,43-1,40 (д, J=6,63 Гц, 3H) | |
213 | HCl | DD | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,42 (с, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5,11 Гц, J=0,62 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,12 Гц, 1H), 5,14-5,13 (д, J=1,50 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,12 Гц, 3,64 Гц, 1H), 3,54 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,57 (м, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,95 Гц, 3H) | |
214 | HCl | DD | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,87 (с, 3H), 7,53-7,51 (д, J=4,65 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,82-4,80 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,18-4,14 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,52-3,44 (м, 1H), 2,78-2,62 (м, 2H), 1,40-1,38 (д, J=6,57 Гц, 3H) | |
215 | HCl | DD | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,32 (с, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, J=0,57 Гц, 1H), 6,95-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,11-5,10 (д, J=1,65 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 4,98 Гц, 1H), 3,72-3,63 (тд, J=11,27 Гц, 3,51 Гц, 1H), 3,57 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,75 Гц, 3H) | |
216 | HCl | DD | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1H), 8,35-8,32 (м, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,12 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,80 Гц, 1H), 4,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,54-3,51 (м, 1H), 2,77-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,64 Гц, 3H) | |
217 | HCl | DD | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,42-9,17 (м, 2H), 7,50-7,49 (д, J=4,85 Гц, 1H), 6,94-6,92 (д, J=5,18 Гц, 1H), 5,33-5,33 (д, J=1,27 Гц, 1H), 4,24-4,19 (дд, J=11,28 Гц, 5,37 Гц, 1H), 3,73-3,64 (тд, J=11,31 Гц, 5,37 Гц, 1H), 3,53 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,62 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 1,02-1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H) | |
218 | HCl | DD | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (д, J=5,45 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,94-4,92 (с, J=5,28 Гц, 1H), 4,19-4,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,42-3,49 (м, 1H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,63 Гц, 3H) | |
219 | HCl | DD | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,38 (д, J=1,17 Гц, 1H), 9,16-9,14 (д, J=4,92 Гц, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=4,95 Гц, 0,42 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,33-5,32 (д, J=1,49 Гц, 1H), 4,24-4,19 (дд, J=11,33 Гц, 5,21 Гц, 1H), 3,73-3,64 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,55-3,53 (м, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 4H), 1,10-0,99 (д, J=6,72 Гц, 3H) | |
220 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 29, используя изократическое элюирование 10% гексан :этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H) | |
221 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 29, используя изократическое элюирование 10% гексан :этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H) | |
222 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,67 мин., M+ 201 @ 0,63 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (с, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,19 (с, 3H) | |
223 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,67 мин., M+ 201 @ 0,63 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (с, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,19 (с, 3H) | |
224 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,70 мин., M+ 201 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,14 (с, 3H) | |
225 | HCl | K | LC-MS (способ 6 минут): 0,70 мин., M+ 201 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,14 (с, 3H) | |
226 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,17- 0,36 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=2,93 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,93 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 3,85-3,80 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,71-2,67 (м, 1H) | |
227 | HCl | K | LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,17-0,36 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=2,93 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,93 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 3,85-3,80 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,71-2,67 (м, 1H) | |
228 | HCl | EE | LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,20-8,19 (д, J=2,61 Гц, 1H), 7,30-7,29 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,79-6,74 (м, 2H), 6,08 (с, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H) | |
229 | HCl | EE | LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,73 (с, 1H), 7,23-7,22 (д, J=3,72 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,00-3,95 (м, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 2,77-2,62 (м, 2H) | |
230 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,31-7,29 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,81-6,79 (д, J=5,22 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,21-4,14 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,09-2,90 (м, 2H), 2,46 (с, 3H) | |
231 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,41-7,39 (дд, J=5,09 Гц, 0,71 Гц, 1H), 6,95-6,93 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,21-4,14 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,84-2,75 (м, 1H), 1,19 (с, 3H) | |
232 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,71-9,66 (д, J=15,52 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 6,62-6,61 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,91-5,90 (д, J=1,77 Гц, 1H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,89-2,86 (т, J=5,27 Гц, 2H) | |
233 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 12,01 (с, 1H), 7,85-7,84 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 6,91-6,87 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,50-6,49 (д, J=2,34 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,20 (с, 3H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,96-3,88 (м, 1H), 2,91-2,88 (м, 2H) | |
234 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,67 (с, 1H), 7,27-7,25 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,57-6,56 (д, J=5,28 Гц, 1H), 5,97-5,96 (м, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,17-3,07 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 1H), 2,29 (с, 3H) | |
235 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,17 (с, 1H), 7,33-7,31 (дд, J=5,07 Гц, 0,75 Гц, 1H), 6,92-6,70 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,27-4,20 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,24 (с, 3H) | |
236 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,16-7,14 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,68-6,67 (д, J=0,48 Гц, 1H), 6,64-6,62 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,71 (с, 1H), 4,11-4,04 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 2,98-2,82 (м, 2H), 2,33 (с, 3H) | |
237 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,27-7,25 (дд, J=5,07 Гц, 0,75 Гц, 1H), 6,87-6,85 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,76-2,69 (м, 1H), 2,34 (с, 3H) | |
238 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,95 (с, 1H), 7,35-7,33 (д, J=5,25 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,75-6,73 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,00-2,97 (м, 2H) | |
239 | HCl | EE | LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,96 (с, 1H), 7,48-7,47 (д, J=1,11 Гц, 1H), 7,45-7,44 (дд, J=5,07 Гц, 0,69 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,09-3,92 (м, 2H), 3,88-3,87 (д, J=0,45 Гц, 3H), 2,89-2,84 (м, 2H) | |
240 | HCl | B | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H) 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H) | |
241 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 240, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H) | |
242 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 240, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H) | |
243 | HCl | B | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H) | |
244 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 243, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H) | |
245 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 243, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H) | |
246 | HCl | B | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,24 (апд, J=2,5 Гц, 1H), 4,29-4,25 (м, 1H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,81-3,67 (м, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 3,50 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,31-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,19-2,00 (м, 4H) | |
247 | HCl | T | LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,10-7,37 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,13-7,11 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,88-5,84 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,07-3,02 (м, 2H), 1,27-1,22 (т, J=7,23 Гц, 3H) | |
248 | HCl | U | LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,40 (с, 3H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,59-7,57 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,08-7,03 (м, 2H), 5,87-5,82 (дд, J=8,90 Гц, 3,23 Гц, 1H), 3,31-3,25 (м, 2H) | |
249 | HCl | U | LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,36 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 7,72-7,70 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,67-7,75 (д, J=6,27 Гц, 1H), 7,59-7,57 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,01-5,96 (дд, J=8,18 Гц, J=4,28 Гц, 1H), 3,37 (с, 2H), 2,65 (с, 3H) | |
250 | HCl | U | LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,69-7,62 (м, 2H), 7,56-7,55 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 5,93-5,88 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 1,24-1,19 (т, J=7,22 Гц, 3H) | |
251 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 144, используя изократическое элюирование 5% изопропиламин в метанол : гексан (1:1) w/3% изопропанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм RegisPack фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H) | |
252 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 144, используя изократическое элюирование 5% изопропиламин в метанол : гексан (1:1) w/3% изопропанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм RegisPack фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H) | |
253 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,85 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,3, 1H), 6,73 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,12-3,95 (м, 2H), 2,99 (ддт, J=11,0, 4,0, 1,5 Гц, 2H) | |
254 | HCl | A | 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,52 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,15 (дт, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H) | |
255 | HCl | FF | LC-MS: m/z 254,4 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,89-7,86 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,76-7,76 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,37-7,34 (дд, J=8,60 Гц, 1,97 Гц, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,30-4,22 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,38-3,26 (м, 1H), 3,13-2,94 (м, 2H) | |
256 | HCl | FF | LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O):, δ 7,89-7,85 (д, J=8,58 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,38 Гц, 1H), 7,37-7,34 (дд, J=8,80 Гц, 1,70 Гц, 1H), 5,34-5,31 (д, J=7,77 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 4,01-3,94 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 3,12-3,00 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
257 | HCl | FF | LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,69-7,66 (дд, J=6,95 Гц, 1,94 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 5,30-5,26 (м, 1H), 4,32-4,25 (м, 1H), 3,40-3,92 (м, 1H), 3,64-3,60 (м, 1H), 3,42-3,35 (дд, J=13,42 Гц, 8,45 Гц, 1H), 3,10-3,02 (м, 2H) | |
258 | HCl | FF | LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): 7,72-7,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 5,36-5,33 (м, 1H), 4,92-4,26 (м, 1H), 4,01-3,95 (м, 1H), 3,73-3,68 (м, 1H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,10-3,03 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
259 | HCl | FF | LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,12 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 5,25-5,22 (д, J=8,50, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,61-3,40 (м, 1H), 3,37-3,33 (м, 1H), 3,03-2,94 (м, 2H) | |
260 | HCl | FF | LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,12 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 5,33-5,29 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,48-3,41 (дд, J=13,10 Гц, 9,17 Гц, 1H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
261 | HCl | FF | LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,88-7,85 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,74-7,73 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,38-7,35 (дд, J=8,57 Гц, 1,79 Гц, 1H), 5,21-8,19 (м, 1H), 4,43-4,37 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,33-3,23 (м, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,88-2,82 (м, 1H) | |
262 | HCl | FF | LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90-7,87 (д, J=8,55 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,40-7,36 (дд, J=8,58 Гц, 2,04 Гц, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 4,44-4,38 (м, 1H), 4,03-3,94 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,43-3,35 (дд, J=12,95 Гц, 8,42 Гц, 1H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,90-2,79 (м, 1H), 2,79 (с, 3H) | |
263 | HCl | FF | LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,24 (с, 3H), 7,78-7,75 (дд, J=7,31 Гц, 1,40 Гц, 1H), 7,54,7,46 (м, 2H), 5,21-2,19 (д, J=6,24 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,19-3,17 (м, 1H), 2,90-2,89 (м, 2H) | |
264 | HCl | FF | LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44-9,38 (м, 1H), 8,93-8,86 (м, 1H), 7,80-7,75 (дд, J=7,34 Гц, 1,43 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 5,34-5,32 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,97-3,89 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 2,97-2,83 (м, 2H), 2,62-2,59 (т, J=4,80 Гц, 3H) | |
265 | HCl | FF | LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,13 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,44-4,37 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,53-3,47 (м, 1H), 3,28-3,26 (м, 1H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,90-2,83 (с, 1H) | |
266 | HCl | FF | LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,14 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 5,26-5,22 (дд, J=8,51 Гц, 2,64 Гц, 1H), 4,43-4,38 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,43-3,36 (м, 1H), 2,99-2,96 (м, 1H), 2,92-2,90 (м, 1H), 2,79 (с, 3H) | |
267 | HCl | KK | 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,97 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 1H), 3,34-3,30 (м, 1H), 3,18 (дд, J=3,3, 2,5 Гц, 1H), 2,64-2,58 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,26 (с, 3H) | |
268 | HCl | KK | 1H ЯМР (CD3OD): δ 5,03 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,39 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,32-3,26 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,26 (с, 3H) | |
269 | HCl | FF | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,19-5,15 (м, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,97 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,30-3,22 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H) | |
270 | HCl | FF | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,25-5,22 (м, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (ддд, J=2,0, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=3,3, 0,7 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,91-2,86 (м, 1H), 2,77 (с, 3H) | |
271 | HCl | FF | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 4,18-3,72 (м, 2H), 3,74 (апд, J=2,0 Гц, 1H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 2,93 (т, J=1,0 Гц, 2H), 2,60-2,54 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 1H) | |
272 | HCl | FF | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 5,25-5,22 (м, 1H), 4,40 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,14 (дкв, J=1,7, 0,7 Гц, 2H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,91-2,87 (м, 1H), 1,34 (т, J=1,7 Гц, 3H) | |
273 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 176, используя изократическое элюирование изопропанол с 0,1% изопропиламином в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (с, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,20 (с, 3H) | |
274 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 176, используя изократическое элюирование изопропанол с 0,1% изопропиламином в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (с, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,20 (с, 3H) | |
275 | HCl | JJ | LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 6,84 (с, 1H), 5,08-5,03 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,89-3,81 (м, 1H), 3,47-3,42 (м, 1H), 3,29-3,25 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,66-2,58 (м, 1H) | |
276 | HCl | GG | LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,49-7,36 (м, 5H), 7,21 (с, 1H), 5,36-5,32 (м, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,08-3,00 (м, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 2H) | |
277 | HCl | GG | LC-MS: m/z 260 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,50-7,38 (м, 5H), 7,24 (с, 1H), 5,42-5,38 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,47 (с, 3H) | |
278 | HCl | GG | LC-MS: m/z 247 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,90-8,88 (д, J=6,87 Гц, 2H), 8,22-8,19 (д, J=6,87 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 5,67-5,62 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 1H), 3,22-2,85 (м, 4H) | |
279 | HCl | GG | LC-MS: m/z 261 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,90-8,88 (д, J=6,87 Гц, 2H), 8,22-8,19 (д, J=6,87 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 5,74-5,71 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,32-2,94 (м, 4H), 2,61 (с, 3H) | |
280 | HCl | FF | LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,40 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,92 Гц, 1H), 4,24-4,16 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,12-2,99 (м, 2H) | |
281 | HCl | FF | LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,42-7,41 (д, J=2,42 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,70 (с, 3H) | |
282 | HCl | B | LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,28 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,96 (м, 1H), 4,24 (ддд, J=2,8, 1,4, 0,3 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 3,10 (т, J=1,7 Гц, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H) | |
283 | HCl | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,97 (м, 1H), 4,25 (ддд, J=2,9, 1,5, 0,4 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=2,9, 0,9 Гц, 1H), 3,23-3,12 (м, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H) | |
284 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 178, используя изократическое элюирование 7% гексан : изопропанол (7:3) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 1H) | |
285 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 178, используя изократическое элюирование 7% гексан : изопропанол (7:3) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 1H) | |
286 | HCl | F | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,23 (апд, J=2,3 Гц, 1H), 4,29 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,88-3,77 (м, 2H), 3,76-3,46 (м, 6H), 3,43-3,29 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,85-2,80 (м, 1H) | |
287 | HCl | B | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,40-5,33 (м, 1H), 4,82-4,25 (м, 2H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,88-3,75 (м, 6H), 3,54-3,44 (м, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H) | |
288 | HCl | F | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=0,7 Гц, 1H), 5,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,27 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,77-3,40 (м, 6H), 3,39-3,12 (м, 3H), 3,11-2,87 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,92-2,82 (м, 1H) | |
289 | HCl | B | 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,29 (ушир.д, J=2,3 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 3,83 (дт, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 3,80-3,32 (м, 9H), 3,25 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,89-2,82 (м, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H) | |
290 | HCl | W | LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,47-3,42 (м, 2H), 3,21-3,09 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,88 (с, 2H), 2,35-2,14 (м, 2H), 1,97-1,92 (м, 2H) | |
291 | HCl | W | LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 3,21 (с, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,91-2,87 (м, 1H), 2,73-2,64 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 1H) | |
292 | HCl | FF | LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86-7,83 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,52-7,49 (д, J=8,58 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,90 Гц, 1H), 4,24-4,17 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,66-3,62 (д, J=11,19 Гц, 1H), 3,42-3,38 (д, J=9,48 Гц, 1H), 3,17-3,00 (м, 2H) | |
293 | HCl | FF | LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,55, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,58, 1H), 5,84-5,81 (д, J=9,55, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,72-3,67 (дд, J=13,43 Гц, 2,48 Гц, 1H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2,81 (с, 3H) | |
294 | HCl | CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 9, используя изократическое элюирование 10% MeOH в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H) | |
295 | HCl | CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 9, используя изократическое элюирование 10% MeOH в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H) | |
296 | HCl | X | LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,46-3,35 (м, 2H), 3,25-3,19 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,89-2,85 (т, J=5,43 Гц, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,96-1,85 (м, 2H) | |
297 | HCl | X | LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,51-3,33 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,89-2,85 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,13-1,90 (м, 4H) | |
298 | HCl | Q | LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,88 (с, 1H), 3,47-3,38 (м, 1H), 3,27-3,26 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,47-2,38 (м, 1H), 8,24-2,22 (м, 3H), 1,39-1,36 (т, J=7,29 Гц, 3H) | |
299 | HCl | HH | LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (с, 1H), 3,45-3,40 (м, 1H), 3,31-3,29 (м, 1H), 3,09-2,94 (м, 3H), 2,74-2,65 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 1H) | |
300 | HCl | Q | LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 6,93 (с, 1H), 3,45-3,39 (м, 1H), 3,28-3,24 (м, 1H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 4H), 2,64-2,56 (м, 2H), 2,42-2,32 (м, 1H), 1,29-1,24 (т, J=7,52 Гц, 3H) | |
301 | HCl | Q | LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,39 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 1H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,35-2,22 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,10 (с, 3H) | |
302 | HCl | Q | LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD); δ 6,89 (с, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,58-3,52 (м, 2H), 3,21-3,00 (м, 4H), 2,94-2,72 (м, 3H), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,23-2,22 (д, J=0,96 Гц, 3H), 2,02-1,81 (м, 5H), 1,59 (с, 1H) | |
303 | HCl | A | LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,98-7,75 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 3H), 7,50-7,45 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,37 (м, 1H), 5,29-5,26 (м, 1H), 4,47-4,41 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,45-3,38 (м, 1H), 3,63-3,38 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
304 | HCl | FF | LC-MS: m/z 296 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,97-7,94 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,88-7,87 (д, J=1,26 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,65-7,62 (дд, J=8,37 Гц, 1,65 Гц, 1H), 7,51-7,48 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,35 (м, 1H), 5,37-5,34 (д, J=8,52 Гц, 1H), 4,81-4,25 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,70-3,64 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,32-3,01 (м, 2H) | |
305 | HCl | FF | LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,96-7,91 (м, 2H), 7,74-7,71 (д, J=7,11 Гц, 2H), 7,65-7,62 (дд, J=8,40 Гц, 1,68 Гц, 1H), 7,50-7,48 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,37 (м, 1H), 5,43-5,40 (д, J=6,24 Гц, 1H), 4,84-4,28 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,77-3,72 (дд, J=13,07 Гц, J=2,60 Гц, 1H), 3,53-3,33 (м, 1H), 3,32-3,03 (м, 2H), 2,80 (с, 3H) | |
306 | HCl | II | LC-MS: m/z 280 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87-7,84 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,58-7,57 (д, J=1,80 Гц, 3H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,30-2,21 (м, 1H), 2,08-1,94 (м, 3H) | |
307 | HCl | II | LC-MS: m/z 294 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,99-7,97 (м, 2H), 7,74-7,69 (м, 3H), 7,51-7,46 (т, J=7,49 Гц, 2H), 7,40-7,38 (м, 1H), 4,67-4,65 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,23-2,18 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 2H), 1,61 (с, 2H) | |
308 | 2HCl | X | LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,49-3,43 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,62-2,61 (м, 2H), 1,96-1,74 (м, 4H) | |
309 | формиат | B | LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,33 (д, J=1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,15 (ушир.с, 1H), 7,04 (дд, J=1,2, 0,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=1,2 Гц, 1H), 4,00-3,94 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 3,25 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J=1,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 6H) | |
310 | HCl | CS; FME при SFC разделении соединения 13, используя изократическое элюирование 10% Hx:MeOH: EtOH (2:1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | GC-MS m/z 139 (м+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H) | |
311 | HCl | CS; SME при SFC разделении соединения 13, используя изократическое элюирование 10% Hx:MeOH:EtOH (2:1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин | GC-MS m/z 139 (M+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H) | |
* FB является сокращением выражения "свободное основание" |
D. Экспериментальные модели на животных
Антипсихотическую активность соединений оценивали на мышах с использованием моделей шизофрении: гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (PCP), и преимпульсного ингибирования (PPI).
1. Методы
Животные: использовали самцов мышей линии C57B1/6J из лаборатории Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). При поступлении мышам присваивали персональные идентификационные номера (маркировали хвосты) и их группировали по 4 мыши в клетке, размещая в вентилируемых клетках марки OptiMICE. Все животные оставались в клетках в группах по 4 особи в течение остального исследования. Всех мышей акклиматизировали к обстановке в занимаемом помещении по меньшей мере в течение двух недель перед испытанием. Во время периода акклиматизации мышей регулярно осматривали, держали в руках, и взвешивали, для того чтобы быть уверенным в их соответствующем здоровье и соответствии требованиям испытания. Животных содержали при цикле 12 часов света/12 часов темноты. Температуру в комнате поддерживали от 20 до 23°C при относительной влажности от 30% до 70%. В течение исследования обеспечивался неограниченный доступ к пище и воде. Для каждого испытания животных отбирали случайным образом из параллельных групп, подвергаемых обработке.
2. Гиперподвижность, вызванная фенилциклогексилпиперидином (PCP)
Камеры типа "открытое поле" (OF) представляли собой квадратные камеры из органического стекла (27,3×27,3×20,3 см; фирмы Med Associates Inc., St Albans, VT), окруженные инфракрасными фотолучами (16×16×16) для измерения активности в горизонтальном и вертикальном направлении. Анализ конфигурировали так, чтобы разделять открытое поле на центральную и периферическую зону. Пройденное расстояние измеряли по горизонтальным прерываниям луча при движении мыши, в то время как активность движения вверх измеряли по вертикальным прерываниям луча.
Мышам инъецировали плацебо, испытуемое соединение или клозапин (1 мг/кг; интраперитонеально) и помещали их в камеры типа "открытое поле" в течение 30 минут для измерения начальной активности. Затем мышам инъецировали либо воду, либо фенилциклогексилпиперидин (5 мг/кг; интраперитонеально), и помещали обратно в камеры типа "открытое поле" на период времени 60 минут. В конце каждого испытания камеры тщательно вычищали.
3. Преимпульсное ингибирование при испуге
Акустическая реакция испуга является безусловным ответным рефлексом на внешний слуховой раздражитель. Преимпульсное ингибирование при испуге (PPI) относится к снижению ответной реакции испуга, вызываемой воспроизведением слухового раздражителя низкой интенсивности, перед раздражителем, вызывающим испуг. Подход преимпульсного ингибирования используют при исследовании шизофрении и антипсихотического действия, вследствие сходства результатов исследований при проведении их на людях и грызунах. Преимпульсное ингибирование использовали в качестве инструмента для оценки нарушений прохождения сенсомоторных сигналов, наблюдаемых при шизофрении, и для скрининга потенциальных нейролептических средств. Различные психотомиметические средства, такие как фенилциклогексилпиперидин, могут нарушать преимпульсное ингибирование. У мышей нейролептические средства, такие как клозапин, могут восстанавливать нарушение преимпульсного ингибирования, вызванного фенилциклогексилпиперидином.
Мышей помещали в камеры для преимпульсного ингибирования (Med Associates) на 5 минут для привыкания к белому шуму (70 децибел). После привыкания начинали проведение испытания. Испытание начиналось с блока привыкания из подачи 6 только вызывающих испуг раздражений, затем следовали 10 блоков преимпульсного ингибирования, каждый из которых состоял из 6 различных типов испытаний. Типы испытаний представляли собой: "ноль" (отсутствие раздражения), "испуг" (120 децибел), "испуг плюс опережающий импульс" (4, 8 и 12 децибел выше фонового шума, то есть, 74, 78 или 82 децибела) и "опережающий импульс" (82 децибела). Типы испытаний применяли в случайном порядке внутри каждого блока. Каждое испытание начиналось с периода, не содержащего раздражение, продолжительностью 50 миллисекунд, в течение которого регистрировали начальные движения. Затем следовал последующий период продолжительностью 20 миллисекунд, в течение которого подавали опережающий импульс, и измеряли ответные реакции на опережающий импульс. После дополнительного периода продолжительностью 100 миллисекунд подавали раздражитель, вызывающий испуг, в течение 40 миллисекунд и регистрировали ответные реакции в течение 100 миллисекунд от начала испуга. Ответные реакции регистрировали каждую миллисекунду. Интервал между испытаниями был переменным и в среднем составлял 15 секунд (в интервале от 10 до 20 секунд). При испытаниях "на испуг" измеряли основную акустическую реакцию испуга. Основную акустическую реакцию испуга вычисляли как среднюю реакцию на испуг всех испытаний "на испуг" (то есть, исключая первый блок привыкания). При испытаниях "испуг плюс опережающий импульс" вычисляли степень ингибирования нормального испуга и выражали ее как процент от основной реакции на испуг.
Мышам вводили плацебо, галоперидол (1 мг/кг; интраперитонеально) или испытуемое соединение за 30 минут до испытания на преимпульсное ингибирование. После каждого испытания камеры для преимпульсного ингибирования вычищали.
4. Результаты
Таблица 1 | |
Действия соединений на преимпульсное ингибирование (PPI) у мышей | |
Соединение/дозы | Действие |
Соединение 5 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 58 | |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | + |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 57 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | ++ |
Соединение 4 | |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 27 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 28 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 1 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 2 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 3 | |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | +++ |
100 мг/кг | - |
Соединение 10 | |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | +++ |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 75 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 76 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 13 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 140 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 78 | |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 158 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 130 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
Соединение 131 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
Соединение 171 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | +++ |
Соединение 172 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
100 мг/кг | - |
Соединение 129 | |
3 мг/кг | +++ |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 310 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 205 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 311 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 213 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 170 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | +++ |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 242 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
Соединение 127 | |
3 мг/кг | +++ |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | +++ |
Соединение 102 | |
3 мг/кг | - |
10 мг/кг | - |
30 мг/кг | - |
*P < 0,05 относительно плацебо -: нет изменений преимпульсного ингибирования +: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при одной интенсивности опережающего импульса (значение P<0,05) ++: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при двух интенсивностях опережающего импульса (значение P<0,05) +++: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при трех интенсивностях опережающего импульса (значение P<0,05) |
Таблица 2 | |
Действия соединений на гиперподвижность, вызванную фенилциклогексилпиперидином, у мышей | |
Соединение/дозы | Суммарное пройденное расстояние (см) |
Соединение 4 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 27 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | - |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 28 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 2 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 3 | |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
100 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 1 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 5 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 57 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 58 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 10 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 75 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 76 | |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 140 | |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 78 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 129 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 130 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 119 | |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 158 | |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
100 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 131 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 171 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | - |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 172 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 127 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 310 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | - |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 311 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 205 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 213 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | + |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 170 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | - |
3 мг/кг соединения + PCP | - |
10 мг/кг соединения + PCP | - |
30 мг/кг соединения + PCP | - |
Соединение 242 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
Соединение 102 | |
0,3 мг/кг соединения + PCP | - |
1 мг/кг соединения + PCP | + |
3 мг/кг соединения + PCP | + |
10 мг/кг соединения + PCP | + |
30 мг/кг соединения + PCP | + |
* P<0,05 относительно плацебо + PCP - : нет ингибирования гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином + : значительное ингибирование гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (значение P<0,05) |
Предполагается, что описанные выше варианты осуществления являются только примерами, и для специалистов в этой области являются очевидными или они могут определить путем проведения обычного эксперимента многочисленные эквиваленты конкретных соединений, материалов и методик. Считается, что все эти эквиваленты входят в объем изобретения, и они охватываются прилагаемыми пунктами формулы изобретения.
Содержание всех цитируемых патентов, патентных заявок и публикаций приводится здесь путем ссылки на них. Цитирование или указание на любую ссылку в этой заявке не является признанием того, что такая ссылка является прототипом для этой заявки. Изобретение в полном объеме становится более понятным на основании прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Claims (54)
1. Соединение, имеющее формулу (IVa):
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где
m равно 0;
n равно 1;
R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом;
R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом;
R5 является водородом; и
R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом.
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где
m равно 0;
n равно 1;
R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом;
R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом;
R5 является водородом; и
R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом.
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом.
3. Соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном или С1-С4алкилом.
4. Соединение по п. 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или С1-С4алкилом.
49. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения у субъекта, включающая соединение по любому из пп. 1-48, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
50. Способ лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения, включающий введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-48, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.
51. Способ по п. 50, где указанным субъектом является человек.
52. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является шизофрения, ряд шизофренических нарушений, острая шизофрения, хроническая шизофрения, неуточненная шизофрения, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз, психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз при болезни Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, дискинезия, расстройство настроения, аффективное расстройство, депрессия, большое депрессивное расстройство, дистимия, биполярное расстройство, маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство, нарколепсия, наркотическая зависимость или токсикомания, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорея Гентингтона и предменструальная дисфория.
53. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является психоз.
54. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является шизофрения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26688009P | 2009-12-04 | 2009-12-04 | |
US61/266,880 | 2009-12-04 | ||
PCT/US2010/058884 WO2011069063A2 (en) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015119926A Division RU2641648C1 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012127770A RU2012127770A (ru) | 2014-01-10 |
RU2557059C2 true RU2557059C2 (ru) | 2015-07-20 |
Family
ID=44115515
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015119926A RU2641648C1 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
RU2012127770/04A RU2557059C2 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
RU2018100098A RU2707067C2 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015119926A RU2641648C1 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018100098A RU2707067C2 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Полициклические соединения и способы их применения |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8710245B2 (ru) |
EP (2) | EP3252057B1 (ru) |
JP (7) | JP5778168B2 (ru) |
KR (7) | KR101772834B1 (ru) |
CN (5) | CN104193761B (ru) |
AU (3) | AU2010325925B2 (ru) |
BR (2) | BR122021013836B1 (ru) |
CA (1) | CA2781716A1 (ru) |
DK (2) | DK2507245T3 (ru) |
ES (2) | ES2625330T3 (ru) |
FI (1) | FI3252057T3 (ru) |
HK (2) | HK1212969A1 (ru) |
IL (6) | IL272376B2 (ru) |
MX (2) | MX2012006326A (ru) |
NZ (5) | NZ600008A (ru) |
PT (2) | PT3252057T (ru) |
RU (3) | RU2641648C1 (ru) |
SG (3) | SG10201510665WA (ru) |
WO (1) | WO2011069063A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201203533B (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672569C2 (ru) * | 2014-08-27 | 2018-11-16 | Прекстон Терапьютикс Са | Новое производное оксима хромона и его использование в качестве аллостерического модулятора метаботропных рецепторов глутамата |
US10532057B2 (en) | 2015-08-27 | 2020-01-14 | Prexton Therapeutics Sa | Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia |
RU2743513C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2021-02-19 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
RU2776800C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2022-07-26 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ600008A (en) * | 2009-12-04 | 2014-10-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
WO2013066152A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | N.V. Nutricia | Method for improving executive function |
CA2864085C (en) | 2012-02-08 | 2021-11-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
CN103755727B (zh) * | 2013-12-20 | 2015-12-30 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 布林佐胺中间体制备方法 |
EP3096755A4 (en) * | 2014-01-23 | 2017-12-27 | Sova Pharmaceuticals, Inc. | CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN |
CN104193722A (zh) * | 2014-08-27 | 2014-12-10 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-3-甲胺噻吩的制备方法 |
MX371404B (es) * | 2015-02-11 | 2020-01-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compuestos y analogos de 1-heterociclil isocromanilo para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc). |
MX371197B (es) * | 2015-02-11 | 2020-01-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de dihidro-4h-pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazinilo y análogos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc). |
AR105821A1 (es) * | 2015-09-09 | 2017-11-15 | Lilly Co Eli | COMPUESTOS ÚTILES PARA INHIBIR ROR-g-T |
WO2017144341A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
US11077090B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-08-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
KR20190059267A (ko) * | 2016-07-29 | 2019-05-30 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 화합물 및 조성물 및 이들의 용도 |
CA3053903A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating schizophrenia |
WO2018166855A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Basf Se | Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles |
WO2019028165A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | ISOCHROMAN COMPOUNDS AND USES THEREOF |
JP2021513972A (ja) * | 2018-02-16 | 2021-06-03 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | 社会的機能障害の治療方法 |
EP3752508A1 (en) * | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts, crystal forms, and production methods thereof |
WO2020118032A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating neurological and psychiatric disorders |
EP3938045A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
CN110894195A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-20 | 门希国 | 一种新的2-噻吩乙酸的制备新方法 |
WO2021191417A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of synucleinopathies |
EP4135690A1 (en) | 2020-04-14 | 2023-02-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders |
WO2022060758A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof |
KR20230162058A (ko) * | 2021-03-29 | 2023-11-28 | 슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드 | 스피로 함유 유도체, 이를 위한 제조 방법 및 이의 용도 |
US12077546B2 (en) | 2021-04-10 | 2024-09-03 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyridine derivative |
JPWO2022215754A1 (ru) * | 2021-04-10 | 2022-10-13 | ||
CN115677718B (zh) * | 2021-07-30 | 2024-11-01 | 武汉思瓴生物科技有限公司 | 甲基甲胺类衍生物制剂、药物组合物及其应用 |
JP2024534580A (ja) | 2021-09-23 | 2024-09-20 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 代謝障害を処置する方法 |
MX2024005157A (es) | 2021-11-04 | 2024-05-29 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | 2-(aril-2-il)morfolina y derivado deuterado de esta, metodo de preparacion de estos y aplicacion de estos. |
CN114324369B (zh) * | 2022-03-11 | 2022-06-07 | 北京新研创能科技有限公司 | 双极板表面划痕检测系统及方法 |
WO2023246872A1 (zh) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | 山东绿叶制药有限公司 | 作为taar1配体激动剂的杂环化合物 |
WO2024050323A1 (en) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Ulotaront for the adjuvant treatment of major depressive disorder |
TW202417452A (zh) * | 2022-09-27 | 2024-05-01 | 大陸商上海樞境生物科技有限公司 | 一種含螺環類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用 |
WO2024081828A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of reducing physical dependence to neuropsychiatric treatments |
CN115677719A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-02-03 | 复旦大学 | 一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途 |
TW202421114A (zh) | 2022-10-28 | 2024-06-01 | 美商住友製藥美國公司 | 治療焦慮及相關病狀之方法 |
WO2024107681A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Sumitomo Pharma America, Inc. | Methods of switching neuropsychiatric medications using ulotaront |
WO2024120505A1 (zh) * | 2022-12-09 | 2024-06-13 | 上海枢境生物科技有限公司 | 并环类衍生物、其制备方法、中间体和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2128649C1 (ru) * | 1993-10-22 | 1999-04-10 | Ф.Хоффман-Ля Рош Аг | Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат |
US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
WO2003006455A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity |
EP1829869A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands |
WO2008155132A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Spiro [piperidine-4, 4' -thieno [3, 2-c] pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
Family Cites Families (137)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US402145A (en) * | 1889-04-30 | Combined trough and rack | ||
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US4021451A (en) * | 1972-05-16 | 1977-05-03 | American Home Products Corporation | Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring |
US4036842A (en) * | 1972-05-16 | 1977-07-19 | American Home Products Corporation | Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4021452A (en) | 1975-04-23 | 1977-05-03 | American Cyanamid Company | 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxyfuran derivatives |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
FR2459239A1 (fr) * | 1979-06-20 | 1981-01-09 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
GB8333512D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Erba Farmitalia | Tetrahydropyrano derivatives |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
PT90001B (pt) | 1988-03-16 | 1994-06-30 | Zambeletti Spa L | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de etilenodiamina |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
DE3827727A1 (de) | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
GB8824400D0 (en) | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0368175A1 (de) * | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
GB8827479D0 (en) | 1988-11-24 | 1988-12-29 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
EP0416740A3 (en) | 1989-08-08 | 1991-08-28 | Beecham Group P.L.C. | Novel compounds with renin-inhibiting activity |
JPH0735373B2 (ja) | 1989-08-11 | 1995-04-19 | 三共株式会社 | カルボン酸アミド化合物 |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
GB8927872D0 (en) | 1989-12-08 | 1990-02-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
JPH03223277A (ja) | 1989-12-29 | 1991-10-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
ZA912744B (en) | 1990-03-23 | 1992-02-26 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
JPH049367A (ja) | 1990-04-26 | 1992-01-14 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アリールアルカノイル誘導体,該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬 |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
GB9018139D0 (en) | 1990-08-17 | 1990-10-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
NZ240155A (en) | 1990-10-29 | 1992-10-28 | Ishihara Sangyo Kaisha | Heterocyclyl acyl and (hexahydro) indanyl acyl substituted hydrazine derivatives, preparation thereof and pesticidal compositions |
DE4104257A1 (de) | 1991-02-13 | 1992-08-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen |
GB9104839D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
JP3223277B2 (ja) | 1992-04-10 | 2001-10-29 | カシオ計算機株式会社 | 楽音制御装置 |
FR2692264B1 (fr) | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
IT1255178B (it) * | 1992-06-26 | 1995-10-20 | Pierrel Spa | N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica |
EP0600836B1 (de) | 1992-12-02 | 1998-08-05 | Novartis AG | Selektiv-herbizides Mittel |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
JP3163068B2 (ja) | 1993-12-27 | 2001-05-08 | 日本建工株式会社 | 野縁取付け金具 |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
FR2723091B1 (fr) | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
FR2734819B1 (fr) | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
KR20010041811A (ko) * | 1998-03-12 | 2001-05-25 | 온토젠 코포레이션 | 단백질 티로신 포스파타제의 조절제 |
PL342816A1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-02 | Novo Nordisk As | Modulators of proteinous thyrosinic phosphatase (ptpase) |
WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
JP2002527516A (ja) | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
PT1140924E (pt) | 1998-12-14 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | Derivados de piperazina |
DE60028538T2 (de) | 1999-01-19 | 2007-06-21 | Neurosearch A/S | Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
US6313309B1 (en) * | 1999-04-05 | 2001-11-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists |
AU4589800A (en) | 1999-05-05 | 2000-11-21 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors |
CA2373953A1 (en) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Warner-Lambert Company | A synergistic combination: gabapentin and pregabalin |
EP1214060A2 (en) | 1999-09-10 | 2002-06-19 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
US7019026B1 (en) * | 1999-09-10 | 2006-03-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPases) |
AU7961200A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivative, process for producing the same, and medicine containing the urea derivative |
AR030537A1 (es) | 1999-11-05 | 2003-08-27 | Abbott Lab | Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos |
ES2213996T3 (es) * | 1999-12-08 | 2004-09-01 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Uso de himenialdisina o sus derivados en la fabricacion de medicamentos. |
US7112594B2 (en) | 2000-08-09 | 2006-09-26 | Mitsubishi Pharma Corporation | Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof |
AU2001286191A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Sankyo Company, Limited | Quinolizine derivatives |
WO2002102387A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neuropathic pain |
US20040180883A1 (en) * | 2001-07-11 | 2004-09-16 | Jeremy Gilmore | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity |
BR0213562A (pt) | 2001-10-26 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Inc | Benzimidazóis e análogos e seu uso como inibidores de cinases de proteìna |
JP2003261566A (ja) | 2002-03-11 | 2003-09-19 | Sankyo Co Ltd | キノリジンを含有する医薬 |
TW200306783A (en) | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Fmc Corp | Pesticidal heterocycles |
US7276522B2 (en) | 2002-05-21 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
US7358269B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-04-15 | Allergan, Inc. | 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one |
US7323485B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-01-29 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
SE0202134D0 (sv) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2004035812A2 (en) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Isis Innovation Limited | Asparaginyl hydroxylases and modulators thereof |
DE10252667A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
PL377791A1 (pl) * | 2002-11-21 | 2006-02-20 | Pfizer Products Inc. | Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania |
US20060241130A1 (en) | 2003-01-31 | 2006-10-26 | Ehud Keinan | Anti-inflammatory compositions and uses thereof |
EP2527326B1 (en) | 2003-03-07 | 2014-10-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent |
JP2004269449A (ja) | 2003-03-11 | 2004-09-30 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ベンズアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
EP1611109A4 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-24 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NOVEL QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USE |
JP2005145859A (ja) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法 |
DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
EP1715855A4 (en) | 2004-01-29 | 2010-06-16 | Elixir Pharmaceuticals Inc | ANTIVIRAL DRUGS |
DE102004004974A1 (de) | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
KR100553398B1 (ko) | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-c]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
US20090054417A1 (en) | 2004-07-28 | 2009-02-26 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors |
SE0401971D0 (sv) | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Piperidne derivatives |
SE0401970D0 (sv) | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1634873A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
FR2875230A1 (fr) | 2004-09-13 | 2006-03-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2006117568A (ja) | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Mitsubishi Pharma Corp | チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途 |
US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
MX2007009783A (es) | 2005-02-17 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados. |
AU2006240789B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-03-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compound |
WO2007002681A2 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electrically conductive polymer compositions |
WO2007001939A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities |
JP2009505948A (ja) * | 2005-07-11 | 2009-02-12 | デブジェン エヌブイ | キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 |
US8846742B2 (en) | 2006-02-14 | 2014-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Neuronal pain pathway modulators |
WO2007102999A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-09-13 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | Cb1 antagonists and inverse agonists |
WO2007126041A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンゾイソオキサゾール化合物 |
KR20090074219A (ko) | 2006-10-04 | 2009-07-06 | 쉐링 코포레이션 | 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체 |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2008058342A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Genetic Technologies Limited | Compounds, compositions and methods for controlling invertebrate pests |
WO2009008906A2 (en) | 2007-02-06 | 2009-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses |
US7598417B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-10-06 | Allergan, Inc. | Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents |
EP1982714A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Pyrano-pyrazole-amines |
EP1982987A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro-pyrano-pyrazole derivatives |
US8338623B2 (en) * | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2009067202A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors |
US7973051B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes |
WO2009072621A1 (ja) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 置換ジヒドロアゾール化合物及び有害生物防除剤 |
WO2009085256A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Anti-hiv compounds |
CN101759710B (zh) | 2008-10-06 | 2011-10-05 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有取代的氮杂环的头孢菌素衍生物 |
US9776963B2 (en) | 2008-11-10 | 2017-10-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Small molecule CD4 mimetics and uses thereof |
AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2011036889A1 (ja) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
DK2501704T3 (da) * | 2009-11-16 | 2013-10-14 | Lilly Co Eli | Spiropiperidinforbindelser som oral-1-receptorantagonister |
UA107943C2 (en) * | 2009-11-16 | 2015-03-10 | Lilly Co Eli | Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors |
NZ600008A (en) | 2009-12-04 | 2014-10-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
JP5794922B2 (ja) | 2009-12-28 | 2015-10-14 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | 1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド化合物 |
EP2377850A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-19 | Pharmeste S.r.l. | TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion |
US8895608B2 (en) | 2010-04-23 | 2014-11-25 | Kineta, Inc. | Sulfonamide anti-viral compounds |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP5715713B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-05-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 |
CN102731574B (zh) | 2011-03-30 | 2016-03-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途 |
WO2013010453A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Abbott Laboratories | Chemoking receptor antagonists |
WO2016013475A1 (ja) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | シャープ株式会社 | 表示装置およびその駆動方法 |
CA3053903A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating schizophrenia |
EP3752508A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts, crystal forms, and production methods thereof |
JP2021513972A (ja) | 2018-02-16 | 2021-06-03 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | 社会的機能障害の治療方法 |
WO2020118032A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating neurological and psychiatric disorders |
-
2010
- 2010-12-03 NZ NZ600008A patent/NZ600008A/en unknown
- 2010-12-03 CN CN201410333332.1A patent/CN104193761B/zh active Active
- 2010-12-03 KR KR1020167017387A patent/KR101772834B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 SG SG10201510665WA patent/SG10201510665WA/en unknown
- 2010-12-03 DK DK10835185.9T patent/DK2507245T3/en active
- 2010-12-03 BR BR122021013836-2A patent/BR122021013836B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-03 PT PT171602030T patent/PT3252057T/pt unknown
- 2010-12-03 MX MX2012006326A patent/MX2012006326A/es active IP Right Grant
- 2010-12-03 KR KR1020177023257A patent/KR101855471B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 CA CA2781716A patent/CA2781716A1/en active Pending
- 2010-12-03 BR BR112012013431-0A patent/BR112012013431B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-03 RU RU2015119926A patent/RU2641648C1/ru active
- 2010-12-03 ES ES10835185.9T patent/ES2625330T3/es active Active
- 2010-12-03 CN CN201080062822.2A patent/CN102762575B/zh active Active
- 2010-12-03 IL IL272376A patent/IL272376B2/en unknown
- 2010-12-03 EP EP17160203.0A patent/EP3252057B1/en active Active
- 2010-12-03 DK DK17160203.0T patent/DK3252057T3/da active
- 2010-12-03 ES ES17160203T patent/ES2978959T3/es active Active
- 2010-12-03 KR KR1020217030661A patent/KR102505085B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 KR KR1020157019665A patent/KR101637246B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 NZ NZ731621A patent/NZ731621A/en unknown
- 2010-12-03 RU RU2012127770/04A patent/RU2557059C2/ru active
- 2010-12-03 SG SG10201401661RA patent/SG10201401661RA/en unknown
- 2010-12-03 US US13/513,176 patent/US8710245B2/en active Active
- 2010-12-03 KR KR1020187012385A patent/KR102074089B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 KR KR1020207002216A patent/KR102307413B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 PT PT108351859T patent/PT2507245T/pt unknown
- 2010-12-03 NZ NZ711802A patent/NZ711802A/en unknown
- 2010-12-03 KR KR1020127017294A patent/KR101637247B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 NZ NZ767139A patent/NZ767139A/en unknown
- 2010-12-03 CN CN202010422479.3A patent/CN111560025A/zh active Pending
- 2010-12-03 WO PCT/US2010/058884 patent/WO2011069063A2/en active Application Filing
- 2010-12-03 AU AU2010325925A patent/AU2010325925B2/en active Active
- 2010-12-03 FI FIEP17160203.0T patent/FI3252057T3/fi active
- 2010-12-03 JP JP2012542219A patent/JP5778168B2/ja active Active
- 2010-12-03 CN CN201610836552.5A patent/CN106883246B/zh active Active
- 2010-12-03 EP EP10835185.9A patent/EP2507245B1/en active Active
- 2010-12-03 SG SG2012040895A patent/SG181498A1/en unknown
- 2010-12-03 CN CN202410181638.3A patent/CN118165002A/zh active Pending
- 2010-12-03 NZ NZ626068A patent/NZ626068A/en unknown
- 2010-12-03 RU RU2018100098A patent/RU2707067C2/ru active
-
2012
- 2012-05-15 ZA ZA2012/03533A patent/ZA201203533B/en unknown
- 2012-06-01 MX MX2020012825A patent/MX2020012825A/es unknown
- 2012-06-04 IL IL220173A patent/IL220173A0/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-03-12 US US14/205,859 patent/US9351954B2/en active Active
- 2014-12-15 JP JP2014253082A patent/JP5710064B1/ja active Active
-
2015
- 2015-06-09 HK HK15105471.0A patent/HK1212969A1/zh unknown
- 2015-07-08 JP JP2015136603A patent/JP6005807B2/ja active Active
- 2015-11-24 US US14/950,834 patent/US10085968B2/en active Active
- 2015-12-10 IL IL243021A patent/IL243021B/en active IP Right Grant
- 2015-12-10 IL IL243015A patent/IL243015B/en active IP Right Grant
- 2015-12-10 IL IL243019A patent/IL243019B/en active IP Right Grant
- 2015-12-10 IL IL243018A patent/IL243018B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-27 AU AU2016200448A patent/AU2016200448C1/en active Active
- 2016-07-01 JP JP2016131247A patent/JP6028310B1/ja active Active
- 2016-09-29 JP JP2016191898A patent/JP6297655B2/ja active Active
-
2017
- 2017-10-20 AU AU2017248551A patent/AU2017248551B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-21 JP JP2018028819A patent/JP2018104454A/ja active Pending
- 2018-05-31 HK HK18107195.8A patent/HK1247911A1/zh unknown
- 2018-08-30 US US16/117,450 patent/US20190125722A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-14 US US16/791,118 patent/US10894033B2/en active Active
- 2020-06-24 JP JP2020108727A patent/JP7104746B2/ja active Active
- 2020-11-19 US US16/952,401 patent/US20210267938A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-13 US US17/574,702 patent/US20220387382A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-01-18 US US18/416,065 patent/US20240358675A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2128649C1 (ru) * | 1993-10-22 | 1999-04-10 | Ф.Хоффман-Ля Рош Аг | Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат |
US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
WO2003006455A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity |
EP1829869A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands |
WO2008155132A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Spiro [piperidine-4, 4' -thieno [3, 2-c] pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ALICIA TORRADO ET AL., Novel selective and potent 5-HT reuptake inhibitors with 5-HT1D antagonist activity: chemistry and pharmacological evaluation of a series of thienopyran derivatives, Bioorganic&Medicinal Chemistry, 12, 2004, p.5277-5295. THOMAS A. DOBSON ET AL., Pyrano heterocycles. I. The syntheses of isochromans and the novel thieno[3,2-c]pyran, benzothieno[3,2-c]pyran, benzothieno[2,3-c]pyran and pyrano[4,3-b]benzofuran systems, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12(3), 1975, p. 591"594 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672569C2 (ru) * | 2014-08-27 | 2018-11-16 | Прекстон Терапьютикс Са | Новое производное оксима хромона и его использование в качестве аллостерического модулятора метаботропных рецепторов глутамата |
US10442818B2 (en) | 2014-08-27 | 2019-10-15 | Prexton Therapeutics Sa | Chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors |
US10532057B2 (en) | 2015-08-27 | 2020-01-14 | Prexton Therapeutics Sa | Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia |
RU2743513C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2021-02-19 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
RU2776800C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2022-07-26 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10894033B2 (en) | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160920 |