JPH03223277A - ベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品の分野でトロンボキサンに起因する症状
を改善するために用いられるベンゾチオフェン誘導体ま
たはその塩に関する。

〔従来の技術〕

トロンボキサンＡ、（ＴＸＡｔ）、プロスタサイクリン
などの発見により血小板と血管壁の相互作用が明らかと
なり、血小板はアテローム性動脈硬化症の発症と進行に
重要な関わりを持つとされ、心筋梗塞や脳血栓の主な原
因ともなっている。また、喘息への関与もよく知られて
いる。

このことから抗血栓薬、とりわけ血小板凝集抑制作用を
有する薬物の投与はそれらの疾患の治療に有効であると
認識されつつある。

従来からの抗血栓薬であるヘパリン、クマリン系化合物
などに加えて、プロスタグランジン誘導体が強い血小板
凝集抑制作用を有することが知られている。たとえばプ
ロスタグランジンＥ１やプロスタグランジン■、などの
レセプターに対するアゴニストの類縁体の開発をはじめ
、トロンボキサンＡ、が強い血小板凝集作用と血管収縮
作用を有することに着目して、抗血栓剤、抗血管収縮剤
、抗気管支収縮剤としてトロンボキサンＡ１合成阻害物
質、トロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニストなど
の開発が注目されている。

トロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニストとしては
ｐ−（２−ベンゼンスルホンアミドエチル）フェノキシ
酢酸（ＢＭ−１３１７７・ドラッグス・オン・トウデイ
（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ）第２１巻、第２８３
頁（＋９８５年）〕、ＣＩＢ、２ａ　（５Ｚ）３α、４
β）−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）カルボ
ニル〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２
，２，１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸（ＳＱ
−２９５４８ジャーナル・オン・ファーマコロジー・ア
ンド・イクスベリメンタル・テラビューティクス（Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ）第３４
巻、第４３５頁（１９８５年）なとの化合物がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、トロンボキサンＡ１合成阻害物質は、ト
ロンボキサンＡ、以外の種々の重要な役割を持つプロス
タグランジン類にも大きな影響を及ぼすこと、また蓄積
してくる基質のトロンボキサン類似の好ましくない作用
をコントロールできないことなどの問題点があり、特に
トロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニストの開発が
望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の点に鑑み鋭意研究を重ねた結果、
本発明の新規なベンゾチオフェン骨格を存する誘導体が
トロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニストとして強
力な作用を有することを見出して本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、 ２ は同一または異なって水素、 低 級アルキル、ハロ低級アルキルを示し、Ｒ３は水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキルを示し、ＡＳ
Ｂは同一または異なって単結合、低級アルキレンを示し
、Ｙは単結合、低級アルキレン、カルボニル、低級アル
ケニレンを示し、Ｘｌ、Ｘ！は同一または異なって水素
、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、アミノを示す。）
により表わされるベンゾチオフェン誘導体、そのエステ
ルまたはその塩に関する。

上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素
、ヨウ素を、低級アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであってメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを、ハロ低
級アルキルとはトリフルオロメチル、２，２．２−トリ
クロロエチル、３，３．３−トリフルオロプロピルなど
を、低級アルコキシとは炭素数１〜６個の直鎖または分
枝鎖状のアルコキシであってメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを
、低級アルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキレンであって、水酸基などで置換されてい
てもよく、たとえば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
、メチルメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン、
ジメチルエチレン、ジメチルテトラメチレン、エチルエ
チレン、ジメチルトリメチレン、ジメチルテトラメチレ
ン、１−メチルペンタメチレン、ヒドロキシメチレン、
ヒドロキシエチレン、ヒドロキシトリメチレンなとを、
低級アルケニレンとはビニレン、アリレン、ブテニレン
、ペンテニレン、ヘキセニレンなどを、アラルキルとは
芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキン、トリフル
オロメチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる置換
基の１〜３個を有していてもよいベンジル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−クロロベンジル、ｏ−、ｍまたはｐ−メチル
ベンジル、ｏ−、ｍ〜またはｐ−メトキシベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｏ−
、ｍ−またはｐヒドロキシベンジル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベン
ジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、ナフチルメチルなどをそれぞれ示す。

一般式（Ｉ）の化合物のエステル化合物としてはアルキ
ルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
第３級ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエ
ステル、ドデンルエステル、オクタデシルエステルなと
）、アラルキルエステル（ベンジルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジ
ルエステル、ｐ−メチルベンジルエステルなと）または
生体内で加水分解されうるエステル化合物があげられる
。生体内で加水分解されつるエステル化合物を形成する
エステル残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカル
ボン酸またはその塩とじうるものであって、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、ｌ−アセトキシエチ
ル、■−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオ
キシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコ
キシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、
ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメ
チル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−
ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキ
ルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのア
ルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルをあ
げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物においてＲ１が水素であ
る化合物の場合、その塩として、リチウム塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩、亜鉛塩などのアルカリ土類金属塩、
トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジンなどの有機塩基との塩、リジン
、ヒスチジン、オルニチン、アルギニンなどのアミノ酸
との塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。

本発明化合物（１）か不斉炭素原子を有する場合にはラ
セミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体が
存在し得るが、本発明はそれらすべてを包含する。

また、本発明化合物かその対応する水和物または他の溶
媒和物として存在する場合も本発明はそれらすべてを包
含する。

本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法で
製造することができる。

〔工程１〕 （上記工程中、Ｒは水素、前記の如き低級アルキル、ア
ラルキルを示し、他の記号は前記と同義である） まず、一般式（Ｉ［）の化合物をホルミルに付すことに
より一数式帽）の化合物を１尋る。

反応は通常用いられる芳香族化合物のホルミルイヒ反応
の中から適宜選択して適用される。例えば、−数式（Ｉ
［）の化合物をビルスマイヤー反応に付すことにより一
般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。反応はジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ−メチルホルムアニリドをオ
キシ塩化リン、ホスゲンなどで処理し、ビルスマイヤー
錯体を調整し、−数式（ＩＩ）の化合物を反応させるこ
とにより行なわれる。溶媒は無溶媒またはジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを用いること
ができる。反応温度は通常、−１０°Ｃから室温である
が、必要に応じて加温してもよい。

その他、芳香族化合物のホルミル化反応として知られる
がツタ−マン−コツホ反応、ジクロロメチルアルキルエ
ーテルを用いる反応などが適用される。

次に、得られた一般式（Ｉ）のアルデヒド体をウイッテ
ィッヒ反応、デブナー反応、ホーナー・エモンズ反応、
パーキン反応などに付すことにより、本発明化合物（１
）に属する一般式（１ａ）の化合物を得ることができる
。

イリド化合物とのウイッティッヒ反応を用いる場合はハ
ロゲン化脂肪酸またはそのエステル誘導体をトリフェニ
ルホスフィンと反応させ、得られたホスホニウム塩を塩
基処理により、イリド化合物とし、−数式（Ｉ［Ｉ）の
アルデヒド体と縮合させることにより一般式（Ｉａ）の
化合物を得ることができる。

塩基処理に用いられる塩基としては水素化ナトリウム、
カリウム第３級ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。

反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘ
キサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、通常−１
Ｏ°Ｃから室温にて行なわれるが、必要に応じて加温し
てもよい。

ホーナーーエモンズ反応を用いる場合、例えば、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチルを塩基処理によりイリド化合物と
し、−数式（ＩＩ［）のアルデヒド体と縮合させること
により一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。反
応に用いる塩基、溶媒、反応温度などはウイッティッヒ
反応と同様のものが採用される。

一般式（Ｉａ）においてＡが単結合の場合、デブナー反
応やバーギン反応などが適応される。反応条件はこれら
の反応に通常用いられる周知の方法の中から適宜選択さ
れる。例えば、デブナー反応を用いる場合、−数式（■
）のアルデヒド体とマロン酸とを塩基の存在下に縮合さ
せることにより一般式（Ｉａ）のＡが単結合、Ｒが水素
の化合物を得ることができる。用いる塩基としてはピリ
ジン、ピペリジン、モルホリンなどを挙げることができ
る。反応はベンゼン、トルエン、ピリジンなどの不活性
溶媒中、用いた溶媒の沸点にもよるが、通常、５０〜１
２０°Ｃに加熱しながら行なわれる。

パーキン反応を用いる場合も、−数式（Ｉ［Ｉ）のアル
デヒド体と無水酢酸とを縮合させることにより一般式（
Ｉａ）の八が単結合、Ｒが水素の化合物を得ることがで
きる。

反応は酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの塩基性触媒
下、無溶媒もしくは無水酢酸を溶媒として用い、１００
〜１８０°Ｃに加熱しながら行なわれる。

さらに、−数式（Ｉａ）の化合物を還元反応に付すこと
により、本発明化合物（Ｉ）に属する一般式（Ｉｂ）の
化合物を得ることができる。反応は通常用いられる二重
結合の還元反応の中から適宜選択して適用される。例え
ば、−数式（Ｉａ）の化合物を接触還元に付すことによ
り一般式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。反応は
還元触媒存在下、水、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒、あるいはこれらの混合
溶媒中、室温または必要に応じて加温しながら水素を通
じることによって行なわれる。還元触媒としては酸化白
金、パラジウム−炭素なとを挙げることができる。また
、ナトリウムアマルガムによる還元、塩化第一スズや鉄
などと酢酸、塩酸などを組み合わせた、いわゆる発生期
の水素による還元などが適用される。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）においてＲが低級アルキル、
アラルキルであるエステル体は加水分解により一般式（
Ｉａ）、（Ｉｂ）においてＲが水素であるカルボン酸に
導くことができる。反応はエステルの加水分解に通常用
いられる周知の方法から適宜選択して適用される。例え
ば、一般式（Ｉ　ａ）、（Ｉｂ）におけるエステル体を
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
、水酸化バリウムなどの無機塩基水溶液にて加水分解す
ることにより一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）においてＲが水
素であるカルボン酸を得ることができる。

反応は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒、あるいはこれらの混合溶媒
中、室温から必要に応して加温しなから行なわれる。

そのほか、塩酸、硫酸なとの酸を用いた加水分解などが
適用される。

逆に、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）におけるＲか水素であ
るカルボン酸はエステル化反応により一般式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）におけるＲが低級アルキルまたはアラルキルで
あるエステル体に導くことができる。反応はカルボン酸
のエステル化反応に通常用いられる周知の方法の中から
適宜選択して適用される。

例えば、一般式（Ｉａ）、　　（Ｉｂ）におけるカルボ
ン酸を酸触媒存在下、一般式（Ｉａ）、　　（１ｂ）に
おけるエステル体のＲに相当する低級アルキルアルコー
ルと脱水縮合させるこににより一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ
）におけるエステル体を得ることができる。反応はベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の不活性触媒、あるいは縮合反応に用いる低級アルキル
アルコールそのものを溶媒として用い、室温から必要に
応じて加温しながら行われる。酸触媒としては、塩酸、
硫酸、パラトルエンスルホン酸などが挙げられる。

また、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）におけるカルボン酸を
酸クロライド、酸無水物などの反応性誘導体に導き、縮
合に用いる低級アルキルアルコールと反応させる事によ
っても対応するエステル体を得ることができる。

反応条件はこれらのエステル化に通常用いられる周知の
反応条件が適宜適用される。

〔工程２〕 （ＩＦ） ■ ■ （Ｉ［）　　−−→　（Ｉｃ） （上記工程中、各記号は前記と同義である）一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物をジカルボン酸の酸無水物またはジカルボ
ン酸モノエステル酸クロライドとのフリーデル−クラフ
ッ反応に付すことにより、本発明化合物（Ｉ）に属する
一般式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。

反応はクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、ニトロベンゼン、二硫化炭素などの溶媒中、−１０°
Ｃから室温にて行われるが、必要に応じて加温してもよ
い。酸触媒としてはフリーデル−クラフッ反応に通常用
いられる塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄
、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛などを挙げることができる
。ジカルボン酸の酸無水物とのフリーデル−クラフッ反
応も同様に行なうことができる。

次に、−数式（Ｉｃ）の化合物のカルボニルをアルコー
ルに還元することにより、本発明化合物（１）に属する
一般式（Ｉｄ）の化合物を得ることかできる。反応はエ
ステルを還元せずにカルボニルだけを選択的にアルコー
ルに還元する方法の中から適宜選択される。例えば、−
数式（Ｉｃ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元
することにより、−数式（Ｉｄ）の化合物を得ることが
できる。反応は水、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、テトラヒドロフランなどの溶媒、ある
いはこれらの混合溶媒中、室温から必要に応して加温し
ながら行なわれる。そのほか、水素化ンアノホウ素ナト
リウム、リチウムホウ素化ナトリウム、ナトリウム−エ
タノール、ナトリウムアマルガムなとによる還元によっ
ても一般式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。

また、−数式（１ｄ）の化合物のアルコールをメチレン
に還元することにより、本発明化合物（Ｉ）に属する一
般式（１ｅ）の化合物を得ることができる。反応はエス
テルを還元せずにアルコールだけを選択的にメチレンに
還元する接触還元方法が選択される。反応は還元触媒存
在下、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ンなどの不活性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒中、室
温または必要に応じて加温しながら水素を通じることに
よって行なわれる。還元触媒としては酸化白金、パラジ
ウム−炭素などを挙げることができる。そのほか、ナト
リウムアマルガムによる還元、塩化第一スズや鉄などと
酢酸、塩酸などを組み合わせた、いわゆる発生期の水素
による還元などが適用される。さらに−数式（Ｉｄ）の
アルコールをハロゲン化した後、接触還元や水素化ホウ
素シアノナトリウムなどで還元することにより一般式（
Ｉｅ）の化合物を得ることができる。反応条件はこれら
の還元に通常用いられる周知の反応条件が適宜適用され
る。

また、−数式（Ｉｃ）の化合物のカルボニルをメチレン
に還元することにより一般式（ｒｅ）の化合物を得るこ
とがでる。反応はエステルを還元せずにカルボニルだけ
を選択的にメチレンに還元するウルフーキシュナー還元
が選択される。反応はジエチレングリコール、トリエチ
レングリコールなとの溶媒中、ヒドラジン・水和物と水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加え、１００〜
２００″Ｃに加熱することにより行なわれる。そのほか
、接触還元や、カルボニルをジチオアセテートとし脱硫
的に還元する方法なとが適用される。

反応条件はこれらの還元に通常用いられる周知の方法の
中から適宜選択して適用される。

〔工程３〕 （ＩＩ） しυしｌｌ５ （上記工程中、Ｅｔはエチルを示し、他の記号は前記と
同義である） はじめに、−数式（ＩＩ）の化合物を塩化アセチルまた
は無水酢酸とのフリーデル−クラフッ反応に付すことに
より一般式（ＩＶ）の化合物を得る。

反応は通常用いられるフリーデル−クラフッ反応の中か
ら適宜選択して適用される。例えば、−数式（Ｉ［）の
化合物を塩化アセチルと酸触媒存在下に反応させること
により一般式（■）の化合物を得ることができる。

反応はクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、ニトロベンゼン、二硫化炭素なとの溶媒中、−１０℃
から室温にて行なわれるが、必要に応して加温してもよ
い。酸触媒としてはフリーデルクラフッ反応に通常用い
られる塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、
三フッ化ホウ素、塩化亜鉛などを挙げることができる。

また、ンカルボン酸の酸無水物とのフリーデル−クラフ
ッ反応も同様に行うことができる。

次いで、一般式（ＩＶ）の化合物は硝酸タリウムを用い
た転移反応（有機合成化学協会跡、第３７巻、第１１号
、第８７５頁（１９７９年））やウイルゲロソトーキン
ドラー反応により、本発明化合物（１）に属する一般式
（Ｉｆ）の化合物とすることかできる。例えば、一般式
（ＩＶ）の化合物をメタノール溶媒中、硝酸第二タリウ
ムと過塩素酸で処理することにより一般式（Ｉｆ）の化
合物を得ることかできる。反応は水冷下から室温の間で
行われる。

さらに、一般式（Ｉｆ）の化合物のエステルを加水分解
することにより、本発明化合物（Ｉ）に属する一般式Ｃ
Ｔｇ）の化合物に導くことができる。反応は工程におけ
る加水分解の方法が同様に適用される。

〔工程４〕 （ＩＩ［） ■ （上記工程中、各記号は前記と同義である。）一般式（
Ｉ）の化合物を酸化反応に付すことにより本発明化合物
（Ｉ）に属する一般式（Ｉｈ）の化合物を得ることが出
来る。酸化反応は通常用いられるアルデヒドの酸化反応
の中から適宜選択して適用される。例えば、一般式（Ｉ
Ｉ［）の化合物を硝酸銀で酸化することにより一般式（
Ｉｈ）の化合物を得ることが出来る。

反応は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒、あるいはこれらの混合溶媒中、室温から
必要に応じて用いた溶媒の沸点まで加温しながら、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水溶液を滴
下することにより行なわれる。その他、クロム酸、過マ
ンガン酸塩なとによる酸化が適用できる。

工程１〜４の出発原料である一般式（ＩＩ）の化合物は
以下の工程によって合成することかできる。

〔工程５〕 （ＶＴ） （上記工程中、各記号は前記と同義である）一般式（Ｖ
）の化合物を一般式（ＶＩ）の化合物と反応させること
により一般式ＮＩ）の化合物を得ることかできる。

反応はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、通常、水
冷下から室温にて行なわれるが、必要に応じて加温して
もよい。また、反応によって生じる酸を除くためにトリ
エチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの脱酸剤を用いることもできる。

一般式（ＩＩ）の化合物の中で、特に式中のＲ２Ｒ３が
共にベンゾチオフェン核の６位に置換した一般式（ＩＩ
ａ）の化合物は、下記の工程６によっても合成すること
ができる。

Ｒ （上記工程中、Ｚは水酸基またはトリメチルシリルオキ
シ基等の保護された水酸基を示し、他の記号はは前記と
同義である） 一般式（■）の化合物を還元することにより一般式（■
）の化合物を得ることができる。還元は水素化金属錯体
による還元、接触還元などが適用される。例えば、−数
式（■）の化合物をエーテル、テトラヒドロフランなど
の溶媒中、水素化アルミニウムリチウムで還元すること
により一般式（■）の化合物を得ることができる。

−数式（■）の化合物を前述の一般式（ＶＩ）の化合物
２当量と反応させることにより一般式（ＩＸ）の化合物
を得ることができる。

反応はクロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ピリジン
、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの塩基物質の存在下に水冷下から室温にて行なわ
れる。

−数式（ＩＸ）の化合物は還元することにより一般式（
ＩＩ　ａ）の化合物に導（ことができる。還元は接触還
元が適用される。例えば、−数式（ＩＸ）の化合物をパ
ラジウム−炭素を触媒として、水、エタノール、メタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒、あ
るいはこれらの混合溶媒中、水素による接触還元に付す
ことにより、数式（ＩＩ）の化合物に属する一般式（Ｉ
ｆ　ａ）の化合物を得ることができる。

前記工程５および６の出発原料である一般式（Ｖ）及び
（■）の化合物は以下の工程７および８によって合成す
ることができる。

（以下余白〕 〔工程７〕 （Ｖａ） （上記工程中、各記号は前記と同義である）−数式（Ｘ
）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによ
り一般式（ｘｌ）のオキシム体を得ることができる。反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
なとの脱酸剤の存在下にヒドロキシルアミン・塩酸塩ま
たはヒドロキシルアミン・硫酸塩と、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合
溶媒中、水冷下から用いた溶媒の沸点まで加温（ＸＩ） することにより行なわれる。

得られた一般式（Ｘｌ）のオキシム体を水素化アルミニ
ウムリチウムなどの還元剤で還元することにより、化合
物（Ｖ）に属する一般式（Ｖａ）の化合物（−数式（Ｖ
）においてｎ＝０の化合物）を得ることができる。反応
はエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水冷下
から室温にて行なわれるが、必要に応じて加温してもよ
い。そのほか、接触還元、ナトリウム−アルコールによ
る還元などが適用される。

また、−数式（Ｘ）の化合物を直接、−数式（Ｖａ）の
化合物に導くこともできる。反応は水素化金属錯体を用
いた還元的アミノ化、接触還元的アミノ化〔共にＪ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、第９３巻、第２８９
７頁、　（１９７１年）参照〕などが適宜選択して適用
される。例えば、−数式（Ｘ）の化合物を酢酸アンモニ
ウムの存在下、水素化シアノホウ素ナトリウムで還元す
ることにより一般式（Ｖａ）の化合物を得ることができ
る。反応はメタノール、エタノール、水などの溶媒中、
室温にて行なわれるが、必要に応じて加温してもよい。

〔工程８〕 （Ｘ） ■ （上記工程中、Ｚ゛はトリメチルシリルオキシ基なとの
保護された水酸基を示し、他の記号は前記と同義である
） 一般式（Ｘ）の化合物はオールデンジールらの方法（０
，Ｈ，０１ｄｅｎｚｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ、第１６巻、第１３５７〜
１３６０頁、（１９７３年）〕により一一般式ＸＩ［）
の化合物に導くことができる。

反応は一般式（Ｘ）の化合物をナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドなどの存在下にテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、トシルメチルイソシアニ
ドと室温から必要に応じて加温しながら行なわれる。

得られた一般式（Ｘ　Ｉ［）の化合物は還元することに
より、−数式（Ｖ）に属する一般式（Ｖｂ）の化合物〔
−数式（Ｖ）においてＢがメチレンの化合物〕に導くこ
とができる。還元は水素化金属錯体による還元、接触還
元などが適用される。例えば、−数式（Ｘ　ＩＩ）の化
合物をエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水
素化アルミニウムリチウムで還元することにより一般式
（Ｖｂ）の化合物を得ることができる。

また、−数式ＣＸ’）の化合物を塩化アルミニウムを触
媒として、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの不活性
溶媒中、トリメチルシリルシアニドと反応させることに
より、式中のＺ゛がトリメチルシリルオキシ基である一
般式（ＸＩＩ［）の化合物を得ることができる。

得られた一般式（ＸＩ［［）の化合物を酸で処理するこ
とにより、−数式（ＸＩＴ／）のα、β−不飽和二トリ
ル化合物を得ることができる。反応はエバンスらの方法
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、第３９巻、第９１４頁（
１９７４年）〕が適用される。但し、この−数式（ＸＩ
Ｖ）の化合物を経由する工程において、ＲＩＲ８が共に
低級アルキルであって、ベンゾチオフェン核の５位また
は６位の同一位置に置換した一般式（Ｘ）の化合物につ
いては本反応は適用できない。

次に、−数式（ＸＩＶ）の化合物は還元により一般式（
Ｖｂ）の化合物に導くことができる。この還元はアンモ
ニア存在下に接触還元か使用される。

本発明の一般式（Ｉ）が生体内で容易に加水分解を受け
うるエステルである化合物は、−数式（１）のカルボン
酸化合物を常法によりエステル化することにより製造さ
れる。

このようにして得られた一般式（１）の化合物は再結晶
、カラムクロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法
により、反応混合物から分離、精製することができる。

Ｒ１が水素である一般式（１）の化合物は常法により無
機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸
化亜鉛など）、有機塩基（トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなど
）またはアミノ酸（リジン、ヒスチジン、オルニチン、
アルギニンなど）と処理することにより塩とすることが
できる。

本発明化合物（１）において、キラルな炭素原子を有す
る場合には、通常ラセミ体またはジアステレオ異性体の
混合物として得られる。ラセミ体は常法により光学異性
体に分割することができる。

そのような光学異性体は光学活性な出発物質を使用する
ことによっても製造することができる。また、ジアステ
レオ異性体は分別結晶またはクロマトグラフィーによっ
て精製できる。さらにエナンチオ異性体も常法により合
成・分離できる。

−数式（１）の化合物およびその医薬上許容し得る塩を
医薬として用いる場合、それ自体または製薬上許容され
得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、粉末、顆粒、
錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む）、カプセル剤
、注射剤、半開、軟膏剤、パップ剤、点眼剤なとの医薬
組成物の形態て経口または非経口的に治療を要する患者
に投与することができる。投与量は対象疾患、その症状
、ψ、者の年齢または投与方法などによって変わりえる
か、経口投与の場合、通常１日当たりｌ−１０００■、
好ましくは５０〜５００■を１回または数回に分けて投
与される。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳細に
述へるか、本発明はこれらに何ら限定されないことは言
うまでもない。

参名例１ ４５６７−チトラヒドロベンゾ［ｂ）チオフェン−４−
才ン２．３ｇ、トシルメチルイノンアナイド４．４ｇを
テトラヒドロフラン５ｏ−に溶解し、撹拌・水冷下にて
、ナトリウム５０７■を１０ｍ１エタノールに溶解し、
さらにテトラヒドロフラン３５ｍ１で希釈した溶液を滴
下する。滴下終了後、反応液の温度を徐々にあげ、３０
〜３５°Ｃで４時間撹拌する。反応終了後、反応液を１
００ｒｎｌの氷水に注ぎ、イソプロピルエーテル５０ｍ
１で３回抽出する。得られた有機層を重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。得られた残渣を減圧下に蒸溜すると
沸点１４０〜１５０°Ｃ／ｌ閤Ｈｇの４−シアノ−４，
５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン１．
０ｇが得られる。

参考例２ 水素化アルミニウムリチウム５００■のテトラヒドロフ
ラン５０Ｊ溶液に、撹拌・水冷下にて、４−シアノ−４
，５，６，７−チトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン２
．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍ１溶液を滴下する。

滴下終了後、室温にて４時間、５０°Ｃにて２時間撹拌
する。反応終了後、水冷下、水５０ｍｅにて水素化アル
ミニウムリチウムを分解し、イソプロピルエーテル１０
０＋７１１で抽出する。得られた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮すると油状物質として４−アミノメ
チル−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン１．９ｇが得られる。この結晶は精製することな
く、次の反応に用いた。

Ｈ’　−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　１．６（３，２Ｈ）、　
１．７〜２．３（ｍ、　４Ｈ）。

２．６〜３．０（ｍ、　２Ｈ）、　４．０（ｍ、　ＩＨ
）、　７．１（ｑ、　２Ｈ）参考例３ ４−アミノメチル−４，５，６，７−チトラヒトロヘン
ゾ（ｂ）チオフェン１．９　ｇおよびトリエチルアミン
１．４ｇのジクロロメタン２０ｍ１溶液に、撹拌・水冷
下にて、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド２．
４ｇを少量ずつ加える。加え終わってからさらに室温に
て２時間撹拌する。反応終了後、反応液を水２０ｍ１に
注ぎ、ジクロルメタン層を分取し、乾燥後、減圧下に濃
縮すると結晶か得られる。この結晶を酢酸エチル、ヘキ
サンの混合溶媒で再結晶すると融点１０５〜＋０７°Ｃ
の結晶である４−（４−クロロベンゼンスルホンアミド
メチル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）
チオフェン″２．１ｇが得られる。

参考例４ Ｎ−メチルホルムアニリド４１０■に水冷下、オキシ塩
化リン４８０■を加え、室温にて２時間撹拌する。

次いで水冷下にて、４−（４−クロロベンゼンスルホン
アミドメチル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ
（ｂ）チオフェン１．０２　ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を加える。

反応液を４０″Ｃで３時間撹拌する（粘調なためにスパ
ーチルで撹拌した）。反応終了後１反応液を氷水１０ｒ
ｎｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査をクロ
ロホルムを溶出溶媒とするソリ力ゲル力ラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製すると、融点１３５〜１４０°
Ｃの結晶として２−ホルミル−４−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミドメチル’）−４，５，６，７−テトラ
ヒトロベンゾ（ｂ）チオフェン５００■が得られる。

参考例５ ４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−４
，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン１
．０２　ｇおよび塩化アセチル２８２■のりクロルエタ
ン３０ｍ１溶液に、撹拌・水冷下にて塩化アルミニウム
７９８■を加える。次いで室温にて４時間反応させる。

反応終了後、反応液を氷水５０ｍ１に注ぎ、酢酸エチル
エステル５０ｍ１で抽出する。得られた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮し、残香をクロロホルムを溶
出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離精製すると２−アセチル−４−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミドメチル）−４，５，６フーテトラヒ
ドロベンゾ（ｂ）チオフェン１．　＋　ｇか１ｑられる
。

Ｈ’　−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　　１．７〜２．１５（ｍ
、　　４Ｈ）、　　２．５（ｓ、　　３Ｈ）。

２．５〜３．５（ｍ、　　５Ｈ）、　　５．０５（ｂｒ
、ｔ、　　ＩＨ）７．５（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．５
〜８．０（ｑ、　　４Ｈ）参考例６ ４、　５．　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−５−オン３．０４　ｇおよび酢酸アンモニウム
７．７ｇをメタノール１００ｍＡ’に溶解し、撹拌・室
温下に水素化シアノホウ素ナトリウム１，０２ｇを加え
、室温下にて２日間反応させる。反応終了後、減圧下に
溶媒を留去し、残香に水２０ｒｄを加え、１０％塩酸水
でｐＨを２〜３とした。さらに２０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを強アルカリ性とし、イソプロピルエーテ
ルで数回抽出する。得られた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、残香をクロロホルム−メタノール（１
０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（アンモニア水て処理し、活性を低下させたシ
リカゲルを用いた）により分離精製することにより５−
アミノ−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン１．２ｇ（油状物質）が得られる。この化合物
は精製することなく次の反応に用いた。

参考例７ ４、　５．　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−４−オン３．０４　ｇおよびトリメチルシリル
シアニド２．４ｇのベンゼン３０ｍ１溶液に塩化アルミ
ニウム５０■を加え、室温にて２４時間撹拌する。反応
終了後、１０ｍ１の氷水を加え、ベンゼン層を分取する
。得られたベンゼン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると４−シアノ−４−トリメチルシリルオキ
シ−４，５，６゜７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン５．５ｇの油状物質が得られる。

）１’−ＮＭＲ，δｐｐｍ：０．＋６（ｓ、　９）１）
、　２．０〜２．５（ｍ、　４）１）。

２、８５（ｂｒ、　Ｉ、２Ｂ）、　７．１５（ｂｒ、ｓ
、　２Ｈ）この化合物は精製することなく次の反応に用
いた。

参考例８ ４−シアノ−４−トリメチルシリルオキシ−４５，６，
７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン５．５ｇのテ
トラヒドロフラン５０ｍ１溶液を撹拌・水冷下に水素化
リチウムアルミニウム２．０ｇのテトラヒドロフラン１
００ｍｌ溶液に滴下する。滴下終了後、室温にて４時間
反応させる。反応終了後、水５０ｍ１で水素化リチウム
アルミニウムを分解した後、イソプロピルエーテルで抽
出する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下にて溶媒を留去すると４−アミノメチル−４ヒド
ロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン２．５ｇが得られる。

参考例９ ４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−４，５，６，７テ
トラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン２．５ｇおよびテト
ラヒドロフラン５０ｒｄのトリエチルアミン５ｇ溶液に
、撹拌・水冷下に４−クロロベンゼンスルホニルクロラ
イド６．３ｇを加える。さらに室温にて４時間撹拌する
。反応終了後、反応液を飽和食塩水１００−に注ぎ酢酸
エチル１００ｍ１で抽出する。得られた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残香をク
ロロホルム−メタノール−酢酸エチル（１００：Ｉ：Ｉ
）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより分離精製すると、４−（４−クロロペンセンス
ルホンアミドメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ（ｂ）
チオフェン１．０　ｇおよび４−（４−クロロベンゼン
スルホンアミドメチリデン）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロベンゾ（ｂ）チオフＪ、ン０．８ｇが得られる。

参考例１０ ４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−６
，７−シヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン１、Ｏｇを参考
例４と同様の方法で接触還元することにより４−（４−
クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−４，５，６，
７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン０．７ｇが得
られる。

以下同様にして、下記の原料化合物を合成することがで
きる。

参考例１１ ７−ノアノー４．５，６．フーチトラヒドロベンゾ（ｂ
）チオフェン ）１’−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　１．７〜２．８５（ｍ、
　６）１）。

４．０２（ｂｒ、ｔ、　ＩＨ）、　６．８５（ｗ、　Ｉ
ＪＩ）、　７．２（ｗ、　Ｉ）ｌ）参考例１２ ７−アミノメチル−４，５，６，７−チトラヒドロベン
ゾ（ｂ）チオフェン 参考例１３ ７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−４
，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン Ｈ’−ＮＭＲ，δ１）ＰＱＩ：　１．５〜３．４（ｍ、
　９Ｈ）。

４．８５（ｂｒ、ｔ、　　１１（）、　　６．８５（冑
、　　ＩＨ）。

７．１５（宵、　　ＩＨ）、　　７．５〜８．０（ｑ、
　　４Ｈ）参考例１４ ２−ホルミル−７−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ドメチル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ
）チオフェン ）１’−ＮＭＲ，δＩ）Ｉ）ｍ：　１．５〜３．４（ｏ
＋、　９）１）。

５．１（ｂｒ、ｔ、　ＩＨ）、　７．４（ｓ、　ＬＨ）
、７．４〜７．９（ｑ、　４Ｈ）、　９．８５（ｓ、　
ＩＨ）参考例１５ ５−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）４、　５．
　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン 参考例１６ （４−メチルベンゼンスルホンアミド）−４゜５゜ ６゜ ７−チトラヒドロベンゾ（ｂ） チオフェ ン Ｈ’　−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　　１．７〜２．３（ｎ＋
、　　２Ｈ）、　　２．５（ｍ、　　３Ｈ）。

２．５〜３．１５（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．７（ｍ、
　　ＩＨ）。

５．０（ｂｒ、ｄ、　　ＩＨ）、　　６．７（ｗ、　　
ＩＩ（）７．１（ｗ、　　ＩＨ）、　　７．３〜７．９
５（４，４Ｈ）参考例１７ ４−（４−メチルスルホンアミドメチル）−４゜５、　
６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン Ｈ’　−ＮＭＲ δｐｐｍ：　　１．６〜２．２（ｍ、　　４Ｈ）２．６
５（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．７〜３．３（ｍ、　　５
Ｈ）４．５（ｂｒ、ｔ、　　ＩＨ）、　　６．７５（ｗ
、　　ＩＨ）。

７．０５（ｗ、　　ＩＨ）、　　７．３〜７．８５（ｑ
、　　４Ｈ）参考例１８ ４−（４−フルオロベンゼンスルホンアミドメチル）−
４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン 実施例１ コハク酸モノエチルクロライド５９２■のジクロロエタ
ン３〇−溶液に、攪拌・水冷下にて、塩化アルミニウム
７９８■を加える。３０分間水水冷下拌した後、４−（
４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）−４，５，
６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン１．０２
　ｇを加え、さらに室温にて４時間攪拌する。反応終了
後、反応液を氷水＋００−に注ぎ、クロロホルムで抽出
する。

得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより残金を分離精製する
と、４−（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメ
チル）−４，５，６゜７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１．２ｇが得られる。

Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）、δｐｐｍ：　１．２５（
ｔ、　３Ｈ）。

１．３〜３．５　（ｍ、　１３Ｈ）、　４．１５（ｑ、
　２Ｈ）。

５．０（ｂｒ、ｔ、　ＩＨ）、　７．４（ｓ、ｌＨ）。

７．３５〜７．８（ｑ、　４Ｈ） 実施例２ ４−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１．２　ｇをエタノール２０ｍ＆’に溶解し、攪拌
しながら室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液５−を
加え、２時間攪拌する。さらに４０〜４５°Ｃにて２時
間攪拌した後、減圧下に濃縮する。残金に水１００−を
加え、１０％塩酸水にてｐＨを３〜４として、酢酸エチ
ルで抽出する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すると結晶が得られる。この
結晶を酢酸エチルとへ牛サン（１：　Ｉ）との混合溶媒
で再結晶すると、融点！６０−１６２℃の結晶である４
−（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）
−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−イル〕−４−オキソブタン酸０，９ｇか得られ
る。

実施例３ ４−エトキシカルボニルブチリルクロライド７００■の
ジクロロエタン３ｏ−溶液に、攪拌・水冷下にて、塩化
アルミニウム７９８■を加える。３０分間水水冷下拌し
た後、４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン１．０２　ｇを加え、さらに室温にて４時間攪拌す
る。反応終了後、反応液を氷水１００ｒｄに注ぎ、クロ
ロホルムで抽出する。得られたクロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、クロロホルムを溶
出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り残金を分離精製すると、５−　（４−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミドメチル）−４゜５．６．７−チト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル〕−５−オ
キソペンタン酸エチルエステル１．２５　ｇが得られる
。

実施例４ ５−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル）−５−オキソペンタン酸エチルエス
テル１．２５　ｇをエタノール２０−に溶解し、攪拌し
ながら室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを
加え、２時間攪拌する。

さらに４０〜５０℃にて２時間攪拌した後、減圧下に濃
縮する。残金に水１００ｍ１を加え、】０％塩酸水にて
ｐＨを３〜４として、酢酸エチルで抽出する。得られた
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去すると結晶が得られる。

この結晶を酢酸エチルとヘキサン（１：　１）との混合
溶媒で再結晶すると、融点１３２〜１３４°Ｃの結晶と
して５−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミド
メチル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）
チオフェン−２−イル）−５−オキソペンタン酸０．９
ｇか得られる。

実施例５ ジエチルホスホノ酢酸エチル４４８■をテトラヒドロフ
ラン１０−に溶解し、攪拌・水冷下に水素化ナトリウム
（６０％油性）１００■を加える。

１時間室温で反応させた後、参考例４で得られた２−ホ
ルミル−４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル’）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン５００■のテトラヒドロフラン５−溶液を滴下
する。滴下終了後、４時間室温にて反応させる。反応終
了後、反応液を飽和食塩水５０−に注ぎ、酢酸エチル５
０ｔＲ１で抽出する。得られた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、クロロホルムを溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残金を
分離精製すると、油状物質として３−（４−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミドメチル）−４、５，６，７−
チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル〕アク
リル酸エチルエステル５２０■が得られる。

Ｈ’−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　１．３３（ｔ、　３Ｈ）、
　２．５〜３．４（ｍ、９Ｈ）。

４．２（Ｑ、　２Ｈ）、　５．０（ｂｒ、ｔ、　Ｉ）ｌ
）。

６．１（ｗ、ＩＨ）、　６．９２（ｓ、　ＩＨ）。

７．４〜７．９５（ｍ、　５Ｈ） 実施例６ ３−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル〕アクリル酸エチルエステル５２０■
のエタノール５ｒｄ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水
溶液２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌する。さらに４
０〜５０°Ｃで３時間加温・攪拌した後、減圧下に濃縮
する。残金に水２０ｄを加え、１０％塩酸水にてｐＨを
３〜４として、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する
と結晶か得られる。この結晶を酢酸エチルとヘキサン（
２ｌ）との混合溶媒で再結晶すると、３（４−（４−ク
ロロベンゼンスルホンアミドメチル）　−４，５，６，
７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イルコ
アクリル酸３００■が得られる。このものは、融点１５
８〜１６０°Ｃ１および２１６〜２１８°Ｃを示す結晶
多形か存在する。

実施例７ ３−Ｃ４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル
）−４，５，６，７−チトラヒトロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イルコアクリル酸９６０■をエタノールｌ０
ｍ１に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒５００■を
加え、水素気流中、室温常圧にて接触還元を行なう。反
応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素触媒を濾
去し、母液を濃縮すると結晶が得られる。この結晶を酢
酸エチルとへキサン（２：　ｌ）との混合溶媒で再結晶
すると、融点１４４〜１４５℃の３−　（４−（４−ク
ロロベンゼンスルホンアミドメチル）−４゜５、　６．
　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル
〕プロピオン酸７００■が得られる。

実施例８ メタノール１５ｒＲ１に硝酸第二タリウム（３分子結晶
水含有）２．２２ｇと６０％過塩素酸３ｍｌを溶解し、
攪拌しながら室温下に２−アセチル−４（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミドメチル）＝４、　５．　６．　７
−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン１．３　ｇのメ
タノール１０ｍ１溶液を滴下する。

滴下後、３時間攪拌を続ける。反応終了後、析出した結
晶を濾去し、母液を水５０ｔｎｌに注いて、クロロホル
ムで抽出する。得られたクロロホルム層を濃縮し、クロ
ロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより残金を分離精製すると、油状物質として
（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル’）
−４，５，６゜７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−イル〕酢酸メチルエステル９５０■が得られる
。

Ｈ’−ＮＭＲ，δｐｐｍ：　１．５〜３．４（ｍ、　９
Ｈ）、　３．７（ｂｒ、ｓ、　５Ｈ）４．９（ｂｒ、ｌ
　ＩＨ）、　６．５５（ｓ、１Ｎ）、７．４〜７．９（
（１，４Ｎ＞実施例９ （４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル）　
−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−イル〕酢酸メチルエステル９５０■を実施例２
と同様の方法で加水分解することにより、融点１２５〜
１２６°Ｃの結晶である（４−（４−クロロベンゼンス
ルホンアミドメチル）−４，５，６，７−チトラヒドロ
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル〕酢酸７００■が得
られる。

実施例１０ ２−ホルミル−４−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ドメチル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ［ｂ
）チオフェン２．０ｇのエタノール３０イ溶液に硝酸銀
４．０　ｇの１６ｍ１水溶液を加え、６０〜７０°Ｃに
加温し、撹拌する。本溶液に水酸化ナトリウム１．８　
ｇの１〇−水溶液を滴下する。

滴下終了後、さらに１時間、６０°Ｃで撹拌する。

反応終了後、室温まで冷却し、析出した無機物を濾去す
る。得られた溶液を１０％塩酸水にて酸性とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧にて溶媒を留去すると、融点１８９〜１９１″Ｃの
結晶である４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメ
チル）−４，５゜６．７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボン酸１．８ｇが得られる。

以下同様にして下記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
合成することができる。

実施例１１ ４−　（７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル 実施例１２ ４−　（７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−イル）−４−オキソブタン酸、融点１０５
〜１０６℃ 実施例１３ ３−　（７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イルエチクリル酸エチルエステル 実施例１４ ３〜（７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル
）−４，５，６，７−チトラヒトロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イルコアクリル酸、融点１７３〜１７５°Ｃ
（分解） 実施例１５ ３−　（７−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ［ｂ）チ
オフェン−２−イル〕プロピオン酸、融点１５４〜１５
５°Ｃ 実施例１６ ４−　（５−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−
４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン
−２−イルゴー４−オキソブタン酸エチルエステル 実施例１７ ４−　（５−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）４
、　５．　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イルツー４−オキソブタン酸、融点１７０〜
１７２°Ｃ 実施例１８ ４−　（５−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）４
、　５．　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イルゴー４−オキソブタン酸エチルエステル Ｈ’　−ＮＩＪＲ，δｐｐｍ：　　１．３（ｔ、　　３
ｔｌ）、　　１．７〜２．３（ｍ、　　２Ｈ）２．５（
ｓ、　３Ｈ）、　２．５〜３．３（ｍ、　８ｆｔ）３．
８（ｍ、　ＩＨ）、　４．２（ｑ、　２Ｈ）５、＋５（
ｂｒ、ｉｖ、　　ＩＨ）、　　７．３〜７．９５（ｓ、
４．　５Ｈ）実施例１９ ４−　（５−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）４
、　５．　６．　７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イルツー４−オキソブタン酸、融点１６２〜
１６４℃ 実施例２０ ４−　（４−（４−メチルベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イルゴー４−オキソブタン酸エチルエステ
ル 実施例２１ ４−　（４−（４−メチルベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イルツー４−オキソブタン酸、融点１２０
℃ 実施例２２ ５−　（４−（４−メチルベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル〕−５−オキソペタン酸、融点１５０
℃〜１５２°Ｃ 実施例２３ ４−　（４−（４−フルオロベンゼンスルホンアミドメ
チル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イル〕−４−オキツブタン酸エチルエス
テル、融点１４０℃〜１４２°Ｃ実施例２４ ４−　（４−（４−フルオロベンゼンスルホンアミドメ
チル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イルツー４−オキソブタン酸、融点１６
０″Ｃ〜１６１℃ 実施例２５ ５−　（４−（４−フルオロベンゼンスルホンアミドメ
チル’）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）
チオフェン−２−イル〕−５−オキソペタン酸、融点１
３０°Ｃ−１３２°Ｃ 実施例２６ ４−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−６，６−シメチルー４．　５．　６．　７テトラ
ヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル〕−４−オキ
ツブタン酸、融点１８３°Ｃ−１８５°Ｃ実施例２７ ４−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イルコブタン酸、融点１５３℃〜１５５
℃ 実施例２８ ７−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イルツー６−ヘブテン酸実施例２９ ７−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル）へブタン酸実施例３０ ６−　［４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル〕−５−ヘキセン酸、融点１０８℃〜
１１０℃ 実施例３１ ６−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル”）−４，５，６，７−チトラヒＦロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イルフカプロン酸、融点９６℃〜９８℃ 実施例３２ ３−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−６，６−シメチルー４．　５．　６．　７−チト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）プロピオ
ン酸、融点１８０℃〜１８２℃実施例３３ ５−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−５−オキソ
ベンタン酸、融点１３２°Ｃ〜１３５°Ｃ 実施例３４ ３−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）−６，６−シメチルー４．　５．　６．　７−チト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）アクリル
酸エチルエステル、融点１２４℃〜１２６℃ 実施例３５ ４−（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチル
）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−イル）−２，２−ジエチル−４−オキソブ
タン酸、融点１６０℃〜１６２°Ｃ 実施例３６ ４−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾＴｏ）チ
オフェン−２−イル）−２，２−ジエチルブタン酸、融
点１００°Ｃ−１０２℃実施例３７ ４−　（４−（４−クロロベンゼンスルホンアミドメチ
ル’）−４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ〔ｂ）チ
オフェン−２−イル〕−４−ヒドロキシブタン酸エチル
エステル Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）、　　δｐｐｍ：　１．３
３　（ｔ、　３８）。

１．６５〜３．３３　（ｍ、　１４Ｈ）、　４．２１　
（Ｑ、　２Ｈ）４．６〜５．＋５（叱　２）１）、　　
６．７５　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．５〜８．１　（ｑ、　４Ｈ） 〔発明の効果〕 次に、薬理実験により本発明の化合物の作用・効果を具
体的に説明する。

また、本薬埋実験中、対照薬としてｐ−（２ベンゼンス
ルホンアミドエチル）フェノキシ酢酸（ＢＭ−１３１７
７）を用いた。

薬理実験ｌ；血小板凝集能に対する作用試験方法はジャ
ーナル・オン・フィジオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１６８巻、第１７８〜１８
８頁、１９６３年）に記載された方法に従って行なった
。すなわち、ウサギから血液９容に対し、３．８％クエ
ン酸ナトリウム溶液ｌ容になるように採取した血液を１
１００Ｏｒｐで１０分間遠心分離して血小板多血漿（Ｐ
ＰＰ）を分離した。

さらに、３００　Ｏｒ　ｐｍで１０分間遠心分離して乏
血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。３００μｌのＰＲＰに３
μｌの試験化合物溶液を加え、３７°Ｃで２分間加温し
た後、３μｌのアラキドン酸ナトリウム溶液を加えて血
小板凝集を惹起した。凝集の程度は血小板凝集メーター
にッコウ・バイオサイエンス社製）を用いて、透光度の
変化で測定した。

凝集メーターはＰＲＰおよびＰＰＰで０〜１００％の光
透過を調節した。試験化合物による凝集の抑制は次の式
から求めた。結果は第１表に示した。

薬理実験２　：ＴＸＡｔ誘導体（Ｕ−４６６１９）によ
る血管収縮に対する作用 ウサギ大動脈摘出標本の収縮はブリティシュ・ツヤ−ナ
ル・才ブ・ファーマコロジー（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ、第７６巻、第
４２３〜４３８頁、１９８２年）に記載されている方法
を一部改変して測定した。すなわち、放血屠殺したウサ
ギから腹部大動脈を摘出し、クレブスーヘンセレイト溶
液中で周囲の結合組織を除去した後、約３ｍｍの幅で長
さ約３０ｍｍのラセン状に切り標本とした。標本は３７
℃に加温し、混合ガス（９５％の酸素および５％の二酸
化炭素）を通気している１０ｍ１のクレブスーヘンセレ
イト溶液の入った浴槽に１ｇの負荷を懸けて懸垂した。

トロンボキサンＡｔ（ＴＸＡｚ）は不安定なため、ＴＸ
Ａ２の代わりにその安定誘導体の（１５Ｓ）−ヒドロキ
シ−１１α、９α−エボキシメタノ）プロスタ−５Ｚ、
　１３Ｅ−ジエン酸（Ｕ−４６６１９）を用い、累積的
に加えて収縮を惹起した。

収縮の強さはアイソトニック・トランスデユーサ−（ｉ
ｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を用いて等張
性にした。

試験化合物による収縮の抑制は用量反応曲線からｐＡ、
を求めて表示した。ｐＡ！は活性物質の用量反応曲線を
２倍だけ高用量側へ平行移動させるに必要な競合的拮抗
薬のモル濃度の逆対数である。結果は第１表に示した。

ＷＸ１表：血小板凝集能および摘出血管のＵ−４６６１
９による収縮に対する作用 上記薬理試験およびその他の試験から、本発明の一般式
（１）の化合物およびその医薬上許容しうる塩はヒトを
含むイヌ、ウシ、ウマ、ラット、マウスなどの哺乳動物
に対し、トロンボキサンＡｔ（ＴＸＡｚ）レセプターの
強力なアンタゴニストとして作用し、トロンボキサンＡ
！に起因する血小板凝集、血管収縮、気管収縮を抑制す
るものであり、例えば０冠循環障害（心筋梗塞、不整脈
、狭心症なと）、動脈硬化症、血栓症、脳循環障害、気
管支喘息などの予防または治療のための医薬として有用
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、低
   級アルキル、ハロ低級アルキルを示し、Ｒ＾３は水素、
   ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキルを示し、Ａ
   、Ｂは同一または異なって単結合、低級アルキレンを示
   し、Ｙは単結合、低級アルキレン、カルボニル、低級ア
   ルケニレンを示し、Ｘ＾１、Ｘ＾２は同一または異なっ
   て、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル
   、低級アルコキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、アミノを
   示す。）により表わされるベンゾチオフェン誘導体、そ
   のエステルまたはその塩。