Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2398571C2 - Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции - Google Patents

Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции Download PDF

Info

Publication number
RU2398571C2
RU2398571C2 RU2007119641/15A RU2007119641A RU2398571C2 RU 2398571 C2 RU2398571 C2 RU 2398571C2 RU 2007119641/15 A RU2007119641/15 A RU 2007119641/15A RU 2007119641 A RU2007119641 A RU 2007119641A RU 2398571 C2 RU2398571 C2 RU 2398571C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antipyretic
acetaminophen
alkaline agent
caffeine
composition
Prior art date
Application number
RU2007119641/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007119641A (ru
Inventor
Рун ЛЮ (US)
Рун ЛЮ
Майкл КОРБО (US)
Майкл Корбо
Джейтин ДЕСАЙ (US)
Джейтин ДЕСАЙ
Джерард П. ФРУНЗИ (US)
Джерард П. ФРУНЗИ
Сяохун ЦИ (US)
Сяохун ЦИ
Кандайс И. ЧОЙ (US)
Кандайс И. ЧОЙ
Рахул Р. ГАНДИ (US)
Рахул Р. ГАНДИ
Атеф З. БУЛОС (US)
Атеф З. БУЛОС
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2007119641A publication Critical patent/RU2007119641A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2398571C2 publication Critical patent/RU2398571C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа снижения времени проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции, содержащей эффективное количество обезболивающего/жаропонижающего средства, включающего ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, кофеин и щелочной агент, причем указанный способ включает добавление в композицию, по крайней мере, одного щелочного агента, снижающего время проявления активности обезболивающей/жаропонижающей композиции. Композиция характеризуется быстрым проявлением обезболивающего/жаропонижающего эффекта, не токсична. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 ил.

Description

Предпосылки создания изобретения
Аспирин и ацетаминофен (известные также как парацетамол и АРАР соответственно) являются известными болеутоляющими и жаропонижающими средствами. В большинстве случаев их используют в смеси с кофеином.
Известные коммерческие продукты, содержащие аспирин в смеси с буферными веществами, используют для одновременной доставки щелочного материала и аспирина в желудок. Щелочной материал вводят совместно с аспирином для снижения кислотности содержимого желудка и для взаимодействия с аспирином, в результате которого образуется растворимая соль аспирина.
При совместном введении таблеток, содержащих щелочной агент(ы) и аспирин, обычно щелочной материал(ы) и аспирин отделены друг от друга. Один из способов такого отделения агентов друг от друга включает получение многослойной таблетки, в которой щелочной агент(ы) содержится в одном слое, а аспирин в другом слое.
В патенте US 4664915 (патент '915) установлено, что при введении многослойных прессованных таблеток скорость взаимодействия щелочного агента с кислотным содержимым желудка увеличивается, если таблетки содержат лимонную кислоту и однозамещенный фосфат натрия в составе щелочного слоя. Как описано в п.1 патента '915, щелочной агент выбирают из группы, включающей карбонат кальция, карбонат магния, кислородсодержащее соединение магния и их смесь. Кислородсодержащее соединение магния выбирают из группы, включающей окись магния, гидроксид магния и их комбинации.
В статье Grattan и др. «A five way crossover human volunteer study to compare the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two commercially available paracetamol tablets and three development tablets containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium bicarbonate», Eur. J. Pharm. Biopharm., 43 (3), 225-229 (2000) описаны результаты испытаний в группе из 15 добровольцев. Установлено, что скорость абсорбции (натощак) парацетамола из таблеток, содержащих 630 мг бикарбоната натрия, выше по сравнению со стандартными таблетками парацетамола.
В статье Rostami-Hodjegan и др., Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(5), 523-531 (2002), установлено, что скорость абсорбции парацетамола из таблеток, содержащих бикарбонат натрия, выше по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, о чем свидетельствуют снижение tmax для добровольцев как в состоянии натощак, так и после приема пищи, а также более высокая величина Cmax в состоянии натощак. Оба состава являются биоэквивалентными в отношении площади под фармакокинетической кривой (AUC). По данным AUC, пищевые продукты не влияют на скорость абсорбции обоих составов. Однако более высокие величины tmax и Cmax свидетельствуют о том, что пищевые продукты снижают скорость абсорбции обоих составов.
Статья Rostami-Hodjegan и др. включает ссылку на статью Neilsen и др. «Analgetic Efficacy of Immediate and Sustained Paracetamol and Plasma Concentration of Paracetamol, Double Blind, Placebo Controlled Evaluation Using Painful Laser Stimulation», Eur. J. Clin. Pharmacol., 42, 261-264 (1992), в которой предполагается, что скорость увеличения концентрации парацетамола в плазме играет важную роль для снижения интенсивности острой (лазериндуцированной) боли.
Статья Rostami-Hodjegan и др. включает также ссылку на статью Luthy и др. «The Analgesic Effect of Paracetamol Depends on its Method of Administration» Scweiz.Med.Wochenschr, 123 (50/11), 406 (1993), в которой установлено, что только быстрое введение парацетамола индуцирует достижение достаточно высокого уровня в плазме, необходимого для индукции эффективной доставки лекарственного средства в центральную нервную систему и обеспечивающего значительное обезболивающее действие.
В результате обзора соответствующей литературы Rostami-Hodjegan и др. заключают, что, по-видимому, более высокая скорость абсорбции парацетамола из таблеток парацетамол/бикарбонат натрия обеспечивает быстрое клинически эффективное обезболивающее действие и, возможно, более высокую интенсивность обезболивающего действия.
В статье Nayak и др., J. of Pharmaco Kinetics and Biopharmaceutics, 5 (6), 597-613 (1997) исследовали профиль растворимости in vitro, буферные свойства in vivo и in vitro и биодоступность однократной дозы для таблеток аспирина различного состава, содержащих буферные вещества. Было установлено, что такие буферные агенты, как гидрооксиды магния и алюминия или карбонат магния и глицинат алюминия, значительно увеличивают скорость растворения аспирина из твердых лекарственных форм по сравнению с таблетками, не содержащими буферные вещества. Для всех составов скорость абсорбции аспирина составляет равную величину, однако более высокая скорость растворения (t50 и t90) составов, содержащих буферные вещества, обеспечивает более раннее достижение максимальной концентрации салицилата по сравнению с составами, не содержащими буферные вещества.
В статье Grattan и др., J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 49 (3), 225-229 (май, 2000) описаны 5-факторные перекрестные испытания на добровольцах для сравнения фармакокинетики парацетамола после перорального введения двух коммерческих таблеток парацетамола и трех усовершенствованных таблеток, содержащих парацетамол в комбинации с бикарбонатом натрия или карбонатом кальция. Результаты свидетельствуют, что при добавлении 630 мг бикарбоната натрия в таблетки парацетамола наблюдается увеличение скорости абсорбции парацетамола по сравнению со стандартными таблетками парацетамола и растворимыми таблетками парацетамола. При добавлении 400 мг бикарбоната натрия в таблетки парацетамола наблюдается увеличение скорости абсорбции парацетамола по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, но скорость абсорбции не изменяется по сравнению с растворимыми таблетками парацетамола. В статье Grattan и др. установлено, что при добавлении 375 мг карбоната кальция в таблетки парацетамола кинетика абсорбции не изменяется по сравнению со стандартными таблетками парацетамола. Авторы предполагают, что увеличение абсорбции, наблюдаемое для содержащих бикарбонат натрия составов, происходит в результате увеличения скорости опорожнения желудка, что приводит к ускорению транспорта парацетамола в тонкую кишку, где происходит абсорбция.
Поскольку добавление солей кальция, например, карбоната кальция в таблетки парацетамола не влияет на кинетику абсорбции по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что использование солей кальция является нецелесообразным. Для увеличения скорости абсорбции парацетамола из таблеток парацетамола следует использовать соли натрия.
В статье Kelly и др., Pharmaceutical Research 20 (10), 1668-1673 (2003) проводили сравнение скорости дезинтеграции, опорожнения желудка и абсорбции лекарственного средства при введении новых и стандартных составов парацетамола. В указанной статье Kelly и др. установлено, что «комбинация более быстрой дезинтеграции и опорожнения желудка, характерная для новых таблеток (комбинация парацетамола с бикарбонатом натрия), является причиной более высокой скорости абсорбции парацетамола из таких таблеток».
В патенте Sterbenz и др., GB 2103087 A, установлено, что период времени, измеренный после проглатывания до достижения максимального уровня АРАР в плазме крови субъекта (tmax), которому ввели указанное лекарственное средство, свидетельствует об увеличении скорости абсорбции АРАР в кровоток при совместном введении АРАР от приблизительно 60 мг до приблизительно 1200 мг, предпочтительно приблизительно от 400 мг до приблизительно 1000 мг, оптимально от приблизительно 450 мг до приблизительно 880 мг антацида. Количество используемого антацида зависит от его миллиэквивалентной массы. Авторы патента ссылаются на статью Wojcicki и др., Zbl. Pharm. 118, т.2-3 (1979), в которой установлено, что при введении 4 г карбоната кальция и 1 г АРАР значительно снижается скорость абсорбции, которая соответствует величине tmax. Величина tmax для одного АРАР составляет 1,4 ч, tmax для карбоната кальция составляет 1,9 ч. Другими словами, при совместном введении АРАР и карбоната кальция время, необходимое для достижения максимального уровня АРАР в плазме, на 0,5 ч больше, чем при введении одного АРАР. Sterbenz и др. утверждают, что в отличие от данных Wojcicki и др. при введении АРАР совместно с антацидами в количестве, указанном в изобретении, значения tmax снижаются по сравнению с введением АРАР в отсутствии антацида.
Краткое содержание сущности изобретения
Фирма Bristol-Myers Squibb выпускает таблетки Excedrin, включая Excedrin migraine, утвержденные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), см. список новых лекарственных средств (NDA), Excedrin extra strength и Excedrin tension hedache. Таблетки Excedrin migraine содержат аспирин, ацетаминофен и кофеин. Авторы настоящего изобретения предполагают, что повышенная абсорбция обезболивающих средств, содержащихся в соответствующих таблетках, например, в таблетках Excedrin migraine, обеспечивает быстрое обезболивающее/жаропонижающее действие таблеток.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается стабильная обезболивающая/жаропонижающая лекарственная форма, например, таблетки или микротаблетки, характеризующиеся более высокой абсорбцией обезболивающего/жаропонижающего активного агента(тов), содержащегося в таблетках указанного состава, и быстрым обезболивающим/жаропонижающим действием.
В другом варианте предлагается стабильная обезболивающая/жаропонижающая лекарственная форма, например, таблетки или микротаблетки, которые характеризуются более высокой абсорбцией обезболивающего/жаропонижающего активного агента, содержащегося в указанной лекарственной форме, и быстрое обезболивающее/жаропонижающее действие, и в то же время указанная лекарственная форма является биоэквивалентной соответствующим таблеткам, например, таблеткам Excedrin migraine.
В еще одном варианте получают улучшенную лекарственную форму аспирина, ацетаминофена и кофеина, которая обеспечивает повышенную абсорбцию обезболивающего/жаропонижающего агента по сравнению с таблетками, утвержденными FDA, например, с таблетками Excedrin migraine, и одновременно обеспечивает максимальный уровень в крови (Смах) и параметры AUC, эквивалентные таблеткам, утвержденным FDA, таким образом получают усовершенствованный продукт быстрого действия, который вызывает быстрое ослабление боли у страдающих от боли пациентов.
Авторами настоящего изобретения неожиданно установлено, что добавление щелочных/буферных веществ, например карбоната, бикарбоната или их смеси, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемой солью магния, в композиции, содержащие обезболивающие/жаропонижающие агенты, такие как аспирин, ацетаминофен и комбинации аспирина и/или ацетаминофена с кофеином, позволяет повысить скорость растворения, скорость опорожнения желудка и возможно стимулировать желудочно-кишечный тракт, при этом происходит ускорение абсорбции обезболивающих/жаропонижающих агентов и ускорение обезболивающего/жаропонижающего действия.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Композиция по настоящему изобретению представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую (1) анальгетически эффективное количество обезболивающей/жаропонижающей композиции, включающей ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин, и (2) по крайней мере один фармацевтически приемлемый щелочной агент, причем щелочной агент добавляют в количестве, необходимом для увеличения абсорбции аспирина, ацетаминофена и/или кофеина и обеспечения быстрого обезболивающего/жаропонижающего действия после введения указанной лекарственной формы пациенту, нуждающемуся в облегчении боли или жаропонижающем действии, по сравнению с аналогичной лекарственной формой, не содержащей щелочной агент.
Стандартная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит:
(1) в одном варианте от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,0 г ацетаминофена, от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг кофеина, от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,5 г по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,5 г аспирина,
(2) в другом варианте от приблизительно 100 мг до приблизительно 1 г ацетаминофена, от приблизительно 15 мг до приблизительно 250 мг кофеина, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1 г по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 81 мг до приблизительно 1 г аспирина,
(3) в еще одном варианте от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг ацетаминофена, от приблизительно 30 мг до приблизительно 150 мг кофеина, от приблизительно 75 мг до приблизительно 500 мг по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг аспирина, и
(4) в другом варианте приблизительно 250 мг ацетаминофена, приблизительно 65 мг кофеина, от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг по крайней мере одного щелочного агента и необязательно приблизительно 250 мг аспирина.
Примеры щелочных агентов включают, без ограничения перечисленным, антациды или смесь антацидов, обычно используемых для нейтрализации желудочной кислотности, например карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид алюминия, оксид алюминия, оксид магния, трисиликат магния, глицинат алюминия, ацетат дигидроксиалюминия и любую их смесь.
В одном варианте щелочной агент выбирают из группы, включающей карбонат кальция, гидроксид магния, карбонат магния, оксид магния и их смеси.
В другом варианте щелочным агентом является карбонат кальция или смесь карбоната кальция и гидроксида магния.
В еще одном варианте щелочным агентом является смесь карбоната кальция и гидроксида магния.
В качестве стандартной лекарственной формы по настоящему изобретению можно использовать капсулу (в которой щелочной агент(ы) защищен(ы) от взаимодействия с кислотным обезболивающим/жаропонижающим компонентом(ами) в составе композиции), таблетку или микротаблетку.
В качестве стандартной лекарственной формы по настоящему изобретению можно использовать порошок (или даже шипучий порошок), который упаковывают, например, в двойной пакетик, чтобы отделить кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) от щелочного агента(тов).
Щелочной агент(ы) содержится в одной таблетке или микротаблетке, а кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) содержится в отдельной таблетке или капсуле. К таким лекарственным средствам прилагаются инструкции по применению для одновременного или последовательного введения каждой таблетки или микротаблетки.
В одном варианте лекарственной формой является таблетка или микротаблетка.
В другом варианте лекарственной формой является многослойная таблетка или микротаблетка.
В еще одном варианте лекарственной формой является двуслойная таблетка или микротаблетка.
Другой способ защиты кислотного обезболивающего/жаропонижающего компонента(ов) в составе композиции от взаимодействия со щелочным агентом(ами) заключается в заполнении капсулы кислотным обезболивающим/жаропонижающим компонентом(ами) и включение этой капсулы в другую капсулу, содержащую щелочной агент(ы). В другом варианте щелочным агентом(ами) заполняют капсулу и включают ее в другую капсулу, содержащую кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы). Кофеин присутствует во внутренней или в наружной капсуле или содержится в обеих капсулах. Вместо двух капсул используют лекарственную форму в виде таблетки внутри капсулы или таблетки, спрессованной с другой таблеткой.
Еще один способ защиты кислотного обезболивающего/жаропонижающего компонента(ов) в составе композиции от взаимодействия со щелочным агентом(ами) заключается в нанесении покрытия на щелочной агент(ы), на кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) или на оба типа агентов для создания физического барьера, который предотвращает их взаимодействие.
Аспирин и ацетаминофен физически отделяют от щелочного агента(ов) для обеспечения стабильности. Таким образом, в другом варианте аспирин и ацетаминофен содержатся в одном слое многослойной таблетки или микротаблетки, а щелочной агент(ы) содержится в другом слое многослойной таблетки или микротаблетки. Кофеин присутствует в одном из слоев или содержится в обоих слоях.
Композиция, используемая для получения лекарственной формы по настоящему изобретению в виде таблеток или микротаблеток, содержит другие материалы, обычно используемые в таких композициях, например, эксципиенты, такие как крахмал, декстроза, сахароза или другие сахариды, сорбит, маннит, изомальтит и другие прессуемые альдиты или их смеси.
В одном варианте композиция по настоящему изобретению включает также лимонную кислоту, фосфат натрия и крахмал.
Настоящее изобретение подробно описано в следующем разделе Примеры и иллюстрировано на фигурах.
На фиг.1 показан график зависимости концентрации салициловой кислоты в плазме от времени (примеры 1-4).
На фиг.2 показан график зависимости концентрации ацетаминофена в плазме от времени (примеры 1-4).
На фиг.3 показана диаграмма зависимости усеченной величины AUC салициловой кислоты при введении композиций (примеры 1-4) в каждый определенный момент времени.
На фиг.4 показана диаграмма зависимости усеченной величины AUC ацетаминофена в каждый момент времени при введении композиций (примеры 1-4).
Композиции по настоящему изобретению и стандартные лекарственные формы на их основе получают по известным методикам. Ацетаминофен, кофеин и, если присутствует, аспирин перерабатывают в таблетки или микротаблетки методом сухого смешивания/прямого прессования. Щелочной агент(ы) перерабатывают в таблетки/микротаблетки методом сухого смешивания/прямого прессования или методом влажного гранулирования.
Чтобы исключить нежелательное взаимодействие ацетаминофена, кофеина, аспирина (если присутствует), щелочного агента(ов) и/или эксципиентов, стандартную лекарственную форму получают, например, в виде одно-, двух- или трехслойных таблеток/микротаблеток.
В одном варианте используют метод влажного гранулирования в смесителе или грануляторе, например, в планетарном смесителе, грануляторе с высоким сдвигом или грануляторе с псевдоожиженным слоем. В зависимости от состава композиций и/или различных технологических параметров используют различные известные технологии переработки.
В другом варианте по настоящему изобретению используют способ сухого смешивания. В таком варианте используют V-смеситель (оборудованный стержнем-ускорителем или без него), двухконусный смеситель, смеситель с сигма-лопастями и смеситель Tote.
Следующие варианты представлены для иллюстрации способов, которые можно использовать для получении стандартных лекарственных форм таблеток или микротаблеток по настоящему изобретению.
В одном варианте с использованием сухого гранулирования и гранулятора с высоким сдвигом холодную воду выливают в емкость, снабженную рубашкой и мешалкой. Кукурузный крахмал диспергируют в холодной воде, полученную дисперсию нагревают до 88-92°С при перемешивании до образования крахмальной пасты. Полученную крахмальную пасту охлаждают до температуры 45-50°С. Щелочной агент и кофеин перемешивают в течение трех (3) мин в отдельном грануляторе с высоким сдвигом РМА 300 High Shear при 150 об/мин с измельчителем, установленным в верхнем положении. Затем измельчитель отсоединяют и в смесь, полученную в грануляторе РМА 300 High Shear, добавляют крахмальную пасту в течение приблизительно 10 мин. Полученный влажный гранулят пропускают через мельницу Comil, оборудованную круглой лопастью и ситом 500 Q. Просеянный влажный гранулят затем высушивают в сушке с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed при температуре входящего потока воздуха 70°С, при этом объем воздуха составляет 1200 куб. футов в мин до тех пор, пока температура продукта не достигнет 42-46°С, а влажность не достигнет величины в диапазоне 1,2-2,5%, которую определяют на весах Mettler (программа 3, температура 105°С, ~5 г образца) или на весах Computrac Moisture Balance. После достижения необходимых температуры и содержания влаги сухой гранулят измельчают в мельнице Comil (оборудованной ситом 075R и круглой лопастью). Затем измельченный гранулят пропускают через сито 10 меш в смесителе Tote (или V-смесителе) и затем перемешивают с эксципиентами в течение пяти (5) мин. И наконец в смеситель добавляют замасливатель (после продавливания через сито с размером ячеек 30 меш) и полученную смесь перемешивают в течение трех (3) мин, при этом получают требуемый продукт.
В другом варианте используют гранулятор с псевдоожиженным слоем.
Емкость гранулятора с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed предварительно нагревают до 70°С, при этом температура входного потока воздуха составляет 70°С, а воздушная заслонка установлена на 30-35%. После достижения указанной температуры смесь кофеина и щелочного агента(ов) загружают в емкость гранулятора Glatt и затем, пока нагревается порошкообразная смесь, в смесь распыляют крахмальную пасту со скоростью 130-180 г/мин. В процессе грануляции периодически определяют консистенцию, скорость распыления и температуру входного потока, чтобы обеспечить нормальный процесс грануляции. Полученный гранулят сушат, как описано выше, и измельчают при скорости 900 об/мин на мельнице Comil, оборудованной ситом №094R. Затем измельченный сухой гранулят загружают в емкость смесителя Tote (объемом 2 куб.фута) и в смеситель добавляют необходимое количество замасливателя (предварительно просеянного через сито 30 меш) помещают в смеситель. Полученную смесь перемешивают в течение пяти (5) мин при 24 об/мин, при этом получают требуемый продукт.
В другом варианте используют метод сухого смешивания.
(1) Кофеин, щелочной агент(ы) и эксципиенты последовательно загружают в смеситель Tote объемом пять (5) куб. футов и перемешивают в течение двадцати (20) мин. Затем замасливатель просеивают через сито 30 меш и добавляют в смеситель. Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин, при этом получают смесь кофеина/щелочного агента(тов).
(2) Ацетаминофен, аспирин и эксципиенты последовательно загружают в смеситель Tote объемом пять (5) куб. футов и перемешивают в течение двадцати (20) мин. Затем добавляют замасливатель, как указано в п.1, и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин, при этом получают смесь ацетаминофена/аспирина.
Микротаблетки (или таблетки) получают с использованием смесей, полученных в п.1 и п.2, как указано выше.
Смесь ацетаминофена/аспирина загружают в загрузочный люк двухслойного пресса Two-Layer Kikusui, снабженного устройством для прессования микротаблеток размером 0,290"×0,725" (или при необходимости соответствующим устройством для прессования таблеток). Смесь кофеина/аспирина загружают в другой загрузочный люк. В одном варианте микротаблетки (или таблетки) получают согласно следующим техническим условиям:
  Конечный параметр Допустимый интервал
Масса (мг) 777,2 мг 757,2-797.2 мг
Твердость (SCU) 16 SCU 14-18 SCU
Толщина (дюймы) 0,243" 0,240-0,246"
Сжимающая сила (кН) 14 кН 15-17 кН
Предварит. сжимающая сила (кН) 1,0 кН 0,9-1,1 кН
На лекарственную форму по настоящему изобретению в виде таблеток или микротаблеток необязательно наносят пленочное покрытие из водного раствора или раствора в другом растворителе с использованием стандартных методов и оборудования, например, стандартный перфорированный поддон для нанесения покрытия или аппарат с псевдоожиженным слоем и колонкой Вюрстера.
В одном варианте для нанесения пленочного покрытия суспензию наносят на ядра в перфорированном поддоне для нанесения покрытия в следующих условиях:
Емкость поддона: 12 кг,
Температура входного потока воздуха: 50°-65°С,
Температура в выходном отверстии: 40-45°С,
Объем воздуха: 300-350 куб. футов в мин,
Скорость распыления: 40-60 г/мин,
Скорость вращения поддона: 8-15 об/мин.
Затем полученные микротаблетки (или таблетки) с покрытием охлаждают до 25-30°С. Необязательно вытяжной вентилятор переключают в систему байпасс и в микротаблетки (или таблетки) добавляют карнаузский воск для полировки поверхности.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Примеры 1-4
Обезболивающие/жаропонижающие композиции
Ингредиент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Аспирин 250 мг 250 мг 250 мг 250 мг
Ацетаминофен 250 мг 250 мг 250 мг 250 мг
Кофеин 65 мг 65 мг 65 мг 65 мг
Карбонат кальция 150 мг 43 мг 180 мг -
Гидроксид магния - 75 мг - -
Оксид магния - - 45 мг -
Карбонат магния - - 63 мг -
Лимонная кислота 5 мг 5 мг 10 мг 5 мг
Фосфат натрия 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг
Крахмал q.s. q.s. q.s. q.s.
Следует отметить, что в примерах 1-3 описаны быстро действующие композиции по настоящему изобретению. В примере 4 описана аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент по настоящему изобретению.
Фармакокинетические (РК) доклинические испытания проводили с использованием таблеток, полученных из указанных композиций (примеры 1-4). Для определения фармакокинетических параметров композиций, полученных в примерах 1-3 и в примере 4, использовали перекрестную схему испытаний Вильямса (однократная доза, четыре группы животных, четыре периода времени, четыре состава). Каждая группа включала две (2) простых гончих бигл. Период вымывания составлял одну неделю. Серийные образцы крови отбирали через 12 ч после перорального введения. Концентрацию в плазме кофеина, ацетаминофена и салициловой кислоты определяли методом ЖХВР. При введении второй дозы у одной из собак наблюдалась рвота, в этом случае кровь на анализ не отбирали.
Фармакокинетические параметры, включая время достижения максимального уровня лекарственного средства в крови (Тмакс.), и усеченную величину AUC, оценивали с использованием несекционного анализа. Дисперсионный анализ (ANOVA) проводили для определения статистически достоверных значений. Классические фармакокинетические параметры, Cmax и/или AUC, свидетельствуют о том, что композиции, полученные в примерах 1-3, являются биоэквивалентными композиции, полученной в примере 4.
Кроме того, усеченную величину AUC, соответствующую уровню в плазме в начальные периоды времени, использовали для определения уровня лекарственного средства через определенные периоды времени (десять (10) мин (Т 10), двадцать (20) мин (Т20) и тридцать (30) мин (ТЗО)). Полученные результаты свидетельствуют о быстром проявлении активности.
На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.
(1) В таблице 1, представленной ниже, указан уровень салициловой кислоты (СК) в плазме каждой экспериментальной собаки.
Таблица 1
Концентрация салициловой кислоты (СК) в плазме (нг/мл) через 10, 20 и 30 мин после введения
Конц. СК                      
А НО0473 НО0479 НО0475 НО0480 НО0478 НО0481 НО0474 НО0476 Ср.знач. СО Отн. СО
10 мин 22800 38100 17300 5120 12300 6130 9900 15000 15831 10716 68
20 мин 52300 41700 57800 31200 64400 57100 60100 24900 46900 28400 38
30 мин 59200 57400 66100 36400 75400 76500 44500 30500 60000 45100 26
В                      
10 мин 18400   27800 18600 11100 26300 31300 12800 20900 7726 37
20 мин 41700   45000 44600 30600 47300 56400 4600 44514 7670 17
30 мин 57400   54000 61900 38000 58200 67600 58500 56514 9207 16
С                      
10 мин 27300 30400 24600 14400 16500 12000 11500 8660 18170 8144 45
20 мин 57800 60100 46900 42200 47500 38000 41200 35000 46088 8972 19
30 мин 66100 44500 60000 52500 60900 54000 59200 55200 56550 6535 12
D                      
10 мин 16100 7620 4470 7720 15600 4150 6080 12100 9230 4770 52
20 мин 31200 24900 12100 20000 23900 12600 17300 31500 21688 7546 35
30 мин 36400 30500 42000 27100 28600 18700 25100 40600 31125 8014 26
В таблице 1 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак по настоящему изобретению, СО означает стандартное отклонение.
Результаты, указанные в таблице 1, свидетельствуют том, что при введении композиций (примеры 1-3) наблюдается быстрое проникновение салициловой кислоты в кровь на ранних стадиях после введения дозы (10-30 мин) по сравнению с композицией (пример 4, аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент).
На фиг.1 представлена зависимость среднего уровня салициловой кислоты в плазме от времени.
Как показано в таблице 1 и на фиг.1, средний уровень салициловой кислоты в плазме при Т10 после введения композиций (примеры 1, 2 и 3) составляет 15834±10716 нг/мл (пример 1), 20900±7726 нг/мл (пример 2), 18170±8144 нг/мл (пример 3) по сравнению с 9230±4770 нг/мл (пример 4).
Другими словами, при одном и том же уровне аспирина, доставленного из трех различных композиций по настоящему изобретению, при Т 10 уровень салициловой кислоты в плазме в 1,5-2 раза выше по сравнению с композицией (пример 4).
Анализ ANOVA свидетельствует о статистически значимом более высоком уровне при Т10 для композиций (примеры 1, 2 и 3) по сравнению с уровнем в плазме при Т10 для композиции (пример 4, р=0,05).
При использовании перекрестной схемы испытаний определяли различные уровни в плазме каждой индивидуальной собаки. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о том, что по сравнению с композицией (пример 4) у шести из 8 экспериментальных собак при Т10 уровень салициловой кислоты в плазме в 1,5-5,5 раз выше по сравнению с уровнем после введения композиции (пример 3). Только у одной собаки наблюдается несколько сниженный уровень.
(2) В начальные периоды времени (10-30 мин после введения дозы) скорость проникновения ацетаминофена в плазму выше для композиций (примеры 1-3) по сравнению с композицией (пример 4).
На фиг.2 показана средняя концентрация ацетаминофена в плазме, а в таблице 2 ниже показан уровень ацетаминофена в плазме для каждой экспериментальной собаки.
Как показано в таблице 2 и на фиг.2, средняя концентрация ацетаминофена в плазме при Т 10 после введения исследуемых соединений составляет 2759±2971 нг/мл (пример 1), 4461±3383 нг/мл (пример 2), 4173±3193 нг/мл (пример 3) и 2071±1307 нг/мл (пример 4). Другими словами, при одном и том же уровне ацетаминофена, доставленного из всех исследуемых композиций, при введении композиций по настоящему изобретению (примеры 1, 2 и 3) при Т 10 уровень ацетаминофена в плазме значительно выше для композиций (примеры 2 и 3) приблизительно в 2 раза выше (увеличение на 200%), а для композиции (пример 1) на 33% выше по сравнению с результатами, полученными для композиции (пример 4).
Как показано в таблице 2, у 7 из 8 экспериментальных собак наблюдается в 1,5-3,0 раза более высокий уровень ацетаминофена в плазме при Т20 для композиции А (пример 1) по сравнению с композицией D, и только у одной собаки наблюдается несколько сниженный уровень.
Таблица 2
Концентрация ацетаминофена в плазме (нг/мл) через 10, 20 и 30 мин после введения
Конц. АРАР                      
А НО0473 НО0479 НО0475 НО0480 НО0478 НО0481 НО0474 НО0476 Ср. знач. СО Отн. СО
10 мин 3590 9600 2800 500 1260 1350 1260 1350 2759 2971 108
20 мин 11700 13600 7730 3140 8700 8490 8700 8490 8819 3043 35
30 мин 11500 13500 8440 5400 7210 8180 7210 8180 8703 2586 30
В                      
10 мин 1560   8480 3100 1230 6020 9130 1710 4461 3383 76
20 мин 5260   14600 4910 4230 6090 8810 5710 7087 3618 51
30 мин 8230   14500 7790 4100 7660 10200 5100 8226 3429 42
С                      
10 мин 4850 11100 5310 1780 4270 2880 2280 910 4173 3193 77
20 мин 9570 13700 10700 6760 8510 7490 8240 8300 9159 2194 24
30 мин 10900 11800 12700 5660 8160 9140 12100 9550 10001 2358 24
D                      
10 мин 3840 2430 889 1280 4140 645 1870 1470 2071 1309 63
20 мин 6650 6250 3050 4110 4850 2800 4740 6120 4834 1469 30
30 мин 6640 5860 5360 4710 4760 4340 5670 7450 5599 1050 19
В таблице 2 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.
(3) На ранних стадиях (десять (10) - тридцать (30) мин после введения доз) композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются более высокой величиной усеченной AUC для салициловой кислоты по сравнению с композицией (пример 4).
В таблице 3 ниже показаны значения усеченной AUC для салициловой кислоты для каждой экспериментальной собаки.
Как показано в таблице 3, при Т 10 после введения средний уровень усеченной AUC для салициловой кислоты для композиций (примеры 1-4) составляет 1322±895 нг/мл.·ч (пример 1), 1745±645 нг/мл·ч (пример 2), 1517±680 нг/мл·ч (пример 3), и 771±398 нг/мл·ч (пример 4) соответственно.
На фиг.3 показаны величины усеченной AUC в каждый период времени для композиций (примеры 1-4). При завершении эксперимента (180 мин (Т180) после введения дозы) коэффициенты усеченной AUC для салициловой кислоты (СК) для всех композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) практически равны 100%. Полученные результаты свидетельствуют, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению по данным AUC являются биоэквивалентными по сравнению с композицией (пример 4).
Неожиданно было установлено, что несмотря на биоэквивалентность композиций по настоящему изобретению по сравнению с аналогичной композицией, которая не содержит щелочной агент, в начальный период времени композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются в три (3) раза более высокой величиной AUC для салициловой кислоты по сравнению с композицией (пример 4).
Таблица 3
Значения усеченной AUC для салициловой кислоты (нг/мл·ч) через 10, 20 и 30 мин после введения
AUC СК                      
А НО0473 НО0479 НО0475 НО0480 НО0478 НО0481 НО0474 НО0476 Ср.знач. СО Отн. СО
10 мин 1904 3181 1445 428 1027 512 827 1253 1322 895 68
20 мин 8025 11535 5170 2565 5232 3481 4071 5149 5654 2870 51
30 мин 17503 23418 11418 7572 12610 9984 9928 11490 12990 5095 39
В                      
10 мин 1536   2321 1553 927 2196 2614 1069 1745 645 37
20 мин 6434   8254 6704 4326 8194 9762 5861 7076 1800 25
30 мин 14858   16669 15757 10157 17162 20302 14744 15664 3071 20
С                      
10 мин 2280 2538 2054 1202 1378 1002 960 723 1517 680 45
20 мин 9216 9914 7881 5815 6594 5077 5255 4281 6754 2049 030
30 мин 19748 18805 16968 13865 15808 12897 13789 11948 15479 2834 018
D                      
10 мин 1344 636 373 645 1303 347 508 1010 771 398 52
20 мин 5199 3286 1723 2904 4522 1712 2413 4563 3290 1344 41
30 мин 10945 7995 6322 6908 8985 4373 6017 10692 7780 2318 30
В таблице 3 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.
(4) Композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются более высокой величиной усеченной AUC для ацетаминофена через 10 мин, 20 мин и 30 мин после введения дозы по сравнению с композицией (пример 4, аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент).
В таблице 4 ниже показаны значения усеченной AUC для ацетаминофена для каждой экспериментальной собаки. Как показано в таблице 4, при Т20 после введения среднее значение усеченной AUC для ацетаминофена после введения композиций (примеры 1, 2 и 3) составляет 1174±703 нг/мл·ч (пример 1), 1283±833 нг/мл·ч (пример 2), 1422±711 нг/мл·ч (пример 3) по сравнению с величиной 728±314 нг/мл·ч после введения композиции примера 4.
На фиг.4 показаны величины усеченной AUC для каждой композиции (примеры 1-4) для ацетаминофена в каждый момент времени. При завершении эксперимента (Т180) коэффициенты усеченной AUC для ацетаминофена для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) практически равны 100%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по данным AUC являются биоэквивалентными по сравнению с композицией (пример 4). Однако в начальный период времени композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению характеризуются величиной усеченной AUC для ацетаминофена в три (3) раза более высокой по сравнению с композицией (пример 4).
Таблица 4
Значения усеченной AUC для ацетаминофена (нг/мл·ч) через 10, 20 и 30 мин после введения
AUC АРАР                      
А НО0473 НО0479 НО0475 НО0480 НО0478 НО0481 НО0474 НО0476 Ср. знач. СО Отн. СО
10 мин 330 802 234 42 105 113 105 113 231 248 107
20 мин 1605 2693 1092 339 917 915 917 915 1174 703 60
30 мин 3577 4997 2466 1065 2269 2332 2269 2332 2663 1159 44
В                      
10 мин 130   708 42 103 503 762 143 342 308 90
20 мин 686   2589 695 548 1490 2224 748 1283 833 65
30 мин 1833   5063 1775 1256 2659 3840 1667 2585 1388 54
С                      
10 мин 405 927 443 042 357 240 190 076 335 280 084
20 мин 1580 2948 1748 738 1399 1085 1047 827 1422 711 050
30 мин 3320 5116 3737 1794 2816 2499 2776 2344 3050 1023 034
D                      
10 мин 321 203 74 42 346 54 156 123 165 117 71
20 мин 1176 919 395 481 1079 335 695 742 728 314 43
30 мин 3206 195 1110 1231 1896 942 1580 1895 1615 479 30
В таблице 4 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.
(5) Значения (средние) Tmax (для ацетаминофена) для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) составляют 0,50 (0,78), 0,75 (0,74), 0,50 (0,56) и 1,25 (1,29) ч соответственно.
Данные анализа ANOVA на основе ранжированных значений Tmax свидетельствуют о том, что Tmax (для ацетаминофена) для композиций (примеры 1, 2 и 3) статистически значительно ниже по сравнению с композицией (пример 4).
Значения (средние) Tmax (для салициловой кислоты) для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) составляют 1,50 (1,68), 1,25 (1,25), 1,25 (1,21) и 1,50 (1,68) ч соответственно.
Данные анализа ANOVA на основе ранжированных значений Tmax (для салициловой кислоты) свидетельствуют о том, что наблюдается статистически значимое различие между композицией (пример 1) и композицией (пример 2). Однако Tmax (для салициловой кислоты) для композиций (примеры 2 и 3) статистически значительно ниже по сравнению с Tmax (для салициловой кислоты) для композиции (пример 4).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению характеризуются более быстрым обезболивающим/жаропонижающим действием по сравнению с композицией (пример 4).

Claims (9)

1. Обезболивающая/жаропонижающая композиция, включающая эффективное обезболивающее/жаропонижающее количество ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена и кофеина, и по крайней мере один щелочной агент, выбранный из группы, включающей карбонат кальция, смесь карбоната кальция с гидроксидом магния и смесь карбоната кальция, карбоната магния и оксида магния, в количестве, снижающем время проявления обезболивающей/жаропонижающей активности.
2. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.1, включающая ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, кофеин, карбонат кальция, и дополнительно лимонную кислоту, фосфат натрия и крахмал, причем указанная обезболивающая/жаропонижающая композиция характеризуется повышенной абсорбцией ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена, содержащихся в указанной композиции, и быстрым проявлением обезболивающей/жаропонижающей активности.
3. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.2, которая дополнительно содержит гидроксид магния.
4. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.3, где композиция содержит 250 мг ацетилсалициловой кислоты, 250 мг ацетаминофена, 65 мг кофеина, 43 мг карбоната кальция, 75 мг гидроксида магния, 5 мг лимонной кислоты и 5 мг фосфата натрия.
5. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма, включающая от 25 мг до 2,5 г ацетилсалициловой кислоты, от 25 мг до 2 г ацетаминофена, от 5 мг до 500 мг кофеина и от 25 мг до 2,5 г по крайней мере одного щелочного агента.
6. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая от 81 мг до 1 г ацетилсалициловой кислоты, от 100 мг до 1 г ацетаминофена, от 15 мг до 250 мг кофеина и от 50 мг до 1 г по крайней мере одного щелочного агента.
7. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая от 150 до 500 мг ацетилсалициловой кислоты, от 150 до 500 мг ацетаминофена, от 30 до 150 мг кофеина и от 75 до 500 мг по крайней мере одного щелочного агента.
8. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая 250 мг ацетилсалициловой кислоты, 250 мг ацетаминофена, 65 мг кофеина и от 100 до 300 мг по крайней мере одного щелочного агента.
9. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по одному из пп.5-8, в которой по крайней мере один щелочной агент выбран из группы, включающей карбонат кальция и смесь карбоната кальция с гидроксидом магния.
RU2007119641/15A 2004-10-28 2005-10-26 Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции RU2398571C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62281204P 2004-10-28 2004-10-28
US60/622,812 2004-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007119641A RU2007119641A (ru) 2008-12-10
RU2398571C2 true RU2398571C2 (ru) 2010-09-10

Family

ID=35744599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007119641/15A RU2398571C2 (ru) 2004-10-28 2005-10-26 Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070298096A1 (ru)
EP (1) EP1807068B1 (ru)
JP (1) JP2008518914A (ru)
CN (1) CN101048155A (ru)
AR (1) AR051145A1 (ru)
AT (1) ATE460930T1 (ru)
AU (1) AU2005302618B2 (ru)
BR (1) BRPI0520000A2 (ru)
CA (1) CA2583517C (ru)
DE (1) DE602005020048D1 (ru)
MX (1) MX2007005121A (ru)
NO (1) NO20072255L (ru)
PE (1) PE20061125A1 (ru)
PL (1) PL1807068T3 (ru)
PT (1) PT1807068E (ru)
RU (1) RU2398571C2 (ru)
WO (1) WO2006049978A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0607085D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
CN100417385C (zh) * 2006-09-26 2008-09-10 林星 一种用于治疗外伤的外用制剂
GB0707489D0 (en) * 2007-04-18 2007-05-23 Renaissance Pharma Compounds
CN101596163B (zh) * 2008-06-06 2012-06-27 康美保宁（四川）制药有限公司 阿咖酚微丸制剂及其制备方法
GB0813929D0 (en) * 2008-07-30 2008-09-03 Glaxo Group Ltd Novel method
CN102861040B (zh) * 2012-08-02 2014-04-23 广东环球制药有限公司 含有阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因的药物组合物及其制备方法
CN102949401A (zh) * 2012-09-06 2013-03-06 广东九明制药有限公司 对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和咖啡因组合物及其制备工艺
US10124005B1 (en) * 2017-12-15 2018-11-13 Lisa Josette Myslinski Multisymptom migraine combination medication
CN110711197B (zh) * 2018-07-12 2023-11-24 北京恒润泰生医药科技有限公司 阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用
CN108853124A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 康美保宁（四川）制药有限公司 一种阿咖酚制剂及其制剂方法
GB202007670D0 (en) * 2020-05-22 2020-07-08 Glaxosmithkline Consumer Healthcare Holdings Us Llc Pharmaceutical composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294819A (en) * 1980-08-18 1981-10-13 Bristol-Myers Company Alkaline analgesic capsule
CA1182049A (en) * 1981-07-13 1985-02-05 Francis J. Sterbenz Apap antacid composition
US5296241A (en) * 1991-04-03 1994-03-22 Brimberg Barnett J Therapeutic composition and method of using same for treatment of hangover
JP3122748B2 (ja) * 1991-11-29 2001-01-09 ライオン株式会社 イブプロフェン含有解熱鎮痛剤
JP3172749B2 (ja) * 1992-02-17 2001-06-04 ライオン株式会社 イブプロフェン含有製剤
JPH06227995A (ja) * 1993-02-03 1994-08-16 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤
JPH07206689A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Barnett Lab Ltd 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法
DE19502789A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Dirk Krischenowski Arzneimittel
GB9704524D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Composition
US5972916A (en) * 1997-07-14 1999-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions containing the nonprescription combination of acetaminophen, aspirin and caffeine to alleviate the pain and symptoms of migraine
JP2002012557A (ja) * 2000-06-28 2002-01-15 Lion Corp 内服薬組成物
JP4365107B2 (ja) * 2001-05-25 2009-11-18 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
JP4553552B2 (ja) * 2003-01-08 2010-09-29 日東薬品工業株式会社 生体リズム応用キット

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rostami-Hodjegan A, et al., A new rapidly absorbed paracetamol tablet containing sodium bicarbonate. II. Dissolution studies and in vitro/in vivo correlation., Drug Dev Ind Pharm., 2002, v.28, N 5, p.p.533-43., реферат Entrez-PubMed. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE460930T1 (de) 2010-04-15
WO2006049978A1 (en) 2006-05-11
CA2583517A1 (en) 2006-05-11
BRPI0520000A2 (pt) 2009-04-07
MX2007005121A (es) 2007-06-22
CN101048155A (zh) 2007-10-03
US20070298096A1 (en) 2007-12-27
RU2007119641A (ru) 2008-12-10
CA2583517C (en) 2013-06-04
AR051145A1 (es) 2006-12-20
EP1807068B1 (en) 2010-03-17
EP1807068A1 (en) 2007-07-18
AU2005302618A1 (en) 2006-05-11
PT1807068E (pt) 2010-04-19
JP2008518914A (ja) 2008-06-05
NO20072255L (no) 2007-07-18
AU2005302618B2 (en) 2009-10-22
DE602005020048D1 (de) 2010-04-29
PL1807068T3 (pl) 2010-08-31
PE20061125A1 (es) 2006-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI635863B (zh) 帕博西里之固態劑型
KR101965002B1 (ko) 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법
KR880001090B1 (ko) 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법
US7915247B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
US20090124702A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Metformin
CN105025886B (zh) 地拉罗司(deferasirox)的口服制剂
RU2467750C2 (ru) Ниацинсодержащие фармацевтическая композиция (варианты) и таблеточный препарат (варианты), способ снижения гиперемии и способ приготовления ниацинсодержащей таблетки
WO2005105049A2 (en) Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
JP2009528329A (ja) 事故的誤用および不法転用を防止するための耐破砕性錠剤
JP4791348B2 (ja) 有効成分の混合物を含む組成物および調製の方法
JP2012515185A (ja) 医薬剤形の活性コーティング
RU2398571C2 (ru) Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции
RU2505286C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
JP2022082720A (ja) 含量均一性を改善した製剤の製造方法
RU2694056C2 (ru) Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
JP2014516961A (ja) 多粒子医薬組成物
EP1285649A1 (en) Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers
AU2020286220B2 (en) An orally disintegrating pharmacutical composition comprising nefopam and process for preparing the same
WO2015011161A1 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
Guggilla Fast dissolving tablets
WO2024047208A1 (en) Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen
TW202224681A (zh) 用於治療或預防高血壓及高膽固醇血症之單一劑型的醫藥組成物
Diliprao Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Amlodipine Besilate
WO2017078557A1 (ru) Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171027