RU2363696C2 - Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 - Google Patents
Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2363696C2 RU2363696C2 RU2006103996/04A RU2006103996A RU2363696C2 RU 2363696 C2 RU2363696 C2 RU 2363696C2 RU 2006103996/04 A RU2006103996/04 A RU 2006103996/04A RU 2006103996 A RU2006103996 A RU 2006103996A RU 2363696 C2 RU2363696 C2 RU 2363696C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- halogen
- ring
- formula
- Prior art date
Links
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 942
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 276
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 260
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 250
- -1 dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino Chemical group 0.000 claims description 212
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 156
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 125
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 40
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 102100039282 Cytochrome P450 26A1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 101710130818 Cytochrome P450 26A1 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- RRGFPKROLPRMHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)-(6-phenylmethoxynaphthalen-2-yl)methyl]imidazole Chemical compound CN1CCCC1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C2)C2=C1 RRGFPKROLPRMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVLPJHAOLSTQRA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[1-imidazol-1-yl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]propyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C=CC2=CC=1C(C(C)N(C)C(C)C)N1C=CN=C1 GVLPJHAOLSTQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACFQJABFUNOOOS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(diethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C=CC2=CC=1C(C(C)N(CC)CC)N1C=CN=C1 ACFQJABFUNOOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCIYBFFBVPVYLH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylbutyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C=CC2=CC=1C(C(CC)N(C)C)N1C=CN=C1 ZCIYBFFBVPVYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZXGHWIQASWJQX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(N)=O)C=CC2=CC=1C(C(C)N(C)C)N1C=CN=C1 OZXGHWIQASWJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLMRCYCGLCIPMC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C=CC2=CC=1C(C(C)N(C)C)N1C=CN=C1 YLMRCYCGLCIPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEDOEMLBTIQWQV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-n,2,2-trimethylpropanamide Chemical compound C1=CC2=CC(OCC(C)(C)C(=O)NC)=CC=C2C=C1C(C(C)N(C)C)N1C=CN=C1 LEDOEMLBTIQWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSDPLFJFCIEHAP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-n,n,2,2-tetramethylpropanamide Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(=O)N(C)C)C=CC2=CC=1C(C(C)N(C)C)N1C=CN=C1 RSDPLFJFCIEHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USKWAWWTDNDTTP-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxymethyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)N(C)C)C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 USKWAWWTDNDTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBTDWXVTSLLMNL-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxymethyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1COC1=CC=C(C=C(C=C2)C(C(C)N(C)C)N3C=NC=C3)C2=C1 QBTDWXVTSLLMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSQODGHEHCOEQL-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC2=C(C=C1)C=C(C=C2)C(C3(CCCCC3)C(=O)O)O)N4C=CN=C4)N(C)C Chemical compound CC(C(C1=CC2=C(C=C1)C=C(C=C2)C(C3(CCCCC3)C(=O)O)O)N4C=CN=C4)N(C)C VSQODGHEHCOEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDIHOKFNNMGDFE-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C(C(=O)O)(CC)CC)O)C)C Chemical compound CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C(C(=O)O)(CC)CC)O)C)C JDIHOKFNNMGDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QULGULYMCGJUID-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1(CC1)C(=O)O)O)C)C Chemical compound CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1(CC1)C(=O)O)O)C)C QULGULYMCGJUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZWHPAZJVZSDPJ-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)O)C)C Chemical compound CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)O)C)C MZWHPAZJVZSDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDXFXVYHFZUIDV-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)O)C)C Chemical compound CN(C(C(N1C=NC=C1)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)O)C)C DDXFXVYHFZUIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWFORRQBFFKFRN-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=C1)C(C(C)N(C)C(C)C)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1(CCCC1)C(=O)O)O Chemical compound N1(C=NC=C1)C(C(C)N(C)C(C)C)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C1(CCCC1)C(=O)O)O LWFORRQBFFKFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- BMWOIPNPWARBAD-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC2=C(C=C1)C=C(C=C2)C(C3(CCC3)C(=O)O)O)N4C=CN=C4)N(C)C Chemical compound CC(C(C1=CC2=C(C=C1)C=C(C=C2)C(C3(CCC3)C(=O)O)O)N4C=CN=C4)N(C)C BMWOIPNPWARBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 71
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 51
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000012211 Retinoic Acid 4-Hydroxylase Human genes 0.000 abstract 2
- 108010022037 Retinoic Acid 4-Hydroxylase Proteins 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 223
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 210
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 191
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 189
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 138
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 127
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 125
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 125
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 120
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 113
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 79
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 75
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 59
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 59
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 37
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 30
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 29
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 29
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 16
- 0 *C(C(*)(*)*)c1ccc(cc(cc2)OC*I*)c2c1 Chemical compound *C(C(*)(*)*)c1ccc(cc(cc2)OC*I*)c2c1 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 14
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 101000745891 Homo sapiens Cytochrome P450 26A1 Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YIRMOLBYIHACJF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)CC)=CC=C21 YIRMOLBYIHACJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWPCNFVZYHOPIM-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C(C(=O)C(C)I)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 SWPCNFVZYHOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CO KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- IDTXURCCJVODEQ-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 IDTXURCCJVODEQ-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- IWRHUCBSLVVLJD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 IWRHUCBSLVVLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMJTTIGNYLSJY-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxymethyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)N(C)C)C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1(C(O)=O)CCC1 WNMJTTIGNYLSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIDGSEGTBIWFTK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-methylpropanenitrile Chemical compound CN(C)C(C)(C)C#N RIDGSEGTBIWFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)C(Cl)=O KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYDQTAWSHWBIT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC(C)(C)O)C=CC=1 CJYDQTAWSHWBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2NC(CC2)=O)C=CC=1 ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2(CC2)CO)C=CC=1 FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN2C(OCC2)=O)C=CC=1 FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPSJDOWBKNEAW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-[ethyl(methyl)amino]-1-imidazol-1-ylpropyl]naphthalen-2-yl]oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C=CC2=CC=1C(C(C)N(C)CC)N1C=CN=C1 ZXPSJDOWBKNEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WVKLERKKJXUPIK-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-4-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C(F)(F)F)=CC(=O)OC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 WVKLERKKJXUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLQBVLOUUPAMI-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2CCC3(CNC(O3)=O)CC2)C=CC=1 NRLQBVLOUUPAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000019194 Sorbus aucuparia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)CO JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)N BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1CN(CC1O)C(=O)c1cccc(Oc2cc(CN)cc(n2)C(F)(F)F)c1 JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005080 alkoxycarbonylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005086 alkoxycarbonylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGUMXGDKXYTTEY-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-hydroxyretinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(O)CCC1(C)C KGUMXGDKXYTTEY-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006213 aryl hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- AUUICUZWYQYTNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(hydroxymethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CO)CCCC1 AUUICUZWYQYTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000008326 guanidinothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical class OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L magnesium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVPSTQRQHGEEP-MGPUTAFESA-N n-[4-[(1s,2s)-2-(dimethylamino)-1-imidazol-1-ylpropyl]phenyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N1([C@@H](C=2C=CC(NC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=CC=2)[C@H](C)N(C)C)C=CN=C1 WGVPSTQRQHGEEP-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000006414 serbal de cazadores Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным нафтилена, представленным общей формулы (I-A), и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность фермента цитохрома P450RAI (Сур26), к фармацевтической композиции на их основе и к способу ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Сур26). Также настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединений общей формулы (I-A) и их фармацевтически приемлемых солей.
где Х выбран из имидазолила и триазолила; R2 и R3, каждый, независимо представляют собой Н, C1-10-алкил; G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72. Значения Z, R4b, R5b, Q1, R72, n2, n3 и n4 указаны в формуле изобретения. 10 н. и 27 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение имеет отношение к новым гетероарил-нафталенил-алкиламинам, их солям, способам их получения и композициям, содержащим их. Новые соединения используют для ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Cyp26) у животных, включая человека, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.
В данной области известно, что ретиноевая кислота, ретиноид-подобные соединения и фармацевтические композиции, содержащие ретиноевую кислоту или ретиноид-подобные соединения в качестве активного ингредиента, играют значительную роль в регуляции и дифференцировке эпителиальных клеток. Такие регуляторные и дифференцирующие эффекты, которые включают в себя способность стимулировать клеточную дифференцировку, апоптоз и ингибирование клеточной пролиферации, делают ретиноевую кислоту и ретиноидные соединения полезными средствами в терапии опухолей и при лечении таких состояний, как кожные заболевания. Ретиноиды и ретиноидные соединения известны как средства для лечения кожных заболеваний, таких как старческий кератоз, мышьяковый кератоз, воспалительные и невоспалительные угри, псориаз, ихтиоз, ороговение и гиперпролиферативные заболевания кожи, экзема, атопический дерматит, болезнь Дарье, красный плоский лишай; для предупреждения, лечения и изменения течения глюкокортикоидного, возрастного повреждения кожи и фотопоражения кожи. Ретиноиды и ретиноидные соединения также известны как местные противомикробные и кожные антипигментационные средства. Ретиноиды благодаря их действию как дифференцирующих средств способствуют восстановлению нормального фенотипа клеток и поэтому могут изменять или подавлять развитие злокачественных изменений или вообще предупреждать раковую инвазию. Поэтому ретиноидные соединения используют для предупреждения и лечения раковых и предраковых состояний, включая, например, предраковые и раковые гиперпролиферативные заболевания, такие как рак молочной железы, кожи, предстательной железы, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, матки, желудка, легкого, пищевода, кровеносной и лимфатической системы, гортани, полости рта, метаплазия, дисплазия, неоплазия, лейкоплакия и папиллома слизистых оболочек и при лечении саркомы Капоши. Кроме того, ретиноидные соединения можно использовать как средства для лечения заболеваний глаз, включающих в себя, например, пролиферативную витреоретинопатию, отслойку сетчатки, корнеопатии, такие как сухой глаз, а также для лечения и предупреждения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включающих в себя заболевания, ассоциированные с метаболизмом липидов, такие как дислипидемия, не ограничиваясь упомянутым, предупреждения рестеноза после ангиопластики, и как средства, повышающего уровень тканевого активатора плазминогена в циркуляции. Другие применения ретиноидных соединений включают в себя предупреждение и лечение состояний и заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (HPV), включая бородавки, различных воспалительных заболеваний, таких как фиброз легких, илеит, колит и болезнь Крона, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и «удар», нарушенной функции гипофиза, включая недостаточное продуцирование гормона роста, модулирование апоптоза, включая индукцию апоптоза, восстановление роста волос, включая комбинированные терапии данными соединениями и другими средствами, такими как миноксидил®, заболеваний связанных с иммунной системой, включая применение данных соединений как иммуносупрессоров и иммуностимуляторов, модулирования отторжения трансплантата органа и стимуляции заживления ран, включая модулирование цейлоза. Также установлено, что ретиноидные соединения следует использовать при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (NIDDM).
Некоторые соединения, характеризующиеся ретиноид-подобной активностью, после соответствующего надлежащего утверждения в Соединенных штатах Америки и в других странах продаются в виде лекарственных средств для лечения ряда заболеваний, поддающихся лечению ретиноидами. Сама ретиноевая кислота (RA) является природным ретиноидом, биологически наиболее активным метаболитом витамина А, биосинтезируется и присутствует в большом количестве в тканях человека и млекопитающих и, как известно, играет существенную роль в регуляции генной экспрессии, клеточной дифференцировке, пролиферации эпителиальных клеток и в других важных биологических процессах у млекопитающих, включая человека.
Ретиноиды вызывают реверсию злокачественного роста in vivo и in vitro и действуют как химиопрофилактические средства. Ретиноиды можно успешно использовать для лечения лейкоплакии ротовой полости, потенциально предракового повреждения слизистой, и они могут ингибировать или замедлять появление первичной множественности опухолей вслед за плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Упомянутая первичная множественность опухолей, которая встречается с частотой случаев 2-3% в год, является основной причиной смерти после хирургической резекции раковой опухоли головы и шеи на начальной стадии. Ретиноидную терапию также применяют при лечении опухолей глиомы, первичных и метастатических клеток меланомы, и ретиноиды проявляют антиметастатическую активность в инвазивных клетках аденокарциномы простаты крысы. Ретиноидная терапия лейкоза оказывает действие через терминальную дифференцировку и возможную апоптотическую гибель лейкозных клеток и, как было показано, приводит к полной ремиссии у вплоть до 90% пациентов с острым пролиферативным лейкозом (APL).
Хотя лечение ретиноидами эффективно вызывает полную ремиссию при APL, когда используют только ретиноиды, у большинства пациентов имеет место рецидив в течение нескольких месяцев. Клиническому применению ретиноевой кислоты для лечения рака в значительной степени препятствует быстрое возникновение резистентности, которая, как полагают, обусловлена повышенным метаболизмом ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота метаболизируется Cyp26A1 (Cyp26), индуцируемым ферментом, цитохромом Р450, который инактивирует RA, окисляя RA до 4-HO-atRA, 8-HO-atRA и 4-оксо-atRA. Жестко контролируемый негативный механизм обратной связи ограничивает доступность RA и, таким образом, ограничивает ее биологическую активность. Идентифицированы соединения, которые ингибируют Cyp26 и, следовательно, метаболизм RA и, как показано, повышают антипролиферативное действие RA и вызывают увеличение эндогенных уровней RA в плазме и в тканях.
Ингибиторы Cyp26, также известные как средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBAs), описаны и включают в себя, например, лиарозол (лиазалТМ) и R116010. Такие ингибиторы Cyp26 демонстрируют терапевтическую эффективность при дерматологических и раковых заболеваниях in vitro, in vivo и при клинических применениях. На некоторых предклинических опухолевых моделях лиарозол проявляет противоопухолевые свойства, которые коррелируют со сниженным метаболизмом эндогенной ретиноевой кислоты и, следовательно, с увеличением аккумуляции RA в опухолевых клетках. Показано, что у раковых больных лиарозол увеличивает период полураспада перорально введенной RA и 13-цис-RA. К сожалению, одним из ограничений применения лиарозола и многих ингибиторов Cyp26, описанных в литературе, является недостаток специфичности. Лиарозол, а также другие ингибиторы Cyp26 ингибируют другие опосредованные цитохромом Р450 реакции, и ограничение их применения обусловлено недостатком специфичности в отношении других цитохром Р450-ферментов. Упомянутым недостатком специфичности можно объяснить ограниченную частоту благоприятного соотношения (FDA считает неудовлетворительным соотношение активность/токсичность), наблюдаемого у больных раком простаты в фазе III клинических испытаний лиарозола. Поэтому существует четкая потребность в ингибиторах Cyp26 в пределах ретиноидной терапии, которые были бы высокоэффективными и избирательными и которые проявляли бы более высокую избирательность в отношении других цитохром-Р450-ферментов, меньше побочных эффектов и обладали бы благоприятными лекарство-подобными свойствами, включая достаточную растворимость в воде, биодоступность, удовлетворительные фармакокинетические свойства, коэффициенты экстракции и ограниченную токсичность, чтобы сбалансировать соотношение активность/токсичность и для применения при лечении различных дерматологических и раковых заболеваний.
В данном изобретении представляют высокоэффективные и избирательные новые гетероарил-нафталенил-алкиламины, ингибиторы Cyp26, которые обеспечивают терапевтическую эффективность при лечении или предупреждении заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами или регулируются природной ретиноевой кислотой. Установленный способ действия упомянутых соединений заключается в том, что в результате ингибирования фермента Cyp26 (CP450RAI [цитохром Р450-индуцируемая ретиноевая кислота]), который, как показано в данной области, катаболизирует природную ретиноевую кислоту, повышая эндогенные уровни ретиноевой кислоты до уровня, при котором достигается требуемая терапевтическая эффективность. Эндогенные уровни всех природных и синтетических ретиноидов, которые метаболизируются Cyp26, как предполагали, увеличиваются в результате ингибирования Cyp26 новыми гетероарил-нафталенил-алкиламинами, ингибиторами Cyp26, рассматриваемыми в данном изобретении. Одновременное введение композиции природных или синтетических ретиноидов с соединениями или их фармацевтически подходящими солями, описываемыми в данном изобретении, может увеличить уровень ретиноидов. Одновременное введение природных и синтетических ретиноидов, которые катаболизируются Cyp26, по крайней мере, с одним соединением, рассматриваемым в данном изобретении, представляет собой способ лечения кожных или раковых заболеваний, который обеспечивает более высокие эндогенные уровни ретиноидов. Соединения данного изобретения активны при наномолярных концентрациях и избирательно и эффективно ингибируют ферменты, вовлеченные в катаболизм ретиноевой кислоты, и поэтому приводят к эффективному изменению желаемых уровней atRA.
В следующих публикациях описывают или устанавливают роль ингибиторов Cyp26 и их способность замедлять катаболизм ретиноевой кислоты, таким образом, повышать эндогенные уровни ретиноевой кислоты и их потенциал для лечения дерматологических и раковых заболеваний:
Altucci, L. et.al. “Retinoic Acid-induced Apoptosis in Leukemia Cells is Mediated by Paracrine Action of Tumor-Selective Death Ligand Trail”, Nature Med. 2001, 7, 680-686;
Altucci, L.; Gronemeyer, H. “The Promise of Retinoids to Fight Against Cancer”, Nature Reviews (Cancer), 2001, 1, 181-193;
Winum, J. Y.; et. al. “Synthesis of New Targretin® Analogues that Induce Apoptosis in Leukemia HL-60 Cells”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 3529-3532.
Kuijpers, et. al. “The Effects of Oral Liarozole on Epidermal Proliferation and Differentiation in Severe Plaque Psoriasis are Comparable with Those of Acitretin”, British Journal of Dermatology, 1998. 139, 380-389;
Van Wauwe, et. al. “Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 261, 773-779.
Haque, M.; Andreola, F.; DeLuca, L. M. “The Cloning and Characterization of a Novel Cytochrome P450 Family, Cyp26, with Specificity towards Retinoic Acid”, Nutri Rev. 1999, 56, 84-85.
Wouters, W. et. al. “Effects of Liarozole, a New Antitumoral Compound and Retinoic Acid-Induced Inhibition of Cell Growth and on Retinoic Acid Metabolism in MCF-7 Breast Cancer Cells”, Cancer Res, 1992, 52, 2841-2846;
Freyne, E. et. al. “Synthesis of Liazal™, a Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents (RAMBA) with Potential Clinical Applications in Oncology and Dermatology”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 267-272;
Miller, W. H. “The Emerging Role of Retinoids and Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents in the Treatment of Cancer”, Cancer, 1998, 83, 1471-1482;
Van Heusden J. et. al. “Inhibition of all-TRANS-retinoic Acid Metabolism by R116010 Induces Antitumor Activity”, Br. J. Cancer, 2002, 86(4), 605-611;
Debruyne, F. J. M. et. al. “Liarozole-A Novel Treatment Approach for Advanced Prostate Cancer: Results of a Large Randomized Trial versus Cyproterone”, Urology, 1998, 52, 72-81;
De Coster, R. et. al. “Experimental Studies with Liarozole (R75251): An Antitumor Agent which Inhibits Retinoic Acid Breakdown”, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 43, 197-201;
Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H. “Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes: Their Role in Prostate Cancer Therapy”, I Drugs, 1999, 1, 495-506;
Miller, V. A.; Rigas, J. R.; Muindi, J. F. R.; Tong, W. P.; Venkatraman, E.; Kris, M. G.; Warrell Jr. R. P. “Modulation of all-trans-retinoic acid pharmacokinetics by liarozole”, Cancer Chemother. Pharmacol. 1994, 34, 522-526;
Muindi, J.; Frankel, S. R.; Miller Jr. W. H.; Jakubowski, A.; Scheinberg, D. A.; Young, C. W.; Dmitrovski, E.; Warrell, Jr. R. P. “Continuous treatment with all-trans-retinoic acid causes a progressive reduction in plasma drug concentrations: implications for relapse and retinoid 'resistance' in patients with acute promyelocytic leukemia”, Blood. 1992, 79, 299-303;
Muindi, J F.; Scher, H. I.; Rigas, J. R.; Warrell Jr. R. P.; Young, C. W. “Elevated plasma lipid peroxide content correlates with rapid plasma clearance of all-trans-retinoic acid in patients with advanced cancer”, Cancer Res. 1994, 54, 2125-2128.
В патенте США № 6303785В1 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной патентной публикации № WO 99/29674 рассматривают ингибиторы метаболизма ретиноевой кислоты. В международной патентной публикации № WO 01/30762А1 описывают имидазол-4-ил-метанолы, используемые как ингибиторы стероид-С17-20-лиазы.
В патенте США № 6291677 и 6124330 и международной патентной публикации № WO 02/03912 A2 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной заявке № PCT/US00/11833 рассматривают агонисты и антагонисты PPAR. В международной патентной публикации № WO 02/06281 описывают избирательные агонисты адренергического рецептора-β3. В международной патентной публикации № WO 01/068647 обсуждают противовирусное средство. В международной патентной публикации № WO 01/062234 рассматривают ингибитор фарнезил-протеин-трансферазы. В международной патентной публикации № WO 01/055155 описывают соединения, которые проявляют антибактериальную активность. В международной патентной публикации № WO 01/044170 представляют производные адамантина. В международной патентной публикации № WO 01/000615 описывают бензимидазолы. В международной патентной публикации № WO 00/069843 обсуждают соединения для лечения воспалений. В международной патентной публикации № WO 00/043384 описывают ароматические гетероциклические мочевины как противовоспалительные средства. В японской патентной публикации № JP 01/43635 представляют композиции и производные бензимидазола. В международной патентной публикации № WO 99/40092 рассматривают агонисты, антагонисты или обратимые агонисты GABAa. В международной патентной публикации № WO 99/376609 описывают вироциды, используемые против цитомегаловируса. В патентной публикации Германии № DE 75/6388 предлагают 2-арил-4-амино-хиназолины. В международной патентной публикации WO 98/54168 описывают производные 2-оксоимидазола. В международной патентной публикации № WO 98/23593 рассматривают ингибиторы аполипопротеина В и/или микросомального белка переносчика триглицеридов. В патенте США № 5852213 обсуждают ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ММР-ферментов. В патенте США № 5834483 и международной патентной публикации № WO 97/37665 описывают антагонисты эндотелина. В международной патентной публикации № WO 97/24117 описывают соединения замещенной гидроксамовой кислоты. В международной патентной публикации № WO 95/29689 рассматривают производные N-карбоксиалкила. В патенте США № 5461162 описывают вспомогательные соединения N-ацила. В Европейской патентной публикации № 611776 описывают псевдопептиды с противовирусной активностью. В Европейской патентной публикации № 569220 представляют органические сульфонамиды. В Европейской патентной публикации № 545376 описывают гуанидинотиазолы. В патенте Германии № DE 4201435 рассматривают трифторметил-кетоны. В патенте Германии № DE 4138820 описывают соединения, используемые как гербициды. В международной патентной публикации № WO 91/19717 рассматривают ингибиторы фосфодиэстеразы. В Европейской патентной публикации № ЕР 437729 представляют пептидные ретровирусные протеазные ингибиторы. В Европейской патентной публикации № ЕР 412350 описывают пептиды, которые являются ингибиторами ренина. В международной патентной публикации № WO 89/10919 представляют производные карбостирила. В международной патентной публикации № WO 00/064888 рассматривают диарилкарбоновые кислоты и их производные. В WO 99/47497 описывают нафтил- и индолил-ацилсульфонамиды. В патенте Германии № DE 4304650 представляют бензимидазолы, ксантины и аналоги. В международной патентной заявке № PCT/CA99/00212 описывают соединения, используемые для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных простагландинами.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение имеет отношение к соединениям, которые изображают формулой I:
и их фармацевтически подходящим солям. Соединения формулы I ингибируют фермент цитохром P450RAI и их используют для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение имеет отношение к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, в которых:
Х представляет собой незамещенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66;
R1 означает С0-6-алкил, -OR7, -SR7 или -NR7R8;
R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил, гетероциклил-С2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, С2-10-алкенилкарбонил, С2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонил-С1-10-алкил, моно-С1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, C1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или гетарил-С0-10-алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, C1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR71, -SO2NR71R81 или -NR71R81; G1 означает -OR72, -SR72, -NR72R82(R9)n5 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или, в случае -NR72R82(R9)n5 R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83;
Y означает атом кислорода, атом серы, -(C=O)N(R74)-, >CR4cR5c или >NR74;
Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R68;
Q1 представляет собой С0-6-алкил, -OR75, -NR75R85(R95)n6, -CO2R75, -CONR75R85, -(C=S)OR75, -(C=O)SR75, -NO2, -CN, галоген, -S(O)n6R75, -SO2NR75R85, -NR75(C=NR775)NR7775R85, -NR75(C=NR775)OR7775, -NR75(C=NR775)SR7775, -O(C=O)OR75, -O(C=O)NR75R85, -O(C=O)SR75, -S(C=O)OR75, -S(C=O)NR75R85, -S(C=O)SR75, -NR75(C=O)NR775R85 или -NR75(C=S)NR775R85; в случае -NR75R85(R95)n6 R75 и R85, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR76R86 или -NR76R86;
R4a, R4b, R4c, R5a, R5b и R5c, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил или гетероциклил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или моно(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или -N(С1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, или R4c с R5c, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, или R4c с R5c, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69;
R6a, R6b, R66, R67, R68, и R69, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -SH, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, цикло-C3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил или гетероциклил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или моно-(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, моно(арил)аминоC1-6-алкил, ди(арил)аминоC1-6-алкил, -N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или в случае -NR78R88(R98)n7 R78 и R88, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C1-10-алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
R7, R71, R72, R73, R74, R75, R775, R7775, R76, R77, R78, R778, R8, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R888, R9, R95, и R98, каждый, независимо представляет собой C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8алкил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил, гетероциклил-C2-10-алкинил, C1-10-алкилкарбонил, C2-10-алкенилкарбонил, C2-10-алкинилкарбонил, C1-10-алкоксикарбонил, C1-10-алкоксикарбонил-C1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-4-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или моно(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, моно(арил)аминоC1-6-алкил, ди(арил)аминоC1-6-алкил или -N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-4-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); и
n1, n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо равен 0, 1 или 2.
В аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или, возможно, замещенный триазолил, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.
В воплощении данного аспекта представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или замещенный триазолил; R1 означает водород; а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.
Во втором аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых Y означает кислород, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.
В воплощении упомянутого второго аспекта представляют соединение изобретения, которое изображают формулой I-A:
или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:
Х представляет собой ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66;
R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил, гетероциклил-С2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, С2-10-алкенилкарбонил, С2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонил-С1-10-алкил, моно-С1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, C1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или гетарил-С0-10-алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, C1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
или R2 и R3 взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR71, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
G1 означает -OR72, -SR72, -NR72R82(R9)n5 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или, в случае -NR72R82(R9)n5 R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83;
Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R68;
Q1 представляет собой С0-6-алкил, -OR75, -NR75R85(R95)n6, -CO2R75, -CONR75R85, -(C=S)OR75, -(C=O)SR75, -NO2, -CN, галоген, -S(O)n6R75, -SO2NR75R85, -NR75(C=NR775)NR7775R85, -NR75(C=NR775)OR7775, -NR75(C=NR775)SR7775, -O(C=O)OR75, -O(C=O)NR75R85, -O(C=O)SR75, -S(C=O)OR75, -S(C=O)NR75R85, -S(C=O)SR75, -NR75(C=O)NR775R85 или -NR75(C=S)NR775R85; в случае -NR75R85(R95)n6 R75 и R85, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR76R86 или -NR76R86;
R4b и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил или гетероциклил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или моно(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или -N(С1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69;
R66, R67, R68, и R69, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, цикло-C3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил или гетероциклил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или моно-(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, моно(арил)аминоC1-6-алкил, ди(арил)аминоC1-6-алкил, -N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или в случае -NR78R88(R98)n7 R78 и R88, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C1-10-алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
R7, R71, R72, R73, R75, R775, R7775, R76, R77, R78, R778, R8, R81, R82, R83, R85, R86, R87, R88, R888, R9, R95, и R98, каждый, независимо представляет собой C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8алкил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил, гетероциклил-C2-10-алкинил, C1-10-алкилкарбонил, C2-10-алкенилкарбонил, C2-10-алкинилкарбонил, C1-10-алкоксикарбонил, C1-10-алкоксикарбонил-C1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); арил-С0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или моно(C1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или N(C1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); и
n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо составляет 0, 1 или 2.
В другом воплощении упомянутого второго аспекта представляют соединение изобретения формулы I-B:
или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:
X представляет собой замещенный имидазолил;
R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил, гетероциклил-С2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, С2-10-алкенилкарбонил, С2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонил-С1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, диС1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR71, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
G1 означает -OR72, -SR72, -NR72R82(R9)n5 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или в случае -NR72R82(R9)n5 R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83;
Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R68;
R4b и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил или гетероциклил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или гетарил-С0-10-алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или моно(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или -N(С1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69;
R67, R68, и R69, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, цикло-C3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил или гетероциклил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или моно-(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)аминоC1-6-алкил, моно(арил)амино-C1-6-алкил, ди(арил)амино-C1-6-алкил, N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или в случае -NR78R88(R98)n7 R78 и R88, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, возможно, замещенное одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C1-10-алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
R7, R71, R72, R73, R75, R775, R7775, R76, R77, R78, R778, R8, R81, R82, R83, R85, R86, R87, R88, R888, R9, R95, и R98, каждый, независимо представляет собой C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил, гетероциклил-C2-10-алкинил, C1-10-алкилкарбонил, C2-10-алкенилкарбонил, C2-10-алкинилкарбонил, C1-10-алкоксикарбонил, C1-10-алкоксикарбонил-C1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); арил-С0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или моно(C1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или N(C1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); и
n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо означает 0, 1 или 2.
В третьем аспекте представляют промежуточное соединение изобретения, которое изображают формулой II;
или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:
R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил, гетероциклил-С2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, С2-10-алкенилкарбонил, С2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонил-С1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, диС1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или гетероарил-С0-10-алкил, гетероарил-С2-10-алкенил или гетероарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR71, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
G1 означает -OR72, -SR72, -NR72R82(R9)n5 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или в случае -NR72R82(R9)n5 R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83;
Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R68;
Q1 представляет собой С0-6-алкил, -OR75, -NR75R85(R95)n6, -CO2R75, -CONR75R85, -(C=S)OR75, -(C=O)SR75, -NO2, -CN, галоген, -S(O)n6R75, -SO2NR75R85, -NR75(C=NR775)NR7775R85, -NR75(C=NR775)OR7775, -NR75(C=NR775)SR7775, -O(C=O)OR75, -O(C=O)NR75R85, -O(C=O)SR75, -S(C=O)OR75, -S(C=O)NR75R85, -S(C=O)SR75, -NR75(C=O)NR775R85 или -NR75(C=S)NR775R85; в случае -NR75R85(R95)n6 R75 и R85, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR76R86 или -NR76R86;
R4b и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил или гетероциклил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или гетарил-С0-10-алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или моно(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или -N(С1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, любое из которых, возможно, замещают R69;
R7, R71, R72, R73, R75, R775, R7775, R76, R77, R78, R778, R8, R81, R82, R83, R85, R86, R87, R88, R888, R9, R95, и R98, каждый, независимо представляет собой C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил, гетероциклил-C2-10-алкинил, C1-10-алкилкарбонил, C2-10-алкенилкарбонил, C2-10-алкинилкарбонил, C1-10-алкоксикарбонил, C1-10-алкоксикарбонил-C1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, ди-С1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); арил-С0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или моно(C1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или N(C1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C0-4-алкил), С1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-10-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(С0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); и
n1, n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо составляет 0, 1 или 2.
В четвертом аспекте представляют промежуточное соединение данного изобретения формулы III;
или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:
R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил, гетероциклил-С2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, С2-10-алкенилкарбонил, С2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонил-С1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, диС1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81; или гетероарил-С0-10-алкил, гетероарил-С2-10-алкенил или гетероарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR71, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR71R81, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR71, -SO2NR71R81 или -NR71R81;
G1 означает -OR72, -SR72, -NR72R82(R9)n5 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или в случае -NR72R82(R9)n5 R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83;
Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R68;
Q1 представляет собой С0-6-алкил, -OR75, -NR75R85(R95)n6, -CO2R75, -CONR75R85, -(C=S)OR75, -(C=O)SR75, -NO2, -CN, галоген, -S(O)n6R75, -SO2NR75R85, -NR75(C=NR775)NR7775R85, -NR75(C=NR775)OR7775, -NR75(C=NR775)SR7775, -O(C=O)OR75, -O(C=O)NR75R85, -O(C=O)SR75, -S(C=O)OR75, -S(C=O)NR75R85, -S(C=O)SR75, -NR75(C=O)NR775R85 или -NR75(C=S)NR775R85; в случае -NR75R85(R95)n6 R75 и R85, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR76R86 или -NR76R86;
R4b и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, С1-10-алкокси-С1-10-алкил, С1-10-алкокси-С2-10-алкенил, С1-10-алкокси-С2-10-алкинил, С1-10-алкилтио-С1-10-алкил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкенил, С1-10-алкилтио-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкил, цикло-С3-8-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкенил-С1-10-алкил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкенил, цикло-С3-8-алкил-С2-10-алкинил, цикло-С3-8-алкенил-С2-10-алкинил, гетероциклил-С0-10-алкил, гетероциклил-С2-10-алкенил или гетероциклил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или арил-С0-10-алкил, арил-С2-10-алкенил или арил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или гетарил-С0-10-алкил, гетарил-С2-10-алкенил или гетарил-С2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или моно(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил, моно(арил)амино-С1-6-алкил, ди(арил)амино-С1-6-алкил или -N(С1-6-алкил)-С1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, С1-10-алкилом, С2-10-алкенилом, С2-10-алкинилом, галоген-С1-10-алкилом, галоген-С2-10-алкенилом, галоген-С2-10-алкинилом, -СООН, С1-4-алкоксикарбонилом, -CONR77R87, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, любое из которых, возможно, замещают R69;
R67, R68 и R69 представляют собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, цикло-C3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил или гетероциклил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или моно-(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкил, моно(арил)амино-C1-6-алкил, ди(арил)амино-C1-6-алкил, N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR778, C1-10-алкилом, C2-10-алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или в случае -NR78R88(R98)n7 R78 и R88, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C1-10-алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
R7, R71, R72, R73, R74, R75, R775, R7775, R76, R77, R78, R778, R8, R81, R82, R83, R85, R86, R87, R88, R888, R9, R95, и R98, каждый, независимо представляет собой C0-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C1-10-алкокси-C1-10-алкил, C1-10-алкокси-C2-10-алкенил, C1-10-алкокси-C2-10-алкинил, C1-10-алкилтио-C1-10-алкил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкенил, C1-10-алкилтио-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкил, циклоC3-8-алкенил, циклоC3-8-алкил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкенил-C1-10-алкил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкенил, циклоC3-8-алкил-C2-10-алкинил, циклоC3-8-алкенил-C2-10-алкинил, гетероциклил-C0-10-алкил, гетероциклил-C2-10-алкенил, гетероциклил-C2-10-алкинил, С1-10-алкилкарбонил, C2-10-алкенилкарбонил, C2-10-алкинилкарбонил, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкоксикарбонилС1-10-алкил, моноС1-6-алкиламинокарбонил, диС1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); арил-C0-10-алкил, арил-C2-10-алкенил или арил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-4-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или гетарил-C0-10-алкил, гетарил-C2-10-алкенил или гетарил-C2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-4-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); или моно-(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкил, ди(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкил, моно(арил)амино-C1-6-алкил, ди(арил)амино-C1-6-алкил или N(C1-6-алкил)-C1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С0-4-алкил), C1-10-алкилом, C2-10алкенилом, C2-10-алкинилом, галоген-C1-10-алкилом, галоген-C2-10-алкенилом, галоген-C2-10-алкинилом, -COOH, C1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C0-4-алкил)(C0-4-алкил), -SO2N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил) или -N(C0-4-алкил)(C0-4-алкил); и
n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо означает 0, 1 или 2.
Соединения данного изобретения включают в себя соединения, представленные формулой I выше, или их фармацевтически подходящие соли, и
1) в которых Х означает гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; или
2) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; или
3) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66, а Q1 означает -CO2H или -CO2R75; или
4) в которых Y означает кислород; или
5) в которых Y означает кислород, а X представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; или
6) в которых Y означает кислород, а X представляет собой имидазолил или триазолил; или
7) в которых Y означает кислород, а X представляет собой имидазолил или триазолил, а Q1 означает -CO2H или -CO2R75; или
8) в которых Y означает кислород, а R4a и R5a, каждый, представляет собой водород; или
9) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10алкил; G1 означает -NR72R82, или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимых R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 представляет собой С0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо означает С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a с R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; или
10) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R1 означает водород, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С0-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый представляет собой водород; или
11) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимым R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 представляет собой С0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a и R5a, каждый означает водород; R4b и R5b, каждый, независимо означает С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или
12) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4b и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-6-алкил, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо; R4a и R5a, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; или
13) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a и R5a, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; или
14) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a и R5a, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и R4b с R5b, оба представляют собой этил или оба представляют собой метил или независимо означают этил или метил; или
15) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый. независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и Q1 означает -CO2R75; или
16) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-6-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и Q1 означает -CO2H; или
17) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; Y означает кислород, Q1 представляет собой С0-6-алкил, -CO2R75 или -CON75R85; R4a, R4b R5a и R5b, каждый, независимо означает С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и G1 означает ди(C1-6-алкил)амино; или
18) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; Y означает кислород, Q1 представляет собой С0-6-алкил, -CO2R75 или -CON75R85; R4a, R4b R5a и R5b, каждый, независимо означает С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; и G1 означает диметиламино, этилметиламино, диэтиламино или изопропилметиламино; или
19) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; а R2 и R3, каждый, независимо представляет собой водород, метил или этил; или
20) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; а R2 означает водород; а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют;
или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; или
21) в которых Х представляет собой имидазол; или
22) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; а R2 означает водород и R3 означает метил; или
23) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; а R2 означает водород и R3 означает этил; или
24) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-6-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; а R2 означает водород и R3, оба означают метил; или
25) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; а n2, n3 и n4, каждый равняется 1, а Z означает арил; или
26) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; а n2 равно 1; n3 и n4, каждый, равняется 0; и Z означает арил; или
27) в которых Z представляет собой арил или арилокси или оксиарил; или
28) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2R75; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; а n2, n3 и n4, каждый, равняется 1; и Z означает арил; а n3 равно 0; или
29) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2H; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; а n2, n3 и n4, каждый, равняется 1; и Z означает арил; а n3 равно 0; или
30) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R1 означает водород; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой водород; R2 означает водород, а R3 означает метил; или
31) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R1 означает водород; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, представляет собой водород; R2 означает водород, а R3 означает этил; или
32) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R1 означает водород; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, представляет собой водород; R2 и R3 означают метил; или
33) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо означает С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает С0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88, или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; а n1 и n2, каждый, равняется 1; и Z означает арил; или
34) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо означает С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; Q1 означает C0-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88 или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; n1 и n2, каждый, означает 1; n3 и n4, каждый, соответствует 0; а Z означает арил; или
35) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо означает С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88 или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; n1 и n2, каждый, означает 1; а Z означает арил; Q1 представляет собой -CO2R75; или
36) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R66; R1 и R3, каждый, независимо означает С0-10-алкил; G1 означает -NR72R82; или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимым R67, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-10-алкокси, -SO2NR73R83 или -NR73R83; Y означает кислород; R4a, R4b, R5a и R5b, каждый, независимо представляет собой С0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR77, -SO2NR77R87 или -NR77R87; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; или R4a с R5a, или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R69; а R6a и R6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR78, -NR78R88(R98)n7, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)n7R78, -SO2NR78R88 или С0-10-алкил; R2 означает водород, а G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, или
G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой • означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R67; n1 и n2, каждый, означает 1; а Z означает арил; Q1 представляет собой -CO2H;
и в которых в каждом случае другие переменные величины являются такими, как описывают выше для формулы I.
Соединения данного изобретения включают в себя:
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;
2-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-2-этил-масляную кислоту;
1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопропан-карбоновую кислоту;
1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклобутан-карбоновую кислоту;
1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопентан-карбоновую кислоту;
1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклогексан-карбоновую кислоту;
1-{6-[1-Имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-оксиметил}-циклопентан-карбоновую кислоту;
3-[6-(2-Диэтиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;
3-{6-[1-Имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовую кислоту;
3-{6-[2-(Этил-метил-амино)-1-имидазол-1-ил-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовую кислоту;
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионамид;
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N-триметил-пропионамид;
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N,N-тетраметил-пропионамид;
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-бутил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;
4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойную кислоту;
3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойную кислоту;
4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензамид;
4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N-метил-бензамид;
4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N,N-диметил-бензамид; и
1-[(6-Бензилокси-нафталин-2-ил)-(1-метил-пирролидин-2-ил)-метил]-1Н-имидазол.
Если не указано особо, связь фрагментов названий соединений осуществляют по наиболее правому упоминаемому фрагменту. То есть название заместителя начинается с концевого фрагмента, продолжается любыми мостиковыми фрагментами и заканчивается соединяющим фрагментом. Например, гетарилтио-С1-4-алкил имеет группу гетарила, присоединенную через тио-серу к С1-4-алкилу, который присоединяют к химическим элементам, несущим заместитель.
Используемый, например, в описании термин «С0-4-алкил» означает алкил, который содержит 0-4 углерода, то есть 0, 1, 2, 3 или 4 углерода в прямой или разветвленной конфигурации. Алкил, не содержащий никакого углерода, является водородом, когда алкил представляет собой концевую группу. Алкил, не содержащий никакого углерода, является прямой связью, если алкил представляет собой мостиковую группу.
Во всех воплощениях данного изобретения термин «алкил» включает в себя группы алкила как с разветвленной, так и прямой цепью. Типичными группами алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозил и тому подобные.
Термин «галоген» имеет отношение к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин «галогеналкил» относится к группе алкила, замещенной одной или более группами галогена, например хлорметил, 2-бромэтил, 3-иодпропил, трифторметил, перфторпропил, 8-хлорнонил и тому подобные.
Термин «циклоалкил» имеет отношение к циклической алифатической кольцевой структуре, возможно, замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, циклогексил, 4-хлорциклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные.
Термин «алкилкарбонилоксиалкил» относится к фрагменту сложного эфира, например ацетоксиметил, н-бутирилоксиэтил и тому подобные.
Термин «алкинилкарбонил» подразумевает алкинилкето-функциональность, например пропиноил и тому подобные.
Термин «гидроксиалкил» относится к группе алкила, замещенной одной или более гидроксигруппами, например гидроксиметил, 2,3-дигидроксибутил и тому подобные.
Термин «алкилсульфонилалкил» относится к группе алкила, замещенной фрагментом алкилсульфонила, например мезилметил, изопропилсульфонилэтил и тому подобные.
Термин «алкилсульфонил» имеет отношение к фрагменту сульфонила, замещенному группой алкила, например мезил, н-пропилсульфонил и тому подобные.
Термин «ацетиламиноалкил» имеет отношение к группе алкила, замещенной амидным фрагментом, например ацетиламинометил и тому подобные.
Термин «ацетиламиноалкенил» относится к группе алкенила, замещенной амидным фрагментом, например 2-(ацетиламино)винил и тому подобным.
Термин «алкенил» относится к «этилено» ненасыщенной группе углеводорода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1 или 2 этиленовые связи, например винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изопропенил, 2-пентенил и тому подобные.
Термин «галогеналкенил» относится к группе алкенила, замещенной одной или более группами галогена.
Термин «циклоалкенил» имеет отношение к циклической алифатической кольцевой структуре, возможно, замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, имеющей 1 или 2 этиленовые связи, такой как метилциклопропенил, трифторметилциклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиенил и тому подобные.
Термин «алкинил» имеет отношение к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1 или 2 ацетиленовые связи, например этинил, пропаргил и тому подобные.
Термин «галогеналкинил» имеет отношение к группе алкинила, замещенной одной или более группами галогена.
Термин «алкилкарбонил» имеет отношение к алкилкето-функциональности, например ацетил, н-бутирил и тому подобные.
Термин «алкенилкарбонил» имеет отношение к алкенилкето-функциональности, например пропеноил и тому подобные.
Термин «арил» имеет отношение к фенилу или нафтилу, которые, возможно, можно замещать. Типичные ариловые заместители, не ограничиваясь, включают в себя фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, нафтил, 2-хлорнафтил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-иод-4-метилфенил.
[164] Термины «гетероарил» или «гетарил» имеют отношение к замещенному или незамещенному 3-10-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической ненасыщенной кольцевой системе, содержащей вплоть до 10 атомов, включая, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетарилов, не ограничиваясь, включают в себя 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероциклическое кольцо, возможно, может быть замещено максимально двумя заместителями.
Термины «арил-алкил» или «арилалкил» используют, чтобы описать группу, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с частью описанного выше арила, образующей мостиковую часть фрагмента арил-алкил. Примеры групп арил-алкил, не ограничиваясь, включают в себя возможно, замещенные бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил, такие как 4-хлорбензил, 2,4-дибромбензил, 2-метилбензил, 2-(3-фторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(4-(трифторметил)фенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-(3-нитрофенил)этил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил, 2-(3,5-диметоксифенил)этил, 3-фенилпропил, 3-(3-хлорфенил)пропил, 3-(2-метилфенил)пропил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 3-(4-трифторметил)фенил)пропил, 3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 4-(2-метилфенил)бутил, 4-(2,4-дихлорфенил)бутил, 4-(2-метоксифенил)бутил и 10-фенилдецил.
Термины «арил-циклоалкил» или «арилциклоалкил» используют, чтобы описать группу, в которой группа арила присоединена к группе циклоалкила, например фенилциклопентил и тому подобные.
Термины «арил-алкенил» или «арилалкенил» применяют, чтобы описать группу, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью арила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента арилалкенила, например стирил (2-фенилвинил), фенпропенил и тому подобные.
Термины «арил-алкинил» или «арилалкинил» используют для обозначения группы, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью арила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента арил-алкинила, например 3-фенил-1-пропинил и тому подобные.
Термины «арил-окси» или «арилокси» используют, чтобы обозначить концевую группу арила, присоединенную к мостиковому атому кислорода. Типичные группы арил-окси включают в себя фенокси, 3,4-дихлорфенокси и тому подобные.
Термины «арил-оксиалкил» или «арилоксиалкил» применяют, чтобы обозначить группу, в которой группу алкила замещают группой арил-окси, например пентафторфеноксиметил и тому подобные.
Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси» применяют, чтобы описать концевую группу гетарила, присоединенную к мостиковому атому кислорода. Типичные группы гетарил-окси включают в себя 4,6-диметоксипиримидин-2-ил-окси и тому подобные.
Термины «гетарилалкил», или гетероарилалкил», или гетарил-алкил», или гетероарил-алкил» применяют для описания группы, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с часть гетероарила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкила, например, 3-фурилметил, тенил, фурфурил и тому подобные.
Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарил-алкенил» используют, чтобы обозначить группу, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью описанного выше гетероарила, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкенила, например 3-(4-пиридил)-1-пропенил.
Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарил-алкинил» относятся к группе, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероарила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкинила, например 4-(2-тиенил)-1-бутинил.
Термин «гетероциклил» имеет отношение к замещенному или незамещенному 3-10-членному насыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической кольцевой системе, содержащей вплоть до 10 атомов, включающих в себя, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, в которой кольцо, содержащее гетероатом, является насыщенным. Примеры, включающие гетероциклил, не ограничиваясь, включают в себя тетрагидрофуран, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил и 5-метил-6-хроманил.
Термины «гетероциклилалкил» или гетероциклил-алкил» имеют отношение к группе, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкила, например 3-пиперидинилметил и тому подобные.
Термины «гетероциклилалкенил» или гетероциклил-алкенил» используют для описания группы, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкенила, например 2-морфолинил-1-пропенил.
Термины «гетероциклилалкинил» или гетероциклил-алкинил» используют для описания группы, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкинила, например 2-пирролидинил-1-бутинил.
Термин «карбоксилалкил» включает в себя описанную выше группу алкила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенную к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилалкенил» включает в себя описанные выше группы алкенила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилалкинил» включает в себя группы описанного выше алкинила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилциклоалкил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклическойй алифатической кольцевой структуре, которую описывают выше.
Термин «карбоксилциклоалкенил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, имеющей 1 или 2 этиленовые связи, которую описывают выше.
Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» имеют отношение к описанной выше группе циклоалкила, присоединенной к группе алкила, например циклопропилметил, циклогексилэтил и тому подобные.
Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» имеют отношение к группе циклоалкила, которую описывают выше, присоединенной к группе алкенила, например циклогексилвинил, циклогептилаллил и тому подобные.
Термины «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» имеют отношение к описанной выше группе циклоалкила, присоединенной к группе алкинила, например циклопропилпропаргил, 4-циклопентил-2-бутинил и тому подобные.
Термины «циклоалкенилалкил» или циклоалкенил-алкил» имеют отношение к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкила, например 2-(циклопентен-1-ил)этил и тому подобные.
Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкенила, например 1-(циклогексен-3-ил)аллил и тому подобные.
Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкинила, например 1-(циклогексен-3-ил)пропаргил и тому подобные.
Термин «карбоксилциклоалкилалкил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкила, описанной выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкенила, описанной выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкинила, описанной выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкила, описанной выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкенила, описанной выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкинила, описанной выше.
Термин «алкокси» включает в себя концевые группы алкила как с разветвленной, так и с прямой цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобные.
Термин «галогеналкокси» относится к группе алкокси, замещенной одной или более группами галогена, например хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и тому подобные.
Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к группе алкила, замещенной фрагментом алкокси, который в свою очередь замещен вторым фрагментом алкокси, например метоксиметоксиметил, изопропоксиметоксиэтил и тому подобные.
Термин «алкилтио» включает в себя группы алкила как с разветвленной, так и с прямой цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например метилтио.
Термин «галогеналкилтио» относится к группе алкилтио, замещенной одной или более группами галогена, например трифторметилтио.
Термин «алкоксиалкил» имеет отношение к группе алкила, замещенной группой алкокси, например изопропоксиметил.
Термин «алкоксиалкенил» относится к группе алкенила, замещенной группой алкокси, например 3-метоксиаллил.
Термин «алкоксиалкинил» относится к группе алкинила, замещенной группой алкокси, например 3-метоксипропаргил.
Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например этоксикарбонилметил, 2-(метоксикарбонил)пропил и тому подобные.
Термин «алкоксикарбонилалкенил» имеет отношение к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутенил и тому подобные.
Термин «алкоксикарбонилалкинил» имеет отношение к рассматриваемому выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутинил и тому подобные.
Термин «галогеналкоксиалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 2-хлорэтоксиметил, трифторметоксиметил и тому подобные.
Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 4-(хлорметокси)-2-бутенил и тому подобные.
Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к описанному выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 4-(2-фторэтокси)-2-бутинил и тому подобные.
Термин «алкилтиоалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой алкилтио, например метилтиометил, 3-(изобутилтио)гептил и тому подобные.
Термин «алкилтиоалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой алкилтио, например 4-(метилтио)-2-бутенил и тому подобные.
Термин «алкилтиоалкинил» относится к описанному выше алкинилу, замещенному группой алкилтио, например 4-(этилтио)-2-бутинил и тому подобные.
Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 2-хлорэтилтиометил, трифторметилтиометил и тому подобные.
Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 4-(хлорметилтио)-2-бутенил и тому подобные.
Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к описанному выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинил и тому подобные.
Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к описанным выше двум алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксо-заместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например диэтоксифосфорилметил.
Термин «олигомер» имеет отношение к низкомолекулярному полимеру, средняя молекулярная масса которого обычно составляет приблизительно менее 5000 г/моль и степень полимеризации которого (среднее количество мономерных единиц на цепь) составляет более единицы, а обычно приблизительно равна или менее 50.
Соединения, представляемые в описании, содержат один или более ассиметрических центров и, таким образом, могут приводить к диастереомерам и оптическим изомерам. Данное изобретение включает в себя все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые, разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически подходящие соли. Вышеупомянутая формула I представлена без окончательной стереохимии в определенных положениях. Данное изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически подходящие соли. Кроме того, изобретение также включает в себя смеси стереоизомеров, а также выделенные специальные стереоизомеры. В ходе процедур синтеза, используемых для получения таких соединений, или при использовании способов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты, полученные в результате проведения таких способов, могут представлять собой смесь стереоизомеров.
Из числа энантиомеров соединений как син-, так и анти-изомеры, включающие в себя X- и G1-заместитель, демонстрируют активность. Установлено, что син-изомер является более активным, чем анти-изомер и, таким образом, оказывается предпочтительным изомером. Кроме того, оказывается предпочтительным, когда имеются двойные хиральные центры в X и G1 положениях прикрепления.
Изобретение также заключает в себе фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I в комбинации с фармацевтически подходящим носителем.
Предпочтительно композиция заключает в себе фармацевтически подходящий носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Кроме того, в рамках упомянутого предпочтительного воплощения изобретение включает в себя фармацевтическую композицию для лечения заболевания ингибированием фермента цитохрома P450RAI, что приводит к регуляции и дифференцировке эпителиальных клеток, содержащую фармацевтически подходящий носитель и нетоксическое терапевтически эффективное количество соединения формулы I, которое описывают выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным с фармацевтически подходящими нетоксичными основаниями или кислотами. Если соединение данного изобретения является кислым, его соответствующую соль обычно получают с фармацевтически подходящими нетоксичными основаниями, включающими в себя неорганические основания и органические основания. Соли, полученные с такими неорганическими основаниями, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди (двухвалентной и трехвалентной), трехвалентного железа, двувалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и тому подобные соли. Особо предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные с фармацевтически подходящими нетоксичными органическими основаниями, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически подходящие органические нетоксичные основания, с которыми могут быть образованы соли, включают в себя ионообменные смолы, например, такие как аргинин-, бетаин-, каффеин-, холин-, N',N'-дибензилэтилендиамин-, диэтиламин-, 2-диэтиламинэтанол-, 2-диметиламиноэтанол-, этаноламин-, этилендиамин-, N-этилморфолин-, N-этилпиперидин-, глюкамин-, глюкозамин-, гистидин-, гидрабамин-, изопропиламин-, лизин-, метилглюкамин-, морфолин-, пиперазин-, пиперидин-, полиамин-смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламеин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.
Если соединение данного изобретения является основным, его соответствующую соль обычно можно получать с фармацевтически подходящими нетоксичными кислотами, включающими в себя неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобные. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особо предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислота.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в виде активного ингредиента, фармацевтически подходящий носитель и, возможно, другие ингредиенты или адъюванты. Композиции включают в себя композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) применения, хотя наиболее подходящий способ в каждом случае будет зависеть от определенного хозяина и природы и тяжести состояния, для которого вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции обычно могут быть в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены по любому из способов, известных в фармацевтической области.
На практике соединения формулы I или их фармацевтически подходящие соли согласно изобретению можно объединять в виде активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими способами составления состава. Носитель можно выбирать из большого разнообразия видов в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в виде отдельных форм, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть в виде порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Кроме обычных лекарственных форм, приведенных выше, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить с помощью средств контролируемого высвобождения и/или доставочных устройств. Композиции могут быть приготовлены по любому из способов, известных в области фармации. Вообще, такие способы включают в себя стадию образования мостиковой связи в ассоциации активного ингредиента с носителем, который представляет собой один или более необходимых ингредиентов. Вообще, композиции готовят при постоянном и равномерном смешивании активного ингредиента с жидкими носителями или с тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими. Продукт затем легко можно сформировать в требуемом виде.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически подходящий носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или его фармацевтически подходящие соли также можно включать в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью и газом. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, белую землю, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя углекислый газ и азот.
Для приготовления композиций для пероральной лекарственной формы можно применять любые обычные фармацевтические среды. Например, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, красители и тому подобные, чтобы приготовить пероральные жидкие препараты, такие как суспензии, эликсиры и растворы, тогда как носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное, можно использовать, чтобы приготовить пероральные твердые препараты, такие как порошки, капсулы и таблетки. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой предпочтительные пероральные лекарственные формы, в которых применяют твердые фармацевтические носители. Вероятно, таблетки можно покрывать с помощью стандартных водных и неводных способов.
Таблетку, содержащую композицию данного изобретения, можно готовить уплотнением или прессованием, возможно, с одним или более вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Уплотненные таблетки можно готовить компрессией в соответствующей машине, активный ингредиент в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно, смешивают со связующим веществом, смазкой, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Прессованные таблетки можно готовить прессованием в соответствующей машине, смесь порошкообразного соединения увлажняют инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до 5 г активного ингредиента, и каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до 5 г активного ингредиента.
Например, препарат, предназначенный для перорального применения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 г активного вещества, смешанного с соответствующим и общепринятым количеством носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95 процентов всей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для парентерального введения, можно готовить в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Можно включать подходящие поверхностно-активные вещества, например, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, а их смеси в маслах. Кроме того, можно включать консерванты для предотвращения вредного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для применения в виде инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в виде стерильных порошков для импровизированного приготовления таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть действительно жидкой для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно предохранять от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, например, такой как аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка и тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Названные препараты можно готовить, используя соединение формулы I данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, по общепринятым способам обработки. Например, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно от 5 до 10 мас.% соединения, чтобы получить крем или мазь требуемой консистенции.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно смесь формируют в виде стандартных дозированных суппозиториев. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории обычно можно готовить сначала смешиванием композиции с размягченным или плавленым носителем(ями) с последующим охлаждением и приданием определенной формы в матрицах.
Кроме вышеупомянутых носителей-ингредиентов рассматриваемые фармацевтические препараты, когда необходимо, могут включать в себя один или более дополнительных носителей-ингредиентов, таких как разбавители, буферные средства, ароматизирующие средства, связующие средства, поверхностно-активные вещества, загустители, смазки, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, другие адъюванты можно включать для того, чтобы сделать препарат изотоничным крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически подходящие соли, можно приготовить в порошкообразной или жидкой концентрированной форме.
Вообще, уровни доз порядка приблизительно от 0,01 мг/кг до 150 мг/кг массы тела на день применяют при лечении вышеупомянутых состояний, или альтернативно приблизительно от 0,5 мг до 7 г на пациента в день. Например, кожные заболевания и раковые заболевания можно эффективно лечить введением приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день или альтернативно приблизительно от 0,5 мг до 3,5 г на пациента в день.
Однако понятно, что специальный уровень доз для любого определенного пациента будет зависеть от целого ряда факторов, включающих в себя возраст, вес тела, общего здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения, лекарственной комбинации и тяжести определенного заболевания, которое лечат.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность примеров изобретения, соединений формулы I как ингибиторов Cyp26 продемонстрировали и подтвердили с помощью ряда фармакологических исследований in vitro. Следующие исследования и их соответствующие способы проводили с соединениями согласно изобретению. Активность, проявляемую соединениями формулы I, можно продемонстрировать in vivo.
Биохимическое исследование in vitro
Соединения формулы I могут ингибировать активность CYP26. Биохимическое исследование in vitro проводили, используя микросомальные препараты из клеток T47D, в которых индуцировали экспрессию CYP26. Энзиматическую активность оценивали как превращение меченного радиоактивным изотопом субстрата до его метаболита, 4-OH RA (4-гидрокси вся транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо RA (4-оксо-ретиноевая кислота) при разделении методом ВЭЖХ на колонке С18. Ингибирование активности CYP26 в присутствии различных концентраций аналога нафталина использовали, чтобы определить значения IC50.
СПОСОБЫ
Микросомальный препарат из клеток T47D
Клетки T47D растили в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS и 1% P/S, высевали на чашки и через 16-25 часов обрабатывали 5 мкМ atRA и оставляли, чтобы инкубировать в течение дополнительных 48 часов до сбора клеток. Клетки дважды промывали 1 х PBS и соскабливали из чашек. Клетки осаждали и повторно суспендировали в буфере для гомогенизации (0,1 М трис-Cl, рН 7,4, 0,1 М DTT, 0,2 мМ EDTA, 1,15% мас./об. KCl, 0,1 мМ PMSF и 20% об./об. глицерин). Микросомы получали дифференциальным центрифугированием гомогенизированных клеток. Гомогент центрифугировали при 17000 g, а супернатант снова цетрифугировали при 100000 g. Осадок повторно суспендировали в 25 мМ фосфате калия, рН 7,4, 20% об./об. глицерине и хранили при -80°С.
Биохимический анализ CYP26 методом ВЭЖХ
Энзиматические исследования проводили в реакционной смеси, составленной из 100 мМ триса, рН 7,4, 150 мМ KCl, 10 мМ MgCl2, 2 мМ NADPH, 40 нМ 3H-atRA, общий объем 100 мкл, и с различными концентрациями нового соединения, растворенного в DMSO так, чтобы конечная концентрация в реакционной смеси составляла 1%, и с 20 мкг микросом T47D. Реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 30 минут в темноте. Реакцию останавливали добавлением 125 мкл ацетонитрила, перемешивали и центрифугировали при 10000 g в течение 10 минут. Супернатант удаляли, а atRA и метаболиты разделяли на колонке C18 Waters Spherisorb с линейным радиометрическим детектором при скорости течения 1 мл/мин и определяли при 350 нМ. Использованный градиент представлял собой смесь 60 мМ ацетата аммония, рН 5,2/30% СН3ОН, растворитель А и растворитель В (СН3ОН). Градиент 30-50% СН3ОН проводили в течение 8 минут с последующим градиентом 50-99% СН3ОН в течение 4 минут и 99% СН3ОН в течение 2 минут.
Ингибирование клеточной пролиферации in vitro
Новые аналоги нафталина ингибируют пролиферацию клеток рака молочной железы и простаты in vitro. Эксперименты проводили на линии раковых клеток молочной железы T47D и линии клеток аденокарциномы простаты крысы АТ6.1.
СПОСОБЫ
Клетки T47D выращивали в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS и 1% P/S. Клетки помещали в 96-луночные культуральные планшеты (2000 клеток на лунку) в 100 мкл той же самой среды. После прикрепления в течение 16-24 часов, наполнитель (DMSO) или только atRA (в концентрации от 1 нМ до 1 мкМ), или atRA в таких же концентрациях в комбинации с изменяющейся концентрацией нового соединения добавляли в лунки в трех копиях (J. Biol. Chem. 1997, 272(29), 17921-17928). Среда/обработки повторяли через 3 дня после первой обработки, а оценку снижения клеточной пролиферации проводили через 48 часов, используя клеточный титратор CellTiter-GloTM (Promega).
Описанный выше способ также использовали для клеток АТ6.1 за исключением того, что клетки помещали в планшет при концентрации 1500 клеток на лунку, а обработку проводили один раз с оценкой снижения клеточной пролиферации через 72 часа после обработки. Клетки АТ6.1 выращивали в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS, 1% P/S и 250 нМ дексаметазона.
Исследование CYP3A4
Для оценки ингибирования активности CYP3A4 энзиматические исследования проводили в объеме 100 мкл в 96-луночных планшетах с использованием флуоресцентного субстрата (BD, Gentest). Соединения тестировали при различных концентрациях в реакционной смеси, которая содержала 200 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7,4, 200 мМ NADPH и 50 мкМ 7-бензилокси-4-(трифторметил)-кумарина. Реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 45 минут с последующим добавлением 37 мкл 0,5 М трис-основания, чтобы завершить реакцию. Планшеты считывали при возбуждении/испускании 405/535 нм соответственно.
Все примеры продемонстрировали ингибирование Cyp26. В следующих примерах показана эффективность и активность при ингибировании Cyp26 при биохимическом исследовании в диапазоне концентраций приблизительно от 5 мкМ до ниже 10 нМ. Наиболее предпочтительные примеры оказались избирательными в отношении Cyp26. Предпочтительно, когда отношение величины IC50 для активности Cyp3A4 к величине IC50 для активности Cyp26 составляет 10:1 или выше или 100:1 или выше.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
На схемах 1-29 ниже, на которых показано, как синтезировать соединения данного изобретения, и ниже в таблицах 1-5, в которых приведены различные репрезентативные соединения данного изобретения, использовали следующие сокращения: Me - метил, Et - этил, iPr или iPr для изопропила, n-Bu - н-бутил, t-Bu - трет-бутил, Ac - ацетил, Ph - фенил, 4Cl-Ph или (4Cl)Ph - 4-хлорфенил, 4Me-Ph или (4Me)Ph - 4-метилфенил, (p-CH3O)Ph - п-метоксифенил, (p-NO2)Ph - п-нитрофенил, 4Br-Ph или (4Br)Ph - 4-бромфенил, 2-CF3-Ph или (2CF3)Ph - 2-трифторметилфенил, DMAP - 4-(диметиламино)пиридин, DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид, EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, CDT - 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол), DEAD - диэтилазодикарбоксилат, DIAD - диизопропилазодикарбоксилат, DBAD - ди-трет-бутил-азодикарбоксилат, FBS - эмбриональная бычья сыворотка, P/S - пенициллин/стрептомицин, DTT - дитиотрейтол, EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота, PMSF - фенилметилсульфонилфторид, трис - триметиламин, NADPH - восстановленный бета никотинамид адениндинуклеотид фосфат и Bn - бензил.
В следующих схематически представленных способах приведены определенные соединения, которые используют как интермедиаты при создании ингибирующих Cyp26 примеров. Такие интермедиаты включены в данное изобретение.
Соединения формулы I данного изобретения и интермедиаты, используемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ А использовали при получении соединений формулы I-A [соединения формулы I, в которой R1 соответствует Н; R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, а Y означает O], как показано ниже на схеме 1:
СПОСОБ А:
СХЕМА 1
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном способе получения соединение формулы II вводили в реакцию с CDI или CDT в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленными растворителями. Если требовалось, использовали смеси названных растворителей. Предпочтительный растворитель зависит от используемых субстратов, и его выбирали в соответствии со свойствами субстратов. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагирующих веществ, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества.
[252] Соединения формулы II схемы 1 получали, как показано ниже на схеме 2.
СХЕМА 2
на которой R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном способе получения соединения формулы II соединение формулы III обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в подходящем растворителе, при этом подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя восстанавливающие реагенты, производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; гидрирование над металлическим катализатором, таким как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости можно использовать более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости можно применять более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы III из схемы 2 получали, как показано ниже на схеме 3:
СХЕМА 3
где R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A1=OH, OTs, OMs или галоген.
При обычном получении соединения формулы III (когда A1=галоген в соединении формулы V) соединение формулы IV взаимодействовало с соединением формулы V (где A1=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH3CN) и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости можно использовать смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH3CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включали в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия или пиридин, не ограничиваясь упомянутым. Если требовалось, использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости можно использовать более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент основания брали на эквивалент исходного материала соединения формулы IV.
При обычном получении соединения формулы III (когда A1=OH в соединении формулы V) соединение формулы IV взаимодействовало с соединением формулы V (где A1=OH) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил (CH3CN) и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включали в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD), не ограничиваясь перечисленными реагентами. Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V брали на эквивалент исходного материала соединения формулы IV. Соединения формулы V обычно покупали или получали в соответствии с известными способами (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5467-5470).
Соединения формулы IV схемы 3 получали, как показано ниже на схеме 4:
СХЕМА 4
где R2, R3 и G1 являются такими, как описывали ранее для соединения формулы I, а A2=С1-6-алкилу или арил-С1-6-алкилу.
При обычном получении соединения формулы IV соединение формулы VI вводили в реакцию при подходящих условиях для превращения A2 до Н. Подходящие реагенты для превращения A2 до Н в вышеупомянутом способе включали в себя пиридин-HCl, BBr3, AlCl3 и HBr/уксусную кислоту. Предпочтительным условием была обработка соединения формулы VI смесью 48% водный HBr/уксусная кислота. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между 50°С и 150°С. Предпочтительно, реакцию проводили при температуре приблизительно между 100°С и 120°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно избыток смеси 48% водный HBr/уксусная кислота брали на эквивалент исходного материала соединения формулы VIII.
Соединения формулы VI схемы 4 получали, как показано ниже на схеме 5:
СХЕМА 5
где R2, R3 и G1 являются такими, как описывали ранее для соединения формулы I, а A2=С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил и A3=подходящая уходящая группа, такая как галоген.
При обычном получении соединения формулы VI соединение формулы VII вводили в реакцию c H-G1 в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2), четыреххлористый углерод (CCl4) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь упомянутым. При необходимости использовали смеси перечисленных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь метанол/хлороформ. Подходящие катализаторы для применения в вышеупомянутом способе включали в себя иодид тетрабутиламмония или NaI, не ограничиваясь упомянутым. При необходимости использовали смеси названных катализаторов, однако предпочтительным катализатором был NaI. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включали в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных оснований, однако предпочтительным основанием был диизопропилэтиламин или H-G1, если G1=NR7R8. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно катализатор использовали в более низких количествах, чем количество как соединения формулы VII, так и H-G1. Обычно покупали коммерческий препарат H-G1 или H-G1 получали в соответствии с известными способами. Соединения формулы VII получали в соответствии с известными по литературе способами (Sonawane, H.R.; et al. Tetrahedron, 1994, 50(4), 1243-1260).
Соединения формулы VII схемы 5 получали, как показано ниже на схеме 6а:
СХЕМА 6А
в которой R2 и R3 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, A2=С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил, а A3 и A5=подходящая уходящая группа, такая как галоген, и A4=галоген или OTf.
При обычном получении соединения формулы VII соединение формулы VIII вводили в реакцию с органолитиевым реагентом или металлическим катализатором с последующей реакцией с соединением формулы IX в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие разновидности органолития или металлов для применения в вышеупомянутом способе включают в себя разновидности органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний. Предпочтительным металлическим катализатором был магний. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Магний обычно использовали в количествах, превышающих количества соединений формулы VIII. Соединения формулы VIII и IX обычно покупали или их получали в соответствии с известными способами.
Альтернативно соединения формулы VI схемы 5 получали, как показано ниже на схеме 6b:
СХЕМА 6B
в которой R2, R3 и G1 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, A2=С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил, а A4=галоген или OTf.
При обычном получении соединения формулы VI соединение формулы VIII вводили в реакцию с подходящим органолитиевым реагентом или металлическим катализатором, за которой следовала реакция с соединением формулы X в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие разновидности органолития или металлов для применения в вышеупомянутом способе включают в себя разновидности органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний. Предпочтительным соединением органолития был трет-бутил-литий. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между -78°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Соединения формулы VIII и X обычно покупали или их получали в соответствии с известными способами.
Соединения формулы III данного изобретения и интермедиаты, использованные в синтезе соединений данного изобретения, получали по следующим способам.
Способ В применяли при получении соединений формулы III, как показано ниже на схеме 7:
СПОСОБ В:
СХЕМА 7
где R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A3=галоген.
При обычном получении соединения формулы III по способу В, схемы 7 соединение формулы XI вводили в реакцию с H-G1 в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2), четыреххлористый углерод (CCl4) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь ацетонитрила. Подходящие катализаторы для применения в вышеупомянутом способе включают в себя иодид тетрабутиламмония или NaI. При необходимости использовали смеси названных катализаторов, однако предпочтительным катализатором был NaI. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований, однако предпочтительным основанием был диизопропилэтиламин или H-G1, если G1=NR7R8. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Катализатор обычно использовали в меньших количествах, чем количества как соединения формулы XI, так и H-G1. Обычно покупали коммерческий препарат H-G1 или его получали по известным способам.
Соединения формулы XI схемы 7 получали, как описано ниже в схеме 8:
СХЕМА 8
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A3=галоген.
При обычном получении соединения формулы XI соединение формулы XI вводили в реакцию с подходящим галогенирующим реагентом в подходящем растворителе. Подходящие галогенирующие реагенты включают в себя Br2, Cl2, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлористый сульфурил и CuBr2. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), диоксан, глим, диэтиловый эфир и тому подобные; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был диоксан. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 150°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 80°С и 150°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали два эквивалента CuBr2 на эквивалент исходного материала соединения формулы XII.
Соединения формулы XII схемы 8 получали, как показано ниже на схеме 9:
СХЕМА 9
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A1=галоген или ОН.
При обычном получении соединения формулы XII (когда A1 в соединении формулы V означает галоген) соединение формулы XIII взаимодействовало с соединением формулы V (когда A1=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH3CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент основания на эквивалент исходного материала соединения формулы XIII.
При обычном получении соединения формулы XII (когда A1=ОН в соединении формулы V), соединение формулы XIII взаимодействовало с соединением формулы V (когда A1=ОН) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включают в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V на эквивалент исходного материала соединения формулы XIII. Обычно покупали коммерческие соединения формулы V и XIII или названные соединения получали по известным способам.
Способ С применяли при получении соединений формулы I-B [соединения формулы I, в которой R1 соответствует H, n1=1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CO2H], как показано ниже на схеме 10:
СПОСОБ С:
СХЕМА 10
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а R7=алкилу.
При обычном получении по способу С соединения формулы I-B [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CO2H] соединение формулы I-A [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CO2R7] взаимодействовало в основных или кислых условиях в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь воды, THF и метанола. Основные условия для применения в вышеупомянутом способе включали в себя применение алкоксидов, таких как алкоксиды натрия или калия, и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия в воде. Кислые условия для применения в вышеупомянутом способе включали в себя использование растворов соляной кислоты. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном, применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.
Способ D использовали при получении солей соединений формулы I-(HA6)n7, как показано ниже на схеме 11:
СПОСОБ D:
СХЕМА 11
где X, R1, R2, R3, G1, Y, (CR4aR5a)n1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3, (Q1)n4, R6a и R6b являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, n7=1 или 2, а A6=противоаниону Н, включая, например, хлорид или формиат.
При обычном получении по способу D соединения формулы I-(HA6)n7, соединение формулы I взаимодействовало с подходящей кислотой, HA6 в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир и тому подобные; ацетонитрил; воду; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительными растворителями были или диэтиловый эфир, метанол или вода. HA6 является соответствующей фармацевтически приемлемой кислотой, с которой образовывали соответствующую моно- или дисоль соединения формулы I-(HA6)n7. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между 0°С и 60°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 25°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Кислоты HA6 обычно покупали или получали по известным способам.
Способ E применяли при получении соединений формулы I-D [соединения формулы I, в которой R1 соответствует H, n1=1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CONR7R8], как показано ниже на схеме 12:
СПОСОБ E:
СХЕМА 12
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, R7, R8 и (CR4bR5b)n3 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении по способу Е соединения формулы I-D [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CONR7R8] соединение формулы I-B [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CO2H] вводили в реакцию при соответствующих условиях с HNR7R8, чтобы получить соединение формулы I-D. Подходящие условия включали в себя обработку соединения формулы I-B хлоридом тионила, смесью трифенилфосфин/четыреххлористый углерод, CDI или дифенилфосфорилазидом, не ограничиваясь упомянутыми соединениями, чтобы получить активированные разновидности карбонила, с последующей обработкой HNR7R8. Предпочтительным условием реакции была реакция соединения формулы I-B с CDI с последующей обработкой HNR7R8. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или хлористый метилен. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.
Дополнительно, при обычном получении по способу Е соединения формулы I-D [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CONR7R8] соединение формулы I-B [соединения формулы I, в которой R1 означает H, n1 =1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q1=CO2H] взаимодействовало при обычных условиях образования амида, чтобы получить соединение формулы I-D. Подходящие условия включали в себя обработку соединения формулы I-B и HNR7R8 связывающими реагентами, такими как DCC или EDC вместе с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобными, не ограничиваясь упомянутыми соединениями. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или хлористый метилен. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был DMF. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения CO2H до CONR7R8 можно найти в Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949.
Альтернативно соединения формулы II схемы 1 получали, как показано на схеме 13.
СХЕМА 13
где R2, R3, A3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении соединения формулы II соединение формулы XI обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в соответствующем растворителе, при этом подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; гидрирование над металлическим катализатором, таком как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленными растворителями; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Как только считали, что восстановление кетона до спирта завершилось, реакционную смесь дополняли HNR7R8 в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3); спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако обычно реакцию проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 60°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. HNR7R8 использовали в избытке относительно соединения формулы XI, и его обычно приобретали как коммерческий препарат или получали по известным способам.
Альтернативно способ F использовали при получении соединений формулы I-A [соединения формулы I, в которой R1 означает H, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O], как показано ниже на схеме 14.
СПОСОБ F
СХЕМА 14
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A1=OH, OTs, OMs или галогену.
При обычном получении согласно способу F соединения формулы I-A [соединение формулы I, в которой R1 означает H, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O] соединение формулы XIV взаимодействовало с соединением формулы V (где A1=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил (CH3CN); такие хлорированные растворители, как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При необходимости использовали смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH3CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент основания на эквивалент исходного материала соединения формулы XIV.
При обычном получении соединения формулы I-A [соединение формулы I, в которой R1 означает H, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют Н, Y означает O] соединение формулы XIV взаимодействовало с соединением формулы V (в которой A1=ОН) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH3CN); такие хлорированные растворители, как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включают в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном предпочтительно применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества. Обычно брали один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V на один эквивалент исходного материала соединения формулы XIV. Обычно соединения формулы V были коммерческими препаратами или их получали по известным способам.
Соединения формулы XIV по схеме 14 получали, как показано ниже на схеме 15:
СХЕМА 15
где X, R2, R3 и G1 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении соединения формулы XIV соединение XV взаимодействовало с CDI или CDT в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3), не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей. Выбор предпочтительного растворителя зависел от используемого субстрата, и растворитель подбирали в соответствии со свойствами субстрата. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном предпочтительно применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества.
Соединения формулы XV схемы 15 получали, как показано на схеме 16.
СХЕМА 16
где R2, R3 и G1 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении соединения формулы XV соединение IV обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в соответствующем растворителе, причем подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные, не ограничиваясь упомянутыми реагентами; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные; гидрирование над металлическим катализатором, таком как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленными растворителями; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества.
Соединения формулы I-Z (соединение формулы I, в которой R1=OH, X=гетероарил, Y=O, n1=1, а R6a, R6b, R4a и R5a=H) получали, как показано на схеме 17, следуя реакциям А-С.
СХЕМА 17
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A1=подходящей такой замещаемой группе, как галоген или трифлат или депротонируемый атом водорода, d=0 или 1, R99=подходящей защитной группе, такой как бензил или тритил, а М=металл, включая литий и магний; соль металла, обозначенная М, может включать в себя, например, такой галогенид металла, как хлорид магния, бромид магния или трифлат магния.
При обычном получении интермедиата формулы XVII через реакцию А соединение формулы XVI обрабатывали подходящим соединением алкил-лития и металлическим магнием. Примеры таких разновидностей алкил-лития включают в себя н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Примеры галогенида алкил-магния включают в себя бромид этилмагния или хлорид метилмагния. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, насыщенные углеводороды, такие как гексан, пентан и тому подобные; такие ароматические углеводороды, как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном, применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. В случае алкил-лития, алкил-литий использовали в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль на один моль исходного материала XVI.
Следуя реакции В при типичном получении соединения формулы XVIII, интермедиат формулы XVII оставляли для взаимодействия с соединением формулы III. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, насыщенные углеводороды, такие как гексан, пентан и тому подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.
В соответствии с реакцией С при обычном получении соединения I-Z соединение формулы XVIII обрабатывали при условиях, подходящих для удаления защиты, чтобы достигнуть превращения R99 в атом водорода. Например, когда d=1, а R99 является группой тритила, удаление защиты производили при кислых условиях или условиях, подходящих для гидрогенолиза. Примеры кислых условий включают в себя применение органических кислот, таких как муравьиная, уксусная или трифторуксусная кислота, или применение неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота. Подходящие растворители включают в себя спирты, простые эфиры или галогенированные растворители. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Примеры A1-X-(R99)d, не ограничиваясь, включают в себя следующие группы гетероарила:
Альтернативно соединения формулы XVII по схеме 17 получали, как показано ниже на схеме 18:
СХЕМА 18
где X, R2, R3, G1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A2=С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил и A4=галоген или OTf, d=0 или 1, R99=подходящая защитная группа, такая как бензил или тритил.
При обычном получении соединения XVII, соединение формулы VIII сначала обрабатывали подходящим органолитиевым реагентом или металлическим катализатором с последующей реакцией с соединением формулы XIX в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, такие ароматические углеводороды, как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Подходящие разновидности органолития и металла для применения в рассматриваемом способе включают в себя соединения органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний, не ограничиваясь перечисленными веществами. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Соединения формулы VIII и XIX обычно были коммерческими препаратами или их получали по известным способам. Например, соединения формулы XIX получали по способам, представленным на схеме 6b, в результате замещения соединения формулы VIII соединением формулы XVI.
Оптически чистые изомеры, соединения формулы I' и I'', получали, как показано на схеме 19 из (±)-син-изомера, соединения формулы (±)-I-син:
СХЕМА 19
где X, R1, R2, R3, G1, (CR4aR5a)n1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3, R6a, R6b и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении оптически разделенных син-соединений формулы I' и I'' (±)-син-соединение формулы I подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы I' и I'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-(HA6)n7) по способу диастереомерных солей (где HA6=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы I' и I'' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси. Дополнительно соединения формулы I' и I'' в виде диастереомерных солей обрабатывали HCl при подходящих условиях, чтобы получить соединения формулы I-(HA6)n7, где n7=2, а HA6=HCl.
Оптически чистые изомеры, соединения формулы I''' и I'''', получали, как показано на схеме 20, из (±)-анти-соединения формулы I:
СХЕМА 20
где X, R1, R2, R3, G1, (CR4aR5a)n1, (Z)n2, (CR4bR5b)n3, R6a, R6b и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.
При обычном получении оптически разделенных анти-соединений формулы I''' и I'''' (±)-анти-соединение формулы I подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы I''' и I'''' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-(HA6)n7) по способу диастереомерных солей (где HA6=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы I''' и I'''' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси. Дополнительно соединения формулы I''' и I'''' в виде диастереомерных солей обрабатывали HCl при подходящих условиях, чтобы получить соединения формулы I-(HA6)n7, где n7=2, а HA6=HCl.
Оптически чистые изомеры, соединения формулы III' и III'', получали, как показано на схеме 21, из (±)-соединения формулы III:
СХЕМА 21
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G1=NR72R82.
При обычном получении оптически разделенных соединений формулы III' и III'' (±)-соединение формулы III подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту. Когда требуемые энантиомеры формулы III' и III'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме, соединения формулы III' и III'' получали в их соответствующих свободных несолевых формах при нейтрализации реакционной смеси, за которой следовала экстракция подходящим органическим растворителем, таким как EtOAc или хлористый метилен.
Оптически чистые изомеры, соединения формулы II' и II'', получали, как показано на схеме 22, из (±)-син-соединения формулы II.
СХЕМА 22
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G1=NR72R82.
При обычном получении оптически разделенных син-соединений формулы II' и II'' (±)-син-соединение формулы II подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы II' и II'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-HA6 по способу диастереомерных солей, где HA6=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы II' и II'' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси.
Оптически чистые изомеры, соединения формулы II''' и II'''', получали, как показано на схеме 23, из (±)-анти-соединения формулы II.
СХЕМА 23
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G1=NR72R82.
При обычном получении оптически разделенных анти-соединений формулы II''' и II'''' (±)-анти-соединение формулы II подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы II''' и II'''' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-HA6 по способу диастереомерных солей, где HA6=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы II''' и II'''' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси.
Соединения формулы II', II'', II''' и II'''' данного изобретения и интермедиаты, используемые при синтезе соединений данного изобретения, получали по способу G, как показано ниже на схемах 24-27. Оптически чистое соединение формулы II' получали, как показано на схеме 24 из оптически чистого соединения формулы IIa':
СПОСОБ G:
СХЕМА 24
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении соединения формулы II' соединение формулы IIa' (для которого OZ55 брали вместе с равным O-(C=O)-R*, в котором R* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях для проведения гидролиза сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.
Оптически чистое соединение формулы II'' получали, как показано на схеме 25, из оптически чистого соединения формулы IIa'':
СХЕМА 25
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении соединения формулы II'' соединение формулы IIa'' (для которого OZ55 брали вместе с равным O-(C=O)-R*, в котором R* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях для осуществления гидролиза сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.
Оптически чистое соединение формулы II''' получали, как показано на схеме 26, из оптически чистого соединения формулы IIb':
СХЕМА 26
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении соединения формулы II''' соединение формулы IIb' (для которого OZ55 брали вместе с равным O-(C=O)-R*, в котором R* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях, чтобы осуществить гидролиз сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.
Оптически чистое соединение формулы II'''' получали, как показано на схеме 27, из оптически чистого соединения формулы IIb'':
СХЕМА 27
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении соединения формулы II'''' соединение формулы IIb'' (для которого OZ55 брали вместе с равным O-(C=O)-R*, в котором R* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях, чтобы осуществить гидролиз сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.
Оптически чистые соединения формулы IIa' и IIa'' получали, как показано на схеме 28, при превращения (±)-син-соединения формулы II в диастереомерные соединения формулы IIa' и IIa'' соответственно:
СХЕМА 28
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении диастереомерно разделенных син-соединений формулы IIa' и IIa'' (±)-син-соединение формулы II взаимодействовало с хиральным вспомогательным веществом, а потом соответствующие диастереомеры, соединения формулы IIa' и IIa'', разделяли по известным способам, таким как перекристаллизация или хроматография. Типичная реакция включала в себя обработку (±)-син-соединения формулы II подходящим хиральным вспомогательным веществом, которое содержало карбоновую кислоту или фрагмент хлорангидрида кислоты. Обработка (±)-син-соединения формулы II основанным на кислоте хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир. Такие условия взаимодействия, не ограничиваясь, включали в себя DCC или EDC с подходящим катализатором, таким как DMAP, HOAT или HOBT, в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин. Обработка (±)-син-соединения формулы II основанным на хлорангидриде кислоты хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир с хлорангидридом, таким как инертный растворитель, и основанием. Типичные хиральные вспомогательные вещества включают в себя соответственно защищенную аминокислоту, такую как N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин, (R)-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (S)-(-)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (R)-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (S)-(-)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (1R)-(+)-камфановая кислота, (1S)-(-)-камфановая кислота и (1S)-(-)-хлорангидрид камфановой кислоты, не ограничиваясь перечисленными веществами. Подходящие растворители для применения в обоих вышеупомянутых способах включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид, диметилсульфоксид; галогенированные растворители, такие как хлористый метилен или хлороформ, не ограничиваясь приведенными растворителями. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном при необходимости применяли эквимолярные количества реагентов.
Оптически чистые соединения формулы IIb' и IIb'' получали, как показано на схеме 29, при превращении (±)-анти-соединения формулы II в диастереомерные соединения формулы IIb' и IIb'' соответственно:
СХЕМА 29
где R2, R3, (Z)n2, (CR4bR5b)n3 и (Q1)n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G1=NR72R82, а Z55=хиральное вспомогательное вещество.
При обычном получении диастереомерно разделенных анти-соединений формулы IIb' и IIb'' (±)-анти-соединение формулы II взаимодействовало с хиральным вспомогательным веществом, а потом соответствующие диастереомеры, соединения формулы IIb' и IIb'', разделяли по известным способам, таким как перекристаллизация или хроматография. Типичная реакция включала в себя обработку (±)-анти-соединения формулы II подходящим хиральным вспомогательным веществом, которое содержало карбоновую кислоту или фрагмент хлорангидрида кислоты. Обработка (±)-анти-соединения формулы II основанным на кислоте хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир. Такие условия взаимодействия включали в себя DCC или EDC с подходящим катализатором, таким как DMAP, HOAT или HOBT, в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин. Обработка (±)-анти-соединения формулы II основанным на хлорангидриде кислоты хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир с хлорангидридом, таким как инертный растворитель, и основанием. Типичные хиральные вспомогательные вещества включают в себя соответственно защищенную аминокислоту, такую как N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин, (R)-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (S)-(-)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (R)-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (S)-(-)-α-метокси-α-(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (1R)-(+)-камфановая кислота, (1S)-(-)-камфановая кислота и (1S)-(-)-хлорангидрид камфановой кислоты, не ограничиваясь перечисленными веществами. Подходящие растворители для применения в обоих вышеупомянутых способах включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид, диметилсульфоксид; галогенированные растворители, такие как хлористый метилен или хлороформ, не ограничиваясь приведенными растворителями. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном при необходимости применяли эквимолярные количества реагентов.
Следующие примеры предназначают для иллюстрации, а не ограничения данного изобретения.
Условия аналитической ВЭЖХ:
[318] Если не указано особо, все анализы ВЭЖХ проводили на системе Micromass с колонкой XTERRA MS C18 5 мк 4,6х50 мм и с детекцией при 254 нм. В таблице А ниже приведены данные относительно подвижной фазы, скорости течения и давления.
Таблица А | ||||
Время (мин) | %CH3CN | 0,01% HCOOH в H2O % | Течение (мл/мин) | Давление (фунт/дюйм) |
0,00 | 5 | 95 | 1,3 | 400 |
4,00 | 100 | 0 | 1,3 | 400 |
5,50 | 100 | 0 | 1,3 | 400 |
6,00 | 5 | 95 | 1,3 | 400 |
7,00 | 5 | 95 | 1,3 | 400 |
Условия полупрепаративной ВЭЖХ:
[319] В случае, где указано, что «очищали методом ВЭЖХ по Гильсону», представляющие интерес соединения очищали с помощью рабочей установки для препаративной/полупрепаративной ВЭЖХ по Гильсону с колонкой Phenomenex Luna 5 мк С18 (2) 60х21 20ММ 5мк и жидкостным манипулятором Gilson 215 (манометрический модуль 806, динамический смеситель 811С, детекция при 254 нм). В таблице В приведены градиент, скорость течения, время и давление.
Таблица В | ||||
Время (мин) | %CH3CN | 0,01% HCOOH в H2O % | Течение (мл/мин) | Давление (фунт/дюйм) |
0,00 | 5 | 95 | 15 | 1000 |
15,00 | 60 | 40 | 15 | 1000 |
15,10 | 100 | 0 | 15 | 1000 |
19,00 | 100 | 0 | 15 | 1000 |
20,00 | 5 | 95 | 15 | 1000 |
Интермедиат А-1 (соединение формулы VI, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2 и A2=CH3): Раствор 2-иод-1-(6-метокси-нафталин-2-ил)-пропан-1-она (соединение формулы VII, в которой R2=CH3, R3=H, A3=I и A2=CH3) (54 г, 161 ммоль), диметиламин (161 мл 2М раствора в MeOH, 322 ммоль) и диизопропиламин (28 мл, 161 ммоль) в 500 мл CHCl3 и 500 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между Na2CO3 (насыщ.) и CH2Cl2. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (4×), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Интермедиат А-1 считали чистым по данным 1Н-ЯМР и использовали непосредственно в следующей реакции. 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 1,31 (д, 3H, J=7,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 3,94 (с, 3H), 4,16 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 7,15-8,56 (м, 6H); МС (ES 258,0 (М+1).
Интермедиат А-2 (соединение формулы VI, в которой R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2: 2-Литровую круглодонную колбу, снабженную парциальным конденсатором горячего орошения, загружали интермедиатом А-1 (38 г, 148 ммоль), 48% HBrводн. (800 мл) и ледяной уксусной кислотой и нагревали в масляной бане при 120°С при перемешивании в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до настолько небольшого объема, насколько, возможно, охлаждали на бане со льдом и гасили 8М NaOH. Охлажденную суспензию затем экстрагировали CH2Cl2 (7×). Органические слои объединяли и фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, а продукт далее очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 5% СН3ОН:CH2Cl2 c 1% Et3N на 100 мл растворителя до 10% СН3ОН:CH2Cl2 c 1% Et3N на 100 мл растворителя), чтобы получить требуемый интермедиат А-2 в виде вспененного твердого вещества коричневого цвета. 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 1,34 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,39 (с, 6H), 4,22 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,02 (дд, 1H, J=2,0, 10,0 Гц), 8,52 (д, 1H, J=2,0 Гц).
Интермедиат А-3 (соединение формулы VI, в которой R2=CH3, R3=CH3, A2=CH3, а G1=N(CH3)2: В раствор 2-бром-6-метоксинафталина (2,37 г, 10 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С загружали tBuLi (1,7 М, 11,76 мл, 20 ммоль) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, время, в течение которого добавляли чистый 2-диметиламино-2-метилпропионитрил (1,23 г, 11,1 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение дополнительных 30 минут, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. В смесь добавляли 2 н. H2SO4 (50 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слой THF отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 40 мл). Водный слой подщелачивали, используя 2 н NaOH, до рН 8,0 и экстрагировали CH2Cl2 (3 × 40 мл). CH2Cl2-Экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить интермедиат А-3 в виде светло-желтого масла. МС (ES): m/z 271,96 [М+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,8, 4,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Интермедиат А-4 (соединение формулы VI, в которой R2=CH3, R3=CH3, а G1=N(CH3)2): В смесь интермедиата А-3 (1,92 г, 7,11 ммоль) и водной HBr (48%, 30 мл) приливали ледяную уксусную кислоту (30 мл) и нагревали до 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2 н. NaOH (вплоть до рН 5,0) и насыщенной NaHCO3 (вплоть до рН 7,0). Водную смесь экстрагировали CH2Cl2 (4 × 40 мл), а объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (10% MeOH/CH2Cl2) давала интермедиат А-4. МС (ES): m/z 258,22 [М+H+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,17 (с, 1H), 8,39 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,12 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,34 (с, 6H).
Интермедиат А-5 (соединение формулы XII, в которой R2=CH3, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1, а Q1=CO2CH3): Из раствора (160 мл) 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)-пропан-1-она (10,0 г, 50,0 ммоль) в THF, трифенилфосфина (20,0, 76,0 ммоль) и метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионата (7,0 мл, 55,0 ммоль) откачивали воздух, затем помещали в атмосферу N2, охлаждали в бане со льдом и порциями добавляли DIAD (15,0 мл, 76,0 ммоль) в течение 5 минут. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем нагревали до 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до темного масла и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (от 5 до 10% EtOAc/гексан). Белые твердые вещества перекристаллизовывали из горячего гексана, чтобы получить требуемый интермедиат А-5. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,33 (с, 6H), 1,38 (с, 6H), 3,12 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 3,72 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, J=2,5, 8,8 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,01 (дд, 1H, J=2,0, 8,6 Гц), 8,41 (с, 1H).
Интермедиат А-6 (соединение формулы XI, в которой R2=CH3, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1, A3=Br и Q1=CO2CH3): Круглодонную колбу, 250 мл, содержащую интермедиат А-5 (8,60 г, 27,4 ммоль) и CuBr2 (12,2 г, 54,7 ммоль) загружали диоксаном (55 мл), откачивали воздух, помещали в атмосферу N2 и нагревали до 1100C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до темной суспензии и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% EtOAc/гексан). Не совсем белые твердые вещества перекристаллизовывали из смеси гексан/EtOAc, чтобы получить 9,36 г интермедиата А-6 в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,38 (с, 6H), 1,95 (д, 3H, J=6,6 Гц), 3,77 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 5,44 (кв, 1H, J=6,6 Гц), 7,16 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 8,49 (с, 1H).
Интермедиат А-7 (соединение формулы XII, в которой R2=H, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным для интермедиата А-5 выше за исключением замещения 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)пропан-1-она 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)-этаноном. МС (ES) 301,0 (M+1).
Интермедиат А-8 (соединение формулы XI, в которой R2=H, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1, A3=Br и Q1=CO2CH3): Интермедиат А-7 (3,0 г, 9,99 ммоль) и CuBr2 (4,9 г, 21,97 ммоль) растворяли в диоксане (35 мл) и нагревали при 100°С в течение 20 часов. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду и экстрагировали CH2Cl2 (3×). Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10% EtOAc:гексан), чтобы получить требуемый продукт в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,38 (с, 6H), 3,72 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,99 (дд, 1H, J=2,0, 6,4 Гц), 8,43 (с, 1H).
Интермедиат А-9 (соединение формулы XII, в которой R2=CH3, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b по углероду, к которому их присоединяли, образуют кольцо циклопентила, n4=1, а Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным для интермедиата А-5 выше за исключением замещения метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионата этиловым эфиром 1-гидроксиметил-циклопентанкарбоновой кислоты. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,22 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,28 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,72-1,82 (м, 6H), 2,19-2,22 (м, 2H), 3,11 (кв, 2H, J=8,0 Гц), 4,18 (м, 4H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=2,0, 6,4 Гц), 8,40 (с, 1H).
Интермедиат А-10 (соединение формулы XI, в которой R2=CH3, R3=H, n2=0, n3=1, R4b и R5b по углероду, к которому их присоединяли, образуют кольцо циклопентила, n4=1, A3=Br и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным выше для интермедиата А-6 за исключением замещения интермедиата 5 интермедиатом А-9. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,22 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,72-1,75 (м, 6H), 1,95 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,19-2,23 (м, 2H), 4,18 (кв, 2H, J=8,0 Гц), 5,44 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 7,11-7,21 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=2,0, 6,4 Гц), 8,48 (с, 1H).
Интермедиат А-11 (соединение формулы VII, в которой R2=CH2CH3, R3=H, A3=Cl, A2=CH3): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: 1-Литровую трехгорловую круглодонную колбу, снабженную клапаном для N2 и парциальным конденсатором горячего орошения, загружали стружками Mg (7,70 г, 317 ммоль) и сухим THF (300 ил). 6-Бром-2-метокси-нафталин (соединение формулы VIII, в которой A4=Br и A2=CH3) (60,0 г, 253 ммоль) добавляли порциями в течение периода 20 минут. Из реакционной смеси откачивали воздух, помещали в атмосферу N2 и нагревали постепенно до 50°С в течение 1 часа. В другую трехгорловую круглодонную колбу, снабженную клапаном для N2, капельной воронкой и мембраной, помещали 2-хлорбутирилхлорид (соединение формулы IX, в которой R2=CH2CH3, R3=H, A3=Cl, A5=Cl) (64,0 г, 505 ммоль) и сухой THF (70 мл). Реакционную смесь охлаждали до -50°С, а реактив Гриньяра, приготовленный раньше, переносили в канюлю капельной воронки под давлением N2. Затем реактив Гриньяра добавляли по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры (кт) и перемешивали в течение 16 часов. В реакционную смесь загружали 5% HCl, объем THF уменьшали в вакууме и добавляли воду, а продукт экстрагировали CH2Cl2 (3×). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (9:1 EtOAc:гексан) и перекристаллизовывали из MeOH, чтобы получить указанное в заглавии соединение. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,11 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,18-2,29 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,18-5,22 (м, 1H), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=6,0, 8,8 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,02 (дд, 1H, J=1,6, 8,8 Гц), 8,46 (с, 1H).
Интермедиат А-12 (соединение формулы VI, в которой R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2 и A2=CH3) получали по способам, описанным для интермедиата А-1 выше за исключением замещения 2-иод-1-(6-метокси-нафталин-2-ил)-пропан-1-она интермедиатом А-11. МС (ES) 271,7 (М+1), 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,89 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,72-1,84 (м, 1H), 1,91-2,02 (м, 1H), 2,38 (с, 6H), 3,96 (с, 3H), 3,99-4,03 (м, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,87 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,07 (дд, 1H, J=1,8, 9,6 Гц), 8,53 (с, 1H).
Интермедиат А-13 (соединение формулы IV, в которой R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2) получали по способам, описанным для интермедиата А-2 выше за исключением замещения интермедиата А-1 интермедиатом А-12. МС (ES) 258,3 (M+1).
По общим способам, описанным ранее, получали следующие интермедиаты формулы III, которые приведены в таблице 1.
Таблица 1 | ||||||||||
Список интермедиатов формулы III | ||||||||||
Соеди-нение | R2 | R3 | G1 | n2 | Z | n3 | R4b | R5b | n4 | Q1 |
1-1 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-2 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
1-3 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
1-4 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
1-5 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CH3 |
1-6 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OtBu |
1-7 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
1-8 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 2 | H | H | 1 | OCH3 |
1-9 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OCH3 |
1-10 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | транс- CH=CHPh |
0 | - | - | 0 | - |
1-11 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CN |
1-12 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | NO2 |
1-13 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Et | Et | 1 | CO2Et |
1-14 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
1-15 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
1-16 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
1-17 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | 1 | CO2CH3 | |
1-18 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
1-19 | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - |
1-20 | CH3 | H | N(CH2)2O(CH2)2 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-21 | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-22 | CH3 | H | N(CH3)циклогексил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-23 | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-24 | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-25 | CH3 | H | N(CH3)Ph | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-26 | CH3 | H | N(CH2)4 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-27 | CH3 | CH3 | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-28 | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-29 | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | 1 | CO2 tBu |
1-30 | A* | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | ||
1-31 | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
1-32 | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et |
в которой A*=R2R3G1, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяли, образуют:
где • является углеродом, к которому их присоединяют.
Способ А общего синтеза для получения соединений формулы III: Из THF-раствора (0,4 М) соединения формулы IV (1 экв.) (интермедиат А-2, А-4 или А-13), трифенилфосфина (1,1 экв.) и соединения формулы V (1 экв.) отсасывали воздух, смесь помещали в атмосферу N2, охлаждали в бане со льдом и порциями добавляли DIAD (1 экв.) в течение 5 минут. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем нагревали до 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 6:1 CH2Cl2:10% CH3OH в CH2Cl2 (1% Et3N) до 3:1 CH2Cl2:10% CH3OH в CH2Cl2 (1% Et3N).
Способ В общего синтеза для получения соединений формулы III: В ацетонитриловый раствор (0,5 М) соединения формулы XI (1 экв.) (интермедиат А-8 или А-10) добавляли 1 эквивалент NaI и 3 эквивалента HG1 и смесь оставляли для перемешивания при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до суспензии и распределяли между CH2Cl2 и NaHCO3 (насыщ.), а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5×). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 6:1 CH2Cl2:10% CH3OH в CH2Cl2 (1% Et3N) до 3:1 CH2Cl2:10% CH3OH в CH2Cl2 (1% Et3N), чтобы получить требуемое соединение формулы III.
СОЕДИНЕНИЕ 1-1 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А обычного синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 1,18-1,35 (м, 9H), 3,68 (с, 3H), 4,10 (с, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,74 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,74 (дд, 1H, J=0,6, 4,4 Гц), 8,55 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 1-2 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,30 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,33 (с, 6H), 3,91 (с, 3H), 4,15 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 5,27 (с, 2H), 7,20-7,31 (м, 1H), 7,56 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,06-8,10 (м, 4H), 8,57 (с, 1H); МС (ES) 391,9 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-3 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,32 (д, 3H, J=7,0 Гц), 2,36 (с, 6H), 3,94 (с, 3H), 4,18 (кв, 1H, J=6,6 Гц), 5,25 (с, 2H), 7,20-7,31 (м, 1H), 7,44-7,52 (м, 2H), 7,68-7,78 (м, 2H), 7,89 (д, 1H, J=10,0 Гц), 8,00-8,09 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); МС (ES) 392,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-4 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,30 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 3,64 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,17 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,11-8,08 (м, 9H), 8,56 (с, 1H); МС (ES) 405,9 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-5 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=СH3, n4=1 и Q1=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,07 (с, 9H), 1,40 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,37 (с, 6H), 3,73 (с, 2H), 4,20 (кв, 1H, J=7,0 Гц), 7,11 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,88 (дд, 1H, J=1,4, 8,2 Гц), 8,55 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 1-6 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,30-1,36 (м, 12H), 2,35 (с, 6H), 4,17 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 5,14 (с, 2H), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,73-7,90 (м, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,58 (с, 1H); МС (ES) 406,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-7 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 1,31 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,34 (с, 6H), 3,80 (с, 3H), 4,17 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 4,66 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,92-6,98 (м, 2H), 7,23-7,44 (м, 4H), 7,72-8,10 (м, 3H), 8,57 (с, 1H); МС (ES 422,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-8 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 302,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-9 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом брали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 364,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-10 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 360,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-11 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN. МС (ES) 359,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-12 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2. МС (ES) 381,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-13 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 400,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-14 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 370,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-15 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 384,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-16 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 400,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-17 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et. MC (ES) 412,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-18 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. MC (ES) 398,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-19 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,37 (с, 6H), 4,21 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 5,50 (с, 2H), 7,24-7,50 (м, 3H), 7,75 (д, 2H, J=10,0 Гц), 7,88 (д, 2H, J=8,0 Гц ), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,58 (с, 2H); МС (ES 334,2 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-20 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH2)2O(CH2)2. MC (ES) 400,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-21 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(Et)2. MC (ES) 386,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-22 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH3)-циклогексил. MC (ES) 426,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-23 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, в которой R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH3)-н-бутил. MC (ES) 400,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-24 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH3)iPr. MC (ES) 386,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-25 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Ph, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH3)Ph. MC (ES) 420,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-26 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R2=CH3, R3=H, A3=Br, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3, и HG1=HN(CH2)4. MC (ES) 384,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-27 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу A общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=CH3, и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,31 (д, 6H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,29 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 7,12-7,26 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,41 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 9,14 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 1-28 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу A общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)Et, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 372,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-29 (Соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, n4=1 и Q1=CO2tBu): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: N,N-диметилформамидный раствор (25 мл) интермедиата А-2 (3,00 г, 12,33 ммоль) загружали трет-бутоксидом калия (1,52 г, 13,56 ммоль) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут. Трет-бутил-бромацетат (2,64 г, 13,56 ммоль), соединение формулы V, в которой A1=Br, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu добавляли по каплям, и оставляли для перемешивания в течение 24 часов. Смесь растворяли в EtOAc, промывали Na2CO3 (насыщ.) 2×, водой 2× и насыщенным солевым раствором 1×. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме до коричневого масла. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент CH2Cl2 до 5% CH3OH:CH2Cl2 (содержащий 1 мл Et3N/100 мл растворителя) давала требуемый продукт в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,50 (с, 9H), 2,36 (с, 6H), 4,17 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 4,66 (с, 2H), 7,08 (д, 2H, J=2,0 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=4,0, 8,0 Гц), 7,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=4,0, 8,0 Гц), 8,58 (с, 1H); МС (ES) 358,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-30 (Соединение формулы III, в которой R2, R3 и G1, взятые вместе, соответствуют A* (смотри таблицу 1), n2=1, Z=Ph, n3=0 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролина, 0°С, (1,65 г, 7,66 ммоль) в DCM (25 мл) загружали триэтиламином (1,07 г, 7,66 ммоль) и хлоридом дифенилфосфина (1,44 мл, 7,66 ммоль) и оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток распределяли между этиловым эфиром и Н2О. Органический слой последовательно промывали Na2CO3 (2×) и насыщенным солевым раствором (1×), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF (25 мл) и охлаждали до -78°С. Отдельно суспензию 2-бром-6-бензилоксинафтилена (1,20 г, 3,83 ммоль) и Mg (0,140 г, 5,75 ммоль) в THF (4,8 мл) нагревали до 50°С в течение 30 минут, добавляли CH3I (1 каплю), содержали при 50°С в течение дополнительных 30 минут, нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к охлажденному перемешанному раствору ангидрида, который впоследствии оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток распределяли между CH2Cl2 и смесью 1:1 фосфатный буфер:1 М лимонная кислота. Органический слой последовательно промывали Na2CO3 (2×) и насыщенным солевым раствором (1×), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (градиент от 95% гексан:5% EtOAc до 80% гексан:20% EtOAc), чтобы получить указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества; точка плавления 102-104°С; МС (ES) 432,13 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 1-31 (соединение формулы III, в которой R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH2CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,89 (т, 3H, 7,4 Гц), 1,38 (с, 6H), 1,78-1,79 (м, 1H), 1,92-1,98 (м, 1H), 2,38 (с, 6H), 3,71 (с, 3H), 3,97-4,01 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,5, 8,9 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,06 (дд, 1H, J=1,7, 8,6 Гц), 8,52 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 1-32 (соединение формулы III, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)iPr, и соединение формулы V, A1=OH, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 426,1 (M+1).
Следуя описанным выше общим способам, получали следующие интермедиаты формулы II, которые приведены в таблице 2. В ряде интермедиатов «а» обозначает син-аминоспирт, а «b» обозначает анти-аминоспирт в отношении G1.
Таблица 2 | ||||||||||
Список интермедиатов формулы II | ||||||||||
Соединение | R2 | R3 | G1 | n2 | Z | n3 | R4b | R5b | n4 | Q1 |
2-1a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-1b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-2a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
2-2b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
2-3a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
2-3b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 |
2-4a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
2-4b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
2-5a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CH3 |
2-5b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CH3 |
2-6a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OtBu |
2-6b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OtBu |
2-7a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
2-7b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 |
2-8a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 2 | H | H | 1 | OCH3 |
2-8b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 2 | H | H | 1 | OCH3 |
2-9a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OCH3 |
2-9b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OCH3 |
2-10a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | транс- CH=CHPh |
0 | - | - | 0 | - |
2-10b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | транс- CH=CHPh |
0 | - | - | 0 | - |
2-11a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CN |
2-11b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CN |
2-12a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | NO2 |
2-12b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | NO2 |
2-13a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Et | Et | 1 | CO2Et |
2-13b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Et | Et | 1 | CO2Et |
2-14a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-14b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-15a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-15b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-16a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | 1 | CO2CH3 | |
2-16b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | 1 | CO2CH3 | |
2-17a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-17b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-18a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-18b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-19a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - |
2-19b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - |
2-20a | CH3 | H | N(CH2)2O(CH2)2 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-20b | CH3 | H | N(CH2)2O(CH2)2 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-21a | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-21b | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-22a | CH3 | H | N(CH3)цикло-гексил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-22b | CH3 | H | N(CH3) цикло-гексил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-23a | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-23b | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-24a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-24b | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-25a | CH3 | H | N(CH3)Ph | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-26a | CH3 | H | N(CH2)4 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-26b | CH3 | H | N(CH2)4 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-27 | CH3 | CH3 | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-28a | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-28b | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-29a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | 1 | CO2 tBu |
2-29b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | 1 | CO2 tBu |
2-30 | H | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-31a | A2* | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | ||
2-31b | A2* | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | ||
2-32a | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-32b | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 |
2-33a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | |
2-33b | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et |
в которой A2*=R2R3G, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяют, образуют
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют.
Способ С общего синтеза для получения соединений формулы IIa/b: Раствор соединения формулы III (1 экв.) в CH3OH (0,3 М) охлаждали до 0°С. Боргидрид натрия (1 экв.) добавляли порциями при 0°С и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между NaHCO3 и CH2Cl2, и водный слой экстрагировали 5× CH2Cl2. Объединеннные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент CH2Cl2 до 5% CH3OH:CH2Cl2 с 1% Et3N), чтобы получить требуемые син- и анти-изомеры, a и b соответсвенно соединения формулы II.
СОЕДИНЕНИЕ 2-1а (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 0,72 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,68 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,32 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,66-7,74 (м, 3H); МС (ES 360,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-1b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,85 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,68 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,66-7,74 (м, 3H); МС (ES 360,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-2а (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,61-2,68 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,6 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=4,0 Гц), 7,66-7,77 (м, 3H), 8,06-8,08 (м, 2H); МС (ES) 393,9 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-2b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,39 (с, 6H), 2,61-2,68 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,10 (д, 1H, J=3,2 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66-7,77 (м, 3H), 8,06-8,08 (м, 2H); МС (ES) 393,9 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-3a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,4 Гц), 5,21 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,17 (с, 1H); МС (ES) 394,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-3b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,45 (с, 6H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,4 Гц), 5,21 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,17 (с, 1H); МС (ES) 394,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-4a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4a и R4b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4a и R4b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (d, 3H, J=6,6 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,58-2,75 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 3H), 7,67-7,76 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-4b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,65 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,39 (с, 6H), 2,58-2,75 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 3H), 7,67-7,76 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-5a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=3,6 Гц), 1,08 (с, 9H), 2,34 (с, 6H), 2,66-2,69 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,12 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,67-7,75 (м, 2H); МС (ES) 316,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-5b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,85 (д, 3H, J=3,6 Гц), 1,08 (с, 9H), 2,41 (с, 6H), 2,66-2,69 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,12 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,67-7,75 (м, 2H); МС (ES) 316,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-6a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n=1 и Q1=OtBu. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,72 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 3H), 7,69-7,75 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-6b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,87 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,43 (с, 6H), 2,63-2,72 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,16 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 3H), 7,69-7,75 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-7a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,34 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,65 (с, 2H), 5,10 (с, 2H) 6,92-6,96 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,68-7,75 (м, 3H); МС (ES) 424,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-7b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,46 (с, 6H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,22 (д, 1H, J=4,0 Гц), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,68-7,75 (м, 3H); МС (ES) 424,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-8a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 304,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-8b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 304,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-9a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 366,4 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-9b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1 Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 366,4 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-10a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1 Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 362,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-10b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1 Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 362,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-11a/b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN): Указанное в заглавии соединение получали как смесь син- и анти-изомеров по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN. МС (ES) 361,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-12a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,70 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,60 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-12b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,70 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,60 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-13a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,72 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,85 (т, 6H, J=7,6 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,78-1,83 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J=6,4 Гц, 14,0 Гц), 4,33 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,8 Гц, 8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,69-7,73 (м, 3H); МС (ES) 402,3 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-13b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 402,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-14a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,09 (кв, 2H, J=3,2 Гц), 1,22 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,39 (кв, 2H, J=2,8 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,25 (с, 2H), 4,33 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-14b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 372,0 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-15a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,74 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,23-1,30 (м, 3H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,19-2,21 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,55-2,58 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 1H), 4,17-4,24 (м, 2H), 4,31-4,38 (м, 3H), 7,15 (дд, 1H, J=2,5 Гц, 8,8 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-15b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 386,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-16a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,73 (д, 3H), 1,75-1,82 (м, 2H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,66 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,86-3,93 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 4,34 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,4 Гц, 8,5 Гц), 7,68-7,76 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-16b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 402,2 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-17a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,71 (д, 3H, 9,9 Гц), 1,23 (т, 3H, J=2,10), 1,30-1,36 (м, 2H), 1,47-1,51 (м, 3H), 1,52-1,64 (м, 3H), 2,20-2,23 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,67-2,71 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J=7,1 Гц, 7,10), 4,34 (д, 1H, 9,7 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,5 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-17b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 414,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-18a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,72 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,63-1,82 (м, 6H), 2,16-2,21 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,65-2,69 (м, 1H), 4,09-4,21 (м, 4H), 4,33 (д, 1H, J=9,7 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,4 Гц), 7,64-7,71 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-18b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 400,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-19a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,74 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 2,68-2,76 (м, 1H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,78 (м, 11H); МС (ES) 336,1 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-19b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,98 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,62 (с, 6H), 2,68-2,76 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,45 (шир.д, 1H), 7,18-7,78 (м, 11H); МС (ES) 336,1 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-20a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,79 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 3H), 2,49-2,54 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76-3,85 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 4,39 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-20b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 3H), 2,49-2,54 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76-3,85 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 4,93 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-21a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,77 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,16 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,79-2,86 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-21b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,92 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,05 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,53-2,54 (м, 4H), 3,09-3,17 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,89 (с, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,2 Гц), 7,67-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-22a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,76 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,13-1,16 (м, 1H), 1,24-1,31 (м, 3H), 1,39 (с, 6H), 1,45-1,49 (м, 1H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,82-1,85 (м, 3H), 1,96-1,98 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,51-2,57 (м, 1H), 2,86-2,94 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,27 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 2,0 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-22b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,08-1,15 (м, 1H), 1,22-1,33 (м, 3H), 1,39 (с, 6H), 1,44-1,49 (м, 1H), 1,64-1,67 (м, 1H), 1,75-1,87 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,09-3,13 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,92 (с, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,68-7,75 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-23a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,76 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,99 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,39 (с, 6H), 1,40-1,45 (м, 1H), 1,52-1,61 (м, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,38-2,43 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,70-2,76 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,37 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-23b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=7,2 Гц), 0,93 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,27-1,34 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,47-1,55 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,90-2,94 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,99 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=1,6, 8,4 Гц), 7,69-7,76 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-24a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,82 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,11 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,14 (д, 3H, J=8,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 2,84-2,88 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,25 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,75 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-24b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,86 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,07 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,12 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,39 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 2,99-3,02 (м, 1H), 3,15-3,18 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,95 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,75 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-25a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Ph, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)Ph, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,86 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,84 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,88-3,92 (м, 1H), 4,68 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,86-6,90 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,80 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-26a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,78 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,78-1,87 (м, 4H), 2,67-2,78 (м, 4H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,36 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,73 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-26b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,81 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,82-1,89 (м, 4H), 2,58-2,61 (м, 1H), 2,66-3,72 (м, 2H), 2,80-2,88 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,77 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-27 (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=CH3, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 374,3 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-28a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,74 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,16 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,61-2,69 (м, 1H), 2,71-2,78 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,34 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=8,0 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,71 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-28b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,04 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,65 (с, 3H), 2,88-2,93 (м, 1H), 3,04-3,07 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,63-7,70 (м, 2H), 7,79 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-29a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,71 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,33 (с, 6H), 4,32 (д, 1H, J=9,4 Гц), 4,62 (с, 2H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,34-7,49 (м, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H); МС (ES) 360,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-29b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,82 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,38 (с, 6H), 4,75 (с, 2H), 5,07 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,34-7,49 (м, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H); МС (ES) 360,0 (М+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-30 (соединение формулы II, в которой R2=H, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: Интермедиат А-8 (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в смеси 1:1 CH2Cl2:CH3OH (2 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор загружали NaBH4 (30 мг, 0,79 ммоль) и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Через 4 часа реакционную смесь загружали 2 М HN(CH3)2 в CH3OH (10 экв., 5,3 ммоль) при комнатной температуре. Через 24 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между CH2Cl2 и насыщенным водным NaHCO3, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×). Органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2% CH3OH: CH2Cl2), чтобы получить требуемый продукт в виде желтой смолы. МС (ES) 346,0 (M+1).
СОЕДИНЕНИЕ 2-31a и 2-31b (соединение формулы II, в которой R2, R3, G1, взятые вместе, соответствуют А2* (смотри таблицу 2), n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: В раствор соединения 1-30, 0°С, (0,43 г, 1,0 ммоль) в THF (6 мл) добавляли LiAlH4 (0,11 г, 3,0 ммоль), смесь нагревали до 50°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, наливали на лед и экстрагировали EtOAc (3×). Органический слой впоследствии высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 100% CHCl3 до 99% CHCl3:1% CH3OH (NH3 насыщ.), чтобы получить указанные в заглавии соединения 2-31a и 2-31b. Соединение 2-31a: белое твердое вещество, точка плавления 108-110°С; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,25-1,32 (м, 1H), 1,61-1,77 (м, 3H), 2,34-2,40 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 3,15-3,19 (м, 1H), 5,00 (д, 1H, J=2,8 Гц), 5,18 (с, 2H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,49 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,82 (с, 1H); МС (ES) 348,31 (М+1), 330,28 (М-18, без -ОН). Соединение 2-31b: белое твердое вещество, точка плавления 84-87°С; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,76-1,81 (м, 3H), 1,82-1,94 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,41-2,51 (м, 1H), 2,84-87 (м, 1H), 3,14-3,17 (м, 1H), 4,49 (д, 1H, J=5,2 Гц), 5,18 (с, 2H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,34 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,70 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,75 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,78 (с, 1H); МС (ES) 348,31 (М+1), 330,26. (М-18, без -ОН).
СОЕДИНЕНИЕ 2-32a (соединение формулы II, в которой R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH2CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,58 (т, 3H, 7,6 Гц), 1,13-1,24 (м, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,50-1,61 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,47-2,53 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,27 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=1,5, 8,4 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-32b (соединение формулы II, в которой R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH2CH3, R3=H, и G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,81 (т, 3H, 7,5 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,49-1,67 (м, 1H), 2,59 (с, 6H), 2,84-2,89 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,33 (д, 1H, J=3,1 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,6, 8,5 Гц), 7,70 (кв, 2H, J=8,6 Гц), 7,8 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-33a (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,84 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,12 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,16 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,67-1,84 (м, 6H), 2,16-2,21 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,94-3,04 (м, 1H), 4,14-4,19 (м, 4H), 4,24 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=1,5 Гц, 8,6 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,71 (с, 1H).
СОЕДИНЕНИЕ 2-33b (соединение формулы II, в которой R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R2=CH3, R3=H, и G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 428,0 (M+1).
Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I (в которой R1=H, n1=1, R6a=H, R6b=H, Y=O, R4a=H, R5a=H), которые приведены в таблице 3. В номерах ПРИМЕРОВ «а» обозначает син-изомер, а «b» обозначает анти-изомер относительно X и G1. X1=имидазол-1-ил, X2=триазол и X3=триазол-3-ил.
Таблица 3 | ||||||||||||
Список соединений формулы I | ||||||||||||
Пример | R2 | R3 | G1 | n2 | Z | n3 | R4b | R5b | n4 | Q1 | X | |
3-1a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-1b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-2a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-2b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-3a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-3b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-4a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-4b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-5a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CH3 | X1 | |
3-5b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CH3 | X1 | |
3-6a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OтBu | X1 | |
3-6b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OтBu | X1 | |
3-7a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-7b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-8a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 2 | H | H | 1 | OCH3 | X1 | |
3-8b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 2 | H | H | 1 | OCH3 | X1 | |
3-9a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | OCH3 | X1 | |
3-10a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | транс- CH=CHPh |
0 | - | - | 0 | - | X1 | |
3-10b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | транс- CH=CHPh |
0 | - | - | 0 | - | X1 | |
3-11a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CN | X1 | |
3-11b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | CN | X1 | |
3-12a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | 1 | NO2 | X1 | |
3-13a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Et | Et | 1 | CO2Et | X1 | |
3-14a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X1 | ||
3-15a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X1 | ||
3-16a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | 1 | CO2CH3 | X1 | ||
3-17a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X1 | ||
3-18a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X1 | ||
3-19a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | X1 | |
3-19b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | X1 | |
3-20a | CH3 | H | N(CH2)2O(CH2)2 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-21a | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-22a | CH3 | H | N(CH3)цикло- гексил |
0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-23a | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-24a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-25a | CH3 | H | N(CH2)4 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-26a | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-27a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | 1 | CO2 тBu | X1 | |
3-27b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | 1 | CO2 тBu | X1 | |
3-28 | CH3 | CH3 | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-29 | H | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-30a | A2* | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | X1 | |||
3-30b | A2* | 1 | Ph | 0 | - | - | 0 | - | X1 | |||
3-31a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X2 | ||
3-32a | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | 1 | CO2CH3 | X1 | |
3-33a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | 1 | CO2Et | X2 |
в которой А2*=R2R3G1, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, образуют:
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют.
Способ D общего синтеза для получения соединений формулы I: Ацетонитриловый раствор (0,2 М) соединения формулы II (1 экв.) загружали 1,1'-карбонилдиимидазолом или 1,1-карбонилдитриазолом (2 экв.) и оставляли для перемешивания при 70°С в течение 10 часов. Реакционную смесь гасили водой и насыщенным NaHCO3 и концентрировали в вакууме до суспензии. Смесь распределяли между CH2Cl2 и NaHCO3 (насыщ.) и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5×). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент 2:1 CH2Cl2:4% CH3OH в CH2Cl2 (1% ~ 7н. NH3 в CH3OH) до 4% CH3OH в CH2Cl2 (1% ~ 7н. NH3 в CH3OH), чтобы получить требуемые соединения формулы I.
ПРИМЕР 3-1а (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,79 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,35 (с, 6H), 2,27 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 7,00 (с, 2H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,65 (д, 2H, J=11,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,8 Гц); МС (ES) 410,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-1b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,35 (с, 6H), 2,21 (с, 6H), 3,55-3,63 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,09 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,01 (д, 2H, J=9,6 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,4 Гц, 8,6 Гц), 7,67 -7,71 (м, 4H); МС (ES) 410,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-2a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,81 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,06 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=8,0 Гц ), 7,65-7,75 (м, 4H), 8,07 (д, 2H, J=8,0 Гц); МС (ES) 375,9 (М+1).
ПРИМЕР 3-2b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,23 (с, 6H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,41-7,43 (м, 1H), 7,55 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,65-7,74 (м, 3H), 8,07 (д, 2H, J=8,0 Гц); МС (ES) 375,9 (М+1).
ПРИМЕР 3-3a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 5,06 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,21 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,59 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,73-7,87 (м, 4H), 7,93 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); МС (ES) 443,9 (М+1).
ПРИМЕР 3-3b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,91 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,55-3,65 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,08 (д, 1H, J=10,2 Гц), 5,21 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H, J=2,6, 8,8 Гц), 7,37-7,38 (м, 2H), 7,51 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,68-7,91 (м, 7H), 8,05 (с, 1H); МС (ES) 443,89.
ПРИМЕР 3-4a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,43-3,58 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 5,05 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,15 (с, 2H), 6,99 (с, 2H), 7,17-7,33 (м, 5H), 7,42 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,65-7,73 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-4b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,53-3,65 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 5,10 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,15 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=4,4 Гц), 7,18-7,26 (м, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,65-7,73 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-5a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 3,69 (с, 9H), 2,28 (с, 6H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,00 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 8,8 Гц) 7,29 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,63-7,74 (м, 4H); МС (ES) 366,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-5b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,07 (с, 9H), 2,12 (с, 6H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 5,10 (д, 1H, J=10 Гц), 7,00 (шс, 1H), 7,03 (шс, 1H), 7,08 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,0, 4,2 Гц), 7,66-7,70 (м, 4H); МС (ES) 366,02 (М+1).
ПРИМЕР 3-6a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,81 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,63 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,19-7,39 (м, 5H), 7,64-7,74 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-6b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OtBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,91 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,63 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,19-7,39 (м, 5H), 7,64-7,74 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-7a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,73 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,09 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 3H), 7,64-7,73 (м, 4H); МС (ES) 474,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-7b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,73 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,09 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 3H), 7,64-7,73 (м, 4H); МС (ES) 474,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-8a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 354,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-8b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=2, R4b и R5b=H, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 354,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-9a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=OCH3. МС (ES) 416,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-10a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 412,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-10b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 412,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-11a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,48-3,53 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,62 (д, 2H, J=2,4 Гц), 7,69 (д, 2H, J=1,6 Гц), 7,71-7,76 (м, 2H).
ПРИМЕР 3-11b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=CN. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,91 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,22 (с, 6H), 3,58-3,63 (м, 1H), 5,10 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=12,0 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц) 7,64-7,76 (м, 6H), 8,26 (д, 2H, J=7,2 Гц).
ПРИМЕР 3-12a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q1=NO2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,48-3,53 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,57-7,59 (м, 2H), 7,67-7,75 (м, 8H).
ПРИМЕР 3-13a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 452,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-14a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 422,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-15a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 436,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-16a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 452,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-17a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 464,2 (M+1).
ПРИМЕР 3-18a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 450,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-19a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,80 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 5,03 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,17 (с, 2H), 7,00-7,74 (м, 14H); МС (ES) 386,1 (М+1).
ПРИМЕР 3-19b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,91 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 5,03 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,17 (с, 2H), 7,00-7,74 (м, 14H); МС (ES) 386,1 (М+1).
ПРИМЕР 3-20a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 452,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-21a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 438,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-22a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 478,2 (M+1).
ПРИМЕР 3-23a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 425,2 (M+1).
ПРИМЕР 3-24a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 438,2 (M+1).
ПРИМЕР 3-25a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 436,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-26a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 424,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-27a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,79 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,27 (с, 6H), 3,51-3,66 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 5,20 (д, 1H, J=4,0 Гц), 6,98-7,04 (м, 3H), 7,21 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,8, 8,4 Гц), 7,64-7,74 (м, 4H).
ПРИМЕР 3-27b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, n4=1 и Q1=CO2tBu. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,20 (с, 6H), 3,51-3,66 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 5,60 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,98-7,04 (м, 3H), 7,21 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,8, 8,4 Гц), 7,64-7,74 (м, 4H).
ПРИМЕР 3-28 (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 424,3 (M+1).
ПРИМЕР 3-29 (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=H, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=H, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,36 (с, 6H), 2,31 (с, 6H), 2,91-3,19 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,39-5,42 (м, 1H), 7,00-7,23 (м, 5H), 7,55 (с, 1H), 7,66-7,70 (м, 3H); МС (ES) 396,0 (М+1).
ПРИМЕР 3-30a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2, R3 и G1, взятые вместе соответствуют А2* (смотри Таблицу 3), n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, Х1=имидазол-1-ил, R2, R3 и G1, взятые вместе соответствуют А2*, n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0. Белое вещество, точка плавления 124-126єС; МС (ES) 398,18 (M+1).
ПРИМЕР 3-30b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2, R3 и G1, взятые вместе соответствуют А2* (смотри Таблицу 3), n2=1, Z=Ph): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, Х1=имидазол-1-ил, R2, R3 и G1, взятые вместе соответствуют А2*, n2=1, Z=Ph. Белое вещество, точка плавления 110-112°С; МС (ES) 398,05 (M+1).
ПРИМЕР 3-31a (соединение формулы I, в которой Х2=триазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 451,2 (M+1).
ПРИМЕР 3-32a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CO2CH3. МС (ES) 424,2 (M+1). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,74 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,19-1,27 (м, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,45-1,56 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,12 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,00 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,11 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=2,5, 8,9 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=1,8, 8,5 Гц), 7,68-7,70 (м, 4H).
ПРИМЕР 3-33a (соединение формулы I, в которой Х2=триазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q1=CO2Et. МС (ES) 478,2 (M+1).
Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I-B, которые приведены в таблице 4. В номерах ПРИМЕРОВ «а» обозначает син-изомер, в «b» обозначает анти-изомер относительно X и G1. Х1=имидазол-1-ил, Х2=триазол-1-ил и Х3=триазол-3-ил.
Таблица 4 | |||||||||
Список соединений формулы I-B | |||||||||
Пример | R2 | R3 | G1 | n2 | Z | n3 | R4b | R5b | X |
4-1a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-1b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-2a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | X1 |
4-2b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | X1 |
4-3a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | X1 |
4-3b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 3 Ph | 0 | - | - | X1 |
4-4a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | X1 |
4-4b | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | X1 |
4-5a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Et | Et | X1 |
4-6a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | X1 | |
4-7a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | X1 | |
4-8a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | X1 | |
4-9a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | X1 | |
4-10a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | X1 | |
4-11a | CH3 | H | N(CH2)2O(CH2)2 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-12a | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-13a | CH3 | H | N(CH3)цикло- гексил |
0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-14a | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-15a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-16a | CH3 | H | N(CH2)4 кольцо | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-17a | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-18 | CH3 | CH3 | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-19 | H | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-20a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | X2 | |
4-21a | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | X1 |
4-22a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | X1 |
Способ Е общего синтеза для получения соединений формулы I-B: Раствор соединения формулы I-C в THF загружали 5 эквивалентами NaOH в H2O и оставляли для перемешивания при 45°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, вносили в минимальное количество воды, нейтрализовали до рН 7 6М HCl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные твердые вещества очищали методом хроматографии на силикагеле с 10% CH3OH в CHCl3, чтобы получить требуемые соединения формулы I-B.
ПРИМЕР 4-1a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,85 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,81-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 5,43 (д, 1H, J=15 Гц), 6,97-7,22 (м, 3H), 7,35-7,60 (м, 2H), 7,23-7,96 (м, 3H), 8,20 (с, 1H); МС (ES) 395,9 (М+1).
ПРИМЕР 4-1b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,94 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,81-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 6,97-7,22 (м, 3H), 7,35-7,60 (м, 2H), 7,23-7,96 (м, 3H), 8,20 (с, 1H); МС (ES) 395,9 (М+1).
ПРИМЕР 4-2a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, и R7=CH3. 1Н ЯМР (ДМСO-d
6, 400 МГц) δ 0,85 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,39 (с, 6H), 4,15-4,40 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,83 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,8 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,59 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 9,05 (с, 1H); МС (ES) 429,1 (М+1).
ПРИМЕР 4-2b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,71 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,10 (с, 6H), 3,74-3,82 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,34 (д, 1H, J=11,0 Гц), 6,82 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,6 Гц), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=3,8 Гц), 7,75-7,80 (м, 2H), 7,91-7,95 (м, 3H); МС (ES) 361,8 (М+1).
ПРИМЕР 4-3a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,66 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,15 (с, 6H), 3,65-3,83 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,33 (д, 1H, J=11,4 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 3H), 7,59 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,73-7,87 (м, 4H), 7,93 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); МС (ES) 430,0 (М+1).
ПРИМЕР 4-3b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 0,71 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,09 (с, 6H), 3,74-3,83 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,34 (д, 1H, J=11,4 Гц), 6,83 (с, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,37-7,91 (м, 9H), 8,05 (с, 1H); МС (ES) 430,0 (М+1).
ПРИМЕР 4-4a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1 и R4b и R5b=H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,77 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,19 (с, 6H), 3,46-3,70 (м, 3H), 5,00-5,18 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 7,15-7,36 (м, 6H), 7,62-7,69 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 11,26 (шс, 1H).
ПРИМЕР 4-4b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1 и R4b и R5b=H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R4b и R5b=H и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,90 (д, 3H), 2,24 (с, 6H), 3,46-3,70 (м, 3H), 5,00-5,18 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 7,15-7,36 (м, 6H), 7,62-7,69 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 11,26 (шс, 1H).
ПРИМЕР 4-5a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH2CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3 и R7=Et. МС (ES) 424,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-6a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила и R7=Et. МС (ES) 394,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-7a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила и R7=Et. МС (ES) 408,6 (M+1).
ПРИМЕР 4-8a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила и R7=СН3. МС (ES) 438,3 (M+1).
ПРИМЕР 4-9a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила и R7=Et. МС (ES) 436,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-10a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R7=Et. МС (ES) 422,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-11a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)2O(CH2)2-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,92 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,75-2,80 (м, 2H), 3,48-3,69 (м, 4H), 3,69-3,73 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=11,6 Гц), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,18 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 3,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,55 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,89 (с, 1H), 8,04 (с, 1H).
ПРИМЕР 4-12a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(Et)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,85 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,93 (т, 6H, J=6,8 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 2H), 3,76-3,84 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,35 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,00 (с, 1H), 7,15 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,37 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,77 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,11 (с, 1H).
ПРИМЕР 4-13a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. МС (ES) 464,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-14a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. МС (ES) 438,1 (M+1).
ПРИМЕР 4-15a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. МС (ES) 424,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-16a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2)4-кольцо, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. МС (ES) 436,3 (M+1). МС (ES) 422,1 (M+1).
ПРИМЕР 4-17a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,96 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,42-2,47 (м, 1H), 2,60-2,65 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 5,39 (д, 1H, J=10,8 Гц), 6,99 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 8,11 (с, 1H).
ПРИМЕР 4-18 (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. МС (ES) 410,2 (M+1).
ПРИМЕР 4-19 (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=H, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=H, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,37 (с, 6H), 2,29 (с, 6H), 2,99-3,20 (м, 2H), 4,06 (с, 2H), 5,44 (м, 1H), 7,05-7,21 (м, 5H), 7,44-7,52 (м, 2H), 7,63 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,74 (с, 1H); МС (ES) 382,0 (М+1).
ПРИМЕР 4-20a (соединение формулы I-B, в которой Х2=триазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X2=триазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R7=Et. МС (ES) 423,3 (M+1).
ПРИМЕР 4-21a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и R7=CH3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,72 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,19-1,26 (м, 1H), 1,38 (с, 6H), 1,47-1,54 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 3,26-3,31 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 5,08 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,04 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,4, 8,9 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,62 (т, 3H, J=11,0 Гц), 7,84 (с, 1H).
ПРИМЕР 4-22a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1 и R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R7=Et. МС (ES) 450,2 (M+1).
Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I-(HA6)n7 (в которой R1=H, Y=O, n1=1, R4a и R5a=H, R6a и R6b=H, n4=1), которые приведены в таблице 5. В номерах ПРИМЕРА «а» обозначает син-изомер, а «b» обозначает анти-изомер относительно X и G1. Х1=имидазол-1-ил, Х2=триазол-1-ил и Х3=триазол-3-ил.
Таблица 5 | ||||||||||||
Список соединений формулы I-(HA6)n7 | ||||||||||||
Пример | R2 | R3 | G1 | n2 | Z | n3 | R4b | R5b | Q1 | X | (HA6)n7 | |
5-1a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | HCO2H | |
5-1a' | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-1b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | HCO2H | |
5-2a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 1 | H | H | CO2H | X1 | HCO2H | |
5-3a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | Eт | Et | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-4a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-5a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-6a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2CH2OCH2CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-7a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)3CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-8a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-9a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH2(CH2)2CH2 кольцо | CO2H | X1 | (HCl)2 | ||
5-10a | CH3 | H | N(Et)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-11a | CH3 | H | N(CH3)цикло-гексил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-12a | CH3 | H | N(CH3)n-бутил | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-13a | CH3 | H | N(CH3)iPr | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-14a | CH3 | H | N(CH3)Et | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-15a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 PhO | 1 | H | H | CO2H | X1 | HCO2H | |
5-16a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-16b | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 0 | - | - | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-17 | CH3 | CH3 | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-18a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CONH2 | X1 | HCO2H | |
5-19a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CONHCH3 | X1 | HCO2H | |
5-20a | CH3 | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CON(CH3)2 | X1 | HCO2H | |
5-21a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | CONH2 | X1 | HCO2H | |
5-22a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | CONH CH3 | X1 | HCO2H | |
5-23a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | CON(CH3)2 | X1 | HCO2H | |
5-24a | Et | H | N(CH3)2 | 0 | - | 1 | CH3 | CH3 | CO2H | X1 | (HCl)2 | |
5-25a | CH3 | H | N(CH3)2 | 1 | 4 Ph | 0 | - | - | OH | X1 | HCO2H |
Способ F общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA6)n7: К соединениям формулы I добавляли 5 эквивалентов 2 н. HCl в воде и смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, чтобы получить соединения формулы I-(HCl)2. Соединения формулы I также можно обрабатывать муравьиной кислотой в воде с последующим концентрированием в вакууме, чтобы получить соединения формулы I-(HCO2H). Дополнительно к соединениям формулы I добавляли 3 эквивалента 2 н. HCl в простом эфире и концентрировали в вакууме до твердых веществ, чтобы получить соединения формулы I-(HCl)2.
ПРИМЕР 5-1a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,33 (с, 6H), 2,38 (с, 6H), 3,86-4,01 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=11,0 Гц), 7,11-8,46 (м, 9H); МС (ES) 396,0 (М+1).
ПРИМЕР 5-1a' (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,31 (д, 3H, J=6,7 Гц), 1,37 (с, 6H), 3,03 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 4,14 (с, 2H), 5,04-5,12 (м, 1H), 6,28 (д, 1H, J=11,3 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 9,0 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=1,9 Гц, 8,7 Гц), 7,73 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,87 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,94 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,21 (т, 1H, J=1,8 Гц), 9,62 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-1b (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1 и R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,33 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,91-4,00 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=10,6 Гц), 6,96 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 9,1 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,58-7,94 (м, 5H); МС (ES) 395,9 (М+1).
ПРИМЕР 5-2a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=1 и R4b и R5b=H, Q1=CO2H и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=1, R4b и R5b=H и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,42 (с, 6H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,52 (д, 1H, J=11,2 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 6,6 Гц), 7,33-7,43 (м, 3H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,44 (с, 1H); МС (ES) 460,0 (М+1).
ПРИМЕР 5-3a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH2CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,89 (т, 6H, J=7,6 Гц), 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,81 (кв, 4H, J=7,6 Гц), 3,01 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 6,28 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,8, 9,2 Гц), 7,34 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,67 (т, 2H, J=12,4 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 9,62 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-4a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (ДМСO-d
6, 400 МГц), δ 1,15-1,18 (м, 2H), 1,20 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,33-1,36 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 5,24-5,35 (м, 1H), 6,51 (д, 1H, J=11,3 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=2,5, 8,9 Гц), 7,45 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,85-7,86 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=9,1 Гц), 8,00 (д, 1H, J=8,9 Гц), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 10,39 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-5a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (ДМСO-d
6, 400 МГц), δ 1,10 (д, 3H, J=7,61), 1,85-2,10 (м, 4H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 4,33 (с, 2H), 5,23-5,27 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=11,0 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,5, 9,0 Гц), 7,44 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,78-7,83 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,17 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-6a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (ДМСO-d
6, 400 МГц), δ 1,10 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,63-1,71 (м, 2H), 2,03 (д, 2H, J=13,6 Гц), 2,82 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,49 (т, 2H, J=10,4 Гц), 3,77-3,81 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 5,24-5,28 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,75-7,84 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 10,38 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-7a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,34 (д, 3H, J=6,7 Гц), 1,54-1,69 (м, 8H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 4,18 (с, 2H), 5,05-5,14 (м, 1H), 6,31 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=2,3, 9,1 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,89 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,13 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-8a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,75-1,83 (м, 6H), 2,14-2,23 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 4,19 (с, 2H), 5,01-5,09 (м, 1H), 6,25 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,07 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,18 (д, 1H, J=1,2 Гц), 9,59 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-9a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,12-1,16 (м, 3H), 1,31-1,76 (м, 8H), 2,08 (с, 3H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 6,27 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,3, 9,0 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,75 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 9,39 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-10a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH2CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,48-1,54 (м, 6H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,61-3,66 (м, 1H), 3,77-3,82 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 5,00-5,04 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,8, 9,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,88 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,19 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,28-8,29 (м, 1H), 9,67 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-11a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-циклогексил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,26-1,28 (м, 4H), 1,37 (с, 6H), 1,45-1,47 (м, 3H), 1,73-1,76 (м, 2H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,11-2,13 (м, 1H), 2,49-2,57 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,43-3,45 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 5,08-5,11 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,75 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,92 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-12a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)-н-бутил, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,06 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29-1,32 (м, 4H), 1,37 (с, 6H), 1,45-1,53 (м, 3H), 1,70-1,72 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,04-3,09 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 6,36 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71-7,73 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,93 (д, 1H, J =8,4 Гц), 8,16 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 9,60 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-13a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)iPr, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,28 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,51 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,58 (д, 3H, J=6,8 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 5,02-5,10 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,18 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 9,54 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-14a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)Et, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 1,26 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,33 (с, 6H), 1,48 (т, 3H, J=7,2 Гц), 3,03 (с, 3H), 3,36-3,41 (м, 1H), 3,52-3,57 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 5,06-5,10 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,68-7,77 (м, 2H), 7,84-7,90 (м, 2H), 8,21-8,34 (м, 2H), 9,68 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-15a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, Q1=CO2H и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу Е с последующим применением способа F общего синтеза, при этом использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H и Q1=CO2H, соединение формулы I-B, Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, и соединение формулы I-C, Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R4b и R5b=H, и R7=CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,42 (с, 6H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,52 (д, 1H, J=11,2 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 6,6 Гц), 7,33-7,43 (м, 3H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,44 (с, 1H); МС (ES) 460,0 (М+1).
ПРИМЕР 5-16a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: К соединению 3-27а (100 мг, 0,24 ммоль) в THF (500 мкл) добавляли 2М HCl (610 мкл, 1,22 ммоль) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить соединение 5-16а. 1H ЯМР (D2O, 200 МГц) δ 1,20 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,90 (с, 6H), 4,80 (с, 2H), 6,05 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 7,79-7,83 (м, 2H), 7,94 (д, 2H, J=6,0 Гц), 9,18 (с, 1H); МС (ES) 354,2 (М+1).
ПРИМЕР 5-16b (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=0, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с процедурами, описанными выше для соединения 5-16а, за исключением замещения соединения 3-27b соединением 3-27а. 1H ЯМР (D2O, 200 МГц) δ 1,32 (д, 3H, J=7,4 Гц), 2,90 (с, 6H), 4,80 (с, 2H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 7,79-7,83 (м, 2H), 7,94 (д, 2H, J=6,0 Гц), 9,18 (с, 1H); МС (ES) 354,3 (М+1).
ПРИМЕР 5-17 (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=CH3, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H. МС (ES) 424,3 (M+1).
Способ G общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA6)n7 (Соединение формулы I, в которой R1 означает Н, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n1=1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют H, Y означает O, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CONR7R8): Ацетонитриловый раствор (0,3 М) соединения формулы I (1 экв.) и 1,1'-карбонилдиимидазола (2 экв.) кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 16 часов. HNR7R8 (раствор в THF, 1,0 ммоль) добавляли по каплям в реакционную смесь. После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между насыщенным NaHCO3 и CH2Cl2, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ по Гильсону, чтобы получить соединения формулы I-(HA6)n7.
ПРИМЕР 5-18a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CONH2 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H и HNR7R8=NH3. МС (ES) 395,3 (M+1).
ПРИМЕР 5-19a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CONHCH3 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H и HNR7R8=NH2CH3. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,90 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,40 (с, 6H), 2,74 (с, 3H), 3,90-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=6,4 Гц, 2,4 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,76-7,81 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,39 (с, 1H); МС (ES) 409,2 (М+1).
ПРИМЕР 5-20a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CON(CH3)2 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3 и Q1=CO2H и HNR7R8=NH(CH3)2. МС (ES) 423,3 (M+1).
Способ Н общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA6)n7 (Соединение формулы I, в которой R1 означает Н, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n1=1, R4a, R5a, R6a и R6b соответствуют H, Y означает O, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, n4=1 и Q1=CONR7R8): К раствору соединения формулы I (1 экв.) в DMF, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,5 экв.), HNR7R8.HCl (1,5 экв.) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,5 экв.) добавляли по каплям диизопропилэтиламин (1,5 экв.) и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между насыщенным NaHCO3 и CH2Cl2, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ по Гильсону, чтобы получить соединения формулы I-(HA6)n7.
ПРИМЕР 5-21a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q1=CONH2 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q1=CO2H и HNR7R8=NH3. МС (ES) 429,3 (M+1).
ПРИМЕР 5-22a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q1=CONHCH3 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q1=CO2H и HNR7R8=NH2CH3. МС (ES) 443,3 (M+1).
ПРИМЕР 5-23a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q1=CON(CH3)2 и (HA6)n7=HCO2H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q1=CO2H и HNR7R8=NH(CH3)2. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,91 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,41 (с, 6H), 2,96 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,53 (д, 1H, J=11,6 Гц), 7,19 (с, 1H), 7,27 (дд, 1H, J=2,4, 6,4 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,47-7,54 (м, 4H), 7,60 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,46 (с, 1H); МС (ES) 457,3 (М+1).
ПРИМЕР 5-24a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, Q1=CO2H и (HA6)n7=(HCl)2): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R2=CH2CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=0, n3=1, R4b и R5b=CH3, и Q1=CO2H. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 0,81 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 4,11 (с, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 6,59 (д, 1H, J=11,6 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,4, 9,2 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,82-7,85 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).
ПРИМЕР 5-25a (соединение формулы I-(HA6)n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R2=CH3, R3=H, G1=N(CH3)2, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q1=OH и (HA6)n7=HCO2H): В раствор соединения 3-6a (20 мг, 0,044 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, полученных в минимальном объеме воды, и нейтрализовали до рН 7 насыщенным NaHCO3. Белое твердое вещество, которое выпадало в осадок из раствора, фильтровали, промывали водой и очищали методом ВЭЖХ по Гильсону. 1H ЯМР (CD3OD, 200 МГц) δ 0,83 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,30 (с, 6H), 3,70-3,79 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 5,32 (д, 1H, J=10,6 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (с, 1H), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,42 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,68 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,81-7,89 (м, 2H), 8,58 (с, 2H); МС (ES) 402,0 (М+1).
Claims (37)
1. Соединение, представленное формулой I-A
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
Х выбран из имидазолила и триазолила;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой C1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил.
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
Х выбран из имидазолила и триазолила;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой C1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил.
2. Соединение по п.1, в котором Q1 представляет собой -СО2Н или -CO2R75.
3. Соединение п.1, в котором Q1 представляет собой С1-6-алкил, -CO2R75 или -CONR75R85.
4. Соединение по п.3, в котором Q1 представляет собой -CO2R75 или -CONR75R85.
5. Соединение по п.3, в котором R4b и R5b, каждый независимо представляет собой Н, С1-6-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образует 3-10-членное насыщенное кольцо.
6. Соединение по п.5, в котором R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образует кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
7. Соединение по п.5, в котором R4b и R5b, оба представляют собой этил или оба представляют собой метил.
8. Соединение по п.3, в котором Q1 представляет собой -СО2R75.
9. Соединение по п.3, в котором Q1 представляет собой -СО2Н.
10. Соединение по п.3, в котором G1 означает ди(С1-6-алкил)амино.
11. Соединение по п.3, в котором G1 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино или изопропилметиламино.
12. Соединение по п.3, в котором R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, метил или этил.
13. Соединение по п.3, в котором
а) R2 означает водород; и G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют; или
b) R2 означает водород; и G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют.
а) R2 означает водород; и G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют; или
b) R2 означает водород; и G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют
в которой • означает углерод, к которому их присоединяют.
14. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой имидазолил.
15. Соединение по п.4, в котором R2 означает водород, а R3 означает метил.
16. Соединение по п.4, в котором R2 означает водород, а R3 означает этил.
17. Соединение по п.4, в котором R2 и R3, оба представляют собой метил.
18. Соединение по п.13, в котором n2 равняется 1, a Z означает фенил.
19. Соединение по п.18, в котором n3 и n4, каждый равняется 0.
20. Соединение по п.1, в котором Z означает -фенил- или -фенилокси-.
21. Соединение по п.18, в котором Q1 означает -CO2R75.
22. Соединение по п.21, в котором Q1 означает -CO2H.
23. Соединение формулы I-A по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
2-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-2-этил-масляной кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопропан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклобутан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопентан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклогексан-
карбоновой кислоты;
1-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-оксиметил}-
циклопентан-карбоновой кислоты;
3-[6-(2-диэтиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-{6-[2-этил-метил-амино)-1-имидазол-1-ил-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N-триметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N,N-тетраметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-бутил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензамида;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N-метил-бензамида;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N,N-диметил-бензамида; и
1-[(6-бензилокси-нафталин-2-ил)-(1-метил-пирролидин-2-ил)-метил]-1Н-имидазола.
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
2-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-2-этил-масляной кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопропан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклобутан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопентан-
карбоновой кислоты;
1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклогексан-
карбоновой кислоты;
1-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-оксиметил}-
циклопентан-карбоновой кислоты;
3-[6-(2-диэтиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-{6-[2-этил-метил-амино)-1-имидазол-1-ил-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N-триметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N,N-тетраметил-пропионамида;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-бутил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;
3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензамида;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N-метил-бензамида;
4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N,N-диметил-бензамида; и
1-[(6-бензилокси-нафталин-2-ил)-(1-метил-пирролидин-2-ил)-метил]-1Н-имидазола.
24. Соединение по п.1, представленное формулой I-A:
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
и в которых X1 означает имидазол-1-ил, X2 означает триазол-1-ил, и в которых
представляет собой R2R3G1, взятые вместе с углеродом (•), к которому их присоединяют и в которых син- и анти-конфигурации имеются относительно Х и G1.
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
и в которых X1 означает имидазол-1-ил, X2 означает триазол-1-ил, и в которых
представляет собой R2R3G1, взятые вместе с углеродом (•), к которому их присоединяют и в которых син- и анти-конфигурации имеются относительно Х и G1.
29. Соединение, представленное формулой II:
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой С1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил,
при условии, что указанное соединение не является [2-гидрокси-2-(6-метокси-2-нафтил)этил]изопропиламином.
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой С1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил,
при условии, что указанное соединение не является [2-гидрокси-2-(6-метокси-2-нафтил)этил]изопропиламином.
30. Соединение, представленное формулой III:
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых:
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой C1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил.
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых:
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-10-алкил;
G1 означает -NR72R82 или G1 и R3, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R72; или R72 и R82, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;
Q1 представляет собой C1-6-алкил, -OR75, -CO2R75, -CONR75R85, -NO2, -CN;
R4b и R5b, каждый независимо, представляет собой Н, С1-10-алкил; или R4b с R5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;
n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;
R72, R75, R82 и R85, каждый независимо, представляет собой Н, C1-10-алкил, циклоС3-8-алкил.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность фермента цитохрома P450RAI (Сур26), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, причем фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, местного или парентерального введения.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, причем фармацевтическая композиция получена в форме таблетки, капсулы, крахмальной облатки, аэрозоля, крема, мази, лосьона, порошка или суппозитория.
34. Способ ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Сур26) у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
35. Способ ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Сур26) у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.31.
36. Соединение по п.1, характеризующееся соотношением величины IC50 для активности Сур3А4 к величине IС50 для активности Сур26, которое составляет 10:1 или выше.
37. Соединение по п.1, характеризующееся соотношением величины IC50 для активности Сур3А4 к величине IС50 для активности Сур26, которое составляет 100:1 или выше.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48638203P | 2003-07-10 | 2003-07-10 | |
US60/486,382 | 2003-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006103996A RU2006103996A (ru) | 2006-07-10 |
RU2363696C2 true RU2363696C2 (ru) | 2009-08-10 |
Family
ID=34079229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006103996/04A RU2363696C2 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-12 | Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1654236A1 (ru) |
JP (1) | JP4832295B2 (ru) |
KR (1) | KR20060052799A (ru) |
CN (1) | CN1819996B (ru) |
AU (1) | AU2004257257B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0412424A (ru) |
CA (1) | CA2532078A1 (ru) |
IL (1) | IL172812A0 (ru) |
IS (1) | IS8223A (ru) |
MX (1) | MXPA06000401A (ru) |
NO (1) | NO20060114L (ru) |
RU (1) | RU2363696C2 (ru) |
SG (1) | SG144941A1 (ru) |
UA (1) | UA87822C2 (ru) |
WO (1) | WO2005007631A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014015137A3 (en) * | 2012-07-18 | 2014-03-13 | Angion Biomedica Corp. | Compositions and methods for treating dysproliferative diseases |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058301A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Allergan, Inc. | Methods for treating retinoid responsive disorders using selective inhibitors of cyp26a and cyp26b |
US7662844B2 (en) | 2004-07-12 | 2010-02-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors |
CA2800664C (en) | 2010-06-01 | 2019-09-24 | Angion Biomedica Corp. | Benzothiazole cytochrome p450 inhibitors and therapeutic uses thereof |
US10414760B2 (en) | 2016-11-29 | 2019-09-17 | Angion Biomedica Corp. | Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof |
EP3483147A1 (en) * | 2010-11-13 | 2019-05-15 | Innocrin Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CA2820718A1 (en) * | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CN102586187A (zh) * | 2012-02-23 | 2012-07-18 | 深圳市中美康士生物科技有限公司 | 一种中性粒细胞体外保存方法及培养基 |
WO2016025424A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Angion Biomedica Corporation | Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof |
CN104523967B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种柏艾胶囊作为cyp酶抑制剂的应用 |
CN107531631B (zh) | 2014-12-31 | 2021-09-03 | 安吉昂生物医药公司 | 用于治疗疾病的方法和药剂 |
GB201602572D0 (en) * | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Eriksson Leif And Strid Ake And Sirsjö Allan | New compound and uses |
WO2018065288A1 (de) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz |
CN110382485B (zh) | 2017-01-10 | 2022-05-10 | 拜耳公司 | 作为害虫防治剂的杂环烯衍生物 |
JP7098630B2 (ja) | 2017-01-10 | 2022-07-11 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 有害生物防除剤としてのヘテロサイクレン誘導体 |
WO2024223797A1 (en) | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of cyp3a4 inhibitors for the treatment of hepatitis d virus (hdv) infections |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB909357A (en) * | 1960-05-04 | 1962-10-31 | Ici Ltd | Naphthalene derivatives |
GB1122756A (en) * | 1966-07-27 | 1968-08-07 | Boehringer & Soehne Gmbh | Amino-substituted naphthalene derivatives |
DE3508903A1 (de) * | 1985-03-13 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0218118A1 (de) * | 1985-09-23 | 1987-04-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arylmethylazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
WO1999054309A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Naphthalene derivatives, their production and use |
WO2001002373A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies |
WO2001030762A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazol-4-ylmethanols use as inhibitors of steroid c17-20 lyase |
RU2179975C1 (ru) * | 1997-11-28 | 2002-02-27 | Эл Джи Кемикал Лтд. | Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994008973A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Sankyo Company, Limited | Azole compound |
JP4546589B2 (ja) * | 1998-04-23 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体 |
JP4520012B2 (ja) * | 1999-10-22 | 2010-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | 1−置換−1−(1h−イミダゾール−4−イル)メタノール類 |
-
2004
- 2004-07-12 BR BRPI0412424-3A patent/BRPI0412424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 JP JP2006518965A patent/JP4832295B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-12 AU AU2004257257A patent/AU2004257257B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-12 KR KR1020067000669A patent/KR20060052799A/ko not_active Ceased
- 2004-07-12 CN CN200480019732XA patent/CN1819996B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-12 SG SG200805435-5A patent/SG144941A1/en unknown
- 2004-07-12 RU RU2006103996/04A patent/RU2363696C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EP EP04756894A patent/EP1654236A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-12 WO PCT/US2004/022282 patent/WO2005007631A1/en active Application Filing
- 2004-07-12 MX MXPA06000401A patent/MXPA06000401A/es active IP Right Grant
- 2004-07-12 CA CA002532078A patent/CA2532078A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-07 UA UAA200601312A patent/UA87822C2/ru unknown
-
2005
- 2005-12-26 IL IL172812A patent/IL172812A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-06 NO NO20060114A patent/NO20060114L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-10 IS IS8223A patent/IS8223A/is unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB909357A (en) * | 1960-05-04 | 1962-10-31 | Ici Ltd | Naphthalene derivatives |
GB1122756A (en) * | 1966-07-27 | 1968-08-07 | Boehringer & Soehne Gmbh | Amino-substituted naphthalene derivatives |
DE3508903A1 (de) * | 1985-03-13 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0218118A1 (de) * | 1985-09-23 | 1987-04-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arylmethylazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
RU2179975C1 (ru) * | 1997-11-28 | 2002-02-27 | Эл Джи Кемикал Лтд. | Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция |
WO1999054309A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Naphthalene derivatives, their production and use |
WO2001002373A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies |
WO2001030762A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazol-4-ylmethanols use as inhibitors of steroid c17-20 lyase |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Li X. et al, (1R,2S)-1-(6-Metoxy-2-naphthyl)-3-methyl-2-(p-methylphenylsulfonylamino)butan-1-ol. Acta Crystallographica, 2003, E59, стр.0706-0707. Wahler D. et al. Enzyme Fingerprints of Activity, and Stereo- and Enantioselectivity from Fluorogenic and Chromogenic Substrate Arrays. Chemistry European Journal, 2002, том 8, №14, стр.3211-3228. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014015137A3 (en) * | 2012-07-18 | 2014-03-13 | Angion Biomedica Corp. | Compositions and methods for treating dysproliferative diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005007631A1 (en) | 2005-01-27 |
CA2532078A1 (en) | 2005-01-27 |
CN1819996A (zh) | 2006-08-16 |
KR20060052799A (ko) | 2006-05-19 |
SG144941A1 (en) | 2008-08-28 |
UA87822C2 (ru) | 2009-08-25 |
CN1819996B (zh) | 2010-10-27 |
BRPI0412424A (pt) | 2006-09-05 |
IL172812A0 (en) | 2006-06-11 |
NO20060114L (no) | 2006-02-09 |
MXPA06000401A (es) | 2006-03-17 |
JP4832295B2 (ja) | 2011-12-07 |
IS8223A (is) | 2006-01-10 |
EP1654236A1 (en) | 2006-05-10 |
RU2006103996A (ru) | 2006-07-10 |
JP2007523866A (ja) | 2007-08-23 |
AU2004257257B2 (en) | 2011-05-12 |
AU2004257257A1 (en) | 2005-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2363696C2 (ru) | Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 | |
EP2368887B1 (en) | 1, 2, 3-triazole derivatives for use as stearoyl-coa desaturase inhibitors | |
CN101309912B (zh) | 噁唑化合物和药物组合物 | |
EP1988081B1 (en) | Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate | |
AU777859B2 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
US6194446B1 (en) | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds | |
HUT74450A (en) | Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds. | |
CN102164917A (zh) | 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 | |
US7662844B2 (en) | Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors | |
KR20010101730A (ko) | 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1에이치-[1,4]벤조디아제핀-3-하이드록삼산 | |
CA2126972C (en) | Styrene derivative and salts thereof | |
US20090203696A1 (en) | Aryl- and Heteroaryl-Ethyl-Acylguanidine Derivatives, Their Preparation and Their Application in Therapeutics | |
JPH0649033A (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
JP2021102645A (ja) | メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤 | |
CA2407463C (en) | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors | |
WO2009034258A1 (fr) | Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 | |
KR100820039B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물 | |
JPH0881443A (ja) | 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤 | |
EP1448554A1 (en) | Propylcarbamate derivatives as inhibitors of serine and cysteine proteases | |
EP4551560A1 (en) | Haloalkylpyridyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor | |
JPH07157470A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
HK1160467B (en) | 1, 2, 3-triazole derivatives for use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110713 |