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JP4520012B2 - 1−置換−1−(1h−イミダゾール−4−イル)メタノール類 - Google Patents

1−置換−1−(1h−イミダゾール−4−イル)メタノール類 Download PDF

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JP4520012B2
JP4520012B2 JP2000327022A JP2000327022A JP4520012B2 JP 4520012 B2 JP4520012 B2 JP 4520012B2 JP 2000327022 A JP2000327022 A JP 2000327022A JP 2000327022 A JP2000327022 A JP 2000327022A JP 4520012 B2 JP4520012 B2 JP 4520012B2
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万寿夫 山岡
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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とりわけステロイドC17,20リアーゼ阻害作用を有する新規ナフタレン誘導体とその塩、及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
性ホルモンであるアンドロゲンやエストロゲンは細胞の分化・増殖を始めとして多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用することが明らかになっている。生体内におけるアンドロゲンの生合成においてステロイドC17,20リアーゼがその最終段階に関与していることが知られている。すなわち、ステロイドC17,20リアーゼは、コレステロールから生成する17−ヒドロキシプレグネノロン及び17−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。従って、ステロイドC17,20リアーゼを阻害する薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防及び治療薬として有用である。アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣症候群などが挙げられる。
すでにステロイドC17,20リアーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物及び非ステロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタイプの化合物は、例えば、WO 92/15404,WO 93/20097,EP−A 288053,EP−A 413270等に開示されている。非ステロイドタイプの化合物としては、例えば、特開昭64−85975に(1H−イミダゾール−1−イル)メチル置換ベンズイミダゾール誘導体、WO94/27989及びWO96/14090にカルバゾール誘導体、WO95/09157にアゾール誘導体、US5,491,161 に1H−ベンズイミダゾール誘導体、WO99/18075にジヒドロナフタレン誘導体が示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
現在まで、医療の場で使用できるステロイドC17,20リアーゼ阻害剤はまだ得られておらず、医薬として有用性の高いステロイドC17,20リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、優れたステロイドC17,20リアーゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、式(I)で示す化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途、特に優れたステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有しており、しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【0005】
すなわち、本発明は、
〔1〕式:
【化32】
Figure 0004520012
[式中、Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化33】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化34】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化35】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、R4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩、
〔2〕Rが(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C1-6アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC1-6アルキル−カルボニル基、C1-6アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C7-10アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC7-16アラルキル−オキシ−C1-6アルキル基を、
1が直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を、
1環が(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環を、
2環およびA3環は置換可能な位置に(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよく、
1環が(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環を、
2環およびB3環は置換可能な位置に(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよく、
3およびR5がそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、
(3)ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C1-4アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
(4)チオール基、C1-4アルキルチオ基およびC1-4アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
(5)アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ−C1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
(6)ホルミル基、C1-6アルカノイル基、C1-4アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基およびモノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれるアシル基、または
(7)ハロゲン原子を、
4
(1)(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(2)(i)C1-4アルカノイル、カルボキシルおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、(ii)C1-3アルコキシ基、(iii)C1-6アルカノイル基、(iv)C1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する3ないし13員の複素環基、または
(3)カルバモイル基、
(4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1-10アルキル−カルバモイル基、
(5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C6-14アリール−カルバモイル基、
(7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基、
(8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
(9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
(10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、カルボキシルおよびC1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ−カルバモイル基を、
6がハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基を、
nが0ないし3の整数を示す第〔1〕項記載の化合物、
〔3〕Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化36】
Figure 0004520012
(式中、A環は酸素原子を含む5または6員環を示す)で表される基、式:
【化37】
Figure 0004520012
(式中、B環は酸素原子を含む5または6員環を示す)で表される基または式:
【化38】
Figure 0004520012
(式中、R3,R4およびR5は第〔1〕項記載と同意義を示す)で表される基を示す第〔1〕項記載の化合物、
〔4〕Rが水素原子を、R1が直鎖状または分岐状のC1-4アルキル基を、R2が式(3)で表される基であって、R4が置換基を有していてもよいカルバモイル基である第〔1〕項記載の化合物、
〔5〕Rが水素原子またはトリチル基を、
1が直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を、
A環が
【化39】
Figure 0004520012
を、
B環が
【化40】
Figure 0004520012
を、
3が水素原子、C1-4アルキル基またはハロゲン原子を、
4
(1)C6-14アリール基、
(2)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環基、または
(3)カルバモイル基、
(4)ヒドロキシ、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−C1-10アルキル−カルバモイル基、
(5)モノ又はジ−C3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)モノ又はジ−C6-14アリール−カルバモイル基、
(7)モノ又はジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基、
(8)3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
(9)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
(10)C1-6アルコキシ−カルバモイル基を、
5が水素原子またはC1-4アルキル基を示す第〔1〕項記載の化合物、
〔6〕Rが水素原子を、
1が直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基を、
2が式(3)で表される基であって、
3が水素原子を、
4がC1-10アルキル−カルバモイル基またはC3-7シクロアルキル−カルバモイル基を、
5が水素原子を示す第〔1〕項記載の化合物、
〔7〕(i)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
(ii)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
(iii)N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド、
(iv)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
(v)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル]−N−メチル−2−ナフタミド、
(vi)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
(vii)(S)−(−)−N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド、
(viii)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
(ix)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
(x)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(特に、フマル酸塩)、またはその塩である第〔1〕項記載の化合物、
〔8〕水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がS配置である第〔1〕項記載の化合物、
〔9〕第〔1〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔10〕式:
【化41】
Figure 0004520012
[式中、Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化42】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化43】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化44】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、R4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
〔11〕ステロイドC17,20リアーゼ阻害剤である第〔10〕項記載の組成物、
〔12〕抗腫瘍剤である第〔10〕項記載の組成物、
〔13〕乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である第〔10〕項記載の組成物、
〔14〕式:
【化45】
Figure 0004520012
[式中、Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化46】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化47】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化48】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、R4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとLHRH調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、および
〔15〕式:
【化49】
Figure 0004520012
[式中、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2aは式:
【化50】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化51】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化52】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を示し、 R4aは置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいカルバモイル基またはハロゲン原子を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩と、式:
【化53】
Figure 0004520012
(式中、Xは脱離基を、Rは水素原子または保護基を示す)で表される化合物とを反応させることを特徴とする式:
【化54】
Figure 0004520012
(式中、各記号は前記と同意義である。)で表される化合物またはその塩の製造法、
〔16〕哺乳動物に対して、式:
【化55】
Figure 0004520012
[式中、Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化56】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化57】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化58】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、R4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするステロイドC17,20リアーゼ阻害方法、および
〔17〕ステロイドC17,20リアーゼ阻害剤を製造するための式:
【化59】
Figure 0004520012
[式中、Rは水素原子または保護基を、R1は低級アルキル基または環状アルキル基を、R2は式:
【化60】
Figure 0004520012
(式中、A1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A2環およびA3環は置換基を有していてもよい)で表される基、式:
【化61】
Figure 0004520012
(式中、B1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B2環およびB3環は置換基を有していてもよい)で表される基または式:
【化62】
Figure 0004520012
(式中、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、R4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、R6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【0006】
1で示される低級アルキル基としては、炭素数1ないし6の直鎖状または分枝状のものであり、その具体例としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのC1-6アルキル基などが挙げられ、環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキル基などが挙げられる。R1としては例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのC1-4アルキル基が好ましい。
2またはR2aで表される式(1)または(2)中、A1環またはB1環は、環構成原子として炭素原子の他、酸素原子を含む5または6員環であるが、さらに窒素原子、イオウ原子を環構成原子として含んでいてもよい。
1環またはB1環の具体例としては、例えば、ピラン環、ジヒドロピラン環、ジオキソレン環、オキサゾール環、イソキサゾール環などが挙げられ、フラン環、ジヒドロフラン環、ジオキソレン環などが好ましい。
1環およびB1環は、それぞれ置換可能な位置に置換基を1ないし4個有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシ基、アシル基などが挙げられる。該置換基を有していてもよい低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のC1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボキシル、C1-4アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)などのが置換したものなどが挙げられる。該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのC1-3アルコキシ基が挙げられる。該アシル基としては、例えばアルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのC1-6アルカノイル)、アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-4アルキルスルホニル)、置換基を有していてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルカルバモイル基など)、置換基を有していてもよいスルファモイル(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルスルファモイル基など)などが用いられる。
2環、A3環、B2環およびB3環は、それぞれ置換可能な位置に置換基を1ないし3個有していてもよい。このような置換基としては、A1環およびB1環がそれぞれ有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
3,R4aおよびR5で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のC1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのC1-6アルカノイル、カルボキシル、C1-4アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)などが置換したものなどが挙げられる。
3,R4aおよびR5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、例えば低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのC1-4アルコキシ基)、低級アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなどC1-4アルカノイルオキシ),置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ(例、無置換のカルバモイルオキシの他例えばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチルエチルカルバモイルオキシなど1または2個のC1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ)などが挙げられる。
【0007】
3,R4aおよびR5で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他、例えば低級アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどのC1-4アルキルチオ基)、低級アルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピオニルチオなどC1-4アルカノイルチオ)などが挙げられる。
3,R4aおよびR5で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、例えば低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのC1-4アルキルアミノ基)、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジC1-4アルキルアミノ)、C1-4アルカノイルアミノ(例、アセトアミド、プロピオンアミドなど)などが挙げられる。
3,R4aおよびR5で示されるアシル基としては、例えばアルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのC1-6アルカノイル)、アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-4アルキルスルホニル)、置換基を有していてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルカルバモイル基など)、置換基を有していてもよいスルファモイル(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルスルファモイル基など)などが挙げられる。
3,R4aおよびR5で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素が挙げられる。
4で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、例えば6ないし18個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなどのC6-14アリール基が挙げられ、C6-10アリール基(例えば、フェニルなど)などが好ましい。
【0008】
4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む3ないし13員、好ましくは5ないし9員、より好ましくは5または6員の複素環基(例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基)などが用いられる。具体的には、該芳香族複素環基としては、例えば、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、キノリル(例、2−キノリル、4−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル、4−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル)、ピロリル(例、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル)、インドリル(例、1−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル)、トリアゾリル(例、4−トリアゾリル)、テトラゾリル(例、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)などが、該非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジル(例、1−ピロリジル)、ピペリジル(例、1−ピぺリジル)、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イルなどが挙げられる。なかでも、チアゾリル、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イルなどが好ましい。
4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」は、環の置換可能な位置に、1〜3個置換していてもよく、該置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシ基、アシル基などが挙げられる。該置換基を有していてもよい低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のC1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボキシル、C1-4アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)などが置換したものなどが挙げられる。該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのC1-3アルコキシ基が挙げられる。該アシル基としては、例えばアルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのC1-6アルカノイル)、アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-4アルキルスルホニル)、置換基を有していてもよいカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルカルバモイル基など)、置換基を有していてもよいスルファモイル(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−C7-16アラルキルスルファモイル基など)などが挙げられる。
【0009】
4で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、
(1)カルバモイル基、
(2)メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基(例、C1-10アルキルカルバモイル基)、
(3)シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイルなどのモノ又はジ−シクロアルキル−カルバモイル基(例、モノ又はジ−C3-7シクロアルキル−カルバモイル基)、
(4)フェニルカルバモイルなどのアリールカルバモイル基(例、C6-14アリールカルバモイル基)、
(5)ベンジルカルバモイルなどのアラルキルカルバモイル基(例、C7-16アラルキルカルバモイル基)
(6)3ないし7員、好ましくは5員の環状アミノ−カルボニル基、
(7)チアゾリル(例、2−チアゾリル)、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
(8)メトキシカルバモイルなどのアルコキシカルバモイル基(例、C1-6アルコキシカルバモイル基)などが挙げられるが、なかでもメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどの低級アルキルカルバモイル基(例、C1-6アルキルカルバモイル基)が好ましい。
これらのカルバモイル基は、置換可能な位置にヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、C1-6アルキル(例、メチル、エチル)、C3-7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、C1-6アシル(例、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル)、カルボキシル、C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)などの置換基を1ないし3個程度有していてもよい。
【0010】
6で示されるハロゲン化されていてもよい低級アルキル基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)などが用いられ、なかでもフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC1-3アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)などが好ましく、特にメチル、エチル、トリフルオロメチルなどが好ましい。
nは0ないし3の整数を示し、置換基Rが0ないし3個置換していてもよいことを示す。nとしては、0、1または2が好ましい。
Rで示される保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、C1-6アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、フェニルカルボニル、C1-6アルキル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、アリル−オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−C1-4アルキルオキシ−カルボニルなど)、トリチル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、C7-16アラルキル−オキシ−C1-6アルキル(例えば、ベンジル−オキシ−メチルなど)などが用いられ、なかでもトリチルが好ましい。保護基中の置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
Xで示される脱離基としては、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなど)などが挙げられる。
【0011】
本発明の式(I)で表わされる化合物としては、例えば、次の化合物が好ましい。
(A)Rが水素原子、R1が直鎖状または分岐状のC1-4アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、R2が式(3)で表される基であって、R4が置換基を有していてもよいカルバモイル基である化合物(I)。
(B)Rが水素原子またはトリチル基を、
1が直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)またはC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)を、
A環が
【化63】
Figure 0004520012
を、
B環が
【化64】
Figure 0004520012
を、
3が水素原子、C1-4アルキル基またはハロゲン原子を、
4
(1)C6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(2)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環基(例、チアゾリル、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)、
(3)カルバモイル基、
(4)ヒドロキシ、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−C1-10アルキル−カルバモイル基(特に、モノ又はジ−C1-6アルキル−カルバモイル基)、
(5)モノ又はジ−C3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)モノ又はジ−C6-14アリール−カルバモイル基(例、モノ又はジ−フェニル−カルバモイル基)、
(7)モノ又はジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基(例、モノ又はジ−ベンジル−カルバモイル基、
(8)3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
(9)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基(例、チアゾリル)または
(10)C1-6アルコキシ−カルバモイル基(特に、C1-3アルコキシ−カルバモイル基)を、
5が水素原子またはC1-4アルキル基を示す化合物(I)。
【0012】
(C)Rが水素原子を、R1が直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルなど)を、R2が式(3)で表される基であって、R3が水素原子を、R4がモノ又はジ−C1-10アルキル−カルバモイル基を、R5が水素原子を示す化合物(I)。
(D)後述する実施例1〜54で製造される化合物。
(E)(i)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(実施例9−(ii))、
(ii)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド(実施例26)、
(iii)N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド(実施例28)、
(iv)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(実施例51)、
(v)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル]−N−メチル−2−ナフタミド(実施例54)、
(vi)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(実施例55)、
(vii)(S)−(−)−N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド(実施例57)、
(viii)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド(実施例58)、
(ix)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(実施例65−(i))、
(x)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド・フマル酸塩(実施例65−(ii))。
【0013】
本発明の式(I)で表わされる化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など)、有機酸塩(例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など)などが挙げられる。
尚、一般式(I)で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく、以下、塩、水和物も含め化合物(I)と称する。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドC17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物(I)に変換する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物(例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、硫酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
【0014】
化合物(I)のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物(I)のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基(例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等)や有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等)などとの塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸(例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
分子内に1ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しR配置、S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物(I)としては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がS配置である化合物が好ましい。
本明細書全体において式(I)、(I')、(I'')、(Ia)、(II)、(II')(III)、(IV)、(IV')、(V)、(VI)、(XIV)、(XV)および (XVI)で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記化合物(I)で述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物(式の符号)と略す。例えば式(II)で表される化合物およびその塩を単に化合物(II)という。
【0015】
化合物(I)は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物(I)と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
【化65】
Figure 0004520012
[式中、Mは 金属またはその塩を示し、 他の記号は前記と同意義である。]
Mで示される金属としてはリチウムまたはマグネシウムなどが挙げられ、金属塩としては例えばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドなどの金属ハライドなどが挙げられる。
【0016】
[工程AおよびB]
化合物(III)をアルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハライド等と反応させて有機金属化合物(III')に変換し、続いて化合物(II)と反応させると化合物(I)を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のC1-4アルキルリチウムが挙げられ、特にt−ブチルリチウムが好ましい。アルキルリチウムの使用量は原料化合物(III)1モルに対して1モルから3倍モル量、好ましくは1〜1.5倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−100℃から0℃、好ましくは−80℃〜−20℃である。アルキルマグネシウムハライドとしてはエチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドなどが挙げられ、エチルマグネシウムハライドが好ましい。その使用量は原料化合物(III)1モルに対して1モルから10倍モル量、好ましくは1モルから4モルである。化合物(III)に対してアルキルマグネシウムハライドを反応させる場合、反応温度は−40℃から60℃、好ましくは−20℃から40℃である。反応時間は5分から20時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物(II)は化合物(III)に対して0.1当量ないし10当量、好ましくは0.2〜2当量である。
【0017】
[工程CおよびD]
化合物(IV)にアルキルリチウムやマグネシウム等の金属を反応させて有機金属化合物(IV')に変換した後、化合物(V)と反応させると化合物(I)を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしては n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のC1-4アルキルリチウムが挙げられる。アルキルリチウムの使用量は原料化合物(IV)1モルに対して1モルから3倍モル量、好ましくは1〜1.5倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−100℃から0℃、好ましくは−80℃〜−20℃である。反応時間は5分から20時間程度である。化合物(IV)に金属マグネシウムを反応させる場合、その使用量は化合物(IV)1モルに対して1モルから3倍モル量、好ましくは1モルから1.5倍モルである。反応温度は−20℃ から100℃、好ましくは10℃から50℃である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物(V)の使用量は化合物(IV)1モルに対して0.1モルないし10倍モル、好ましくは0.2〜2倍モルである。
[工程E]
化合物(VI)に有機金属化合物(VII)を反応させると化合物(I)が得られる。化合物(VII)は化合物(VI)に対し、0.5ないし10倍モル、好ましくは1ないし5倍モル用いられる。反応温度は−80℃ から50℃、好ましくは−50℃から20℃である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
[工程F]
化合物(I)のRが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物(I')を得ることができる。例えば、Rがトリチル基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によりトリチル基を除去することができる。該酸としては、ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用される。反応にはアルコール類、THF等のエーテル類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反応温度は通常 0℃〜100℃である。
[工程G]
工程Gはラセミ体である化合物(I')を光学活性な化合物(I'')に分割する工程である。
【0018】
化合物(I')はそれ自体公知またはそれに準じた方法で光学分割を行い、化合物(I'')を得ることができる。光学分割法としては光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー法、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)、(I')および(I'')は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、C1-6アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、フェニルカルボニル、C1-6アルキル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−C1-4アルキルオキシ−カルボニルなど)、トリチル、フタロイルまたはN,N−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ホルミル、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
【0019】
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素など)、ホルミル、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、C7-10アラルキル(例えば、ベンジルなどのフェニル−C1-4アルキルなど)、ホルミル、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、(C7-10アラルキルオキシ)カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−C1-4アルキルオキシ−カルボニルなど)、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素など)、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)、フェニル、C7-10アラルキル(例えば、ベンジルなどのフェニル−C1-4アルキルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【0020】
化合物Aは、例えば以下の方法で合成することが可能である。
【化66】
Figure 0004520012
【0021】
化合物(VIII)を不活性溶媒中(例、THF,ジエチルエーテル)、2ないし5当量のエチルマグネシウムブロミドで処理するとイミダゾールのグリニヤール試薬が得られる。本品と化合物(IX)を同溶媒中反応させると化合物(A')を得ることができる。化合物(A')は化合物(VIII)をt−ブチルリチウムで処理してイミダゾールのリチウム塩に変換した後、化合物(IX)と反応させることによっても得ることができる。化合物A'は光学活性カラム(例、CHIRALPAK AD、ダイセル化学工業製)を用いるクロマトグラフィーによって化合物Aに分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することもできる。
【0022】
化合物Bは、例えば以下の方法で合成することが可能である。
【化67】
Figure 0004520012
[式中、n−BuLiはn−ブチルリチウムを示す。]
【0023】
化合物(XI)をアルキルリチウム(例、n−ブチルリチウム)と反応させてリチウム塩に変換した後、化合物(XII)と反応させることにより化合物B'を得ることができる。本反応で用いられるアルキルリチウムの量は1ないし2当量、好ましくは1ないし1.5当量である。反応温度は−80℃から0℃、好ましくは−80℃から−20℃である。反応溶媒としてはTHFなどが好ましい。化合物B'は化合物A'と同様な方法により化合物Bに分割することができる。
【0024】
化合物Cは、例えば以下の方法で合成することが可能である
【化68】
Figure 0004520012
[式中、Acはアセチル基を、Phはフェニル基を示し、他の記号は前記と同意義である。]
【0025】
化合物(XI)をアルキルリチウム(例、n−ブチルリチウム)と反応させてリチウム塩に変換した後、化合物(XV)と反応させることにより化合物(XVI)を得ることができる。本反応で用いられるアルキルリチウムの量は1ないし2当量、好ましくは1ないし1.5当量である。反応温度は−80℃から0℃、好ましくは−80℃から−20℃である。反応溶媒としてはTHFなどが好ましい。
化合物(XVI)は文献公知(Buchwaldら、Tetrahedron Letters, Vol.38, pp.6367-6370, 1997)の方法で化合物(XVII)および化合物(XVIII)に変換することができる。化合物(XVIII)をアセチル化した後、保護基を除去すると化合物C'が得られる。化合物C'は化合物A'と同様な方法により化合物Cに分割することができる。
化合物(I)、化合物A,化合物B,化合物Cは酸との塩を形成することにより安定な結晶として得ることができる。該塩は水に対する溶解度が高まり、経口吸収性も優れている。該酸としてはフマル酸、蓚酸、りんご酸などの有機酸が好ましく、特にフマル酸が好ましい。
化合物(I),A,B,Cは光学活性カラム(例えば、CHIRALPAK AD、ダイセル化学工業製)を用いることにより効率よく光学分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することができる。
【0026】
化合物(I)、化合物A、化合物B、化合物C[以下本発明の化合物という]は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドC17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト)に対して、例えば(i)アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、(ii)アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば(1)悪性腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌など)の原発癌、転移または再発、(2)それらの癌に伴う諸症状(例えば、痛み、悪液質など)、(3)前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本発明の化合物は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、例えば性ホルモン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ホルモン系薬剤として、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤(例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、LH−RHアンタゴニスト(例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5α−レダクターゼ阻害薬(例えば、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害薬(例えば、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例えば、リアロゾールなど)などが挙げられる。
【0027】
アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、などが挙げられる。
【0028】
植物アルカロイドとして、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
免疫療法剤(BRM)として、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾールなどが挙げられる。
その他、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例えば、イリノテカン、トポテカンなど)、トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、ソブゾキサンなど)、分化誘導剤(例えば、レチノイド、ビタミンD類など)、増殖因子阻害薬(例えば、スラミンなど)、抗体(例えば、ハーセプチンなど)、血管新生阻害薬、α−ブロッカー(例えば、塩酸タムスロシンなど)、チロシンキナーゼ阻害薬なども用いることができる。
また、本発明の化合物を投与する化学療法とともに、例えば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。
特に、本発明の化合物は、LHRH調節薬(LHRHモジュレーター)、例えばLHRHアゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)あるいはLHRHアンタゴニスト(例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど)と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
このように、本発明の化合物はステロイドC17,20リアーゼに対する選択性が高く、CYP3A4等の薬物代謝酵素に影響を与えることなくアンドロゲン濃度を低下させる。
【0029】
医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤;液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン(Tween)80,HCO 60,ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【0030】
本発明の医薬製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常0.1〜100%(w/w)である。具体例を以下に示す。
(1)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤:
本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
(2)注射剤:
本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
(3)座剤:
本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド(例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など)、中級脂肪酸(例えば、ミグリオール類など)、あるいは植物油(例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常0.01〜50%配合される。
【0031】
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者(例えば、前立腺癌患者)に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の本発明の化合物の有効量として、通常、約0.001ないし約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1ないし約40mg/kg体重、さらに好ましくは、約0.5ないし約20mg/kg体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、1日1ないし数回(特に1日2ないし3回)に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【0032】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例中の略号は次の意味を有する。
s:シングレット,d:ダブレット,t:トリプレット,q:クワルテット,dd:ダブルダブレット,dt:ダブルトリプレット,m:マルチプレット,br:幅広い,J:カップリング定数,室温:0〜30℃,DMF:ジメチルホルムアミド,THF:テトラヒドロフラン。
【0033】
【実施例】
参考例1
1-(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(60.0 g)をTHF(600 mL)に溶解させ-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 111 mL)をゆっくりと滴下し30分間撹拌した後,1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イルカルボアルデヒド(52.1 g)のTHF溶液(200 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間撹拌後、水を加え反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色粉末の表題化合物(79.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.23 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 3.66 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (11H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) : 3158, 2955, 2930, 1601, 1493, 1480, 1445, 1260, 843 cm-1.
【0034】
参考例2
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトールの製造
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(35.0 g)をTHF(100 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1 M : 100 mL)を滴下した。室温で1時間撹拌後、溶媒を留去し残さに水を加えた。生じた沈殿を濾取しエーテルおよび水で洗浄後、乾燥し無色粉末の表題化合物(28.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ : 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27-2.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.17 (7H, m), 7.31-7.38 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) : 3598, 2965, 1603, 1445, 1250, 1223, 1171, 760, 748, 702 cm-1.
参考例3
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトール(27.0 g)をピリジン(200 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(9.1 mL)をゆっくり滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製後、イソプロピルエーテルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(29.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.30-7.35 (11H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3164, 2965, 1431, 1412, 1242, 1211, 1142, 909, 897, 748, 702 cm-1.
【0035】
参考例4
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトニトリルの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、シアン化亜鉛(240 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(196 mg)をDMF(20 mL)に溶解させ80 ℃で4時間撹拌した。5%アンモニア溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:1)で精製後、ヘキサン−THFから再結晶を行い淡褐色粉末の表題化合物(1.60 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.57 (1H, dd, J=1.5, 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.7, 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1H, s)IR (KBr) : 3253, 2969, 2224, 1493, 1447, 1171, 747, 702 cm-1.
参考例5
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2−ナフトニトリルの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトニトリル(1.40 g)とピリジン塩酸塩(606 mg)をメタノール−クロロホルム混合溶液(1 : 1, 8 mL)に溶解させ60 ℃で2 時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン:メタノール=30:1→10:1)で精製後、酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(737 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3250, 2980, 2230, 1346, 1242, 1113, 1034, 1019, 895, 822 cm-1.
【0036】
参考例6
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−クロロ−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ルの製造
1−クロロ−6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(13.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(17.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.25 (6H, s), 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (9H, s), 2.45−2.59 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.07−7.16 (7H, m), 7.29−7.34 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3155, 2957, 1599, 1474, 1360, 1252, 1020, 964, 841, 700 cm-1.
参考例7
1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトールの製造
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−クロロ−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ル(12.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(9.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.12−7.17 (6H, m), 7.31−7.47 (12H, m), 7.85 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3533, 2971, 1485, 1350, 1310, 1001, 758, 702 cm-1.
参考例8
1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォネ−トの製造
1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフト−ル(8.8 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(10.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.30−7.37 (10H, m), 7.40 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3194, 2965, 1422, 1221, 1134, 828, 702 cm-1.
【0037】
参考例9
メチル 1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエートの製造
1−クロロ−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナ−ト(3.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.44−2.61 (1H, m), 3.79 (1H, s), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.31−7.38 (10H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.75 (s, 2H), 8.09 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3162, 1732, 1240, 1012, 747, 700 cm-1.
参考例10
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−メチル−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ルの製造
6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1−メチルナフタレン(17.0 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(21.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.22 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.64 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.28−7.34 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.0 hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3200, 2961, 1472, 1242, 839, 702 cm-1.
参考例11
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−メチル−2−ナフト−ルの製造
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−メチル−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ル(20 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(15.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (1H, d, J=6.6 Hz), 2.30−2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.89 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85−6.93 (2H, m), 7.21−7.25 (6H, m), 7.37−7.48 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=1.0 Hz).
IR (KBr) : 3511, 2976, 1485, 1445, 1348, 1169, 1001, 758, 702 cm-1.
【0038】
参考例12
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−1−メチル−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナートの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−メチル−2−ナフトール(14 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(10.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.63 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (11H, m), 7.69−7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3208, 2973, 1408, 1219, 1140, 897, 702 cm-1.
参考例13
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−メチル−2−ナフトエートの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−1−メチル−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナート(6.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(4.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.48−2.62 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.30−7.34 (10H, m), 7.64−7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3162, 2969, 1719, 1445, 1240, 1173, 747, 700 cm-1.
参考例14
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−メチル−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ルの製造
6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチルナフタレン(14.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(19.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.27 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.45−2.58 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.11−7.15 (6H, m), 7.30−7.7.33 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.53−7.57 (2H, m), 7.86 (1H, s).
IR (KBr) : 3198, 1472, 1445, 1250, 1163, 1124, 914, 700 cm-1.
【0039】
参考例15
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−3−メチル−2−ナフト−ルの製造
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−メチル−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ル(18.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(14.9 g)を得た。
1H-NMR (DMSO−d6)δ: 0.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.54−2.64 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.03−7.08 (6H, m), 7.29 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.33−7.41 (10H, m), 7.45−7.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.84 (1H, s).
IR (KBr) : 3603, 2966, 1670, 1447, 1244, 1159, 760, 748, 704 cm-1.
参考例16
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−3−メチル−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォネ−トの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−3−メチル−2−ナフト−ル(14.0 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物(12.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.67−7.73 (3H, m), 8.02 (1H, s).
IR (KBr) : 3219, 2966, 1408, 1215, 1140, 1055, 895, 748, 700 cm-1.
参考例17
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−3−メチル−2−ナフトエートの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−3−メチル−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナート(9.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(6.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.73 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr) : 3223, 2968, 1724, 1445, 1283, 1267, 748, 700 cm-1.
【0040】
参考例18
(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノ−ルの製造
6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(50.0 g)と4−ホルミル−1−トリチル−1H−イミダゾール−(38.6 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(49.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.23 (6H, s), 1.01 (9H, s), 3.91 (br s, 1H), 5.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.01−7.14 (8H, m), 7.25−7.33 (9H, m), 7.39−7.44 (2H, m), 7.58−7.68 (2H, m), 7.78 (1H, s).
IR (KBr) : 3196, 2955, 1607, 1483, 1277, 1159, 831 775, 700 cm-1.
参考例19
(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノンの製造
(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノ−ル (49.0 g)をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、二酸化マンガン(150 g)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を濾過後濃縮して淡黄色粉末の表題化合物(45.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.26 (6H, s), 1.02 (9H, s), 7.08−7.22 (8H, m), 7.33−7.40 (9H, m), 7.57 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.94 (1H, s).
IR (KBr) : 2930, 1622, 1474, 1263, 1182, 891, 700 cm-1.
参考例20
(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノンの製造
(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン (21.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(16.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 7.13−7.23 (8H, m), 7.36−7.42 (9H, m), 7.63−7.70 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.61 (1H, s).
IR (KBr) : 3360, 3057, 1618, 1475, 1182, 1173, 768, 754, 706 cm-1.
【0041】
参考例21
6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナートの製造
(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン (15.0 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(18.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.15−7.22 (6H, m), 7.31−7.44 (10H, m), 7.58 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=9.0 HZ), 8.38 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 9.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3063, 1645, 1512, 1404, 1219, 1173, 1140, 905, 748, 702 cm-1.
参考例22
メチル 6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフトエ−トの製造
6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォネ−ト(8.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(18.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 7.15−7.22 (6H, m), 7.35−7.40 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.99−8.04 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr) 2951, 1722, 1512, 1279, 1240, 1169, 750 cm-1.
参考例23
N−メチル−6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフトエ−ト(4.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(3.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.06 (3H, d, J=5.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.14−7.22 (6H, m), 7.36−7.40 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.80−7.87 (2H, m), 7.91−8.01 (2H, m), 8.25−8.30 (2H, m), 8.96 (1H, s).
IR (KBr) : 3452, 3128, 1672, 1514, 1242, 1175, 748, 702 cm-1.
【0042】
参考例24
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒドの製造
2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(60 g)を酢酸(300 mL)に溶解させ、臭素(66.8 g)の酢酸溶液(30 mL)を30分間かけて滴下した。1時間撹拌後、反応溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。濃縮後、得られた固体をエタノールで濾過洗浄した後、イソプロパノールより結晶化を行ない、淡黄色針状の表題化合物(28.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.77 (1H, s).
IR (KBr) : 3096, 1639, 1462, 1308, 1165, 876, 810 cm-1.
参考例25
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸の製造
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(24.0 g)をリン酸二水素ナトリウム(3.2 g)の水溶液(30 mL)およびジメチルスルホキシド(160 mL)に溶解させ、氷冷下亜塩素酸ナトリウム(純度80%、15.1 g)の水溶液(150 mL)を1時間かけて滴下した。室温で5時間撹拌後、亜塩素酸ナトリウム(純度80%、2.16 g)の水溶液(20 mL)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にした。生じた沈殿を濾過、水洗、乾燥して褐色粉末の表題化合物(22.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.2. 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3000, 1649, 1441, 1298, 1248, 1190 cm-1.
参考例26
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸(10.0 g)およびトリエチルアミン(26.1 mL)をTHF(300 mL)に溶解させ、氷冷下で塩化メタンスルホン酸(7.0 mL)をゆっくり滴下した後、室温で90分間撹拌した。メチルアミンのTHF溶液(2M; 60 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル(1:1)で洗浄し淡褐色固体を得た。得られた固体をTHF−メタノール−4規定水酸化ナトリウム水溶液(6 : 1 : 1, 80 mL)に溶解させ70℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、濃塩酸で酸性にし減圧下濃縮した。残渣を水、および酢酸エチルで洗浄して淡褐色粉末の表題化合物(4.61 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.4, 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr) : 3360, 3053, 1609, 1580, 1499, 1408, 1344 cm-1.
【0043】
参考例27
6−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−メチル−1−ナフタミド、ジメチル硫酸(0.49 mL)、および炭酸カリウム(1.18 g)の混合物をDMF(10mL)中、60℃で30分間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し得られた固体をヘキサンー酢酸エチル(1:1)で洗浄して無色粉末の表題化合物(1.21 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.90 (3H, s), 7.56-7.60 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=4.6 Hz)
IR (KBr) : 3253, 2943, 1634, 1585, 1493, 1265 cm-1.
参考例28
6−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−メチル−1−ナフタミド(2.50 g)、 塩化tertーブチルジメチルシラン(1.61 g)、およびイミダゾール(912 mg)をDMF (30 mL)に溶解させ室温で2時間撹拌した。反応溶液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルショートカラム(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄して無色針状の表題化合物(3.33 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.01 (9H, s), 3.06 (3H, d, J=5.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87-7.91 (2H, m).
IR (KBr) : 3275, 2930, 1632, 1585, 1252, 841 cm-1.
参考例29
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノールの製造
6−ブロモ−2−tert−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(33.7 g)と3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノン(31.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(40.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.23 (6H, s), 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (9H, s), 1.62-1.81 (1H, m), 2.07 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.55 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.12-7.19 (7H, m), 7.32-7.35 (10H,. m), 7.39 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3132, 2949, 1495, 1474, 1445, 1261, 700 cm-1.
【0044】
参考例30
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1ー(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトールの製造
1−(6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ナフチル)−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノール(39.8 g)を出発物質として参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(31.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.55-1.74 (1H, m), 1.90 (1H, dd, J=5.0, 14.2 Hz), 2.08 (1H, dd, J=6.2, 14.2 Hz), 3.53 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.40 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.25 (6H, m), 7.40-7.43 (11H, m), 7.59 (1H, s), 10.93 (1H, br s).
IR (KBr) : 3510, 3057, 2951, 1447, 1308, 1175, 856, 748, 704cm-1.
参考例31
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナートの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトール(30.0 g)を出発物質として参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(33.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.60-1.79 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.0 Hz)< 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.36 (11H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1H, s),
IR (KBr) : 3188, 2951, 1425, 1217, 1138, 908, 702 cm-1.
参考例32
メチル 6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトエートの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナート(28.0 g)を出発物質として実施例8-(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(21.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.62-1.81 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.67 (1H, s), 3.70 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2957, 1709, 1281, 1232, 1198, 752, 702 cm-1.
【0045】
参考例33
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミドの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミド(1.10 g)をTHF(80 mL)に溶解させ -50℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 5.14 mL)をゆっくりと滴下し20分間撹拌した。2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノン (1.56 g)のTHF溶液(10 mL)を滴下し、-50℃で20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=3:2→1:2)で精製し淡黄色粉末の表題化合物(680 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.44-2.57 (1H, m), 3.09 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.71 (1H, s), 3.93 (3H, s), 6.02 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.22 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.29-7.36 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz)
IR (KBr) : 3300, 2966, 1641, 1493, 1445, 1254, 1161, 748, 702 cm-1.
(ii) 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−1−ナフタミド(640 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(316 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=3.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.69 (1H, br s), 6.89 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8, 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.92 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2966, 1636, 1254, 1161, 1090, 824 cm-1.
【0046】
参考例34
2−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
(i) 2−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチル−1−ナフタミド(3.30 g)および2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノン (2.66 g)を出発物質として参考例33-(i)と同様の反応を行ない、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミドを含む混合物を得た。本混合物とテトラブチルアンモニウムフルオライド水和物(3.0 g)をTHF(30 mL)に溶解させ室温で1時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し無色粉末の表題化合物(1.48 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 2.82 (3H, d, J=3.6 Hz), 5.12 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7..02-7.07 (5H, m), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.34-7.41 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.6 Hz).
IR (KBr) : 3450, 2974, 1651, 1493, 1248, 1173, 750, 702 cm-1.
(ii) 2−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
2−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミド(600 mg)出発物質として参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(233 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.62-2.75 (1H, m), 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.08 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.86 (1H, br s), 11.78 (1H, br s).
IR (KBr) : 3427, 3256, 2976, 1647, 1528, 1352, 1285, 1248 cm-1.
【0047】
参考例35
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−(メチルアミノカルボニル)−2−ナフチル
トリフルオロメタンスルフォナートの製造
2−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミド(1.10 g)を用いて参考例3と同様の方法により無色粉末の表題化合物(1.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45-2.59 (1H, m), 3.11 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.76 (1H, br s), 6.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.29-7.37 (11H, ), 7.66 (1H, dd, J=1.6. 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.4 Hz).
IR (KBr) : 3260, 2970, 1659, 1423, 1219, 1140, 949, 731, 702 cm-1.
(ii) 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−(メチルアミノカルボニル)−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォナート(700 mg)、ぎ酸(0.1 mL)、トリブチルアミン(1.0 mL=Aジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(70 mg=Aおよび1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン(103 mg)をDMF(5 mL)に溶解させ80度で4時間撹拌した。水で希釈後、黄色沈殿を濾過し水で洗浄した。得られた沈殿をカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=3:2→1:1)で精製し無色粉末の表題化合物(384 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46-2.59 (1H, m), 3.08 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.75 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3273, 2968, 1639, 1161, 908, 733, 702 cm-1.
(iii) 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−1−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−1−ナフタミド(350 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(171 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.68-2.81 (1H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.17 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 7.42-7.53 (3H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.04-8.12 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=4.4 Hz), 11.80 (1H, br s).
IR (KBr) : 3500-3200, 2968, 1624, 1547, 1410, 1308, 829, 806 cm-1.
【0048】
実施例1
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−フェニル−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(6−フェニル−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、フェニルボロン酸(446 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(115 mg)およびリチウムクロライド(259 mg)をDME(20 mL)に溶解させ、2M炭酸ナトリウム溶液(4.5 mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=2:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.49-2.63 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.17 (6H, m), 7.31-7.39 (12H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2967, 1491, 1470, 1445, 1142, 1015, 872, 820, 754 cm-1.
(ii)1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−フェニル−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−フェニル−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(629 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.83 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.33-7.52 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.69-7.75 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3401, 3241, 2973, 1393, 1017, 980, 897, 829, 756 cm-1.
【0049】
実施例2
1−(6−(2−フリル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
(i) 1−(6−(2−フリル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、2−(トリブチルスタニル)フラン(1.26 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(115 mg)およびリチウムクロライド(259 mg)をDMF(10 mL)に溶解させ80 ℃で4時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=4:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(1.48 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J=1.8, 3.4 Hz), 6.73 (1H, d , J=3.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.25-7.7.34 (10H, m), 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.7, 6.7 Hz), 7.75-7.82 (2H, m), 7.99 (1H, s), 7.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3237, 2973, 1169, 1013, 747, 729, 702 cm-1.
(ii) 1−(6−(2−フリル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
1−(6−(2−フリル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(644 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.67-2.81 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=1.6, 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.83 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s).
IR (KBr) : 3248, 2971, 1381, 1013, 984, 901, 831, 810, 754 cm-1.
【0050】
実施例3
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(2−チエニル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(6−(2−チエニル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)および2−(トリブチルスタニル)チオフェン(1.27 mL)を用い実施例2-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.71 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.17 (7H, m), 7.29-7.34 (11H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.1, 3.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, s).
IR (KBr) : 3194, 2969, 1491, 1445, 1015, 814, 756, 748, 698 cm-1.
(ii)1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(2−チエニル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−(2−チエニル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(1.20 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(607 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.66-2.76 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=3.6, 5.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=1.0, 3.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, s).
IR (KBr) : 3551, 3110, 2973, 1017, 941, 882, 826, 810, 702 cm-1.
【0051】
実施例4
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(6−(5−トリメチルシリル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトニトリル(1.0 g)のTHF(15 mL)溶液に氷冷下n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 2.57 mL)を加え20分間撹拌した後、トリメチルシリルジアゾメタン(10% wt. : 6.0 g)のTHF溶液(15 mL)を滴下し氷冷下でさらに90分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水で希釈し酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:1)で精製後、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)から再結晶を行い無色粉末の表題化合物(881 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.34 (9H, s), 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.55-2.69 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.33-7.38 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.00-8.02 (2H, m)
IR (KBr) : 3551, 3055, 2963, 1481, 1445, 1252, 1173, 995, 841, 747, 702 cm-1.
(ii) 2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−(5−トリメチルシリル−1H−1、2、3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(820 mg)のTHF(3 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1 M : 3 mL)を加え室温で1時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(703 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.63-2.77 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.40 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3584, 3058, 2973, 1480, 1445, 1171, 992, 748, 702 cm-1.
【0052】
(iii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(680 mg)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(314 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.01 (2H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3117, 2969, 1134, 999, 976, 897, 816 cm-1.
実施例5
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトニトリル(1.0 g)およびアジドトリメチルスズ(770 mg)のトルエン(10 mL)溶液を48時間加熱環流した。生じた沈殿を濾取し、THF−メタノール(1:1)混合溶液に溶解させ濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル−THF(1:1)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:3)で精製後、酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(469 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.58-2.72 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.33-7.38 (9H, m), 7.41 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.46 (1H, s).
IR (KBr) : 3389, 3057, 2967, 1493, 1445, 1157, 1140, 1015, 748, 702 cm-1.
【0053】
(ii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−1、2、3、4−テトラゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(400 mg)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(71 mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.78-2.92 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.17 (3H, m), 8.49 (1H, s).
IR (KBr) : 3140, 2973, 1497, 1441, 1356, 1252, 1140, 903, 841, 758 cm-1.
実施例6
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−(6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(3.0 g)および4−トリブチルスタニル−1−トリチル−1H−ピラゾール(5.48 g)を用い実施例2-(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(3.54 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45-2.59 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.35 (31H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.66-7.76 (3H, m), 7.82 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3463, 3032, 2965, 1493, 1445, 1165, 747, 700 cm-1.
【0054】
(ii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−(6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノール(3.0 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(935 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, s), 2.10-2.37 (1H, m), 5.04 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.71-7.86 (4H, m), 8.03 (2H, s), 8.16 (2H, s), 11.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3208, 2976, 1337, 1146, 1024 cm-1.
実施例7
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
(i) 2−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトアルデヒド(2.0 g)、トシルメチルイソシアニド(800 mg)、炭酸カリウム(1.0 g)をメタノール(20 mL)に溶解させ2時間加熱環流した。水で希釈後、生じた沈殿を濾取しTHF−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(1.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48-2.61 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.15 (6H, m), 7.30-7.36 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3258, 2971, 1489, 1169, 1015, 828, 818, 748, 702 cm-1.
(ii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−プロパノールの製造
2−メチル−1−(6−(1、3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(1.20 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(407 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (s, 2H), 8.09 (1H, s).
IR (KBr) : 3227, 2971, 1138, 1028, 982, 955, 868, 818 cm-1.
【0055】
実施例8
メチル 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2−ナフトエートの製造
(i) メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエートの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(7.0 g)、(1,10−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタンコンプレックス (441 mg)およびトリエチルアミン(2.98 mL)をDMF−メタノール(1:1)混合溶液(80 mL)に溶解させ常圧の一酸化炭素雰囲気下60 ℃で10時間撹拌した。溶媒を留去し残さを水で希釈、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:2)で精製し淡黄色粉末の表題化合物(5.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.8 Hz, 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm-1.
(ii) メチル 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2−ナフトエートの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(1.40 g)を用い参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(751 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8,4 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm-1.
【0056】
実施例9
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(1.80 g)をTHF(20 mL)に溶解させ50 ℃に加熱後、メタノール(4 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え90分間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をTHF(30 mL)に溶解後、氷冷下でメチルアミンのTHF溶液(2.0 M : 3.50 mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(536 mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(671 mg)を加え室温で20時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:2)で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (1H, d, J=7.0 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.10-7.14 (6H, m), 7.27-7.38 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3345, 2969, 1657, 1443, 1302, 1011, 747, 700 cm-1.
(ii) 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メチル−2−ナフタミド(1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(424 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.67-2.80 (1H, m), 3.00 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3565, 3351, 3318, 2973, 1638, 1628, 1549, 1308, 993 cm-1.
【0057】
実施例10
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メトキシ−2−ナフタミドの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メトキシ−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(2.0 g)を用い、実施例9-(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をTHF(30 mL)に溶解後、氷冷下でメトキシアミン塩酸塩(354 mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(594 mg),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(744 mg)およびトリエチルアミン(1.13 mL)を加え室温で15時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:2)で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.90 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.14 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.83 (3H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (3H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 3347, 2967, 1736, 1661, 1493, 1445, 1244, 812, 745, 700 cm-1.
(ii) 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−N−メトキシ−2−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−N−メトキシ−2−ナフタミド(1.60 g)用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(655 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.80 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.52 (1H, d,, J=1.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 3243, 2967, 1634, 1622, 1011 cm-1.
【0058】
実施例11
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 2-ブロモ-6-(2, 2-ジエトキシエトキシ)ナフタレンの製造
6-ブロモ-2-ナフトール(25.07 g)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(21 mL)、炭酸カリウム(19.80 g)をDMF(100 mL)中110 ℃で20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、ヘキサンから再結晶して、無色固体の表題化合物(15.63 g)を得た。また、再結晶の母液より表題化合物(13.86 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.57-3.89 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.90 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.45-7.68 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr): 2976, 2880, 1626, 1590, 1501, 1211, 1074 cm-1
(ii) 7-ブロモナフト[2,1-b]フランの製造
ポリリン酸(32 g)、トルエン(150 mL)を激しく撹拌しながら100 ℃に昇温し、トルエン(50 mL)に溶解した2-ブロモ-6-(2, 2-ジエトキシエトキシ)ナフタレン(13.86 g)をゆっくりと滴下した。1時間加熱還流した後、反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をヘキサンから再結晶して、無色固体の表題化合物(6.54 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.24 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.59-7.77 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3401, 1505, 1136, 820 cm-1
【0059】
(iii) (ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
THF(5 mL)にマグネシウム(0.719 g)を加え、撹拌しながらヨウ化メチル(0.05 mL)を加えた。反応液に7-ブロモナフト[2, 1-b]フラン(6.09 g)のTHF(20 mL)溶液を滴下し、2時間加熱還流した。反応液を0 ℃に冷却し、4-ホルミル-1-トリチル-1H-イミダゾール(4.71 g)のTHF(40 mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製し、酢酸エチルで洗浄して、無色固体の表題化合物(2.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (1H, brs), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, m), 7.07-7.36 (17H, m), 7.43 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz)
IR (KBr) : 3061, 1493, 1445, 1132, 909, 702 cm-1
(iv) (ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
(ナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール(2.30 g)をジクロロメタン(50 ml)に溶解し、ニ酸化マンガン(3.22 g)を加えて室温で14時間攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(2.14 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.12-7.44 (16H, m), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.10 (1H, s)
IR (KBr) : 1622, 1520, 1235, 1167, 702 cm-1
【0060】
(v) (1H-イミダゾール-4-イル)(ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)ケトンの製造
ナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(1.88 g)およびピリジン塩酸塩(0.72 g)をメタノール(40 ml)に溶解した後、60℃で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて濃縮した後、水およびエーテルを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を水およびエーテルで洗浄して、無色固体の表題化合物(0.86 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85-8.10 (4H, m), 8.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20-8.32 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.96 (1H, brs)
IR (KBr) : 3204, 1626, 1418, 1163, 760 cm-1
(vi) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(ナフト[2,1-b]フラン-7-イル)(1-1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(0.71 g)をTHF(40 ml)に溶解させ0 ℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(0.9 M ; 12 ml)をゆっくりと滴下した後、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン:メタノール=30:1)に付して精製し、ヘキサンで洗浄して表題化合物(0.54 g)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.74 (1H, m), 3.20-3.80 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.59-7.77 (4H, m), 8.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3127, 2975, 909, 824, 737 cm-1
【0061】
実施例12
1-(1, 2-ジヒドロナフト[2,1-b]フラン-7-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(ナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)-2-メチル-1-プロパノール(0.310 g)を酢酸 (50 mL)に溶解した後、5%ロジウム炭素(1.50 g)を加え4気圧の水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。触媒をろ別した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20: 1)にて精製し、酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(0.107 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.61-2.78 (1H, m), 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.74 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J=0.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.46-7.78 (4H, m), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz)
IR (KBr) : 3125, 2967, 1470, 1244, 970, 909, 731 cm-1
実施例13
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) エチル ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-カルボキレートの製造リチウムジイソプロピルアミドTHF溶液(2M; 60 mL)をTHF (100 mL)で希釈し、-78℃に冷却した後、ピペロナール(14.50 g)のTHF (30 mL)溶液をゆっくりと滴下し、-78℃で1時間撹拌した。さらにエチル 1, 3−ジオキサン−3−プロパノエート(18.05 g)のTHF (30 mL)溶液をゆっくりと滴下し、-78℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2: 1)にて精製し、油状物(19.60 g)を得た。続いて、得られた油状物をトルエン (50 mL)で希釈し、ポリリン酸(39.70 g)を加えて、100℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1)にて精製し、ヘキサン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色固体の表題化合物(5.83 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.07 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.2 Hz)
IR (KBr) : 2905, 1713, 1470, 1240, 1206, 1040 cm-1
【0062】
(ii) (ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-イル)メタノールの製造
水素化リチウムアルミニウム(1.10 g)をTHF (50 mL)に加え、0℃に冷却した後、エチル ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-カルボキレート(5.43 g)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(3.21 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.61 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 6.04 (2H, s), 7.11 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.61-7.69 (2H, m)
IR (KBr) : 3237, 2909, 1478, 1260, 932 cm-1
(iii) 6-ホルミルナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソールの製造
(ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-イル)メタノール(3.40 g)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(5.90g)を加えて室温で24時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をへキサン−酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(3.16g)が無色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.11 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.81 (1H, m), 8.14 (1H, s), 10.08 (1H, s)
IR (KBr) : 1698, 1474, 1260, 1182, 1042, 864 cm-1
(iv) (1H-イミダゾール-4-イル)(ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-イル)ケトンの製造
4-ブロモ-1H-イミダゾール(2.00 g)をTHF(30 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 22 ml)を加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、6-ホルミルナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール(3.00 g)のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温した後、さらに16時間室温で撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて析出した結晶をろ別し、水および酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(1.10 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.19 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.70-8.18 (5H, m)
IR (KBr) : 3142, 1632, 1478, 1254, 872 cm-1
【0063】
(v) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(ナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール-6-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(1H-イミダゾール-4-イル)(ナフト[2, 3-d][1, 3]-ジオキソール-6-イル)ケトン(0.911 g)を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.490 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.56-2.80 (1H, m), 6.01 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.40-7.64 (3H, m), 7.87 (1H, s)
IR (KBr) : 3071, 2967, 1470, 1238, 1040 cm-1
実施例14
1-(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 2-アリルオキシ-6-ブロモナフタレンの製造
60%水素化ナトリウム(14.7 g)をDMF(500 ml)に懸濁し、氷冷下、6-ブロモ-2-ナフトール(76.1 g)を加えた。5℃で1時間撹拌した後、 3-ブロモ−1−プロペン(42.7 g)を加え、さらに2時間室温で攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をヘキサンから再結晶して無色固体の表題化合物(49.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.60-4.70 (2H, m), 5.26-5.54 (2H, m), 6.00-6.23 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 2901, 1591, 1499, 1458, 1262, 1022 cm-1
(ii) 1-アリル-6-ブロモナフタレン-2-オールの製造
2-アリルオキシ-6-ブロモナフタレン(49.30 g)を190℃で3時間撹拌して、褐色固体の表題化合物(48.90 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.79 (2H, dt, J=5.4, 1.6 Hz), 4.95-5.16 (3H, m), 5.92-6.16 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz)
IR (KBr) : 3314, 1590, 1497, 1346, 1204, 878 cm-1
【0064】
(iii) 6-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)ナフタレン-2-オールの製造
1-アリル-6-ブロモナフタレン-2-オール (23.80 g)をTHF (400 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、9-BBN(9-ホウ素化ビシクロ[3.3.1]ノナン)のTHF溶液 (0.5M; 400 mL)を滴下し、0℃から室温に昇温して60時間撹拌した。その後、反応液に3N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)および30%過酸化水素水(100 mL)を加え室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1)にて精製し、無色固体の表題化合物(22.27 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.90-2.08 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz)
IR (KBr) : 3175, 1590, 1501, 1264 cm-1(iv) 8-ブロモ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメンの製造
6-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)ナフタレン-2-オール (22.27 g)をトルエン (500 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸・1水和物(0.43g)を加えて6時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5: 1)にて精製し、無色固体の表題化合物(13.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.98-2.15 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.0 Hz)
IR (KBr) : 2948, 1590, 1497, 1397, 1240, 1096, 804 cm-1
(v) 2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン(13.35 g)をTHF(250 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M; 41 ml)を加えて-78℃で30分撹拌した。4-ホルミル-1-トリチル-1H-イミダゾール(16.83 g)のTHF溶液(150 ml)を加えた後、さらに30分攪拌した。 -78℃から室温まで昇温した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(11.80 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 2.06-2.24 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.75 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.88 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=9.0Hz), 7.06-7.17 (6H, m), 7.25-7.37 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.78 (2H, m)
IR (KBr) : 3056, 1603, 1480, 1240, 1127, 702 cm-1
【0065】
(vi) (2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール(11.50 g)を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(9.11 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.08-2.24 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, t, J=5.1 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12-7.23 (6H, m), 7.32-7.43 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3061, 1615, 1520, 1476, 1240, 1179, 702 cm-1
(vii) (2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(8.90 g)を用いて、実施例11−(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(4.53 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.96-2.18 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.25 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.82-8.03 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.79 (1H, brs)
IR (KBr) : 3144, 1634, 1345, 1240, 853 cm-1
(viii) 1-(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(2.43 g)を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(1.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.79 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 2.56-2.74 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 2969, 1601, 1478, 1240, 1096, 814, 733 cm-1
【0066】
実施例15
1-(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールの製造
(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(0.50 g)を THF(20 ml)に溶解させ0 ℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(3M ; 3 ml)をゆっくりと滴下した後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。無色固体の表題化合物(0.49 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.94 (3H, s), 2.06-2.24 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.24 (2H, t, J=5.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3085,1603, 1480, 1242, 1096, 808 cm-1
実施例16
1-(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールの製造
(2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン-8-イル)(1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(0.523 g)をTHF(20 ml)に溶解させ0 ℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液( 3M;3mL)をゆっくりと滴下した後、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン:メタノール=20:1)に付して精製し、無色固体の表題化合物(0.512 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.00-2.38 (4H, m), 3.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.40-5.20 (2H, br), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 1.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.5 Hz)
IR (KBr) : 3123, 2973, 1603, 1478, 1248, 1096 cm-1
【0067】
実施例17
1-(1, 2-ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造
(i)6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフトールの製造
1−アリル−6-ブロモ-2-ナフトール(3.29 g)をメタノール(100 ml)に溶解し、−78℃に冷却した後、反応溶液にオゾンを注入しながら4時間攪拌した。反応液にテトラヒドロほう酸ナトリウム(1.00 g)を加えて、室温まで昇温した後、溶媒を留去した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色固体の表題化合物(0.805 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.32 (1H, brs), 3.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.09 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.78 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) : 3196, 1519, 1501, 1348, 1038, 812 cm-1.(ii)7-ブロモ−1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フランの製造
6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフトール(0.660 g)を用いて、実施例14-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.430 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.75 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz).
IR (KBr) : 2922, 1510, 1348, 1244, 970, 878 cm-1.
(iii)1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
7-ブロモ−1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン(7.70 g)を用いて、実施例14-(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(7.48 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.47 (2H, t, J=9.0 Hz), 5.89 (1H, s), 6.33 (1H, m), 7.05-7.17 (7H, m), 7.26-7.36 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48-7.57 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s).
IR (KBr) : 3059, 1481, 1445, 1244, 733, 702 cm-1.
【0068】
(iv)(1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
(1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール(7.48 g)を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(5.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.51 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.80 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.10-7.24 (7H, m), 7.32-7.47 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.8 Hz) .
IR (KBr) : 3395, 1620, 1522, 1175, 747, 702 cm-1.
(v)(1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル) (1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
(1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(5.50 g)を用いて、実施例11-(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(2.56 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 (2H, t, J=9.1 Hz), 4.78 (2H, t, J=9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88-8.03 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.86 (1H, s).
IR (KBr) : 2969, 1620, 1468, 1356, 1246, 1154, 858 cm-1.
(vi)1-(1, 2-ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造
2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル) (1H-イミダゾール-4-イルケトン(0.501 g)を用いて実施例15と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.491 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.69 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40-7.80 (4H, m), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3164, 1248, 970, 802 cm-1.
【0069】
実施例18
1-(1, 2-ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
(1,2−ジヒドロナフト[2, 1-b]フラン-7-イル) (1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(0.523 g)を用いて、実施例16と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.512 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.12-2.40 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.73 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz) , 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.2 Hz).
IR (KBr) : 3121, 2973, 1480, 1244, 970, 820, 733 cm-1.
実施例19
1-(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン-6-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i)エチル 2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン-6-カルボキレートの製造
文献(Alabaster. Ramon J. et al.,Synthesis, 1988, 12, 950.)に従って合成した5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(38.86 g)をTHF(300 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。反応溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M; 160 ml)を滴下して、30分撹拌した後、DMF (40 ml)を加えて、室温まで昇温した。反応液に水を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、5−ホルミル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(28.47 g)の粗生成物を油状物として得た。粗5−ホルミル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(25.85 g)を用いて、実施例13-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(10.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.38 (2H, dt, J=1.0, 8.5 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 9.2 Hz), 8.46 (1H, m).
IR (KBr) : 2982, 1703, 1466, 1285, 1204, 1096, 868 cm-1.
【0070】
(ii)(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン-6-イル)メタノールの製造
エチル 2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン-6-カルボキレート(9.35 g)を用いて、実施例13-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(6.88 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (2H, dt, J=1.4, 8.3 Hz), 4.63 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.57-7.70 (3H, m).
IR (KBr) : 3322, 2901, 1478, 1240, 1034, 988, 866 cm-1.
(iii)6-ホルミル-2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フランの製造
(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン-6-イル)メタノール(5.96 g)を用いて、実施例13-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(4.22 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.41 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.71 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.60-7.90 (3H, m), 8.20 (1H, s), 10.07 (1H, s).
IR (KBr) : 1698, 1464, 1175, 988, 868 cm-1.
(iv)(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン−6−イル)(1H-イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
4-ブロモ-1H-イミダゾール(2.11 g)をTHF(40 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 13 ml)を加えた。5℃で2時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、6-ホルミル-2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン(1.46 g)のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温した後、さらに20時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、THF-酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン:メタノール=20:1〜10:1)にて精製し、酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(1.01 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.33 (2H, t, J=8.2 Hz), 4.59 (2H, t, J=8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, s).
IR (KBr) : 3069, 1460, 1229, 1028, 886, 839 cm-1.
【0071】
(v)(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン−6−イル) (1H-イミダゾール-4-イル)ケトンの製造
2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン−6−イル(1H-イミダゾール-4-イル)メタノール(0.850 g)を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.754 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.85 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.67 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.21
(1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.94 (2H, s), 8.00 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.71 (1H, s).
IR (KBr) : 2892, 1632, 1458, 1171, 1148, 880 cm-1.
(vi)1-(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン−6−イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(2,3-ジヒドロナフト[2, 3-b]フラン−6−イル) (1H-イミダゾール-4-イル)ケトン(0.620 g)を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物(0.366 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.56-2.77 (1H, m), 3.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.62 (2H, t, J=8.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) : 2973, 1460, 1219, 990, 853 cm-1.
【0072】
実施例20
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i)1−(ベンジルオキシメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−(6,7−ジメトキシ−2−ナフチル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
アルゴン雰囲気下、 1-ベンジルオキシメチル-4-ヨードイミダゾール(31.5g)をジクロロメタン(500mL)に溶解した。 氷冷撹拌下、 この溶液にエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(0.96M ;110mL)を8℃以下で滴下した。 1時間後、 6,7-ジメトキシ-2-イソブチリルナフタレン(31g)のジクロロメタン(50mL)溶液を加え、反応液を室温で 24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水(150ml)と水(350ml)を加えて分液し、 有機層を濃縮乾固した。 残渣をテトラヒドロフラン(200ml)−酢酸エチル(1L)混液に溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 抽出液を1/10量まで濃縮し、 析出した結晶を濾取し、 少量の酢酸エチルで洗浄後、 乾燥し表題化合物(23.4g)を無色結晶として得た。 第2次晶として表題化合物(4.53g)を回収した。
mp 156-157℃(AcOEt-hexane)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.8Hz), 0.99(3H,d,J=6.8Hz), 2.71(1H,quintet,J=6.8Hz), 3.50(1H,s), 3.97(6H,s), 4.41(2H,s), 5.26(2H,s), 7.01(1H,d,J=1.2Hz), 7.08(1H,s), 7.14(1H,s), 7.20-7.37(5H,m), 7.49(1H,d,J=1.2Hz), 7.53(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=1.8Hz).
IR(KBr):3455, 3061, 2967, 2938, 2907, 2874, 2830, 1630, 1607, 1580, 1510, 1487, 1464, 1437, 1418, 1383, 1252, 1204, 1163, 1134, 1096, 1038, 1005 cm-1.
元素分析 calcd for C27H30N2O4:C,72.62;H,6.77;N,6.27. Found:C,72.52;H,6.75;N,6.21.
【0073】
(ii) 1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(1-ベンジルオキシメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-2-メチル-1-プロパノール(20g)をメタノール(1L)に加温溶解し、 酢酸(10.24mL)と50%含水-10%パラジウム炭素(20g)を加えて40℃で4気圧の水素雰囲気下、 9時間激しく撹拌した。 触媒を濾去してメタノールで洗浄した。 濾液、 洗液を合わせて減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸エチル(600mL)に溶解し、 飽和重層水で洗浄した。 有機層を1M-亜硫酸水素ナトリウム(450mL)で洗浄し、 次いで飽和重層水で洗浄した。 この洗液を合わせ飽和重層水で中和し、 再度酢酸エチルで抽出した。 先の有機層と抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒留去し、 得られた残渣を酢酸エチル-イソプロピルエーテルで再結晶することにより題記化合物(11.15g)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.81(3H,d,J=6.8Hz), 1.00(3H,d,J=6.8Hz), 2.68(1H, quintet, J=6.8Hz), 3.97(6H,s), 6.98(1H,d,J=1.0Hz), 7.08(1H,s), 7.12(1H,s), 7.43(1H,dd, J=1.8Hz,8.4Hz), 7.48(1H,d,J=1.0Hz), 7.61(1H,d,J=8.4Hz), 7.84(1H,d,J=1.8Hz).
(iii) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールを光学異性体分離カラム(キラルパック AD)を用いるクロマトグラフィー(溶出液:へキサン−エタノール=8:2)に付した。第一溶出分として(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールが得られた。
光学純度 >99%ee (キラルセル OJ−R、ダイセル化学工業製)
[α]D 27 −51.3 °(C=1.0, メタノール)
【0074】
実施例21
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール・(-)-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-フェニル-1,3,2-ジオキサホスホリナン 2-オキシド塩の製造
1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール(485mg)と (-)-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-フェニル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(653mg)をメタノール(4mL)に溶解した。 次いでイソプロピルエーテル(3mL)を加え均一溶液とした後、 5時間室温で放置した。 析出した針状晶を濾取し、 メタノール-イソプロピルエーテル混液(1:3; 4mL)、 イソプロピルエーテル(2mL)で順次洗浄後、 乾燥した。 得られたジアステレオマー塩(486mg)をメタノールから再結晶した。 結晶を濾取し、 メタノール−イソプロピルエーテル混液(1:3; 2mL)、 イソプロピルエーテル(1mL)で順次洗浄後、 乾燥すると表題の塩(362mg)が無色針状晶として得られた。
光学純度 >99%ee (キラルセル OJ−R、ダイセル化学工業製)
(ii) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
前項で得られたジアステレオマー塩(1.825g)に水(12.8ml)を加えて懸濁し、 酢酸エチル−テトラヒドロフラン混液(1:1;48mL)、 次いで1規定水酸化ナトリウム(6.4mL)を加えて激しく撹拌した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し題記化合物(1.05g)を無色粉末として得た。
光学純度 >99%ee (キラルセル OJ−R、ダイセル化学工業製)
[α]D 27 −49.6 °(C=1.0, メタノール)
【0075】
実施例22
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール・フマル酸塩の製造
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール(12.6g)およびフマル酸(4.48g)をメタノール(50mL)に溶解した。本溶液を加熱下、減圧濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(80mL)で希釈した。放冷後、析出結晶をろ取し、水蒸気気流中8時間静置後、乾燥した。表題化合物15.33gが無色粉末晶として得られた。
mp. 117−120℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.82(1H,d,J=6.8Hz), 1.01(1H,d,J=6.8Hz), 2.69(1H,q,J=6.8Hz), 3.99(6H,s), 6.81(2H,s), 7.07(1H,d,J=1.2Hz), 7.10(1H,s), 7.14(1H,s), 7.41(1H,dd,J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.63(1H,d,J=8.4Hz), 7.78(1H,d,J=1.2Hz), 7.82(1H,s)
[α]D 20 −34.4 °(C=1.0, メタノール)
Figure 0004520012
粉末X線(図1)
【0076】
実施例23
(-)-N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドの製造
(i)1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
2,6-ジブロモナフタレン(25.0 g)をTHF(1250 ml)に溶解させ -50 ℃に冷却した。 n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M ; 57 ml)をゆっくり加え -50 ℃で20分間撹拌した後、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルカルボアルデヒド(22.2 g)のTHF溶液(200 ml)を滴下した。-50 ℃ で20分間撹拌後、水を加え有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液,ヘキサン:THF=1:1)により精製後、ヘキサン−THFから再結晶を行い、淡褐色の表題化合物(31.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.72 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz),2.45-2.58 (1H, m), 3.75 (1H, s), 6.80(1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (1H, s).
IR (KBr) : 3241, 2967, 1493, 1445, 1169, 1017, 826, 812, 756, 747, 700 cm-1.
(ii)1-{6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ナフタレン-2-イル}-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール(14.0 g)、ベンゾフェノンイミン(5.18 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(440 mg)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(872 mg)、およびナトリウムt-ブトキシド(5.72 g)をトルエン(140 ml)に溶解させ、アルゴン気流下80 ℃で18時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:1)に付して精製した後、ヘキサン‐THF(4:1)から再結晶を行い黄色の表題化合物(14.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.42-2.56 (1H, d), 3.65 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.10-7.57 (28H, m), 7.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.86 (1H, s).
IR (KBr) : 3453, 2969, 1493, 1445, 1256, 1163, 1005, 812, 748 cm-1.
【0077】
(iii) N-{6-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドの製造
1-{6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ナフタレン-2-イル}-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール(15.0 g)をTHF(100mL)-メタノール(100 mL)に溶解させ酢酸ナトリウム(4.29g)と塩酸ヒドロキシルアミン(2.73g)を加え室温で20分間撹拌した。0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン(100 ml)に溶解させピリジン(5.3 ml)と無水酢酸(4.1 ml)を加え室温で40分間撹拌した。飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルから再結晶を行うことにより淡赤色結晶の表題化合物(11.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.32-7.54 (12H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
IR (KBr) : 3058, 2969, 1686, 1611, 1547, 1493, 1445, 1298, 1011, 766, 747, 700 cm-1.
(iv)N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドの製造
N-{6-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミド (11.5 g)を用い、参考例5同様の反応を行うことにより淡赤色粉末の表題化合物(5.52 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.63-2.76 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.43-7.54 (3H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3248, 2971, 1669, 1609, 1586, 1557, 1495, 1391, 1296, 818 cm- 1.
(v) (-)-N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドの製造
N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドを光学異性体分離カラム(キラルパック AD)を用いるクロマトグラフィー(溶出液:へキサン−エタノール=85:15)に付した。第一溶出分として (-)-N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミドが得られた。
光学純度 >99%ee (キラルパック AD、ダイセル化学工業製)
(vi) (-)-N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミド・フマル酸塩
(-)-N-{6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]ナフタレン-2-イル}アセタミド(50mg)およびフマル酸(17mg)をメタノール-酢酸エチルから結晶化すると表題化合物59mgが無色粉末晶として得られた。
[α]D 20 −28.5 °(C=1.0, メタノール)
【0078】
実施例24
N−エチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−エチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(14.0 g)をTHF(140 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(30 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(100 mL)に溶解後、氷冷下でエチルアミン塩酸塩(2.41 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.53 g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.67 g)およびトリエチルアミン(8.25 mL)を加え室温で36時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:THF=1:2)で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(12.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.73 (3H, d, J=3.3 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 3.79 (1H, s), 6.32 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.28-7.34 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.75-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3308, 2967, 1638, 1535, 1308, 1009, 747, 700 cm-1.
(ii) N−エチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−エチル−6−[1−ヒドロキシー2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(11.5 g)とピリジン塩酸塩(4.62 g)をメタノール(60 mL)に溶解し60℃で2時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン:メタノール=10:1→7:1)で精製後し無色粉末の表題化合物(5.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.63-2.77 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.22 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.70-7.76 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3310, 2971, 1638, 1561, 1306, 1146, 816 cm-1.
【0079】
実施例25
6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−プロピル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−プロピル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(2.83 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、プロピルアミン(0.66 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60−1.78 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.48 (2H, q, J=7.2Hz), 3.76 (1H, s), 6.28 (1H, t, J= Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07−7.20 (6H, m), 7.28−7.37 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.75−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3326, 2967, 1642, 1599, 1541, 1445, 1308, 1157 cm-1
(ii) 6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−プロピル−2−ナフタミドの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−プロピル−2−ナフタミド(2.48 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 1.58−1.77 (2H, m), 2.68 (1H, quintet, J=7.2Hz), 3.40−3.52 (2H, m), 3.49 (1H,s), 6.44 (1H, t, J=5.5Hz), 6.99 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.59−7.80 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.1 7 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2967, 1640, 1601, 1539, 1464, 1308, 1144 cm-1.
【0080】
実施例26
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(16.4 g)をTHF(160 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(35 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(145 mL)に溶解後、氷冷下でイソプロピルアミン(3.95 ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.33 g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.67 g)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0 mL)を加え室温で14時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(16.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 2.53( 1H, quintet, J=6.8Hz), 3.76 (1H, s), 4.27-4.43 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=7.4Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07-7.18 (6H, m), 7.28-7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.74-7.85 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3301, 2971, 1640, 1601, 1537, 1447, 1289, 1235, 1171 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド(16.6 g)とピリジン塩酸塩(6.46 g)をメタノール(84 mL)に溶解し60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをクロロホルムに溶解させ飽和重曹水で洗浄後、有機層を乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:8%アンモニア含有メタノール=19:1→9:1)で精製し、無色粉末の表題化合物(8.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.77 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 2.67 (1H, quintet, J=6.8Hz), 3.48 (1H, s), 4.26-4.42 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=7.8Hz), 6.97 (1H,d,J=1.2Hz), 7.41 (1H, d, J=1.2Hz), 7.57-7.80 (4H, m), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3400-3100, 2973, 1626, 1601, 1537, 1456, 1294, 1246, 1173 cm-1.
【0081】
実施例27
N−ブチル−6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−ブチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(2.83 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、ブチルアミン(0.80 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.81 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37−1.73 (4H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.47−3.56 (2H, m), 3.76 (1H, s), 6.25 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.81 (1H,d,J=1.4Hz), 7.08−7.18 (6H, m), 7.27−7.39 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 7.74−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3316, 2961, 1644, 1599, 1543, 1445, 1306, 1159 cm-1.
(ii) N−ブチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−ブチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(2.58 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.24 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34−1.52 (2H, m), 1.56−1.72 (2H, m), 2.66 (1H, quintet, J=6. Hz), 3.48 (1H,s), 3.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.65−7.76 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2963, 1640, 1601, 1547, 1306, 1144 cm-1.
【0082】
実施例28
N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(16.5 g)をTHF(160 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(35 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(145 mL)に溶解後、氷冷下でシクロプロピルアミン(3.24 ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.37 g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.72 g)およびジイソプロピルエチルアミン(6.25 mL)を加え室温で63時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し無色粉末の表題化合物(17.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.74 (2H, m), 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87-0.98 (2H, m), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 2.53 (1H, quintet, J=6.8Hz), 2.90-3.03 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08-7.19 (6H, m), 7.29-7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.72-7.85 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3285, 2969, 1645, 1599, 1532, 1495, 1304, 1165 cm-1.
(ii) N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(16.0 g)とピリジン塩酸塩(6.26 g)をメタノール(81 mL)に溶解し60 ーCで3時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:8%アンモニア含有メタノール=19:1→9:1)で精製後し無色粉末の表題化合物(8.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.64-0.72 (2H, m), 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 6.94 (1H, brs), 6.98 (1H ,d, J=1.2 Hz), 7.45(1H, d, J=1.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.68-7.80 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.15 (1H, s).
IR (KBr) : 3400-3100, 2971, 1622, 1537, 1485, 1435, 1304,1127 cm-1.
【0083】
実施例29
N−シクロブチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロブチル−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(1.78 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、シクロブチルアミン塩酸塩(405 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.74−1.85 (2H, m), 1.91−2.06 (2H, m), 2.40−2.56 (3H, m), 3.77 (1H, s), 4.59−4.71 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.29−7.34 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.78−7.85 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3333, 2966, 1628, 1529, 746, 702 cm-1.
(ii) N−シクロブチル−6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロブチル−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(733 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.68−1.84 (2H, m), 1.96−2.14 (2H, m), 2.35−2.49 (2H, m), 2.64−2.77 (1H, m), 4.48−4.68 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.72−7.81 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2970, 1638, 1533, 1302, 816 cm-1.
【0084】
実施例30
N−シクロプロピルメチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロプロピルメチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(1.78 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、シクロプロピルアミン塩酸塩(405 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.29−0.34 (2H, m), 0.53−0.62 (2H, m), 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02−1.18 (1H, m), 2.47−2.60 (1H, m), 3.35 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.79 (1H, s), 6.43 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.79−7.83 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 3385, 2966, 1651, 1529, 1296, 745, 700 cm-1.
(ii) N−シクロプロピルメチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロプロピルメチル−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(798 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.26−0.33 (2H, m), 0.52−0.61 (2H, m), 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.07−1.18 (1H, m), 2.65−2.78 (1H, m), 3.29−3.36 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.15 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.74−7.84 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2970, 1639, 1539, 1300, 812 cm-1.
【0085】
実施例31
N−シクロペンチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロペンチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、シクロペンチルアミン(0.16 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(509 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.45−1.86 (6H, m), 2.05−2.24 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.75 (1H, s), 4.38−4.56 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.81 (1H ,d, J=1.0 Hz), 7.07−7.18 (6H, m), 7.28−7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.75−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3362, 2965, 1640, 1601, 1532, 1495, 1445, 1318 cm-1.
(ii) N−シクロペンチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロペンチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(428 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(183 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45−1.87 (6H, m), 2.03−2.23 (2H, m), 2.67 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.48 (1H,s), 4.37−4.53 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.57−7.79 (4H, m), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3500−3100, 2969, 1634, 1539, 1495, 1316, 1138 cm-1.
【0086】
実施例32
N−シクロヘキシル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロヘキシル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(490 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、シクロヘキシルアミン(0.18 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(598 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.17−1.87 (8H, m), 2.01−2.17 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.76 (1H, s), 3.95−4.16 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.08−7.20 (6H, m), 7.29−7.39 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.76−7.87 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3416, 2932, 1651, 1601, 1524, 1495, 1445, 1319 cm-1.
(ii) N−シクロヘキシル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロヘキシル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(529 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(241 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.16−1.87 (8H, m), 1.98−2.14 (2H, m), 2.69 (1H, quintet, J=6.8Hz), 3.91−4.12 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.60−7.85 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.17 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2932, 1638, 1535, 1466, 1323, 1140 cm-1.
【0087】
実施例33
N−シクロヘプチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−シクロヘプチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(490 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、シクロヘプチルアミン(0.20 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(560 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.48−1.78 (10H, m), 2.01−2.18 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6Hz), 3.75 (1H, s), 4.13−4.31 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.81(1H, s), 7.06−7.19 (6H, m), 7.28−7.39 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.74−7.86 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 2930, 1651, 1601, 1516, 1445, 1323, 1163 cm-1.
(ii) N−シクロヘプチル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−シクロヘプチル−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(501 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(221 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.47−1.80 (10H, m), 1.97−2.16 (2H, m), 2.69 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 4.12−4.28 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.60−7.85 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2928, 1626, 1537, 1460, 1325, 1138 cm-1.
【0088】
実施例34
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応により得た6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸を含む混合物をDMF (10 mL)に溶解後、炭酸アンモニウム(558 mg)、ジフェニルフォスフォリルアジド(0.91 mL)、トリエチルアミン(0.98 mL)を加え室温で12時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィ−(溶出液、ヘキサン:THF = 1 : 2)で精製を行い無色粉末の表題化合物(1.96 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d J=7.0 Hz), 2.55−2.68 (1H, m), 6.86 (1H, d , J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.27−2.38 (10H, m), 7.63 (1H, d, J=1.7, 8.5 Hz), 7.82−7.85 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.33 (1H, s).
IR (KBr) : 3407, 3189, 2965, 1644, 1443, 748, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.70 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(840 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.66−2.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77−7.81 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.29 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2969, 1659, 1393, 816 cm-1.
【0089】
実施例35
1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) 1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(1.40 g)を実施例9−(i)と同様の反応により1−クロロ6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルのアンモニウム塩(533 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(904 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d,J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 3.86 (1H, s), 6.30 (1H, br s), 6.38 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) : 3177, 2966, 1670, 1445, 1394, 824, 748, 702 cm-1.
(ii) 1−クロロ−6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(800 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(440 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.65−2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.6, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3281, 2970, 1661, 1393, 824, 733 cm-1.
【0090】
実施例36
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−1−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−1−メチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−メチル−2−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例35−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.77 (1H, s), 5.86 (1H, br s), 6.05 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.96−8.00 (2H, m).
IR (KBr) : 3173, 2968, 1663, 1445, 824, 748, 702 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−1−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−1−メチル−2−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(662 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.60−2.78 (1H, m), 2.70 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.35−7.42 (2H, m), 7.62−7.67 (2H, m), 7.94−7.98 (2H, m).
IR (KBr) : 3180, 2970, 1651, 1380, 822, 743 cm-1.
【0091】
実施例37
1−クロロ−6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 1−クロロ−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
メチル 1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.71 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46−2.60 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.81 (1H, s), 6.24 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.82 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.31−7.34 (10H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.69−7.73 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3376, 2969, 1634, 1157, 1134, 702 cm-1.
(ii) 1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
1−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(777 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.64−2.78 (1H, m), 3.01 (3H, d, J=1.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) : 3242, 2970, 1630, 1553, 1333, 824 cm-1.
【0092】
実施例38
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N,1−ジメチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N、1−ジメチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−1−メチル−2−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (1H, s), 5.89 (1H, br s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.28−7.35 (1H, m), 7.59−7.68 (2H, m), 7.93−7.99 (2H, m).
IR (KBr) : 3407, 3250, 2971, 1634, 1495, 1157, 816, 702 cm-1.
(ii) 6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N,1−ジメチル−2−ナフタミドの製造
N,1−ジメチル−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.60 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(843 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.65 (3H, s), 2.65−2.78 (1H, m), 2.98 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.61−7.67 (2H, m), 7.93−7.97 (2H, m).
IR (KBr) : 330, 2975, 1634, 1559, 1410, 1159, 822 cm-1.
【0093】
実施例39
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N、3−ジメチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N、3−ジメチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−3−メチル−2−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.72 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.54 (3H, s), 2.52−2.65 (1H, m), 2.99 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.32−7.38 (10H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, s).
IR (KBr) : 3412, 3277, 2966, 1645, 1011, 746, 702 cm-1.(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N、3−ジメチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N、3−ジメチル−2−ナフタミド(1.50 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(734 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48 (3H, s), 2.61−2.74 (1H, m), 2.98 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) : 3192, 2968, 1643, 1539, 1408, 1304, 1155, 908, 818 cm-1.
【0094】
実施例40
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−3−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−3−メチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−3−メチル−2−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例35−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.77 (1H, s), 5.94 (2H, br s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) : 3312, 2966, 1666, 1447, 748, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−3−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−3−メチル−2−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(734 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.55 (3H, s), 2.63−2.77 (1H, m), 6.98 (1H, s, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2968, 1653, 1597, 1472, 1381, 907, 824 cm-1.
【0095】
実施例41
6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N, N−ジメチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N, N−ジメチル−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(2.0 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、ジメチルアミン塩酸塩(346 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.87 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 3.04 (3H, br s), 3.14 (3H, br s), 3.76 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m),7.29−7.36 (10H, m), 7.47 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3161, 2932, 1626, 1493, 1447, 1391, 1167, 750, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N, N−ジメチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N, N−ジメチル−2−ナフタミド(1.60 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(865 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz) 2.67−2.81 (1H, m), 3.04 (3H, br s), 3.15 (3H, br s), 6.99 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84−7.88 (2H, m), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2965, 1615, 1505, 1395, 820 cm-1.
【0096】
実施例42
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−[6−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ナフチル]−1−プロパノ−ルの製造
(i) 2−メチル−1−[6−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ナフチル]−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ルの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、ピロリジン(0.13 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(550 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.82−2.10 (4H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.73 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.07−7.18 (6H, m), 7.28−7.39 (10H, m), 7.56−7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 2971, 1615, 1568, 1489, 1445, 1429, 1339, 1250, 1229 cm-1.
(ii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−[6−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ナフチル]−1−プロパノ−ルの製造
2−メチル−1−[6−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ナフチル]−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノ−ル(500 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(296 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.80−2.07 (4H, m), 2.65 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.47 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.89 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3156, 2975, 1611, 1566, 1481, 1304, 1142 cm-1.
【0097】
実施例43
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−(1,3−チアゾ−ル−2−イル)−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−(1,3−チアゾ−ル−2−イル)−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、2−アミノチアゾ−ル(150 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(370 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 2.56 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 4.35 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06−7.19 (6H, m), 7.25−7.38 (11H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, s).
IR (KBr) : 2969, 1669, 1632, 1549, 1493, 1302, 1231, 1192, 1161 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−プロピル]−N−(1,3−チアゾ−ル−2−イル)−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−(1,3−チアゾ−ル−2−イル)−2−ナフタミド(320 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(200 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO−d6+TFA)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.85 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.6 , 8.6 Hz), 7.77 (1H, s), 8.00−8.19 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2969, 1667, 1632, 1549, 1489, 1470, 1302, 1134 cm-1.
【0098】
実施例44
N−エトキシ−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−エトキシ−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(1.77 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(367 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.44 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 3.78 (1H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.28−7.36 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.62−7.76 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.31 (1H, s).
IR (KBr) : 3370, 2966, 1661, 1495, 1445, 1240, 816, 700 cm-1.
(ii) N−エトキシ−6−[1−(ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−エトキシ−6−[1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(511 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.68−2.82 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6, 8.8 Hz), 7.81−7.88 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3271, 2988, 1622, 1007, 818, 737 cm-1.
【0099】
実施例45
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロポキシ−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−イソプロポキシ−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(1.77 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、O− イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(420 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(1.46 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 3.78 (1H, s), 4.25−4.37 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.68−7.80 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 3140, 2978, 1655, 1493, 1443, 1161, 746, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロポキシ−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−イソプロポキシ−2−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(677 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.62−2.75 (1H, m), 4.21−4.33 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 7.0 Hz), 7.68−7.74 (2H, m), 8.0 (1H, s), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2974, 1645, 1383, 1113, 822 cm-1.
【0100】
実施例46
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
(i) N−(2−ヒドロキシエチル)−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエート(2.0 g)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、エタノ−ルアミン(0.26 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46−2.60 (1H, m), 3.59−3.66 (2H, m), 3.78−3.83 (2H, m), 3.92 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.04−7.15 (7H, m), 7.24−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.66−7.70 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, s).
IR (KBr) 3300, 1624, 1537, 1493, 1445, 1315, 1242, 1159, 746, 702 cm-1.
(ii) N−(2−ヒドロキシエチル)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミドの製造
N−(2−ヒドロキシエチル)−6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフタミド(1.50 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(779 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.64−2.78 (1H, m), 3.55−3.60 (2H, m), 3.75−3.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.71−7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2971, 1636, 1541, 1300, 1067, 820 cm-1.
【0101】
実施例47
エチル [[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
(i) エチル [[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(533 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、グリシンエチルエステル塩酸塩(242 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(600 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.50−2.57 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, s), 6.81−6.82 (2H, m), 7.10−7.15 (6H, m), 7.30−7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 10.8 Hz), 7.80−7.85 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, s).
IR (KBr) : 1748, 1651, 1534, 1495, 1198, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) エチル [[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
エチル [[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]アセテ−ト(765 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(425 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (1H, br s), 4.22−4.32 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, br s), 7.84−7.92 (3H, m), 8.07 (1H, br s), 8.32 (1H, s).
IR (KBr) : 2975, 1740, 1645, 1541, 1487, 1447, 1377, 1211 cm-1.
【0102】
実施例48
メチル (2S)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
(i) メチル (2S)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(622 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、 L−アラニンメチルエステル塩酸塩(283 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(604 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50−2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.80−5.00 (1H, m), 6.81−6.88 (2H, m), 7.10−7.15 (6H, m), 7.31−7.34 (10H, m), 7.60−7.65 (1H, m), 7.80−7.84 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 1744, 1651, 1532, 1495, 1447, 1165, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) メチル (2S)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル (2S)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−ト(574 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(326 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.65−2.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.76−4.87 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78−7.81 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 1736, 1645, 1537, 1454, 1221, 1165, 814 cm-1.
【0103】
実施例49
メチル (2R)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
(i) メチル (2R)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ−ト(622 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトエ酸とした後、D−アラニンメチルエステル塩酸塩(283 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(622 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50−2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.80−4.95 (1H, m), 6.81−6.88 (2H, m), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80−7.88 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 1742, 1651, 1532, 1495, 1447, 1163, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) メチル (2R)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル (2R)−2−[[6−[1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−2−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−ト(592 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(335 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.66−2.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.77−4.86 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80−7.82 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.27 (1H, s).
IR (KBr): 1738, 1645, 1537, 1453, 1219, 1165, 812 cm-1.
【0104】
実施例50
6−[1−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
N−メチル−6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミド(500 mg)をTHF(10 mL)に溶解させ氷冷下メチルマグネシウムブロマイドのエ−テル溶液(3 M ; 2 mL)を滴下し20分間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチル(1:1)で洗浄することにより無色粉末の表題化合物(506 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.84 (3H, s), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.81 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.14−7.21 (6H, m), 7.33−7.37 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.72−7.77 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3422, 2982, 1651, 1539, 1493, 1445, 1306, 750, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−N−メチル−2−ナフタミド(400 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(172 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 1.94 (3H, s), 2.99 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50−7.55 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.77−7.81 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3255, 1628, 1541, 1412, 1308, 1123, 897, 820, 768 cm-1.
【0105】
実施例51
6−[1−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−プロペニル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
N−メチル−6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミド(700 mg)とビニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1 M ; 5 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(478 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.98 (1H, s), 5.23 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.27 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 6.39 (1H, br s), 6.42 (1H, dd, J=10.4, 17.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.30−7.37 (9H, m), 7.45 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.72−7.76 (3H, m), 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3302, 1645, 1585, 1493, 1447, 1157, 908, 746, 733, 700 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−プロペニル]−N−メチル−2−ナフタミド(444 mg)を酢酸エチル(6 mL)に溶解させ10%パラジウム−炭素(100 mg)を加え水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残さを酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(359 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07−2.29 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=5.2 Hz), 3.65 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.31−7.34 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.74−7.78 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3406, 2976, 1651, 1541, 1493, 1445, 1306, 1248, 750, 700 cm-1.
(iii) 6−[1−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(230 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(112 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.18−2.40 (2H, m), 3.01 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, br s), 7.45−7.48 (2H, m), 7.73−7.81 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 1638, 1545, 1412, 1308, 1121, 895, 818 cm-1
【0106】
実施例52
6−[シクロプロピル−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[シクロプロピル−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
N−メチル 6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミド(500 mg)とシクロプロピルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(1 M ; 4 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(332 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.40−0.55 (4H, m), 1.48−1.62 (1H, m), 3.06 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.20 (6H, m), 7.31−7.36 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.72−7.82 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3294, 1650, 1553, 1495, 1445, 1306, 1123, 1024, 746, 702 cm-1.
(ii) 6−[シクロプロピル−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[シクロプロピル−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−N−メチル−2−ナフタミド(280 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(73 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.41−0.67 (4H, m), 1.59−1.72 (1H, m), 3.00 (3H, d, J=2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.51−7.57 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.76−7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.24 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 1638, 1545, 1412, 1308, 1121, 895, 818 cm-1.
【0107】
実施例53
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ブテニル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
N−メチル 6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミド(700 mg)とアリルマグネシウムブロミドのエ−テル溶液(1 M ; 7 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(659 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.85−3.11 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.59 (1H, s), 5.03−5.11 (2H, m), 5.60−5.81 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.18 (6H, m), 7.30−7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.74−7.84 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3294, 1659, 1549, 1445, 1306, 1121, 748, 702 cm-1.
(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ブテニル]−N−メチル−2−ナフタミド(570 mg)を用いて実施例51−(ii)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(485 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06−1.52 (2H, m), 2.07−2.18 (2H, m), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.69 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.31−7.35 (9H, m), 7.38 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.73−7.78 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3229, 2961, 1641, 1560, 1491, 1445, 1327, 1169, 700 cm-1.
(iii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミド(400 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(179 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.01−1.26 (1H, m), 1.32−1.54 (1H, m), 2.10−2.36 (2H, m), 3.01 (3H, ,d, J=3.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.44−7.49 (2H, m), 7.71−7.81 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2961, 1634, 1539, 1412, 1308, 1123, 818 cm-1.
【0108】
実施例54
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
(i) 6−[1−ヒドロキシ−3−メチル−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
N−メチル−6−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]−2−ナフタミド(500 mg)とイソブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1 M ; 5 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(188 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.65−1.77 (1H, m), 2.09 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.64 (1H, s), 6.30 (1H, d J=4.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.20 (6H, m), 7.30−7.40 (10H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.76−7.81 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3304, 2951, 1647, 1545, 1493, 1447, 1161, 908, 733, 700 cm-1.(ii) 6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−3−メチル−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−N−メチル−2−ナフタミド(163 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(59 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.61−1.80 (1H, m), 2.23 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.00 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.49−7.53 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.78−7.87 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.24 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2951, 1645, 1558, 1412, 1310, 1161, 818 cm-1.
【0109】
実施例55
(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドの製造
6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー(溶出液;へキサン:エタノール=85:15)に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドを得た。
光学純度; >99 %ee (Chiralpak AD).
[α]D 20 −55.4 °(C=1.01, メタノール)
実施例56
(S)-(-)-N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドの製造
N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー(溶出液;へキサン:エタノール=85:15)に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99.2 %ee (Chiralpak AD)
[α]D 20 −51.0 °(C=1.04, メタノール)
【0110】
実施例57
(S)-(-)-N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドの製造
N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー(溶出液;へキサン:エタノール=85:15)に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99 %ee (Chiralpak AD)
[α]D 20 −45.2 °(C=1.10, メタノール)
実施例58
(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドの製造
6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー(溶出液;へキサン:エタノール=9:1)に付し、第一溶出対掌体として(S)-(-)- 6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99.6 %ee (Chiralpak AD)
[α]D 20 −49.0 °(C=1.08, メタノール)
【0111】
実施例59
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)ー1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
(i) 1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピル)−2−ナフトニトリルの製造
1−クロロー6−(1−(ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフチル トリフルオロメタンスルフォネート(8.0 g)を用いて参考例4と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(4.87 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz).IR (KBr) : 3269, 2968, 2235, 1331, 1171, 1003, 748, 702 cm-1.
(ii) 1−(5−クロロ−6−(5−トリメチルシリル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピル)−2−ナフトニトリル(1.50 g)を出発物質として実施例4-(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(546 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (9H, s), 0.76 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.50-2.64 (1H, m), 3.91 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.40 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3060, 2964, 1447, 1254, 908, 843, 731, 700 cm-1.
(iii) 1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
1−(5−クロロ−6−(5−トリメチルシリル−1H−1,2,3−トリアゾールー4−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(500 mg)を出発物質として実施例4-(ii)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(450 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.63 (1H, m), 3.71 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.15-7.22 (6H, m), 7.33-7.38 (9H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr) : 3150, 2968, 1491, 1447, 1011, 908, 822, 729, 702 cm-1.
(iv) 1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
1−(5−クロロー6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(420 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(193 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d J=6.6 Hz), 2.72-2.85 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 5.32 (1H, br s), 7.04 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.96-8.07 (3H, m), 8.21 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 11.86 (1H, br s).
IR (KBr) : 3200, 2968, 1487, 1308, 1015, 820 cm-1.
【0112】
実施例60
1−(5−クロロ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
(i) 1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトアルデヒドの製造
1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトニトリル(1.20 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解させ、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.5 M; 4.2 mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を氷令した1規定塩酸水溶液に注いだ後、混合溶液を飽和重曹水で中和した。ロシェル塩(5.0 g)を加え、室温で1時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して得られた固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテル(1:1)で洗浄し無色粉末の表題化合物(757 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48-2.61 (1H, m), 3.76 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 10.74 (1H, s).
IR (KBr) : 3522, 2961, 1682, 1327, 1225, 754, 700 cm-1.
(ii) 1−(5−クロロ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
1−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトアルデヒド(650 mg)を出発物質として実施例7-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(693 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.49-2.62 (1H, m), 3.80 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.26 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr) : 3171, 2968, 1491, 1445, 1123, 1013, 818, 748, 702 cm-1.
(iii) 1−(5−クロロ−6−(1,3−オキサゾールー5−イル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
1−(5−クロロ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(590 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(256 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.73-2.90 (1H, m), 5.24 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97-8.13 (3H, m), 8.20-8.24 (2H, m), 8.63 (1H, s), 11.85 (1H, br s).
IR (KBr) : 3167, 2966, 1506, 1298, 1245, 1132, 1105, 976, 820 cm-1.
【0113】
実施例61
6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル)−2−ナフタミドの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフタミドの製造
メチル 6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトエート(2.0 g)を出発物質として実施例35-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.32 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.61-1.81 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.72 (1H, s), 5.95 (1H, br s), 6.16 (1H, br s), 6.77 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.77-7.87 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3173, 2949, 1659, 1445, 1396, 754, 700 cm-1.
(ii) 6−(1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル)−2−ナフタミドの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフタミド(1.20 g)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(467 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.58-1.80 (1H, m), 2.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.79-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2955, 1655, 1597, 1398 cm-1.
【0114】
実施例62
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−ブタノールの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトニトリルの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフチル トリフルオロメタンスルホナート(5.0 g)を出発物質として参考例4と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(4.08 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.60-1.78 (1H, m), 2.08 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s).
IR (KBr) : 3167, 2970, 2228, 1493, 1445, 758, 748, 702 cm-1.
(ii) 3−メチル−1−(6−(5−トリメチルシリル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノールの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトニトリル(1.60 g)を出発物質として実施例4-(i)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(723 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.27 (9H, s), 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.64-1.83 (1H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 4.05 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.14-7.21 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3060, 2953, 1493, 1445, 1252, 908, 843, 733, 702 cm-1.
(iii) 3−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノールの製造
3−メチル−1−(6−(5−トリメチルシリル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノール(670 mg)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(503 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.61-1.80 (1H, m), 2.07 (1H, dd, J=5.0, 14.4 Hz), 2.18 (1H, dd, J=6.2, 14.4 Hz), 3.66 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.16-7.23 (6H, m), 7.30-7.38 (11H, m), 7.51 (1H,,d, J=1.2 Hz), 7.59 (2H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.93 (1H, s).
IR (KBr) : 3143, 2953, 1495, 1447, 908, 746, 735, 702 cm-1.
(iv)1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−ブタノールの製造
3−メチル−1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノール(473 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(142 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.63--1.82 (1H, m), 2.24 (2H,,d, J=5.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85-7.91 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s).
IR (KBr) : 3150, 2899, 1468, 1136, 1070, 988 cm-1.
【0115】
実施例63
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−ブタノールの製造
(i) 6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトアルデヒドの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトニトリル(2.0 g)を用いて実施例60-(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.78 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.58-1.77 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.68 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.87-7.92 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, s), 10.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3057, 2951, 1693, 1447, 1157, 1128, 746, 702 cm-1.
(ii) 3−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノールの製造
6−(1−ヒドロキシ−3−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)−2−ナフトアルデヒド(1.60 g)を出発物質として実施例7-(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.47 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.10 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.67 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.12-7.19 (6H, m), 7.31-7.38 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3204, 2945, 1491, 1445, 1169, 816, 748, 702 cm-1.
(iii) 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−ブタノールの製造
3−メチル−1−(6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ナフチル)−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ブタノール(1.30 g) を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(389 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).
IR (KBr) : 3140, 2968, 1508, 1119, 891, 816 cm-1.
【0116】
実施例64
1−(6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1ープロパノールの製造
(i) 1−(6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノールの製造
2−(6−ブロモ−2−ナフチル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(1.0 g)と2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノン (835 mg)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (6H, s), 2.46-2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 4.16 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.28-7.35 (10H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.38 (1H, s).
IR (KBr) : 3062, 2970, 1645, 1495, 1447, 908, 733, 702 cm-1.
(ii) 1−(6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−ナフチル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−プロパノールの製造
1−(6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−ナフチル)−2−メチル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−プロパノール(1.0 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(438 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, s), 2.61-2.74 (1H, m), 4.17 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s).
IR (KBr) : 3100, 2970, 1643, 1354, 1306, 976, 821 cm-1.
【0117】
実施例65
(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド フマル酸塩の製造
(i) (S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドの製造
6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドを光学活性カラム(キラルパックOJ)を用いるクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン=90 : 10 : 0.1)に付した。第一溶出対掌体として(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミドが得られた。
光学純度; >99%ee (キラルパックOJ、ダイセル化学工業製)
(ii) (S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド フマル酸塩の製造
(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド(6.20 g)をエタノール(10 mL)に溶解させて70℃に加熱後、エタノール(30 mL)に加熱溶解させたフマル酸(2.20 g)を加えた。室温で放置し、析出した結晶をろ取した。エタノールで洗浄後、乾燥して無色粉末の表題化合物(7.15 g)を得た。
[α]D 25 −46.0 °(C=10.997, メタノール)
【0118】
Figure 0004520012
上記(1)、(2)及び(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
Figure 0004520012
上記(1)、(2)及び(3)の全量と20mgの(4)及び2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とした。
【0119】
試験例1
ラットステロイドC17,20リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート(The Prostate),Vol. 26, 140-150(1995)に準じて行った。
13週齢雄性SDラットより精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度10nMの[1.2−3H]−17α−ヒドロキシプロゲステロン、NADPH溶液、および試験化合物を pH7.4の100mMリン酸緩衝液10μl に溶かし、7μg/10μl のミクロゾームタンパク質を加えて、37℃で7分インキュベートした。酢酸エチル40μl を加えて遠心し、上清中の基質および生成物(アンドロステンジオンおよびテストステロン)をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(TLC)で分離した。スポットの検出および定量をBAS 2000バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時(対照)の生成物の量を100%として、対照に対し生成物の量を50%抑制させるのに必要な化合物濃度(IC50値)を算出した。これらを〔表1〕に示す。
【0120】
【表1】
Figure 0004520012
【0121】
試験例2
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
9週齢の雄のSD(Sprague Dawley)ラットに試験化合物(50mg/kg)を経口投与した。化合物投与から2時間後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合(T/C, %)を算出し、テストステロン合成阻害活性を求めた。
【0122】
【表2】
Figure 0004520012
【0123】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその塩はステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪性腫瘍の原発癌、転移または再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。
【0124】
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例23で得られた化合物の粉末X線回折スペクトル(Cu,40kV,40mA)を示す。横軸は回折角(2θ)、縦軸はピーク強度を示す。

Claims (15)

  1. 式:
    Figure 0004520012
    [式中、Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、Rは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A環およびA環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B環およびB環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (3)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (4)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (5)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (6)アシル基または
    (7)ハロゲン原子を、

    (1)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
    (2)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基
    (3)カルバモイル基
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基を、
    はハロゲン化されていてもよい 1−6 アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩。
  2. Rが(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C1−6アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC7−16アラルキル−オキシ−C1−6アルキル基を、
    が直鎖状または分岐状のC1−6アルキル基またはC3−6シクロアルキル基を、
    環が(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環を、
    環およびA環は置換可能な位置に(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよく、
    環が(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環を、
    環およびB環は置換可能な位置に(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよく、
    およびRがそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、
    (3)ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C1−4アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
    (4)チオール基、C1−4アルキルチオ基およびC1−4アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
    (5)アミノ基、C1−4アルキルアミノ基、ジ−C1−4アルキルアミノ基およびC1−4アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
    (6)ホルミル基、C1−6アルカノイル基、C1−4アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基およびモノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれるアシル基、または
    (7)ハロゲン原子を、

    (1)(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基、
    (2)(i)C1−4アルカノイル、カルボキシルおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル基、(ii)C1−3アルコキシ基、(iii)C1−6アルカノイル基、(iv)C1−4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−C1−10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−C6−14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−C1−10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−C6−14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−C7−16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する3ないし13員の複素環基
    (3)カルバモイル基、
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−10アルキル−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C3−7シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、カルボキシルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルバモイル基を、
    がハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を、
    nが0ないし3の整数を示す請求項1記載の化合物。
  3. Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、Rは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は酸素原子を含む5または6員環を示す)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は酸素原子を含む5または6員環を示す)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、R,RおよびRは請求項1と同意義を示す)で表される基を示す請求項1記載の化合物。
  4. Rが水素原子を、Rが直鎖状または分岐状のC1−4アルキル基を、Rが式(3)で表される基であって、R
    (1)カルバモイル基
    (2)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (3)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基
    である請求項1記載の化合物。
  5. Rが水素原子またはトリチル基を、
    が直鎖状または分岐状のC1−6アルキル基またはC3−6シクロアルキル基を、
    A環が
    Figure 0004520012
    を、
    B環が
    Figure 0004520012
    を、
    が水素原子、C1−4アルキル基またはハロゲン原子を、

    (1)C6−14アリール基、
    (2)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環基
    (3)カルバモイル基、
    (4)ヒドロキシ、C3−7シクロアルキルまたはC1−6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−C1−10アルキル−カルバモイル基、
    (5)モノ又はジ−C3−7シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)モノ又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
    (7)モノ又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、
    (8)3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)C1−6アルコキシ−カルバモイル基を、
    が水素原子またはC1−4アルキル基を示す請求項1記載の化合物。
  6. Rが水素原子を、
    が直鎖状または分岐状のC1−6アルキル基を、
    が式(3)で表される基であって、
    が水素原子を、
    がC1−10アルキル−カルバモイル基またはC3−7シクロアルキル−カルバモイル基を、
    が水素原子を示す請求項1記載の化合物。
  7. (i)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
    (ii)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
    (iii)N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド、
    (iv)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
    (v)6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチルブチル]−N−メチル−2−ナフタミド、
    (vi)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
    (vii)(S)−(−)−N−シクロプロピル−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−2−ナフタミド、
    (viii)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピル]−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
    (ix)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、
    (x)(S)−(−)−6−[1−ヒドロキシ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]−N−メチル−2−ナフタミド、またはその塩である請求項1記載の化合物。
  8. 水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がS配置である請求項1記載の化合物。
  9. 式:
    Figure 0004520012
    [式中、Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、Rは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A環およびA環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B環およびB環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (3)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (4)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (5)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (6)アシル基または
    (7)ハロゲン原子を、

    (1)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
    (2)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基
    (3)カルバモイル基
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基を、
    はハロゲン化されていてもよい 1−6 アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物。
  10. ステロイドC17,20リアーゼ阻害剤である請求項記載の組成物。
  11. 抗腫瘍剤である請求項記載の組成物。
  12. 乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である請求項記載の組成物。
  13. 式:
    Figure 0004520012
    [式中、Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、Rは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A環およびA環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B環およびB環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (3)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (4)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (5)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (6)アシル基または
    (7)ハロゲン原子を、

    (1)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
    (2)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基
    (3)カルバモイル基
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基を、
    はハロゲン化されていてもよい 1−6 アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩とLHRH調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
  14. 式:
    Figure 0004520012
    [式中、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、R2aは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A環およびA環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B環およびB環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (3)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (4)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (5)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (6)アシル基または
    (7)ハロゲン原子
    を示し、
    4a
    (1)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (2)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (3)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (4)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (5)アシル基、
    (6)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
    (7)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
    (8)カルバモイル基
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (11)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C −6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (12)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (13)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (14)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (15)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基、または
    (16)ハロゲン原子を、
    はハロゲン化されていてもよい 1−6 アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩と、式:
    Figure 0004520012
    (式中、Xは脱離基を、Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を示す)で表される化合物とを反応させることを特徴とする式:
    Figure 0004520012
    (式中、各記号は前記と同意義である。)で表される化合物またはその塩の製造法。
  15. ステロイドC17,20リアーゼ阻害剤を製造するための式:
    Figure 0004520012
    [式中、Rは(1)水素原子、(2)ホルミル基または(3)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、C 1−6 アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、C 7−10 アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基またはC 7−16 アラルキル−オキシ−C 1−6 アルキル基を、R 1−6 アルキル基または環状アルキル基を、Rは式:
    Figure 0004520012
    (式中、A環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、A環およびA環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基、式:
    Figure 0004520012
    (式中、B環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む5または6員環を示し、B環およびB環は(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基または式:
    Figure 0004520012
    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、
    (1)水素原子、
    (2)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい 1−4 アルキル基、
    (3)水酸基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−C 1−4 アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基
    (4)チオール基、C 1−4 アルキルチオ基およびC 1−4 アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基
    (5)アミノ基、C 1−4 アルキルアミノ基、ジ−C 1−4 アルキルアミノ基およびC 1−4 アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基
    (6)アシル基または
    (7)ハロゲン原子を、

    (1)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
    (2)(i)C 1−4 アルカノイル、カルボキシルおよびC 1−4 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−4 アルキル基、(ii)C 1−3 アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基
    (3)カルバモイル基
    (4)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 1−10 アルキル−カルバモイル基、
    (5)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
    (6)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 6−14 アリール−カルバモイル基、
    (7)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
    (8)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい3ないし7員の環状アミノ−カルボニル基、
    (9)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5または6員の複素環−カルバモイル基または
    (10)ヒドロキシ、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アシル、カルボキシルおよびC 1−6 アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルバモイル基を、
    はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、nは0ないし3の整数を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩の使用。
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