Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2124016C1 - Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2124016C1
RU2124016C1 RU95113966A RU95113966A RU2124016C1 RU 2124016 C1 RU2124016 C1 RU 2124016C1 RU 95113966 A RU95113966 A RU 95113966A RU 95113966 A RU95113966 A RU 95113966A RU 2124016 C1 RU2124016 C1 RU 2124016C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
pyrazolo
methylsulfanyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU95113966A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113966A (ru
Inventor
Лианг Чен Юхпинг
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU95113966A publication Critical patent/RU95113966A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2124016C1 publication Critical patent/RU2124016C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пиразолопиримидинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где A-группа NR1R2 или CR'1R'2R11, R1 - H или C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный определенным кругом заместителей, таких как ОН, F, Сl и других, или C2-С6-алкенил; или C2-С6-алкинил; R2-C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный определенным кругом заместителей, таких как ОН, С1-С6-алкокси и других; или C2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, или фуранил; (С1-C4-алкилен)фенил, который может быть замещен от 1 до 3 заместителей: Сl, F, C1-C4-алкил, и одним заместителем: С1-C6-алкокси, СF3, NO2, NH2; или (С1-С4-алкилен) гетерил, где гетерил - тиенил, возможно замещенный Сl, бензотиенил, пиридил, хинолинил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, пирролил, пирролидинил, 1-бензилпиперидинил, тетрагидропиранил; или (C1-C4-алкилен)циклопропил; или NR1R2 образуют гетерил, выбранный из группы, содержащей пирролинил, возможно замещенный бензилом, пирролидинил, возможно замещенный бензилом или ОН, имидазолил, пирролил, тиазолидинил, тиоморфолинил; R'1 - водород, C1-C6-алкил; R'2 -С1-С6-алкил; R3 - водород, С1-C6-алкил, O-(С1-С6 алкил), S(C1-C4 - алкил); R4 - C1-C6 - алкил, или S(O)n(C1-C6)-алкил, где n= 0-2, R5 - 2,4,6-замещенный фенил на Сl, С1-С6-алкил, СF3; R11-Н, ОН, или СOO- (С1-С2 алкил), при условии, что группа CR'1R'2R11 не является алкилом с прямой цепью; и когда R3 является Н, тогда R4 не является С1-С6-алкилом. Соединения обладают антагонистической активностью относительно фактора высвобождения кортикотропина (СRF) и могут быть использованы для лечения болезней, связанных со стрессом и других болезней. 6 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула (I)

Description

Это изобретение касается пиразолопиримидинов, фармацевтических композиций, их содержащих, и их использования при лечении заболеваний, связанных со стрессом, и других болезней. Соединения обладают антагонистической активностью относительно фактора высвобождения кортикотропина (CRF).
Антагонисты CRF упоминаются в пат. США 4605642 и 5063245 и являются пептидами и пиразолинонами соответственно. Значение антагонистов CRF отмечается в литературе, например в пат. США 5063245, который включается здесь ссылкой. Современное описание различной активности, проявляемой CRF антагонистами, приведено в M. Y. Owens et al., Pharm. Rev. Vol. 43, р.425-473 (1991), также включенной здесь ссылкой. Согласно исследованиям, описанным в этих двух и других ссылках, CRF антагонисты рассматриваются эффективным средством для лечения широкого ряда заболеваний, включая болезни, связанные со стрессом, такие как стресс-индуцированная депрессия, чувство тревоги и головные боли; абдоминальный кишечный синдром; воспаления; подавление иммунитета; старческий склероз мозга; болезни желудочно-кишечного тракта; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; лекарственные и алкогольную зависимости; наркоманию и проблемы оплодотворения.
Некоторые замещенные пиразолопиридимины описаны в прошлом. Например, Европейский патент 496617 относится к ингибиторам аденозинкиназы, среди которых 1-рибофуранозилпиразолопиримидины и 1-замещенные рибофуранозил)пиразолпиридимины. Пат. США N 4904666 отражает пиразолопиридимины, содержащие 1-тетрагидрофуранил или 1-тетрагидропиранил заместители. Senga et al. , J. Heterocyclic Chem. 19, 1565 (1982) описывает некоторые пиразолопиримидины, обладающие ингибирующей ксантиноксидазу активностью. Ряд других пиразолопиримидинов упомянуты в пат. США N 2965643 и 3600389.
Настоящее изобретение касается пиразолопиридиминовых соединений формулы
Figure 00000003
(I)
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами,
где
A представляет собой NR1R2, CR1R2R11, C(= CR2R12)R1, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHR1R2, CR2R11HR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1или C(O)R2;
R1является водородом или C1-C6алкилом, который может содержать одну или две двойные или тройные связи или который может быть замещен одним или двумя заместителями R6, независимо друг от друга выбранными из группы, содержащей гидрокси, фтор, хлор, бром, иод, C1-C6алкокси,
Figure 00000004
Figure 00000005
NH(C1-C4алкил), амино, N(C1-C2алкил) (C1-C4алкил), S(C1-C6алкил),
Figure 00000006
COOH,
Figure 00000007
SO2(C1-C4алкил), SH, CN, NO2, SO(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), где вышеназванный (C1-C6)алкил может иметь одну или две двойные или тройные связи;
R2 означает C1-C12алкил, арил или (C1-C10алкилен)арил, где вышеназванный арил является фенилом, нафтилом, тиенилом, бензотиенилом, пиридилом, хинолилом, пиразинолилом, пиримидилом, имидазолилом, фуранилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, бензоизоксазолилом, бензимидазолилом, триазолилом, пиразолилом, пирролилом, индолилом, азаиндолилом, оксазолилом или бензооксазолилом; 3- - 8-членный циклоалкил или (C1-C6алкилен)циклоалкил, где вышеназванный циклоалкил может иметь один или два О, S или N - Z , где Z является водородом, C1-C4алкилом, бензилом или C1-C4алканоилом, где каждая из вышеназванных групп может быть замещенной независимо друг от друга от одного до трех заместителями, такими как хлор, фтор, (C1-C4)алкил, или одним заместителем, таким как гидрокси, бром, иод, C1-C6алкокси,
Figure 00000008
Figure 00000009
, S(C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C2алкил), N(C1-C2алкил)(C1-C4алкил), N(C1-C4алкил)
Figure 00000010
Figure 00000011
COOH,
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
(C1-C2алкил), SH, CN, NO2, SO(C1-C4алкил), SO2(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), и где вышеназванные C1-C12алкил или C1-C10алкилен могут иметь от одной до трех двойных или тройных связей; или
NR2R2 или CR1R2R11 могут образовывать насыщенные 4- - 8-членные кольца, необязательно содержащие один или два О, S или N - Z, где Z является водородом, C1-C4алкилом, бензилом или C1-C4алканоилом;
R3 означает водород, C1-C6алкил, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси, амино, О(C1-C6алкил), NH(C1-C6алкил), N(C1-C4алкил), (C1-C2алкил), SH, S(C1-C4алкил), SO(C1-C4алкил) или SO2(C1-C4алкил), где вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут иметь одну или две двойных или тройных связей и могут содержать от 1 до 3 заместителей R7, выбранных независимо друг от друга из группы, содержащей гидрокси, амино, C1-C3алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино,
Figure 00000015
, фтор, хлор или C1-C3тиоалкил;
R4 описывает водород, C1-C6алкил, фтор, хлор, бром, иод, C1-C6алкокси, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил)(C1-C2алкил), SOn(C1-C6алкил), где n означает 0, 1 или 2, циано, гидрокси, карбокси или амидо, где вышеназванные группы C1-C6алкил могут содержать в качестве заместителей от одного до трех гидрокси, амино, карбокси, амидо,
Figure 00000016
, NH(C1-C4алкил), NH(C1-C4алкил)(C1-C2алкил),
Figure 00000017
C1-C3алкокси, C1-C3тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро;
R5 представляет собой фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, пирролопиридил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, тетразодил, 3- - 8-членный циклоалкил или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один или два О, S или N - Z , где Z означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алканоил, фенил или бензил, где каждая из вышеуказанных групп может независимо друг от друга содержать от одного до трех таких заместителей, как фтор, хлор, бром, формил, C1-C6алкокси или трифторметил, или один заместитель, такой как гидрокси, иод, циано, нитро, амино, циклопропил, NH(C1-C4алкил), N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), COO(C1-C4алкил), CO(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил),
SO2NH2, NHSO2(C1-C4алкил), S(C1-C6алкил), SO2(C1-C6алкил), где вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут иметь одну двойную или тройную связь и могут содержать один или два заместителя, такие как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил при условии, что R5 является замещенным фенилом;
R11 означает водород, гидрокси, фтор, хлор, COO(C1-C2алкил), циано или CO(C1-C2алкил); и
R12 является водородом или C1-C5алкилом; со следующими условиями;
(a) A является непрямой цепью C1-C12алкила;
(b) R5 не является группой сахаров;
(c) когда R3 и R4 являются водородами и R5 - хлорфенилом, то A не является NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2 ;
(d) когда R3 и R4 являются водородами и A-NR1R2, где R1 представляет собой C3-C7циклоалкил и R2-C2-С6алкенил, фенил-(C1-C6алкилен) или гетеро-(C1-C6алкилен), где гетерорадикал означает фурил, тиенил или пиридинил и где вышеназванный фенил может содержать в качестве заместителей фтор, хлор, бром или иод, то R5 не является тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом;
(e) когда R3 является метокси, метилтио или метилсульфонилом, R4 - водородом и R5 - тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, то A не является NH(C1-C2алкил), морфонилом, гидразино или NHC2H4C6H5, фенил которого может содержать в качестве заместителя один метил или две метокси-группы;
(f) когда R3 означает водород, C1-C6алкил, гидразино, хлор, бром, SH или S(C1-C4алкил), R4 - водород и R5-C3-C8 циклоалкил, то A не является гидразино, NH(C1-C2алкил) или N(C1-C6алкил)(C1-C12алкил);
(g) когда R3 и R4 являются водородами и A представляет собой NH(CH2)mCOOH, где m означает 1-12, то R5 не является фенилом, замещенным одним фтором, хлором, бромом или иодом;
(h) когда R3 является водородом, гидрокси, метилтио, хлором или NHбензилом, R4 - водородом и R5 - хлорфенилом или бромфенилом, то A не является NH(C1-C12алкил), NH(аллил) или N(C1-C6алкил)(C1-C12алкил), где вышеназванный C1-C12алкил может содержать в качестве заместителя NC2H5 или NHбензил, который может содержать в качестве заместителей один или два брома, хлора, фтора, NC2H5фенил или морфолинопропил;
(i) когда R3 и R4 являются водородами и R5 - нитрофенилом, то A не является NHR2, где R2 представляет собой C1-C2алкил, который может быть замещен двумя гидрокси-группами или R2 представляет собой фенил или бензил;
(j) когда R3 является хлором или O(C1-C6алкил), R4 - водородом и A - NR1R2, где R1 и R2 независимо друг от друга являются водородом или C1-C6алкилом, то R5 не является хлорфенилом;
(k) когда R3 является водородом, A - бензилом или фенэтилом и R4 - фтором, хлором, бромом или иодом, то R5 не является 5'-деоксирибофуранозилом или 5'-амино-5'-деоксирибофуранозилом.
Предпочтительными соединениями формулы (I) изобретения являются соединения, где R1 представляет собой C1-C4алкил, (C2-C4алкилен)O(C1-C4алкил) или C2-C4гидроксиалкил; соединения, где R2 означает C1-C5алкил, бензил, фенилэтил или бензил, замещенный одним или двумя заместителями, такими как хлор, фтор, метил, этил, метокси, этокси или трет-бутил, или одним трифторметилом; (2-тиенил)метил; (2-тиенил)этил; (2-фуранил)метил; 2-(4- хлортиенил)метил; (2-бензофуранил)метил; (2-бензотиенил)метил; (2-тиазолил)метил или (2-бензотиазолил)метил; соединения, где R1 представляет собой C1-C4алкил, C2-C4алкил, C2-C4гидроксиалкил или (C2-C4алкил)-O-(C1-C2алкил); соединения, где R3 означает водород, метил, этил, метокси, фтор или хлор; соединения, где R4 описывает метилтио, метилсульфонил, метилсульфинил, водород, метил, этил, н-пропил; и соединения, где R5 является фенилом, замещенным двумя или тремя заместителями.
Более конкретными соединениями формулы I являются соединения, где A означает NR1R2, NHCH1R2 или OCHR1R2, где R1 представляет собой C1-C6алкил, который может содержать в качестве заместителя гидрокси, фтор или C1-C2алкокси и может иметь одну двойную или тройную связь, и R2 является бензилом или C1-C5алкилом, который может содержать одну двойную или тройную связь, причем вышеназванные C1-C6алкил или фенил в бензиле могут быть замещены фтором, C1-C6алкилом или C1-C6алкокси; соединения, где A описывает CR1R2R11, где R1 представляет собой C1-C6алкил, который может быть замещен одним C1-C6алкокси или гидрокси, R2 - бензил или C1-C6алкил, где вышеназванные C1-C6алкил или фенил в бензиле могут быть замещены одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, фтором, хлором или бромом, и R11 означает водород или фтор.
Более конкретные соединения формулы I включают соединения, где R2 представляет собой (C1-C4алкилен) арил, причем вышеназванный арил является фенилом, тиенилом, бензофуранилом, фуранилом, бензотиенилом, тиазолилом, пиридилом или бензотиазолилом.
Более конкретные соединения формулы I, кроме того, включают соединения, где R2 представляет собой бензил, замещенный в параположении этилом, трет-бутилом, метокси, трифторметилом, нитро, фтором, хлором или метилом.
Другие более конкретные соединения формулы I включают соединения, где R2 прикрепляется к хинолилу, пирролилу, пирролидинилу, пиридилу, тетрагидропиранилу, циклопропилу, пиперидинилу или бензил-пиперидинилу через метиленовый или этиленовый мостик.
Более конкретными соединениями (I), кроме того, являются соединения, где R1 или R2 означает C1-C6алкил, который может содержать в качестве заместителя гидрокси, метокси, этокси, хлор, фтор, OC(O)CH3, CO(O)NHCH3 или C(O)NH2.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где R2 представляет собой C1-C6алкил, замещенный двумя метокси или этокси-группами или одной COOC2H5, метилтио или фенил группой.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где A является NR1R2 или CHR1R2, у которых R1 и R2 вместе с N или CH образуют 5- или 6- членное кольцо, содержащее дополнительно азот, серу и/или один кислород, например пирролидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил или пиримидил.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где A является NHCHR1R2 или OCHR1R2, в которых CHR1R2 представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один кислород или серу, например тетрагидрофуранил, тетрагидротиафуранил и циклопентанил.
Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) включают:
3-{ (4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол;
диэтил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиpимидин-4-ил] амин;
2-{ бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этанол;
дибутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метил-3-метилcульфaнил-1-(2,4,6-тpиxлopфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиридимидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-циклопропилметил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
ди-1-пропил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
диаллил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиридимидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
пропил-этил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин;
4-(1-этил-пропил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин;
2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-иламин] -бутан-1-ол;
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил)-(1-метилпропил)амин; и
4-(1-метоксиметилпропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин.
Изобретение касается также фармацевтических композиций для лечения заболеваний, вызванных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина; композиции содержат определенные выше соединения формулы I в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель; фармацевтические композиции для лечения различных воспалений, таких как артриты, астма и аллергии; чувства страха; депрессии; утомляемости; головных болей; боли; рака; воспаления кишечника, включая болезнь Крона, судороги и воспаление толстой кишки; иммунной дисфункции; инфекций вируса иммунодефицита (СПИД); нейродегенеративных заболеваний, таких как старческий склероз мозга; желудочно-кишечных болезней; расстройств аппетита, таких как отсутствие аппетита на нервной почве; геморрагического стресса; зависимости алкогольной и препаративной; наркомании; индуцированных стрессом психопатических состояний и проблем, связанных с зачатием, которые включают соединение формулы I, определенное выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение, кроме того, касается метода лечения болезней, вызванных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина с помощью введения субъекту при необходимости такого лечения соединения формулы I, определенного выше, в количестве, эффективном для такого лечения, и метода лечения воспалений, таких как артриты, астма и аллергии; чувства страха; депрессий; утомляемости; головных болей; боли; рака; воспаления кишечника, включая болезнь Крона, судороги и воспаление толстой кишки; иммунной дисфункции; инфекций вируса иммунодефицита человека (СПИД); нейродегенеративных заболеваний, таких как старческий склероз мозга; желудочно-кишечных болезней; расстройств аппетита, таких как потеря аппетита на нервной почве; геморрагического стресса; алкогольной и препаративной зависимости; наркомании; индуцированных стрессом психопатических состояний и проблем оплодотворения при обработке определенным ранее соединением формулы I в количестве, эффективном для такого лечения. Предпочтительным методом изобретения является метод введения предпочтительного соединения формулы I, описанного ранее.
Хотя R5 включает циклоалкил и бициклоалкил, содержащие атомы кислорода в кольце и гидроксильные и гидроксиметильные заместители по кольцу, соединения формулы I не включают групп сахаров CnH2n-1On-1, таких как C5H9O4 (рибофуранозил) и C6H11O5(рибопиранозил), которые содержат более двух гидрокси-групп, прямо или через что-то присоединенных к кольцу сахарной группы.
Когда ссылка делается на алкил, то это включает прямую и разветвленную цепочку алкила, если не указано особо.
Когда здесь говорят о 3- - 8-членном циклоалкиле или 9- -12-членном бициклоалкиле, содержащем от одного до трех O, S или N - Z, то это подразумевает, что атомы кислорода и серы в кольце не являются смежными относительно друг друга. Трехчленный циклоалкил имеет как раз один O, S или N - Z. Примером шестичленного циклоалкила, содержащего O и N, является морфолинил.
Когда R2 или R5 является гетероциклической группой, то присоединение группы осуществляется через атом углерода.
Когда здесь говорят при определении R1, R2 и R3 о C1-C4алкиле или C1-C6алкиле, который "может содержать одну или две двойные или тройные связи", то подразумевают, что по крайней мере два атома углерода присутствуют в алкиле при образовании одной двойной или тройной связи и по крайней мере четыре углерода при образовании двух двойных и тройных связей.
Когда алкокси группа, например при определении R1 и R2, может иметь двойную или тройную связь, то это подразумевает, что такая двойная или тройная связь не присоединяется прямо к кислороду.
Соединения формулы I, где A является NR1R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11 или NHR1R2 и R2 представляет собой водород, C1-C6алкил или хлор (в будущем R9), могут быть получены реакцией соединения формулы
Figure 00000018

где D является Cl и R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, с соединением формулы AH, где A имеет определенные выше значения. Реакция проводится в растворителе в присутствии основания при температуре от примерно 0oC до примерно 150oC. Пригодными растворителями являются органические растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, C2-C15алкилспирты, тетрагидрофуран, хлороформ, бензол, ксилол или толуол, предпочтительно ацетонитрил или диметилсульфоксид.
Когда A является NR1R2, NHNR1R2 или NHCR1R2R11, то используют избыток AH. Взамен могут быть использованы другие основания, такие как карбонат калия или три-(C1-C6)алкиламин. Реакция проводится при температуре примерно 75-150oC. Если реакция проводится в присутствии основания, такого как гидрид натрия или C1-C4 алкоголят калия, то используется молярный эквивалент амина. Если A является OCR1R2R11 или SCR1R2R11, то может быть использовано основание, которое способно депротонировать AH, такое как гидрид щелочного металла, такой как гидрид калия или натрия, или металлоорганическое основание, например диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, C1-C4алкоголят натрия или н-бутиллитий. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, хлористый метилен или толуол, температура реакции изменяется от -78oC до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно 0oC-80oC.
Соединения формулы II, где D является хлором, могут быть получены реакцией соответствующего 4-гидрокси соединения формулы III (не показано) с молярным избытком хлорокиси фосфора или тионилхлорида при температурах между примерно 60 и 140oC, обычно при температуре кипения реакционной смеси. Если реакция выполняется в растворителе, то пригодными растворителями являются галогенированные алканы, такие как хлористый метилен или хлороформ. Реакция может проходить в присутствии основания, такого как N,N-диэтиланилин, триметиламин или карбонат калия.
Соединения формулы II, описанные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы
Figure 00000019

где
R4 и R5 имеют значения, определенные ранее для формулы I, с соединением формулы
Figure 00000020
где R9 имеет описанные ранее значения. Реакция обычно проводится в отсутствии растворителя при температурах между примерно 100oC-250oC.
Соединения формул IV и V или имеются в распоряжении, или могут быть получены обычными методами.
Как показано на схеме I, соединения формулы I, где R3 является группами, отличными от R9 (в будущем R10), могут быть получены реакцией соединения формулы I, где R3 представляет собой хлор, обозначенного на схеме I формулой VIII, с нуклеофилом формулы R10H с или без органического или неорганического основания. Пригодными основаниями являются натрий, гидрид натрия и гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия, и слабые основания, такие как карбонат калия или триэтиламин. Последний обычно используют, когда R10H означает алканол, C1-C6алкантиол, амин, например NH(C1-C6алкил) или фторид тетрагидробутиламмония. Пригодными растворителями являются диметилсульфоксид, ацетонитрил, C1-C5алкилспирт тетрагидрофуран, бензол, толуол или хлористый метилен.
Figure 00000021

Соединение формулы IV, как определено ранее, реагирует с избытком мочевины при температуре кипения с образованием соединения формулы VI. Соединение формулы VII образуется по реакции соединения VI с хлорокисью фосфора или тионилхлоридом при температуре между примерно 70oC-140oC и удобно при температуре кипения реакционной смеси при необязательном присутствии основания, такого как N,N-диэтиланилин. Соединение формулы VIII образуется по реакции соединения VII с AH в тех же условиях реакции, как описано выше для реакции соединения II с AH.
Соединения формулы I, где II является CR1R2R11 или C(=CR12R13)R2, могут быть получены, как описано ниже на схеме 2, из соответствующих соединений формулы II, где R4 и R5 имеют значения, определенные ранее, и R9 является R3, как указано для формулы I, реакцией с соединением формулы CHR1R14R15, где R1 имеет значения, определенные для формулы I, и R14 и R15 каждый независимо друг от друга означают COO(C1-C2алкил), CO(C1-C2) или CN с образованием соединения формулы IA. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, C1-C5алкоголят калия, бис(триметилсилил)амид лития или натрия и диизопропиламид натрия или лития, в среде, инертного к реакции растворителя, такого как диметилсульфоксид, ацетонитрил, C2-C6алкил спирт или N-метил-пирролидон, предпочтительно диметилсульфоксид. Реакция предпочтительно выполняется при повышенных температурах примерно 100oC-110oC.
Figure 00000022

Соединения формулы IB могут быть получены реакцией соединений формулы IA, где R14 и R15 каждый является COOR, где R является метилом или этилом, с диизобутилалюминийгидридом в среде инертного к реакции растворителя при температурах от примерно -78oC до 40oC, предпочтительно примерно -20oC - +25oC. Подходящими растворителями являются толуол, бензол и тетрагидрофуран, предпочтительно толуол.
Соединения формулы IB могут превращаться в соответствующие соединения формулы
Figure 00000023

реакцией с соединением формулы R2L, где R2 имеет значения, определенные для формулы I, и L является удаляемой группой, такой как хлор, бром, иод, мезилат или тозилат, в присутствии основания и инертного к реакции растворителя при температурах от примерно 0 до 50oC, предпочтительно при комнатной температуре. Пригодными растворителями являются диметилсульфоксид, C2-C6алкил спирт, тетрагидрофуран, хлористый метилен и диоксан. Соединения формулы
Figure 00000024

могут быть получены из соответствующих соединений формулы IC реакцией с иодидом лития в растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид и диоксан, при температурах от примерно 50oC до 200oC, предпочтительно примерно 100-150oC. Реакция с образованием соединения IE идет в присутствии воздуха.
Если R2 в вышеприведенной формуле IE является группой формулы CHR2R12, то соединения формулы IE могут, кроме того, превращаться в соответствующие соединения формулы
Figure 00000025

при использовании тех же условий реакции, что используются и для превращения соединений IC в ID.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11 или C(=CR2R12)R1, могут быть получены согласно схеме 3.
Figure 00000026

Figure 00000027

Соединения формулы XIV могут быть получены реакцией триалкоксисоединения R4C(OR)3, где R является C1-C2алкилом и R4 имеет значения, определенные в формуле I, с соединением формулы XIII, где R2 и R11 могут быть заменены = CR2R12, в присутствии уксусного ангидрида и при необязательном присутствии растворителя, такого как этилацетат, хлористый метилен, хлороформ или толуол. Реакция проводится при температурах примерно от 30oC до 150oC, предпочтительно 80oC-120oC. Соединение формулы XV получают реакцией соответствующего соединения формулы XIV с гидразином формулы R5NHNH2, где R5 определен в формуле I, в растворителе, таком как C1-C4 алкилспирт или ацетонитрил, при температуре примерно от 60oC до 120oC, предпочтительно при температуре кипения.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11 могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы XV с R9CONH2, где R9 является водородом, C1-C6алкилом или амином в присутствии хлористого аммония с помощью нагревания при температуре кипения при примерно 240oC. Или же соединение формулы XVI может быть получено из соответствующего соединения формулы XV с R9C(OR)3, где R является C1-C2алкилом, при использовании условий реакции, аналогичных условиям, применяемым при получении соединений формулы II из соединений формулы III, как описано выше.
Соединения формулы XV могут реагировать с избытком мочевины при температуре кипения с образованием соединения формулы XVII. Превращение соединений XVII в XVIII и XIX может осуществляться по той же методике, что приведена на схеме 1 для превращения соединений VII в VIII и IX соответственно.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, CR2R11NHR1, CR2R11SR1 или C(O)R2 и R3 является R9, как описано выше в формуле II, могут быть получены, как приведено на схеме 4.
Figure 00000028

Соединения формулы XX, где R4, R5 и R9 имеют описанные выше значения, полученные реакцией соответствующего соединения формулы II с цианидом калия в диметилсульфоксиде, реагируют с реагентом Гриньяра, содержащем группу R1, определенную ранее, с образованием соединения формулы XXI. Дополнительная реакция соединения формулы VII с реагентом Гриньяра, содержащем группу R2, определенную ранее, дает соединение формулы IC. Соответствующие соединения формулы ID, где B является CR1R2R11 или C(=CR2R12)R1, могут быть получены обычными методами.
Соединения формулы I, где группа R1, R2, R3, R4 или R5 содержит сульфокси или сульфинил группу, могут быть получены окислением соответствующего серосодержащего соединения, как известно по предшествующим работам.
Если соединения изобретения содержат один или более хиральных центров, то подразумевают, что изобретение включает рацемические смеси и индивидуальные диастереомеры и энантиомеры таких соединений.
Фармацевтические приемлемые соли кислот получают обычными способами обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы I с химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используют обычные методики концентрирования или кристаллизации. Примерами пригодных кислот являются: уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, n-толуолсульфокислота и другие родственные кислоты.
Новое соединение изобретения формулы I может вводиться одно или в комбинации с фармацевтически пригодными носителями, как одно- или многократная, вплоть до трех, например, доза. Приемлемыми фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные комбинацией новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и т.д. Такие фармацевтические композиции, если требуется, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто бывают полезны при таблетировании. Твердые композиции подобного типа могут также быть пригодны для использования в качестве наполнителя для мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительные для этого материалы включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими веществами или красителями и, если требуется, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемая стерильная водная среда легко доступна по стандартным методикам, известным по предшествующим работам.
Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных состояний кожи, и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Эффективная доза соединения формулы I зависит от предполагаемого пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, что обычно известно врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат. Суточная доза обычно будет изменяться в ряду от примерно 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента. Для лечения воспалительных процессов требуется от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, для старческого склероза мозга - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как и для желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, алкогольной и лекарственной зависимости, проблем с оплодотворением и т.д.
Методы тестирования соединений формулы I на их активность как антагонистов рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) описаны в Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides 10, 179-188 (1989), где определяют сродство к связыванию тестируемого соединения к CRF рецептору. Сродство к связыванию соединений формулы I, выраженное как IC50, обычно изменяется от примерно 0,2 наномолей до примерно 10 микромолей.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Используют следующие обозначения: Ph=фенил, Me=метил, трет-Bu=трет-бутил, Et=этил, Pr=пропил.
Пример 1
3-{ (4-Метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол
Смесь 4-хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидина (788 г, 2 ммоля) и 3-(n-метилбензил)амино-1-пропанола (716 мг, 4 ммоля) в 10 мл ацетонитрила кипятят 4 часа, охлаждают, гасят водой, разбавляют хлористым водородом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, разделяют, сушат, упаривают и получают 953 мг названного соединения в виде не совсем белой стеклообразной массы. Материал очищают на хроматографической колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента хлороформа и получают белую стеклообразную массу. 1H ЯМР (CDCl3): 1.79 (м, 2H), 2.38 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 2.54 (с, 3H), 3.56 (т, 2H), 3.86 (т, 2H), 5.12 (с, 2H), 7.20 (с, 4H), 7.51 (с, 2H) ч. на 1 млн. 13C ЯМР (CDCl3): 16.20, 21.13, 25.53, 29.64, 43.51, 53.88, 58.24, 127.78, 128.77, 129.33, 133.51, 136.18, 137.41, 142.93, 159.13, 164.89 ч. на млн. ИК(KBr): 3350, 2935, 1540 см-1. Элементный анализ для C24H24N5OSCl3:
Вычислено: C 53.69 H 4.50 N 13.04
Найдено: C 53.33 H 4.44 N 12.84
Пример 2
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина и 4-хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидина при использовании методики Примера 1 (см. табл. 1).
Пример 3
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина и 4-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4-дихлор-6-трифторметил-фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидина при использовании методики Примера 1 (см. табл. 2).
Пример 4
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина с 4-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидином при использовании методики Примера 1 (см. табл. 3).
Пример 5
Следующие соединения получают при взаимодействии соответствующего амина и соответствующего 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидина при использовании методики Примера 1.
3-{ бензил-[6-этил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.25 (т, 3H), 1.82 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 2.76 (кв.2H), 3.58 (т, 2H), 3.87 (т, 2H), 5.15 (с, 2H), 7.25-7.4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (п-хлорбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР(CDCl3): 1.83 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 2.55 (с, 3H), 3.59 (м, 2H), 3.88 (т, 2H), 4.36 (т, 1H), 5.12 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.76 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.76 (с, 2H), ч. на млн.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н -пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.80(м, 2H), 2.50 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.55 (т, 2H), 3.88 (т, 2H), 5.15 (с, 2H), 7.25-7.45 (м, 5H), 7.75 (с, 2H) ч.на млн.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметил-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.75-1.85 (м, 2H), 1.95 (с, 6H), 2.33 (с, 6H), 2.33 (с, 3H), 2.50 (с, 6H), 3.51 (т, 2H), 3.90 (т.2H), 5.20 (с, 2H), 7.0 (с, 1H), 7.25-7.45 (м, 5H) ч. на млн.
3-{ бензил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.84-2.0 (м, 2H), 2.41 (с, 3H), 2.51 (с, 3H), 3.55 (т, 2H), 3.91 (т, 2H), 4.99 (с, 2H), 7.3-7.5 (м, 5H), 7.47 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-пропил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]-пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3):0,78 (т, 3H), 1.65-1.90 (м, 4H), 2.38 (с, 3H), 2.54 (с, 3H), 2.77 (т, 2H), 3.57 (т, 2H), 3.89 (т,2H), 4.93 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3) 1.85 (м, 2H), 2.32 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.57 (м, 2H), 3.96 (т, 2H), 4.92 (с, 2H), 5.51 (шир с, 1H), 7.1-7.2 (м, 4H), 7.50 (с, 4H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- 3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.23 (т,3H), 1.78 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.50 (с, 3H), 3.54 (т, 2H), 3.85 (т, 2H), 4.90 (с, 2H), 7.15 (кв, 4H), 7.48 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.82 (м, 2H), 1.90 (с, 6H), 2.3 (с, 3H), 2.35 (с, 3H), 2.41 (с, 3H), 2.55 (с, 3H), 3.55 (т,2H), 3.93 (т, 2H), 4.95 (с, 2H), 6.94 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H) ч. на млн.
3-{ бензил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.85 (м, 2H), 2.54 (с, 3H), 3.62 (т, 2H), 3.85 (т, 2H), 5.17 (с, 2H), 7.25-7,4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ бензил-[3-метилсульфанил-6-трифторметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.96 (м, 2H), 2.11 (т,1H), 2.60 (с, 3H), 3.68 (кв, 2H), 3.93 (т,2H), 5.22 (с, 2H), 7.2-7.4 (м,5H), 7.55 (с, 2H), ч.на млн.
3-{ бензил-[3-метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 2.60 (с, 3H), 3.8-4.0 (м, 4H), 5.25 (с,2H), 7.25-7.70 (с, 10H), 7.9-8.05 (м, 2H), 8.30 (с, 1H) ч. на млн.
2-{ бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4-дихлор-6-трифторметилфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.0 (т, 3H), 1.45 (м, 2H), 1.77 (м, 2H), 3.8-4,0 (м, 6H), 5.62 (шир с, 1H), 7.72 (с, 2H) ч. на млн.
этил-бутил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.97 (т, 3H), 1.34 (т, 3H), 1.44 (м, 2H), 1.72 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 3.73 (дд, 2H), 3.83 (кв, 2H), 7.47 (с, 2H) ч.на млн.
бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-этил-амин:
1H ЯМР (CDCl3): 0,96 (т, 3H), 1.29 (т, 3H), 1.3-1.45 (м, 2H), 1.6-1.8 (м, 2H), 1.90 (с, 6H), 2.29 (с, 3H), 2.42 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 3.70 (дд, 2H), 3.77 (кв, 2H), 6.92 (с, 2H) ч. на млн.
фтор-бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-тpиметилфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.00 (т, 3H), 1.3 (д, 3H), 1.6-1.72 (м, 2H), 1,90 (2 серии с, 6H), 2.30 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.62 (с, 3H), 4.4-4.5 (м, 1H), 4.9 (д, 1H), 6.9 (с,2H) ч.на млн.
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] (1-этилпропил)-амин гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl3): 1.08 (т, 6H), 1.83 (м, 4H), 1.90 (с, 6H), 2.35 (с, 3H), 2.60 (с, 3H), 2.75 (с, 3H), 4.0-4.15 (м,1H), 6.97 (с, 2H), 10,1 (д, 1H), 14.9 (с, 1H) ч. на млн.
2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил- амино]бутан-1-ол гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl3): 1.07 (т, 3H), 1.8-2.0 (м, 2H), 1.89 (с, 3H), 1.91 (с, 3H), 2.33 (с, 3H), 2.76 (с, 3H), 2.84 (с, 3H), 3.69 (шир с, 1H), 4.03 (шир с, 1H), 5.05 (шир с, 1H), 6.58 (шир с, 1H), 6.98 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 6
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол ацетат
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] амино}-пропанола (80 мг 0.148 ммолей) в 1 мл хлористого метилена обрабатывают уксусным ангидридом (38 мг, 0.37 ммолей) и триэтиламином (38 мг, 0.37 ммолей), перемешивают 15 часов при комнатной температуре, смесь гасят водой, вносят несколько капель разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой нейтрализуют водным бикарбонатом натрия, промывают рассолом, разделяют, сушат и упаривают, получают названное соединение в виде масла. Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 57 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 3H), 2.03 (м, 2H), 2.45 (с, 3H), 2.60 (с, 3H), 3.74 (т, 2H), 4.10 (т, 2H), 5.1 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 7
Следующие соединения получают при ацилировании исходного примера 6 из соответствующего гидроксипроизводного.
3-{ (4-метилбензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 1.99 (с, 3H), 1.95-2.06 (м, 2H) ,2.22 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 3.75 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 5.05 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
2-{этил-[3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}этан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 1.39 (т, 3H), 2.07 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 3.98 (кв, 2H), 4.04 (т, 2H), 4.43 (т, 2H), 7.77 (с, 2H), 8.32 (с, 1H) ч. на млн.
2-{ бутил[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 0.98 (т,3H), 1.3-1.5 (м, 2H), 1.65-1.85 (м, 2H), 2.04 (с, 3H), 2.47 (с, 3H), 3.83 (т,2H), 4.02 (т,2H), 4.40 (т, 2H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 8
4-{ N-(4-метилбензил)-N-(3-метокси)пропил} амино-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Раствор 3-{ [4-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанола (96 мг, 0.15 ммолей) в 1 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле) (7 мг, 0.18 ммолей), затем добавляют иодистый метил, смесь перемешивают 15 часов при комнатной температуре, гасят водой, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают бесцветное вещество, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом, и получают 60 мг названного соединения в виде стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.95 (м, 2H), 2.32 (с, 3H), 2.47 (с, 3H), 2.56 (с, 3H), 3.24 (с, 3H), 3.39 (т, 2H), 3.75 (т, 2H), 5.01 (с, 2H), 7.15 (кв, 4H), 7.47 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 9
Следующие соединения получают согласно методике примера 8 из соответствующего гидроксипроизводного и иодистого алкила.
4-[бензил-(3-этоксипропил)] амино-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3):1.12 (т, 3H), 1.97 (м, 2H), 2.47 (с, 3H), 2.56 (с, 3H), 3.37 (кв, 2H), 3.48 (т, 2H), 3.80 (т,2H), 5.07 (с, 2H), 7.23- 7.40 (м, 5H), 7.49 (с, 2H) ч. на млн.
4-[бензил-(3-метоксипропил)] амино-3-метилсульфанил-6-метил- -1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (м, 2H), 2.5 (с, 3H), 2.57 (с, 3H), 3.25 (с, 3H), 3.4 (т, 2H), 3.8 (т, 2H), 5.1 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 5H), 7.48 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 10
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол-метилкарбамат
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}-пропана-1-ола (100 мг, 0.191 ммолей) в 2 мл сухого ТГФ обрабатывают 6 мг 60% гидрида натрия в масле, вносят метилизоцианат (39 мг, 6,78 ммолей) при комнатной температуре, перемешивают 10 часов при этой температуре, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 110 мг белого вещества, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 79 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.03 (м, 2H), 2.51 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 2.77 (д, 3H), 3.79 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 4.50 (шир с, 1H), 5.17 (с, 2H), 7.2-7.45 (м, 5H), 7.51 (с, 2H)ч. на млн.
Пример 11
Следующие соединения получают по методике Примера 10 из соответствующего гидроксипроизводного и метилизоцианата или метилтиоизоцианата.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол метилкарбамат:
1H ЯМР (CDCl3): 2.02 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 2.77 (д, 3H), 3.76 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 4.55 (шир с, 1H), 5.12 (с, 2H), 7.29 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
4-[п-метилбензил)-3-(N-метилсульфанилкарбамоилоксипропил)] -амино-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин и 4-[(п-метилбензил)-3-(N-метилкарбамоил-тиопропил)] амино-3-метилсульфанил-6- метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
Смесь названных соединений получают в соотношении 2:1.
1H ЯМР (CDCl3): 2.05-2.25 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 2.51 (с, 3H), 2.59 (с, 1/3х3H), 2.60 (2/3х3H), 2.75 (д, 1/3х3H), 3.05 (д, 2/3х3H), 3.78 (т, 2H), 4.47 (т, 2/3х2H), 4.54 (т, 1/3х2H), 5.06 (с, 2H), 6.2 (шир.с, 2-3H), 6.5 (шир.с, 1/3H), 7.19 (кв, 4H), 7.51 (с, 3H) ч. на млн.
Пример 12
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфинил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол.
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}пропанола (42 мг; 0.077 ммолей) и м-хлорнадбензойной кислоты (14 мг, 0.081 ммолей) в 0.5 мл хлористого метилена перемешивают 3 часа при комнатной температуре, реакцию гасят водой и насыщенным тиосульфатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат, упаривают и получают масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании 2% метанолом в хлороформе, и получают 46 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.88 (м, 2H), 2.54 (с, 3H), 2.73 (с, 3H), 3.5-3.7 (м, 4H), 4.3 (м, 1H), 5.15 (ABq, JAB=16 Гц, 2H),
7.2-7.4 (м, 5H), 8.47 (AB, 2H) ч. на млн.
Пример 13
Следующие соединения получают методом примера 12, исходя из соответствующего метилсульфанилпроизводного.
4-(н-бутил-этил)aминo-3-метилcульфинил-6-мeтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.98 (т,3H), 1.35 (т, 3H), 1.46 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 2.48 (с, 3H), 3.08 (с, 3H), 3.65-4.10 (м, 4H), 7.52 (ABq, JAB=2 Гц, 2H) ч. на млн.
4-диэтилaминo-3-метилcульфинил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.36 (т, 6H), 2.49 (с, 3H), 3.11 (с, 3H), 3.78 (м, 2H), 3.99 (м, 2H), 7.52 (ABq, JAB=1.7 Гц, 2H) ч. на млн.
Пример 14
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу из примера 12, исходя из соответствующего метилсульфанилпроизводного и 2.5 эквивалентов м-хлорнадбензойной кислоты в хлористом метилене. Смесь перемешивают 15 часов при комнатной температуре.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.8 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 3.40 (с, 3H), 3.60 (т.2H), 3.90 (т, 2H), 5.16 (с, 2H), 5.16 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.8 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.43 (с, 3H), 3.61 (т, 2H), 3.90 (т, 2H), 5.14 (с, 2H), 7.13 (с, 4H), 7.56 (с, 2H) ч. на млн.
4-(N-бутил-N-этил)амино-6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.30 (т,3H), 1.37 (м, 2H), 1.69 (м, 2H), 2.47 (с, 3H), 3.42 (с, 3H), 3.85 (т, 2H), 3.93 (кв, 2H), 7.53 (с, 2H) ч. на млн.
4-N, N-диэтиламино-6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- -пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.29 (т, 3H), 2.45 (с, 3H), 3.40 (с, 3H), 3.91 (кв., 2H), 7.50 (с, 1H) ч. на млн.
2-{N-бутил-N-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-этанол:
1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.30-1.50 (м, 2H), 1.50-1.70 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.76 (т, 2H), 3.16 (т,2H), 3.44 (с, 3H), 3.9-4.0 (м, 1H), 4.79 (т, 2H), 7.55 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 15
Этил-бутил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амин
К 1 мл метанола добавляют натрий (25 мг), смесь перемешивают до полного растворения натрия, полученный раствор обрабатывают этил-бутил- [6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло(3,4-d]пиримидин-4-ил]амином (100 мг, 0,21 ммолей), кипятят 3 часа, затем реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают маслообразный остаток, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 73 мг названного соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0.96 (т, 3H), 1.35 (т,3H), 1.42 (м, 2H), 1.71 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 3,74 (дд, 2H), 3.86 (кв, 2H), 3.91 (с,3H), 7.46 (с,2H) ч. на млн.
Пример 16
Диметиловый эфир 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-малоновой кислоты
Суспензию 60% гидрида натрия в масле (0.240 г, 6 ммолей) в 5 мл диметилсульфоксида (DMCO) обрабатывают диметилбутилмалонатом (0.948 г, 6 ммолей), перемешивают 10 минут, вносят 4-хлор-3-тиометил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин (1.182 г, 3 ммолей), нагревают 1 час при 100oC, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают, получают сырой продукт в виде масла, который разбавляют 2-пропанолом, упаривают досуха и получают желтое твердое вещество. Это вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании от 60:40 хлороформом: гексаном до 80:20 хлороформом: гексаном, получают 1.349 г продукта в виде желтого твердого вещества, которое затирают в метаноле и выделяют 669 мг желтого твердого вещества, т.пл. 146-152oC;
1H ЯМР(CDCl3): 0.81 (т, 3H), 1.10-1.40 (м, 4H), 2.54-2.63 (м, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 3.84 (с, 6H), 7.52 (с, 2H) ч. на мин.
Пример 17
Диэтиловый эфир 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]малоновой кислоты
Названное соединение получают по методике примера 16, реакцией с диэтил-бутилмалонатом, т.пл. 148-150oC;
1H ЯМР (CDCl3) 0.80 (т, 3H), 1.1-1.4 (м, 10H), 2.45-2.65 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 2.64 (с, 3H), 4.29 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 18
Метиловый эфир 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] гексановой кислоты
Раствор диметилового эфира 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] малоновой кислоты (311 мг, 0.57 ммолей) в 4 мл толуола обрабатывают 1.5 М диизобутилалюминийгидридом (DIBAL) (0.84 мл, 1.254 ммолей), перемешивают 1 час при комнатной температуре, вносят дополнительно 0.3 мл DIBAL, перемешивают 15 минут, реакцию гасят метанолом, перемешивают 1 час, фильтруют через целит. Фильтрат упаривают досуха, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, упаривают и получают 290 мг сырого материала, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 164 мг названного соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0.87 (т, 3H), 1.2-1.5 (м, 4H), 1.96-2.10 (м, 1H), 2.1-2.3 (м, 1H), 2.68 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 3.71 (с, 3H), 4.22 (т, 1H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 19
Этиловый эфир 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] гексаноновой кислоты
Названное соединение получают по методике примера 18 реакцией с диэтиловым эфиром 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] малоновой кислоты.
1H ЯМР (CDCl3): 0.88 (т, 3H), 1.20 (т,3H), 1.2-1.5 (м,4H), 2.0-2.1 (м, 1H), 2.1-2.3 (м, 1H), 2.67 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 4.19 (кв, 2H), 4.39 (т, 1H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 20
Метиловый эфир 2-этил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-гексановой кислоты
Раствор метилового эфира 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ил] -гексановой кислоты (217 мг, 0.445 ммолей) в 1 мл DMCO обрабатывают 60% гидридом натрия в масле (46 мг, 1.15 ммолей), перемешивают 20 минут при комнатной температуре, вносят этилиодид (0,2 мл), перемешивают 15 часов при комнатной температуре, реакцию гасят рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дважды рассолом, разделяют, сушат, упаривают и получают 233 мг сырого материала, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлористым метиленом и получают 146 мг названного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0.74 (т, 3H), 0.83 (т, 3H), 1.2-1.4 (м, 2H), 2.1-2.55 (м, 4H), 2.64 (с, 3H), 2.70 (с, 3H), 3.74 (с, 3H), 7.51 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 21
4-(1-этил-пентил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин и 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]гептан-3-ол
Раствор метилового эфира 2-этил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4, 6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -гексановой кислоты (89 мг, 0.173 ммолей) в 2 мл диметилформамида (ДМФА) обрабатывают иодистым литием, кипятят 5 часов, вносят дополнительное количество иодистого лития (433 мг), дополнительно нагревают смесь 1 час, нейтрализуют кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат, упаривают и получают 79 мг сырого материала, который содержит два основных компонента, которые разделяют на хроматографической колонке на две фракции. Одна фракция показывает чистый компонент 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -гептан-3-ол и другая фракция - смесь названных соединений при весовом соотношении 55 к 45.
1H ЯМР (CDCl3) для 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-гептан-3-ола: 0.68 (т, 3H), 0.79 (т, 3H), 0.8 (м, 1H), 1.1-1.5 (м, 3H), 2.0-2,2 (м, 2H), 2.2-2.5 (м, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.72 (с, 3H), 5.79 (с, 1H), 7.51 (с: 2H) ч. на млн.
1H ЯМР (CDCl3) для смеси названных соединений: 1.4-2.4 (м, 10H), 1.6-1.8 (м, 0.55 2H), 1.8-2.0 (м, 0.55 2H), 2.0-2.2 (м, 0.45 2H), 2.2-2.4 (м, 0.45 2H), 2.665 (с, 0.55x3H), 2.672 (с, 0.45х3H), 2.686 (с, 0.55х3H), 2.718 (0.45х2H), 3.34 (м, 0.55 H), 5.79 (с, 0.45H), 7.49 (с, 0.55х2H), 7.51 (с, 0.45х2H) ч. на млн.
Пример 22
A. 2-(2-этил-бутил)-3-этокси-бут-2-еннитрил
Смесь 4-этил-3-оксо-гексаннитрила (1.013 г, 7.28 ммолей), уксусного ангидрида (1,5 мл) и триэтил-ортоацетата (1.240 г, 7.64 ммолей) кипятят в течение ночи, обрабатывают этилацетатом и водой. Слои этилацетата и рассола разделяют. Органический слой сушат, упаривают и получают 1.262 г сухого масла, которое прямо используют для следующей реакции.
1H ЯМР (CDCl3) 0,8-1,0 (м, 6H), 1,44 (Т, 3H), 1,4-1,8 (м, 4H), 2,61 (с, 3H), 3,03 (м, 1H), 4,28 (кв, 2H) ч. на млн.
B. 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-ил]- -2-этил-бутан-1-он
Смесь 2-(2-этил-бутил)-3-этокси-бут-2-еннитрила (407 мг, 1,94 ммолей) и триметилфенилгидразина (280 мг, 1,86 ммолей) в 5 мл метанола кипятят 5 часов, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 584 мг коричневого масла, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании гексаном: хлороформом 1:1 и получают 222 мг желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0,8-1,0 (две группы т, 6H), 1,4- 1,9 (м, 4H), 2,04 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,85-3,05 (м, 1H), 5,71 (шир с, 2H), 6,97 (с, 2H) ч. на млн.
C. 4-(1-этил-пропил)-6-метил-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-этил-бутан- -1-она (598 мг, 1,91 ммолей), ацетамида (2,311 г, 39,1 ммолей) и хлористого аммония (2,057 г, 38,5 ммолей) кипятят 5 часов, вносят дополнительно 2,029 г ацетамида, проводят дополнительное нагревание в течение 16 часов (ТСХ показывает некоторое количество исходного материала). 3атем дополнительно прибавляют к смеси еще 2,049 г ацетамида, нагревают 16 часов и ГХ-масс-спектрометрия показывает окончание реакции. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают досуха и получают коричневое масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 221 мг названного соединения в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0.86 (т. 6H), 1.70-1.85 (м, 2H), 1,91 (с, 6H), 1.90-2,05 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.70 (с, 3H), 2.74 (с, 3H), 3.15-3.30 (м, 1H), 6.98 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 23
4-(1-метоксиметил-пропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 1-метокси-2-бутанола (208 мг, 1.99 ммолей) и гидрида натрия (53 мг, 1.33 ммолей) в сухом ТГФ (1 мл) перемешивают 10 минут при комнатной температуре, обрабатывают 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидином (200 мг, 0.665 ммолей), перемешивают 2 часа при комнатной температуре, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 185 мг названного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.02 (9 т, 3H), 1.7-1.9 (м, 2H), 1.90 (с,3H), 1.91 (с, 3H), 2.30 (с, 3H), 2.53 (с, 3H), 2.62 (с, 3H), 3.41 (с, 3H), 3.5-3.89 (м, 2H), 5.64 (м, 1H), 6.94 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 24
A. 2-(2-этил-гексаноил)-3-метокси-бут-2-ен-нитрил
Названное соединение получают по методике примера 22A реакцией 4-этил-3-оксо-октан-нитрила, уксусного ангидрида и триметилортоацетата с образованием коричневого масла, которое очищают на силикагеле и получают смесь двух изомеров в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,8-0,95 (м, 6H), 1,1-1,8 (м, 8H), 2,62 (2 группы с, 3H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,0 (две группы с) ч. на млн.
B. 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-1-ил] 2-этил-гексан-1-он
Названное соединение получают по методике примера 22B из 2-(2-этил-гексаноил)-3-метокси-бут-2-ен-нитрила и триметилфенилгидразина в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,85-1,0 (м, 6H), 1,20-1,40 (м, 4H), 1,40-1,70 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 2H), 2,026 (с, 3H), 2,033 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,98-3,05 (м, 1H), 5,67 (с, 2H), 6,96 (с, 2H) ч. на млн.
C. 4-(1-этил-пентил)-6-метил-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Названное соединение получают по методике примера 22C из 1-[5- амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-ил]-2-этил- гексан-1-она и ацетамида в виде светлого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,86 (т, 6H), 1,2-1,4 (м, 4H), 1,7-1,9 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 3,24-3,35 (м, 1H), 6,99 (с, 2H) ч. на млн.
Следующие методики иллюстрируют получение исходных материалов, используемых в вышеприведенных примерах.
Методика A
5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол- 4-карбоксамид
Смесь бис(метилтио)метиленцианоацетамида (7.800 г, 50 ммолей) и 2,4,6-трихлорфенилгидразина (10.575 г, 50 ммолей) в 250 мл метанола кипятят 2,5 часа, охлаждают, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и получают 14.323 г (81,5% выход) названного соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3H), 5.5 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
При перекристаллизации небольшого количества твердого вещества из хлороформа получают белые кристаллы, т.пл. 198-199oC. Элементный анализ для C11H9Cl3N4OS:
Вычислено: C 37.57 H 2.58 N 15.93
Найдено: C 37.54 H 2.51 N 15.73
Методика B.
1. 5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол -4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде белого твердого вещества по методу методики A из 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2.58 (с, 3H), 5.25 (шир с, 2H), 7.72 (с, 2H) ч. на млн.
2. 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде белого твердого вещества по методу Методики A из 2,4,6-триметилфенилгидразина.
1H ЯМР (CDCl3) 1.98 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2.5 (с,3H),5,2 (шир с, 2H), 7.9 (с, 2H) ч. на млн.
3. 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил) -1H-пиpaзол-4-карбонитрил
Названное соединение получают по методу методики A из бис (метилсульфанил)метиленмалононитрила и 2,6-дихлор-4- трифторметилфенилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2,5 (с, 3H), 4.5 (с, 2H), 7.75 (с, 2H) ч. на млн.
4. 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Названное вещество получают в виде оранжевого твердого материала с т.пл. 208.5-209.5oC по методу методики A из этоксиметиленмалонитрила и 2,4,6-трихлорфенилгидразина.
1H ЯМР (CDCl3) 4.5 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H), 7.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика C
5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-карбонитрила (2.7 г, 7.35 ммолей), 30% перекиси водорода (10 мл), гидроксидааммония (90 мл), метанола (70 мл) и воды (15 мл) перемешивают в автоклаве 10 часов, фильтруют, промывают водой и получают не совсем белое твердое вещество. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и выделяют дополнительно продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Эти две части объединяют и получают 1.4 г требуемого соединения, которое идентично с первоначально названным соединением методики B.
Методика D
5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К охлажденной концентрированной серной кислоте (10 мл) прибавляют порциями 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (4.000 г, 13.9 ммолей) в течение 45 минут, перемешивают 1 час при комнатной температуре, выливают на лед при перемешивании, раствор нейтрализуют 15% NaOH на бане со льдом. Образовавшийся выпавший осадок отфильтровывают и получают 3.57 г желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 5.3 (шир с, 2H), 5.6 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H), 7.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика E
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)-бут-2-еновой кислоты
Смесь амида 2-циано-3-этокси-бут-2-еновой кислоты (616 мг, 4 ммолей) и трихлорфенилгидразина (730 мг, 4 ммолей) в 15 мл этанола и 3 мл хлороформа кипятят 6 часов и получают 754 мг названного соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 204-206oC. 1H ЯМР (CDCl3) 2.35 (с, 3H), 6.95 (шир с, 2H), 7.6 (с, 2H), 7.95 (с, 1H), 11.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика F
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)пент-2-еновой кислоты
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу, аналогичному методике E из амида 2-циано-3-метоксипент-2-еновой кислоты. 1H ЯМР (CDCl3): 1.2 (т, 3H), 3.0 (кв, 2H), 4.0 (с, 3H), 5.5 (шир с, 1H), 6.0 (шир с,1H) ч. на млн.
Методика G
3,6-Диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Смесь амида 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)бут-2-еновой кислоты (0.620 г, 2.02 ммолей) и ацетамида (1 г, 16.95 ммолей) кипятят 15 часов. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 0.325 г (47%) названного соединения в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.7 (с, 3H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
Методика H
3-Этил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Сырой материал названного соединения получают в виде коричневого твердого вещества по методу методики C и используют без очистки на следующей стадии.
Методика I
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)гекс-2-еновой кислоты
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу методики E из 2-циано-3-метокси-гекс-2-еновой кислоты. 1H ЯМР (CDCl3): 1.07 (т, 3H), 1.71 (м, 2H), 2.87 (дд, 2H), 6.19 (с, 1H), 7.29 (с, 2H), 11.50 (с, 1H) ч. на млн.
Методика J
5-Амино-3-н-пропил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло-4-карбоксамид
Раствор амида 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)-гекс-2-еновой кислоты (1.920 г, 5.552 ммолей) и ацетамида (3.262 г 55.20 ммолей) кипятят 3 часа, охлаждают, обрабатывают 20 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 2.024 г бежевого твердого вещества, которое растворяют в этилацетате и воде. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 1.685 г названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 1.02 (т, 3H), 1.82 (м, 2H), 2.75 (т, 2H), 5.4 (шир с, 1H), 5.55 (шир с, 1H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
Методика K
3-н-Пропил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение Методики J (1.617 г, 4.85 ммолей) и ацетамид (3.203 г, 5.42 ммолей) кипятят 5 часов. Жидкостная хроматография (ТСХ) показывает, что весь исходный материал израсходован. Смесь охлаждают, гасят водой. Выпавший осадок отфильтровывают и получают бежевое твердое вещество, которое растворяют в хлороформе и воде. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 1.617 г коричневого масла названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.84 (м, 2H), 2.44 (с, 3H), 2.95 (т, 2H), 7.48 (с, 2H), 11.15 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика L
5-Амино-1-нафтил-3-метилсульфанил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу методики A из бис(метилсульфанил)метиленцианоацетамида и нафтилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3H), 4.0 (с, 1H), 5.3 (шир с, 1H), 5.45 (тир с, 1H), 7.45-7.6 (м, 5H), 7.9-8.05 (м, 2H) ч. на млн.
Методика M
3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Смесь амида 2-циано-3-этокси-бут-2-еновой кислоты (573 мг, 3.72 ммолей), гидрохлорида 2,4,6-триметилфенилгидразина (695 мг, 3.72 ммолей), триэтиламина (377 мг, 3.73 ммолей) в 5 мл метанола кипятят 15 часов, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 434 мг коричневого твердого вещества, которое используют непосредственно для следующей реакции. Коричневое твердое вещество обрабатывают ацетамидом (1.600 г, 27 ммолей), кипятят 15 часов, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 400 мг темно-красного твердого вещества, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 110 мг желтовато-коричневого твердого вещества названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 3H), 2.3 (с, 3H), 2.45 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.0 (с, 2H) ч. на млн.
Методика N
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ол
Смесь 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-3-метилтиопиразол-4- карбоксамида (7.033 г, 20 ммолей) и ацетамида (8.850 г, 150 ммолей) кипятят 15 часов, охлаждают, гасят водой и небольшим количеством метанола. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 4.343 г (58%) названного вещества в виде коричневого твердого материала. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.5 (с, 2H), 12.2 шир с, 1H) ч.на млн.
Методика O
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил- (фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 66% выходом в виде желтого твердого вещества по методу методики N. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.75 (с, 2H), 11.5 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика P
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ол
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-4-карбоксамида (340 мг, 1.17 ммолей) и ацетамида (691 мг, 11.7 ммолей) кипятят 9 часов, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают названное соединение в виде коричневого твердого вещества с 74% выходом.
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 6H), 2.3 (с, 3H), 2.5 (с, 3H), 2.6 (с, 3H), 7.0 (с, 2H), 11.7 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика Q
6-Метил-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 91% выходом в виде желтовато-коричневого твердого вещества по методу методики P из 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида. 1H ЯМР (CDCl3):2.5 (с, 3H), 7.5 (с, 2H), 8.3 (с, 1H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 75% выходом по методу Методики P из 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4- карбоксамида и формамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.65 (с, 3H), 7.55 и 7.60 (2 группы с, 2H), 7.8 (с, 0.5 H), 8.15 и 8.25 (2 группы с, 1H), 12.0 (шир с, 0.5 H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 83% выходом в виде белого твердого вещества по методике P из 5-амино-3-метилсульфанил)-1-(2,4-дихлор-6-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4- карбоксамида и формамида. 1H (CDCl3); 2.6 (с, 3H), 7.72 (с, 2H), 8.0 (c, 1H), 12.1 (шир с, 1H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 64% выходом по методу методики P в виде коричневого твердого вещества из 5-амино-3-метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида и формамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.7 (с, 3H), 7.2-7.7 (м, 5H), 7.7-8.1 (м, 3H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-6-трифторметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное вещество получают в виде белого твердого вещества с т.пл. 220-229oC с 61% выходом по методу методики P из 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида и трифторацетамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика R
4-Хлор-6-этил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трифторфенил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида (1.0 г, 2.84 ммолей) и пропионамида (2.100 г, 28.77 ммолей) нагревают 15 часов при 200oC, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 600 мг сырого материала, который содержит требуемый продукт, а также неидентифицированное соединение. Сырой продукт обрабатывают 1.5 мл хлорокиси фосфора, кипятят 3 часа, охлаждают, выливают в воду со льдом и перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 712 мг названного соединения в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 1.3 (т, 3Н), 2.7 (с, 3Н), 3.0 (кв, 2Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика S
4-Хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиридимин
Смесь 3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ола (3.700 г, 9.85 ммолей) и хлорокиси фосфора (18.115 г, 11 мл) кипятят 4 часа, охлаждают, выливают на воду со льдом, перемешивают 10 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и получают коричневое твердое вещество, которое выдерживают в вакууме и получают 3.718 г (96% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 2.65 (с, 3Н), 2.7 (с, 3Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика T
По методике S, исходя из соответствующих 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-олов получают соответствующие 4-хлор-пиразоло[3,4-d] пиримидины, приведенные в табл. 4.
Биологическая активность
Активность соединения формул I как антагонистов CRF определялась по методике, описанной Endоcrinоlogy, 116, 1653-1659 (1985) и Пептиды 10, 1979-188 (1989).
Результаты представлены ниже в табл. 5. Использована следующая аббревиатура:
Ph - фенил,
Me - метил,
t-Bu - трет-бутил,
Et - этил,
Pr - пропил.

Claims (5)

1. Пиразолопиримидщины общей формулы I
Figure 00000029

и их фармацевтически приемлемые соли,
где А является группой NR1R2 или CR'1R'2R11; R1 означает водород или C1-C6-алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями R6, независимо друг от друга выбранными из группы, содержащей гидрокси, фтор, хлор, C1-C6-алкокси,
Figure 00000030
NH2, NH(C1-C4-алкил), N(C1-C2-алкил) (C1-C4-алкил), S (C1-C6-алкил), OC(O)NH(C1-C4-алкил),
Figure 00000031
COOH, SH; или C2-C6-алкенил; или C2-C6-алкинил;
R2 представляет собой C1-C6-алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы содержащей гидрокси, C1-C6-алкокси,
Figure 00000032
Figure 00000033
N(C1-C2-алкил) (C1-C4-алкил); или C2-C6-алкенил; или C2-C6-алкинил; или фуранил; или (C1-C4-алкилен)фенил, который может быть замещен от одного до трех заместителей, такими как хлор, фтор, или C1-C4-алкил, или одним заместителем, таким, как C1-C6-алкокси, трифторметил, нитро, амино; или (C1-C4-алкилен)гетерил, где вышеназванный гетерил означает тиенил, возможно замещенный хлором, бензотиенил, пиридил, хинолинил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, пирроллил, пирролидинил, 1-бензилпиперидинил, тетрагидропиранил; или (C1-C4-алкилен)циклопропил; или NR1R2 образуют гетерил, выбранный из группы, содержащей пирролинил, возможно замещенный бензильной группой, пирролидинил, возможно замещенный бензильной и гидроксигруппой, имидазолил, пирролил, тиазолидинил, тиоморфолинил, R'1-водород, C1-C6-алкил; R'2 - C1-C6-алкил; R3-водород, C1-C6-алкил, O-(C1-C6-алкил), S(C1-C4-алкил); R4 представляет собой C1-C6-алкил, или S(O)n(C1-C6-алкил), где n равен 0,1 или 2; R5 означает 2,4,6-замещенный фенил, где заместители выбраны независимо из группы, содержащей хлор, C1-C6-алкил и трифторметил; R11 - водород, гидрокси, или COO(C1-C2-алкил), при условии, что группа CR'1R'2R11 не является алкилом с прямой цепью, и когда R3 является водородом, тогда R4 не является C1-C6-алкилом.
2. Соединения по п.1, в которых R1 представляет C1-C4-алкил, (C2-C4-алкилен)O(C1-C4-алкил) или C2-C4-гидроксиалкил.
3. Соединения по пп.1 - 3, в которых R2 означает C1-C5-алкил.
4. Соединения по пп.1 - 3, которых R2 означает бензил, фенилэтил, п-фторбензил, п-хлорбензил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-этилбензил, (2-тиенил)метил, (2-тиенил)этил, (2-фуранил)метил, 2-(4-хлортиенил)метил, (2-бензофуранил)метил, (2-бензотиенил)метил, (2-тиазолил) метил или (2-бензотиазолил) метил.
5. Соединения по пп.1 - 4, в которых R3 означает метил, этил, метокси, хлор,
6. Соединения по пп.1 - 5, в которых R4 представляет метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил,
7. Соединение по п.1, представляющее собой: 3-{(4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}-пропан-1-ол; диэтил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; 2-{бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино} -этанол; дибутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; бутил-циклопропилметил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; ди-1-пропил[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; диаллил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; пропил-этил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло [3.4-d]пиримидин-4-ил] -амин; и 4-(1-этилпропил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло[3.4-d]пиридимин.
RU95113966A 1992-12-17 1993-11-26 Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли RU2124016C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222992A 1992-12-17 1992-12-17
US07/992229 1992-12-17
PCT/US1993/011333 WO1994013677A1 (en) 1992-12-17 1993-11-26 Pyrazolopyrimidines as crf antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113966A RU95113966A (ru) 1997-08-10
RU2124016C1 true RU2124016C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=25538069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113966A RU2124016C1 (ru) 1992-12-17 1993-11-26 Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6218397B1 (ru)
EP (1) EP0674642B1 (ru)
JP (1) JP2862375B2 (ru)
KR (2) KR100225720B1 (ru)
CN (1) CN1034175C (ru)
AT (1) ATE195738T1 (ru)
AU (1) AU680226B2 (ru)
BR (1) BR9307648A (ru)
CA (1) CA2150709C (ru)
CZ (1) CZ287319B6 (ru)
DE (1) DE69329296T2 (ru)
DK (1) DK0674642T3 (ru)
EG (1) EG20273A (ru)
ES (1) ES2150482T3 (ru)
FI (1) FI105920B (ru)
GR (1) GR3034507T3 (ru)
HU (1) HU221507B (ru)
IL (1) IL107944A (ru)
MY (1) MY115300A (ru)
NO (1) NO305437B1 (ru)
NZ (1) NZ259114A (ru)
PL (1) PL177028B1 (ru)
PT (1) PT674642E (ru)
RU (1) RU2124016C1 (ru)
TW (2) TW444018B (ru)
WO (1) WO1994013677A1 (ru)
ZA (1) ZA939405B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7157578B2 (en) 2001-03-13 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2, 7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-YL) pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
RU2636588C2 (ru) * 2011-08-11 2017-11-24 ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи Полиморфы ингибитора киназы

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
SK47096A3 (en) 1993-10-12 1996-10-02 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE271553T1 (de) * 1994-04-29 2004-08-15 Pfizer Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
KR100235277B1 (ko) 1994-06-16 1999-12-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 피라졸로- 및 피롤로-피리딘
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
CA2183834C (en) * 1995-08-22 2003-09-09 Hiroshi Maeda Antihypertensive agents containing pyrazolopyrimidine derivatives
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
ES2200039T3 (es) * 1995-12-08 2004-03-01 Pfizer Inc. Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf.
EA000803B1 (ru) * 1996-02-07 2000-04-24 Жансен Фармасетика Н.В. Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
WO1997029110A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiophenopyrimidines
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
CA2249598A1 (en) * 1996-03-26 1997-10-02 Paul Joseph Gilligan Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
CN1066448C (zh) * 1996-06-06 2001-05-30 株式会社大塚制药工场 酰胺衍生物
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
KR20000029843A (ko) * 1996-08-06 2000-05-25 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
JP2001511813A (ja) * 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1278819A (zh) * 1997-09-02 2001-01-03 杜邦药品公司 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
AU2931099A (en) * 1998-03-06 1999-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo(4,3-b)pyridines
CA2326319A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US6559152B2 (en) 1998-10-13 2003-05-06 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
NZ510955A (en) * 1998-11-12 2003-01-31 Neurocrine Biosciences Inc Tricyclic nitrogen containing ring system useful as CRF receptor antagonists
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
WO2000027850A2 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6518266B1 (en) 1999-07-22 2003-02-11 3-Dimensional Pharmaceuticals 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CA2379640C (en) 1999-09-30 2006-11-28 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
AU7865000A (en) 1999-10-06 2001-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE10219435A1 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US6815444B2 (en) * 2002-05-24 2004-11-09 National Health Research Institutes Anti-enterovirus compounds
KR100468352B1 (ko) * 2002-09-24 2005-01-27 한국과학기술연구원 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
KR100984085B1 (ko) 2002-10-22 2010-09-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 7-페닐 피라졸로피리딘 화합물
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7786112B2 (en) 2003-04-07 2010-08-31 Agennix Usa Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
EP1615931A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US7285550B2 (en) 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
US7834014B2 (en) 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1644375A2 (en) 2003-07-14 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007504243A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
GB0326168D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
BRPI0418095A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Gpc Biotech Inc inibidores de quinases dependentes de ciclina, composições e usos relacionados aos mesmos
AU2005215782B2 (en) * 2004-02-17 2011-04-21 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
KR20150038745A (ko) * 2004-02-17 2015-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US20080287405A1 (en) * 2004-05-14 2008-11-20 Thannickal Victor J Compositions and Methods Relating to Protein Kinase Inhibitors
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
CA2603900A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
MX2007012883A (es) * 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos.
PE20070093A1 (es) * 2005-04-22 2007-02-07 Wyeth Corp Derivados dihidrobenzofuranos como moduladores del receptor 5-ht2c
EP1871358A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
EP1883408A4 (en) * 2005-05-25 2009-11-11 Transcept Pharmaceuticals Inc SOLID COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF INSOMNIA IN THE NIGHT
EP1903045A1 (en) * 2005-05-27 2008-03-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolopyrimidine derivative
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CA2611979A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
CA2619365A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
WO2007112014A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
PT2004654E (pt) 2006-04-04 2013-08-27 Univ California Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase
KR20090047391A (ko) 2006-04-07 2009-05-12 데벨로겐 악틴게젤샤프트 약제학적 조성물을 위한 Ｍｎｋ1/Ｍｎｋ2 억제 활성을 갖는티에노피리미딘
DE102006029074A1 (de) 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
EP2529621B1 (en) * 2006-09-22 2016-10-05 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009065596A2 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Develogen Aktiengesellschaft Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP2240451B1 (en) 2008-01-04 2017-08-09 Intellikine, LLC Isoquinolinone derivatives substituted with a purine useful as PI3K inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
PT2266990E (pt) 2008-04-15 2012-12-27 Eisai R&D Man Co Ltd Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
MX2011001938A (es) 2008-08-26 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas para composiciones farmaceuticas.
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
AU2011219758A1 (en) 2010-02-26 2012-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4 - [cycloalkyloxy (hetero) arylamino] thieno [2, 3 - d] pyrimidines having Mnkl/ Mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
TW201141483A (en) 2010-02-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim Int Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
AR080711A1 (es) * 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX347708B (es) 2011-01-10 2017-05-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
MX2014003987A (es) * 2011-10-14 2014-09-22 Dritte Patentportfolio Beteili Derivados de 4-amino-3-fenilamino-6-fenilpirazolo[3,4-d] pirimidina, su manufactura y uso como agentes antivirales.
DE102012004736A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
SG11201502331RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Univ California Modulation of ire1
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
TWI657085B (zh) 2013-10-04 2019-04-21 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2016012021A (es) 2014-03-19 2017-04-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
AU2016322552B2 (en) 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA125216C2 (uk) 2016-06-24 2022-02-02 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія
US11034689B2 (en) * 2016-10-26 2021-06-15 The Trustees Of Indiana University Small molecule protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitors and methods of treatment
WO2019169113A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Ponce Medical School Foundation, Inc. Compositions and methods for the treatment of endometriosis
CN110734439A (zh) * 2019-11-07 2020-01-31 中国药科大学 一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965643A (en) 1960-12-20 Derivatives of pyrazolo
US3551428A (en) 1956-02-10 1970-12-29 Ciba Geigy Corp New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
FR1311787A (fr) * 1961-05-10 1962-12-14 Ciba Geigy Procédé de préparation de 4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines
FR2073274A1 (en) * 1969-12-15 1971-10-01 Sapchim Fournier Cimag Sa 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn
DE2430454A1 (de) * 1974-06-25 1976-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine
US4139705A (en) * 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
JPS58208283A (ja) 1982-05-28 1983-12-03 Shigeji Ueda フルフリ−ルアルコ−ルを原料とし時日の変化を伴つても全然変色のない溶剤の製造法
US4426384A (en) 1982-08-05 1984-01-17 John R. A. Simoons Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases
IT1154024B (it) 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5391739A (en) * 1989-03-29 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
AU665184B2 (en) * 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, v 108, N 9, 1988, Columbus, ohio, us, abstr. N 73765K, A.Hasan et al. "Studies in nucleosides. Part XV. Synthesis of 6-methoxy (Methylthio - 4 - N - substituted 1 - [2-tetrahydrofuranyl) 1H - pyrarolo [3,4-d]pyrimidines and their biological artivity, p.722. (Indian J.Chem., sect. B, 1987, 26B (3) 284-6; Chemical Abstracts, vol 109, N9, 1988, Columbus, ohio, US, abstr. N 73841d. K.Deo et al "Nucleosides. Part XVIII. Synthesis of 6-methoxy [methylthio-4-N - substituted-1-(2'-tetrahydropyranyl[2'-hydroxyethoxymethyl-1H -pyrozolo[3,4-d]pyrimidines and their biological activity. (Indian J. Chem., SecT. B, 1987, 26B (10), 963-7); Chemical Abstracts, vol 111, N3, 1989, Columbus, Ohio, US, abstr. N 19378 m T.Polt et al" Synthesis and in-vitro antifugal activity of 6 - trifluoromethylpyrasolo [3,4-d] pyrimidines, p.233 (Pestic Sci, 1989, 25(2) 191-9). Journal of Organic Chemistry, vol 23, 1958, Easton US, p.191-200. C.C.Cheng et al "Potential purine antogonists VII Synthesis *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7157578B2 (en) 2001-03-13 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2, 7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-YL) pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
US7358252B2 (en) 2001-03-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
US7662817B2 (en) 2001-03-13 2010-02-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-Butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
RU2636588C2 (ru) * 2011-08-11 2017-11-24 ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи Полиморфы ингибитора киназы

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034175C (zh) 1997-03-05
IL107944A (en) 2000-12-06
PT674642E (pt) 2001-01-31
FI105920B (fi) 2000-10-31
FI935675A (fi) 1994-06-18
EG20273A (en) 1998-05-31
GR3034507T3 (en) 2000-12-29
BR9307648A (pt) 1999-05-25
CA2150709C (en) 1999-03-16
CZ158695A3 (en) 1995-11-15
HUT70426A (en) 1995-10-30
CN1094048A (zh) 1994-10-26
AU680226B2 (en) 1997-07-24
NO305437B1 (no) 1999-05-31
TW370529B (en) 1999-09-21
KR0167395B1 (ko) 1999-01-15
NO952399L (no) 1995-08-16
NZ259114A (en) 1997-03-24
JPH07509728A (ja) 1995-10-26
DK0674642T3 (da) 2000-09-18
NO952399D0 (no) 1995-06-16
DE69329296D1 (de) 2000-09-28
EP0674642A1 (en) 1995-10-04
MY115300A (en) 2003-05-31
CZ287319B6 (en) 2000-10-11
WO1994013677A1 (en) 1994-06-23
ES2150482T3 (es) 2000-12-01
ATE195738T1 (de) 2000-09-15
US6218397B1 (en) 2001-04-17
DE69329296T2 (de) 2000-12-28
TW444018B (en) 2001-07-01
KR100225720B1 (ko) 1999-10-15
KR950704319A (ko) 1995-11-17
AU5728194A (en) 1994-07-04
ZA939405B (en) 1995-06-15
CA2150709A1 (en) 1994-06-23
EP0674642B1 (en) 2000-08-23
PL177028B1 (pl) 1999-09-30
FI935675A0 (fi) 1993-12-16
IL107944A0 (en) 1994-04-12
HU9303613D0 (en) 1994-04-28
PL309359A1 (en) 1995-10-02
HU221507B (en) 2002-10-28
JP2862375B2 (ja) 1999-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124016C1 (ru) Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли
RU2142946C1 (ru) Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
AU2014400628B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
JP5068857B2 (ja) 有機化合物
US4923986A (en) Derivatives of physiologically active substance K-252
CN111566095B (zh) 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
EP0674641B1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
JP5701608B2 (ja) 有機化合物
JP5649614B2 (ja) 有機化合物
JP3000674B2 (ja) ジヒドロピラゾロピロール類
WO2014143799A9 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
JP2000501694A (ja) 複素環置換シクロペンタン化合物
EP0363320A2 (de) Substituierte 9H-Purine
CZ20032481A3 (cs) 4-(2-Butylamino)-2, 7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo[1,5-A]-1, 3, 5-triazin, jeho enantiomery a farmaceuticky prijatelné soli jakoligandy receptoru faktoru uvolnujícího kortikotropin
KR20000016395A (ko) 아미드 유도체_
DE69318869T2 (de) Pyrazolo(3,4-a)acridinderivate als Analgetika
JP2024532822A (ja) ２－芳香族ヘテロ環置換含有ウレア化合物、その製造方法および使用
JP2021187848A (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041127