DE2430454A1 - Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
- Neue Pyrazolot3 4-d7.pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Pyrazolot3,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe, einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest, R4 und R6, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppen, Morpholino-, Thiomorpholino-, l-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Hydrazino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten,-wobei alle oben genannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben blutdrucksenkenden insbesondere antithrombotische Wirkungen, und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der beiden Reste Z4 oder Z6 eine austauschbare Gruppe bedeutet und der andere der Reste Z4 oder Z6 ebenfalls eine austauschbare Gruppe darstellt oder bereits die für R oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H - A (III) in der A die für R4 und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
- In der obigen allgemeinen Formel II kommen für Z4 und/oder Z6 als Bedeutungen insbesondere sogenannte leaving-Gruppen wie Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch einen Älkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sufonylgruppen, z.B.Äthoxy-oder Phenoxygruppen, in Betracht.
- Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen Oo und 250 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, äthanol Aceton, Dioxan, Glykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid oder einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht, letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
- Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, so wird dieses bereits bei Temperaturen zwischen 0° und 400 C ausgetauscht, bedeutet Z4 und/oder Z6 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder Z6 ein Halogenatom, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000 und 2000C, und stellt Z4 und/oder Z6 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1500 und 2500 C durchgeführt.
- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und/oder R6 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder 2 niedere Alkyreste substituierte in 4-Stellung freie Piperazinogruppe darstellen, kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder eine Iminogruppe in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III durch eine übliche Schutzgruppe, zum Beispiel durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest, während der Umsetzung geschützt wird. Dieser Schutzrest wird anschließend wieder abgespalten, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxidverbindungen erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid.
- b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R4 oder R6 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1, 1-Dioxido-thiomorpholinorest bedeutet und der andere der Reste R4 oder R6 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch 1 oder 2 nieder Alkylreste substituierten Thiomorpholinorestes die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R3 keine Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und einer der Reste R4' oder R6 die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R4' oder R6 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest bedeutet.
- Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kalimpermanganat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 500C. Führt man beispielsweise die Oxidation mittels äquivalenten Mengen an Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat durch, so erhält man vorzugsweise eine S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I, führt man jedoch die Oxidation mit einem Überschuß des verwendeten Oxidationsmittels oder mit Kaliumpermanganat durch, so erhält man vorzugsweise eine S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I.
- c.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R4 und R6 wie eingangs definiert sind und X eine leaving-Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI, in der R1 wie eingangs definiert ist.
- In der obigen allgemeinen Formel V kommt für die leaving-Gruppe X insbesonder die Bedeutung eines Halogenatomes, z.B. eines Chlor-, Brom- oder Jodatomes, oder eines Alkoxyrestes, z.B.
- einer Athoxygruppe, in Betracht.
- Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 1000 und 2000C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Tetralin, Glykóldimethyläther oder in einem Überschuß des verwendeten Hydrazins der allgemeinen Formel VI durchgeführt, die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
- Erhält man nach den Verfahren a bis c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe, so kann diese gewünschtenfalls durch anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden organischen Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in die entsprechende N-Acylverbindung übergeführt werden und/oder eine N-Acyl-Verbindung der allgemeinen Formel I, so kann diese mittels Ilydrolyse in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt werden.
- Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der Z4 und Z6 Halogenatome darstellen, durch Umsetzung eines entsprechenden 4,6-Dihydroxy-pyrazoloc3 , 4-d2pyrimidins mit einem entsprechendem Phosphoroxyhalogenid gegebenenfalls in Gegenwart von Diäthylanilin (siehe J.Amer.
- Chem. Soc.79, 6412(1957)und J.Org. Chem. 23, 854 (1958)).
- Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der Z4 und Z6 ein Halogenatom und R3 die Methylmercapto- oder Methylsulfonylgruppe darstellen, erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 1-Phenyl-3-methylmercapto-5-äthoxyearbonylamino-4-carbonsäureäthylester mit Ammoniak in alkoholischer Lösung bei 1500C und durch Umsetzung des erhaltenen 1-Phenyl-3-methylmercapto-4,8-dihydroxy-pyrazoloC3,4-d7pyrimidins bzw.
- nach dessen Oxidation mit Kaliumpermanganat mit einem Phosphoroxyhalogenid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 1800C.
- Eine 4-Amino-6-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 4,6-Dihalogen-pyrazolo/73,4-d2pyrimidins mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0° und 400C.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden in 5-Stellung umsubstituierten Pyrimidine mit Phosphoroxychlorid und Dimethylfornamid nach Vilsmeier.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man vorzugsweise nach dem Verfahren a der vorliegenden Anmeldung, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden 4,6-Dichlor-pyrazolo /3,4-d7PYrimidins mit den entsprechenden Aminen.
- Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei einer guten oralen Resorbtion wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie weisen insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation und -adhäsivität auf. Hierbei besitzen diejenigen Verbindungen, die durch eine Piperazinogruppe substituiert sind, zusätzlich eine starke blutdrucksenkende Wirkung, und diejenigen Verbindungen, die durch einen in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierten Piperazinorest substituiert sind, keinen Einfluß auf den Kreislauf und Blutdruck.
- Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 4-(.1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3 , 4-d7pyrimidin, B = 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazolo/3,4-dgpyrimidin, C = 4-Thiomorpholino-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazolo .
- t3, 4-7pyrimidin und 1 1 -Methyl-4-( i-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo/5,4-dSpyrimidin hinsichtlich ihrer antithrombotischen Wirkung wie folgt untersucht: 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Morris: Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Thrombozytenaggregation pipettiert man jeweils 1 ml menschliches Blut in kleine Test röhrchen und die zu prüfende Substanz bis zu einer Endkonzentration von 5.10 5 Mol/l bzw.
- 1.10 5 Mol/l. Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 370C inkubiert.
- In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gas-chromatography dor Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasperlen mit dem Blut zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung 1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt. Es wird die prozentuale Herabsetzung der "stickiness" unter Substanzeinfluß (gegenüber Röhrchen ohne Glasperlen) bestimmt (Mittelwerte von 4-6 Versuchen).
- 2. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross: Die Thrombozytenaggregation wird im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wird der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosin-Diphosphat (ADP) photometrisch gemessen und registriert.
- Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der optimal density". Die ADP-Dosen werden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergibt. Vor ADP-Zugabe wird das Plasma jeweils für 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 370C inkubiert.
- Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Substanz ED50 mg/kg p.o.
- Morris-Test Born-Test A 5.10 6 2,4.10 6 B 2,5.10 5 3.10 6 C 5.10 5 3.10 D 8.106 3,4.10 6 3. Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) orientierend nach intravenöser Gabe einer Dosis bestimmt: Substanz akute Toxizität A >200 mg/kg i.V. (1 von 5 Tieren gestorben) B )250 mg/kg i.V. (0 von 5 Tieren gestorben) C >250 mg/kg i.V. (1 von 5 Tieren gestorben) D >250 mg/kg i.V. (0 von 5 Tieren gestorben) Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die übliche pharmazeutische Zubereitung wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 10. bis 50 mg.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-Morpholino-6-piperazino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid 34,5 g Piperazin werden auf 1200C erwärmt und dann mit 5,28 g feingepulvertem 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolo[3,4-d7pyrimidin (F.: 3350C) versetzt und eine Stunde lang gerührt. Bei dieser Temperatur destilliert man den größten Teil des Piperazins im Vakuum bei 2 Torr ab. Der Kolbenrückstand wird mit Wasser verrührt und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Man löst in wenig Äthanol, versetzt mit äthanolischer Salzsäure und saugt das auskristallisierte Hydrochlorid-monohydrat ab.
- Ausbeute: 5,9 g (78,1 % der Theorie), F.: 340°C.
- Beispiel 2 4-Morpholino-6-(N-methylpiperazino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolot3,4-dypyrimidin (F.: 335°C) und Monomethylpiperazin.
- Ausbeute: 71,6% der Theorie, F.: 280-2820C.
- Beispiel 3 4-Morpholino-6-(2-aminoäthylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolot3,4-dJpyrimidin (F.: 3350C) und Äthylendiamin.
- Ausbeute: 69,5 % der Theorie, F.: 281-283,5°C Beispiel 4 4-Morpholino-6-dimethylaminopropylamino-lH-pyrazolo/3,4-dy pyrimidin-dihydrochlorid-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus LI-Morpholino-6-chlor-liipyrazolof3,4-dJpyrimidin (F.: 335°C) und asymm. Dimethylaminopropylamin.
- Ausbeute: 24,5 % der Theorie, F.: 265 - 269°C Beispiel 5 4-Morpholino-6-hydrazino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-111-pyrazolo£3,4-Q/pyridmin (F.: 3350C) und Hydrazin.
- Ausbeute:-48,5 % der Theorie, F.: 261-2630C Beispiel 6 4-Thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-dihydrochlorid Hersgestellt aus 4-Thiomorpholino-6-chlor-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin und Monomethylpiperazin analog Beispiel 1.
- Ausbeute: 72,5 % der Theorie, F.: 272-2750C Beispiel 7 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-chlor-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2980C) und Monomethylpiperazin.
- Ausbeute: 76,0 % der Theorie, F.: 282 - 2850C (Zers.) Beispiel 8 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo/3,4-d7 pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-d?pyrimidin (F.i 2980) und Piperazin.
- Ausbeute: 93,5 % der Theorie, F. : 262 - 2680C (Zers.) Beispiel 9 4- ( 1-Oxido-thiomorpholino ) -6-N-formylpiperazino-1H-pyrazolo /3.4-d7çfrimidin 1,6 g 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3,4-d7pyrimidin (F.:280,5-282,0°C) werden mit 80 ml Ameisensäure 3 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man destilliert den größten Teil der Ameisensäure im Vakuum ab, nimmt in einem Gemisch von Chloroform/Methanol:3/1 auf und schüttelt mit einem Überschuß gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 0,95 g (54,8 % der Theorie), F.: 302,5-304,00C Beispiel- 10 4- Oxido-thiomorpholino)-6 N-acetoacetylpiperazino-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin 3,0 g 4-(1-Oxidothiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3,4-dypyrimidin (F.: 280,5-282,0°C) werden in 30 ml Dioxan suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Diketen in 10 ml Dioxan versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang und trägt den Kristallbrei in ein siedendes Gemisch von 750 ml Chloroform und 250 ml Methanol ein. Die entstehende klare Lösung wird filtriert; sie scheidet beim Abkühlen auf 0°C farblose Kristalle aus, die man absaugt und trocknet.
- Ausbeute: 3,1 g (81,9 % der Theorie) F. : 293,5 --296,5°C Beispiel 11 1-Phenyl-3-methyls ulfonyl- 4-thiomorpholino-6-piperazinopyrazoloß 4-d/pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-thiomorpholimo-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2420C) und Piperazin Ausbeute: 57,9 % der Theorie, F.: 215 - 2170C Beispiel 12 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloZ3,4-dipyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,8 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/73,4-d/pyrimidin (F.: 2600C) und Piperazin.
- Ausbeute: 90,3 % der Theorie, F.: 198 - 2000C Beispiel 13 1-Phenyl-3-methylsulSonyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-5-piperazino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,2 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino3-6-chlor-pyrazolotz,4-dZ pyrimidin und Piperazin.
- Ausbeute: 90 % Der Theorie, F.: 262 - 2640C Beispiel 14 1-Phenyl-4-morpholino-6-piperazino[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,15 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.; 224°C) und Piperazin.
- Ausbeute: 78,4 % der Theorie, F.: 165 - 1680C Beispiel 15 1-Phenyl-4-morpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolod3,4-d pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,15 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo£3,4-dipyrimidin (F.; 224OC) und Methylpiperazin.
- Ausbeute: 84,8 % der Theorie, F.: 184 - 1860C Beispiel 16 1-Phenyl-4-morpholino-6-(N-2-hydroxyäthyl-piperazino)-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,9 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo/3,4-d:pyrimidin (F.: 2240C) und Mono-N--2-hydroxyEthyl-piperazin.
- Ausbeute: 82,5 % der Theorie, F.: 162 - 1630C Beispiel 17 1-Pheny 1- 4-morpholino- 6- ( 2-aminoäthylamino ) -pyrazolo , pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,2 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2240C) und Äthylendiamin.
- Ausbeute: 52,5 % der Theorie, F.: 288 - 2930C Beispiel 18 1-Phenyl-4-morpholino-6-(3-dimethylaminopropylamino)-pypyrazolo /5,4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4,74 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazoloL,4-djpyrimidin (F.: 2240C) und asymmetrischem Dimethylaminopropylamin.
- Ausbeute: 68,5 % der Theorie, F.: 82 - 840C Beispiel 19 1-Phenyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo /3,4-dlpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8,8 g 1-Phenyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2520C) und Piperazin.
- Ausbeute: 89,0 % der Theorie, F.: 241 - 2440C Beispiel 20 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloL3%4-dgpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,5 g 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolot3,4-47 pyrimidin (F.: 222 0C) und Piperazin.
- Ausbeute: 44,3 % der Theorie, F.: 189 - 1900C Beispiel 21 1-(4-Bromphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazoloz3,4-4Jpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,1 g 1-(4-Bromphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin (F.: 2560C) und Piperazin.
- Ausbeute: 94,5 % der Theorie, F.: 270 - 2730C Beispiel 22 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin 0,464 g 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloa3,4-dZpyrimidin-hydrochlorid (F.: 300 - 3080C) werden in 10 ml Eisessig suspendiert und mit einer Lösung von 0,23 g 30%igem Wasserstoffperoxid in 5 ml Eisessig versetzt und 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Kristallbrei wird abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 77,6 % der Theorie, F.: 2600C (Zers.) Beispiel 23 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo ß ,4-dJpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,4 g 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolog3,4-47pyrimidin (F.: 248 - 2510C) und Piperazin.
- Ausbeute: 98,4 % der Theorie, F. : 266,5 - 269,00C Beispiel 24 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-oxido-thimorpholino)-6-chlor-pyrazolog3,4-depyrimidin (F.: 1800C) und Piperazin.
- Ausbeute: 71,2 % der Theorie, F.: 238,5 - 243,0°C Beispiel 25 1-Phenyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-(N-methylpiperazino)-pyrazolo/3 % 4-dJPSrrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 14,8 g 1-Phenyl-11-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2520C) und Piperazin.
- Ausbeute: 94,8 % der Theorie, F.: 242 - 2450C Beispiel 26 1-Phenyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,84 g 1-Phenyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-dGpyrimidin (F.: 235 -2400C) und Piperazin.
- Ausbeute: 53 % der Theorie, F.: 251 - 2530C Beispiel 27 1-(4-Bromphenyl)-4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazolo/3,4-47 pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,8 g 1-(4-Bromphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 270-273°C) und Piperazin.
- Ausbeute: 94 % der Theorie, F.: 236 - 2380C Beispiel 28 1-Phenyl-4-piperazino-6-thiomorpholino-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin 11,4 g 1-Phenyl-4-carbäthoxypiperazino-6-chlor-pyrazolo/3,4-d7 pyrimidin (F.: 200-2030C) werden analog Beispiel 1 mit Thiomorpholin umgesetzt. 2,26 g des erhaltenen Reaktionsprodukts von F.: 158 - 1630C werden in einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in 110 ml Isopropanol 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung mit Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äthanol um.
- Ausbeute: 32 % der Theorie, F.: 130 - 1350C Beispiel 29 1-Phenyl-4-piperazino-6-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrazolo t3,4-dipyrimidin 6,9 g 1-Phenyl-4-carbäthoxy-piperazino-6-chlor-pyrazolot3,11-dJ pyrimidin (F.: 228-2320C) werden analog Beispiel 1 mit Thiomorpholin-S-oxid umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt vom F.: 228-232 0C wird anschließend mit Kaliumhydroxyd in Isopropanol analog Beispiel 28 umgesetzt.
- Ausbeute: 65 % der Theorie, F.: 225 - 2280C Beispiel 30 1-Phenyl-4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazoloL3s4-d7pyrimidin 1,38 g 1-Phenyl-4-thiomorpholino-6-phenoxy-pyrazoloz3,4-dlpyrimidin (F.: 170-1720C) werden mit 3,05 g wasserfreiem Piperazin in 20 ml Toluol im Autoklaven 2 Stunden lang auf 2000C erhitzt.
- Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des überschüssigen Piperazins mit je 5 ml Wasser viermal durchgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes gefällt.
- Ausbeute: 22 % der Theorie, F.: 275 - 2800C Beispiel 31 1-(4-Methoxyphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolozu >4-djpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6,9 g 1-(4-Methoxyphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 179-1820C) und Piperazin.
- Ausbeute: 64,5 % der Theorie, F.: 188 - 1900C Beispiel 32 1-Methyl-4- ( 1-oxido-thiomorpholino ) -6-piperazino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,57 g 1-Methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 244-2480C) und Piperazin.
- Ausbeute: 86,0 % der Theorie, F. des Hydrochlorid -monohydrats: 294 - 2980C Beispiel 33 1-Methyl-4-thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 13,5 g 1-Methyl-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 160-1620C) und N-Methylpiperazin umgesetzt.
- Ausbeute: 96,8 % der Theorie, F.: 170 - 1720C Beispiel 34 1-Methyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-N-methylpiperazinopyrazolo£3 4-dipyrirnidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 14,3 g 1-Methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 244-248°C) und N-Methylpiperazin.
- Ausbeute: 83,1 % der Theorie, F.: 252 - 254°C Beispiel 35 1,3-Dimethyl-4-morpholino-6-piperazino-pyrazolor3,4-Q/ pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,67 g 1,3-Dimethyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 160-1620C) und Piperazin.
- Ausbeute: 57 % der Theorie, F.: 185 - 1900C Beispiel 36 1,3-Dimethyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo L3.4-<2pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,3-Dimethyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F. :194-1970C) und Piperazin.
- Ausbeute: 73 % der Theorie, F.: 230 - 23110C Beispiel 37 1-Phenyl-4-morpholino-6-hydrazino-Drazolot3,4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4,1 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 221-2260C) und Hydrazin.
- Ausbeute: 70.7 % der Theorie, F.: 193 - 1950C Beispiel 38 1-Methyl-4-morpholino-6-N-hydroxyäthylpiperazino-pyrazolo A3.4-dypzrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6,311 g 1-Methyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazoloL3,4-d7pyrimidin (F.: 187-1890C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
- Ausbeute: 84,9 % der Theorie, F.: 183 - 1860C Beispiel 39 4-Thiomorpho1ino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo-/ , pyrimidin 3,62 g 2-Methylpiperazino-4-thiomorpholino-5-formyl-6-chlorpyrimidin (Harziges Öl, hergestellt aus 2-N-Methylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrimidin durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid nach Vilsmeier) werden mit 100 ml 80%igem Hydrazinhydrat 1,75 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Es bildet sich eine hellgelbe Kristallsuspension. Man saugt nach dem Abkühlen ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform:Methanol (3:1) um.
- Ausbeute: 2,71 g (80>4 % der Theorie), F.: 271,5 - 276,00C Beispiel 40 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolot3,4-dl pyrimidin 3,0 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-formyl-6-äthoxy-pyrimidin werden mit 60 ml 80%igem Hydrazinhydrat 3,5 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt über Nacht abkühlen und saugt die auskskristallisierte SubSubstanz ab. Man kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform/ Methanol (3:1) um.
- Ausbeute: 1,90 g (69,1 A der Theorie), F.: 265 - 2680C Beispiel A Tabletten mit 30 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazinolH-pyrazolor3,4-dJgyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
- Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-1H-pyrazolo3 4-d7pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern.enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Po-lyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
- Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
- Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
- Drageegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolog3,4-4Jpyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
- Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
- Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
- Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
- Beispiel D Tropfen mit 10 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolot304-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
- Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
- Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
- 1 ml Tropflösung ^- 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
- Beispiel E Suppositorien mit 50 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazinolH-pyrazolot3,4-d7pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren; Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
- Zäpfchengewicht: 1,55 g.
Claims (16)
- Patent ansprüche4t Neue Pyrazolo 8,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylmercapto-oder Benzylmercaptogruppe, einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest, R4 und R6, die gleich oder verschieden sein können gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppen, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Hydrazino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle oben genannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. Neue Pyrazolot3,4-47pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe X4 und R6 die gleich oder verschieden sein können, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Piperazino-oder N-Methyl-piperazinogruppen bedeutet und deren pysiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 3. 4-( 1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-1H-pyrazolo-L3,4-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
- 4. 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazoloC3,4-dpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
- 5. 4-Thiomorpholino-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazolo-3,4-dZpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
- 6. 1-Methyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazoloL3,4-dJpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
- 7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 8. Verfahren zur Herstellung von neuen PyrazoloE3,4-d7 pyrimidinen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe, einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest, R4 und R6, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl- Carbamoyl-, -Benzyl-, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppen, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Hydrazino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle oben genannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der beiden Reste Z4 und Z6 eine austauschbare Gruppe bedeutet und der andere der Reste Z4 oder Z6 ebenfalls eine austauschbare Gruppe darstellt oder bereits die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H - A (III) in der A die für R4 und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird.oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R4 oder R6 jnen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste substituierten 1-Oxido-thiomorpholino-oder 1, 1-Dioxido-thiomorpholinorest bedeutet und der andere der beiden Reste R4 oder R6 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorestes die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R3 keine Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und einer der Reste R4' oder R6' die für R4 oder R6 eingangserwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R4' oder R6' einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest bedeutet, oxidiert wird oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R4 und R6 wie eingangs definiert sind und X eine leaving-Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI, in der R1 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und falls nach dem Verfahren a bis c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe erhalten wird, diese anschließend gewünschtenfalls acyliert wird, und/oder eine erhaltene N-Acyl-Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend hydrolisiert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre pysiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen -Säuren übergeführt wird.
- 9. Verfahren gemäß-Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C durchgeführt ird.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 8a, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als leaving-Gruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Halogenatome, durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen verwendet werden.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzrest ein -Acylrest wie die Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe verwendet und dieser nach der Umsetzung hydrolytisch abgespalten wird.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 8b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer S-Oxid-Verbindung der allgemeinen Formel I die Oxidation mit einem Äquivalent an Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt wird.
- 14. Verfahren gemäß Anspruch 8b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer S, S-Dioxid-Verbindung der allgemeinen Formel I die Oxidation mit einem Überschuß von Wasserstoffperoxid oder mit Kaliumpermanganat und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt wird.
- 15. Verfahren gemäß Anspruch 8c und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C durchgeführt wird.
- 16. Verfahren gemäß Anspruch 8c, 9 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß als leaving-Gruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel V ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest verwendet wird.
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| WO1994013677A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
| EP0691128A1 (de) * | 1994-06-15 | 1996-01-10 | Pfizer Inc. | Verfahren zur Verabreichung von CRF-Antagonisten |
| JPH09505065A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-20 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | セラミド化粧品組成物 |
| WO2005085248A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives |
| US8343961B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| EP3532051A4 (de) * | 2016-10-26 | 2020-08-12 | The Trustees of Indiana University | Kleinmolekülige protein-arginin-methyltransferase 5 (prmt5)-inhibitoren und verfahren zur behandlung |
| EP3800188A1 (de) | 2019-10-02 | 2021-04-07 | Bayer AG | Substituierte pyrazolopyrimidine als irak4-inhibitoren |
-
1974
- 1974-06-25 DE DE2430454A patent/DE2430454A1/de not_active Withdrawn
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013677A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
| JP2862375B2 (ja) | 1992-12-17 | 1999-03-03 | フアイザー・インコーポレイテツド | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン |
| US6218397B1 (en) | 1992-12-17 | 2001-04-17 | Pfizer Inc | Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists |
| JPH09505065A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-20 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | セラミド化粧品組成物 |
| EP0691128A1 (de) * | 1994-06-15 | 1996-01-10 | Pfizer Inc. | Verfahren zur Verabreichung von CRF-Antagonisten |
| US6200979B1 (en) | 1994-06-15 | 2001-03-13 | Gene M. Bright | Methods of administering CRF antagonists |
| WO2005085248A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives |
| US8343961B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| EP3532051A4 (de) * | 2016-10-26 | 2020-08-12 | The Trustees of Indiana University | Kleinmolekülige protein-arginin-methyltransferase 5 (prmt5)-inhibitoren und verfahren zur behandlung |
| EP3800188A1 (de) | 2019-10-02 | 2021-04-07 | Bayer AG | Substituierte pyrazolopyrimidine als irak4-inhibitoren |
| WO2021064077A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolopyrimidines as irak4 inhibitors |
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