RU2160102C2 - Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно - Google Patents
Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160102C2 RU2160102C2 RU96105062/14A RU96105062A RU2160102C2 RU 2160102 C2 RU2160102 C2 RU 2160102C2 RU 96105062/14 A RU96105062/14 A RU 96105062/14A RU 96105062 A RU96105062 A RU 96105062A RU 2160102 C2 RU2160102 C2 RU 2160102C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzidamine
- tnf
- acid addition
- physiologically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims description 10
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 33
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 32
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- -1 3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N Vinigrol Natural products CC(C)C1CCC(C)C2CCC(C)C3(O)C2C(O)C(CO)=CC13 WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N vinigrol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]3[C@]2(O)[C@H](C)CC[C@@H]13 UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylindazol-3-yl)oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001390 anti-relaxing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
Abstract
Предложены новое средство и способ. В качестве средства предложено применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей. Препарат ранее использовался для лечения туберкулеза в качестве анальгетического и жаропонижающего средства. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения патологических состояний, вызванных ФНО (фактором некроза опухоли).
Бензидамин (The Merck Index, 9-е изд., 1976, стр. 147 N 1136) был впервые описан в патенте США 3318905, он относится к группе веществ, обладающих анальгетической, противовоспалительной и релаксирующей мышцы активностью.
Бензидамин уже широко используется на практике для лечения людей в виде солянокислой соли. Системно его главным образом используют в качестве антифлогистика и анальгетика. Однако местно его используют главным образом при таких заболеваниях, которые включают локальное воспаление, таких как, например, миалгия, тендениты, вульвовагиниты, гингивит, стоматит, мукозит оральной полости и т.д.
Кроме того, бензидамин салицилат используют при ревматических заболеваниях.
ФНО является негликозилированным полипептидом, имеющим относительную молекулярную массу (Mr) 17 500 (17,5 КДа) и известную аминокислотную последовательность, и полагают, что активная форма является тримером (Old L.J. "Science" 1985, 230, 630-632; Beutler B. et al., "Nature", 1986, 320, 585-588; Jones E. Y. et al. , "Nature", 1989, 338, 225-228; Corti A. eu al., "Biochem. J.", 1992, 284, 905-910).
ФНО, также известный как альфа-ФНО или кахектин, принадлежит к семейству цитокинов и в качестве такового участвует в стимуляции иммунного ответа при защите организма от внешних воздействий (Epstein F.H. "The Hew England J. of Med. ", 1987, 316, 379-385; Urdal D.L. "Annual Reports in Med Chem.", 1984, 26, 221-227).
С другой стороны, избыточное воздействие ФНО может само по себе стать подлинной патогенной причиной, придающей значительную токсичность ФНО (Waade A. et al. "Immunological Rexiews", 1992, N 127, 221-230).
Итак, признано, что ФНО играет очень важную роль в некоторых очень серьезных патологических состояниях острой и хронической природы, таких как, например, септический шок и кахексия (Epetein F/H выше; Waade A et. al., выше) и множественный склероз (Dijkstra D.C. et al., Trends in Pharm Sc., 14, 124-129, 1973).
Следовательно, хотя многолетние исследования ФНО помогли в изучении его свойств, структуры и получения, в последние годы ощущается потребность в агентах, способных препятствовать продуцированию или действию ФНО, которые должны использоваться в качестве терапевтических средств при патологиях, в которых токсичные, бактериальные, вирусные или эндогенные агенты проводят за счет стимуляции макрофагов к продуцированию токсических концентраций ФНО.
Такие соединения, способные препятствовать ФНО, хотя и по различным механизмам, были идентифицированы.
Более конкретно, уже сообщалось, что некоторые соединения способны защищать некоторые особенно чувствительные клеточные линии от токсического действия ФНО.
Сурамин (EP-A-0 486809), талидомид (Sampaio E.P. "J. Exp Med., 1973, 699-703, 1991) и некоторые производные глутаримидов, такие как циклогенсимид ("Transplant Proc. 23, 254-5, 1991), препятствуют, хотя и различными путями и с различной специфичностью, продуцированию ФНО.
Напротив, винигрол (PCT-WO-91/07953; Weber E, "J. Org. Chem/ 52, 5292-5293, 1987) препятствует действию ФНО без изменения его синтеза.
До того, как было установлено антагонистическое действие в отношении ФНО, не было связи между этими соединениями как в отношении их структуры, так и их клинического использования.
Действительно, сурамин, а именно 8,8'-(карбонил-бис-(имино-3,1-фениленкарбонилимино-(4-метил-3,1- фенил)-карбонилимино))-бис-1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота, известен как трипаноцид. Циклогексимид, а именно 4-(2-)3,5-диметил- 2-оксоциклогексил)-2-гидроксиэтил)-2,6-пиперидиндион, известен как фунгицид. Винигрол, а именно 4,8 a (1H)-диол-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиметил)-8,9-диметил-12-(1- метилэтил)-(1R-1 альфа, 4 бета, 4 альфа бета, 5 альфа, 8 бета, 8 альфа бета, 9S*, 12S*//-1,5-бутанонафталин, известен как гипотензивный и препятствующий слипанию тромбоцитов агент.
Наконец, эксперименты, проведенные заявителем, показали, что обычные противовоспалительные агенты, такие как ибупрофен и индометацин, не антагонизируют ФНО (см. пример 1).
Неожиданно было обнаружено, что бензидамин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислоты защищают in vitro культуры чувствительных клеток от токсического действия ФНО и антагонизируют in vivo, вызывающему отек действию ФНО на лапе крысы.
Эксперименты, проведенные до настоящего времени, показали, что действие бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты проявляется в отношении ФНО при более высоких дозах: чем дозы, вводимые для достижения противовоспалительного действия.
Следовательно, первой целью настоящего изобретения является применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты для получения лекарства для лечения патологических состояний, вызванных ФНО.
Типичными примерами патологических состояний, вызываемых ФНО, являются: септический шок, кахексия, а именно общее истощение, которое сопровождает опухолевые заболевания (Balkwill F. et al. "The Lancet", ii Sec., 1229-1232, 1987), хронические вирусы или бактериальные инфекции, такие как туберкулез или СПИД (Barnes P. F. et al. "The Journal of Immunology) 145, 149-154, 1990), или дегенеративные болезни, такие как множественный склероз (Dijkstra et al., выше) или язвенный колит.
Второй целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического способа лечения, заключающегося во введении эффективного количества бензидамина или его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты пациенту, страдающему от патологического состояния, вызванного ФНО.
Для практического применения соединения настоящего изобретения могут быть приведены как тактовые, но предпочтительно их вводить в форме фармацевтических препаратов для системного использования.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть введены системным или местным путем.
При использовании системного пути они могут быть твердыми, например, таблетками, драже, капсулами, порошками и формами с замедленным высвобождением, или жидкими, такими как стерильные растворы для внутримышечных или внутривенных инъекций, суспензии и эмульсии.
Фармацевтические препараты для местного применения могут быть вагинальными дозированными формами, например, растворами для промываний керамики и пенами, дозированными формами для лечения полости рта, например, полоскания для рта и спреи, а также дозированными формами для носа и ушей, такими как мази, пасты, кремы, пены, гели, растворы и порошки.
Кроме обычных наполнителей препараты настоящего изобретения могут содержать другие подходящие фармацевтические вспомогательные добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, окрашивающие и вкусовые агенты.
При потребности в специфических терапиях препараты настоящего изобретения также могут содержать другие совместимые активные ингредиенты, одновременное введение которых является полезным.
Для практических применений в терапии эффективное количество бензидамида и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты может варьировать в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как требующееся специфическое лечение, выбранный фармацевтический препарат и путь введения. Однако оптимальное эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом в соответствии с простыми рутинными процедурами.
Обычно дневная доза предпочтительно будет составлять от 0,1 до 10 мг/кг или, еще более предпочтительно от 3 до 10 мг/кг бензидамина-основания. Разумеется, в случае его соли присоединения кислоты должно быть введено количество, соответствующее вышеупомянутому количеству основания бензидамина.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть получены по традиционным методикам фармацевтической химии, включая смешивание гранулирование и прессование при необходимости, или разнообразно смешивая и растворяя ингредиенты, как следует для получения желаемого результата.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, однако не ограничивают его.
Пример 1
Влияние бензидамина, ибупрофена и индометацина на токсичность ФНО in vitro.
Влияние бензидамина, ибупрофена и индометацина на токсичность ФНО in vitro.
Культуру клеток L 929 инкубируют с ФНО (мышиный рекомбинантный альфа-ФНО "Гензим") с или без добавки солянокислого бензидамина, ибупрофена и индометацина в дозе 31 мкг/мл по методике D.P. Branch et al. (J. of Immunological Methods 143, 251-261 (1991)).
Оптическая плотность растворов обеспечивает прямое определение количества выживших клеток и измерена при использовании Титертек МК11, снабженного фильтром 550 нм.
Результаты приведены ниже. - Оптическая плотность (ABC)
Контроль - 0,768
ФНО (1μ/мл) - 0,133
ФНО + ибупрофен - 0,118
ФНО + индометацин - 0,152
ФНО + бензидамин - 0,573
Пример 2
Действие бензидамина на повреждение ткани, вызванное ФНО у крыс
Этот тест проводят на трех группах из 5 крыс в каждой (самцы, порода СД, масса 101-125 г). Отек был вызван инъекцией 4000 ед (0,1 мл) коммерческого раствора ФНО (мышиный рекомбинантный альфа-ФНО "Гензим") в заднюю правую лапу.
Контроль - 0,768
ФНО (1μ/мл) - 0,133
ФНО + ибупрофен - 0,118
ФНО + индометацин - 0,152
ФНО + бензидамин - 0,573
Пример 2
Действие бензидамина на повреждение ткани, вызванное ФНО у крыс
Этот тест проводят на трех группах из 5 крыс в каждой (самцы, порода СД, масса 101-125 г). Отек был вызван инъекцией 4000 ед (0,1 мл) коммерческого раствора ФНО (мышиный рекомбинантный альфа-ФНО "Гензим") в заднюю правую лапу.
Крысам второй группы (группа B) также инъецируют раствор солянокислого бензидамина одновременно в дозе 40 мг/кг подкожно, тогда как крысам третьей группы (группа C) орально вводят индометрацин в дозе 3 мг/кг. Измеряют объем лапы во время, указанное в табл. 1, плетисмометром БАЗИЛЬ по методике C.A. Winter et al., описанной в "Oroceedings of Society for Experimental Biology and Medicine", т. 111, 544-547, 1962.
Результаты приведены в табл. 1.
Группа A является контрольной группой, группа B является группой, обработанной бензидамином, а группа C является группой, обработанной индометацином. Достоверность данных имеет p < 0,01.
Claims (12)
1. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты в качестве активного ингредиента лекарства для лечения патологических состояний, вызванных ФНО.
2. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты по п.1, отличающееся тем, что патологическое состояние, вызванное ФНО, выбрано из группы, состоящей из септического шока, кахексии, общего истощения, которое сопровождает опухолевые (неопластические) заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания.
3. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты по п.2, отличающееся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез.
4. Применение бензидамина и его физиологических приемлемых солей присоединения кислоты по п.2, отличающееся тем, что вирусной инфекцией является СПИД.
5. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей по п.2, отличающееся тем, что дегенеративными заболеваниями являются множественный склероз или язвенный колит.
6. Способ лечения патологических состояний, вызванных ФНО, отличающийся тем, что вводят суточную дозу бензидамина или его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, соответствующую от 0,1 до 10 мг/кг основания бензидамина нуждающемуся в этом пациенту.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что патологическое состояние, вызванное ФНО, выбрано из группы, состоящей из септического шока, кахексии, общего истощения, которое сопровождает опухолевые заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез.
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что вирусной инфекцией является СПИД.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дегенеративным заболеванием является множественный склероз или язвенный колит.
11. Способ по любому из пп.6 - 10, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания бензидамина составляет от 0,1 до 10 мг/кг в день.
12. Способ по любому из пп.6 - 11, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания бензидамина составляет от 3 до 10 мг/кг в день.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001673A IT1276040B1 (it) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Uso della benzidamina nel trattamento di stati patologici causati dal tnf |
| ITM193A001673 | 1993-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96105062A RU96105062A (ru) | 1998-05-20 |
| RU2160102C2 true RU2160102C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=11366694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96105062/14A RU2160102C2 (ru) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6300358B1 (ru) |
| EP (1) | EP0711163B1 (ru) |
| JP (1) | JP3587851B2 (ru) |
| CN (1) | CN1085528C (ru) |
| AT (1) | ATE207353T1 (ru) |
| AU (1) | AU692458B2 (ru) |
| BG (1) | BG62841B1 (ru) |
| CA (1) | CA2167926C (ru) |
| CZ (1) | CZ285864B6 (ru) |
| DE (1) | DE69428797T2 (ru) |
| DK (1) | DK0711163T3 (ru) |
| ES (1) | ES2163450T3 (ru) |
| HU (1) | HU226805B1 (ru) |
| IT (1) | IT1276040B1 (ru) |
| LV (1) | LV11524B (ru) |
| NO (1) | NO308195B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ269563A (ru) |
| PL (1) | PL312741A1 (ru) |
| PT (1) | PT711163E (ru) |
| RO (1) | RO117149B1 (ru) |
| RU (1) | RU2160102C2 (ru) |
| SI (1) | SI0711163T1 (ru) |
| SK (1) | SK281895B6 (ru) |
| WO (1) | WO1995003799A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA945431B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201736C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-04-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Ушные капли бротинум |
| MD4291C1 (ru) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Медицинский препарат для лечения отитов |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199515B (zh) * | 2007-12-21 | 2010-12-08 | 重庆市莱美药物技术有限公司 | 盐酸苄达明洗剂及其制备方法 |
| NZ594193A (en) * | 2009-02-10 | 2013-09-27 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| ES2554332T3 (es) * | 2009-07-08 | 2015-12-18 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Utilización de la bencidamina en el tratamiento de las enfermedades dependientes de p40 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3318905A (en) * | 1963-08-09 | 1967-05-09 | Acraf | 1-substituted 3-dialkylaminoalkoxy-in-dazoles and 1-substituted-3-hydroxyindazoles |
| DE3910323A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Glaxo Group Ltd | Biologisch aktive proteine |
| EP0422339A1 (en) * | 1989-07-18 | 1991-04-17 | Amgen Boulder Inc. | Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4980160A (en) * | 1986-10-16 | 1990-12-25 | Biogen, Inc. | Combinations of tumor necrosis factors and anti-inflammatory agents and methods for treating malignant and non-malignant diseases |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1993
- 1993-07-27 IT IT93MI001673A patent/IT1276040B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-14 NZ NZ269563A patent/NZ269563A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 JP JP50552795A patent/JP3587851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 ES ES94923739T patent/ES2163450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 SK SK105-96A patent/SK281895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 CA CA002167926A patent/CA2167926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 PL PL94312741A patent/PL312741A1/xx unknown
- 1994-07-14 HU HU9600182A patent/HU226805B1/hu unknown
- 1994-07-14 CZ CZ96255A patent/CZ285864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 DK DK94923739T patent/DK0711163T3/da active
- 1994-07-14 RU RU96105062/14A patent/RU2160102C2/ru active
- 1994-07-14 AU AU73861/94A patent/AU692458B2/en not_active Expired
- 1994-07-14 US US08/586,804 patent/US6300358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 DE DE69428797T patent/DE69428797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 RO RO96-00144A patent/RO117149B1/ro unknown
- 1994-07-14 SI SI9430373T patent/SI0711163T1/xx unknown
- 1994-07-14 PT PT94923739T patent/PT711163E/pt unknown
- 1994-07-14 EP EP94923739A patent/EP0711163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 AT AT94923739T patent/ATE207353T1/de active
- 1994-07-14 WO PCT/EP1994/002343 patent/WO1995003799A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-22 ZA ZA945431A patent/ZA945431B/xx unknown
-
1996
- 1996-01-26 NO NO960347A patent/NO308195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 LV LVP-96-46A patent/LV11524B/en unknown
- 1996-02-26 BG BG100385A patent/BG62841B1/bg unknown
- 1996-07-14 CN CN94193377A patent/CN1085528C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3318905A (en) * | 1963-08-09 | 1967-05-09 | Acraf | 1-substituted 3-dialkylaminoalkoxy-in-dazoles and 1-substituted-3-hydroxyindazoles |
| DE3910323A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Glaxo Group Ltd | Biologisch aktive proteine |
| EP0422339A1 (en) * | 1989-07-18 | 1991-04-17 | Amgen Boulder Inc. | Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 4. Экзогенное железо как фактор, определяющий действие фактора некроза опухолей (ФНО) на клетки линии Raii Доклады Российской академии наук, М, "Наука" 1993, 329 N 4, с.515-518. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201736C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-04-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Ушные капли бротинум |
| MD4291C1 (ru) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Медицинский препарат для лечения отитов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6291527B1 (en) | Pharmaceutical preparations containing hydrosoluble ketoprofen salts and their application | |
| CA2019974C (en) | Treatment of inflammation | |
| ES2604254T3 (es) | Combinaciones de flurbiprofeno de liberación controlada y relajante muscular | |
| RU2160102C2 (ru) | Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно | |
| KR100851938B1 (ko) | 방광 질환의 치료를 위한 카프-오피에이트 작용제 | |
| ES2237625T3 (es) | Uso de un derivado de hidantoina en una composicion farmaceutica contra la hipoalbuminemia. | |
| FI105075B (fi) | Kombinaatioinjektiovalmisteen käyttö | |
| EP0551180B1 (en) | Use of bucillamine for the manufacture of a medicament for the treatment of cystinuria | |
| US4686225A (en) | Vinpocetine for pulmonary hemorrhage and edema | |
| JP3150642B2 (ja) | 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 | |
| EP0256629A2 (en) | Tolrestat or a salt thereof as an immuno-stimulating agent | |
| US6693100B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating psoriasis | |
| US7199153B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising paracetamol and niflumic acid | |
| JPH0959149A (ja) | 消炎鎮痛組成物 | |
| JPH0296521A (ja) | 免疫性疾患治療剤 | |
| JPH0296564A (ja) | 薬剤組成物及び（ｓ，ｓ）‐ｎ‐（３‐（４‐メトキシベンゾイルチオ）‐２‐メチル‐プロピオニル）‐プロリン | |
| JP2003504396A (ja) | マクロライド化合物の新規用途 | |
| SK2802002A3 (en) | The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug | |
| JPH1160483A (ja) | Ｔｎｆ産生阻害剤 | |
| JPS61275226A (ja) | 鎮痛剤 |