JPH09500385A - Ｔｎｆ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＴＮＦによって誘発される病状の治療用薬剤を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 この発明は、ＴＮＦ(Ｔumour Ｎecrosis Ｆactor；腫瘍壊死因子)によって誘 発される病状の治療におけるベンジダミン(benzydamine)および生理学的に許容 されるその酸付加塩の使用に関する。 ベンジダミン[ザ・メルック・インデックス、第９版(１９７６年)、第１４７ 頁、Ｎｏ.１１３６参照]は米国特許第３,３１８,９０５号明細書において最初に 開示された。該特許は、鎮痛性で抗炎症性の筋弛緩活性を有する化合物群に関す る。 ベンジダミンはヒトの病気の治療においては塩酸塩として広く使用されている 。全身的にはベンジダミンは主として抗炎症剤や鎮痛剤として使用されている。 しかしながら、局部的にはベンジダミンは局部的炎症を伴う疾患、例えば、筋肉 痛、鍵炎、外陰腟炎、歯肉炎、口内炎および口腔粘膜炎等の治療に主として使用 されている。 さらに、ベンジダミンサリチル酸塩はリューマチ性疾患の治療においても使用 されている。 ＴＮＦは１７,５００(１７.５ＫＤａ)の相対分子質量(Ｍｒ)と既知のアミノ酸 配列を有する非グリコシル化ポリペプチドであって、活性形態はトリマーである と考えられている[オールド(Ｏld Ｌ．Ｊ．、サイエンス、第２３０巻、第６３ ０頁〜第６３２頁(１９８５年)；ビュトラー(Ｂeutler Ｂ.)ら、ネイチャー、第 ３２０巻、第５８５頁〜第５８８頁（１９８６年）；ジョーンズ(Ｊones Ｅ.Ｙ. )ら、ネイチャー、第３３８巻、第２２５頁〜第２２８頁(１９８９年)；コルチ( Ｃorti Ａ.)ら、Ｂiochem.Ｊ.、第２８４巻、第９０５頁〜第９１０頁(１９９２ 年)]。 アルファＴＮＦもしくはカケクチン(cachectin)として知られているＴＮＦは サイトキン類に属しており、外部攻撃から生物を防御する免疫反応の刺激におけ る役割の一部をはたしている[エプスタイン(Ｅpstein Ｆ.Ｈ.)、ザ・ニュー・イ ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第３１６巻、第３７９頁〜３８５ 頁(１９８７年)；ウルダル(Ｕrdal Ｄ.Ｌ.)、アニュアル・リポーツ・イン・メ ディカルケミストリー、第２６巻、第２２１頁〜第２２７頁(１９９１年)]。 一方、ＴＮＦの過度の活性はＴＮＦのかなりの毒性による実際の病原となる[ ワージ(Ｗaage Ａ.)ら、イムノロジカル・レヴューズ、第１２７号、第２２１頁 〜第２３０頁(１９９２年)]。 ＴＮＦが急性および慢性の非常に重い病状、例えば、敗血性ショックやカヘキ シー(エプスタインの前記文献；ワージらの前記文献)および多発性硬化症[ジジ ェクストラ(Ｄijkstra Ｄ.Ｃ.)ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエ ンス、第１４巻、第１２４頁〜第１２９頁(１９９３年)]において非常に重要な 役割を果たしていることが認められている。 このため、ＴＮＦについての多年にわたる研究はその特性、構造および調製に 関するものであったが、最近は、ＴＮＦの生産もしくは作用を妨げる薬剤であっ て、毒性、細菌性、ウイルス性または内因性の因子がマクロファージの刺激によ って毒性のＴＮＦをもたらす病状の治療手段として使用し得る薬剤が要請される ようになっている。 異なる機構によってではあるが、ＴＮＦの作用を妨げる化合物が知られている 。 特に、ある種の化合物は、特に敏感な細胞系をＴＮＦの毒性作用から保護し得 ることが報告されている。 スラミン(suramin)(ヨーロッパ特許出願第４８６，８０９号)、タリドミド(th alidomide)[サムパイオ(Ｓampaio Ｅ.Ｐ.)、Ｊ．Ｅxp．Ｍed.、第１７３巻、第 ６９９頁〜第７０３頁(１９９１年)]およびグルタルイミドの誘導体、例えば、 シクロヘキシミド(Ｔransplant Ｐroc.、第２３巻、第２５４頁〜第２５５頁(１ ９９１年)は、機構と特異性は異なるが、ＴＮＦの生産を妨げる。 これに対して、ビニグロール(vinigrol)[ＰＣＴ−ＷＯ−９１／Ｏ７９５３； ウェーバー(Ｗeber Ｅ.)、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー、第５ ２巻、第５２９２頁〜第５２９３頁(１９８７年)]はＴＮＦの作用を、その合成 経路を変えることなく妨害する。 ＴＮＦに関する拮抗作用が認められる前は、この種の化合物の間には構造また は臨床的用途についての関連性は知られていなかった。 実際、スラミン、即ち、８,８’−(カルボニルビス(イミノ−３,１−フェニレ ンカルボニルイミノ(４−メチル−３,１−フェニレン)カルボニルイミノ))ビス −１,３,５−ナフタレントリスルホン酸は殺トリパノソーマ剤(trypanocide)と して知られていた。シクロヘキシミド、即ち、４−(２−(３,５−ジメチル−２ −オキソ−シクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル)−２,６−ピペリジンジオ ンは殺菌剤として知られていた。さらに、ビニグロール、即ち、４,８ａ(１Ｈ) −ジオール,４,４ａ,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−３−(ヒドロキシメチル)−８ .９−ジメチル−１２−(１−メチルエチル)−(１Ｒ−１α,４β,４αβ,５α,８ β,８αβ,９Ｓ*,１２Ｓ*))−１,５−ブタノナフタレンは血圧降下剤および抗血 小板凝集剤として知られていた。 本発明者は、常套の抗炎症剤、例えば、イブプロフェン(ibuprofen)およびイ ンドメタシン(indomethacin)はＴＮＦは拮抗しないことを実験によって確認した (実施例１参照)、 予想外なことには、本発明者は、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるそ の酸付加塩が、ＴＮＦの毒性作用から敏感な細胞の培養を生体外で保護し、また 、ラットの足におけるＴＮＦの浮腫形成作用を生体内で拮抗することを見出した 。 今までおこなった実験によれば、ＴＮＦに関して抗炎症効果を得るための投与 量よりも多量に投与することによってベンジダミンおよび生理学的に許容される その酸付加塩の作用が発揮されることが判明した。 従って、本発明の第一の目的は、ＴＮＦによって誘発される病状の治療用薬剤 を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の使用 である。 ＴＮＦによって誘発される病状の代表的な例は敗血性ショック、カヘキシー、 腫瘍性疾患を伴う全身衰弱[バルクウィル(Ｂalkwill Ｆ.)ら、ザ・ランセット、 ii Ｓec.、第１２２９頁〜第１２２３２頁(１９８７年)]、慢性のウイルス性も しくは細菌性惑染症、例えば結核およびエイズ[バルネス(Ｂarnes Ｐ.Ｆ.)ら、 ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー、第１４５巻、第１４９頁〜第１５４頁( １９９０年)]、変性疾患、例えば多発性硬化症(ジジェクストラらの前記文献)お よび漬瘍性大腸炎である。 本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが 、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。 本発明の第二の目的は、ＴＮＦによって誘発される病状で患う患者に有効量の ベンジダミンまたは生理学的に許容されるその酸付加塩を投与することを含む該 病状の治療法を提供することである。 本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが 、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。 本発明による製剤は全身的または局部的に投与してもよい。 全身的に投与する場合、製剤は固体、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末お よび徐放剤または液体、例えば筋肉内注射または静脈内注射用殺菌溶液、懸濁液 およびエマルションの形態であってもよい。 局部的に使用する場合の製剤の形態は、腟用投与形態、例えば洗浄液、クリー ムおよびフォーム(foam)、口腔用治療形態、例えばうがい液もしくはスプレー、 並びに耳鼻用投与形態、例えば軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、溶 液およびパウダーであってもよい。 本発明による製剤には、常套の賦形剤のほかに、他の適当な薬剤用添加剤、例 えば防腐剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、着色剤および香味剤 等を適宜配合してもよい。 特定の治療に使用する場合、本発明に係る製剤には、同時に投与するのが有効 なさらに別の融和性活性成分を配合してもよい。 実際の使用に供する場合、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付 加塩の有効量は既知の要因、例えば要求される個々の治療の種類、選択される製 剤形態および投与法等に応じて広範囲に変化させてもよい。しかしながら、最適 な有効量は単純な常套の手順に従って当業者が容易に選定することができる。 一般的には、一日あたりの投与量はベンジダミンベースで０.１〜１０mg／kg 、より好ましくは３〜１０mg／kgである。もちろん、ベンジダミンの酸付加塩を 使用する場合、上記のベンジダミンの量に対応する量の酸付加塩が投与される。 本発明に係る製剤は当業者には既知の常套法に従い、所望の効果を得るのに必 要な成分を混合して顆粒化し、さらに必要に応じて圧縮するか、または該成分を 混合して溶解することによって調製することができる。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものであり、本発明はこれらの実施 例によって限定されるものではない。 実施例１ 生体外でのＴＮＦの毒性に対するベンジダミン、 イブプロフェンおよびインドメタシンの効果 細胞培養Ｌ９２９をベンジダミン塩酸塩、イブプロフェンまたはインドメタシ ン３１μg／mlの存在下または不存在下でＴＮＦ[ムリン(murine)組換えα−ＴＮ Ｆ「ゲンザイム(Ｇenzyme)」]と共に、ブランチ(Ｄ.Ｒ.Ｂranch)らの方法[ジャー ナル・オブ・イムノロジカル・メソッド、第１４３巻、第２５１頁〜第２６１頁 (１９９１年)参照]に従ってインキュベートした。 溶液の光学濃度は生存細胞数を直接的に示すものであり、５５０nmフィルター を備えたタイターテック(Ｔitertek)ＭＩＫＩＩを用いて測定した。結果を以下 の表１に示す。 実施例２ ＴＮＦによって誘発されるラットの組織障害におけるベンジダミンの効果 この試験は各グループが５匹のラットから成る３つのグループについておこな った(雄、ＣＤ種、体重１０１〜１２５ｇ)。市販のＴＮＦ溶液(ムリン組換えα −ＴＮＦ「ゲンザイム」)をラットの後の右足に４０,０００ユニット(０.１ml)注 射することによって浮腫を誘発させた。 第二グループ(グループＢ)のラットには、同時にベンジダミン塩酸塩を４０ｍ ｇ／ｋｇ皮下注射した。一方、第三グループ(グループＣ)のラットにはインドメ タシンを３mg／kg経口投与した。以下の表２に示す所定の時間におけるラットの 足の体積をＢＡＳＩＬＥプレチスモメーターを使用し、ウィンター(Ｃ.Ａ.Ｗint er)らの方法[「プロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイアティー・フォア・エク スペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン」、第IV巻、第５４４頁〜 第５４７頁(１９６２年)]に従って測定した。 測定結果を以下の表２に示す。 グループＡは対照グループであり、グループＢはベンジダミンを用いて処理し たグループであり、グループＣはインドメタシンを用いて処理したグループであ る。 表２に示すデータの有意性(significance)はｐ＜０.０１である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＴＮＦ誘発病状の治療薬を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に 許容されるその酸付加塩の使用法。 ２．ＴＮＦ誘発病状が、敗血性ショック、カヘキシー、腫瘍性疾患を伴う全身 衰弱、慢性のウイルス性感染症および細菌性感染症並びに変性疾患から成る群か ら選択される病状である請求項１記載の使用法。 ３．細菌性感染症が結核である請求禎２記載の使用法。 ４．ウイルス性感染症がエイズである請求項２記載の使用法。 ５．変性疾患が多発性硬化症または漬瘍性大腸炎である請求項２記載の使用法 。 ６．有効量のベンジダミンまたは生理学的に許容されるその酸付加塩をＴＮＦ 誘発病状の患者に投与することを含む該病状の治療法。 ７．ＴＮＦ誘発病状が敗血性ショック、カヘキシー、腫瘍性疾患を伴う全身衰 弱、慢性のウイルス性感染症および細菌性感染症並びに変性疾患から成る群から 選択される病状である請求項６記載の治療法。 ８．細菌性惑染症が結核である請求項７記載の治療法。 ９．ウイルス性惑染症がエイズである請求項７記載の治療法。 １０．変性疾患が多発性硬化症または漬瘍性大腸炎である請求項７記載の治療 法。 １１．ベンジダミンの有効量（ベンジダミンベース）が０.１〜１０mg／kg／ 日である請求項６から１０いずれかに記載の治療法。 １２．ベンジダミンの有効量（ベンジダミンベース）が３〜１０mg／kg／日で ある請求項６から１１いずれかに記載の治療法。