RU2017145026A

RU2017145026A - Соединение, ингибирующее brk

Info

Publication number: RU2017145026A
Application number: RU2017145026A
Authority: RU
Inventors: Синго ЯМАМОТО; Хироси ТОКУРА; Масакуни КУРОНО; Есинори НОМУРА; Синго ХОТТА
Original assignee: Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2015-06-22
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2019-07-23
Also published as: MX2017016325A; WO2016208595A1; US20190315756A1; RU2017145026A3; EP3312182A1; PH12017502363A1; RU2719477C2; SG11201710604SA; AU2016284402B2; HK1250159A1; JP6819585B2; ES2909048T3; CA2990145A1; EP3312182A4; EP3312182B9; US20180186800A1; AU2016284402A1; EP3312182B1; US10377759B2; KR20180015160A

Claims

1. Соединение, представленное общей формулой (I):

где

представляет собой

или

кольцо 1 представляет собой 3-15 членное кольцо;

R¹ представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, NR⁴R⁵, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена галогеном;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или C1-4 ацильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 7;

R³ представляет собой C1-4 алкильную группу, C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу, группу (C3-6 циклоалкил)-(CH₂)_r- или группу (3-6-членный насыщенный гетероцикл)-(CH₂)_s-, где указанный R³ может быть замещен галогеном;

r представляет собой целое число от 0 до 4;

s представляет собой целое число от 0 до 4;

кольцо 2 представляет собой 3-15 членное кольцо;

R² представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, C(O)R⁶, SO₂R⁷, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу,

указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C(O)R⁸, NR⁹R¹⁰ и SO₂R¹¹;

R⁶ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹²R¹³;

R⁷ и R¹¹ каждый независимо представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу или C3-6 циклоалкильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа может быть замещена галогеном или CO₂R¹⁴;

R⁸ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹⁵R¹⁶;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 ацильную группу или C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена с помощью NR¹⁵R¹⁶;

R⁹ и R¹⁰, а также R¹² и R¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный насыщенный циклический амин;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или a C1-4 алкильную группу;

R¹⁵ или R¹⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, или C1-4 ацильную группу;

R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный насыщенный циклический амин;

q представляет собой целое число от 0 до 7;

при условии, что, когда p и q каждый представляет собой число 2 или более, R¹ и R² каждые независимо могут быть одинаковыми или различными);

его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них.

2. Соединение по п. 1, где q представляет собой целое число 1 или более.

3. Соединение по п. 1 или 2, которое представлено общей формулой (I-a):

где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в п. 1.

4. Соединение по п. 1 или 2, которое представлено общей формулой (I-b):

5. Соединение по любому одному из пп. 1, 2 и 4, где R³ представляет собой C3-4 разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена галогеном.

6. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 и 5, где кольцо 2 представляет собой бензольное кольцо, и когда q представляет собой целое число 1 или более, по меньшей мере, один R² представляет собой галоген.

7. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 и 5, где кольцо 2 представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.

8. Соединение по п. 1, которое представлено общей формулой (I-c):

9. Соединение, которое представляет собой:

(1)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо- пропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(2)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H-индазол-4-ил)-1- изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо- пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбо- нитрил.

10. Соединение, которое представляет собой:

(1)

(2)

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин; или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо- пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное общей формулой (I), по п. 1, его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них в качестве активного ингредиента.

12. Композиция по п. 11, которая представляет собой ингибитор Brk.

13. Композиция по п. 11, которая представляет собой средство для предотвращения и/или лечения рака.

14. Композиция по п. 13, где рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак легких, рак предстательной железы, рак головы и шеи, лимфому, опухоль головного мозга, глиому, аденому гипофиза, увеальную злокачественную меланому, менингиому, тимому, мезотелиому, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак полового члена, рак яичка, рак матки, вагинальный рак, рак влагалища, рак кожи, злокачественную опухоль костей, опухоль мягких тканей, хондросаркому, лейкоз, миелодиспластический синдром и множественную миелому.

15. Лекарственный препарат, включающий соединение, представленное общей формулой (I), по п. 1 его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них в комбинации, по меньшей мере, с одним типом лекарственного средства, выбранного из алкилирующего средства, антиметаболита, противоракового антибиотика, препарата растительного происхождения, гормонального препарата, соединения платины, ингибитора топоизомеразы, ингибитора киназы, антитела против CD20, антитела против HER2, антитела против EGFR и антитела против VEGF.

16. Способ предотвращения и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), по п. 1 его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них пациенту, для которого необходимо предотвращение и/или лечение рака.

17. Способ ингибирования Brk, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), по п. 1, его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них пациенту, для которого необходимо ингибирование Brk.

18. Соединение, представленное общей формулой (I), по п. 1, его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них для предотвращения и/или лечения рака.

19. Применение соединения, представленного общей формулой (I), по п. 1, его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них для производства средства для предотвращения и/или лечения рака.