Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2016148680A - Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение - Google Patents

Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2016148680A
RU2016148680A RU2016148680A RU2016148680A RU2016148680A RU 2016148680 A RU2016148680 A RU 2016148680A RU 2016148680 A RU2016148680 A RU 2016148680A RU 2016148680 A RU2016148680 A RU 2016148680A RU 2016148680 A RU2016148680 A RU 2016148680A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
denotes
represents hydrogen
compound
Prior art date
Application number
RU2016148680A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Георг Лерхен
Ларс ЛИНДЕН
ШЕЙХ Шериф ЭЛЬ
Йорг Виллуда
Шарлотте Кристине КОПИТЦ
Йоахим Шумахер
Зимоне Гревен
Кристоф МАЛЕРТ
Беатрикс ШТЕЛЬТЕ-ЛЮДВИГ
Свен ГОЛЬФИР
Рудольф Байер
Иринг ХАЙСЛЕР
Аксель Харренга
Карл-Хайнц Тираух
Зандра Брудер
Хайке Петруль
Ханна Йориссен
Зандра Борковски
Original Assignee
Сиэтл Дженетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сиэтл Дженетикс, Инк. filed Critical Сиэтл Дженетикс, Инк.
Publication of RU2016148680A publication Critical patent/RU2016148680A/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Claims (857)

1. Соединение формулы (ХХХа)
Figure 00000001
где
Cys представляет собой остаток цистеина, который связан через атом серы боковой цепи с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (С1-С10)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000002
или
Figure 00000003
,
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000004
или
Figure 00000005
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
и
при этом (С1-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 заместителями, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца, В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000006
Figure 00000007
или
Figure 00000008
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000009
где
р представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 заместителями, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2-, 1,3- или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно
связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000010
или
Figure 00000011
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1Н-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-ил метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000012
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1Н-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000015
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000016
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет собой фенил, бензил, 1Н-индол-3-ил или 1Н-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидрокси, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
2. Соединение формулы (ХХХа)
Figure 00000019
где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000020
или
Figure 00000021
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000022
или
Figure 00000023
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил,
и
где (С2-С6)-алкандиил может быть замещен 1 или 2 метильными заместителями,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000024
,
Figure 00000025
или
Figure 00000026
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000027
где
р представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000028
Figure 00000029
или
Figure 00000030
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000031
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000032
или
Figure 00000033
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000034
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил, или
R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000035
или
Figure 00000036
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом,
R35 представляет собой метил или гидрокси, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
3. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1, где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь или линейный (С2-С6)-алкандиил,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000037
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь,
L4 представляет собой связь,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000038
где
р представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000039
или
Figure 00000040
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000041
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000042
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил, или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000043
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -С(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
4. Соединение формулы (XXXI)
Figure 00000044
где
L1 представляет собой связь, линейный (С1-С10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000045
или
Figure 00000046
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с соседней карбонильной группой,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000047
или
Figure 00000048
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R31 и R32 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
и
при этом (С1-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 заместителями, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила, и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000049
Figure 00000050
или
Figure 00000051
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
Р представляет собой О или NH,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомологи или изомеры,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидина,
R21 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000052
где
р представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно
связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000053
или
Figure 00000054
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, сек-бутил, втор-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1Н-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000055
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000056
или
Figure 00000057
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1Н-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-ил метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000058
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11, где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000059
Figure 00000060
или
Figure 00000061
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет собой фенил, бензил, 1Н-индол-3-ил или 1Н-индол-3-ил метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
5. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000062
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с соседней карбонильной группой,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (С2-С6)-алкандиил может быть замещен 1 или 2 метильными заместителями,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000063
Figure 00000064
или
Figure 00000065
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидина,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
R27 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000066
где
р представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С6)-алкандиил может быть замещен 1 или 2 метильными заместителями,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно связаны с образованием фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000067
или
Figure 00000068
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000069
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000070
или
Figure 00000071
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000072
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -СН2-O-R11, где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000073
или
Figure 00000074
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом,
R35 представляет собой метил или гидрокси, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
6. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
L1 представляет собой связь,
В представляет собой связь,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000075
где
р представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000076
или
Figure 00000077
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000078
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000079
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000080
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -С(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
7. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1, где
L1 представляет собой связь
В представляет собой связь
L2 представляет собой линейный (С3-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000081
где
р представляет собой число от 2 до 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В, и
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
8. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
L1 представляет собой связь
В представляет собой связь
L2 представляет собой линейный (С3-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000082
где
р представляет собой число от 2 до 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В, и
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
9. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000083
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1Н-индол-3-илметил,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -С(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
10. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000084
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1Н-индол-3-илметил,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -С(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
11. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000085
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000086
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000087
или
Figure 00000088
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
12. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000089
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000090
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000091
или
Figure 00000092
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
13. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000093
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000094
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы
Figure 00000095
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
14. Соединение формулы (XXXI) по п. 4, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000096
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000097
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы
Figure 00000098
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
15. Соединение формулы (XXX)
Figure 00000099
где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (С1-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000100
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (С1-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 метиловыми заместителями,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
или
Figure 00000104
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
Р представляет собой О или NH,
L3 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000105
или
Figure 00000106
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
Q1 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный аза-гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный аза-гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомологи или изомеры,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидина,
R21 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R23 представляет собой (С1-С4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000107
где
р представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может быть замещен от 1 до 4 метильными заместителями,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, вместе с любыми расположенными между ними атомами углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000108
или
Figure 00000109
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000110
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000111
или
Figure 00000112
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000113
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11, где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000114
Figure 00000115
или
Figure 00000116
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может быть замещен замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет собой фенил, бензил, 1Н-индол-3-ил или 1Н-индол-3-илметил, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
16. Соединение формулы (XXX) по п. 15, где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000117
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (С2-С6)-алкандиил может быть замещен от 1 до 2 метиловыми заместителями,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000118
Figure 00000119
или
Figure 00000120
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил, или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000121
где
р представляет собой число от 2 до 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000122
Figure 00000123
или
Figure 00000124
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000125
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000126
или
Figure 00000127
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000128
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11, где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород или группу формулы
Figure 00000129
или
Figure 00000130
где
#9 обозначает точку связывания с - СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который возможно может быть замещен метоксикарбонилом, карбоксилом или группой формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который может быть замещен метоксикарбонилом или карбоксилом, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
17. Соединение формулы (XXX) по п. 15, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000131
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1Н-индол-3-илметил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000132
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы
Figure 00000133
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
18. Соединение формулы (XXX) по п. 15, где
D представляет собой группу формулы
Figure 00000134
где
R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 15, и
Т1 представляет собой группу формулы -С(=O)-ОН или -C(=O)-NH2, или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
19. Соединение формулы (XXX) по п. 15, где
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000135
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 и L4 представляют собой связи, и
R16 и R17 имеют значения, указанные в п. 15,
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
20. Соединение, имеющее следующую структуру:
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
или
Figure 00000150
или физиологически приемлемая соль указанного соединения.
21. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение, содержащее антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, связанные с соединением формулы (ХХХа) по п. 1, где один или несколько остатков цистеина антитела содержат остаток цистеина соединения формулы (ХХХа).
22. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение, содержащее антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, связанные с соединением формулы (XXXI) по п. 4, где один или несколько остатков лизина антитела содержат остаток лизина соединения формулы (XXXI).
23. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с раковой молекулой-мишенью.
24. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с раковой молекулой-мишенью.
25. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 23, где раковая молекула-мишень представляет собой внеклеточную раковую молекулу-мишень.
26. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 24, где раковая молекула-мишень представляет собой внеклеточную раковую молекулу-мишень.
27. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 25, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела после связывания с внеклеточной раковой молекулой-мишенью интернализуются клеткой, экспрессирующей молекулу-мишень.
28. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 26, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела после связывания с внеклеточной раковой молекулой-мишенью интернализуются клеткой, экспрессирующей молекулу-мишень.
29. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой моноклональное антитело.
30. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой моноклональное антитело.
31. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
32. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
33. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой антитело класса IgG.
34. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела представляют собой антитело класса IgG.
35. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с внеклеточной раковой молекулой-мишенью, которая выбрана из группы, состоящей из рецептора эпидермального фактора роста (рецептор EGF) (NP_005219,2), мезотелина (Q13421-3), С4.4а (NP_055215,2) и карбангидразы IX (СА IX; NP_001207,2).
36. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с внеклеточной раковой молекулой-мишенью, которая выбрана из группы, состоящей из рецептора эпидермального фактора роста (рецептор EGF) (NP_005219,2), мезотелина (Q13421-3), С4.4а (NP_055215,2) и карбангидразы IX (СА IX; NP_001207,2).
37. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела специфично связываются с С4.4а.
38. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела специфично связываются с С4.4а.
39. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с доменами S1 (положения аминокислот 1-85 последовательности SEQ ID NO: 1) в С4.4а.
40. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связываются с доменами S1 (положения аминокислот 1-85 последовательности SEQ ID NO. 1) в С4.4а.
41. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела конкурируют с антителом М31-В01 и/или с антителом M20-D02-S-A за связывание с С4.4а.
42. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела конкурируют с антителом М31-В01 и/или с антителом M20-D02-S-A за связывание с С4.4а.
43. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела выбраны из группы, состоящей из
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 81, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 82 (В01-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 33, и
которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 29 (М31-В01),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 34, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 30 (M20-D02 S-A),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 35, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 31 (M60-G03),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 36, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 32 (М36-Н02),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 51, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 52 (В01-3),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 61, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 62 (В01-5),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 71, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 72 (В01-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 91, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 92 (В01-12), антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 101, и
которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 102 (D02-4),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 111, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 112 (D02-6),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 121, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 122 (D02-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 131, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 132 (D02-11),
и антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 141, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 142 (D02-13).
44. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела выбраны из группы, состоящей из
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 81, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 82 (В01-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 33, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 29 (М31-В01),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 34, и
которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 30 (M20-D02 S-A),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 35, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 31 (M60-G03),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 36, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 32 (М36-Н02),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 51, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 52 (В01-3),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 61, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 62 (В01-5),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 71, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 72 (В01-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 91, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 92 (В01-12), антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 101, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 102 (D02-4),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 111, и
которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 112 (D02-6),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 121, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 122 (D02-7),
антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 131, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 132 (D02-11),
и антител, которые содержат аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 141, и которые содержат аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную последовательностью SEQ ID NO: 142 (D02-13).
45. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, выбраны из группы, состоящей из
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 346, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 347 (М31-В01),
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 352, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 353 (В01-3),
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 364, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 365 (В01-10), и
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 382, и которое содержит
аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 383 (D02-6).
46. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, выбраны из группы, состоящей из
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 346, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 347 (М31-В01),
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 352, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 353 (В01-3),
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 364, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 365 (В01-10), и
антитела, которое содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, представленную SEQ ID NO: 382, и которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную SEQ ID NO: 383 (D02-6).
47. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
48. Соединение формулы (XXXI) по п. 4 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
49. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по п. 21 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
50. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по п. 22 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
51. Соединение формулы (ХХХа) по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
52. Соединение формулы (XXXI) по п. 4 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
53. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
54. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по п. 22 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний.
55. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, содержащее соединение формулы (ХХХа) по п. 1 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
56. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, содержащее соединение формулы (XXXI) по п. 4 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
57. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 21 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
58. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п. 22 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
59. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (ХХХа) по п. 1.
60. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (XXXI) по п. 4.
61. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний у людей и животных, используя эффективное количество конъюгата по п. 21.
62. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболеваний у людей и животных, используя эффективное количество конъюгата по п. 22.
RU2016148680A 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение RU2016148680A (ru)

Applications Claiming Priority (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11163472.1 2011-04-21
EP11163470.5 2011-04-21
EP11163472 2011-04-21
EP11163474 2011-04-21
EP11163470 2011-04-21
EP11163467.1 2011-04-21
EP11163474.7 2011-04-21
EP11163467 2011-04-21
EP11168558.2 2011-06-01
EP11168557.5 2011-06-01
EP11168559.0 2011-06-01
EP11168557 2011-06-01
EP11168559 2011-06-01
EP11168558 2011-06-01
EP11193623.3 2011-12-14
EP11193609.2 2011-12-14
EP11193609 2011-12-14
EP11193623 2011-12-14
EP11193621.7 2011-12-14
EP11193621 2011-12-14
EP11193618.3 2011-12-14
EP11193618 2011-12-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013151600A Division RU2610336C2 (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2016148680A true RU2016148680A (ru) 2018-11-01

Family

ID=64102649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016148680A RU2016148680A (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2016148680A (ru)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
RU2013151600A (ru) Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
RU2698697C2 (ru) Конъюгаты связующего (ADC) с ингибиторами KSP
RU2018102358A (ru) Нацеленные конъюгаты ksp ингибиторов
RU2018119296A (ru) Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора
JP2014515753A5 (ru)
BR112020020466A2 (pt) Conjugados de peptídeo de camptotecina
JP2014512375A5 (ru)
CN105636591B (zh) 配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用
RU2014124984A (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство и родственные соединения, композиции и способы
RU2012137498A (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака
EA039757B1 (ru) Конъюгат антитела против erbb2 и лекарственного средства и его композиция, способ его получения и его применение
JP2016529204A (ja) 癌、特に前立腺癌を標的とする合成抗体模倣化合物（ＳｙＡＭ）
US20240325556A1 (en) Methods of Using Antibody-Drug-Conjugates
RU2016148680A (ru) Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
JP2020532543A (ja) 抗ｅｇｆｒ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）及びその使用
EP4003418A1 (en) Immunoconjugate
NZ625745B2 (en) FGFR antibody drug conjugates (ADCs) and the use thereof
EA042597B1 (ru) Антитела к met, биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связывают met, и способы их применения
TW201339175A (zh) 新黏合劑－藥物接合體（ａｄｃ）及其用途
NZ615839B2 (en) Novel binder-drug conjugates (adcs) and their use

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20191213