Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2014128467A - Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение - Google Patents

Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2014128467A
RU2014128467A RU2014128467A RU2014128467A RU2014128467A RU 2014128467 A RU2014128467 A RU 2014128467A RU 2014128467 A RU2014128467 A RU 2014128467A RU 2014128467 A RU2014128467 A RU 2014128467A RU 2014128467 A RU2014128467 A RU 2014128467A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
denotes
formula
represents hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
RU2014128467A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Георг Лерхен
Штефани ХАММЕР
Аксель Харренга
Шарлотте Кристине КОПИТЦ
Карл Фридрих Низинг
Анетте ЗОММЕР
Беатрикс ШТЕЛЬТЕ-ЛЮДВИГ
Кристоф МАЛЕРТ
Йоахим Шумахер
Свен ГОЛЬФИЕР
Зимоне Гревен
Зандра Брудер
Original Assignee
Сиэтл Дженетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сиэтл Дженетикс, Инк. filed Critical Сиэтл Дженетикс, Инк.
Publication of RU2014128467A publication Critical patent/RU2014128467A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)гдеn представляет собой число от 1 до 50,AK обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, группа §-G-L-B-§§ представляет собой линкер,где§ обозначает точку связывания с группой AK, 觧 обозначает точку связывания с атомом азота,Lпредставляет собой линейный (С-C)-алкандиил или представляет собой группу формулыгдеp представляет собой число от 2 до 6,##обозначает точку связывания с группой В,##обозначает точку связывания с атомом азота,где (С-С)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,ипри этом при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С-С)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,D представляет собой группу формулы,где#обозначает точку связывания с атомом азота,Rпредставляет собой водород или метил,Rпредставляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,илиRи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулыгде#обозначает точку связывания с соседним атомом азота,#обозначает точку связывания с карбонильной группой,кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы,где#обозначает точку связывания с карбонильной группой,Rпредставляет собой водород, гидрокси или

Claims (33)

1. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)
Figure 00000001
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, группа §-G-L1-B-§§ представляет собой линкер,
где
§ обозначает точку связывания с группой AK, и
§§ обозначает точку связывания с атомом азота,
L2 представляет собой линейный (С2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000002
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
при этом при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000003
,
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000004
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000005
,
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-ил метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000006
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000007
,
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет сбой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил- или 1H-индол-3-ил-метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
2. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п. 1, в котором
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой AK1 или AK2,
где
ΑΚ1 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через атом серы связывающего соединения с группой G,
AK2 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через атом азота связывающего соединения с группой G,
G если AK=AK1, представляет собой группу формулы
Figure 00000008
или
Figure 00000009
,
где
#1 обозначает точку связывания с атомом серы связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, является карбонилом,
L1 представляет собой связь, линейный (С1-С10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000010
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000011
Figure 00000012
,
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000013
,
где
##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
##8 обозначает точку связывания с L1B,
R33 представляет собой водород, (С1-С4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
R34 представляет собой водород или метил,
R29 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
и
где (С1-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
B представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
,
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
Ρ представляет сбой О или ΝΗ,
L3 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000017
,
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
R28 представляет собой водород, (С1-С4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую цепь природной α-аминокислоты или ее гомологи или изомеры,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R23 представляет собой (С1-С4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R36 представляет собой водород, (С1-С4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензил-1-оксикарбонил,
R37 представляет собой водород или метил,
или
R36 и R37 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидина,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000018
,
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000019
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000020
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
где
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000021
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000022
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000023
Figure 00000024
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет сбой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-ил-метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
3. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п. 1, в котором
n представляет собой число от 1 до 20,
AK представляет собой AK1 или AK2, где
AK1 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через атом серы цистеинового остатка связывающегося соединения с группой G,
AK2 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающегося соединения с группой G,
G если AK=AK1, представляет собой группу формулы
Figure 00000025
,
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, является карбонилом,
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000026
,
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000027
или
Figure 00000028
,
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000029
где
##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
##8 обозначает точку связывания с L1B,
R33 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R34 представляет собой водород или метил,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил,
и
где (С2-С6)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000030
,
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000031
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или метил,
или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидинила.
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
R27 представляет собой водород,
R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R37 представляет собой водород или метил, или
R36 и R37 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидина,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000032
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000033
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000034
,
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000035
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000036
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Τ1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000037
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет сбой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-ил-метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
4. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п. 1, в котором
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой ΑΚ1 или AK2, где
AK1 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через атом серы цистеинового остатка связывающегося соединения с группой G,
AK2 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающегося соединения с группой G,
где
G если AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000038
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, является карбонилом,
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000039
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C2-C6)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000040
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000041
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет сбой пиперидин-1,4-диил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000042
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000043
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000044
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000045
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 1-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000046
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000047
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенил,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
5. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п. 1, где
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK2,
где
AK2 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через боковую группу ΝΗ остатка лизина связывающегося соединения с группой G,
G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь,
В представляет собой связь,
L2 представляет собой линейный (C3-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000048
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000049
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-ил-метил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000050
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000051
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-ил-метил, или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000052
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород или бензил,
R35 представляет собой метил,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
6. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по любому из пп. 1-5, где
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой ΑΚ1,
где
AK1 обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и связан через атом серы цистеинового остатка связывающегося соединения с группой G,
G представляет собой группу формулы
Figure 00000053
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
L1 представляет собой связь, линейный (С3-С5)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000054
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (С3-С5)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000055
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000056
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
L2 представляет собой линейный (С3-С5)-алкандиил или представляет собой группу
Figure 00000057
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000058
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000059
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000060
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000061
,
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород или бензил,
R35 представляет собой метил,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
7. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)
Figure 00000062
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, группа §-G-L1-B-§§ представляет собой линкер,
где
§ обозначает точку связывания с группой AK, и
§§ обозначает точку связывания с атомом азота,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000063
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу следующей формулы, где * представляет собой точку связывания с атомом азота
Figure 00000064
,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
8. Соединение следующей формулы
Figure 00000065
где AK обозначает связывающее соединение, связывающееся с FGFR2, и n представляет собой число от 1 до 10, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
9. Соединение следующей формулы
Figure 00000066
где AK представляет собой антитело или фрагмент антитела, который связывается с FGFR2, и n представляет собой число от 1 до 10, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
10. Соединение следующей формулы
Figure 00000067
где AK2A представляет собой M048-D01-hIgG1 и n представляет собой число от 1 до 10, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
11. Соединение следующей формулы
Figure 00000068
где AK2B представляет собой M048-D01-hIgG1-b, и n представляет собой число от 1 до 10, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
12. Соединение формулы (ХХХа)
Figure 00000069
где
Cys представляет собой остаток цистеина, который связан через атом серы боковой цепи с атомом углерода в сукцинимиде,
L1 представляет собой связь, линейный (С1-C10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000070
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000071
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (C1-С4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (C1-С4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил, или
R31 и R32 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
и
где (С1-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000072
Figure 00000073
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
Ρ представляет сбой О или ΝΗ,
L3 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую цепь природной α-аминокислоты или ее гомологов или изомеров,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R23 представляет собой (С1-С4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000074
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000075
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000076
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-ил метил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000077
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000078
где R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000079
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Т2 представляет сбой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-ил-метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
13. Соединение формулы (ХХХа) по п. 12, где
Cys представляет собой остаток цистеина, который связан через атом серы боковой цепи с атомом углерода в сукцинимиде,
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000080
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-C6)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000081
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил,
и
где (С2-С6)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000082
или
Figure 00000083
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000084
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000085
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000086
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000087
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000088
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000089
где
#9 обозначает точку связи с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
14. Соединение формулы (XXXa) по любому из пп. 12 или 13, в которых
Cys представляет собой остаток цистеина, который связан через атом серы боковой цепи с атомом углерода в сукцинимиде,
L1 представляет собой связь или линейный (С2-С6)-алкандиил,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000090
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь,
L4 представляет собой связь,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000091
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000092
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000093
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000094
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000095
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
15. Соединение формулы (XXXI)
Figure 00000096
,
где
L1 представляет собой связь, линейный (С1-С10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000070
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
В1 представляет собой группу формулы
Figure 00000097
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил,
и
где (С1-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000098
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
Ρ представляет сбой О или ΝΗ,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую цепь природной α-аминокислоты или ее гомологи или изомеры,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пирролидинила
R21 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R27 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (С2-С10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000099
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных независимо друг от друга из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С3-С6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000100
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000101
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000102
,
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, ди-фенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000103
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000104
,
где #9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
Τ2 представляет сбой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-ил-метил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
16. Соединение формулы (XXXI) по п. 15, где
L1 представляет собой связь, линейный (С2-С6)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000105
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (С2-С6)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000106
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо пиридинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R27 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000107
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (С2-С10)-алкандиил может содержать в качестве заместителей 1 или 2 метила,
и
где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,4 относительно друг друга, включая любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием фенильного кольца,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000108
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Н-индол-3-ил-метил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000109
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо A с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000110
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-ил-метил,
or
R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют(1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000111
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Τ1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого может быть замещена метоксикарбонилом или карбоксилом,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000112
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет сбой фенил, который может содержать в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
17. Соединение формулы (XXXI) по любому из пп. 15 или 16, где
L1 представляет собой связь,
В представляет собой связь,
L2 представляет собой линейный (С2-С6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000113
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000114
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-ил-метил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000115
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический необязательно замещенный гетероцикл формулы
Figure 00000116
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-ил-метил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диильную группу формулы
Figure 00000117
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т1,
Τ1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
18. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что связывающее соединение специфично связывается с FGFR2.
19. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что связывающее соединение связывается с внеклеточным N-концевым эпитопом (1RPSFSLVEDTTLEPE15) в FGFR2.
20. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающее соединение, после связывания с FGFR2 на клетке-мишени, интернализуется в результате связывания с клеткой-мишенью.
21. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающее соединение представляет собой связывающий белок, антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела.
22. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающее соединение конкурирует за связывание с раковой молекулой-мишенью FGFR2 с антителом GAL-FR21, GAL-FR22 или M048-D01-hIgG1.
23. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что связывающее соединение содержит аминокислотную последовательность последовательностей CDR вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи антитела M048-D01-hIgG1, представленные в SEQ ID NO:15 (H-CDR1), SEQ ID NO:16 (H-CDR2), SEQ ID NO:17 (H-CDR3), SEQ ID NO:18 (L-CDR1), SEQ ID NO:19 (L-CDR2) и SEQ ID NO:20 (L-CDR3),
аминокислотную последовательность вариабельных областей легкой и тяжелой цепей антитела M048-D01-hIgG1, представленные в SEQ ID NO:12 (VI) и SEQ ID NO:11 (Vh),
аминокислотную последовательность вариабельных областей легкой и тяжелой цепей антитела M048-D01-hIgG1-b, представленные в SEQ ID NO:14 (VI) и SEQ ID NO:13 (Vh),
аминокислотную последовательность легкой и тяжелой цепей антитела M048-D01-hlgG1-b, представленную в SEQ ID NO:9 (легкая цепь) и SEQ ID NO:10 (тяжелая цепь),
аминокислотную последовательность легкой и тяжелой цепей антитела M048-D01-hlgG1, представленную в SEQ ID NO:7 (легкая цепь) и SEQ ID NO:8 (тяжелая цепь), или
аминокислотную последовательность вариабельных областей легкой и тяжелой цепей антитела GAL-FR21 или GAL-FR22.
24. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп. 1-23 для лечения и/или профилактики заболевания.
25. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп. 1-23 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания.
26. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп. 1-23 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания.
27. Лекарственное средство, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп. 1-23, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
28. Лекарственное средство, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп. 1-23, в комбинации с одним или большим числом анти-гиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических веществ.
29. Лекарственное средство по п. 27 или 28 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний.
30. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний у людей и животных, включающий применение эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата связывающее соединение - активное соединение или соединения по любому из пп. 1-23, или лекарственного средства согласно любому из пп. 28 и 29.
31. Способ получения соединений общей формулы (Ia) по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что раствор связывающего соединения в буфере
смешивают с подходящим восстановителем, выбранным из группы, включающей дитиотреитол или трис-(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид, и затем осуществляют реакцию с соединением формулы (II)
Figure 00000118
,
где D, L1, В, L2 и R35 имеют определения, указанные в пп. 1-11,
с получением соединения формулы (I-A)
Figure 00000119
,
где n, AK1, D, L1, B, L2 и R35 каждый определены, как указано в пп. 1-11.
32. Способ получения соединений общей формулы (Ia) по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что раствор связывающего соединения в буфере
подвергают реакции с соединением формулы (III)
Figure 00000120
,
где D, L1, В, L2 и R35 каждый определены, как указано в пп. 1-11, с получением соединения формулы (I-B)
Figure 00000121
,
где n, AK2, D, L1, В, L2 и R35 каждый определены, как указано в пп. 1-11.
33. Соединение, полученное способом по п. 31 или 32, где ΑΚ1 и AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела M048-D01-hIgG1 или M048-D01-hIgG1-b, вариабельную область легкой цепи или вариабельную область тяжелой цепи антитела M048-D01-hIgG1 или М048-D01-hIgG1-b или вариабельную область легкой цепи или вариабельную область тяжелой цепи антитела M048-D01-hIgG1 или M048-D01-hIgG1-b,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
RU2014128467A 2011-12-14 2012-12-12 Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение RU2014128467A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11193617.5 2011-12-14
EP11193617 2011-12-14
EP12189467.9 2012-10-22
EP12189467 2012-10-22
PCT/EP2012/075277 WO2013087716A2 (de) 2011-12-14 2012-12-12 Neue binder-wirkstoff konjugate (adcs) und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014128467A true RU2014128467A (ru) 2016-02-10

Family

ID=47458914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128467A RU2014128467A (ru) 2011-12-14 2012-12-12 Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20150023989A1 (ru)
EP (1) EP2790731A2 (ru)
JP (1) JP2015505850A (ru)
KR (1) KR20140114826A (ru)
CN (1) CN104254342A (ru)
AR (1) AR089252A1 (ru)
AU (1) AU2012351685A1 (ru)
BR (1) BR112014014763A8 (ru)
CA (1) CA2859255A1 (ru)
HK (1) HK1200714A1 (ru)
IL (1) IL233050A0 (ru)
MX (1) MX2014007121A (ru)
RU (1) RU2014128467A (ru)
SG (1) SG11201403085PA (ru)
WO (1) WO2013087716A2 (ru)
ZA (1) ZA201405003B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5933562B2 (ja) 2010-09-29 2016-06-15 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｎ−カルボキシアルキル−アウリスタチンおよびその使用
US20130066055A1 (en) 2011-04-21 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh New binder-drug conjugates (adcs) and use thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
TR201809636T4 (tr) 2012-10-11 2018-07-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Antikor-ilaç konjugatı.
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
ES2949394T3 (es) 2012-11-05 2023-09-28 Found Medicine Inc Moléculas de fusión novedosas y usos de las mismas
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
AU2014207342C1 (en) * 2013-01-18 2019-04-04 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CA2915665C (en) 2013-08-01 2020-07-28 Five Prime Therapeutics, Inc. Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
ES2703903T3 (es) 2013-12-25 2019-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de fármaco-anticuerpo anti-trop2
KR102465042B1 (ko) * 2014-01-31 2022-11-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-her2 항체-약물 접합체
CA2939802C (en) 2014-04-10 2022-11-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her3 antibody-drug conjugate
US11185594B2 (en) 2014-04-10 2021-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate
GB201416960D0 (en) * 2014-09-25 2014-11-12 Antikor Biopharma Ltd Biological materials and uses thereof
JP2018512377A (ja) * 2015-02-15 2018-05-17 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． リガンド‐細胞傷害性薬物複合体、その製造方法、及びその使用
IL290959B2 (en) 2015-06-29 2023-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparations containing antibody-drug conjugates and methods for their production
JP6412906B2 (ja) * 2015-11-03 2018-10-24 財團法人工業技術研究院Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体
US11447553B2 (en) 2015-11-23 2022-09-20 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
CN107531680B (zh) * 2016-02-26 2020-09-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种毒素及其中间体的制备方法
KR20190095280A (ko) 2016-12-12 2019-08-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트와 면역 체크 포인트 저해제의 조합
IL268102B1 (en) 2017-01-17 2024-08-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-GPR 20 antibody and anti-GPR 20 antibody-drug conjugate
WO2018140275A2 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Seattle Genetics, Inc. Novel auristatin derivatives and related antibody-drug conjugates (adcs) and methods of preparation thereof
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
US11091555B2 (en) 2017-05-16 2021-08-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Method of treating gastric cancer with anti-FGFR2-IIIb antibodies and modified FOLFOX6 chemotherapy
SG11202000997YA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Improved method for producing antibody-drug conjugate
SG11202001514XA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel method for producing antibody-drug conjugate
WO2019042447A1 (zh) * 2017-09-04 2019-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新毒素及其中间体的制备方法
WO2019219891A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-muc1 antibody-drug conjugate
ES2985240T3 (es) * 2018-12-21 2024-11-04 Sapreme Tech B V Conjugados de saponina
KR102362284B1 (ko) * 2019-01-23 2022-02-11 앱티스 주식회사 항체-페이로드 컨쥬게이트 제조용 화합물, 이의 용도
CN115368278B (zh) * 2022-10-25 2023-04-11 北京鑫开元医药科技有限公司 一种苯磺酰胺类化合物水解制备苯磺酸类化合物的方法
CN116239513B (zh) * 2023-05-05 2023-08-18 天津凯莱英制药有限公司 Mmae关键中间体的制备方法、mmae的制备方法和抗体偶联药物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DE8808645U1 (de) 1988-07-06 1988-08-25 Hofer, Daniel, 7730 Villingen-Schwenningen Anzeigeeinrichtung für Feuerlöscher
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
AU667460B2 (en) 1990-10-05 1996-03-28 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
WO1992008802A1 (en) 1990-10-29 1992-05-29 Cetus Oncology Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
EP0582595A1 (en) 1991-04-26 1994-02-16 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
US6004554A (en) 1992-03-05 1999-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting the vasculature of solid tumors
EP0859841B1 (en) 1995-08-18 2002-06-19 MorphoSys AG Protein/(poly)peptide libraries
JP2002544242A (ja) 1999-05-14 2002-12-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 酵素活性化抗腫瘍プロドラッグ化合物
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
EP3120861B1 (en) * 2003-11-06 2018-08-15 Seattle Genetics, Inc. Intermediate for conjugate preparation comprising auristatin derivatives and a linker
CA2550245A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Fibroblast growth factor receptors 1, 2, 3, and 4 as targets for therapeutic intervention
EP2722051B1 (en) 2005-07-07 2018-11-07 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
WO2007134210A2 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
US8101721B2 (en) 2006-06-15 2012-01-24 Fibron Ltd. Antibodies blocking fibroblast growth factor receptor activation and methods of use thereof
WO2009100105A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Attogen Inc. Inhibitors of oncogenic isoforms and uses thereof
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
DK2842573T3 (en) * 2008-11-07 2017-10-30 Galaxy Biotech Llc Monoclonal antibodies to fibroblast growth factor receptor 2
JP5791707B2 (ja) * 2010-06-10 2015-10-07 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 新規アウリスタチン誘導体およびその使用
US20130066055A1 (en) * 2011-04-21 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh New binder-drug conjugates (adcs) and use thereof
AR088941A1 (es) * 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
HK1200714A1 (en) 2015-08-14
MX2014007121A (es) 2014-09-04
WO2013087716A3 (de) 2013-08-22
BR112014014763A2 (pt) 2017-06-13
JP2015505850A (ja) 2015-02-26
SG11201403085PA (en) 2014-10-30
IL233050A0 (en) 2014-07-31
US20150023989A1 (en) 2015-01-22
CA2859255A1 (en) 2013-06-20
NZ625745A (en) 2016-07-29
ZA201405003B (en) 2016-01-27
AU2012351685A1 (en) 2014-07-03
KR20140114826A (ko) 2014-09-29
AR089252A1 (es) 2014-08-06
EP2790731A2 (de) 2014-10-22
CN104254342A (zh) 2014-12-31
BR112014014763A8 (pt) 2017-07-04
WO2013087716A2 (de) 2013-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
AU2017203928B2 (en) Novel binder-drug conjugates (ADCs) and their use
RU2018102358A (ru) Нацеленные конъюгаты ksp ингибиторов
BR112020020466A2 (pt) Conjugados de peptídeo de camptotecina
US20190209696A1 (en) Synthetic antibody mimetic compounds (syams) targeting cancer, especially prostate cancer
RU2019122802A (ru) Конъюганты связующего и активного вещества (adc), имеющие ферментативно расщепляемые группы
RU2018136778A (ru) Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы
RU2018119296A (ru) Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора
JP2023089195A (ja) グリピカン３抗体およびそのコンジュゲート
JP2014515753A5 (ru)
CA2937753A1 (en) Hydrophilic antibody-drug conjugates
RU2015119557A (ru) Конъюгаты лекарственное вещество-белок
JP2017537893A5 (ru)
EA039757B1 (ru) Конъюгат антитела против erbb2 и лекарственного средства и его композиция, способ его получения и его применение
RU2016133846A (ru) Конъюгат лиганд - цитотоксическое лекарственное средство, способ его получения и его применения
CN115990269B (zh) 依沙替康衍生物及其连接子-负载物和缀合物
JP2024523422A (ja) 抗腫瘍化合物およびその応用
RU2016148680A (ru) Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
CN116199740A (zh) 抗体药物偶联物及其用途
EP4003418A1 (en) Immunoconjugate
CN118591544A (zh) 用于制备抗体药物偶联物的连接子、化合物及用途
RU2020109412A (ru) Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина
NZ625745B2 (en) FGFR antibody drug conjugates (ADCs) and the use thereof
TW201339175A (zh) 新黏合劑－藥物接合體（ａｄｃ）及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20170314