RO117146B1

RO117146B1 - Pansament transdermic cu xanomelina

Info

Publication number: RO117146B1
Application number: RO97-01416A
Authority: RO
Inventors: Franklin P Bymaster; Michael Horstmann; Harlan E Shannon; Lisa Ann Shipley; Kirti H Valia
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-01-30
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2001-11-30
Also published as: AU709379B2; HUP9800832A2; IL116895A; NO973471D0; IL116895A0; TW304167B; YU5196A; ZA96530B; KR19980701730A; PE17397A1; NO973471L; EP0723781A2; TR199700711T1; JPH10513181A; CA2210711A1; PL321686A1; EP0723781A3; HUP9800832A3; EA001083B1; BR9600216A

Abstract

Inventia se refera la un pansament transdermic cu xanomelina, constituit din 0,2...30% xanomelina si 70...99,8% adeziv acrilic.

Description

Invenția se referă la un pansament transdermic, continuând compusul activ din punct de vedere farmaceutic, 3-[4-{hexiloxi)-1,2,5-tiadiazol-3il]-1,2,5,6-tetrahidro-lmetilpiridina (xanomelina), utilizat în medicină.

Xanomelina, descrisă în brevetul US 5043345 este un compus care prezintă activitate muscarinică ce poate fi util în tratamentul maladiei Alzheimer. După cum se arată în brevetul menționat, xanomelina poate fi obținută sub formă solidă, pentru administrare pe cale orală, sub formă de supozitoare pentru admininistrare pe cale rectală, sau sub formă de soluții sterile injectabile, pentru administrarea pe cale parenterală. Mai este descris și un preparat sub formă de tabletă clasică; totuși, brevetul nu sugerează faptul că ar fi posibil sau de dorit ca acest compus să fie administrat și pe cale transdermică, sub forma unor pansamente transdermice.

Invenția se referă la un preparat transdermic care conține, xanomelină, prezentat sub formă de pansament care conține: ca ingredient activ o cantitate eficientă de 0,2...30% xanomelină și, între 70...99,8% adeziv acrilic; matricea sa conține, între 88...99,8% adeziv acrilic; conține, între 80..98% adeziv acrilic; este utilizat în tratarea stărilor asociate cu modularea unui receptor muscarinic; starea este reprezentată de cogniția scăzută; starea este boala Alzheimer.

Autorii acestor cereri de brevet au observat au observat că xanomelina, administrată sub formă de pansamente transdermice, are efecte benefice surprinzătoare, în descriere este descrisă și tratarea maladiei Alzheimer, ce prezintă mai puține efecte secundare negative, care sunt, în general, asociate ca agoniști muscarinici, de tipul xanomelinei.

în descriere sunt prezentate dozele în care trebuie să se afle ingredientul activ în preparatele respective, concentrațiile plasmatice ale agentului având activitate farmaceutică.

Prin administrarea xanoamelinei sub formă de pansament se tratează maladia Alzheimer.

Termenul de “xanomelină ” desemnează baza liberă, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau solvatul acesteia. Este preferată baza liberă. Pansamentele conținând xanomelina, descrise în această descriere au proprietăți benefice surprinzătoare. Tabletele de xanomelină , administrate la oameni, au fost asociate cu efecte parasimpatomimetice nedorite. Autorii acestei cereri de brevet de invenție au observat faptul că preparatul transdermic, prezentat sub formă de pansament conținând xanomelina, minimizează aceste efecte în timp ce mențin agentul cu acțiune farmaceutică în concentrații plasmatice ridicate.

Deși, pansamentele conținând preparatele transdermice descrise sunt cele preferate pentru administrarea xanomelinei, au mai fost utilizate și alte preparate transdermice. în ultimii ani, a devenit posibilă eliberarea pe cale percutană sau transdermică a agenților cu acțiuni farmaceutice, mai ales datorită vehiculelor ce permit o mai bună permeație a acestor agenți prin surpafața corpului, la locul unde sunt aplicați. Printre acești agenți ce pot fi utili în obținerea preparatelor transdermice sub formă de pansamente ce conțin xanomelina, se numără fără a fi restrânși, doar la aceștia, următorii compuși: dimetilsulfoxidul, brevetul US 3551554; diferite azacicloalcan-2one-1-substitute cum ar fi azona, brevetul US 4562075; 4405616; 4326893 și 3989816); esteri ai zaharurilor în combinație cu sulfoxidul sau cu oxidul de fosfină, brevetul US 4130667; 4130643; 4046886; 3952099 și 3896238; amide ai

RO 117146 Bl compușilor alchil inferiori, brevetul US 3472931; unii sulfoxizi alifatici, brevetul US 3903256; un preparat conținând glicerol monooleat, etanol sau izopropil miristat, brevetul US 4335115; un amestec binar de 1-dodecilazacicloheptan-2-ona și un compus ales dintre un diol sau o azacicloalchil-2-ona secundară N-substituită, brevetul US 50 4557934 și polietilen glicol monolaureat, brevetul US 4568343. Brevetele US 3551554; 4592075; 4405916, 4326893; 3989816; 4130667, 4130643;

4046886, 3952099; 3896238; 3472931; 3903256; 4335115; 4557934 și 4568343 sunt încorporate ca referințe pentru această cerere de brevet de invenție. 55

Se consideră că preparatele transdermice sub formă de pansament sunt aplicabile, atât la animale, cât și la oameni, adică au atât aplicabilitate medicală, cât și veterinară, ele furnizând o absorbție percutană sporită a agentului cu activitate farmaceutică. Termenul “percutan” utilizat în lucrare se referă la trecerea acestor agenți prin piele (intactă). 60

Preparatele transdermice descrise în lucrare, pot fi administrate cu ajutorul a diferite moduri ce au fost descrise în acest domeniu. De exemplu, printre aceste metode se numără, dar nu sunt limitate, doar la ele, cele descrise în brevetele US 3598122; 3598123; 3710793; 3731683; 3742951; 3814097; 3921636; 3972995; 3993072; 3993073; 3996934, 4031994; 4060094; 4069307; 65

4077407; 4201211; 4230105; 4292299 și 4292303 la fiecare dintre acestea făcându-se referiri pe parcursul descrierii. Formele de dozare descrise pot conține și excipiente acceptabile farmaceutic, clasice. Printre acestea se numără fără a se limita doar la aceștia, agenți gelificatori, baze de creme și unguente, și alții asemenea.

Xanomelina va fi prezentă în aceste forme de dozare, într-o cantitate eficientă. 70 Termenul “cantitate eficientă se referă la acea cantitate calculată, ce determină și menține concentrații sangvine capabile de a produce efectul terapeutic sau benefic dorit, într-o anumită perioadă de timp. Aceste cantități variază în funcție de cantitatea necesară de agent cu activitate farmaceutică obținerii efectului terapeutic sau benefic dorit, de administrarea unuia sau mai multor pansamente simultan, de vârsta și de 75 starea pacientului de tratat, etc. Astfel de tehnici titrimetrice de dozare, obișnuite specialiștilor, pot fi utilizate pentru determinarea cantității de xanomelină prezentă în formă de dozare din fiecare caz.

Xanomelina cu activitate farmaceutică, este administrată prin tehnici cunoscute, de exemplu, prin plasarea pansamentului sau al altor preparate transder- 80 mice conținând acest compus pe suprafața corpului.

Pentru creșterea permeabilității suprafeței corpului pentru acest compus, unele preparate sub formă de pansamente mai conțin: etanol, apă, azonă și eventual, glicol. După cum s-a specificat, capacitatea de creștere a permeației a azonei este bine cunoscută, aceasta fiind reprezentată din punct de vedere chimic de 1-dodecilaza- 85 ciclohepta-2-ona. Azona poate fi sintetizată, conform descrierii din brevetul US 4316993

Compozițiile acestor preparate pot fi obținute prin metode clasice, de exemplu, prin simpla amestecare a tuturor ingredientelor. Specialiștii își vor da seama de faptul că preparatele conținând și alți dioli decât propilen glicolul și alți alcooli decât etanolul, 90 de exemplul, 2-propanol, își pot găsi utilitatea în compozițiile preparatelor transdermice cu xanomelina. Aceste preparate se numără printre scopurile acestei cereri de brevet de invenție.

RO 117146 Bl

Invenția prezintă avantajul că datorită prezenței matricei care conține adezivul, are loc o difuzare rapidă a xanomielinei.

Invenția se referă la un preparat transdermic sub formă de pansament în care xanomelina este indisolubil asociată matricei. O astfel de matrice este un adeziv sensibil la presiune.

în continuare, este descris un preparat transdermic sub formă de pansament, care conține xanomelina într-o cantitate eficientă și adeziv acrilic, între 50..99,9%. raport de greutate. Un domeniul de concentrație indicat pentru adeziv este cuprins, între 65...99,9%. Un alt domeniu preferat de concentrație al adezivului acrilic este cuprins, între 70..98%. Un alt domeniu preferat de concentrație al adezivului acrilic este cuprins,între 80..98 părți din greutatea totală.

în plus, este descris un preparat transdermic sub formă de pansament, conținând o cantitate eficientă de xanomelină, între 85...97 părți din greutate de etanol și, între 2...14,9 părți Klucel HF. Klucel HF este un agent de gelificare disponibil în comerț. Alți agenți de gelifiere potriviți pot fi aleși de specialiști. Cantitățile recomandate pentru preparate sunt, între 92 și 96 părți din greutate de etanol și, între

2.5.. .3.5 părți Klucel HF sau alt agent de gelifiere potrivit. Alt domeniu de concentrații pentru aceste preparate este între 93...95 părți din greutate de etanol și, între

3.. .3.5 părți din greutate de agent gelifiant.

Compusul xanomelină poate fi sintetizat, conform descrierii, din brevetul 5042345 Sauerberg et al., care este inclus în totalitate în lucrarea de față, ca referință. Conform descrierii brevetului, xanomelina poate fi utilă în tratamentul maladiei Alzheimer, bolilor în care există dureri mari, glaucom, și pentru stimularea funcției cognitive a hipocampului și encefalului la mamifer.

Preparate sub formă de tablete conținând xanomelina au fost administrate pacienților având maladia Alzheimer în diferite stadii (incipientă și severă). Astfel de preparate sub formă de tablete de xanomelină, administrate la mai mulți pacienți au fost asociate cu efecte parasimpatomimetice nedorite. Surprinzător, preparatele transdermice conținând xanomelina pot minimaliza sau elimina aceste efecte, în timp ce mențin o concentrație plasmatică a agentului cu activitate farmaceutică ridicată.

Cu ajutorul xanomielinei se tratează maladiile asociate cu modularea receptorului muscarinic, ce presupune administrarea transdermică a xanomelinei, metodă ale cărei efecte parasimpatomimetice sunt minime sau inexistente. Printre astfel de maladii asociate cu modularea receptorului muscarinic se numără printre altele, maladia Alzheimer, și bolile care presupun dureri mari. O cantitate eficientă de xanomelină indisolubil asociată într-o matrice; o cantitate eficientă de xanomelină și un adeziv acrilic; o cantitate eficientă de xanomelină , etanol, și Klucel HF, conform descrierii.

După cum s-a spus în lucrare, concentrațiile plasmatice au fost determinate prin metode de gaz cromatografie, cu care orice specialist este obișnuit. Condițiile analizei prin gaz cormatografie pot fi stabilite de specialiști; totuși, unele sugestii sunt cuprinse în paragraful următor:

coloană capilară cu diemnsiunile, de 30 cm x.25 pm (J&W Scientific, de exemplu); debitul de hidrogen 3,2 ml/min, debitul de heliu 14,3 ml/min, și debitul de aer 115,0 ml/min. Gradientul de temperatură din coloană se sugerează a fi cuprins, între 9O...27O°C, detector la 25O°C și injector la 25O°C. Un tip de detecție

RO 117146 Bl recomandat este cel azot-fosfor. Pentru specialiștii în acest domeniu este evident 140 faptul că și alte condiții pot fi eficiente; totuși, condițiile enumerate mai sus sunt de natură sa-i ghideze pe specialiști în alegerea condițiilor.

Activatori adecvați mai pot fi alcooli, cum ar fi, 1,2-propan diol; 1,3- butilen glicol; 1-hexadecanol; alcooli grași 2-hidroxi, 2-octildodecanol; 2-propanol; benzii alcool; alcool cetilstearic; dietilen glicol; dipropilen glicol; dodecanol; etanol; glicerol; 145 hexandiol; octanol; alcool oleic; pantenol; feniloctanol; polietilen glicoli; sau polipropilen glicol; sau acizi grași de tipul acizilor caprilic, linoleic; lauric; miristic; r+valerianic; perargonic; și alți acizi cu mase moleculare mici, acceptabili din punct de vedere fiziologic, cum ar fi, acizii 34enilpropionic; acetic; adipic; benzoic; salicilic; sau săruirle acestora compatibile cu pielea. 150 în plus, mai pot fi utilizați și sulfați și sulfonați sau acizi grași, cum ar fi, sarea de sodiu a sulfatului cetildtearic laurii sulfat. Esteri evând formula [CH_g(CH₂)_mCOO]Jî, în care m este un număr, între 8 și 16, de preferat, între 8 și 12; n este 1 sau 2, de preferat, să fie 1, iar R este un alchil inferior (având, între 1 și 3 atomi de carbon;

dar și compuși de tipul 1.3 diacetin, trigliceride ale acidului capric sau caprilic; adipat 155 de diizopropil; oleat de etil; di-stearat de etil glicol; monostearatul de etilen glicol; dihidroxistearatul de glicerol; monostearatul de glicerol; uleiul hidrogenat de castor; esterii acidului oleic; triacetin; esteri alsoflatici de tipul dietil ftalatului sau di-(2etilhexiljftalatului) mai pot fi incluși în compoziție.

Compuși cum ar fi sulfoxizii, de exemplu, dimetil sulfoxidul, sau metildodecil 160 sulf oxidul, amide cum ar fi, dietil mtoluamida, dimetil formamida; dietanolamidele acizilor grași N₂N dimetil acetamida, derivații etilen glicolului, de tipul uleiului de castor etoxilat, oleilalcoolii/PEG-5-eter; eteri ai glicerolului cu polietilen glicolul, monometileterdietilen glicolul; dietilenglicolul monoetileterul, terpene și terpenoizi cum ar fi, timolul, cineolul, acetatul de izobornil, limonenul și, în sfârșit, alți compuși ce nu aparțin unui 165 grup chimic bine determinat, dar care sunt cunoscuți specialiștilor, de exemplu, dimetilcomil, squalenul, dimetil izosorbidul, lecitine, glicofurolul, urea, N-metil pirolidona.

Copolimeri acrilici

Termenul de copolimeri acrilici se referă la copilimeri preparați din esteri ai 170 acidului acrilic și acidul metacrilic cu alcooli având, între 1 și 8 atomi de carbon, dimetilaminoetanol, sau alți compuși alcoolici potriviți, acetalul de vinii, vinii pirolidona, stirenul, butadiena, acrii nitrilul sau alți compuși potriviți având o grupare vinilică.

Se dau, mai jos, mai multe exemple de realizare ale invenției:

Exemplul 1. 0 probă de 600 mg bază liberă xanomelina a fost dizolvată în 175 41,6 g de adeziv acrilic sensibil la presiune. Amestecul de reacție a fost agitat, timp de 2 h,într-o moară cu bile. Acest amestec a fost aplicat de-a lungul unei benzi adezive de poliester lăsându-se marginile laterale libere. Proba a fost lăsată să se usuce la aer, timp de 24 h.

Pansamentele astfel obținute au fost aplicate la șobolani. Aceștia au fost 180 sacrificați pe perechi la diferite intervale de timp după administrare, iar creierele au fost izolate și congelate. A fost determinată legarea Iigandului agonist M1, ³H-pirezepina, la receptoriii muscarinici din creier. Descreșterea capacității de legare indică prezența medicamentului sau a metabolitului activ în creier. Efectul medicamentului după administrarea pe cale orală, a durat mai puțin, de 6 h. Capacitatea de legare 185 a pirenzepinei ex vivo determinată, la 6 h a fost, de 101%, la 12 h, de 89%, la 24 h, de 75%, iar, la 48 h, de 105%.

RO 117146 Bl

Un preparat transdermic conținând xanomelina inclus intr-un adeziv acrilic, a fost obținut, conform descrierii, de mai sus; totuși, preparatul sub formă de pansament conținea 10,8 g xanomelină /m² (18% procent de greutate) și 60 g adeziv acrilic/m² (82% procent de greutate). Au mai fost obținute pansamente cu dimensiunea, de 25 cm², fiecare furnizând câte 27,2 mg de bază liberă de xanomelină. Pansamentele au fost aplicate la șobolani și la maimuțe, pe abdomen și, respectiv, pe piept, după îndepărtarea părului de pe aceste zone. Pansamentele au fost îndepărtate, după 24 h.

Timp	Concentrație plasmatică medie în șobolan
(ng/ml)±SEM	N-
1,00	4,635 ± 1,750	3
2,00	7,194 ±0,986	3
4,00	11,211 ± 0,883	3
6,00	10,398 ± 1,251	3
8,00	8,261 ±1,193	3
10,00	9,576 ± 0,000	3
15,00	12,284 ±3,107	3
18,00	9,435 ± 1,540	3
24,00	10,870 ±0,319	3
30,00	0,522 ± 0,268	3

Două astfel de pansamente au fost aplicate pe pieptul maimuțelor după ce a fost îndepărtat părul de pe această zonă. Pansamentele au fost îndepărtate, după 24 h.

Timp	Concentrație plasmatică medie în maimuțe
(ng/ml)±SEM	N-
1,50	25,750 ±2,160	3
3,00	31,467 ± 1,840	3
6,00	31,070 ± 2,352	3
9,00	30,300 ± 1,578	3
12,00	27,230 ± 3,413	3
28,00	8,037 ± 1,868	3
32,00	4,867 ±3,301	3
48,00	1,080 ±2,622	3
24,00	10,870 ±0,571	3
30,00	0,522 ± 0,268	3

RO 117146 Bl

Pe fiecare maimuță a fost aplicat câte un astfel de pansament. Pansamentele au fost îndepărtate, după 24 h.

230

Timp	Concentrație plasmatică medie în maimuțe
(ng/ml)±SEM	N-
1,50	6,940 ± 0,205	3
3,00	9,897 ±1,642	3
6,00	9,757 ± 0,803	3
9,00	9,433 ±1,140	3
12,00	9,760 ± 1,160	3
24,00	9,330 ± 0,589	3
28,00	1,793 ±0,101	3
32,00	0,800 ± 0,055	3
48,00	1,123 ±0,072	3

235

240

Exemplul 2. Xanomelina transdermică În adeziv acrilic

9,0 g xanomelină bază liberă, au fost dizolvate în 91 g soluție de adeziv acrilic. Amestecul a fost agitat, timp, de cel puțin 0,5 h, după care a fost întins pe un suport siliconic de natură tereftalat polietilenică având grosimea, de 4 mm, formându-se un strat de 60 g/m² (materie uscată). Stratul umed a fost lăsat să se usuce, timp, de 30 min, la temperatura camerei și, de 10 min, la 50°C. Proba a fost aplicată pe un suport având grosimea, de 1 mm de polietilen tereftalat.

Probe test de aproximativ 5 cm² sunt introduse prin perforarea lobului urechii la porci, pentru experimente in vitro referitoare la permeabilitatea pielii (celula de difuzie tip Franz, la 37°C; tampon fosfat, pH=4,4 ca fluid receptor). După 24 h a fost determinată o cantitate medie (n=3), de aproximativ 012 pg xanomelină .

Exemplul 3. Xanomelină transdermică în adeziv acrilic

14,3 xanomelină bază liberă, au fost dizolvate în 85,7 g soluție de adeziv acrilic (conținutul de compuși solizi era, de 50%).

Amestecul a fost agitat, timp,de cel puțin 0,5 h, care a fost întins pe un suport siliconic de natură tereftalat polietilenică având grosimea, de 4 mm, formându-se un strat de 60 g/m² (materie uscată). Stratul umed a fost lăsat să se usuce, timp, de 30 min, la temperatura camerei și, de 10 min, la 50°C. Proba a fost aplicată pe un suport având grosimea, de 1 mm de polietilen tereftalat.

Probe test, de aproximativ 5 cm² sunt introduse prin perforarea lobului urechii la porci, pentru experimente in vitro, referitoare la permeabilitatea pielii (celua de difuzie tip Franz, la 37°C; tampon fosfat, pH=5,5 ca fluid receptor). După 24 h a fost determinată o cantitate medie (n=3), de aproximativ 102 pg xanomelină .

Exemplul 4. Xanomelina transdermică în adeziv acrilic

18,0 xanomelină baza liberă, au fost dizolvate, în 82 g soluție de adeziv acrilic (conținutul de compuși solizi era, de 50%).

245

250

255

260

265

RO 117146 Bl

Amestecul a fost agitat, timp, de cel puțin 0,5 h care a fost întins pe un suport siliconic de natură tereftalat polietilenică având grosimea, de 4 mm, formându-se un strat de 60 g/m² (materie uscată). Stratul umed a fost lăsat să se usuce, timp, de min, la temperatura camerei și de, 10 min, la 5O°C. Proba a fost aplicată pe un suport având grosimea, de 1 mm de copolimer polimetacrilic.

Probe test.de aproximativ 5 cm² sunt introduse prin perforarea lobului urechii la porci, pentru experimente in vitro referitoare la permeabilitatea pielii (celula de difuzie tip Franz, la 37°C; tampon fostat, pH=5,5 ca fluid receptor). După 24 h a fost determinată o cantitate medie (n=2), de aproximativ 332 pg xanomelină .

Conform legii lui Fick, creșterea vitezei de difuzie ar trebui să varieze, în mod linear cu creșterea concentrației de medicament. Totuși, din rezultatele următoare se observă o creștere neașteptată a vitezei de difuzie.

Concentrația de xanomelină în matrixul uscat de adeziv (% g/g)	Cantitatea care a difuzat, după 24 h (pg/cm³)
18	46
28,5	102
36	332

Aceste valori au fost obținute ca urmare a administrării unor soluții limpezi de medicament în adezivul respectiv. Din nefericire, capacitatea de saturare de aproximativ 23...28% (g/g) în acest polimer, limitează utilizarea acestui avantaj neașteptat pe care prezintă preparatele, cu un conținut înalt de xanomelină. Conform acestor rezultate un preparat optim trebuie să conțină o concentrație ușor sub cea de saturare, concentrația de saturare sau chiar ușor peste cea de saturare de xanomelină .

în descriere mai sunt prezentate și alte preparate care conțin xanomelină și anume:

Preparat transdermic sub formă de bază liberă probă de 0,5 g bază liberă xanomelină a fost dizolvată în 9,25 g etanol (200). 0 probă de 0,75 g azonă și 5,0 g propilen glicol au fost adăugate acestui amestec etanolic, cu agitare. în continuare au fost adăugate 10 g apă. Amestecul se prezintă sub forma unei suspensii tulburi. în sfârșit, s-au adăugat 0,75 g Klucel și agitarea a continuat până la dispersia totală a Klucel-ului. Amestecul a fost lăsat în repaus, timp, de 24 h. 0 probă, de 2,0 g din preparatul obținut, conform descrierii de mai sus, a fost introdus unei seringi în sistemul transdermic adeziv.

Timp (ore după administrare)	Concentrație în câine, ng/ml plasmă
1	2	3	Medie ± SEM
0	0	0	0	0 ± 0
3	19	11	10	10,7 ± 6,0
6	27	16	16	19,7 ±4,5

RO 117146 Bl

310

Tabel (continuare)

Timp (ore după administrare)	Concentrație în câine, ng/ml plasmă
1	2	3	Medie ± SEM
12	16	13	14	14,3 ±1,1
15	12	10	12	11,3 + 0,8
24	7	8	10	8,3 ± 1,1
28	6	8	9	7,7 ± 1,1
32	4	7	8	6,3 ± 1,5
48	3	6	8	5,7 ±1,8
54	0	4	5	3,0 ± 1,8
72	0	0	0	0±0

315

320

Preparat transdermic fără polietilen glicol

O probă, de 0,5 g bază liberă xanomelină a fost dizolvată, în 13,0 g etanol (200). O probă, de 0,75 g azonă au fost adăugate acestui amestec etanolic, cu agitare. În continuare au fost adăugate 11,25 g apă. Amestecul se prezintă sub forma unei soluții limpezi. în sfârșit, s-au adăugat 0,75 g Klucel și agitarea a continuat până la dispersia totală a Klucekilui. Amestecul a fost lăsat în repaus, timp, de 24 h. O probă, de 2,0 g din preparatul obținut, conform descrierii de mai sus, a fost introdus cu ajutorul unei seringi în sistemul transdermic adeziv.

325

Timp (ore după administrare)	Concentrație în câine, ng/ml plasmă
1	2	3	Medie ± SEM
0	0	0	0	O±O
3	19	12	4	11,7 ±5,3
6	24	17	6	15,7 ±6,4
9	18	11	4	11,0 ± 4,9
12	12	9	5	8,7 ± 2,5
15	9	8	3	6,7 ± 2,3
24	6	5	3	4,7 ± 1,1
28	9	4	0	4,3 ± 3,2
32	7	3	0	3,3 ±2,5
48	3	0	3	2,0 ± 1,2
54	0	0	0	0±0
72	0	0	0	0±0

330

335

340

RO 117146 Bl

Timp (ore după administrare]	Concentrație în maimuță, ng/ml plasmă
1	2	3	Medie ± SEM
0	0	0	0	O±O
3	50	59	65	58 ± 5,3
6	44	50	59	51 ± 5,3
9	39	45	45	43 ± 2,5
12	25	42	41	36 ± 6,7
15	25	34	37	22 ± 11,8
24	14	13	16	14,3 ± 1,1
28	12	8	8	9,3 ± 1,6
32	9	7	7	7,7 ±0,8
48	5	5	4	4,7 ± 0,4
54	2	2	2	2 ±0
72	0	0	0	0±0

Pansamentele au fost aplicate pe zone rase de pe pieptul maimuțelor rhesus. Xanomelină transdermică în gel probă, de 0,1 g bază liberă xanomelină a fost dizolvată în 47,5 g etanol (2OO]. 0 probă, de 1,5 g agent gelificator Klucel a fost adăugat soluției, iar aceasta a fost agitată până la dispersia completă. Gelul a fost lăsat în repaus, timp de 24 h. 0 probă, de 2,0 g din preparatul obținut, conform descrierii de mai sus, a fost introdus cu ajutorul unei seringi în sistemul transdermic adeziv. Pansamentele descrise mai sus au fost aplicate la șobolani. Aceștia au fost sacrificați pe perechi la diferite intervale de timp, după administrare, iar creierele au fost izolate și congelate. A fost determinată legarea ligandului agonist M1, ²H-pirezepina, la receptorii muscarinici din creiere. Descreșterea capacității de legare indică prezența medicamentului sau a metabolismului activ în creier. Efectul medicamentului după administrarea pe cale orală, a durat mai puțin, de 6 h. Capacitatea de legare a pirenzepinei ex vivo determinată, la 6 h a fost de 33%, la 12 h, de 15%, la 24 h, de 26%, iar la 48 h de 53%. Media concentrațiilor în plasmă utilizându-se preparatele sub această formă au fost următoarele:

Timp	Concentrație plasmatică medie (ng/ml) ± SEM
6	109,8 ± 35,53
12	152,4 ±30,18
24	115,9 ±43,02
48	28,07 ± 5,995

RO 117146 Bl

Claims

1. Pansament transdermic cu xanomelină, caracterizat prin aceea că el conține ca ingredient activ o cantitate eficientă, de 0,2...30% xanomelină și, între

70...99,8% adeziv acrilic și tratează stările asociate cu modularea unui receptor muscarinic.

2. Pansament transdermic cu xanomelină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că matricea sa conține, între 88...99,8% adeziv acrilic.

3. Pansament transdermic cu xanomelină, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că el conține, între 80..98% adeziv acrilic.

4. Pansament transdermic cu xanomelină, conform revendicării3, caracterizat prin aceea că starea este reprezentată de cogniția scăzută.

5. Pansament transdermic cu xanomelină, conform revendicării4, caracterizat prin aceea că starea este boala Alzheimer.