PT89823B

PT89823B - Processo para a preparacao de um granulado farmaceutico com propriedades de fluidez melhoradas

Info

Publication number: PT89823B
Application number: PT89823A
Authority: PT
Inventors: Margaretha Olthoff; Bernardus Leonardus Dijkgraaf; Piet Johannes Akkerboom
Original assignee: Brocades Pharma Bv
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1994-04-29
Also published as: NO178485C; EP0330284A3; ES2060737T3; IE890545L; FI890884A; CA1338553C; US5085869A; AU3015889A; IL89378A; CN1048395C; NO178485B; NO890789L; FI890884A0; EP0330284B1; AU611999B2; ATE108996T1; DK175306B1; NZ228122A; JPH023606A; FI100219B

Description

A presente invenção refere-se a nm granulado farmacêutico, com propriedades de fluência melhoradas, a partir do qual se podem obter pastilhas de comportamento de desintegração melhorado e outras formas de dosagem.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A acção dos medicamentos baseia-se na presença de um principio activo, uma substância adequada terapeuticamen te. Gomo uma regra, o principio activo deve misturar-se com outras substâncias, que podem ser elas próprias activas terapeuticamente ou são necessárias como adjuvantes para o fabrico de uma forma de dosagem própria com operações terapêuticas nas quais se envolvem pós, é importante que o pó tenha propriedades de fluência boas. Muitos compostos adequados terapeuticamente, não podem, no entanto, ser facilmente processados em for mas de dosagem, particularmente pastilhas ou cápsulas, porque

- 1 eles têm um comportamento de fluência inerente, insatisfatório» For isso, de acordo com a prática farmacêutica bem establecida, antes do fabrico das pastilhas, aquelas substâncias convertem-se primeiro num granulado que possua as propriedades de fluência desejadas. A presente invenção envolve granulações húmidas, nas quais o princípio activo se mistura com uma /granulação líquidas, que é muitas vezes água e à qual podem ser adicionados adjuvantes de granulação especiais. De acordo com procedimentos bem conhecidos, passa-se uma massa húmida através duma peneira de areia, seca.-se, moe-se e peneira-se» 0 granulado então resul tante pode utilizar-se, por exemplo, como ingrediente numa mistura para o fabrico de pastilhas, mas quando se escolhem as cápsulas como forma de dosagem, o granulado pode ser utilizado co mo tal

Oom vista a conferir aos granulados uma consistência solida, de acordo com a prática padrão, deve ser adicionada uma substância de ligação húmida (ligante húmido) à mistura de granulação, especialmente quando o granulado pode conter uma quantidade relativamente grande de principip activo. Informações adicionais sobre isto podem ser encontradas, por exemplo, em H.â. Lieberman. e L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Porms (1980), Vol. I, página 113-116 (Wet granulation) ou em L. Lachman,

H.A. Lieberman e J.L. ICanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^â Ed», página 320-324 (”7et Granulation). Exemplos de ligantes húmidos são e, goma de acácia, gelatina, polivinilpirrolidona. amido (pasta e pre-gelatinizado), alginato de sódio e derivados do alginato, sorbitol, glucose e outros açucares, alcantira e celuloses solúveis como a metil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose, carboxi-metil-celulose e hidroxi-propil-celulose de sodio. Os ligantes húmidos aplicam-se nor malmente numa mistura de granulação nas quantidades de 1-10 $ peso relativamente ao principio activo. Embora se considere necessária a utilização de uma substância de ligação húmida nas granulações, para obter um bom granulado, verifica-se que as pastilhas preparadas a partir de tais granulados apresentam um comportamento de desintegração pobre quando inversas em agua.

Isto pode ser uma desvantagem do ponto de vista da absorção biológica. A substância terapeuticamente adequada liberta-se das pastilhas de desintegração rápida num período de tempo mui8 to curto, com o efeito de que a absorção a a acção terapêutica começa mais cedo e atingem-se concentrações de droga iniciais mais altas no corpo.

objectivo da presente invenção ó o de proporcionar um granulado de boa qualidade o qual, embora contenha, uma quantidade relativamente grande de substância activa, pode ser processado adicionalmente em pastilhas sólidas com um comportamento de desintegração satisfatório.

Sbí-IÚRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora surpreendetemente que, utilizando granulações húmidas, podia fazer-s.e um granulado de boa qualidade a partir de uma substância terapeuticamente adequada, presente em concentrações elevadas, mas apresentando uma solubilidade na água limitada de menos do que 10 $ em peso, jun tamente com um produto de celulose que pode ser a celulose microcristalina ou celulose microfina ou uma mistura de ambas, mas sem s, adição de uma quantidade substancial de uma substância de ligação húmida. 0 granulado desta invenção passa ininterrupts mente atravós dos orifícios dos copos de fluência, com uma largura nao superior a 12 mm e muitas vezes menos.

POK-IENOKSS DA INVENÇÃO

Oom vista à obtenção do novo granulado, recorreu-se a processos de granulação húmida os quais são bem conhecidos da técnica. Esta invenção pode ser utilizaáe com várias es pécies de substâncias adequadas terapeuticamente,. tais como antibióticos beta-lactamo, tetraciclínas, esteróides, etc., desde que a sua solubilidade na água seja menor do que 10 $ em peso e, de preferencia,- menor do que 5 / em peso. Por exemplo, as substâncias seguintes adequadas terapeuticamente, podem ser

granuladas com sucesso, de acordo com a presente invenção.

Amiodarona, amoscicilina, cimetidina, cloro feni:-ol, cotrimoxazol, mono-hidrãto de doxicilina, etil-succinato de eritromicina, flumequina, furazolidona, hidrotalcite, ibruprofeno, indometacina, I- dopa, naproxeno, paracetamol, ácido de penicilina-V, ácido pipemidico, piroxicamo, progesterona, proligestona, di-hidrato de oxi-tetracilina, sulfametoxazol, su lindac, espironolactona, teofilina e trimetoprima.

k mistura de granulação prepara-se, de preferâncis primeiro pela mistura do princípio activo com celulose microcristalina ou celulose microfina ou uma mistura de ambas. A celulose microcristalina é o nome comum para a celulose despolimerisada paréialmente, purificada, que ocorre como um pó cristalino, constituído por particulas porosas, á um adjuvante largamente utilizado, conhecido, por exemplo sob o nome de marca AVICEI. Alguns tipos de AVIGEI, particularmente o AVICEL KC-581_Scontém o ligante húmido carboxi-metil-celulose de sódio numa quantidade de cerca de 11 $ em peso. Mas, de acordo com a presente invenção, apenas celulose micro-cristalina com menos de 10 % em peso, se utiliza como ligante húmido (de preferâneia AVICEL PH-102). A celulose microfina, por exemplo a ELCEMA^S também conhecida como celulose em pó, é uma celulose-alfa processada mecanicamente, derivada de materiais de plantas fibrosas. á um ligante e desintegrante farmacêutico comum.

Na pesente descrição e nas reivindicações anexas produto de celulose refere-se particularmente à celulose micro-cristalina e celulose micro-fina e à mistura delas.

produto celulose pode ser empregue em quantidades de 20-100 $ em peso, de preferência 35-45 $ em peso com base no peso da substância adequada terapeuticamente.

Conhecem-se vários líquidos de granulação e podem utilizar-se, por exemplo o cloreto de metileno e álcool de isoΛ

-propilo, mas, de preferência utiliza-se a água. A quantidade do líquido de granulação pode ser 40-135 $ θ® peso, de preferên cia 60-90 /i em peso, com base no peso da substância adequada terapeuticamente.

A utilização de uma substância de ligação húmida, tais como as anteriormente descritas, na mistura de granulação, deve ser evitada ou, pelo menos, restringida a uma quantidade não superior a 0,5 8 θ® peso, de preferência menor do que 0,1 $ em peso com base no peso da substancia activa terapeuticamente. De outro modo, o comportamento de desintegração das pastilhas preparadas a partir do granulador é afectada adversamente.

Visto que muitas das substâncias adequadas terapeuticamente anteriormente mencionadas, têm propriedades de

i. fluência insatisfatórias, resultando misturas de fabrico de pastilhas que são de processamento difícil, o novo granulado e as misturas com o novo granulado têm uma característica de fluência substancialmente melhorada. De acordo com um teste padrão, ainda a ser descrito, o orifício mais estreito do copo de fluência, através do qual o pó pode fluir ininterruptamente, não é mais largo do que 12 mm e muitas vezes, mesmo menor.

granulado da invenção dispersa-se rapidamente na água. Também as pastilhas feitas a partir do granulado e, opcional mente, um ou mais adjuvantes, apresentam um comportamento de desintegração muito bom quando imersas em água a cerca, de 20®0, originando normaimente uma suspensão excelente ,nuii espaço de tempo de 60 segundos, livre de pedaços grosseiros.

comportamento de fluência dos granulados, de acordo com esta invenção, e das misturas para o fabrico de pastilhas contendo aqueles granulados, podem ser quantificados uti lizando como parâmetro o diâmetro do orifício de um funil semelhante a um copo, denominado como copo de fluência, através do qual o pó parece fluir ininterruptamente se um pó pode fluir ininterruptamente através de um orifício de 2,5 mm. o seu com portamento de fluência classifica-se como excelente

Os copos de fluência cilíndricos têm um comprimento de cerca de 65 mm, e um diâmetro de cerca de 59 mm. 0 fundo s de forma cónica com um orifício central redondo. Os copos revestidos de silicone encheram-se parcialmente (cerca de metade) com o pó. 0 procedimento do teste permite o início da queda do pó pela abertura do copo de fluência, depois do que c pó pode fluir ininterruptamente do copo, até o esvaziar.

s classificações aplicadas sao:

Numero de coro	Orifício	Comportamento
1	'2.5 mm .	excelente
2	5.0 mm	bom
3	8.0 mm	re guiar
4	12.0 mm	sofrível
5	18.0 mm	pobre
6	-·	muito pobre

A invenção ó ilustrada adicionalmente pelos exemplos cpue se seguem, os quais não devem, contudo, ser ints?epretados como uma limitação da invenção.

Todas as percentagens, a não ser que indicado de outro modo, são com bãse no peso da substancia activa terapeuticamente.

Os tempos de dispersão indicados referem-se a pastilhas feitas com o granulado de acordo com a formulação do Exemplo 28 e utilizando água a cerca de 20°C para a desintegraÇclO · cps significa centipoise a hidroxi-propil-celulose substituída inferior designa-se por LE 11 ou 1-HPC.

LSSNPLOS 1-27

âs substâncias farmacêuticas, de acordbrcom as Tabelas seguintes, misturaram-se com 40 $ em peso (Tabela l), ou com 100 $ em peso (Tabela 2) de celulose mj oro-cristal ina, (AVICEL PH-102) e uma quantidade de água como mencionado nas Tabelas 1 e 2. A massa húmida resultante peneirou-se através de uma peneira de malha 2 mm e secou-se num leito de secagem fluidizado a cerca de 60°Q durante cerca de uma hora» 0 granulado seco resultante peneirou-se através de uma peneira de malha 0,8 mm e recolheu-se»

TABELA 1

Bxemplo	Composto adequado terapeu ticamente oom 40$ em peso de AVIOEL PH-102	Granulação liquida $ em peso	Orifício de fluên cia da mistura de fabri co de pas tilhas( mm)	Orifício de fluên eia do granulado (mm)	Tempo de dispersão das pastilhas (sec) *
1	amiodarona	64	5	5	45
2	amoxicilina	64	5	5	50
r-5> 2	cimetidina	70	5	5	25
4	olorofenicol	77	5	5	25
5	cotrimoxazol	64	8	12	25
6	mono-hidrato
	de doxiciclna	64	2	2	20
7	flumequina	75	2	2	25
S	furazolidona	64	5	5	30
9	hidrotalcite	118	5	5	10
10	ibuprofeno	84	5	12	40
11	indometacina	81	5	5	25
12	B-dopa	84	5	5	20
13	paracetamol	91	5	5	25
14	penicilina-V ac	-64	2	2	20
15	acido pipemi-
	di'co	77	5	5	20
16	piroxicamo	84	5	8	20

©7

(Continuação da Tabela l)

17	progesterona	65	5	5	40
18	proligestona	71	2	2	25
19	di-hidrato de oxitetraci- clina	64	2	2	35
20	sulfametoxazol	71	5	12	20
21	sulãndac	94	5	5	20
22	espironolac- tona	70	2	2	20
23	teofilline	64	2	2	20

& em água a oerca de 20°C

TABELA 2

Exemplo	Oornposto adequado terapeu ticamente com IGOj* em peso de AV10EL PH-102	Granulação liquida $ em peso	Orificio de fluên cia da mistura de fabrico de pas, tilhas (mm)	Orificio de fluên cia do granulado (mm)	Tempo de dispersão das pasti lhas (sec' «e
24	etil-succina- to de eritromicina	133	8	12	50
25	naproxeno	133	5	5	25
26	piroxicamo	110	5	5	20
27	tri met oprima.	133	8	12	3Ό .

* em água a cerca de 20^ο0.

EEEEPLQ 28

Os granulados obtidos de acordo com os exemplos anteriores, utilizaram-se para moldar pastilhas pelo método usu al utilizando a seguinte mistura.

90.25	ê	granulado
1.45	ê	celulose microcristalina
5.34	g	hidroxipropil-celulose substituída inferior
2.00	g	aromatizantes
0.16	ff	silica gel coloidal
0.80	g	estearato de magnésio

Passou-se cada mistura de fabrico de pastilhas através de copos de fluência de teste para determinar o orifício do copo de fluência mais pequeno* através, do qual cada mistura podia ainda fluir ininterruptamente*

Os resultados apresentam-se nas Tabelas 1 e 2 anteriores.

As pastilhas de 15 mm resultantes tinham uma dureza de 100-150 K e um tempo de desintegração como apresentado nas anteriores Tabelas 1 e 2, Avaliou-se este tempo empregan do o equipamento de teste de desintegração USP usual (ERUEKA).

Misturaram-se 200 g de Tri-hidrato de amoxicilina oom 80 g de celulose microfina (E1CEMA G400) e 150 ml de água.

Amassou-se a massa húmida resultante durante 20 minutos, peneirou-se através de uma peneira de malha 2 mm e secou-se num leito fluidizado de secagem a cerca de 60°0 durante uma hora, até o granulado nao conter mais do que 10,5 $ em peso de água. Peneirou-se o granulado seco resultante através duma peneira, de 0,8 mm e recolheu-se

- 9 ΕΖΞΙ’ΡΙΟ 50

50 3.09 3.09 0.1 0.56 0.62 0.47	g g g g g g g	granulado do Exemplo 29 celulose microfina (ELCBMà G-400) 1-HPC silica gel coloidal sacarina aromatizantes estearato de magnésio
Misturou-	se	0 granulado durante 10 minutos com

outros excipientes, depois do que se comprimiu a mistura resultante em pastilhas numa prensa rotativa. As pastilhas preparadas de 960 mg têm uma dureza de 106 N e desintegram-se na água a 20°C em 40 segundos

ELEEPLQ 51

100	g	amoxicilina contendo 0 granulado do Exemplo 2
6.18	g	celulose microcristalina (AVICEL PH-102)
6.18	g	polivinilpirrolidona reticulada (KOLLIDON CL)
0.19	g	silica gel ooloidal
0.93	g	estearato de magnésio
Seguindo	os	procedimentos do Exemplo 30, ohtiv

ram-se pastilhas de 955 mg com uma dureza de 107 N e um tempo z\ de desintegração de 26 segundos em água a 20^uC.

AiATLO 52

Misturara-se (105,8 g) de mono-hidrato de doxicilina e (45 g) de celulose microcristalina (AVICEL PH-102) durante 15 m num misturador planetário. Granulou-se a mistura -com 60 ml de água. Depois de 10 minutos de amassadura, passou-se a massa húmida resultante através de uma peneira de 2 mm e secou-se a granulação húmida a cerca de 40°C até que o seu teor de água fosse inferior a 2 _z,

Passou-se a granulação através de uma peneira, de 0,71 mm e misturou.-se durante 20 minutos com hidroxi-propil celulose substituída inferior 1H 11 (18 g), hidrcxi-propil-metil-celulose 5 cps (4 g), sacarina (10 g), sílica gel coloidal (0,6 g) e lactose suficiente para originar um peso total de 248' g. Adicionou-se então estearato de magnésio (2 g) e continuou-se a mistura por um período de tempo adicional de 2 minutos, Comprimiu-se a mistura resultante em pastilhas de cerca de 250 mg, cerca de 9 mm de diâmetro e uma dureza de 68-97 N ou em pastilhas de cerca de 125 mg apresentando uma dureza de- 58-87 K, Elas desintegraram-se completamente na s.gua a 20°C durante 50-45 seg»

EXWLQS 55-56

As substâncias farmacêuticas de acordo com a Tabela 5, misturaram-se com 40 $ em peso de celulose micro-cristalina (AVXCEL PH-102) e 0,1 $ em peso de polivinilpirrolidona (PVP K50, peso molecular médio 49000). G-ranulou-se a mistura resultante por mistura com a quantidade de água mencionada na Tabela 5· Passou-se a massa resultante, através de uma peneira de 2 mm e então secou-se durante toda a noite a 60°C. Passou-se a rnassa seca através de uma peneira de 0,8 mm e recolheu-se

TABELA 5

emplo	Oomposto adequado terapeuti camente	Água em peso	Orifício de fluên cia da mistura da pasti lha,. (mm)	Orifício de fluên cia do granulado (mm)	Dispersão da pastilha (seg)
dd	Sulfameto xazol	77	8	lâ	45
54	Trimetopri ma	84	5	8	40
55	Co-trimoxa- sol	77	5	5	50
... 56	Ibuprofeno	98	5	' 5	50

z em agua a cerca de 20°0

Os granulados obtidos de acordo com os exemplos

33~36 utilizaram-se para prensar pastilhas utilizando a mistura seguinte.

EXEMPLO 57

45.13	g	granulado
0.63	g	celulose microcristalina
2.67	g	hidroxi-propil-celulose substituída inferior
1.00	g	aromatizantes
0.08	g	silica gel coloidal
0.40	g	estearato de magnésio

Determinaram-se as propriedades de fluência de cada mistura de fabrico de pastilhas com copos de fluência. 0 orifício mais pequeno através do qual cada mistura podia fluir ininterruptamente pode ser encontrado na Tabela 5»

Prensaram-se pastilhas de 1130 mg com um diâmetro ds 15 mm e uma dureza de 100-150N. Kediram-se os tempos de desintegração na água a 20°0 utilizando o equipamento'de'ensaio de desintegração VSP (ERWEKA). Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Misturaram-se 7,145 g de etil-succinato de eri-, tromicina oom 0,0071 de PVP K30 e 2,86 g de celulose microcris· talina, Granulou-se.de forma húmida a mistura utilizando 5 ml de álcool de isopropilo» Passou-se o granulado resultante atra· vés duma peneira de 2 mm e secou-se durante toda'a noite a 60°0, 0 granulado seco, depois de passar através duma peneira de 0,8 mm, fluiu ininterruptamente através do copo de fluência com um orifício de 8 mm. Misturaram-se 9 g do granulado com:

145 mg de celulose microcristalina

530 mg de hidroxi-propil-celulose substituída inferior

200	mg	de aromatizantes
16	mg	de silica gel coloidal
80	mg	estearato de magnésio
		A mistura de fabrico de pastilhas re-

sultante fluiu ininterruptamente através dum. orifício de 5 mm. Prensaram-se pastilhas de 1130 mg (com um diâmetro de 15 mm) com uma dureza de 100 - 150 N.

tempo de desintegração das pastilhas na água a 20°0 foi de 40 - 50 segundos.

Claims

Processo para a preparação de um granu lado farmacêutico que pode fluir ininterruptamente através de um orificio nao mais largo do que 12 mm compreendendo uma subs tância terapeuticamente útil com uma solubilidade em água, inferior a 10% em peso, e um produto celuló:sico, que é celulose microcristalina ou celulose microfina ou uma mistura de ambas, que consiste em:

1. misturar-se os componentes constituintes com um líquido de granulação para formar uma massa hurnida,
2. processar-se a massa húmida até um granulado o que é subse quentemente seco, earacterizado por estar presente uma substância de ligaçao húmida na proporção de 0 a 0,5% em peso com base na substância terapeuticamente útil.

_ 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o liquido de granulação ser água.

- 13 Processo de acordo cotn a reivindicação 1, carac* terizado por pelo menos 50 / em peso de granulado consistir nu ma substância terapeuticamente útil.

„ 4a .«

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por o granulado obtido conter ©-0,1 / em peso de uma substância de ligação molhado, baseada na substância terapeuticamente útil.

cl· „ 5a „

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a substância terapeuticamente útil ter uma solubilidade em água, inferior a 5 fi em peso.

— —

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o granulado obtido conter 20 - 100 em peso, de preferência 35-45 / em peso de produto celulósico baseado na substância terapeuticamente útil.

- 7a »

Processo de acordo com qualquer das reivindicaÕes anteriores, caracterizado por a substância terapeuticamene útil ser um antibiótico de beta-lactama anfotérico.

- 8^ Processo de acordo com qualquer das reivindica* ções de 1 a 6, caracterizado por a substância terapeuticamente útil, ser um antibiótico de tetraciclina.

I e* e*

Processo de acordo com qualquer das reivindica-* çoes de 1 a 5, caracterizado por a substância terapeuticamente util ser hidrotalcite.

— 10- —

Processo para a preparação de uma forma de administração farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um granulado quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores»

A reqerente declara que o primeiro pedido desta ps.tente foi apresentado como pedido de patente europeia em 25 de fevereiro de 1988, sob o n^ 88200346.0«