KR20090052944A - 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 약 70초과 80 % (바람직하게는, 약 73 내지 78중량%)의 이르베사르탄 또는 그 염, (b) 약 1 내지 약 70%의 희석제, (c) 약 2 내지 약 20%의 결합제, (d) 약 1 내지 약 10%의 붕해제, (e) 약 0.2 내지 약 5%의 활택제, 및 임의로 (f) 약 2%이하(바람직하게는, 약 0.1 내지 약 1%)의 착색제를 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이며, 본 발명에 의하여, (1) 최소량의 부형제를 가하여 정제화 하는데 어려움이 있는 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량을 최대화 하고 (2)경구투여 시 환자가 보다 편하고 안전하게 삼킬 수 있도록 정제의 크기가 작고 경구투여가 용이한 정제의 제조를 가능하게 하고, (3) 신속하게 용출이 되어 더욱 빠른 효과를 기대할 수 있으며 (4) 정제 제조를 위한 우수한 특성을 가지며, (5) 우수한 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출 특성을 가진다.

이르베사르탄, 제약 조성물

Description

이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물{A pharmaceutical composition comprising irbesartan}

본 발명은 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물, 바람직하게는 정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 조성물로부터 제조된 정제에 관한 것이다.

이르베사르탄, 즉 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2‘-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온은 강력한 장기 작용형 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 고혈압 및 심 부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 특히 유용하다. 이르베사르탄은 하기의 구조를 갖는다:

이 약물의 바람직한 제약 조성물은 활성 성분(들)로 이르베사르탄을 단독으 로, 또는 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 함께 함유한다.

이르베사르탄은 상당한 양(예를 들어, 75~300mg)의 활성 물질을 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 이 약물의 특정한 물리적 특성은 상당한 양의 활성 물질을 함유하되 정제 질량이 삼키기에 용이하도록 충분히 작은 정제를 제조하기에 적합한 조성물을 개발하는데 있어서 난점이 된다.

예를 들어, 이르베사르탄은 벌크(bulk) 및 탭(tap)밀도가 비교적 낮은 솜털같은(fluffy)물질이다. 이와 같은 특성으로 인해 대량의 약물을 일정한 중량, 경도, 및 다른 바람직한 정제 특성을 갖는 작은 정제로 제조하기가 어렵다. 또한 이르베사르탄은 바람직하지 못한 몇가지 유동 특성을 갖는다. 예를 들면, 점착성이 있고, 정제 펀치 표면 및 다이와 같은 표면에 부착될 수 있어서 타정시, 특히 고속 타정기 상에서 문제를 유발한다. 또한, 정제 질량을 작게 하기 위해서는 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출을 촉진시키기 위한 부형제를 제한된 양으로 첨가할 수 있기 때문에 이르베사르탄의 물에 대한 용해도가 낮은 것도 문제가 된다. 또한, 히드로클로로티아지드(이 또한 유동성이 나쁘고, 물에 대한 용해도가 낮은 솜털같은 물질임)와 같은 이뇨제의 첨가도 정제 제조시의 문제에 일조할 수 있다.

따라서 정제 제조를 위한 우수한 특성을 갖고, 보다 높은 함량의 활성 물질을 함유하면서 작고 삼키기가 용이한 정제를 제조할 수 있도록 하고 보다 적은 양의 부형제를 포함하여 경구투여가 간편하고, 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 함께 함유하는 제약 조성물이 당업계에 요구된다.

이러한 요구에 부응하기 위하여, 특허 제 10-0442719호에서는 이르베르사탄 또는 제약상 허용되는 그 염 20～70중량%, 희석제 1～70중량%, 결합제 2～20중량%, 붕해제 1～10중량%, 점착방지제 0.1～5중량%, 활탁제 0.2～5중량%, 계면활성제 0.2～6중량% 및 착색제 0～2중량%를 함유하며, 이르베르사탄 또는 그 염이 80%이상이 30분 이내에 용해되는 용해성능을 가지는 제약 조성물이 개시되어 있다. 또한 특허 제 10-0482715호에는 이르베르사탄 또는 제약상 허용되는 그 염 20～70중량%, 함수 락토스 및 미세결정성 셀룰로오스 1～70중량%, 예비 젤라틴화된 전분 2～20중량%, 이산화규소 0.1～53중량%, 스테아린산 마그네슘 0.2～5중량% 및 착색제 0～2중량%를 함유하며, 이르베르사탄 또는 그 염이 80%이상이 30분 이내에 용해되는 용해성능을 가지며, 추가로 이뇨제를 이르베르사탄 또는 그 염의 전체 중량%가 85중량%를 초과하지 않는 조건하에 2～33중량%를 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다.

즉, 이르베르사탄은 그 벌크 및 탭밀도가 낮아서 고용량의 제제를 제조하기가 어렵고, 지금까지의 최대함량은 조성물 전체 중량에 대하여 70중량%이하가 한계였다. 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 오랜 연구를 행하여 조성물 전체 중량의 70중량%를 초과하여 80중량%까지를 함유하는 조성물의 제조에 성공하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 이르베르사탄 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 함유하면서, 조성물 전체 중량의 70중량%를 초과하여 80중량%까지의 고농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에서는 이르베르사탄 또는 그 염의 80%이상이 30분이내에 용해되는 용해성능을 가진다. 본 발명의 다른 목적은 이르베르사탄 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 함유하면서, 조성물 전체 중량의 70중량%를 초과하여 80중량%까지의 고농도로 함유한다.

본 발명의 조성물은 이르베르사탄 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 벌크 및 탭밀도가 낮아서 종래의 방법으로는 제제에 고농도로 활성성분을 함유할 수 없 었던 것을 70중량%를 초과하여 80중량%까지의 고농도로 함유하면서도 이르베르사탄 또는 그 염의 80%이상이 30분이내에 용해되는 용해성능을 가진다.

본 발명은 (1) 최소량의 부형제를 가하여 정제화 하는데 어려움이 있는 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량을 최대화 하고 (2) 경구투여시 환자가 보다 편하고 안전하게 삼킬 수 있도록 정제의 크기가 작고 경구투여가 용이한 정제의 제조를 가능하게 하고, (3) 신속하게 용출이 되어 더욱 빠른 효과를 기대할 수 있으며 (4) 정제 제조를 위한 우수한 특성을 가지며, (5) 우수한 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출 특성을 갖는 정제를 제공하는 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 약 73 내지 약 80 중량%의 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 정제를 제조하는데 특히 적합하고, 그로부터 제조된 정제가 정제 내에 함유된 이르베사르탄 또는 그의 염의 약 80% 이상, 바람직하게는 85%이상이 30분 내에 용해되는 용해 성능을 갖는 것인 제약 조성물을 제공한다.

이르베사르탄을 함유하는 바람직한 조성물은 전체 100 중량%를 기준으로 하여 (a) 약 70초과 80 % (바람직하게는, 약 73 내지 78중량%)의 이르베사르탄, (b) 약 1 내지 약 70%의 희석제, (c) 약 2 내지 약 20%의 결합제, (d) 약 1 내지 약 10%의 붕해제, (e) 약 0.2 내지 약 5%의 활택제, 및 임의로 (f) 약 2%이하(바람직 하게는, 약 0.1 내지 약 1%)의 착색제를 함유한다.

본 발명의 조성물은 약 80중량% 이하의 이르베사르탄을 대규모로 재현 가능한 정제 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 고속 타정 장치(특히, 고속 타정기)에서 압축되어 일정한 중량 및 함량을 갖고, 세련된 외관, 낮은 파쇄도 및 신속한 붕해 시간을 비롯한 바람직한 물리적 특성을 나타내는 정제로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물로부터 제조된 정제는 활성 성분(들)을 용해에 의해 신속하고 반복 재현성있는 방식으로 방출할 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 본 명세서의 이르베사르탄이라는 용어는 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명을 이하에서 더 상세히 설명한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 성분은 제약상 허용되는 성분이어야 하고, 구체적으로는 내쇼날 포뮬러리(NF)또는 미합중국 약전(USP)에서 기재하고 있는 성분이어야 한다.

이르베사르탄에 대해 본 명세서에서 사용한 정제의 ‘용해 성능’이라는 용어는 정제에 함유된 이르베사르탄의 전체 중량을 기준으로 하여 하기 조건 하에서 30분 내에 용해되는 이르베사르탄의 중량%를 나타낸다:

- 전체 중량이 200mg인 정제 및 USP 장치 2를 사용함.

- 50rpm의 패들 속도를 갖는 37℃의 0.1N 염산 1000ml에 정제를 넣음.

- 30분 경과시 용해된 이르베사르탄의 양을 측정함(특히 244nm에서 UV를 사용하거나, 또는 히드로클로로티아지드도 존재할 경우에는 HPLC, 272nm 파장을 사용함).(필요한 경우, 용해 과정을 여러 시점에서 모니터링할 수도 있음)

이뇨제(바람직하게는, 히드로클로로티아지드)에 대해 본 명세서에서 사용한 정제의 ‘용해 성능’이라는 용어는 정제에 함유된 이뇨제 전체 중량을 기준으로 하여 이르베사르탄 용해를 위한 상기 조건 하에서 30분 내에 용해되는 이뇨제의 중량%를 나타낸다. 이뇨제의 용해 성능은 이뇨제용 USP 용해 설명을 따르는 것이 바람직하다(히드로클로로티아지드의 경우 30분 경과시 60%이상이 용해되어야 함). 히드로클로로티아지드를 함유하는 정제의 용해 성능은 30분 경과시 히드로클로로티아지드의 약 90% 이상이 용해되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 조성물에 사용한 ‘이뇨제’는 임의의 적합한 이뇨제이거나 또는 2종 이상의 이뇨제가 혼합된 것일 수 있고, 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로로탈리돈, 시클로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 메톨라존, 폴리티아지드, 퀴네타존, 및 트리클로르메티아지드가 있다. 이뇨제는 히드로클로로티아지드인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 사용한 ‘희석제’는 목적하는 정제 질량을 얻도록 부피를 제공할 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 희석제는 희석제 중량 범위의 하한치 양을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 희석제로는 d-만니톨(1~20중량% 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)등이 있다.

본 발명의 조성물에 사용한 ‘결합제’는 이르베사르탄 및(또는) 이뇨제를 보다 크고, 보다 조밀하고(하거나), 보다 유동성이 좋은 입자로 과립화하는 것을 촉진시킬 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 결합제로는 히드록시프로필 셀룰로오스(3~10중량% 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)이 있다.

본 발명의 조성물에 사용한 ‘붕해제’는 수성 매질과 접촉할 경우, 조성물로부터 제조된 정제의 붕괴를 촉진할 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 붕해제로는 크로스포비돈(N-비닐-2-피롤리디논의 가교결합된 단독중합체, 즉 가교결합된 1-에티닐-2-피롤리디논)(7~10중량% 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)이 있다.

본 발명의 조성물에 사용한 ‘활택제’는 조성물로부터 제조한 정제를 제조 장치로부터 방출하는 것과 관련된 장애와 같은 타정시 장애를 방지할 수 있는(예를 들어, 타정기의 상부 펀치 표면에 점착(picking)하거나 또는 하부 펀치 표면에 접착(sticking)하는 것을 방지함) 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 활택제로는 스테아린산마그네슘(0.5~5중량%범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)이 있다.

이하 본 발명의 내용을 아래의 실시예에서 자세히 설명하고자 한다. 아래의 실시예들은 당 업자들에게 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 기술된 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~4

표 1의 비율로 정제수에 히드록시프로필 셀룰로오스를 교반하여 결합액을 만든 후 이르베사르탄과 d-만니톨, 크로스포비돈을 앞서 만든 결합액으로 연합을 한다. 이 혼합물을 12메쉬(mesh)로 조립을 한 후 70℃에서 약 1시간 정도 건조를 한 후 25메쉬(mesh)로 분쇄한다. 이 후 크로스포비돈과 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합을 하여 만든 과립으로 타정을 하여 정제를 만든다.

[ 표 1 ] 정제 당 200mg의 전체 중량을 갖는 150mg의 이르베사르탄 정제

비교예 1. 시판제제

이르베사르탄 150mg에 해당하는 현재 시판중인 아프로벨 150mg 정제를 사용하였다.

실시예 1~4 및 비교예 1의 용출성 평가

본 발명의 조성물을 함유하는 약제학적 제제(실시예 1~4)를 제조하여, 기존 시판제제인 아프로벨 150mg정과 함께 용출 실험을 실시하였다. 동일 조건으로 용출시험을 실시하기 위해 실시예 1~4 및 시판제제인 아프로벨 150mg정제는 이르베사르탄의 함량이 최대한 비슷한 정제를 사용하였다. 용출액으로는 0.1N HCl 용액을 1000mL를 사용하여, 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50rpm으로 하여 30분간 실험하였다. 실험한 용출액을 0.1 HCl 용액으로 1/10 희석하여 자외가시부흡광도측정법을 이용하였으며 측정 파장은 244nm이다.

이와 같은 방법으로 실험을 한 결과 비교예 1에 비해 용출율이 비슷하거나 3~4%정도 더 빠른 용출율을 확보하였다. 이르베사르탄 정제는 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 그 벌크 및 탭밀도가 낮아서 고용량의 제제를 제조하기가 어렵고, 지금까지의 이르베사르탄 정제의 최대함량은 조성물 전체 중량에 대하여 70중량%이하였으나, 본 실시예 1~4에 나와있듯이 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량을 조성물 전체 중량에 대하여 75중량%로 고농도로 함유 하면서 비교예 1과 동등, 혹은 우수한 용출시간을 가지는 정제를 개발하였다.

바람직한 조성물

본 발명의 바람직한 조성물은 지시한 농도 범위(중량%)의 하기 성분을 1종이상 함유한다:

- 이르베사르탄 73내지 80, 가장 바람직하게는 75%

- 이뇨제 2 내지 20, 가장 바람직하게는 2 내지 17, 특히 4 내지 9%

- 희석제 1 내지 70, 가장 바람직하게는 1 내지 60, 특히 1 내지 20%

- 결합제 2 내지 20, 가장 바람직하게는 3 내지 10%

- 붕해제 1 내지 10, 가장 바람직하게는 7 내지 10%

- 활택제 0.5 내지 5, 가장 바람직하게는 1 내지 3%

하기 표는 특히 양질이고 우수한 성능을 갖는 정제를 제조하는 본 발명의 바람직한 조성을 기재하고 있다.

표A

이들 예시 화합물은 적절하게는 본 명세서 전반에서 바람직하게 사용될 수 있다.

표 A의 상기 조성에서, d-만니톨은 희석제로 쓰이며 목적하는 정제 질량을 얻도록 부피를 제공하고; 스테아린산 마그네슘은 정제 용해 성능의 저하를 최소하하면서 우수한 활택 효과를 제공하고; 붕해제인 크로스포비돈은 과립내(intragranular) : 과립외(extragranular) 배치 비율(예를 들어 1:1)을 적절히 하여 정제의 붕해를 도와 이르베사르탄이 빠른 시간내에 발현되는 것을 도와준다.

제조 방법

정제는 정제를 제조하는 임의의 적합한 방법에 의해 본 발명의 조성물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는 정제는 습윤 과립 제조 방법에 의해 본 발명의 조성물로부터 제조된다. 상기 방법의 예는 하기 단계로 이루어진다:

(a) 과립내 조성물의 제조 단계:

(i) 이르베사르탄(바람직하게는 약 75중량%), 이뇨제(혼합 정제용), 희석제 일부(바람직하게는, 전체 희석제의 약 5 내지 약 100중량%), 붕해제 일부(바람직하게는, 전체 붕해제의 약 50 내지 약 80중량%)를 혼합하여 분말상 혼합물을 형성하고, 임의로 혼합물을 사이징(예를 들어, 혼합물을 분쇄하여 응집체를 붕괴함)하는 단계;

(ii) 혼합물을 재혼합하는 단계;

(iii) 혼합물을 과립화 용액, 바람직하게는 물과 결합제를 혼합한 결합액으로 과립화하여 과립을 형성(예를 들어, 고전단 혼합기/과립기를 사용)하는 단계;

(ⅳ) 과립을 건조(예를 들어, 오븐, 또는 바람직하게는 유동층 건조기에서 건조)하는 단계; 및

(ⅴ) 건조된 과립을 사이징(예를 들어, 분쇄 또는 스크리닝에 의해 사이징 함)하는 단계로 이루어짐;

(b) 단계 (a)의 (ⅴ)에서 사이징된 과립과 과립외 조성물의 혼합물의 제조 단계:

(i) 이 단계 전에 남은 희석제, 남은 붕해제, 및 임의로 착색제 중 1종 이상의 물질을 예비 혼합하고, 사이징하고(예를 들어, 분쇄하여 응집체를 붕괴함), 재혼합한 것을 단계 (a)의 (ⅴ)에서 사이징한 과립과 혼합하여 과립 혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 활택제와 과립 혼합물을 혼합하는 단계로 이루어짐;

(c) 단계 (b)의 (ii)에서 얻은 혼합물을 압축하여 정제를 제조(예를 들어, 타정기 사용)하는 단계:

본 발명의 조성물의 고체 출발 물질은 사용전에 스크리닝하는 것이 바람직하다. 단계 (a)의 (iii)에서 사용한 물(바람직하게는 정제수(USP), 또는 주사용수(USP))대 고체의 중량 비율은 약 0.25:1 내지 약 0.6:1의 범위인 것이 바람직하다.

정제는 임의로 당업계에 공지된 방법에 의해 완성 또는 코팅될 수 있다.

본 발명의 조성물로부터 제조한 정제는 정제 1정 당 바람직하게는 약 20 내지 약 300mg의 이르베사르탄, 가장 바람직하게는 약 75 내지 300mg의 이르베사르탄을 함유하고, 혼합 정제의 경우 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 이뇨제, 가장 바람직하게는 약 6.25 내지 약 25mg의 히드로클로로티아지드를 추가로 함유한다. 제조한 정제의 전체 중량은 약 50내지 600mg인 것이 바람직하다. 정제 이 외에 본 발명의 조성물은 비드, 분산용 과립 또는 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있고, 예를 들어 캡슐은 분말 또는 상기 비드 또는 과립으로 충전될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 방법을 사용하여 상기 제형을 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 정제는 미합중국 특허 제5.270,317호에서 기재하고 있는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 그러한 질환으로는 녹내장, 당뇨성 망막질환, 신부전 및 다양한 중추 신경계 질환뿐 아니라 고혈압 또는 심부전, 정맥 부전과 같은 심혈관 질환이 있다. 본 발명의 조성물 또는 정제는 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위해 포유 동물(특히, 사람)에게 경구적으로 유효한 양을 사용하여 투여되는 것이 바람직하다. 사람 대상의 경우, 약 75mg 내지 약 300mg의 이르베사르탄(단독 또는 이뇨제와 혼합한 것)의 용량이 예를 들어, 1 일 1 내지 2회 투여되는 것이 바람직할 수 있다.

Claims (5)

1. (a) 이르베사르탄 또는 제약상 허용되는 그의 염 70초과 80 중량%, (b) 희석제 1 내지 70%중량%, (c) 결합제 2 내지 20 중량%, (d) 붕해제 1 내지 10 중량%, (e) 활택제 0.2 내지 5중량%를 포함하며, 그로부터 형성되는 정제가 그 정제 중에 함유 된 이르베사르탄 또는 그의 염 80% 이상이 30분 이내에 용해되는 용해 성능을 갖는 것인 제약 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 희석제로서 d-만니톨, 유당, 미세결정성 셀룰로오스, 제2인산 칼슘, 예비젤라틴화 된 전분에서 선택된 1종 이상의 희석제를 사용한 제약 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈에서 선택된 1종 이상의 결합제를 사용한 제약 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈(N-비닐-2-피롤리디논 의 가교결합된 단독중합체, 즉 가교결합된 1-에티닐-2-피롤리디논)에서 선택된 1종 이상의 붕해제를 사용한 제약 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 활택제가 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘에서 선택된 제약 조성물.