PT85662B - Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

AZA-INDOL E DE INDOLIZINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES:PAUL LEROY ANDERSON, FAIZULLA GULAMHUSEIN KATHAWALA, NICHOLAS ANDREW PAOLELLA, e SOMPONG WATTANASIN.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Nos Estados Unidos da América em 10 de Setembro de 1986 e de Dezembro de 1986, respectivamente sob os N^es 905,897 e 945,750.

DE DERIVADOS DE

P.I.N². 85 662

MEMÕRIA DESCRITIVA DO

IWENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

AZA-INDOL E DE INDOLIZINA Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTEM” que apresenta

SANDOZ, S.A., suiça, industrial, sede em Basileia, Suiça.

com

RESWO de derivados de

A invenção refere-se ao processo aza-indol e de indolizina de para a preparaçãc fórmula I na qual ou um

(I) e os restantes são-CH;

é -N- com a formação de ligações apro% dos símbolos

X é -C- X^{1 R}15 priadas;

Rj_ é um radical alquilo primário ou secundário isento de átomos de carbono assimétricos, ou iso2

propilo;

R₂ é um radical fenilo substituído ou insubstituído, alquilo em C^-Cg primário ou secundário, isento de átomos de carbono assimétricos, cicloalquilo em Cy-Cg ou fenilalquilo como se define nas reivindicações;

A ou -C=C-, ou b) -(CH_O) - em que n é 1, t » ⁿ

Η H é a) H

-C=CH ou 3;

é a)

CH t

OH

CH, :₂ - CH - CH₂ - COORg

OH ou

b) z

e po éster fisiologicamente aceitável

M é um catião farmaceuticamente aceitáveis;

ou cada Y¹, Y², Y³ e Y⁴ é -CH-, X¹ é em que z

^R8 hidrogénio, Rg ou M, em . - . . . Z 1 que Rg é um grue hidrolisável e z · _ com formação de ligação apropriada;

^R1 ^{e R}2 ^sã° íadependentemente como se para ^e ^2 P^{Oile ser} adicionalmente hidrogénio; e A e Z são como se definiu acima, caracterizado por definiu acima

a) se reduzir um composto de fórmula AII

b) se

(ΑΙΙ) desproteger um composto de fórmula

BII

(BII)

c) se hidrolisar um composto de fórmula I na forma dum éster ou duma lactona; ou

d) se esterificar ou se lactonizar um composto de fórmula I na forma de ácido livre.

Os compostos de fórmula I são úteis como agentes hipolipoproteinémicos e anti-arterioscleróticos.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de aza-indol e de indolizina, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como agen4

tes farmacêuticos em particular como agentes hipolipoproteinémicos e anti-arterioscleróticos.

A presente invenção refere-se, mais particularmente, a compostos que podem ser convenientemente representados pela fórmula I:

em que

(I) ou um dos símbolos Y^-Y⁴ representa -N- e os outros são -CHX é -G^r15

X¹ é -Nt ^R1 e R_lo e Rj_5 e R-^ e R₁₄ formam ligações, é um alquilo em C^-Cg P^ri^mário ou secundário, não contendo um átomo de carbono assimétrico;

a)

b) um alquilo em Cj-Cg primário ou secundário, não contendo um átomo de carbono assimétrico,

c) cicloalquilo em C^-Cg ou d) fenil-(CII₂)_m- em que Rg é hidrogénio, alquilo em Ο^-Οβ, n-butilo, i-butilo, t-butilo, alcoxi em Cj-Cy n-butoxi, i-butoxi, trifluormetilo, flúor, cloro, fenoxi, ou benziloxi;

Rg é hidrogénio, alquilo em Cj-Cg, alcoxi em Cj-Cp fluor; cloro, trifluormetilo, fenoxi ou benziloxi;

Ry é hidrogénio, alquilo em Cj-C₂, alcoxi C-^-Cg, ^^luor’ ou cloro;

m é 1, 2 ou 3;

com a condição de que não mais do que um dos símbolos Rg e Rg seja trifluormetilo, não mais do que um dos símbolos Rg e Rg seja fenoxi e não mais do que um dos símbolos Rg e Rg seja benziloxi;

OU

Y^Y⁴ são -CH-

X é -N-

X^I é -C- x\ ^Ri ^r15 cada um ^R14 dos definiu

A é a) para R₂

H

-C = Οι H e R^g, e R^q e R^ formam ligações; símbolos Rj_ e R₂ é, independentemente tal como se acima, e R₂ pode ser adicionalmente hidrogénio ou

-0 = ct

H

b) -(CH₂)_nem que

1, 2 ou 3

Z é a) -CH-CH₂-CH-CH₂-C00R₈ ou OH OH

b)

CH

h e em que Rg é hidrogénio, Rg ou M, em que Rg é um grupo éster fisiologicamente aceitável e hidrolisável e

M é um catião farmaceuticamente aceitável.

Os compostos I podem ser vistos como consistindo em várias sub-classes, dependendo da definição das suas porções variáveis.

Os compostos I podem ser das sub-classes seguintes 1 dependendo dos substituintes para Y, X e X
Designação	Y1 a Y4	X=	xx=
Ia	CH	-N-	R1 R15
Ib	Y1^	-Ct	-N-
	resto = CH	R15	R1
Ic	2 Y resto = CH	1!	IT
Id	y3=n resto = CH	»	tr
le	y4=n	1!	1t

resto = CH

Os compostos I podem ainda ser classificados de acordo com a natureza de Z.

Designação	Z =	Natureza
lia + Ile	tipo a Rg = H	ácido livre
I2a + I2e	tipo a Rg = Rg	éster
I3a + I3e	tipo a RS = M	sal
I4a + Ι4θ	tipo b	lactona

Os compostos I podem ainda ser vistos como duas sub-classes, dependendo da natureza de A, i.e. I^o em que A = a) e I em que A = b), sendo preferido o primeiro.

Os tipos preferidos de Compostos Ib e Ie podem ser designados Io( , em que é alquilo e especialmente metilo ou isopropilo; A é a) e Rg é um grupo arilo i.e. a) em especial p-fluorfenilo, fenilo ou 3,5-dimetilfenilo e, em particular, p-fluorfenilo. Os tipos preferidos de Compostos Ia podem ser designados I em que A é a) e um dos símbolos e é alquilo, em especial metilo ou isopropilo e o outro é um grupo arilo i.e* a), em especial, p-fluorfenilo, fenilo ou 3,5-dimetilfenilo e, em particular, p-fluorfenilo.

Uma sub-classe particular de Compostos I é o Composto 12, em que Rg é Rg, i.e., um alquilo primário em Cj-C^, especialmente etilo, i.e. os compostos 12a’, 12b', 12c', etc.

Um exemplo de um composto de fórmula I podia por isso ser um composto 13b°, em que A fosse tipo a), Z fosse tipo a), Y^N, X = —C—, -N- X-j- = Rj. e Rg = M. Da mesma forma os ^R15 outros compostos podem ser assim designados e.g. 14a°, 12d⁰', etc.

Quando R_g é Rg, é, de preferência, etilo e quando é M é, de preferência, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amónio, sendo preferidos em especial catiões monovalentes de sódio.

Pelo termo grupo éster fisiologicamente aceitável e hidrolisável entende-se um grupo que, juntamente com o radical -COO- ao qual está ligado, forma um grupo éster que é fisiologicamente aceitável e hidrolisável em condições fisiológicas para originar um composto de fórmula I em que Ηθ é hidrogénio e um álcool que, ele próprio, seja fisiologicamente aceitável, i.e. não tóxico no nível de dosagem desejado e que, de preferência, seja livre de centros de assimetria. Exemplos desses grupos são o alquilo em C^-C₉, n-butilo, i-butilo, t-butilo e benzilo, colectivamente referidos como Rgj.

Tal como é evidente para os peritos na matéria, cada composto de fórmula I (e cada um dos sub-grupos e espécies do mesmo) tem, pelo menos, dois centros de assimetria (e.g. 0£ dois átomos de carbono contendo os grupos hidroxi na estrutura quando Z = a) e o átomo de carbono contendo grupo hidroxi e o átomo de carbono tendo a valência livre na estrutura quando Z = b) , e estes levam (e.g. com dois centros) a quatro formas estereoisométricas (enantiómeros) de cada composto (dois racematos ou pares de diastereoisómeros). Os compostos preferidos têm apenas dois desees centros de assimetria e estes quatro estereoisómeros podem ser designados como enantiómeros R,R; R,S; S,R; e S,S, encontrando-se os quatro estereoisómeros dentro do âmbito da presente invenção.

Os estereoisómeros preferidos dos compostos de fórmula I que têm apenas dois centros de assimetria, em que A é

a) e Z é a) são os isómeros 3R,5S e 3R,5R e o racemato de que é constituinte, i.e. os racematos 3R,5S-3S,5R (eritro) e 3R,5R-3S,5S (treo), sendo o mais preferido o isómero 3R,5S e o racemato de que este é constituinte, sendo ainda mais preferi9

do o isómero 3R,5S.

Os estereoisómeros preferidos dos compostos de fórmula I que têm apenas dois centros de assimetria em que A é

b) e Z é a), são os isómeros 3R,5R e 3R,5S e o racemato de que é um constituinte, i.e. os racematos 3R,5R-3S,5S (eritro) e 3R,5S-3S,5R (treo) sendo o mais preferido o isómero 3R,5R e o racemato de que este é um constituinte, sendo ainda mais preferido o isómero 3R,5R.

As preferências referidas nos dois parágrafos anteriores aplicam-se também aos compostos de fórmula I que tem mais do que dois centros de assimetria e representam as configurações preferidas das posições indicadas.

Os estereoisómeros preferidos dos compostos de fórmula I, em que A é a) e Z é b), são os isómeros 4R,6S e 4R,6R e o racemato de que é constituinte, i.e., os racematos 4R»6S-4S,6R (trans lactona) e 4R,6R-4S,6S (cis lactona), sendo o mais preferido o isómero 4R,6S e o racemato de que é constituinte, sendo ainda mais preferido o isómero 4R,6S.

Os estereoisómeros preferidos dos compostos de fórmula I, em que A é b) e Z é b) são os isómeros 4R,6R e 4R,6S e o racemato de que é constituinte, i.e., os racematos 4R,6R-4S,6S (trans lactona) e 4R»õS-4S,6R (cis lactona) sendo o mais preferido o isómero 4R,6R e o racemato de que é constituinte, sendo ainda mais preferido o isómero 4R,óR.

Os compostos de fórmula I em que A é a), Z é a) e outros substituintes são tal como se descreveu acima, podem ser preparados por meio das seguintes reacções, em que os subs tituintes são tal como se definiram acima,

a) Redução de um composto de fórmula AII:

(AII)

b) Desprotecção de um composto de fórmula BII:

(BII) em que P¹ é um grupo protector,

c) hidrólise de um composto de fórmula I na forma de um éster ou uma lactona, ou

d) esterificação ou lactonisação de um composto de fórmula I na forma de ácido livre e quando se encontra presente um grupo carboxilo livre, recuperação do composto obtido na forma de ácido livre ou na forma de sal.

Os processos a) e b) são particularmente apropriados quando Rg e Rg* e mais especialmente quando Rg é Rg”, i.e um alquilo primário em em especial, etilo.

Será facilmente apreciado que as várias formas dos compostos de fórmula I podem ser interconvertidas tal como indicado em c) e d) acima.

Da mesma maneira, os compostos obtidos de acordo com a) e b) podem ser conforme for apropriado, hidrolisados para formas de ácido livres e as formas de ácido livres podem ser esterificadas ou lactonisadas para produzirem um produto final desejado. A presente invenção proporciona assim também um processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende a hidrólise de um composto de fórmula I na forma de éster ou lactona, ou a esterificação ou lactonisação de um composto de fórmula I na forma de ácido livre e quando se encontra presente um grupo carboxilo livre, a recuperação do composto obtido na forma de ácido livre ou na forma de um sal.

A não ser que se estabeleça de outro modo, as reacções são realizadas de maneira convencional para o tipo de reacção envolvida. As proporções molares e os tempos reaccionais são, em geral, convencionais e não críticos e são escolhidos de acordo com princípios bem estabelecidos na técnica, com base nas reacções e condições empregues.

Veja-se, por exemplo, a Patente Americana N2. ...

613 610 e WO 86/07054. A não ser que se indique de outro modo, as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, a secagem dos extractos é efectuada sobre sulfato de sódio anidro, todas as proporções de misturas líquidas são em volume por volume e os dissolventes isentos de humidade e a atmosfera de azoto seca são empregues para todas as reacções que são indicadas para se realizarem em condições essencialmente anidras. Todas as temperaturas são em graus centígrados e a temperatura ambiente (TA) é de 20 a 30°C, a não ser que se indique de outro modo.

Em processos em que se emprega um meio, entende-se que o meio é um dissolvente inerte nas condições reaccionais

- e que é essencialmente anidro, i. e. livre de humidade, se forem necessárias condições essencialmente anidras.

A redução de acordo com a) é, de preferência, realizada usando um agente redutor suave, tal como borohidreto de sódio ou, de preferência, um complexo de t-butilamina e borano num dissolvente orgânico inerte, tal como um alcanol inferior, de preferência, etanol, oonvenientemente a uma temperatura de -10 a 30°C, sob uma atmosfera inerte. Quando é usado um AII racémico, o produto é uma mistura de todos os quatro possíveis estereoisómeros (os racematos treo e eritro).

A redução estereosselectiva pode ser efectuada de outra forma, de preferência, em três fases. Por exemplo, na primeira fase, trata-se o composto de fórmula AII com um reagente de trialquil-borano, num dissolvente orgânico inerte, tal como, tetrahidrofurano/álcool inferior, por exemplo uma mistura de metanol, convenientemente a uma temperatura de 0 a 40°C, sob condições anidras.

Ka segunda fase, por exemplo, reduz-se o complexo com borohidreto de sódio, de preferência no mesmo dissolvente que o utilizado para a primeira fase, entre -100° a -20°C, de preferência, -90° a -70°C. Ka terceira fase, o produto da segunda fase é, por exemplo, tratado com, de preferência, metanol anidro entre 20° a 40°C. A quantidade de metanol não é crítica. Contudo, é tipicamente utilizado um grande excesso, por exemplo, 50-500 moles por mole de composto da fórmula AII.

Num método alternativo de efectuar esta redução, o reagente de trialquil-borano pode ser substituído por uma quaii tidade equivalente de um monoalcóxi-dialquil-borano da fórmula GK:

^R21 ⁰ “ ^B ~ (^r18^2 em que R^g é um alquilo em Cg-C primário ou secundário,

e.g.

etilo e é alilo ou. alquilo em G-^-G^, de preferência não terciário, e.g. metilo. A preparação dos compostos GK é des· crita por Koster et al, Ann, 1975, 352.

A hidrólise de acordo com c) é realizada de maneira convencional, para essas reacções, e.g. empregando um hidróxido inorgânico, tal como NaOH ou KOH com, se se desejar, acidificação subsequente, para dar a forma de ácido livre. Os dissolventes apropriados são misturas de água e dissolventes miscíveis com água, tais como, alcanois inferiores, por exemplo, metanol ou etanol e a reacção efectua-se convenientemente a temperaturas compreendidas entre 05 e a temperatura de refluxo, de preferência, entre 0^o e 75°C, e.g. 20° a 70°C. Se se desejar recuperar o composto na forma de um sal correspondente ao catião do hidróxido empregue, então podem ser empregues quantidades ligeiramente mais pequenas do que as quantidades equivalentes do último. A lactonisação de acordo com d) é realizada de maneira convencional, e.g. aquecendo-se o ácido correspondente num dissolvente orgânico inerte anidro e.g. um hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno ou xileno ou suas misturas, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 75°C θ a temperatura de refluxo embora, mais preferivelmente, não superiores a 150°G.

De preferência, contudo, emprega-se um agente de lactonisação, e.g. uma carbodi-imida, de preferência uma carbodi-imida solúvel em água, tal como, p-tolueno-sulfonato de N-ciclohexil-N’-/2(metilmorfolinio)etil7carbodiimida, num dissolvente orgânico inerte anidro, e.g. um alcano inferior halogenado, de preferência, cloreto de metileno. As temperaturas reaccionais situam-se então tipicamente entre 10° e 35° C, em especial 20°e 25°0.

Como é evidente para os peritos na matéria, um ácl do 3,5-dihidroxi-carboxílico racémico treo origina uma cis lactona racémica (dois estereoisómeros) e um ácido 3,5-dihi-

dróxi-carboxílico racémico eritro origina uma trans lactona racémica (dois estereoisómeros). Da mesma forma se for utilizado um enantiómero simples do ácido 3,5-dihidroxi-carboxílico, obtém-se um único enantiómero da lactona. Por exemplo, a lactonisação de um ácido 3R,5S-eritro-dihidroxi-carboxílico origina uma lactona 4R,6S.

A esterificação de acordo com d) é convencional, empregando e.g. um grande excesso de composto R^OH, em que é tal como se definiu acima, a uma temperatura por exemplo entre 202 e 40²C, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido p-tolueno-sulfónico. Alternativamente, a esterificação efectua-se formando primeiro a lactona correspondente e fazendo-se reagir esta com M2⁺-0Rg(M2⁺ = N_a ⁺ ou K⁺), a uma temperatura compreendida entre O² e 70²0, de preferência, entre 20² e 25-C,. num dissolvente orgânico inerte, e.g. um éter tal como tetra-hidrofurano, ou um álcool da fórmula R^CH, se for um líquido.

Um exemplo de um grupo protector na reacção b) é um radical de tri-sililo substituído tendo dois ou três radicais volumosos sendo os radicais volumosos independentemente seleccionados do grupo que consiste em a) alquilo terciário em C^-Cg, e.g. t-butilo e b) fenilo que pode ser não substituído ou substituído por até dois substituintes alquilo em Cj-C^, cloro, nitro ou trifluormetilo ou monossubstituído na posição para por fenilo ou benzilo, que podem ser não substituídos ou substituídos por um ou dois dos referidos substituin tes alquilo, cloro, nitro ou trifluormetilo e sendo os radicais não-volumosos alquilo em Cj_”^G4 ⁿ^° ^ramifi^caáo (um grupo preferido é o difenil-t-butilsililo).

A desprotecção é realizada de maneira convencional

e.g. por clivagem, em condições suaves, tal como, empregando

e.g. para remoção de um difenil-t-butilsililo, um reagente de fluoreto, e.g. fluoreto de tetrabutilamónio, num meio orgâni-

co inerte anidro, de preferência, tetra-hidrofurano contendo ácido acético glacial, a temperaturas compreendidas entre 0^o e 50°C, em especial, à T.A. Os compostos dos sub-grupos Ib a Ie podem também ser preparados na forma de sais de adição de ácidos, realizando se essa preparação por meios convencionais. Um exemplo de um ácido apropriado seria o ácido clorídrico.

Os materiais de partida requeridos podem ser preparados, por exemplo, tal como se ilustra nos esquemas reaccionais seguintes, ou nos exemplos a seguir referidos.

Nos esquemas reaccionais seguintes os reagentes BII podem ser obtidos tal como se descreve na Patente Americana 4 571 428 (publicada em 18 de Fevereiro de 1986), patente essa que é aqui incorporada como referência, A proporção das formas treo para as formas eritro dos Compostos BIII é corduzida em produtos BII e ^(b-e)^¹. á preferido a forma eritro. Também as características quirais de um Composto BIII resultará em produtos de identidade enantiomérica correspondente. Peste modo, podem ser assim obtidos enantiómeros particulares dos Compostos I.

A preparação dos Compostos BIII na forma 3R,5S- é descrita na Patente Americana 4 677 211, Patente Americana N°. 4 613 610 e WO 86/07054, que são aqui incorporadas como referência.

reagente de Tebbe usado no processo e2 pode ser preparado tal como se descreve in J. Am. Chem. Soc. 102, 3270 (1980); Pohjala, Heterociclos 2 (1974)585.

Os compostos que possuem a estrutura de anel de indolizina básica, i.e., os compostos HVII, podem ser preparados usando métodos análogos ao descritos in POIíJALA, Acta Chemica Scandinavia B30 (1976) 198 e 512.

Um método alternativo ao descrito em seguida para a preparação da estrutura básica do anel aza-indol, i.e. os • 16

,ι //X

Λ compostos e.g., BVII, CV, BIV, FVI e KV, pode ser encontrado no Canadian Journal of Chemistry” 44 (1965) 2455; Kelly et al., J. Chem. Soc. (1970), 303 e na Patente Belga 840 362.

Abreviaturas:

NBS

N-bromo-succinimida

Et

Etilo

THE

Tetra-hidrofurano

LAH

Alumínio-hidreto de lítio

PTS

Ácido p-tolueno-sulfónico

LBA

Bi-isopropilamida de lítio

N-Bu-Li

N-butil-lítio

SO₂0

Benzeno-sulfonilo

Variantes não definidas anteriormente:

^Rl' ^R16 ^R17 é o mesmo rio é alquilo que Rj, quando é um alquilo em Cq-Cg primá^R19 ^R20

AK

AK⁺ é alquilo cado, e.g em Cq-Cy de preferência, etilo inferior e.g. alquilo em Cq-C^ não ramifietilo é alilo ou alquilo em Cq-C^, de preferência, não ter ciário, e.g. metilo alquilo em Cq-C^ não ramificado uma substância alcalina, e.g. IDA ou t-butil-lítio um catião de metal alcalino e.g. Li⁺ z

e bromo ou iodo, lo e aril-sulfonilo, e.g. alquilo em Cq-Cg não-substituído ou mono-substituídos por um alquilo um grupo lábil e.g. halogéneo superior i.e. cloro, de preferência cloro e radicais alqui· ou fenilo

V

em Cj-C₄» tal como p-tolueno-sulfonilo.

T é a porção lábil de um agente de acetilação, tal como cloro para cloreto de acetilo, ou C-COCH^ para anidrido de ácido acético.

1

P é um grupo protector tal como P anteriormente definido ou um grupo tri-alquilsililo em e.g. trimetilsililo.

Q é um sal de metal alcalino usualmente usado in situ /' _7 é um aducto ou produto reaccional complexo, que se faz reagir numa fase de tempero subsequente para o hidrolisar ou decompor.

o representa compostos em que Y é N ou Y é N.

representa compostos em que ou Y¹, Y⁵ ou Y⁴ é N.

representa compostos em que um dos símbolos Y¹ a Y⁴ é N.

6<j CU GU

i

ia

Esquema reaccional 1

GlIIe

Esquema reaccional 2

AVIc

AVI

Esquema reaccional 3

I2(b-e)

Esquema reaccional

o

M o

CM

Esquema reaccional 5 (cont.

o CM

W o

H σ>

♦-'-í

Esquema reaccional 5 I Esquema reaccional 6

O cú CM H

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As condições dadas acima são largamente convencionais para essas reacções e podem ser variadas de maneira convencional, de acordo com os intermediários/produtos finais, em particular. Isto aplica-se, e.g., às proporções molares, temperatura, tempos reaccionais e semelhantes que são escolhidos de acordo com princípios bem estabelecidos na técnica, com base nos reagentes e nas condições empregues.

Os reagentes e materiais de partida aqui descritos, e.g., os compostos BVII, CV, CVI, CVII, CVIII, PIV, DV, DVI e DVII são conhecidos e podem ser obtidos por meios conhecidos, ou quando não forem conhecidos, podem ser obtidos pela adaptação de métodos referidos na literatura para a preparação de análogos conhecidos; estando alguns compostos comercialmente disponíveis.

Por exemplo, as 7-aza-índoles (le) e a sua preparação a partir de 2-piridil-hidrazonas são descritas no Canadian Journal of Chemistry 44, 2455 (1966).

As 4-, 5- e β-aza-indoles (Ib, Ic e Id, respectivamente) são referidas no Journal of the Chemical Society 1970, 303.

Os produtos finais e os compostos intermediários aqui descritos podem ser recuperados e refinados, quando tal for desejado, por meios convencionais, tais como por técnicas de cristalização, destilação ou de cromatografia, tais como cromatografia em coluna ou em camada fina, e.g., cromatografia em coluna de gel de sílica.

Os reagentes e os produtos reaccionais que são misturas de estereoisómeros (cis, trans e óptico) podem ser separados por meios convencionais em qualquer fase de síntese que seja apropriada. Esses métodos incluem a recristalização, cromatografia, eg HFLC, formação de ésteres com ácidos e álcoois opticamente puros ou de amidas e sais com reconversão subse-

quente com retenção de pureza óptica. Por exemplo os derivados de (-)-of-naftilfenilmetilsililo diastereoisoméricos de um produto final do tipo lactona de fórmula I, podem ser separados por meios convencionais, e.g. tal como se descreve na Patente Americana 4 613 610.

Na reacção de Wittig (processo b3), sem no lugar do Composto BIII se empregar um 4R,6S-piranil-aldeído da fórmula BlIIa ou BlIIb:

(BUIa)

(BIITb), obtêm-se análogos correspondentes de piranilo substituído dos compostos BII, que podem ser convertidos em produtos finais de lactona correspondentes (14°) tendo a forma 4R,6S, que pode ser convertida nos correspondentes Compostos I, em que Z =

= a), eg 12°, tendo a forma 3R,5S. Os compostos BUIa e BlIIb são conhecidos e o seu uso na produção de lactonas olefínicas é descrito na literatura, eg, Patente Americana 4 474 971 e no Pedido de Patente Mundial WO 86/00307 (correspondente à Patente Americana 4 613 610 (publicação em 23 de Setembro de 1986).

Os derivados intermediários em que A = a) e Z = b) obtidos pelo uso dos Compostos BUIa ou BlIIb podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que A = -CH₂-CH₂- e Z = b) por hidrogenação nas condições do processo gl).

Preferem-se os Compostos I que têm uma ou mais das características seguintes:

a) A = (E)-CH=CH-

b) Z = a)

c) quando Z = a, R_g - M, especialmente sódio.

d) quando um Y = N é, de preferência, Y^

e) e quando A = a) e Z = a) o isómero opticamente activo forma 3R,5S.

Os compostos da fórmula I possuem actividade farmacológica, em particular, como inibidores competitivos da coenzima A (HMG-CoA) redutase de 3-hidroxi-3-metil-glutarilo e, cc mo consequência, são inibidores da biossíntese do colesterol tal como se demonstra nos testes seguintes:

Teste A: Ensaio microssomático in vitro da inibição do HMG-CoA

Redutase:

Tal como se descreve na Patente Europeia 114027 ou

117228 (ordem de dosagem de 0,0005 a

2,000 jam).

Teste B: Teste de inibição da Biossíntese do Colesterol in vivo:

Μ^{/^

Tal como se descreve na Patente Europeia 114027 ou 117228 (ordem de dosagem de 0,01 a 200 mg/kg).

Os compostos são assim indicados para o uso como agentes hipolipoproteinémicos e anti-arterioscleróticos.

Tal como se indicou a dosagem diária apropriada para o uso no tratamento da hiperlipoproteinemia e arteriosclerose é de cerca de 0,1 a 2,000 mg, de preferência, de 1 a 140 mg apropriadamente administrada uma vez ao dia ou em doses divididas duas a quatro vezes ao dia. Uma unidade de dosagem típica para a administração oral pode conter 0,025 a 500 mg, de preferência, 0,25 a 500 mg, especialmente de 0,25 a 70 mg.

A presente invenção refere-se deste modo também a um método para o tratamento da hiperlipoproteinemia ou da arteriosclerose por meio da administração de um composto de fórmula I na forma de ácido livre ou na forma de um éster fisiologicamente aceitável ou sua lactona ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável bem como a compostos para o uso como agentes farmacêuticos, eg, como agentes hipolipoproteinémicos e anti-arterioscleróticos.

Os compostos podem ser administrados sozinhos, ou em mistura com um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros excipientes e administrados oralmente em formas tais como comprimidos ou cápsulas, ou por via parentérica, em formas, tais como soluções ou suspensões injectáveis.

As composições preferidas do ponto de vista de facilidade de preparação e administração são as composições sólidas, em particular os comprimidos e as cápsulas com enchimento sólido ou líquido.

Essas composições formam também parte da presente invenção.

Os exemplos seguintes, em que todas as temperaturas são em °C, ilustram a presente invenção.

EXEMPLO 1

7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo-/2,3-b7-piridin-2-il7~3,5-dihidroxihepteno-6-ato de etilo (eritro)

Um composto Ie em que R, = isopropilo, R^ - 4-flúor fenilo, A = (E)-GH=CH- e Z = a).

Fase 1: l-(4-fluorfenil-2-propanono-2-piridinil-h.idrazona

Num vaso reaccional carregado com um condensador sob azoto, aquecem-se a 80-30°, durante cerca de 30 a 60 minutos, 21,8 g (0,2M) de 2-hidrazino-piridina e 30,4 g (0,21!) de 4-fluorfenil-acetona. Adiciona-se tolueno e leva-se a refluxo a mistura até toda a água ter sido azeotropicamente destilada. vapora-se então a mistura até à secura originando o produto impuro desta fase sob a forma de uma goma amarela. Destila-se a goma sob pressão reduzida (150-160°, a cerca de 50 micra) para se obter o produto desta fase (como uma goma amarela).

Fase 2: 3-(4-flu.orfenil)-2-metil-lH-pirrolo/?,3~b7píridina

Sob azoto, leva-se a refluxo (cerca de 250°), durante 7 a 8 horas, 33 g (0,136 M) do produto de hidrazona da Fase 1, acima, em 300 ml de dietileno-glicol e então dilui-se com água. Precipitam-se os sólidos e recuperam-se por filtração. Lavam-se os sólidos com éter de petróleo e levam-se até aproximadamente à secura por evaporação, originando sólidos castanho claro. Tratam-se os sólidos com um grande volume de

acetato de etilo. Alguns sólidos ficam, os quais são recuperados por filtração e secos para originarem sólidos ligeiramente cinzentos, (pf 224²227°). Seca-se o filtrado e então trata-se com carvão e concentra-se até se iniciar a precipitação. Recolhem-se os sólidos por filtração, lavam-se com éter/ /éter de petróleo (50/50) originando sólidos amarelos (pf 222 a 226°). Combinam-se as culturas dos sólidos para darem o produto do título desta fase, para serem usados na fase 3 abaixo. Este produto pode também ser denominado 3- (4-fluorfenil)-2-metil-7-aza-indol.

Fase 3: l-acetil-3- (4-fluorfenil)-2-metil-lH-pirrolo/2,3-b7 piridina

Sob azoto, aquecem-se a cerca de 100°, durante cerca de 2 horas, 4,15 g (0,0184 M) do produto de aza-indol da Fase 2 acima, e 100 ml de anidrido do ácido acético. Arrefece-se a mistura e então evapora-se até à secura para se obter um resíduo. Tritura-se o resíduo com éter para dar sólidos de cor creme (pf 84 a 87°) que são recuperados por filtração. 3vapora-se o filtrado até à secura, para dar um resíduo que é dissolvido em cloreto de metileno, filtra-se através de sílica e concentra-se para originar sólidos viscosos cor de canela, que depois de triturados com éter/éter de petróleo (1:1) originam sólidos de cor creme (pf 84 a 86°). Ambas as culturas de sólidos são combinadas para serem usadas na Fase 4, abaixo.

Fase 4: 1-(1-me til-et en-l-il )-3-( 4-f luorf enil)-2-met il-lH-pirrolo/2,3-b7piridina

Sob azoto, arrefece-se para cerca de -40°, uma solução de 0,678 g (0,00253 M) do produto de acetilo da Fase 3, acima, 20 ml de tolueno absoluto (seco sobre peneiras moleculares), 1 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH), e 2 gotas de piridina absoluta, e a mesma adicionam-se lentamente, 5,1 ml de Reagente de Tebbe. Mantém-se a mistura resultante a cerca de -40°, durante meia hora, depois deixa-se aquecer para a TA (durante cerca de 3/4 horas). Adicionam-se então 20 ml de éter e arrefece-se a mistura para cerca de 0^o. Adiciona-se então 1 ml de metanol, à mistura reaccional, gota a gota. Deixa-se então repousar a mistura resultante à TA, durante cerca de 64 horas.

Filtra-se então a mistura através de celite, depois filtra-se através de alumina (Woelm B, Act. I) usando acetato de etilo como lavagem.

Evapora-se então a mistura até à secura para originar uma goma laranja que é refinada por cromatografia em placas para cromatografia preparativa eluídas com éter/éter de petróleo (40/30). A principal banda é eluida com acetato de etilo para dar o produto do título desta fase, sob a forma de sólidos ligeiramente amarelos, p.f. 84 a 87°.

Fase 5: l-isopropil-2-metil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/2,3-b7-piridina

Num vaso de Parr colocam-se 330 mg do produto olefínico da Fase 4, acima, 20 ml de etanol a 100 % e 100 mg de paládio em carbono a 5 /· Adiciona-se gás de hidrogénio a 40 z. 50 psi e mantém-se à TA, durante cerca de 16 horas. Adiciona-se então acetato de etilo, filtra-se a mistura através de celite e depois evapora-se até à secura para dar o produto do título desta fase sob a forma de uma goma levemente amarelada, que solidifica com repouso para um sólido creme claro (pf. 57 a 68°).

Fase 6: l-isopropil-2-bromometil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirro-1ο/2,3-b7-piridina

Sob azoto, misturam-se 550 mg (2,09 mM) do produto de N-isopropilo da Fase 5, acima, 40 ml de tetracloreto de carbono (seco sobre peneiras moleculares), 37o mg (2,09 niM) de N-bromossuccinimida (recristalizada) e 117,4 mg (0,46 mM) de peróxido de benzoilo. Aquece-se a mistura a cerca de 80°, durante 1 hora, sob uma lâmpada incandescente standard de 150 watts.

Arrefece-se a mistura para a TA, adiciona-se então éter e filtra-se a mistura através de uma almofada de gel de sílica. 0 filtrado é então evaporado até à secura para se obter o produto desta fase sob a forma de sólidos gomosos amarelos que são refrigerados sob h^T ₂, até serem usados na Fase 7 abaixo.

Fase 7: /”/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-Hí-pirrolo2(2,3,-b7piridin-2-il7metil7fosfonato de dietilo

Sob azoto, aquecem-se a cerca de 140°, durante cerca de 4 horas, 0,95 g do produto de bromo da Fase 6, acima em 10 ml de fosfito de trietilo.

Arrefece-se então a mistura e evapora-se até à secura para originar 1,373 mg de produto impuro que é refinado por cromatografia (placas prep.), desenvolvidos com éter de petróleo/éter (60/40) originando uma banda principal que é então eluída com acetato de etilo para se obter o produto do título desta fase, sob a forma de uma goma amarela.

7-/3-(4-flaorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-117-( 3,5-di(difenil-t-butilsiloxi) )-hepteno-6-ato de etilo (eritro)

Fase 8:

Sob azoto, arrefecem-se para cerca de -20° a -30°_; 232 mg (0,574 mM) do reagente de fosfonato da Fase 7, acima, em 12 ml de THF absoluto e adiciona-se-lhe 0,3-52 ml (0,588 mM' de IDA 1,9 M (em ciclohexano) e agita-se a mistura durante meia hora. Adicionam-se então 470,5 mg (0,742 mM) de eritro-3,5-di(difenil-t-butilsiloxi)-6-oxo-hexanoato de etilo em 15 ml de THF absoluto. Agita-se a mistura durante cerca de 45 minutos, a cerca de -30°.

Dilui-se então a mistura com cloreto de amónio aquoso saturado, extrai-se com acetato de etilo, seca-se o extracto, filtra-se através duma almofada de gel de sílica e eva pora-se até à secura para se obter o produto impuro do título desta fase sob a forma de um resíduo (goma laranja). Refina-se o resíduo por cromatografia (placas prep.) desenvolvidas com éter de petróleo/éter (60/40). A segunda das 3 bandas prin cipais (a maior) é eluida com acetato de etilo para originar o produto do título desta fase sob a forma de uma goma esverdeada claro-amarelo.

Fase 9: 7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-Í17-3,5-dihidroxi-hepteno-6-ato de etilo (eritro)

Sob azoto, agita-se à TA, durante cerca de 18 horas, uma mistura de 0,575 g (cerca de 0,528 mM) do produto pro tegido da Fase 8, acima, em 30 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH), 2,5 ml (2,5 mM) fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF) e 0,14 ml (2,5 mM) de ácido acético glacial. leva-se

lo impuro deste exemplo, sob a forma de uma goma esoura, que é refinada por cromatografia (placas prep.) desenvolvidas com cloreto de metileno/metanol (95 : 5). A principal banda é elui da com acetato de etilo para originar o produto do título deste exemplo sob a forma de sólidos amarelo claro, pf 120 a 123 ⁰ (cerca de 97 % eritro).

EXEMPLO 2

7-/3- (4-fluorfenil)-l-metil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-il7-3,5-dihidroxi-hepteno-6-ato de etilo (eritro)

Um composto Ie em que R, = metilo, Rg = 4-fluorfe· nilo,

A = (E)-OH=CH- e Z = a).

Fase 1: 2-piridil-hidrazona de l-(4-fluorfenil)-2-etanona

Num vaso equipado com uma trapa de Dean-Stark, sol uma atmosfera de gás de azoto, aquecem-se até uma temperatura de cerca de 80° a 90°, durante cerca de 30 a 60 minutos, aproximadamente 16 g (0,116 M) de 4-fluorfenilacets;ldeído e 12,6 g (0,116 M) de 2-hidrazinopiridina. Adiciona-se então tolueno e leva-se a refluxo a mistura reaccional com uma trapa de Pear. -Stark até toda a água ter sido removida, (cerca de 4 horas). Isto resulta numa solução amarelo-laranja que é evaporada (sol vácuo) até à secura, originando o produto do título desta fase, sob a forma de um líquido viscoso laranja.

Pase 2: 3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolof2,3-b7pi3?iúina

Num vaso, sob azoto, leva-se a refluxo (cerca de

250°), durante cerca de 7 horas, cerca de 27 g do produto impuro da Fase 1, acima, em cerca de 300 ml de dietileno-glicol. Arrefecem-se os conteúdos, e depois diluem-se com água originando um precipitado amarelo. Lava-se o precipitado completamente com água, e depois uma vez com éter de petróleo. Dissolve-se o produto em acetato de etilo, seca-se e então concentra-se por evaporação, até se iniciar a precipitação. Recupera-se o precipitado por filtração e lava-se, primeiro com acetato de etilo frio, depois com éter de petróleo originando o produto do título desta fase sob a forma de sólidos amarelos (pf 190° a 192°).

Fase 3: l-metil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/2,3-b7piridina

Num vaso, sob azoto, adicionam-se 0,48 g (10 mM) de uma dispersão a 50 % de hidreto de sódio (em parafina), 40 ml de xileno absoluto (seco sobre peneiras moleculares) e 1,9^Z· g (10mM) do produto aza-indol da Fase 2, acima. leva-se a refluxo a mistura durante 3 horas, depois deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente. Então adicionam-se lentamente 2,82 g (20 mM) de iodeto de metilo em 10 ml de xileno absoluto (seco sobre peneiras moleculares) e leva-se a mistura a refluxo durante cerca de 2 horas.

Adiciona-se então cuidadosamente etanol à mistura reaccional (para decompor o hidreto que não reagiu). Arrefece-se então a mistura e extrai-se a solução de xileno com ácido clorídrico 2N (ocorre alguma suspensão que é eliminada por filtração). Alcaliniza-se o ácido aquoso (contendo o produto reaccional) e extrai-se o produto com acetato de etilo. Seca-se o extracto de acetato de etilo e depois evapora-se até à secura para se obter uma goma castanha. Dissolve-se a goma em cloreto de metileno ao qual se adiciona uma pequena quantidade de sulfato de sódio anidro e carvão e depois filtra-se atra

vés de gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno, para se obter o produto do título desta fase sob a forma de sólidos cor de canela claro (pf 95-98°).

Fase 4: l-metil-2-formil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/^,3-b7 piridina

Num vaso, sob azoto, carregam-se 1,05 g (4,65 ιώί) do produto da Fase 3, acima, em 65 ml de THF absoluto (destilado sobre alumínio-?_idreto de lítio), e arrefece-se a solução para cerca de -40° a -50°. Adicionam-se 3,53 ml (5,61 mM) de n-butil-lítio (1,6 molar em hexano), lentamente, à mistura reaccional, a cerca de -40° a -50° e mantém-se a mistura àque· la temperatura, durante 1 hora. (Desenvolve-se uma cor averme· lhada). Adiciona-se a cerca de -40° a -50°, 3,2 ml de formato de etilo seco (97 %) seco sobre peneiras moleculares, e agita -se a mistura durante 2 horas; cuja cor aclara para amarelo. Deixa-se então aquecer a mistura para a TA e mantém-se durant cerca de 16 horas. Adiciona-se então cloreto de amónio aquoso saturado para diluir a mistura reaccional, que é então extraí· da com acetato de etilo. Seca-se o extracto, e então evapora-se até à secura para se obter um resíduo. Refina-se o resíduo por cromatografia (placas prep.) e elui-se com cloreto de metileno. A banda pesada que se move mais depressa contém o produto desta fase e recupera-se sob a forma de sólidos amarelos eluindo com acetato de etilo (a segunda banda contém material de partida).

Fase 5: 3-_z/I-metil-3-(4-fluorfenil27pi^I’^ol°Z2,3-b7piridin-2-il7-piOpen-2-ál

Sob uma atmosfera de azoto, arrefece-se para cerca de -70°, 0,302 mg (2 mM) de cis-l-bromo-2-etoxietileno (pu reza 95 %) em 15 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH) e adiciona-se à mesma 2,35 ml (4 mM) de t-butil-lítio (1,7 M em pentanc). Agita-se a mistura a cerca de -70°, durante 2 horas. Adicionam-se então, lentamente, 254 mg (1 mM) do produto da Fase 4, acima, em 10 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH). Agita-se a mistura a cerca de -70°, durante 2 a 3 horas. Depois, enquanto arrefece, dilui-se com cloreto de amónio aquo so saturado. Adicionar-se água e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Seca-se o extracto e então evapora-se até à secura para dar o produto intermediário sob a forma de uma goma amarela, que é carregada para uma mistura de cerca de 50 ml de THF aquoso a 90 % e 75 mg de ácido p-tolueno-sulfónico monohi-dratado.

Agita-se a mistura durante cerca de 16 horas resultando uma solução que, é depois diluída com bicarbonato de sódio aquoso a 10 $ e extraído com acetato de etilo. Seca-se o extracto e então evapora-se até à secara para dar uma espuma gomosa amarela que é depois cromaiografada em placas prep. eluída com éter de petróleo/éter (5C/5O). A principal banda é eluída com acetato de etilo, o material impuro é recuperado e depois de trituração com éter de petróleo/éter (50/50) dá o produto do título desta fase sob a forma de sólidos amarelos, pf 155° a 160°.

Fase 6: 7-/^-(4-fluorfenil)-l-metil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-il7-5-hidroxi-3-oxo-hepten-6-ato de etilo

Prepara-se um reagente de dianionico (a AIII) mis· turando-se, sob azoto, 15 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH), 3,6 ml (25,36 mM) de di-isopropilamina (destilada sobre LAH). Arrefece-se a mistura para 0^o e adicionam-se-lhe 16,2 ml (25,92 mM) de n-butil-lítio 1,6 M (em hexano). Depois de 15 minutos, arrefece-se a mistura para -30° a -40° e adicio,. D li /ZU**Mb ¹⁷ i nam-se-lhe 1,5 ml (12 mM) de aceto-acetato de etilo (destilado) e agita-se a mistura entre -30° a -40°, durante 1 hora.

Adicionam-se 10 ml da mistura dianiónica entre -30° a -40°, a 0,1 g (0,357 mM) do aldeído olefínico da Fase 5, acima, em 10 ml de THF (destilado sobre LAH) e agita-se a mistura de -30° a -40° durante 2 horas.

Dilui-se a mistura reaccional com cloreto de amónio aquoso saturado (enquanto está ainda a arrefecer), depois adiciona-se água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a solução de acetato de etilo e leva-se então até à secura para dar um líquido viscoso amarelo laranja que é cromatografado em placas prep desenvolvidas com cloreto de metileno/metanol (98/2), e eluição da banda principal com acetato de etilo para proporcionar o produto do título desta fase, sob a forma de uma goma amarela.

Fase 7: 7-/3-(4-fluorfenil)-l-metil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-117-3,5-dihidroxi-hepten-6-ato de etilo

Sob azoto, misturam-se 0,117 g (0,285 mM) do produto de éster de ceto-hidróxi da Fase 6, acima, com 20 ml de THF absoluto (destilado sobre LAH), 5 ml de metanol e 0,371 ml (0,371 mM) de trietil-borano 1M (em THF). 3orbulha-se lentamente 2,3 ml de ar para dentro da mistura, à TA e depois agita-se durante 2 horas.

Arrefece-se então a mistura para uma temperatura inferior a -75° θ adicionam-se, de uma vez, 14,7 mg (0,388 ml') de borohidreto de sódio e agita-se a mistura resultante a uma temperatura inferior a -75°, durante 3 horas.

À mistura ainda arrefecida adicionam-se então 0,2 ml de ácido acético e deixa-se aquecer a mistura lentamente para a TA, durante cerca de 16 horas.

Arrefece-se então ligeiramente a mistura e adicionam-se-lhe 4 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 10 / e extra:, -se a mistura com acetato de etilo. Seca-se o extracto e evapora-se para se obter um resíduo. Ao resíduo adicionam-se 10 ml de metanol e agita-se a mistura à TA. Em seguida leva-se a refluxo a mistura durante 2 horas e então separa-se por cromatografia /placas prep desenvolvidas usando cloreto de metileno/metanol (95 : 5J.7· A segunda maior banda é eluida usando acetato de etilo e, ao remover-se o dissolvente, origina o pro duto do título deste exemplo sob a forma de uma goma amarela.

EXEMPLO 3 /R-(R* S*)7-®ster de 1,1-dimetiletilo do ácido 7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-b7pi^ridin-2-117-3,5-dihidroxi-hepten-6-óico

Um composto lb em que R, = isopropilo, R^ = 4-fluorfenil, A = (E)-CH=CH- e Z = a).

Fase 1: l,l’-/^:Eio-bis(metileno27bis/?-fluorbenzeno7

Aquecem-se lentamente até ao refluxo, 500 ml de etanol absoluto, 41 mg (0,172 M) de sulfureto de sódio nonahidratado e 50 mg (0,35 M) de cloreto de 4-fluorbenzilo, e levam-se a refluxo durante 16 horas. Arrefece-se então a mistura, adiciona-se a água e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se o extracto até à secura sobre sulfato de sódio anidro para originar o produto do título, sob a forma de um óleo.

Fase 2: 2-/74-fluorfenil)(4-fluorfenilmetiltio/7-^ffi-til-3-piridinamina

Arrefecem-se para -65°, 1,2 g (0,013 M) de 3-amino

-piridina e 55 ml de cloreto de metileno seco. Adiciona-se, gota a gota, durante 5 minutos, 1,4 g (0,013 M) de hipoclorito de t-butilo e agita-se a mistura durante 25 minutos mantendo-se a temperatura a -65°. Gotejando durante 5 minutos, adicionam-se 3,2 g do produto da Fase 1, acima, com agitação, durante 40 minutos, até a mistura reaccional ficar castanho escuro. Num banho de óleo, adicionam-se uma solução de 1,4 g (0,02β M) de metóxido de sódio em 9 ml de metanol. Mantém-se a temperatura a -65°, durante 1 hora e então aquece-se a mistura a 40² e mantém-se durante 16 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se a água fria, antes da extracção com cloreto de metileno secando-se e reduzindo-se para um óleo impuro castanho. 0 produto impuro é então cromatografado em coluna em gel de sílica para se obter o produto do título (pf 114° a 116,5°).

Fase 3: 2-(4-fluorfenil)-metil-3-piridlnamina

Sob azoto seco, aquecem-se rapidamente, durante 30 minutos, a 40², 17 g do produto da Fase 2, acima, e 500 ml de etanol absoluto. Arrefece-se a mistura para a TA, adicionam-se 22 g de Níquel de Raney activado e aquece-se lentamente para 40². Depois de 4 horas, filtra-se a mistura através de celite e reduz-se o volume até à secura para produzir o produto do título sob a forma de um óleo castanho impuro.

Fase 4: N-/2-(4-fluorfenil)-metil-piridin-3-il7acetamida

Aquecem-se lentamente a 40², durante 2 horas, 10,44 g do produto da Fase 3, acima, e 40 ml de anidrido acético. Adiciona-se a mistura a água, extrai-se com. acetato de etilo, seca-se e reduz-se de volume. Adiciona-se éter de petróleo para se obter o produto do título (pf 165° a 167°).

Fase 5: 3-(4-fluorfenil)-2-metil-lH-pirrolo/3,2-b7pi:ridina

Aquecem-se a refluxo, durante 45 minutos, 1 g do produto da Fase 4, acima, 60 ml de Dowtherm e 1,2 g de pentóxido fosforoso. Arrefece-se a mistura para a TA, adicionam-se 27 ml de metanol e agita-se durante 1 hora. Adicionam-se 60 ml de ácido clorídrico 2N, agita-se a mistura durante 1 hora e extrai-se com éter. Filtra-se o extracto, acidifica-se a camada aquosa, adiciona-ss gelo e então adiciona-se hidróxido de sódio 2N até a mistura se tornar alcalina. Depois de se extrair o cloreto de metileno, de se secar, de se evaporar até à secura e da cromatografia, produz-se o produto do título (pf 199° a 206°).

Se o produto da Fase 5, acima, for levado em fases análogas às do Exemplo 1, Fases 3 a 7, podem ser obtidos os seguintes produtos:

Fase 6: 1-/3-( 4-fluorfenil)-2-metil-lH-pirrolo/3,2-lb7-piridin-1—il7etanona (pf 122° a 127°).

Fase 7: 3-(4-fluorfenil)-2-metil-l-(l-metiletenil)-lH-pirrolo/3,2-b7pifiáina (óleo amarelo espesso).

Fase 8: 3-(4-fluorfenil)-2-metil-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-b7piridina (pf 153° a 157°).

Fase 9: 2-bromometil-3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo-£>, 2-b7pi^iúina.

Fase 10: Ácido fosfórico do éster de /3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-b7piridin-2-il7metil-dietilo

Fase 11: /R~(R*S*)7éster de 1,l-dimetiletilo do ácido 7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-b7piridin-2-

-Ϊ17-3,5-di/Tl,l-dimetiletil)difenilsililoxi7-6-heptenoico

A 13 mg (0,13 M) de di-isopropilamina e 2 ml de THF seco, adicionam-se 0,08 ml (0,13 mM) de n-1311111-litio, a 0-5°. Depois de 15 minutos, adicionam-se a -35°, 49 mg (0,12 mM) do produto da Fase 10, acima, em THF seco, agita-se durante 2 horas e deixa-se subir a temperatura para -10°. Arrefece-se a mistura para -30° e adicionam-se 104 mg (0,15 mM) de /R-^*S*)7“éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 3,5-di-/7d imetilJ -etil)difenilsililoxi7-6-oxo-hexanóico, num volume mínimo de THF. Agita-se a mistura reaccional durante 16 horas e deixa-se subir a temperatura para a TA antes de se adicionar a cloreto de amónio saturado e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se as camadas orgânicas, reduzem-se até à secura, e cromatografam-se para se obter 0 produto do título sob a forma de um óleo amarelo espesso.

Fase 12: /R-(l*S*27-éster de 1,1-dimetiletilo do ácido £Ί-/Ίγ· -(4-f1uorfeni1)-1-is 0propi1-1H-pirr01o/3,2-b7piridin-2-117-3,5-dihidroxi-6-heptenóico

Usando 0 produto da Fase 11, acima, e empregando métodos análogos aos do Exemplo 1, Fase 9, acima, pode obter-se 0 produto do título deste exemplo, (pf 62° a 65°).

EXEMPLO 4

Cloridrato do ácido /R- (R*S*/7-ô-heptenóico do éster de 7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-b7piridin-2-il7~ - 3,5-dihidróxi-1,1-dimet ilet ilo

Um composto Ib em que R, = isopropilo, = 4-fluorfenilo, A = (E)-CH=CH- e Z = a).

A 4 ml de éter absoluto adicionam-se 25 mg (0,053 mM) do produto do Exemplo 3, acima, à TA. A.esta mistura adicionam-se 190 mg (5,3 mM) de ácido clorídrico anidro. A filtre ção produz o produto do título deste exemplo sob a forma de um sólido cristalino amarelo claro (pf 118° a 122°).

Repetindo o processo deste exemplo, mas usando como material de partida o produto do Exemplo 1, acima, e da mesma forma que com o produto do Exemplo 2, acima, podem obter -se os correspondentes sais de cloridrato do mesmo.

EXEMPLO 5

7-/3-(4-fluorfenil)-l-metil-lH-pirrolo/2,3-b7piridin-2-il7~ -3,5-dihidróxi-hepteno-6-ato de sódio (Jm composto Ie em que R, = metilo, = 4-fluorfenilo, A = (E)-CH=CH- e Z = a)

A) A uma solução de 43 mg (0,104 mil) do produto io Exemplo 2, acima, em 15 ml de etanol, adicionam-se, à TA, 3 ml de água e 0,099 ml (0,099 mM) de hidróxido de sódio aquoso IN e agita-se a mistura durante 1 hora, à TA.

Evapora-se a mistura até à secura para se obter um resíduo, que é dissolvido em clorofórmio, depois evaporado até à secura. Pissolve-se então o resíduo em clorofórmio, seca-se e evapora-se até à secura para pio, sob a forma de sólidos espessos

dar o produto deste exemamarelo-laranja claro.

B) Repetindo o processo deste exemplo, mas usandc como material de partida o produto do Exemplo, 1, acima, e da mesma forma que com o produto do Exemplo 3, acima, obtém-se deste modo o seu correspondente sal de sódio.

EXEMPLO6 l-isopropil-2-formil-3-(4~fluorfenil)-lH-pirrolo/2,3“b7piridina

Fase 1:

l-isopropil-2-dibrcmometil-3-(4-fluorfenil)-H-pirrolo/2,3-b7piridina

Sob azoto, levam-se a refluxo, durante 2 horas, sob uma luz de 150 Watts, 0,53 g (2 mi.) de l-isopropil-2-metil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/2,3-b7piridina (obtida pela Fase 5 do Exemplo 1 acima), em 40 ml de tetracloreto de carbono (seco sobre peneiras moleculares), 1,28 g (7,1 mM) mossuccinimida (recristalizada) e 0,048 g (0,2 mM) de

peróxido de benzoilo. Então arrefece-se a mistura, filtram-se os só lidos e depois evaporam-se até à secura para se obter o produto do título desta fase sob a forma de um sólido espesso ama relo que é usado directamente para a fase seguinte.

Fase 2: l-isopropil-2-formil-3~(4-fluorfenil)-lII-pirrolq/^,3-b7piridina

Mistura-se 1 g do produto da Fase 1, acima, em 35 ml de etanol a 100 com 0,4 g de carbonato de cálcio (em pó) e 15 ml de água. Leva-se a mistura a refluxo durante cerca de

horas, então arrefece-se, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se os extractos e então evaporam-se até à secura para originarem uma goma âmbar escura que é cromatografada em placas prep, usando éter de petróleo/éter (85/ /15) e a banda principal maior (segunda ou terceira) elui com acetato de etilo para se obter 0 produto do título deste exemplo, sob a forma de sólidos amarelos (pf 95° a 101°).

EXEMPLO 7

7-/3-(4-f1uorfeni1)-1-is0propil-ΙΗ-pirr0lo/2,3-b7piridin-2-il7-3,5-dihidróxi-hepteno-6-ato de etilo (eritro)

Um composto Ie com substituintes tal como se descreveu no Exemplo 1.

Seguindo 0 processo das fases 5 a 7 do Exemplo 2, acima, mas usando como material de partida 0 produto de 2-formilo do Exemplo 6 acima, obtém-se deste modo 0 produto dc título deste exemplo. 0 sal de sódio correspondente pode ser obtido por hidrólise com, eg, hidróxido de sódio.

EXEMPLO 8

7-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-lH-pirrolo/3,2-ç7piridin-2-il7-3,5-hidróxi-hepteno-6-ato de etilo

Um composto Ic em que R, = isopropilo, R₂ = 4-fluorfenilo A = (E)-CH=CHPase 1: 4-hidrazino-piridina HC1

Misturam-se 6,56 g (0,0437 M) de 4-cloropiridina

HC1 e 25 ml de hidróxido de sódio arrefecido com gelo (2E) e extrai-se com éter. Seca-se a solução sobre Na₂SO^, filtra-se e evapora-se até à secura para produzir um óleo amarelo claro. Este é adicionado a 7,5 g (0,15 M) de ^em de etanol absoluto e aquece-se a 100° durante 16 horas num va so selado. Depois de se arrefecer, evapora-se a mistura até à secara, adiciona-se etanol e re-evapora-se até à secara para produzir o produto do título sob a forma de sólidos verde cia ro.

Fase 2: 4-piridil-hidrazona de l-(4-fluorfenil)-2-etanona

Aquecem-se a S0°-90° durante 30 a 50 minutos, 1,455 g (10 mM) do produto do título da Fase 1, acima, 1,38 g (10 mM) de p-fluorbenza.ldeído e 0,164 g (20 ml.') de acetato de sódio anidro. Adiciona-se tolueno e água azeotropicamente destilada durante 4 horas. Enquanto está ainda quente, filtram-se os sólidos insolúveis, lavam-se com CHgClg θ ra-se o filtrado até à secura, dissolve-se o e filtra-se através de gel de sílica, usando e depois tulo sob secam-se. Evaporesíduo em CH₂Clr primeiro CHgC^/CH^OH (95 : 5) para originar o produto do tía forma de uma goma castanha.

Fase 3: 3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/3,2-c/piridina

Se o produto impuro da Fase 2, acima, for tratado de maneira análoga ao Exemplo 2, Fase 2, acima, obtém-se o correspondente produto do título desta fase sob a forma de uma goma vermelho escuro.

Fase 4: l-benzeno-sulfonil-3-(4-fluorfenil)-H!-pirrolo/3,2-c7 piridina

Arrefecem-se para -78° 106 mg (0,5 mH) do produto

da Fase 3 acima em 5 ml de THF absoluto, Adicionam-se 0,328 ml (0,525 mM) de n-butil-lítio 1-óM em hexano e agita-se a mistura durante 1 hora enquanto se deixa subir a temperatura para 0^o. Arrefece-se então novamente a mistura para -50° e adicionam-se 97 mg (0,55 mM) de cloreto de benseno-sulfonilo. Depois de se deixar aquecer para a TA durante a noite, dilui-se a mistura com NaHCO^ aquoso e extrai-se com acetato de etilo. Depois de se lavar com NaHCO^ seca-se a mistura sobre Nag-SO^ e evapora-se até à secura. Tritura-se 0 resíduo com éter e precipita-se os sólidos produzidos e secam-se para produzirem o produto do título desta fase.

Fase 5:

l-benzeno-sulfonil-2-formil-3-(4-fluorfenil)-lH-pirrolo/3,2-c7piridina

Arrefece-se para -40° a -50° 35,2 mg (0,1 mM) do produto da fase 4 acima em 4 ml de THF absoluto. A isto adiciona-se lentamente 0,075 ml (0,12 mM) de n-butil-lítio (1,6M em hexano) e agita-se a mistura durante 1 hora entre -40° a -50°. Adiciona-se 0,1 ml (L,2 mM) de formato de etilo com agitação durante 2 horas à temperatura entre -40² e -5O². Dilui-se a mistura com cloreto de amónio aquoso e extrai-se oom acetato de etilo. Seca-se a solução resultante, sobre Na₀SO^ e evapora-se até à secura. Aplica-se 0 produto resultante em placas prep, em CHgOlg/CH^OH (98:2) e as bandas eluem com acetato de etilo para darem 0 produto do título desta fase, sob a forma de uma goma amarela.

Pode fazer-se reagir este produto de acordo com as Fases reaccionais m3 a b3 no Esquema Reaccional 4, para produzir 0 produto do título deste exemplo. 0 sal de sódio correspondente pode ser obtido por hidrólise com, eg, hidróxido de sódio.

EXEMPLO 9

7-/3-(4--fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizinil7-3,5-dihidroxi-hepteno-6-ato de etilo (trans)

Um composto Ia em que R, = 4-fluorfenilo, Rg = isopropilo, A = (E)-CH=CH- e Z = a).

Fase 1: Éster de metilo do ácido 2-(4'-fluorbenzoil)-3-(2-piridinil)-propenóico

Adicionam-se 30 g (0,15 M) de acetato de metil-4-fluorbenzoilo a 16,05 g (0,15 M) de carboxaldeído de 2-piridina. Adicionam-se então 4 gotas de piperidina e agita-se a mistura à TA durante cerca de 16 horas. Aquece-se então a mistura a cerca de 80°, durante cerca de 5 horas, durante o qual a mistura se torna espessa de forma notória, originando o produto impuro do título desta fase. Arrefece-se então a mistura e solidifica com repouso. Partem-se os sólidos, lavam-se com metanol, depois trituram-se con. metanol quente e evapora-se a solução até à secura, então cristaliza-se de éter de petróleo/ /metanol (50:50), originando o produto do título refinado desta fase para ser usado na Fase 2 abaixo.

Fase 2: Éster de metilo do ácido 2-(4-fluorbenzoil)-3-isopropil-3- (2-piridinil)-propanóico____

Adicionam-se 1,89 ml de cloreto de isoprcpil-magnéslo 2M, (0,0035 M) (em éter de dietilo) a 25 ml de THF. A 0°, adicionam-se 40 mg de iodeto cuproso (Cu(l)I) (0,17 mM) e arre fece-se a mistura para -70². Adiciona-se rapidamente 1 g do éster do ácido 2-propenóico da Fase 1, em 8 ml de THF seco. Sc be a temperatura da mistura para -50² e mantém-se, e então mar tém-se durante meia hora entre -5C^S e -70². Adicionam-se entãc 40 mg de iodeto cuproso e deixa-se aquecer a mistura lentamen-

te para a TA, e agita-se durante cerca de 16 horas.

Adicionam-se então cloreto de amónio aquoso saturado à mistura reaccional, e extrai-se o produto impuro desta fase com acetato de etilo. Combinam-se os extractos e evaporam-se para se obter o produto impuro que é usado nessa forma na fase seguinte (fase 3).

Fase 3: Éster de metilo do ácido 3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizino-carboxílico

Adicionam-se 23 g do produto de éster do ácido 2-piridinopropanóico impuro, da Fase 2 acima, a 300 ml de anidrido do ácido acético. Aquece-se lentamente a mistura para o refluxo e leva-se cuidadosamente a refluxo, durante 3,5 horas. Adiciona-se então a mistura a água gelada e 0,5 litros de NaOH 2N, e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica e evapora-se para se obter o produto do título impuro, desta fase. Refina-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (eluindo com acetato de etilo/hexano (20 : 80). Combinam-se as fracçoes e recupera-se o produto, por cristalização (pf 139° a 142°).

Fase 4: 3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizino-metanol (também se pode chamar 3-(4-flaorfenil)-l-isopropil-2-hidroximetil-indolizina

Arrefece-ee para 0^s, 5,1 g (0,016 M) do produto de indolizina da Fase 3 acima, em 300 ml de THF seco. Adicionam-se 1,8 g de LAH lentamente, durante um período de 1 hora. Com agitação, arrefece-se então a temperatura da mistura (num banho de água gelada) e adiciona-se, gota a gota, acetato de etilo para decompor o LAII que não reagiu. Adiciona-se então lentamente água gelada e extrai-se o .produto com acetato de

etilo. Combinam-se os extractos, secam-se e evaporam-se até à secura, para se obter o produto do título, desta fase (como um semi-sólido).

Fase 5: 3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizino-carboxialdeído

Adicionam-se 4,7 g (0,17 M) do produto de álcool, da. Fase 4 acima, a 250 ml de tolueno. Adicionam-se então 20 g de dióxido de manganês e aquece-se lentamente a mistura até ao refluxo. Quando a Cromatografia em Camada fina, indica que já não há qualquer material de partida (cerca de 1 hora), filtra-se a mistura através de celite, lava-se com tolueno e depois com cloreto de metileno. Fvapora-se o filtrado (fase orgânica contendo o produto) até à secura, para se recuperar o produto de aldeído, do título desta fase.

Fase 6: l-(2-etoxietenil)-_í/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-2-in dolizino7metanol

Primeiro, prepara-se um reagente AVII adicionando-se 0,815 g (5,4 mlí) de cis-l-bromc-2-etoxietileno a 51 ml de THF seco; arrefece-se a mistura para -70°egota a gota adicionam-se 6,47 ml de t-butil-lítio 1,71' (0,011 M). Agita-se a mistura resultante durante 1 hora a -702. A solução de reagente acima descrita adicionam-se 1,4 g (4,9 tíH) do produto de aldeído, da Fase 5 acima, num volume mínimo de THF seco. Agita-se a mistura resultante a -70⁹, durante 2 horas (até não fi car qualquer material de partida ou ficar apenas um rasto dele).

Adiciona-se a mistura a água gelada e extrai-se com acetato de etilo, combinam-se os extractos, secam-se e eva

poram-se para se obter o produto olefínico do resíduo impuro, do título desta fase; que é usado directamente na Fase 7 abaixo.

Fase 7: 3-/3-(4-fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizinil7-2-propenal (trans)

Adiciona-se o produto olefínico impuro, da Fase 6 acima, a uma mistura de 160 ml de THF. Adicionam-se 40 ml de água e 1 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Agita-se a mistura resultante durante cerca de 16 horas à TA. Adiciona-se a mistura a água e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se os extractos combinados, então evaporam-se até à secura, depois mar tém-se durante 2 horas sob vácuo elevado. 0 produto é então submetido a cromatografia rápida.

Fase 8: 7-/3-(4-flu.orfenil)-l-’soρroρil-2-indolizinil7-5-hi₁dróxl·2Zz2Z2z££L·kθh2ZtfΣLÊÈ2 J£^iii2 ÍÍ£h££J

Prepara-se primeiro o reagente (Q) adicionando-se sob uma atmosfera de asoto seca 1,13 g (11,2 mM) de di-isopropilamina a 50 ml de THF seco; arrefece-se a mistura para 0° a 5° e adicionam-se-lhe, gota a gota, 7,22 ml (11,2 mM) de n-butil-lítio 1,55 M (em hexano). Mantém-se a mistura entre 0 e 5° durante 15 minutos, depois adicionam-se gota,gota, 0,728 g (5,6 mM) de acetoacetato de etilo (destilado) e agita-se a mis tura entre 0° e 5° durante 1 hora.

A mistura de reagente assim preparada, é então arrefecida para -60² e é adicionada à mesma 0,8721 g (2,8 mM) do produto olefínico de aldeído, da Fase 7 acima, num volume mínimo de THF seco e agita-se a mistura a cerca de -50^s a -75° durante 1 hora.

Deixa-se aquecer a mistura reaccional, adiciona-se água gelada, e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Secam-se os extractos combinados, depois evaporam-se até à secura, para originar o produto do título impuro, desta fase. Este produto é então destilado rapidamente usando acetato de etilo/cloreto de metileno (5 : 95 v/v) para se obter o produto refinado (como um óleo espesso escuro) para ser usado na Fase 9, abaixo.

Fase 9: 7-/3-(4“fluorfenil)-l-isopropil-2-indolizinil7-3,5-dihidróxi-hepteno-6-ato de etilo (trans)

Misturam-se 437 mg (1 mM) do produto ceto-éster da Fase 8 acima, com 60 ml de THF seco e depois 15 ml de metanol seco. À TA acLicionam-se 1,3 ml de trietilborano 11,7 em THF. Em seguida adicionam-se 8 ml de ar. Agita-se a mistura (à TA) durante 2 horas.

Arrefece-se então a mistura para -72², adicionam-se 56 mg de borohidreto de sódio e agita-se a mistura durante 3 horas a -72³. Adiciona-se ura adicional de 30 mg de borohidreto de sódio e agita-se a mistura durante 1 hora mais, a -72°. Adiciona-se então, gota a gota, 1 ml de ácido acético. Deixa-se subir a temperatura da mistura para a TA. Mantém-se então a temperatura à TA durante 16 horas. Adicionam-se então 20 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso. Adiciona-se mais água e extrai-se o produto deste exemplo com acetato de etilo. Secam-se os extractos combinados e então evaporam -se para originarem o produto do título impuro, deste exemplo. 0 produto pode ser refinado por cromatografia em placas prep., eluindo com metanol/cloreto de metileno (5 : 95), como um óleo predominando o isómero eritro em cerca de 95 : 5·

EXEMPLO 10

Sal de sódio do áeido 7-/3-(4-flaorfenil)-l-isopropil-2-indolizinil7-3,5-dihidróxi-6-heptenóico (trans)

Um composto Ia em que R, = 4-fluorfenilo, R^ = isopropilo A = (E)-CH=CH- e Z = a).

A 14 ml de etanol absoluto, adicionam-se 147,9 mg de éster de etilo do ácido 7-/3-(4-flaorfenil)-l-isopropil-2-indolizinil7-3,5-dihidroxi—5-heptenóico (Exemplo 9 acima), e arrefece-se a solução para 5°. Adicionam-se-lhe então, gota a gota, 0,34 ml de hidróxido de sçdio aquoso IN (0,34 mM). Agita-se a mistura durante 2 horas enquanto se deixa subir a temperatura. Evapora-se a mistura até à secura, para se obter um resíduo que é então mantido sob vácuo elevado durante 2 horas, a 40^s. Adiciona-se cloreto de metileno, aquece-se a mistura, filtra-se, adiciona-se, gota a gota, éter frio que leva os sólidos a precipitar. Recolhem-se os sólidos por filtração, lavam-se com éter, depois secam-se a 40² sob vácuo elevado para originarem o produto do título, que se decompõe acima de 230°, predominando o isómero eritro em cerca de 9 : 1.

Adaptando o processo dos Exemplos 9 e 1C, obtêm-se os seguintes compostos, Ia, em que A = (E)-CH=CH- e Z = a), (predominando o isómero eritro em cerca de 9 : 1)j (na tabela Et = etilo, ip = isopropilo e ph = fenilo).

Exemplo
Ns.	...............Rl..,-.	-E2-	R8	Eorma
11	4-F-ph	H	Et	Óleo
12 '	4-F-ph	H	Na	sólido	Uecomp. >220°C
13	ip	4-E-ph	Et	óleo
14	iP	4-E-ph		sólido	Decomp. >220°C

Os dados seguintes foram obtidos para os compostos

anteriores. A não ser que se estabeleça de outro modo, os dados são os espectros de RNM medidos a 200 mKz. Os desvios são expressos em ppm. relativos ao tetrametilsilano.

Abreviaturas s = singleto d = dubleto dd = dubleto de um dubleto t = tripleto q = quarteto

Q = quinteto m = multipleto br = largo bs = singleto largo dq = dubleto de um quarteto dt = dubleto de um tripleto.

Exemplo

(s, 3H); 4,17 (q, 221); 4,28 (m, 1H); 4,53 (η, UI);

6,05 (q, UI); 6,74 (q, 1H); 7,10 (m, 3H); 7,40 (m, 2H)

7,80 (m, 1H); 8,32 (m, 1H);

CDC1₃ : 1,45 (s, 9H); 1,50 (m, 2Ξ); 1,65 (m, 621); 2,39 (d, 2H); 3,92 (s,

(m, III); 4,86 (m, UI); 5,91 (q, 1H);

(m, 3H); 7,57 (m, 2Π); 7,80 (m, 1H);

6,75 (q, 1H); 7,10

8,45 (m, 1H).

5A CD₃0D : 2,33 (ir, 2H); 3,30 (m, 211); 3,93 (s, 3H); 4,02 (Μ, 1H): 4,42 (m, 1H); 6,10 (q, 1H); 6,76 (q, 1H);7,17 (m, 3H); 7,46 (m, 211); 7,87 (m, HI); 8,23 (m,Hí).

5B CD₃0D : 1,71 (d, 5H); 2,30 (m, 211); 3,94 (m, Ui); 4,39 (Eg. (m, HI); 5,13 (m, 1’1); 5,80 (q, 1H); 6,75 (q, 1H);7,11

1) (m, 3H); 7,43 (di, 2H); 7,78 (m, 1H); 8,20 (m,1H).

5B (Eg. 3) CD₃0D : 1,57 (m, 2H); 1,68 (d, 6H); 2,30 (m, 2H); 3,97 (m, Uí); 4,42 (m, lll); 5,00 (m, 1H); 5,85 (q, 1H); 6,75 (q, 1H); 7,18 (m, 3’1); 7,51 (m, 2H); 8,09 (m, Uí); 8,25 (m, LI).

CEC1₃ : 1,23 (1, 3H); 1,42 (d, 6lí); 1,60 (m, 2H) · 2,45 (m, 2H); 2,93 (bs, 1H); 3,40 (m, Ui); 3,65 (bs, 1H);

4,15 (q, 2fí); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 5,50 (q, 1H);

6,30 (m, 1H); 6,57 (m, 311); 7,29 (m, 411); 7,69 (d, 1H).

CO₃0D : 1,43 (d, 6H); 1,65 (m, 2Η); 2,30 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,27 (q, 1H); 5,45 (q, 1H);6,32 (m, 1IÍ); 6,57 (m, 2H); 7,30 (m, 5H); 7,72 (d,HI).

CDC1₃ : 1,27 (t, 31í); 1,72 (m, 2H); 2,48 (d, 2H); 3,03 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,26 (m, III);4,50 (m, 1H); 6,15 (q, Uí); 6,50 (m, 4H); 6,62 (s, 1H);7,29 (m, 5H); 7,80 (d,1H).

CD₃0D : 1,70 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,33 (q, 1H); 6,12 (q, 1H); 6,50 (m, 411); 6,63 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,85 (d, 1H).

CDC1₃ : 1,25 (t, 3H); 1,45 (d, 6H); 1,00 (m, 211); 2,45

(m, 2H); 3,50 (m, IH); 4,17 (q, 21); 4,20 (m, IH); 4,45 (m, IH); 5,50 (q, IH); 5,57 (m, 3H) ·, 7,20 (m, 5H); 7,90 (d, IH).

CO₃0D : 1,45 (d, 6H); 1,55 (m, 2H); 2,29 (m, 211); 3,59 (m, IH); 3,98 (m, IH); 4,30 (m, IH); 5,45 (q, IH); 5,55 (m, 3H); 7,20 (m, 5H); 8,05 (d, 1H).

Claims (4)

13. - Processo para a preparação de um derivado de aza-indol e de indolizina de fórmula (D na qual

0U *” 12*} zl um dos símbolos Y , Y , Y^J e Y^ representa -N- e os outros representam -0H;

o símbolo X representa um grupo da fórmula -Ct

1 , —TT— p o símbolo X representa um grupo da fórmula Q 15 e R_lo e Rj_g, e R-q e R^ formam ligações;

o símbolo Rj representa ou secundário;

um radical alquilo em Cj-Cg primário o símbolo R₂ representa

a) um grupo da fórmula

b) um radical alquilo em Cj.-Cg primário ou secundário; ou

c) um radical cicloalquilo em CyQg ou

d) um grupo fenil-(CH₂)_ffi em que o símbolo Rg representa hidrogénio, alquilo em Cj-C₇, n-butilo, i-butilo, t-butilo, alcoxi em Cj-C·,, n-butoxi, i-butoxi, trifluormetilo, flúor, cloro, fenoxi ou benziloxi;

o símbolo Rg representa hidrogénio, alquilo em Cj-Cj, alcoxi em Cj-Cg, flúor, cloro, trifluormetilo, fenoxi ou benziloxi;

o símbolo Ry representa hidrogénio, alquilo em Cj ou C₂, alcoxi em Cj. ou C₂, flúor ou cloro; e o símbolo m representa um dos números inteiros 1,

2 ou 3;

com a condição de que não mais do que um dos símbolos Rg e Rg represente trifluormetilo, não mais do que um dos símbolos e Rg represente fenoxi e não mais do que um dos símbolos Rg e Rg representa benziloxi;

ou os símbolos Y¹, 7^, Y^ e I⁴ representam -CH;

o símbolo Σ representa -R-;

o símbolo X¹ representa um grupo de fórmula um do outro,

R10 e e R^^ e R^ formam ligações;

e Rg, independentemente e Rg pode adicionalmente ser e

cada um dos símbolos Pp c ^g, . é como se definiu acima para Rg hidrogénio;

o símbolo A representa

a) um grupo de fórmula H ou

-C=Cou H

-0=0I !

Η H

b) um grupo de fórmula “(θ^Ρη^- em que o símbolo n representa um dos números inteiros 1, 2 ou

3; θ o símbolo Z representa

a) um grupo de fórmula

CH - CHg- ÇH - CHg - COORg

OH oh

b)ou um grupo de fórmula em que o símbolo Rg representa em que o símbolo Rg é um. grupo vel e hidrolisável e o símbolo hidrogénio, Rg ou M, éster fisiologicamente aceitáM é um catião farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender

a)

b) reduzir-se uni composto de composto desproteger-se um :ula AII

c) hidrolisar-se um composto de fórmula I na forma de um éster ou de uma lactona, ou

d) esterificar-se ou lactonizar-se ira composto de fórmula I na forma de ácido livre, e, quando se encontra presente um grupo carboxilo livre, recuperar-se o composto obtido na forma de ácido livre ou na forma de um sal.

22. - Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender hidrolisar-se um composto de fórmula I na forma de éster ou de lactona ou esterificar-se ou lactonizar-se um composto de fórmula I na forma de ácido livre e, quando se encontra presente um grupo carboxilo livre, recuperar-se o composto na forma de ácido livre ou na forma de um sal.

3§. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas úteis como agentes hipolipoproteinémicos e anti-arterioscleróticos, caracterizado pelo facto de se misturar pele menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu éster ou sal, como ingrediente activo, com as substâncias veiculares e auxiliares farmacologicamente aceitáveis.

4^g. - Método para o tratamento de hiperlipoproteinemia e de arteriosclerose em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam esse trs tamento uma composição farmacêutica que como ingrediente activo, compreende pelo menos um dos compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, numa quantidade diária de preferência compreendida entre cerca de 1 e 140 miligramas de substância activa, apropriadamente administrada duas a quatro vezes por dia.