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WO2004007495A1 - ピロロピリジン誘導体およびその用途 - Google Patents

ピロロピリジン誘導体およびその用途 Download PDF

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Publication number
WO2004007495A1
WO2004007495A1 PCT/JP2003/008791 JP0308791W WO2004007495A1 WO 2004007495 A1 WO2004007495 A1 WO 2004007495A1 JP 0308791 W JP0308791 W JP 0308791W WO 2004007495 A1 WO2004007495 A1 WO 2004007495A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
pyridine
pyro
group
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/008791
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiro Matsumoto
Osamu Kurasawa
Tsuneo Oda
Hiroshi Nagabukuro
Manabu Mochizuki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to EP03741328A priority Critical patent/EP1535922A4/en
Priority to US10/520,784 priority patent/US7582651B2/en
Priority to AU2003281044A priority patent/AU2003281044A1/en
Publication of WO2004007495A1 publication Critical patent/WO2004007495A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pyridine derivative having a pyro opening useful as a medicament, a production method and a use thereof.
  • WO 8 8 0 1 9 9 7 has the formula
  • ⁇ -Y 4 is _ ⁇ -, and the other is -CH-
  • X is _C (R, 5 )-
  • X 1 is -N (R,)- , R ,.
  • R 15 and R and R 14 form a bond
  • R 2 is substituted phenyl, primary or secondary (6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Phenyl- (CH 2 ) m-
  • the compound represented by the formula is useful as a hypolipoproteinemic agent and an agent for atherosclerosis.
  • Compounds having vanilloid receptor agonist activity include, for example, US Pat. Nos. 5,099,030, 5,045,565, and 5,403,868. No. 4, 564, 633, No. 4, 544, 669, No. 4, 532, 139, No. 4, 544, 666, No. 4, No. 493, 848, No. 4, 460, 602, No. 4, 424, 205, No. 4, 443, 473 and No. 4, 401
  • U.S. Pat. No. 4,313,959 discloses that capsaicin can be used as an analgesic.
  • Table 2 discloses that Register II ferratoxin can be used as a therapeutic agent for urinary incontinence. I have.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-1588738 discloses a force psicinoid-like substance as an analgesic.
  • WO2005 / 08787 also discloses a benzene derivative useful as a medicament. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to develop such a compound useful as a pharmaceutical.
  • the present inventors have developed a novel pyrrole-based pyridine system having an electron-withdrawing group at the 3-position represented by the formula (I) and a chemical structure characteristic of containing an acrylamide group at the 2-position.
  • the compound has unexpectedly superior vanilloid receptor agonist activity based on its unique chemical structure, and is found to be useful as a medicament such as an analgesic agent, a preventive or therapeutic agent for overactive bladder, As a result of further research, the present invention was completed.
  • ring A represents a pyridine ring which may have a substituent
  • X represents an electron withdrawing group
  • Y represents a divalent C-chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent And R 2 and R 3 may form a ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • ring A represents a pyridine ring which may have 1 to 3 substituents selected from a C 4 alkyl group and a mono-, di- or tri-halogeno C 4 alkyl group; Has the same meaning as described in the above (1).
  • the compound according to the above (1) which is a compound represented by the formula or a salt thereof,
  • R 1 is a halogen atom, an alkyl group, a mono-, di- or tri- it 1 selected from halogeno one C Bok 4 alkyl and ci- 4 alkoxy groups may have each four substituents, (1) a benzene ring may be fused C 5 _ 7 cycloalkyl group, (2) C 7 _ l9 7 aralkyl group, (3) 5 or 6-membered heterocyclic ring - C, _ 4 alkyl group, or (4) C 6 - 14 Ariruokishi one C, the a _ 4 alkyl group (1 ) Described compounds,
  • R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 4 alkyl group and the other is a halogen atom, an alkyl group, a mono, a di- or tri-halogeno-C 1-4 alkyl group, a —4 alkoxy group , alkoxy Ichiriki Lupo group, Shiano group, C, _ 4 alkyl - to 1 selected from the force Ruponiruamino group and human Dorokishi group may have each four substituents, 5- or 6-membered heterocyclic group , C 6 - 14 Ariru group, C 7 _ 19 Ararukiru group, C 3 -,.
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen
  • those nitrogen-containing heterocycle is halogen atom, C i_ 4 alkyl group, mono-, di- or tri - Harogeno C 1-4 alkyl group, ⁇ alkoxy group and C, _ 4 alkoxy Ichiriki Ruponiru group
  • the compound according to the above (1) which may have 1 to 4 substituents selected from:
  • An analgesic method comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof,
  • the invention further provides:
  • Y 1 represents a C 2 _ 6 alkenylene group or a c 2 _ 6 alkynylene group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • a salt thereof and a compound represented by the formula
  • R 7a represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are the same as those described in the above (1). Show meaning. ] Or a salt thereof is also provided.
  • ring A ′ represents a pyridine ring which may have a substituent.
  • Examples of the “substituent” of the “pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by ring A or ring A ′ include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C, _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, I an isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.), C 3 _ 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, sik Robuchiru, cyclopentyl , Cyclohexyl, etc.), C 2 _ 6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.), c 2 _ 6 alkenyl (eg, vinyl, aryl, isoprobeny
  • Ariru e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • C, - 6 alkoxy eg example, main butoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, I Sobutokishi, s EC- butoxy, tert - butoxy, etc.
  • Ariruokishi, formyl, C 1 -6 alkyl - Karuponiru e.g., Asechiru, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru etc.
  • C 6 _ e.g., Asechiru, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru etc.
  • Ariru Ichiriki Ruponiru e.g., Benzoiru group, naphthoyl group, etc.
  • Horumiruoki sheet alkyl one carbonyl O carboxymethyl (e.g., Asechiruokishi, prop Oniruokishi, Puchiriruokishi, isopropoxy dust Ruo carboxy, etc.)
  • C 6 _ 1 G Ari Lou carbonyl O carboxymethyl (E.g., benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.), carboxyl, alkoxy monopropyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxypropyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C 7 _ " ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl (e.g., Benjiruo alkoxycarbonyl, etc.), the force Rubamoiru
  • Arukiruamino e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, dipropylene Ruamino, diisopropyl ⁇ Mino, Jibuchiruamino, methyl E chill ⁇ amino, etc.
  • a 3- to 6-membered cyclic amino optionally containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, Dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc.) and one to four (preferably one to three) selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in
  • Sulfo-famoyl Mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.) , G C, - 6 alkylsulfamoyl (e.g., N, N-dimethylsulfamoyl, New, Nyu- GETS chill sulfamoyl, New, Nyu- dipropyl sulfamoyl, New, Nyu- dibutyl sulfamoyl), C , _ 6 alkylthio (e.g., methylthio, Echiruchi O, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec- butylthio, t Ert- Puchir
  • Li one Rusurufiniru e.g., Hue Nils sulfinyl, naphthyl Surufieru
  • alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, Puchirusuruhoniru etc.
  • C 6 0 ⁇ reel sulfonyl e.g., phenylalanine sulfonyl, Naphthylsulfonyl, etc.
  • Ring A ie, a partial structure of formula (I):
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or the above-mentioned ring A or ring A or ring A ' Examples of the “substituent” are shown.
  • Pyridine ring is preferably represented by]
  • R 4 and R 6 are C i-4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru etc.), mono -, di- or tri - halogeno - C i_ 4 alkyl group (eg, Torifuruo Romechiru And the like, wherein R 5 is a hydrogen atom.
  • Examples of the “electron withdrawing group” represented by X include a nitrile group, a mono-, di- or trihalogeno C 4 alkyl group (eg, trifluoromethyl), an octagen atom (eg, fluoro), C 4 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, etc.) and the like.
  • X is preferably a nitrile group.
  • Y "divalent may have a substituent group C, _ 6 chain hydrocarbon group" as the "substituent” of, for example, "location represented by the above-mentioned ring A or ring A ' The same as the “substituent” of the “pyridine ring optionally having a substituent”.
  • the number of substituents is one to four.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a mono-, di- or trihalogeno-C 4 alkyl group eg, trifluoromethyl
  • a C-alkoxy group eg, Methoxy, ethoxy, etc.
  • hydrocarbon group for example, aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups And an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, and a group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl and aralkyl are used.
  • Alkyl is preferably, for example, lower alkyl or the like, for example, Ci—e such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl. Alkyl and the like are used.
  • Alkenyl is preferably, for example, lower alkenyl and the like, for example, C 2 such as vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, butenyl, isobutenyl and 2,2-dimethyl-pent-4-enyl. — 7 alkenyl is used.
  • Alkynyl for example, preferably a lower alkynyl and the like, for example, E ethynyl, C 2, such as propargyl and 1 one propynyl -. 6 alkynyl and the like use is les.
  • Cycloalkyl is preferably, for example, lower cycloalkyl or the like, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl and adamantyl and the like.
  • Cycloalkenyl for example, preferably a lower cycloalkenyl, for example, Shikuropuro base alkenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, C 3 _ 6 cycloalkenyl cyclohexenyl such cyclohexane and the like are used.
  • Cycloalkylalkyl is preferably, for example, lower cycloalkylalkyl, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl ', Black heptyl methyl, cyclopentylmethyl, c 4 of Kishiruechiru like to cyclohexylmethyl and consequent opening cyclohexylene - 1 2 consequent opening cycloalkylalkyl and the like Ru is used.
  • “Cycloalkenylalkyl” is preferably, for example, lower cycloalkenylalkyl, preferably cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl, cyclohexenylethyl, cyclohexenylpropyl, cycloheptenylmethyl, cycloheptenylethyl and bicyclo [2.2 . 1] Heputo 5 E emissions - ⁇ 4 such as 2-Irumechiru like - 1 2 cycloalkenylalkyl or the like is used.
  • Ariru for example, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, C 6, such as bi-phenylene Lil and 2-anthryl - 14 Ariru or the like is used, full Eniru like.
  • hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 and R 3 is the cycloalkyl group of the above “cycloalkyl” or “cycloalkylalkyl” Is condensed with a benzene ring (eg, 1,2,3,4-tetrahydro-1_1-naphthalenyl, 2,3-dihydro-1H-indene_1-yl, 2,3-dihydro- Polycyclic hydrocarbon groups such as 1H-indene-2-yl).
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by RR 2 and R 3 include, for example, “having a substituent represented by ring A or ring A ′ described above. The same as the "substituent" of the "pyridine ring which may be substituted". The number of substituents is one to four.
  • the “complex ring group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 2 and R 3 is, for example, 1 to 1 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • Examples of the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 2 and R 3 include, for example, “having a substituent represented by ring A or ring A ′ described above. And the like as the "substituent" of the "pyridyl group which may be substituted".
  • the “heterocyclic group” may be any one of the above substituents at one or more substitutable positions of the heterocyclic group. It may have 5, preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the ring formed by R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom may contain, in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) nitrogen-containing heterocycles (eg, aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrroline, pyrrol, imidazole, pyrazoline, imidazolidin, piperidine, morpholine, thiol Morpholine, dihydropyridine, pyridine, piperazine, etc.).
  • Such a ring may have 1 to 4 substituents similar to the ⁇ substituent '' of the ⁇ optionally substituted pyridine ring '' represented by ring A or ring A ′ above. Good.
  • R 1 is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), a mono-, di- or tri-halogeno C ⁇ 4 alkyl group (eg, trifluoro) Romechiru etc.) and C E _ 4 alkoxy group (for example, each main butoxy, 1 to 4 atoms selected from an ethoxy, etc.) (good Mashiku 1 or 2) substituents (substituent group a) may have, (1) good C 5 be a benzene ring condensed - 7 cycloalkyl group (e.g., Tet Rahidoronafu evening Reniru, indanyl, etc.), (2) ⁇ 7 _ 19 Ararukiru group (e.g., Benzyl, benzhydryl, etc.), (3) 5- or 6-membered heterocyclic mono-C,
  • R 1, 1 or 2 C E - 4 may be substituted by alkoxy groups, optionally C 5 be a benzene ring condensed - 7 cycloalkyl group (e.g., tetra- hydro-naphthalenyl, Is more preferable, and tetrahydronaphthalenyl is most preferable.
  • C 5 be a benzene ring condensed - 7 cycloalkyl group (e.g., tetra- hydro-naphthalenyl, Is more preferable, and tetrahydronaphthalenyl is most preferable.
  • R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ 4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), the other is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 1-4 alkyl group (Eg, methyl, ethyl, etc.), mono-, di- or tri-halogeno-C 4 alkyl group (eg, trifluoromethyl, etc.), (: d- 4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) , C 1-4 alkoxy-Ruponyl group
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group (e.g., selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as tetrahydroviranyl and pyridyl) which may each have one or two substituents 5 to include 3 from 1 heteroatom 6 InKaoru aromatic or non-aromatic heterocyclic group), (: 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl, etc.), C 7 _ 19 Ararukiru group (e.g., benzyl, etc.
  • C 3 _ lfl cycloalkyl group e.g., cyclohexyl, etc.
  • 5- or 6-membered heterocyclic ring - C, _ 4 alkyl group e.g., an oxygen atom in addition to carbon atoms such as pyridinium Jirumechiru, sulfur atom and nitrogen atom Et election Bareru to 1 heteroatoms 5- or 6-membered aromatic containing three or non-aromatic heterocyclic group
  • a C, _ 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, etc.
  • R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom, as well as a carbon atom and one nitrogen atom, and an oxygen atom and a sulfur atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms (for example, morpholine, In the case of forming a morpholine), those nitrogen-containing heterocycle is halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), c 1 -4 alkyl group (e.g., methylation, Echiru etc.), mono- , Di- or trihalogeno C 1-4 alkyl groups
  • R 2 and R 3 one is a hydrogen atom or a C 4 alkyl group, and the other is a halogen atom, a C i_ 4 alkyl group, a mono-, di- or tri-halogeno- 4 alkyl group, a C i_ 4 alkoxy group.
  • group, C, _ 4 alkoxy - force Lupo two group, Shiano group, C, to 1 selected from _ 4 alkyl Ichiriki Ruponiruamino group and hydroxy group may be substituted with two substituents, (6 _ 14 aryl groups (eg, phenyl, etc.) are more preferred.
  • ring A is C E - 4 alkyl group and mono-, - di - or tri - halo genome - C 4 to 1 selected from an alkyl group three (preferably 1 or 2) have a substituent And a pyridine ring which may be represented by the following formula:
  • X is a nitrile group
  • R 1 is a halogen atom, C 4 alkyl group, a mono -, di - or Toriha Rogeno - C 4 1 to 4 atoms selected from alkyl groups and C i-4 alkoxy group (preferably 1 or 2) substitution of group may be a have, respectively, (1) a benzene ring fused optionally C w cycloalkyl group, (2) C 7 _ 19 ⁇ La alkyl group, (3) 5 or 6-membered heterocyclic ring one C, _ alkyl group (eg, 2-Che 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as methyl, 3-pyridylmethyl and tetrahydro-2-furanylmethyl C, _ 4 ⁇ alkyl group) or (4) C 6 _ 14 Ariruokishi one CI_ 4 alkyl group, R 2 and R 3, with one hydrogen
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention and a synthetic intermediate thereof include an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate and the like) ), Organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonic acid) Salt, benzenesulfonate, p Salts with bases (eg, alkali metal salts such as potassium, sodium, and lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, ammonium salts, and trimethyl salts) Salts with organic bases such as amine salts, triethylamine salts, tert-butyldimethylamine salts, dibenzylmethylamine salts, benzyldimethylamine salts, N, N-dimethylani
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a hydrate or a solvate, and is hereinafter referred to as a compound (I) including a salt, a hydrate and a solvate, respectively.
  • the prodrug of the compound (I) refers to a compound that is converted into the compound (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • compound (I) when compound (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicanosyl) , Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxy of the compound (I) is acetyl) , Palmitoylation, propanoylation, vivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethyl
  • the compound (I) has a carbonyl group
  • prodrugs of compound (I) are prepared under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. The compound may be changed to the compound (I).
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, when the prodrug of the compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium and potassium, and an alkaline earth metal such as calcium and magnesium).
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, jenoanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N, di Salts with organic amines such as benzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine and ordin).
  • the prodrug of compound (I) may be an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid) , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), aspartic acid, glutamic acid, etc. Salts.
  • an organic acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid
  • Fumaric acid oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule, and both the R configuration and the S configuration with respect to these asymmetric carbons are included in the present invention.
  • Compound (I) of the present invention can be produced, for example, by Production method 1 or a method analogous thereto.
  • R 7 represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group each of which may have a substituent
  • Y 1 represents a C 2 _ 6 alkenylene group or a C 2 _ 6 each of which may have a substituent.
  • alkynylene group, Y 2 is an optionally substituted C, and _ 6 alkylene group, and other symbols are as defined above.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 7 is the same as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 and R 3 described above. Things are used.
  • Y each may have a substituent C 2 _ 6 alkenylene group or C 2 _ 6 alkynylene group” and Y 2 'substituent has optionally may ⁇ DOO 6 be alkylene represented by represented by 1 as the "substituent" group ", represented by the above-mentioned Y” also may divalent not have a substituent C, _ 6 chain hydrocarbon group "substituent”" The same as described above is used.
  • the formylation reaction is carried out in a conventional manner in the presence of a base and a formylating agent in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include lithium diisopropylamide, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like.
  • Examples of the formylating agent include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -formylpiperidine, ⁇ -formylmorpholine, ⁇ -formyl- ⁇ -methylaniline, and the like.
  • the amount of the base and the formylating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (V).
  • solvents such as ether and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene
  • hydrocarbons such as hexane.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (V).
  • the reaction temperature is usually about 110 to 10 Ot :, preferably 180 to 25 Ot.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • Compound (IV) may be used in the next reaction without isolation.
  • the compound (IV) is subjected to a Wittig reaction to produce a compound (III).
  • the Wittig reaction is carried out in a conventional manner in the presence of a base and a phosphorus reagent in a solvent that does not affect the reaction.
  • the base include sodium hydride, n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium ethoxide, triethylamine, pyridine, potassium tert-botoxide, and the like.
  • Phosphorous reagents include triethyl phosphonoacetate, trimethyl phosphonoacetate, (2-methoxy-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium bromide, (2-ethoxy-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium bromide, Ethoxy-1-oxo-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium iodide.
  • the amount of the base and the phosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV).
  • solvents that do not affect the reaction include ethers such as ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene; hydrocarbons such as hexane; amides such as N, N-dimethylformamide. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and alcohols such as ethanol.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (V).
  • the reaction temperature is usually about —100 to 250, preferably 0 to 125.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (II) may be used in the next reaction without isolation.
  • the hydrolysis reaction is carried out in a conventional manner in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tertopotoxy, and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV).
  • solvents that do not affect the reaction include ethers such as ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene; hydrocarbons such as hexane; and amines such as N, N-dimethylformamide.
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene
  • hydrocarbons such as hexane
  • amines such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • alcohols such as ethanol.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (V).
  • the reaction temperature is usually about 110-250 ° C, preferably 0-125.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (II) may be used for the next reaction without isolation.
  • the amidation reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, an acid activator and an appropriate amine in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the acid activator include oxalilyl chloride, thionyl chloride, N, N-dicyclohexyl carbodiimide, triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and carbonic acid carbonate And ethyl carboxylate, carbodiimidazole and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of the base, the acid activator and the appropriate amine to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II).
  • solvents that do not affect the reaction include ethers such as ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene; hydrocarbons such as hexane; and amines such as N, N-dimethylformamide. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (V).
  • the reaction temperature is usually about 110 to 250, preferably -20 to 125.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 24 hours.
  • the compound (la) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound (Ia) is subjected to a reduction reaction to produce the compound (Ib).
  • the reduction reaction is carried out in a conventional manner in the presence of hydrogen and a catalyst in a solvent that does not affect the reaction.
  • the catalyst examples include palladium carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, Wilkinson complex and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is preferably about 0.1 to about 2 molar equivalents relative to compound (la).
  • solvents that do not affect the reaction include ethers such as ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene; hydrocarbons such as hexane; and amines such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and alcohols such as ethanol.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (la).
  • the reaction temperature is usually about -5 to 250 ° C, preferably 0 to 125X.
  • R 7a represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof is a novel compound.
  • Examples of the “hydrocarbon group which may have a substituent or the heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 7a include the same as those represented by R 7 .
  • the compound (V) used as a starting material can be produced by a method known per se, for example, Journal of Medicina 1 Chemistry, Vol. 42, pp. 819-8332 (199 Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction I), 19th volume, 1910_19, 1913 (1975), Journal of the Chemical Society (Journal of the Chemical Society, Vol. 03, 498—501, 1975) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4, 497—5 2 It can be produced by the method described on page 9 or the like or a method analogous thereto.
  • Vanilloid receptors are pain-transmitting nociceptors whose agonists act to desensitize nerves.
  • the compound (I) of the present invention and a prodrug thereof having excellent vanilloid receptor agonist activity can be used in mammals (for example, mice, rats, hams, puppies, cats, dogs, puppies, (Hidge, monkey, human, etc.)
  • mammals for example, mice, rats, hams, puppies, cats, dogs, puppies, (Hidge, monkey, human, etc.)
  • the composition is useful as an analgesic, a preventive / therapeutic agent for dysuria, and the like.
  • the pharmaceutical composition is used for the treatment of acute ⁇ chronic systemic and local pain ⁇ inflammation, for example, arthralgia such as knee arthritis, lower back pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, Guillain valley Syndrome, paresthesia femoral neuralgia, pain due to reflex sympathetic dystrophy, postoperative pain, diabetic neuralgia, shingles pain, cancer pain, migraine, myalgia, toothache, myocardial infarction,.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of hot flashes and hot flashes by administration of climacteric disorders or gonadotropin agonists; treatment of vomiting with an antiemetic or anticancer agent; prevention of obesity; an inhibitor of body fat accumulation (an agent for promoting fat metabolism); Cholesterol lowering; Adrenaline secretagogues (such as increasing heart rate); Blood pressure lowering; Protection of gastric mucosa; Salivary and gastric juice secretion; Hypoglycemia; Treatment of irritable bowel syndrome; Toxic shock, septic shock, Treatment of arteriosclerosis, cancer; prevention of prognosis of neurodegenerative diseases, such as stroke (cerebral infarction, cerebral hemorrhage); motor neuron disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Lewy body disease, cranial nerve disorders, peripheral disease It is also useful for the prevention and treatment of neuropathy and prion disease.
  • neurodegenerative diseases such as stroke (cerebral infarction,
  • the compound (I) of the present invention can be administered orally or parenterally, and can be provided for the prevention and treatment of the above diseases by formulating it in a form suitable for administration.
  • the compound (I) of the present invention can be used as appropriate or in combination with other drugs in an appropriate amount.
  • drugs include antidiabetic agents, antidiabetic agents, antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapy agents, cachexia improving agents, Anti-inflammatory, glycation inhibitor, nerve regeneration promoter, antidepressant, antiepileptic, antiarrhythmic, acetylcholine receptor ligand, Ndoserin receptor antagonists, monoamine uptake inhibitors, indole ⁇ Min uptake inhibitors, narcotic analgesics, GABA receptor agonists, GABA-up Write-inhibitor, alpha 2 receptor agonists, topical analgesics, protein kinase C Inhibitors, anxiolytics, phosphodiesterase inhibitors, dopamine receptor agonists / antagonists, serotonin receptor agonists / antagonists, serot
  • Compound (I) has low toxicity, and can be used as it is or according to a method known per se, in a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), Oral or parenteral (eg, topical) as powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, nasal drops, suppositories, sustained release, patches, gums, etc. (Bladder, urethra, etc.), rectum, intravenous administration, etc.). Among them, preparations for topical administration are preferred.
  • a pharmacologically acceptable carrier such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), Oral or parenteral (eg, topical) as powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, nasal drops, suppositories, sustained release, patches, gums, etc. (Bladder, urethra
  • the content of compound (I) in the preparation of the present invention is from about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • compound (I) as an active ingredient is used.
  • these drugs When the compound (I) of the present invention is used in combination with another drug, these drugs may be mixed separately or simultaneously with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent, or the like. And a pharmaceutical composition for prevention and treatment. And can be administered orally or parenterally.
  • drugs When drugs are formulated separately, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated products can be administered simultaneously or at different times. May be separately administered to the same subject.
  • Kit products to be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use for example, mixing an ampoule containing individual powdered drugs and two or more drugs at the time of use
  • Injectable kits containing diluents for dissolution, etc. for example, Tablets containing individual drugs are placed in the same or separate bags, and if necessary, a column for the time of drug administration is provided.This allows administration of two or more tablets simultaneously or separately at different times. Tablet kits) are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients for solid preparations, lubricants, Binders, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcium lipoxymethylcellulose, croscarmellose sodium, Sodium carboxymethyl starch; L-hydroxypropyl cellulose;
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium germate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalconium chloride, benzethonium chloride, and dariserin monostearate; for example, polyvinyl alcohol and polyvinyl alcohol.
  • hydrophilic polymers such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a_tocopherol and the like.
  • Solvent A solution; water containing 0.05% trifluoroacetic acid, B solution; acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid
  • Injection volume 2 ml
  • flow rate 0.5 ml / min
  • detection method UV 220 nm
  • HPLC was measured under the following conditions.
  • Solvent Solution A (water containing 0.1% trifluoroacetic acid), Solution B (acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid)
  • each symbol in an Example and a reference example has the following meaning.
  • s Shinguretsu Doo
  • d Daburetsu Doo
  • t triplets
  • Q Kuarutetsu Doo
  • br broad
  • J Power Ppuringu constant
  • dd Daburudaburetsu Doo
  • m Maruchipuretsu Doo
  • Hz to Ruth
  • CDC1 3 deuterochloroform
  • DMS0- d 6 heavy dimethyl sulfoxide
  • Me Methyl
  • the organic extract is washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed under vacuum to obtain an oily substance (16.3 g) as a residue.
  • Tetrahydrofuran (75 ml) and ethanol (75 ml) are added to the residue to form a solution.
  • potassium ethoxide (ll. Lg, 125 mmol) is added over 5 minutes, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After evacuating and removing the solvent, partition between ethyl acetate and water.
  • the organic extract is washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed under vacuum to obtain a brown powder (15.2 g) as a residue.
  • ethanol 250 ml
  • acetylaceton 6.9 ml, 67 mmol
  • 12N hydrochloric acid 3 ml
  • Example 1 (1) from 1- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) -4,6-dimethyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-3-carbonitrile (2,3-Dihydro-1H-indene-2-yl) -2-formyl-4,6-dimethyl-1H-pyro [2,3-b] pyridine-3-caproleptin Nitril was synthesized.
  • Example 1 (1) and 1- (2,3-dihydro-1H-indene-tolyl) -6-methyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-3-hexylnitrile
  • uranium (2,3-dihydrido-1H-indene-1-yl) -2-formyl-6-methyl-1H-pyro [2,3-b] pyridin-3-pyridinitol was synthesized.
  • Example 1 (1) from 1- (2,3-dihydro-1H-indene-tolyl) -4,6-getyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-3-carbonitrile (2,3-Dihydro-1H-indene-1-yl) _4,6-diethyl-2-formyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-3-caprolitolitrile was synthesized.
  • Example 1 (1) from 1- (2,3-dihydro-1H-indene-tolyl) -4,6-diisopropyl-1H-pyro [2,3-b] pyridine-3-carbonitrile As in
  • reaction solution was poured into ice water (500 ml) and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying (anhydrous magnesium sulfate), the solvent is distilled off under reduced pressure, and the crystals are collected by filtration to give 3-cyano-1- (indantyl) -4,6-dimethyl-1H-. Pyro-mouth [2,3-b] pyridine-2-carboxyaldehyde (10.8 g, 89%) was obtained.
  • PS-isocyanate resin (Argonaut, 1.79 mmol / g) (70 mg) was added, and the mixture was treated at room temperature for 1.5 hours.
  • MP-carbonate resin (Argonai, 3.20 mmol / g) (124 mg) And the mixture was treated at room temperature for 1 hour.
  • the resin was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure (GeneVac), the crystals were collected by filtration, and (2E) -3- [3-cyano-1- (indane-1 -Yl) -4,6-dimethyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridin-2-yl] -N-3-pyridyl acrylamide (29 mg, 84 mg) was obtained.
  • Tobenzil-4,6-dimethyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-3-carbonitrile was prepared in the same manner as in Example 50 (1) to give tobenzil-3-cyano-4, 6-Dimethyl-1H-pyrro [2,3-b] pyridine-2-carboxaldehyde was synthesized.
  • Example 50 (4E) -3- (Tobenzyl-3-cyano-4,6-dimethyl-111-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl] acrylic acid and morpholine -4,6-Dimethyl-2-[(1E) -3-morpholino-3-oxo-topropropenyl] -1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-3 -Carbonitrile was synthesized.
  • Acetic acid (30 ml) was added to a solution of formyl succinonitrile potassium salt (10.5 g, 72.0 mrnol) and amino diphenylmethane (14.5 g, 79.2 mmol) in water (30 ml) at room temperature, followed by stirring at 100 for 30 minutes. Poured into ice water. After basification with potassium carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
  • Acetyl acetone (5.86 g, 58.6 mmol) and concentrated hydrochloric acid (2.0 ml) were sequentially added to a solution of this oil in ethanol (75 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 hours, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. . The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate.
  • IR (KBr) cm- 1 2975, 2216, 1694, 1630, 1591, 1495, 1435, 1323, 12 73, 1215, 974, 910, 735, 700.
  • Acetyl acetone (5.86 g, 58.6 mmol) and concentrated hydrochloric acid (2.0 ml) were sequentially added to a solution of this oil in ethanol (75 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 hours, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate.
  • IR (KBr) cur 1 3268, 2215, 1661, 1622, 1588, 1553, 1507, 1427, 13 31, 1262, 1198, 735, 748.
  • Acetic acid (at room temperature) was added to a solution of formyl succinonitrile potassium salt (10.5 g, 72.0 mmol) and (1S) -1,2,3,4-tetrahydro-tonaphthylamine (11.6 g, 79.2 mmol) in water (30 ml) at room temperature. 30 ml), stirred at 100 for 30 minutes, and poured into ice water. After basification with potassium carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
  • Acetyl acetone (5.86 g, 58.6 mmol) and concentrated hydrochloric acid (2.0 ml) were sequentially added to a solution of this oil in ethanol (75 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 hours, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. . The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate.
  • IR (KBr) cur 1 2216, 1717, 1634, 1588, 1427, 1312, 1260, 1181, 10 36, 978, 748, 735.
  • reaction solution was poured into water, neutralized with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product as a solid. This was recrystallized from ethyl acetate and hexane.
  • Formyl succinonitrile potassium salt (7.26 g, 49.7 mmol), tri (4-fluorophenyl) -triphenylmethanamine (11.0 g, 54.7 mmol) in water (2 Acetic acid (20 ml) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at 100 for 30 minutes, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was poured into ice water, made basic with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product as a solid.
  • IR (Or) cm— 1 2216, 1715, 1634, 1591, 1510, 1311, 1264, 1233, 11 82, 1030, 735, 700.
  • IR (r) cm- 1 3031, 2218, 1694, 1628, 1591, 1510, 1435, 1233, 11 61, 735.
  • Acetylacetone (5.02 g, 50.2 mmol) was added to a solution of 5-amino- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrol-3-carbonitrile (13.9 g, 45.1 mmol) in ethanol (200 ml). And concentrated hydrochloric acid (2.0 ml) were added in that order, the mixture was heated under reflux for 3 hours, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product as a solid.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. It was dried over a solvent and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from hexane and ethyl acetate.
  • IR (KBr) cnr 1 3304, 2215, 1684, 1624, 1590, 1551, 1483, 1427, 13 37, 1319, 1283, 1194, 1177, 748, 733.
  • IR (KBr) cm- 1 3283, 2215, 1663, 1622, 1590, 1541, 1508, 1451, 13 27, 1264, 1217, 1107, 974, 912, 748, 733.
  • the extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

明 細 書 ピロロピリジン誘導体およびその用途 技術分野
本発明は、 医薬として有用なピロ口ピリジン誘導体、 その製造法および 用途に関する。 背景技術
従来から医薬として有用なピロ口ピリジン誘導体が報告されている（W 09 9/6 1 43 6 , WO 8 8/0 1 9 9 7 ) 。
W〇 9 9/6 1 43 6には、 式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Het は、 置換されていてもよい複素環式基を表し ； A,及び A2は、 それぞれ独立して、 — CH=又は— N=を表し ； A3は、 — CH2-などを表し ； は、 4-フルオロフェニル基などを表し ； R2は、 C,_3アルキル基を表し ； n は、 0， 1または 2を表す。 ただし、 及び A2の両方が一 CH= である場合、 A 3は一 CH2- または 一 S02- を表す〕 で示される化合物が、 抗炎症作用を示すことを記載されている。 WO 8 8ノ 0 1 9 9 7には、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 γΐ- Y4 の 1つは _Ν-であり、 そして他は- CH-であり、 Xは _C (R, 5) - であり、 X1は- N(R,)- であり、 R,。および R15 並びに R 及び R14は結合 を形成し、 は第一または第二 (^— 4アルキルであり、 R2は置換フエニル、 第一または第二 ( 6アルキル、 C3— 6シクロアルキル、 フエニル-（CH2)m- で あり、 Aは— CH=CH -、 - (CH2)n-， n = 1,2, 3であり、 Zは- CH (OH) - CH2- CH (OH) - CH2- C00R8または、
Figure imgf000004_0002
を表す〕 で示される化合物が、 低脂肪蛋白質剤 （hypolipoproteinemic) およびァテローム性動脈硬化症剤として有用であることを記載されてい る。
また、 バニロイ ド受容体作動薬活性を有する化合物としては、 米国特許 第 5, 0 9 9， 0 3 0号、 第 5 , 04 5， 5 6 5号、 第 5 , 4 0 3， 8 6 8号、 第 4， 5 6 4， 6 3 3号、 第 4, 544, 6 6 9号、 第 4， 5 3 2 , 1 3 9号、 第 4， 5 44， 6 6 8号、 第 4， 4 9 3 , 8 4 8号、 第 4, 4 6 0 , 6 0 2号、 第 4， 4 2 4, 2 0 5号、第 4, 44 3， 4 7 3号および第 4， 4 0 1 , 6 6 3 号に開示されているカブサイシン誘導体が知られている。
米国特許第 4 , 3 1 3 , 9 5 8号には、カブサイシンが鎮痛薬として利用 できることが開示されている。特表 2 0 0 1 — 5 1 3 5 5 1号には、 レジ 二フェラトキシンが尿失禁の治療薬として利用できることが開示されて いる。特開 2 0 0 1— 1 5 8 7 3 8号には、 力プサイシノィ ド様物質が鎮 痛薬として開示されている。 W0 0 0 5 0 3 8 7にも、 医薬として有用な ベンゼン誘導体が開示されている。 発明の開示
バニロイ ド受容体作動薬活性を有し、急性 *慢性の全身性および局所性 の痛み ·炎症の治療、 過活動膀胱および膀胱炎による頻尿 ·尿失禁等の予 防'治療用の医薬品として有用な化合物の開発が切望されていることに鑑 み、本発明はこのような医薬品として有用な化合物を開発することを目的 とする。
本発明者らは、 式 （ I ) で表される 3 位に電子吸引性基を有し、 2 位 にァクリルアミ ド基を含有することに化学構造上の特徴を有する新規な、 ピロ口ピリジン系化合物が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも優 れたバニロイ ド受容体作動作用を有し、 鎮痛剤、 過活動膀胱の予防 ·治療 剤等の医薬として有用であることを見出し、 さらに研究を重ねた結果、 本 発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 Aは置換基を有してもよいピリジン環を示し、 Xは電子吸引基 を示し、 Yは置換基を有していてもよい 2価の Cエ 鎖状炭化水素基を示 し、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 2および R 3 は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示し、 あるいは R 2および R 3は隣接 する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい。 〕 で表される化合物またはその塩、
(2) 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 A"は C 4アルキル基およびモノ—、 ジ—またはトリ—ハロ ゲノー C 4アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよいピリジン環を示し、 その他の記号は前記 （ 1 ) 記載と同意義を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩である前記 （ 1 ) 記載の化合物、
(3) Xが二トリル基である前記 （ 1 ) 記載の化合物、
(4) Yが- CH=CH-または- (CH2)2-である前記 （ 1 ) 記載の化合物、 ( 5) R 1が、 ハロゲン原子、 アルキル基、 モノ—、 ジ—また はトリ—ハロゲノ一 C卜4アルキル基および c i— 4アルコキシ基から選ば れる 1ないし 4個の置換基を各々有していてもよい、 （1) ベンゼン環が 縮合していてもよい C5_7シクロアルキル基、 （2) C7_l97ラルキル基、 （3) 5または 6員複素環— C,_4アルキル基または （4) C6— 14ァリールォキシ 一 C,_4アルキル基である前記 （ 1 ) 記載の化合物、
( 6) R2および R3が、 一方が水素原子または C 4アルキル基で、 他方がハロゲン原子、 アルキル基、 モノー、 ジ—またはトリ—ハロ ゲノ— C 1-4アルキル基、 — 4アルコキシ基、 アルコキシ一力ルポ ニル基、 シァノ基、 C,_4アルキル—力ルポニルァミノ基およびヒ ドロキシ 基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を各々有していてもよい、 5または 6員複素環基、 C6— 14ァリール基、 C 7_19ァラルキル基、 C3— ,。シクロアル キル基、 5または 6員複素環— C,_4アルキル基または C,_6アルキル基で あるか、 または、 R2および R3が隣接する窒素原子とともに、 炭素原子 と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5〜 6員の含窒素複素環を 形成する場合であって、 当該含窒素複素環がハロゲン原子、 C i_4アルキ ル基、 モノー、 ジーまたはトリ—ハロゲノー C 1-4アルキル基、 ァ ルコキシ基および C,_4アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有してもよいものである前記 （ 1 ) 記載の化合物、
( 7 ) (2E)- 3- {3-シァノ - 4， 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2， 3， 4-テトラヒド ロナフタレン- 1-ィル] -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(3，4-ジメ トキシフエニル）プロパ -2-ェンアミ ド、
(2E)-3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2,3,4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (3,4-ジメチルフエ ニル）プロパ -2-ェンアミ ド、
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2， 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-メチル -N-フエニル プロパ- 2-ェンアミ ド、
(^)-3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-1-[(15)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }- N-(3-メチルフエ二 ル）プロパ- 2-ェンアミ ド、
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(1S)-1, 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (4-ヒドロキシ- 3- メ トキシフエ二ル）プロパ -2-ェンアミ ド、 またはそれらの塩、
( 8 ) 前記 （ 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ、
( 9) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してな る医薬、
( 1 0) バニロイ ド受容体作動薬である前記 （ 9 ) 記載の医薬、
( 1 1 ) 局所投与用である前記 （ 1 0 ) 記載のバニロイ ド受容体作動 薬、
( 1 2) 過活動膀胱の予防 ·治療剤である前記 （ 1 0 ) 記載のバニ口 ィ ド受容体作動薬、
( 1 3) 鎮痛剤である前記 （ 1 0) 記載のバニロイ ド受容体作動薬、
( 1 4) 哺乳動物に対して前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロ ド ッグの有効量を投与することを特徴とする過活動膀胱の予防 · 治療方 法、
( 1 5) 哺乳動物に対して前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロド ラッグの有効量を投与することを特徴とする鎮痛方法、
( 1 6) 過活動膀胱の予防 ·治療剤を製造するための前記 （ 1 ) 記載 の化合物またはそのプロ ドラッグの使用、
( 1 7) 鎮痛剤を製造するための前記 （ 1 ) 記載の化合物またはその プロ ドラッグの使用に関する。
本発明は、 更に、
( 1 8) 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Y1は置換基を有していてもよい C 2_6アルケニレン基または c2 _6アルキニレン基を、 その他の記号は前記 （ 1 ) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000008_0002
〔式中の記号は前記 （ 1 ) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物また はその塩とを反応させ、次いで所望により還元反応に付すことを特徴とす る前記 （ 1 ) 記載の化合物の製造法、
( 1 9) 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R 7aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を、 その他の記号は前記 （ 1 ) 記載と同. 意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩をも提供する。 発明を実施するための最良の形態
環 Aで示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 としては、 式
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
〔式中、 環 A' は置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 〕 で表さ れるピリジン環が挙げられる。
環 Aまたは環 A' で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の 「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） 、 C,_6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等） 、 C3_6シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 C2_6アルキニル （例え ば、 ェチニル、 1-プロピニル、 プロパルギル等） 、 c2_6アルケニル （例え ば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニル、 イソブテニル等） 、 C 7_„ァラルキル （例えば、 ベンジル、 ひ -メチルベンジル、 フエネチル等） 、
C 6 。ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 C ,-6アルコキシ （例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ィ ソブトキシ、 s ec-ブトキシ、 t e r t -ブトキシ等） 、 C 6 。ァリールォキシ （例 えば、 フエノキシ等） 、 ホルミル、 C 1 -6アルキル—カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル等） 、 C 6_,。ァリール 一力ルポニル （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等） 、 ホルミルォキ シ、 アルキル一カルボニルォキシ （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等） 、 C 6_1 Gァリー ルーカルボニルォキシ（例えば、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ等）、 カルポキシル、 アルコキシ一力ルポニル （例えば、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポ ニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 t e r t -ブトキシカ ルポニル等） 、 C 7_„ァラルキルォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォ キシカルボニル等） 、 力ルバモイル、 モノ—、 ジ—またはトリ—ハロゲノ 一 C i_4アルキル （例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロ メチル、 2 , 2 , 2 _ トリフルォロェチル等） 、 ォキソ、 アミジノ、 ィミノ、 ァミノ、 モノ— C ,_4アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ等） 、 ジ一 Cい 4アルキルァミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピ ルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ 等） 、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原 子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6 員の環状アミノ （例えば、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピペリジル、 モルホリニル、 ジヒ ドロピリジル、 ピリジル、 N-メチルピぺ ラジニル、 N-ェチルピペラジニル等） 、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単 環式ないし 3環式、 好ましくは単環式または 2環式） 複素環基 （例えば、 2 _または 3—チェニル、 2—または 3 —フリル、 1 —、 2—または 3 _ ピロリル、 1 一、 2 _または 3 —ピロリジニル、 2—、 4 —または 5—ォ キサゾリル、 3 _、 4 —または 5 —イソォキサゾリル、 2 —、 4—または 5 _チアゾリル、 3—、 4 _または 5—イソチアゾリル、 3 _、 4 一また は 5 _ピラゾリル、 2—、 3 —または 4—ピラゾリジニル、 2 _、 4 —ま たは 5 —イミダゾリル、 1 ， 2 , 3 _トリァゾリル、 1 ， 2， 4ートリアゾリ ル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基、 例えば、 2 —、 3 —または 4 _ピリジル、 N—ォキシド— 2—、 3 - または 4 _ピリジル、 2—、 4 一または 5 —ピリミジニル、 N—才キシド 一 2—、 4 一または 5 _ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3 —または 4 —ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 チォビラニル、 1 , 4—ォキサジニル、 1 ， 4—チアジニル、 1 , 3—チア ジニル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 3—または 4—ピリダジニル、 ピ ラジニル、 N—ォキシドー 3—または 4 一ピリダジニル等の炭素原子以外 に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基、 例えば、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリ ル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズィミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリ ジニル、 1 ， 8 _ナフチリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァ クリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエ ノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基（好 ましくは、 上記の 5ないし 6員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子お よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して形成される基） 等） 、 3アル キレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 メルカプト、 スルホ、 スルフィノ、 ホスホノ、
力
スル式ファモイル、 モノー C 1-6アルキルスルファモイル （例えば、 N-メチル スルファモイル、 N-ェチルスルファモイル、 N-プロピルスルファモイル、 N -イソプロピルスルファモイル、 N -プチルスルファモイル等） 、 ジー C, - 6アルキルスルファモイル （例えば、 N，N-ジメチルスルファモイル、 Ν,Ν- ジェチルスルファモイル、 Ν，Ν-ジプロピルスルファモイル、 Ν，Ν-ジブチル スルファモイル等） 、 C,_6アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t ert-プチルチオ等） 、 C6 Qァリ一ルチオ （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフ チルチオ等） 、 C,_6アルキルスルフィニル （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル等） 、 C6-1。ァリ一ルスルフィニル （例えば、 フエニルスルフィニル、 ナフチル スルフィエル等） 、 アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニル等） 、 C6 0 ァリールスルホニル （例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル 等） などから選ばれる 1ないし 3個が挙げられる。
環 A、 即ち、 式 （ I ) の部分構造 ：
Figure imgf000012_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるもの、 即ち、 式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R 4、 R 5および R 6は各々独立して、 水素原子または上述の環 A または環 Aまたは環 A' で示される 「置換基を有していてもよいピリジン 環」 の 「置換基」 として例示したものを示す。 〕 で表されるピリジン環が 好ましく、 R 4および R 6が C i— 4アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 モノ—、 ジーまたはトリ—ハロゲノ— C i_4アルキル基 （例、 トリフルォ ロメチル等） で、 R 5が水素原子であるものがより好ましい。
Xで示される 「電子吸引基」 としては、 二トリル基、 モノ—、 ジ—また はトリーハロゲノー C 4アルキル基 （例、 トリフルォロメチル等） 、 八 ロゲン原子 （例、 フルォロ等） 、 C 4アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルポニル等） などが挙げられる。 Xは二トリル基が好ましい。
Yで示される 「置換基を有していてもよい 2価の C,_6鎖状炭化水素基」 の 「2価の C,_6鎖状炭化水素基」 としては、 C,— 6アルキレン基 （例えば、 - CH2 -, -(CH2)r, -(CH2)3 -， -(CH2)4-， _(CH2)5-， -（CH2)6_, -CH(CH3)- CH2 -など） ； C 2— 6アルケニレン基 （例えば、 -CH=CH -， -CH2-CH=CH-, -CH=C H- CH2- , -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- など） ； C2— 6アルキニレン基 （例えば、 - C≡C-， - CH2-C≡C- , -CH2- C≡C- CH2- C≡C -など） が挙げられる。
Yで示される 「置換基を有していてもよい 2価の C,_6鎖状炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上述の環 Aまたは環 A' で示される 「置 換基を有していてもよいピリジン環」 の 「置換基」 と同様のものが挙げら れる。置換基の数は 1ないし 4個である。好ましくは、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 モノ—、 ジ—またはトリーハロゲノ— C 4アルキル基（例、 トリフルォロメチル等）、 Cェ— アルコキシ基（例、 メ トキシ、 エトキシ等） などである。
Yは- CH=CH-または- (CH2) 2 -が好ましく、 - CH=CH-がより好ましい。
1、尺2ぉょび!^ 3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素 基、 脂環式一脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、 炭 素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例えばアルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアル キルアルキル、 シクロアルケニルアルキル、 ァリールおよびァラルキル等 が用いられる。
「アルキル」 は、 例えば、 低級アルキル等が好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 1 _ェチルプロピルおよびへキシル等の C i— e アルキル等が用いられる。
「ァルケニル」 は、 例えば、 低級アルケニル等が好ましく、 例えば、 ビ ニル、 1—プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニ ルおよび 2 , 2—ジメチル—ペント _ 4—ェニル等の C 2 — 7アルケニル等 が用いられる。
「アルキニル」 は、 例えば、 低級アルキニル等が好ましく、 例えば、 ェ チニル、プロパルギルおよび 1 一プロピニル等の C 2 — 6アルキニル等が用. レ られる。
「シクロアルキル」 は、 例えば、 低級シクロアルキル等が好ましく、 例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルシクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ夕ニルぉ よびァダマンチル等の C：^ェ。シク口アルキル等が用いられる。
「シクロアルケニル」 は、 例えば、 低級シクロアルケニルが好ましく、 例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロ へキセニル等の C 3 _ 6シクロアルケニル等が用いられる。
「シクロアルキルアルキル」 は、 例えば、 低級シクロアルキルアルキル が好ましく、 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプロピルェチル'、 シ クロプチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルおよび シク口へキシルェチル等の c 4— 1 2シク口アルキルアルキル等が用いられ る。
「シクロアルケニルアルキル」 は、 例えば、 低級シクロアルケニルアル キル基が好ましく、 シクロペンテニルメチル、 シクロへキセニルメチル、 シクロへキセニルェチル、 シクロへキセニルプロピル、 シクロヘプテニル メチル、 シクロヘプテニルェチルおよびビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプトー 5—ェン— 2—ィルメチル等などの〇4—1 2シクロアルケニルアルキル等 が用いられる。
「ァリール」 は、 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 ビ フエ二リルおよび 2—アンスリル等の C 6— 14ァリール等が用いられ、 フ ェニル等が好ましい。
「ァラルキル」 は、 例えば、 ベンジル、 ナフチルェチル、 ベンズヒドリ ル、 トリチル等の C 7_197ラルキル基等が用いられ、 ベンジル、 ベンズヒ ドリル等が好ましい。
また、 R 1, R2および R3で示される 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記 「シクロアルキル」 または 「シクロア ルキルアルキル」のシクロアルキル基がベンゼン環と縮合して形成される 基 （例、 1, 2，3，4—テトラヒ ドロ一 1_ナフタレニル、 2,3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン _1一ィル、 2, 3—ジヒ ドロ— 1H—ィンデン—2—ィル等の多 環式炭化水素基） を包含する。
R R 2および R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上述の環 Aまたは環 A' で示される 「置 換基を有していてもよいピリジン環」 の 「置換基」 と同様のものが挙げら れる。 置換基の数は 1ないし 4個である。
R 2および R3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複 素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子 を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3 環式、好ましくは単環式または 2環式）複素環基等が挙げられる。例えば、 2—または 3—チェニル、 2 _または 3—フリル、 1 一、 2—または 3— ピロリル、 1 _、 2 —または 3 —ピロリジニル、 2 _、 4 一または 5—才 キサゾリル、 3 —、 4 一または 5 —イソォキサゾリル、 2 —、 4—または 5 _チアゾリル、 3 —、 4 一または 5 _イソチアゾリル、 3—、 4 _また は 5 —ピラゾリル、 2 _、 3 —または 4 一ビラゾリジニル、 2—、 4 —ま たは 5 —イミダゾリル、 1 , 2 , 3 —トリァゾリル、 1 , 2， 4ートリアゾリ ル、 1 H _または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基、 例えば、 2 —、 3 _または 4—ピリジル、 N—ォキシドー 2—、 3 - または 4ーピリジル、 2—、 4 一または 5 —ピリミジニル、 N -ォキシド 一 2—、 4 一または 5 —ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3 —または 4ーピペリジル、 テトラヒドロピラニル、 チォピラニル、 1 , 4—ォキサジニル、 1， 4—チアジニル、 1 , 3 _チア ジニル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 3 _または 4 _ピリダジニル、 ピ ラジェル、 N—ォキシドー 3—または 4 一ピリダジニル等の炭素原子以外 に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基、 例えば、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリ ル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズィミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリ ジニル、 1 , 8—ナフチリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァ クリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエ ノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基（好 ましくは、 上記の 5ないし 6員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子お よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して形成される基） 等が用いられ る。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員（好ましくは 5または 6 員） の複素環基が好ましい。
R 2および R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置 換基」 としては、 例えば、 上述の環 Aまたは環 A ' で示される 「置換基を 有していてもよいピリジル基」の「置換基」 と同様のもの等が用いられる。
R 2および R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複 素環基」 は、 それぞれ上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以 上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 2および R 3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、 炭素 原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3 〜 8員（好ましくは 5 〜 6員） の含窒素複素環等 （例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジ ン、 ピロリン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾリン、 イミダゾリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジヒドロピリジン、 ピリジン、 ピぺラジン等） が挙げられる。 かかる環は、 上述の環 Aまたは環 A ' で示 される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の 「置換基」 と同様の置 換基を 1ないし 4個有していてもよい。
R 1は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 C 4 アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 モノー、 ジーまたはトリ—ハロゲ ノー Cぃ4アルキル基 （例、 トリフルォロメチル等） および Cェ_ 4アルコ キシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ等） などから選ばれる 1ないし 4個 （好 ましくは 1または 2個）の置換基（置換基群 A ) を各々有していてもよい、 ( 1 ) ベンゼン環が縮合していてもよい C 5-7シクロアルキル基 （例、 テト ラヒドロナフ夕レニル、 インダニル等） 、 （2) < 7_ 19ァラルキル基 （例、 ベンジル、 ベンズヒドリル等） 、 （3) 5または 6員複素環一 C , _ 4アルキ ル基 （例、 2 _チェニルメチル、 3—ピリジルメチル、 テトラヒ ドロー 2— フラニルメチル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 6員芳香族または非 芳香族複素環一 C , アルキル基等） または （4) C 6_ 147リールォキシ一 <3卜4アルキル基 （例、 2—フエノキシェチル等） 等が好ましい。 なお、 置 換基群 Aは、 （1) 〜 （4) の基のベンゼン環、 複素環などの環の部分、 あ るいはアルキル部分のいずれに置換されていてもよい。
R 1としては、 1または 2個の Cェ— 4アルコキシ基で置換されていても よく、 ベンゼン環が縮合していてもよい C5-7シクロアルキル基 （例、 テト ラヒドロナフタレニル、 ィンダニル等） がより好ましく、 テトラヒドロナ フタレニルが最も好ましい。
R2および R3は、一方が水素原子または Cぃ4アルキル基（例、 メチル、 ェチル等）で、他方がハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等）、 C 1-4アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 モノ—、 ジ—またはトリ— ハロゲノ— C 4アルキル基 （例、 トリフルォロメチル等） 、 （：ェ— 4アル コキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ等） 、 C1-4アルコキシ—力ルポニル基
(例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二ル等） 、 シァノ基、 C1-4 アルキル—カルボニルァミノ基 （例、 メチルカルボニルァミノ等） および ヒドロキシ基などから選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を各々有していてもよい、 5または 6員複素環基 （例えば、 テト ラヒドロビラニル、 ピリジル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 6員芳 香族または非芳香族複素環基等） 、 （：6_14ァリール基 （例、 フエニル等） 、 C 7_19ァラルキル基 （例、 ベンジル等） 、 C3_lflシクロアルキル基 （例、 シクロへキシル等） 、 5または 6員複素環— C,_4アルキル基 （例、 ピリ ジルメチル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 6員芳香族または非芳香 族複素環基等） または C,_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペン チル、 1—ェチルプロピル、 へキシル等） 等が好ましく、 または、 R2お よび R 3が隣接する窒素原子とともに、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に 酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個含んでいてもよい 5 ~ 6員の含窒素複素環 （例えば、 モルホリン、 チォ モルホリン等） を形成する場合であって、 当該含窒素複素環がハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 c 1 -4アルキル基 （例、 メチ ル、 ェチル等） 、 モノー、 ジ—またはトリーハロゲノー C 1-4アルキル基
(例、 トリフルォロメチル等） 、 アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェ トキシ等） および C,_4アルコキシ一力ルポニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルポニル等） などから選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を有していてもよいものが好ましい。
R2および R 3としては、 一方が水素原子または C 4アルキル基で、 他 方がハロゲン原子、 C i_4アルキル基、 モノ—、 ジ—またはトリ—ハロゲ ノ— 4アルキル基、 C i_4アルコキシ基、 C,_4アルコキシ—力ルポ二 ル基、 シァノ基、 C,_4アルキル一力ルポニルァミノ基およびヒドロキシ基 から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい、 （：6_14ァリ一ル 基 （例、 フエニル等） がより好ましい。
式 （ I ) で表される化合物としては、 環 Aが、 式
A"
R1
〔式中、 環 A"は Cェ— 4アルキル基およびモノ—、 ジ—またはトリ—ハロ ゲノ— C 4アルキル基から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 〕 で表されるもの で、
Xが二トリル基で、
Yが- CH=CH-または- (CH2)厂で、
R 1が、 ハロゲン原子、 C 4アルキル基、 モノ—、 ジ—またはトリーハ ロゲノ― C 4アルキル基および C i— 4アルコキシ基から選ばれる 1ない し 4個（好ましくは 1または 2個）の置換基を各々有していてもよい、 （1) ベンゼン環が縮合していてもよい Cwシクロアルキル基、 （2) C7_19ァラ ルキル基、 （3) 5または 6員複素環一 C,_ アルキル基 （例、 2—チェ二 ルメチル、 3—ピリジルメチル、 テトラヒドロー 2—フラニルメチル等の炭 素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 3個含む 5ないし 6員芳香族または非芳香族複素環一 C,_4ァ ルキル基等） または （4) C6_14ァリールォキシ一 Ci_4アルキル基で、 R2および R 3が、 一方が水素原子または Cい 4アルキル基で、 他方がハロ ゲン原子、 アルキル基、 モノー、 ジ—またはトリ—ハロゲノー Cい
4アルキル基、 C i— 4アルコキシ基、 ci-4アルコキシ—カルボ二ル基、 シ ァノ基、 c,_4アルキル一カルボニルアミノ基およびヒドロキシ基から選ば れる 1ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を各々有していて もよい、 5または 6員複素環基 （例えば、 テトラヒドロピラエル、 ピリジ ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 6員芳香族または非芳香族複素環 基等） 、 C6— |4ァリール基、 C 7-197ラルキル基、 C3— 1Gシクロアルキル基、 5または 6員複素環一 C,_4アルキル基 （例、 ピリジルメチル等の炭素原 子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 3個含む 5ないし 6員芳香族または非芳香族複素環基等）または C 卜6アルキル基であるか、 または、 R2および R3が隣接する窒素原子とと もに、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原 子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5〜6員の 含窒素複素環 （例えば、 モルホリン、 チオモルホリン等） を形成する場合 であって、 当該含窒素複素環がハロゲン原子、 （：ェ^アルキル基、 モノー、 ジ—またはトリ—ハロゲノー C 1-4アルキル基、 C i_4アルコキシ基およ び C^4アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 4個（好ましくは 1または 2個） の置換基を有していてもよいものが好ましい。
本発明の式 （ I ) で表される化合物及びその合成中間体の塩としては、 酸付加塩、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩など） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハ ク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石 酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p 一トルエンスルホン酸塩など） 等のほか、 塩基との塩 （例えば、 カリウム 塩、 ナトリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグ ネシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 トリメチルァミン 塩、 トリェチルァミン塩、 t e r t—プチルジメチルァミン塩、 ジベンジルメ チルアミン塩、 ベンジルジメチルアミン塩、 N , N—ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩などの有機塩基との塩） を形成していてもよく、 医薬上許容される塩が好ましい。
なお、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩は水和物、 溶媒和物であ つてもよく、 以下、 それぞれ塩、 水和物、 溶媒和物も含め化合物 （ I ) と 称する。
化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反 応により化合物 （ I ) に変換する化合物をいう。
化合物 （ I ) のプロ ドラッグとしては、 化合物 （ I ) がアミノ基を有す る場合、 該ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルアミ ノカルポニル化、 （ 5—メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン— 4 一ィル） メ トキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメ チル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物な ど） ；化合物 （ I ) がヒドロキシを有する場合、 該水酸基がァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のヒドロ キシがァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サ クシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル 化された化合物など） ；化合物 （ I ) が力ルポキシル基を有する場合該カ ルポキシル基がエステル化、 アミ ド化された化合物 （例、 化合物 （ I ) の 力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力ルポキシメ チルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメ チルエステル化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジ ルエステル化、 （ 5 —メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4— ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステ ル化、 メチルアミ ド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化 合物は自体公知の方法によって製造することができる。 また、化合物（ I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設 計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化合物 ( I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （ I ) のプロ ドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容さ れる塩であってもよい。 このような塩としては、 化合物 （ I ) のプロ ドラ ッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウ ム、 カリウム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ 土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェ 夕ノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N， —ジベンジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リ ジン、 オル二 ンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩が挙げられる。 化合物 （ I ) のプロ ドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無 機酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p —トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸な どの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、 化合物 （ I ) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれで あってもよい。
化合物 （ I ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する場合が あるが、 これら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含さ れる。
本発明の化合物 （ I ) は、 例えば、 製造法 1またはこれに準じる方法に よって製造することができる。
〔製造法 1〕
Figure imgf000023_0001
(IV)
Figure imgf000023_0002
〔式中、 R 7は各々置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基 を、 Y 1は各々置換基を有していてもよい C 2_6アルケニレン基または C2 _6アルキニレン基を、 Y 2は置換基を有していてもよい C,_6アルキレン基 を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
R7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上 述の R 2および R 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
R7で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 上述 の R2および R3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同 様のものが用いられる。
Y 1で示される 「各々置換基を有していてもよい C 2_6アルケニレン基 または C2_6アルキニレン基」 および Y2で示される 「置換基を有していて もよい〇ト6アルキレン基」 の 「置換基」 としては、 上述の Yで示される 「置換基を有していていもよい 2価の C,_6鎖状炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが用いられる。
製造法 1に従って、 まず、 化合物 （V) をホルミル化反応に付し、 化合 物 （IV)を製造する。
ホルミル化反応は、 常法に従い、 塩基とホルミル化剤の存在下、 反応に 影響を及ぼさない溶媒で行われる。 塩基としては、 リチウム ジイソプロ ピルアミ ド， n-ブチル リチウム， sec-ブチル リチウム， tert-ブチル リチウムなどが挙げられる。
ホルミル化剤としては、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν-ホルミルピペリ ジン、 Ν-ホルミルモルホリン、 Ν-ホルミル- Ν-メチルァニリンなどが挙げ られる。
塩基とホルミル化剤の使用量は、 それぞれ化合物 （V) に対して好まし くは、 約 1ないし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒド 口フランなどのエーテル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；へキサン などの炭化水素類などが挙げられる。 これらの溶媒の使用量は、 例えば、 化合物 （V) に対し、 1 ないし 100 容量倍である。
反応温度は、 通常約 一 1 0 0ないし 1 0 Ot：、 好ましくは 一8 0ない し 2 5 である。
反応時間は、 通常、 約 0. 1ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 （IV) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クラマトグラフィーなどによ り、 単離精製することができる。
また、 化合物 （IV) は、 単離せずに次の反応に用いてもよい。
ついで、 化合物 （IV) をヴイ ツティ ッヒ反応に付し、 化合物 （III) を 製造する。 ヴィ ッティッヒ反応は、常法に従い、塩基とリン試薬の存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、 水素化ナトリウ ム、 n-ブチル リチウム、 ビス（卜リメチルシリル）アミ ド リチウム、 炭 酸力リウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリゥム、ナトリム エトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジン、 tert-ボトキシ カリウムなどが挙げられ る。
リン試薬としては、ホスホノ酢酸トリェチル、ホスホノ酢酸トリメチル、 (2-メ トキシ -2-ォキソェチル）（トリフエニル）ホスホニゥム プロマイ ド、 （2-エトキシ- 2-ォキソェチル）（トリフエニル）ホスホニゥム ブロマ イ ド、（2-ェトキシ- 1 -ョ一ド -2-ォキソェチル）（トリフエニル）ホスホニゥ ム アイオダィ ドなどが挙げられる。
塩基とリン試薬の使用量は、 それぞれ化合物 （I V) に対して好ましく は、 約 1ないし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒド ロフランなどのエーテル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；へキサン などの炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキド類；エタノールなどのアルコール類などが 挙げられる。 これらの溶媒の使用量は、 例えば、 化合物 （V) に対し、 1 ないし 100容量倍である。
反応温度は、 通常約 _ 1 0 0ないし 2 5 0 、 好ましくは 0ないし 1 2 5 である。
反応時間は、 通常、 約 0 . 1ないし約 2 4時間である。
こうして得られる化合物 （IV) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クラマトグラフィーなどによ り、 単離精製することができる。
また、 化合物 （I I I ) は、 ，単離せずに次の反応に用いてもよい。
ついで、 化合物 （I I I ) を加水分解反応に付し、 化合物 （Π) を製造す る。
加水分解反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に影響を及ぼさない 溶媒で行われる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ナトリム エトキシド、 t e r卜ポトキシ カリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、 それぞれ化合物 （I V) に対して好ましくは、 約 1ない し約 5モル当量である。 反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒド 口フランなどのエーテル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；へキサン などの炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキド類；エタノールなどのアルコール類などが 挙げられる。 これらの溶媒の使用量は、 例えば、 化合物 （V) に対し、 1 ないし 1 00 容量倍である。
反応温度は、 通常約 一 1 0 0ないし 2 5 0 °C、 好ましくは 0ないし 1 2 5 である。
反応時間は、 通常、 約 0 . 1ないし約 2 4時間である。
こうして得られる化合物 （I V) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クラマトグラフィーなどによ り、 単離精製することができる。
また、 化合物 （Π ) は、 単離せずに次の反応に用いてもよい。
ついで、 化合物 （I I ) をアミ ド化反応に付し、 即ち、 化合物 （I I ) と式 ヽ
HN、r3ノ
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と を反応させることにより、 化合物 （l a) を製造する。
アミ ド化反応は、 常法に従い、 塩基と酸活性化剤と適当なァミンの存在 下、 反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。
酸活性化剤としては、 ォキザリルク口リ ド、 チォニルク口リ ド、 N , N —ジシクロへキシルカルポジィミ ド、卜ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロ ピル）カルポジイミ ド塩酸塩、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸ェチルイソ プロピル、 カルボジィミダゾールなどが挙げられる。
塩基としては、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭.酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルアミン、 ピリジン、 4-ジメチルアミノピリジンなど が挙げられる。 塩基と酸活性化剤と適当なァミンの使用量は、 それぞれ化合物 （Π) に対して好ましくは、 約 1ないし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒド 口フランなどのエーテル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；へキサン などの炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキド類などが挙げられる。これらの溶媒の使用 量は、 例えば、 化合物 （V)に対し、 1 ないし 100 容量倍である。
反応温度は、 通常約 一 1 0 0ないし 2 5 0 、 好ましくは — 2 0ない し 1 2 5でである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 1ないし約 2 4時間である。
こうして得られる化合物 （l a) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クラマトグラフィーなどによ り、 単離精製することができる。
ついで、 所望により、 化合物 （l a) を還元反応に付し、 化合物 （l b) を製造する。
還元反応は、 常法に従い、 水素と触媒の存在下、 反応に影響を及ぼさな い溶媒で行われる。
触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ウィル キンソン錯体などが挙げられる。触媒の使用量は、 それぞれ化合物 （l a) に対して好ましくは、 約 0. 1ないし約 2モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒド 口フランなどのエーテル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；へキサン などの炭化水素類； Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキド類；エタノールなどのアルコール類などが 挙げられる。 これらの溶媒の使用量は、 例えば、 化合物 （l a) に対し、 1 ないし 100 容量倍である。
反応温度は、 通常約— 5ないし 2 5 0 °C、 好ましくは 0ないし 1 2 5 X： である。
化合物 （0 の合成中間体である、 式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 R7aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を、 その他の記号は前記と同意義を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
R 7aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を 有していてもよい複素環基」 は、 R 7で示されるそれらと同様のものが挙 げられる。
原料化合物として用いられる化合物 （V)は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 (Journal of Medicina 1 Chemistry)、 4 2巻、 8 1 9 - 8 3 2頁 （1 9 9 9年）、ジャーナル ォ ブ ザ ケミカル ソサイエティ パーキン トランザクション〗 Uour nal of the Chemical Society, Perkin Transact ion I) 、 1 9卷、 1 9 1 0 _ 1 9 1 3頁 （ 1 9 7 5年） 、 ジャーナル ォブ ザ ケミカル ソ サイエティ （Journal of the Chemical Society, 0 3巻、 49 8— 5 0 1貢（ 1 9 7 5年） コンプリへンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ ― (Comprehensive Heterocyclic Chemistry) , 4巻、 49 7— 5 2 9頁 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造するこ とができる。
本発明の化合物 （ I ) およびそのプロドラッグは、 優れたバニロイ ド受 容体作動薬作用を有する。バニロイ ド受容体は、 痛みを伝える侵害受容体 で、 その作動薬は神経を脱感作する作用を有する。
従って、 優れたバニロイ ド受容体作動薬作用を有する本発明の化合物 ( I ) およびそのプロドラッグは、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラッ ト、 ハムス夕一、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対 して、 鎮痛作用、 排尿障害予防 '治療作用を有し、 これを含んでなる医薬 組成物は鎮痛剤や、 排尿障害の予防 · 治療剤等として有用である。 即ち、 該医薬組成物は、 急性 · 慢性の全身性および局所性の痛み · 炎症の治療、 例えば、 膝関節炎、 腰痛などの関節痛、 変形性関節症、 慢性関節リウマチ、 繊維筋痛、 ギランバレー症候群、 感覚異常性大腿神経痛、 反射性交感神経 性ジス トロフィーによる痛み、 術後疼痛、 糖尿病性神経痛、 帯状疱疹痛、 癌性疼痛、 偏頭痛、 筋肉痛、 歯痛、 心筋梗塞、 .反射交感神経異常症、 三又 神経痛による疼痛、 乳房切除後の痛みの予防 ·治療；火傷による疼痛など に対する鎮痛；炎症性消化器疾患による疼痛ならびに消化管運動の予防 · 治療；アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎の治療；ァトピー性皮膚炎、 乾癬、 慢性単純性笞癬、 血液透析、 かぶれなどによる搔痒の治療；過活動 膀胱 （ove r ac t i ve b l adde r) (例えば、 頻尿 ·尿失禁など） などの排尿障 害の予防 ·治療等に有用である。 また、 該医薬組成物は、 更年期障害もし くはゴナドトロピンァゴニスト投与によるのぼせ ·ほてりの治療；制嘔剤、 抗癌剤による嘔吐の治療；肥満の防止；体脂肪蓄積抑制剤 （脂肪代謝促進 剤） ； コレステロール低下； アドレナリン分泌促進剤 （心拍数の上昇作用 など） ； 血圧降下； 胃粘膜の保護 ； 唾液、 胃液の分泌促進； 血糖低下； 過 敏性腸症候群の治療； トキシックショ ック、 敗血症ショック、 動脈硬化、 癌の治療；神経組織変性疾患、 例えば、 脳卒中 （脳梗塞、 脳出血） の予後 の予防；運動ニューロン疾患、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 エイ ズ関連痴呆、 レビ小体病、脳神経障害、 抹消神経障害、 プリオン病の予防 · 治療にも有用である。
本発明の化合物 （ I ) は、 経口または非経口的に投与することができ、 投与に適する形態に製剤化することにより、 上記疾患の予防 ·治療に供す ることができる。
本発明の化合物 （ I ) は、 適宜、 他の薬物と適量配合または併用して使 用することもできる。 そのような薬物としては、 糖尿病治療剤、 糖尿病性 合併症治療剤、 抗高脂血剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免 疫療法剤、 悪液質改善作用剤、 消炎剤、 糖化阻害剤、 神経再生促進薬、 抗 うつ薬、 抗てんかん薬、 抗不整脈薬、 アセチルコリン受容体リガンド、 ェ ンドセリン受容体拮抗薬、 モノアミン取り込み阻害薬、 インドールァミン 取り込み阻害薬、 麻薬性鎮痛薬、 GABA受容体作動薬、 GABA取り込 み阻害薬、 α2受容体作動薬、 局所鎮痛薬、 プロテインキナーゼ C阻害剤、 抗不安薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ド一パミン受容体作動薬 ·拮抗 薬、 セロ 卜ニン受容体作動薬 ·拮抗薬、 セロ 卜ニン取り込み阻害薬、 睡眠 導入剤、 抗コリン剤、 ひ，受容体遮断薬、 筋弛緩薬、 カリウムチャンネル 開口薬、 カルシウムチャンネル遮断薬、 アルツハイマー病予防 ， 治療薬、 パーキンソン病予防 ·治療薬'、 多発性硬化症予防 ·治療薬、 ヒスタミン Η ,受容体阻害薬、 プロ トンポンプ阻害薬、 抗血栓薬、 ΝΚ— 2受容体アン 夕ゴニスト、 H I V感染症治療薬、 慢性閉塞性肺疾患治療薬などが挙げら れる。
化合物 （ I ) は、 毒性が低く、 そのままあるいは自体公知の方法に従つ て、 薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、 例えば錠剤 （糖衣 錠、 フィルムコーティ ング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 （ソフ トカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 点鼻剤、 坐剤、 徐放剤、 貼布剤、 チ ユーインガム等として、経口的または非経口的（例、局所（膀胱、尿道等）、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。 それらのうち、 局所 投与用製剤が好ましい。
化合物 （ I ) の本発明製剤中の含有量は、 製剤全体の約 0. 0 1ないし 約 1 0 0重量％である。 該投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等によ つても異なるが、 例えば鎮痛剤として、 成人 （体重 5 0 k g) に対し、 経 口剤として投与する場合、 有効成分として化合物 （ I ) または （ I a) を 1 日当たり約 5ないし約 1 0 0 Omg、好ましくは約 1 0ないし 6 0 0 m g、 さらに好ましくは約 1 0ないし 3 0 Omg, とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 0 m gであり、 1 日当たり 1回または 2から 3数回にわけて 投与することができる。
本発明の化合物 （ I ) を、 他剤と組み合わせて用いる場合、 これらの薬 物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結 合剤、 希釈剤などと混合して製剤化し、 予防 ·治療のための医薬組成物と して経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤 化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合し て投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あ るいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化 したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキッ ト 製品 （例えば、 粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物 を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キッ ト など） 、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおい て別々に、 同一対象に投与するためのキッ ト製品 （例えば、 個々の薬物を 含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を投与する 時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて 別々に投与するための錠剤用キッ トなど）なども本発明の医薬組成物含ま れる。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体とし ては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤にお ける溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等が挙げ られる。 また、 必要に応じて、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステァリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カ ルシゥム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デ キス トリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロー ス等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。 溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレング リコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァ ミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリゥムゲルシア等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザ ルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸ダリセリン等の界面 活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセ ルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D —ソルビトール、 塩化ナト リウム、 グリセリン、 D —マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の 緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。 防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕 ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソ ルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 a _ トコフエ ロール等が挙げられる。 実施例
以下に実施例および試験例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明する が、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 iH - NMRスぺク トルは、 内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリ アンジェミニ 2 0 0 (200MHz)で測定し、 全 δ値を ppmで示した。 混合溶媒 において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。 ％ は特に断らない限り重量％を意味する。 また、 シリカゲルクロマトグラフ ィ一における溶出溶媒は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明細書中に おける室温（常温）とは、 約 2 O t:から約 3 O t:の温度を表す。
LC-MS (液体クロマトグラフィー—質量分析スぺク トル） は以下の条件 により測定した。 .
測定機器 ： ZMD(Micromass社）
カラム ： CAPCELL PAK UG-120 0DS (資生堂）
溶媒： A液； 0.05¾トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0.05¾トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0.00分 （A液 I B液 = 90 / 10) 、 2.00分 （A液 I B液 = 5 / 95) 、 2.75分 （A液 / B液 = 5 / 95) 、 2.76分 （A液 I B 液 = 90 / 10) 、 3.45分 （A液 / B液 = 90 / 10)
注入量： 2 ml、 流速 ： 0.5 ml / 分、 検出法 ： UV 220nm
また、 HPLCは以下の条件により測定した。
測定機器 ： 島津製作所 LC-lOAvpシステム
カラム ： CAPCELLPAKCC18UG120, S- 3 m， 2.0 x 50 mm
溶媒： A液 （0.1 % トリフルォロ酢酸含有水） ， B液 （0.1 % トリフルォロ 酢酸含有ァセトニトリル）
グラジェントサイクル ： 0.00分 （A液/ B液 = 90/10) ， 4.00分 （A液/ B液 = 5/95) ， 5.50分 （A液/ B液 = 5/95) , 5.51分 （A液/ B液 = 90/10) ， 8.0 0分 （A液/ B液 = 90/10)
流速 ： 0.5 ml/分
なお、 実施例、 参考例中の各記号は次の意味を表す。 s ： シングレツ ト、 d ： ダブレツ ト、 t ： トリプレッ ト、 Q ： クアルテツ ト、 br：幅広い、 J ： 力ップリング定数、 dd： ダブルダブレツ ト、 m： マルチプレツ ト、 Hz： へ ルツ、 CDC13 ：重クロロホルム、 DMS0- d6： 重ジメチルスルホキシド、 Me ： メチル
参考例 1
4,6-ジメチル-1-(1，2，3，4-テトラヒドロ-卜ナフチル） -1H-ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン- 3-力ルポ二トリル
ホルミルスクシノニトリルカリウム塩 （10.5g， 72 mmol)と 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ-卜ナフチルァミン （11.7g， 79.2 mmol)に水（30ml)を加 え、 室温下攪拌しながら酢酸（30ml)を 10分かけて滴下する。 この後、 該混 合物を 100でに加温し、 30分間攪拌する。 反応混合物を氷水（60ml)に注ぎ こみ、 炭酸力リゥムを注意深く少量ずつ加えて塩基性化し、 これを酢酸ェ チルおよび飽和食塩水溶液に分配する。有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空下溶媒を除去し、 残渣とし てオイル状物（16.3g)を得る。 残渣にテトラヒドロフラン（75ml)とェ夕ノ —ル（75ml)を加え、 溶液とする。 この後、 カリウム エトキシド（ll. lg, 125 mmol)を 5分かけて加え、 室温下、 1時間攪拌する。 真空化、 溶媒を除 去した後、 酢酸ェチルおよび水に分配する。 有機抽出物を飽和食塩水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空下溶媒を除去し、 茶色 の粉末（15.2g)を残渣として得る。 残渣にエタノール（250ml)、 ァセチルァ セトン（6.9ml， 67 mmol) 12 N塩酸（3 ml)を加えた後、 該混合物を 3時間 還流する。 真空下溶媒を除去した後、 飽和重曹水で塩基性化し、 生成物を 酢酸ェチルで抽出する。 有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 真空下溶媒を除去する。 残渣に酢酸ェチル（30 ml)を加え、 超音波を 10分間あてる。 析出物を桐山ロートを用いて濾取し、 少量の酢酸ェチルで洗诤し、 標記化合物（収量 5.3g, 収率 24«を得る。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.88—1.99 (2Η, m) , 2.17-2.28 (2H, m) , 2.56 (3Η, s), 2.65 (3Η, s), 2.75-3.02 (2H， m) , 6.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01-7.09 (2H, m) , 7.17-7.23 (2H, m) , 8. 04 (1H, m)
参考例 1と同様にして以下の化合物を合成した。
参考例 2 l-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 3-カルボ二トリル
収量 5.6g， 収率 27%
Ή-NMR (DMS0-d6) (5 ： 2.54 (3H, s)， 2.62 (3H, s)， 2.29-3.36 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m) , 5.64-5.69 (1H, m) , 4.02 (1H, s)， 7.21-7.32 (4H， m), 8.29 (1H, m)
参考例 3
1 -（4， 5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジメチル- 1 H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
収量 1.4g, 収率 22%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.22 (1H, m) , 2.63 (3H, s)， 2.71-2.88 (4 H, m), 2.95-3.20 (2H, m) , 3.89 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 6.43-6.50 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m) , 6.91 (1H, s), 7.32 (1H, s)
参考例 4
l-(5，6-ジメ トキシ- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル） -4， 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
収量 2.2g， 収率 39%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.70-1.91 (2Η, m) , 2.14-2.20 (2H, m) , 2.63 (3 Η, s), 2.72-2.86 (4Η， m) , 2.93-3.01 (1Η, m) , 3.86 (3Η, s), 3.87 (3Η, s)， 6.16 (1Η, t, J = 5.4 Hz), 6.58 (1H, d， J = 9.0 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s) , 7.23 (1H, s)
参考例 5
卜（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル 1)-6-メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピ リジン- 3-カルボ二トリル
収量 4.1g， 収率 20%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.10-2.21 (1H, m) , 2.70 (3H， s)， 2.77-2.92 (1 H， m), 3.05-3.17 (2H, m) , 6.58 (1H， t, J-7.2 Hz), 7.06-7.41 (6H, m) , 7.95 (1H, d， J = 8.0 Hz)
参考例 6 l-(2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル -1H-ピロ口 [2, 3- b] ピリジン- 3-力ルポ二トリル
収量 6.7g， 収率 29%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.33-1. 3 (6Η, m) , 2.08-2.25 (1H, m) , 2.73-2.9 3 (3H, m), 2.97-3.17 (4H, m) , 6.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.97 (1H, s)， 7.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19-7.40 (4H, m)
参考例 7
l-(2, 3-ジヒドロ _1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジィソプロピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
収量 9.6g， 収率 40%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.34-1. 2 (12H, m) , 2.14-2.28 (1H, m) , 2.75-2. 89 (1H, m), 2.97-3.25 (3H, m) , 3.71-3.85 (1H, m) , 6.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.12 (1H, d, J-7.2 Hz), 7.19-7.40 (4H, m) 実施例 1
(E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（1,2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニ ル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(1) 4， 6-ジメチル -2-ホルミル- 1- (1,2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニ ル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
アルゴン雰囲気下、 テトラヒドロフラン（20ml)に 2M リチウム ジイソ プロピルアミ ドのヘプタン一 THF—ェチルベンゼン溶液 （10ml)を加え、 ド ライアイス一アセトン浴中、 - 78 に冷却する。 該溶液に 4, 6-ジメチル- 1 -(1,2, 3, 4-テトラヒ ド口-卜ナフチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 -力 ルポ二トリル （3.0g, lOmmol)のテトラヒ ドロフラン（30ml)溶液を 30分か けて滴下し、 滴下終了後、 -78°Cでさらに 30分間攪拌する。 その後、 DMF(3. lml, 40minol)を加え、 ドライアイス一アセトン浴をはずし、 混合物を室温 下、 2時間攪拌する。 その後、 反応混合物を酢酸ェチルおよび水に分配す る。 有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、 真空下溶媒を除去する。 残渣にへキサンを加え、 スパーテルを用い て細かく くだく。 固体を桐山ロートを用いて濾取し、 へキサンで洗净し、 標記化合物（収量 2.7g, 収率 82%)を得る。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.88-2.48 (4H, m) , 2.60 (3H， s)， 2.80 (3H, s)， 2.86-3.04 (1H, m) , 3.12-3.26 (1H， m) , 6.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6. 80-7.26 (5H， m), 9.89 (1H, s)
(2) (E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（1,2,3,4-テトラヒ ドロ-卜ナフ 夕レニル） -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル
4, 6-ジメチル- 2-ホルミル- 1-(1， 2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル） -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル （2.65g, 8.O 1M0I)とジ ェチルホスホノ酢酸ェチル（1.84g， 8.2 iMol)の DMF(30ml)溶液に、 氷浴 下、 水素化ナトリウム （油性） （328mg, 8.2 mmol)を加える。 氷浴をはず し、 混合物を室温下 3時間攪拌する。 その後、 反応混合物を酢酸ェチルお よび水に分配する。 有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗诤し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 真空下溶媒を除去する。 残渣に酢酸ェチルーへキサ ンを加え、析出した固体を桐山ロートを用いて濾取し、標記化合物（収量 1. 5g, 収率 46 を得る。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.02-2.41 (4H, m) , 2.6 0 (3H, s)， 2.77 (3H, s)， 2.88-3.09 (2H, m) , 4.15 (2H, dd， J = 7.2 H z, 14.0 Hz), 6.54 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.81-7.06 (4H， m)， 7.13-7.27 (3H， m)
(3) (E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタ レニル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (1,2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル（1.2g, 3 mmol)のテトラヒドロフラン（6ml)— トルエン（6ml)溶液を 50 に加温す る。 該溶液に 2N 水酸化ナトリゥム水溶液（4ml, 8 mmol)を加え、 混合物を 50 :で 20分間攪拌する。 その後、 反応混合物に水（100ml)を加え、 12N 塩 酸を用いて pH3〜4に酸性化した後、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン（3: 1， v/v)を用いて生成物を抽出する。 有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空下溶媒を除去する。 固体上の 残渣にへキサンを加え、 スパーテルを用いて細かく くだく。 桐山口一トを 用いて固形物を濾取し、 へキサンで洗浄し、 標記化合物（収量 1.0g， 収率 9 2%)を得る。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.19 (3Η, m) , 2.31-2.42 (1H， m)， 2.60 (3 H， s)， 2.77 (3H， s), 2.91-3.10 (2H， m) , 6.53 (1H, d, 8.0 Hz), 6.79-7.06 (4H, m)， 7.14-7.37 (3H, m)
(4) ）-3-[3-シァノ-4，6-ジメチル-1-(1，2,3,4-テトラヒ ドロ-卜ナフタ レニル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-(2， 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（1,2， 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 2-ジメチル テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にし て（E)-3- [3-シァノ -4，6-ジメチル-1-(1，2，3,4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(2, 2-ジメチルテトラヒド 口- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 21mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 0 %, 483 (M+H) (保持時間 ： 2.40分） 実施例 2
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチル- 2- [(E)-3-(4-モル ホルニル） -3-ォキソ -卜プロべニル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カル ポニトリル
(1) 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -2-ホルミル- 4, 6-ジメチル- 1 H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 3 -カルボ二トリルから実施例 1 (1) と同様にして卜（2, 3 -ジ ヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -2-ホルミル- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 2.9g, 収率 91% Ή-NMR (CDCI3) δ ： 2.55 (3Η, s), 2.78 (3H, s)， 3.30 (2H, dd， J = 9. 2 Hz, 14.6 Hz), 3.75 (2H, dd, J = 9.6 Hz, 15.0 Hz), 6.51 (1H, m) , 6.97 (1H, s)， 7.23-7.28 (4H, m) , 10.2 (1H, s)
(2) (E)-3- [3-シァノ] -卜（2，3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメ チル- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -2-ホルミル- 4， 6-ジメチル- 1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 1 (2) と同様にし て（E)-3-[3-シァノ ]- 1- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルを合成し た。
収量 1.9g, 収率 55%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J = 7.2 Hz)， 2.53 (3H, s)， 2.74 (3 H, s)， 3.45 (2H, dd, J = 9.4 Hz, 15.6 Hz), 3.80 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 16.2 Hz), 4.18 (2H， dd, J = 7.4 Hz, 14.4 Hz), 5.93 (1H， m) , 6.88 (1 H, s)， 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.26-7.27 (4H， m) , 7.61 (1H, d, J = 16.2 Hz)
(3) (E)- 3-[3-シァノ -卜（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメ チル - 1H_ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E)- 3-[3-シァノ -卜（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチ ル -1H_ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルから実施 例 1 (3) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ ]_1-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン- 2 -ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸を合成した。
収量 1.4g， 収率 99%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.54 (3Η, s)， 2.75 (3H, s), 3.49 (2H, dd, J = 7. 6 Hz, 16.0 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 16.0 Hz), 5.99 (1H, m) , 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.26-7.27 (4H, m) , 7.67 (1 H, d, 15.6 Hz)
(4) 卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） - 4， 6-ジメチル -2-[(E)-3- (4- モルホル二ル）- 3-ォキソ -卜プロぺニル]- IH-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3- カルボ二トリル
(E) -3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 （50 mol) のテト ラヒドロフラン溶液（600 1)に対し、 DMF (2 a 1)、ォキサリルクロリ ド（5. 2fi \, 6θ ΐηο1)を順に加え、 室温下、 1時間振とうし、 溶液 Αを得る。 トリ ェチルァミン（120 inol)、 モルホリン（75 mo 1)のジクロロメタン溶液（8 ΟΟμ Ι)に対し、 溶液 Αを加え、 室温下 1時間攪拌する。 その後、 PS-イソシ ァネート （84 mg, 1.49mmol/g)を加え、 室温下 2時間攪拌する。 その後、 M P -カルボネート （134 mg, 2.69mmol/g)を加え、 室温下 2時間攪拌する。 そ の後、 反応混合物より樹脂試薬をろ過し、 さらに、 残った樹脂試薬をジク ロロメタン—メタノール（4 ： 1， v/v)溶媒 （1 ml)で 2回洗浄し、ろ液を得 る。 溶媒を除去し、 表題化合物（14mg)を得る。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.51 (3Η, s) , 2.73 (3H, s), 3.35 (2H, dd, J = 9. 0 Hz, 15.3 Hz), 3.68-3.74 (8H, m) , 3.90 (2H, dd, J = 9.6 Hz, 15.3 H z), 5.84 (IH, m) , 6.87 (1H， s)， 7.23-7.27 (4H, m) , 7.53 (IH, d, J = 15.6 Hz), 7.75 (IH, d, J = 15.3 Hz).
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 7 %、 427 (M+H) (保持時間 ： 2.26分） 実施例 3
(E) -3- [3-シァノ - 4,6-ジメチル-卜（1， 2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニ ル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2'-ィル] -N-メチル卜 N-テトラヒドロ- 2H- ピラン- 4-ィル -2-プロペンアミ ド
(E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (1,2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と N-メチルテト ラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E)
- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（1,2， 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフタレニル）
- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル卜 N-テトラヒドロ- 2H-ピ ラン- 4-ィル -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 16mg LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 1%、 469 (M+H) (保持時間 ： 2.37分） 実施例 4
(E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1-(1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 1 -ナフタレニ ル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(3-ピリジニル）-2-プロペン アミ ド
(E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1-(1, 2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ 二ル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 3-ァミノピ リジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン - 2-ィル] -N-(3-ピリジニル）-2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 0%、 448 (M+H) (保持時間 ： 1.92分） 実施例 5
(E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1_(1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 1 -ナフタレニ ル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(4-ピリジニル）-2-プロペン アミ ド
(E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (1, 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レ 二ル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 4-ァミノピ リジンから実施例 2の （4) と同様にして（E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-(1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン - 2-ィル] -N- (4-ピリジニル）-2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 llmg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 8 8 448 (M+H) (保持時間 ： 1.91分） 実施例 6
4, 6-ジメチル- 2- [(E)- 3-(4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ-卜プロべ二ル]-卜 (1,2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3- カルボ二卜リル
(E)-3-[3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とモルホリンか ら実施例 2の （4) と同様にして 4，6-ジメチル- 2- [(E)-3-(4-モルホリニ ル）- 3-ォキソ -卜プロべニル] -卜（1, 2， 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニ ル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 5 %、 441 (M+H) (保持時間 ： 2.31分） 実施例 7
4, 6-ジメチル卜 2- [(E)- 3-ォキソ -3- (4-チオモルホリ二ル）-卜プロべ二 ル] -卜（1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 3-力ルポ二トリル
(E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（1,2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とチオモルホリ ンから実施例 2の （4) と同様にして 4， 6-ジメチル-卜 2-[(E)- 3-ォキソ -3 -(4-チオモルホリニル） -卜プロべニル] -卜（1, 2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナ フタレニル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。 収量 20mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 3 %, 457 (M+H) (保持時間 ： 2.45分） 実施例 8
2-[(E)-3-(2, 6-ジメチル -4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ-卜プロぺニル ]-4, 6 -ジメチル -卜（1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル） -1H-ピロ口 [2, 3 - b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（1,2， 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 6-ジメチル モルホリンから実施例 2の （4) と同様にして 2-[(E)-3-(2， 6-ジメチル- 4 -モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロぺニル ]-4, 6-ジメチル- 1-(1, 2, 3， 4-テ トラヒド口-卜ナフタレニル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二ト リルを合成した。 '
収量 19mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 94%、 469 (MIH) (保持時間 ： 2.47分） 実施例 9 (E)- 3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-メチル -N-テトラヒ ドロ- 2H-ピラ ン- 4-ィル -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と N-メチルテトラ ヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E) - 3 - [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル -1H -ピ 口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル -N-テトラヒ ドロ- 2H-ピラン - 4- ィル -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 16mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 94 %、 455 (M+H) (保持時間 ： 2.33分） 実施例 1 0
(E)- 3-[3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル）- 4， 6-ジメチル- 1H -ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N_ (3-ピリジル） -2-プロペンアミ ド (E)- 3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 3-アミノピリジ ンから実施例 2の （4) と同様にして（E) -3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(3-ピリジル）- 2_プロペンアミ ドを合成した。
収量 18mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 9 ¾, 434 (M+H) (保持時間 ： 1.92分） 実施例 1 1
(E)-3-[3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (4-ピリジニル） -2-プロペンアミ ド'
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 4-アミノピリジ ンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3-[3-シァノ - 1-(2，3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口「2， 3-b]ピリジン- 2-ィル 1 - N -（4-ピリジル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 1 %、 434 (M+H) (保持時間 ： 1.90分） 実施例 1 2
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチル- 2- [(E)- 3-ォキソ- 3-(4-チオモルホリニル） -卜プロべニル] -1H -ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3- カルボ二卜リル
(E)-3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4, 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とチオモルホリン から実施例 2の （4) と同様にして卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン -2 -ィ ル） -4, 6-ジメチル -2- [(E)- 3-ォキソ -3- (4-チオモルホリニル） -卜プロべ 二ル]- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 3 %、 443 (M+H) (保持時間 ： 2.42分） 実施例 1 3
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン 2-ィル） - 2-[(E)-3-(2,6-ジメチル- 4-モル ホリニル） -3-ォキソ-卜プロぺニル ]-4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 3 -カルボ二トリル
(E) -3- [3-シァノ-卜（2, 3 -ジヒドロ- 1H-インデン- 2-ィル） -4， 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2，6-ジメチルモ ルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-インデ ン 2 -ィル） -2- [(E) -3- (2， 6-ジメチル- 4-モルホリニル） -3-ォキソ -卜プロ ぺニル ]-4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを 合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 7 %、 455 (MIH) (保持時間 ： 2.44分） 実施例 1 4
(E)- 3- [3-シァノ -1- (4， 5-ジメ トキシ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(2， 2-ジメチル テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）- 2-プロペンアミ ド
(1) 卜（4, -ジメ トキシ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -2-ホルミル -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリル
1-(4, 5-ジメ トキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 1 (1) と同様 にして卜（4, 5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -2-ホルミ ル- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成し た。
収量 1.0g， 収率 92%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.56 (4H， m) , 2.69-2.84 (4Η, m) , 3.00-3.17 (1 Η, m) , 3.46-3.57 (1Η, m) , 3.82 (3Η, s), 3.93 (3Η， s) , 6.46 (1Η， d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1Η， d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 8.2 Hz), 9.93 (1H， br)
(2) (E)-3-[3-シァノ-卜（4, 5-ジメ トキシ- 2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜 ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル
卜（4，5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -2-ホルミル- 4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルから実施例 1 (2) と同様にして（E)-3-[3-シァノ -卜（4， 5-ジメ トキシ- 2,3-ジヒドロ - 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2 -ィ ル]- 2-プロペン酸 ェチルを合成した。
収量 780mg， 収率 69%
NMR (CDC13>) 6 1.26 (3H, t， J = 7.0 Hz), 2.20-2.40 (1H， m)， 2.59 (3H， s), 2.78-2.96 (4H, m) , 3.01-3.18 (1H， m)， 3.34-3.49 (1H, m)， 3.85 (3H, s)， 3.95 (3H, s)， 4.16 (2H, dd， J = 7.0 Hz, 14.2Hz), 6.5 4 (1H, d， 9.2 Hz), 6.72-6.96 (4H, m) , 7.18-7.26 (1H, m)
(3) (E)- 3- [3-シァノ -卜（4， 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜 ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E)- 3-[3-シァノ -1- (4， 5-ジメ トキシ -2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル） -4， 6-ジメチル -1H-ピ口口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルから実施例 1 (3) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ -1-(4,5-ジメ ト キシ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸を合成した。
収量 600mg， 収率 92%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.20-2.35 (1H, m) , 2.61 (3H， s)， 2.76 (3H, s), 2.85-2.96 (1H, m) , 3.06-3.17 (1H, m) , 3.35-3.43 (1H， m) , 3.86 (3
H, s), 3.93 (3H， s)， 6.56 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.74-6.87 (2H, m) ,
6.93-7.00 (2H, m) , 7.26— 7.31 (1H, m)
(4) (E) - 3-[3-シァノ -卜（4, 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜 ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3-[3-シァノ-卜（4， 5-ジメ トキシ -2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E) -3- [3-シァノ -1- (4， 5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒド口- 1H -ィ ンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] - N-
(2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合 成した。
収量 23mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 5 %、 529 (M+H) (保持時間 ： 2.26分） 実施例 1 5
(E) -3- [3-シァノ -卜（4， 5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル - N-テト ラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ド
(E)-3-[3-シァノ-卜（4， 5-ジメ トキシ- 2,3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と N -メチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同 様にして（E)-3-[3-シァノ - 1-(4, 5-ジメ トキシ -2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデ ン-卜ィル）_4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル - N -テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 23mg
LC-MS (ESI- )分析： 純度 9 7%、 515 (M+H) (保持時間 ： 2.24分） 実施例 1 6
(E)-3-[3-シァノ -卜（4,5-ジメ トキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジニ ル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ-卜（4, 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 3 -アミノビリジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3-[3-シァノ -1 - (4， 5-ジメ トキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジメチル- 1H- ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジニル）-2-プロペンアミ ドを 合成した。
収量 21mg
LC-MS (ESI-)分析： 純度 9 3%、 494 (M+H) (保持時間 ： 1.85分） 実施例 1 7
(E)- 3- [3-シァノ -1-(4，5-ジメ トキシ -2,3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(4-ピリジニ ル）- 2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ-卜（4， 5-ジメ トキシ- 2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 4 -ァミノピリジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3-[3-シァノ -1 - (4, 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジメチル- 1H - ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (4-ピリジニル）-2-プロペンアミ ドを 合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI-)分析： 純度 9 0 %、 494 (M+H) (保持時間 ： 1.84分） 実施例 1 8 l-(4, 5-ジメ トキシ- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル- 2 -[(E) -3- (4-モルホリニル） -3-ォキソ-卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 3 -カルボ二トリル
(E)-3- [3-シァノ -卜（4，5-ジメ トキシ- 2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と ホルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（4, 5-ジメ トキシ -2， 3-ジ ヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル- 2- [(E) -3- (4-モルホリニル） - 3-ォキソ -卜プロぺニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル を合成した。
収量 21mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 9 %、 487 (MIH) (保持時間 ： 2.18分） 実施例 1 9
卜（4, 5-ジメ トキシ -2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル- 2 - [(E)- 3-ォキソ -3- (4-チオモルホリニル） -卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口 [2, 3 -b]ピリジン- 3 -カルボ二トリル
(E)-3-[3-シァノ - 1-(4， 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3_b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と チォホルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（4, 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジメチル- 2- [(E)-3-ォキソ -3- (4 - チオモルホリニル） -卜プロべニル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ 二トリルを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 5 %、 503 (M+H) (保持時間 ： 2.33分） 実施例 2 0
1- (4，5-ジメ トキシ -2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） - 2-[(E)-3_(2, 6- ジメチル- 4-モルホリニル） -3-ォキソ -卜プロぺニル ]-4， 6-ジメチル- 1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
(E)- 3-[3-シァノ -卜（4， 5-ジメ トキシ- 2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィ ル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2， 6-ジメチルモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（4， 5-ジメ トキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -2- [(E) -3- (2, 6-ジメチル -4- モルホリニル） -3-ォキソ -卜プロぺニル ]-4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 6 %、 515 (M+H) (保持時間 ： 2.35分） 参考例 8
5， 6—ジメ トキシー 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一1—ィ ルァミン
5 , 6—ジメ トキシ一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 1— オン （5.1 g， 25mmol)およびヒドロキシルアミン水和物 （3.5g ) をエタ ノール 100mlに溶解し室温で一晩攪拌した。 溶媒留去後、 酢酸ェチルを加 えて水洗した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、 ォキシム 体を得た。 これをエタノール 150ml、 水 50mlに溶解し、 濃塩酸 3mlを加え、 10%パラジウム—炭素 （ェヌ ·ィ一 ケムキャッ ト社） を触媒にして水素 雰囲気下、 3日間還元した。 触媒をセライ ト濾過により除いた後、 溶媒を 留去した。 酢酸ェチルを加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水にて分液した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、 表題化 合物を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.60-1.78 (2Η, m) , 1.87-1.98 (2H, m) , 2.66-2.84 (2Η, m), 3.79 (3Η, s)， 3.85 (3H, s) , 3.94 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.8 (1H， d， J = 9.0Hz), 7.13 (1H, d， J = 9.0Hz)
実施例 2 1
(E)-3-[3-シァノ -1- (5， 6-ジメ トキシ- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ 二ル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(2， 2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(1)1 -(5， 6-ジメ トキシ- 1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-ナフ夕レニル）- 2-ホル ミル- 4，6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
1-(5, 6-ジメ トキシ- 1, 2, 3,4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル）- 4, 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルから実施例 1 (1) と同 様にして卜（5, 6-ジメ トキシ- 1， 2， 3,4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル） -2 - ホルミソレ -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリルを 合成した。
収量 1.8g， 収率 91%
Ή-NMR (CDC13) 6 1.80-2.01 (1H， m) , 2.13-2.31 (3H, m) , 2.59 (3 Η， s), 2.80-2.95 (4Η, m) , 3.01-3.22 (1Η, m) , 3.78 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 6.08 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 6.54 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1 H, t， J = 8.4 Hz), 6.99 (1H， s), 9.88 (1H, br)
(2) (E)- 3-[3-シァノ -l-(5，6-ジメ トキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 1-ナフ 夕レニル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロべ ン酸 ェチル
1 -（5，6-ジメ トキシ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル） -2-ホルミ ル -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施 例 1 (2) と同様にして ）-3-[3-シァノ-1-(5，6-ジメ トキシ-1，2,3,4-テ トラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルを合成した。
収量 1.5g, 収率 73%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.87-2.35 (4H, m) , 2. 59 (3H, s), 2.71-2.96 (4H, m) , 3.13-3.22 (1H， m)， 3.80 (3H, s), 3.87 (3H， s)， 4.15 (2H, dd, J = 7.0 Hz, 14.4 Hz), 6.26 (1H， d, J = 8. 4 Hz), 6.60-6.69 (2H, m) , 6.78-6.92 (2H, m) , 7.23-7.31 (1H, m) (3) (E)- 3- [3-シァノ -l-(5， 6-ジメ トキシ -1，2,3,4-テトラヒドロ-卜ナフ 夕レニル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロべ ン酸
(E)- 3- [3-シァノ -1- (5, 6-ジメ トキシ- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 1-ナフ夕 レニル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸 ェチルから実施例 1 (3) と同様にして（E)- 3- [3-シァノ -1- (5, 6-ジ メ トキシ- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル）- 4, 6-ジメチル -1H -ピ 口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸を合成した。
収量 880mg， 収率 68%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.87-2.17 (3Η, m) , 2.31-2.37 (1H, m)， 2.61 (3 H, s)， 2.73-2.82 (4H, m) , 3.16-3.24 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 6.29 (1H, d， J = 9.0 Hz), 6.61-6.71 (2H, m) , 6.80 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.94 (1H， s), 7.34 (1H, d, J = 15.9Hz)
(4) ）-3-[3-シァノ-卜（5,6-ジメ トキシ- 1，2，3,4-テトラヒ ドロ-卜ナフ 夕レニル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジ メチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ -1- (5， 6-ジメ トキシ -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕 レニル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル ] -2-プロペン 酸と 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルアミンから実施例 2の (4) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ -1-(5， 6-ジメ トキシ- 1, 2,3, 4-テトラ ヒドロ-卜ナフタレニル）- 4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィ ル] -N-(2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 2 %、 543 (M+H) (保持時間 ： 2.36分） 実施例 2 2
(E)- 3- [3-シァノ -卜（5, 6-ジメ トキシ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ 二ル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル -N-テ トラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ -1- (5， 6-ジメ トキシ- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕 レニル）- 4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸と N-メチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ -1- (5, 6-ジメ トキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ド 口 -卜ナフタレニル）- 4， 6-ジメチル- 1 H-ピロ口 [2 , 3- b]ピリジン- 2-ィル] - N-メチル -N-テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ドを合成し た。 収量 21mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 94 %、 529 (M+H) (保持時間 ： 2.32分） 実施例 2 3
(E) -3- [3-シァノ -卜（5， 6-ジメ トキシ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレ 二ル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジ ン）- 2-プロペンアミ ド
(E) -3- [3-シァノ -卜（5， 6-ジメ トキシ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフタ レニル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピ口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]- 2-プロペン 酸と 3-アミノビリジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3 - [3-シァ ノ- 1- (5, 6-ジメ トキシ- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル）- 4, 6-ジ メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] - N-(3-ピリジン） -2-プロペン アミ ドを合成した。
収量 23mg
LC-MS (ESI- )分析： 純度 94 %、 508 (M+H) (保持時間 ： 1.91分） 実施例 24
(E)- 3- [3-シァノ-卜（5, 6-ジメ トキシ -1, 2, 3,4-テトラヒドロ-卜ナフタレ ニル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] - N_(4_ピリジニ ル） -2-プロペンアミ ド
(E)-3-[3-シァノ -1-(5， 6-ジメ トキシ- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-卜ナフタ レニル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸と 4-アミノピリジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3- [3-シァ ノ -1- (5, 6-ジメ トキシ -1, 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル）- 4, 6 -ジ メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (4-ピリジン）- 2-プロペン アミ ドを合成した。
収量 22mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 5%、 508 (M+H) (保持時間 ： 1.89分） 実施例 2 5
1 -（5， 6-ジメ トキシ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル）- 4, 6-ジメチ ル- 2- [(E)- 3- (4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロぺニル ]-1Η-ピロ口 [2, 3 -b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
(E)-3- [3-シァノ - 1- (5， 6-ジメ トキシ -1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕 レニル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸とモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（5, 6-ジメ トキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕レニル） -4, 6-ジメチル- 2- [(E)- 3- (4-モル ホリニル） -3-ォキソ-卜プロぺニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カル ボニトリルを合成した。
収量 21mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 99 %、 501 (M+H) (保持時間 ： 2.26分） 実施例 2 6
1-(5, 6-ジメ トキシ- 1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル） -4, 6-ジメチ ル -2-[(E)-3-ォキソ - 3-(4-チオモルホリニル） -卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口
[2, 3-b]ピリジン 3-力ルポ二トリル
(E)- 3- [3-シァノ -1-(5， 6-ジメ トキシ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフ夕 レニル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸とチオモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（5, 6-ジメ トキ シ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル）- 4, 6-ジメチル- 2- [(E) -3 -ォ キソ- 3- (4-チオモルホリニル） -卜プロべニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジ ン 3-カルボニトリルを合成した。
収量 18mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 94%、 517(M+H) (保持時間 ： 2.42分） 実施例 2 7
1-(5, 6-ジメ トキシ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロ-卜ナフ夕レニル） -2- [(E) - 3- (2, 6-ジメチル -4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロぺニル ]-4, 6-ジメチル - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリル
）-3_[3-シァノ-1-(5,6-ジメ トキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロ-卜ナフタ レニル）- 4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン 酸と 2，6-ジメチルモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（5，6- ジメ トキシ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフタレニル）- 2- [(E) -3- (2, 6 -ジ メチル -4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -1-プロぺニル ]-4, 6-ジメチル- 1H -ピ ロロ [2, 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリルを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 5 %、 529 (M+H) (保持時間 ： 2.44分） 実施例 2 8
(E)- 3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -6-メチル -1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ビラ ン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(1) 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -2-ホルミル- 6-メチル卜 1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 6-メチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 1 (1) と同様にして卜（2，3-ジヒド 口- 1H-ィンデン -1-ィル） -2-ホルミル- 6-メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジ ン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 1.3g, 収率 88%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.54-2.70 (4Η, m) , 2.77-2.96 (1H, m)， 3.05-3.1 7 (1H, m), 3.22-3.51 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.06-7.37 (5H， m), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.89 (1H, br)
(2) (E)-3-[3-シァノ - 1- (2,3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -6-メチル- 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] - 2-プロペン酸 ェチル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -2-ホルミル- 6-メチル -1H-ピロ 口 [2，3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルから実施例 1 (2) と同様にして (E) -3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -6-メチル -1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルを合成した。 収量 l. lg， 収率 69%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.26-2.42 (1H, m) , 2.7 0 (3H, s), 2.78-2.96 (1H, m) , 3.06-3.42 (2H， m) , 4.14 (2H, dd, J = 7.4 Hz, 14.4 Hz), 6.81-6.92 (2H, m)， 7.01-7.42 (6H, m) , 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz) (3) (E) -3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -卜ィル） -6-メチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒド口- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル- 1H -ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルから実施例 1 (3) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ - 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィ ル） -6-メチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸を合成 した。
収量 840mg， 収率 91%
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.26-2.42 (1H, m) , 2.67 (3H, s), 2.83-2.96 (1 H, m), 3.07-3.43 (2H, m) , 6.79-6.89 (2H， m) , 7.01-7.42 (6H， m) , 7.97 (1H， d， J = 8.2 Hz)
(4) (E)- 3-[3-シァノ - 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -6-メチル- 1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H- ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ - 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 6-メチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル -1H-ピロ口
[2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N_(2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4- ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 22mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 (U、 455 (M+H) (保持時間 ： 2.25分） 実施例 2 9
(E) -3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 6-メチル - 1H- ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]- N-メチル -N-テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4 -ィル- 2-プロペンアミ ド
(E)-3- [3-シァノ - 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 6-メチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と N-メチルテトラヒドロ - 2H -ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E)- 3-[3 -シ ァノ -l-(2,3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -6-メチル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル -N-テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル- 2-プ 口ペンアミ ドを合成した。
収量 21mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 8 3%、 441 (M+H) (保持時間 ： 2.20分） 実施例 3 0
(E)- 3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル -1H - ピロ口 [2,3_b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジニル）-2-プロペンアミ ド (E) -3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 3-アミノピリジンから 実施例 2の （4) と同様にして（E)- 3- [3-シァノ -卜（2，3-ジヒドロ- 1H-ィ ンデン -卜ィル） -6-メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3 -ピ リジニル）-2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 1 %、 420 (M+H) (保持時間 ： 1.82分） 実施例 3 1
）-3-[3-シァノ-1-(2，3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 6-メチル -1H- ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (4-ピリジニル）-2-プロペンアミ ド (E)- 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]- 2-プロペン酸と 4-ァミノピリジンから 実施例 2の （4) と同様にして（E)-3- [3-シァノ -1_(2,3-ジヒドロ- 1H-ィ ンデン -卜ィル）- 6-メチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]- N-(4 -ピ リジニル）-2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 8 8%、 420 (M+H) (保持時間 ： 1.82分） 実施例 3 2
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル -2- [(E)- 3-(4-モルホリ ニル） -3-ォキソ -卜プロぺニル ]-1Η-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二 hリル (E)-3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -6-メチル- 1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン -卜ィル） -6-メチル -2 - [(E)- 3- (4-モルホリニル） -3-ォキソ -卜プロぺニル]- 1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 3 413(M+H) (保持時間 ： 2.14分） 実施例 3 3
卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）-6_メチル -2- [(E)-3-ォキソ - 3-(4 -チオモルホリニル） -卜プロぺニル]- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カル ポニ卜リル
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -6-メチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とチオモルホリンから実 施例 2の （4) と同様にして卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィル） -6 -メ チル- 2- [(E) -3-ォキソ -3- (4-チオモルホリ二ル）-卜プロべニル] -1H-ピロ 口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 7 %、 429 (M+H) (保持時間 ： 2.30分） 実施例 34
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -2-[(E)- 3-(2, 6-ジメチル -4-モル ホリニル） -3-ォキソ -1-プロぺニル ]-6-メチル -1Η-ピロ口 [2,3- b]ピリジ ン -3-力ルポ二トリル
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -6-メチル- 1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2， 6-ジメチルモルホリ ンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィ ル） -2- [(E) -3- (2, 6-ジメチル -4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロべニル] - 6-メチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。 収量 15mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 6 441 (M+H) (保持時間 ： 2.32分） 実施例 3 5
(E)-3- [3-シァノ - 1-(2， 3-ジヒ ドロ- IH-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジェチル- 1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H- ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(1) 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィル） -4, 6-ジェチル -2-ホルミル - 1 H -ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルから実施例 2の （1) と同様にして卜（2, 3 - ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）_4, 6-ジェチル- 2-ホルミル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 2.9g, 収率 85%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.22-1. 5 (6Η, m) , 2.58-2.93 (3H, m) , 2.97-3.
24 (4Η, m), 3.40-3.52 (IH, m) , 6.75 (IH, t, J = 7.4 Hz), 6.99-7.11
(2H, m)， 7.20-7.36 (3H, m) , 9.98 (IH, br)
(2) (E)-3- [3 -シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- IH-インデン-卜ィル） -4, 6-ジェ チル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -4, 6-ジェチル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 2の （2) と同様にして（E) - 3-
[3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4, 6-ジェチル- 1H -ピ ロロ [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルを合成した。
収量 1.4g, 収率 69%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.22-1. 5 (9Η, m)， 2.28-2.40 (IH, m) , 2.76-2. 92 (3H, m), 3.05-3.21 (3H， m) , 3.29-3.42 (IH, m) , 4.15 (2H, dd, J =7.4 Hz, 14.2 Hz), 6.83-6.96 (3H, m) , 7.01-7.41 (5H, m)
(3) (E)- 3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- IH-インデン-卜ィル） -4, 6-ジェ チル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E)- 3-[3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -4， 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルから実施 例 2の （3) と同様にして（E)-3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデ ン -卜ィル）- 4, 6-ジェチル- 1H-ピ口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2 -プロべ ン酸を合成した。
収量 1. lg， 収率 94%
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.28-1.45 (6H, m) , 2.25-2.42 (IH, m)， 2.81-2. 93 (3H, m)， 3.07-3.22 (3H, m) , 3.32-3.45 (IH, m) , 6.81-7.41 (8H, m)
(4) (E) -3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） - 4， 6-ジェ チル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ -2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)-3-[3-シァノ-卜（2,3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 2-ジメチルテ トラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして (E) -3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H- ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 23mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 7 %、 497 (M+H) (保持時間 ： 2.53分） 実施例 3 6
(E) - 3-[3-シァノ -卜（2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） - 4， 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] _N-メチル -N-テトラヒ ドロ- 2H-ピラ ン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]- 2-プロペン酸と N-メチルテトラ ヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3 - [3-シァノ -卜,（2，3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル -1H -ピ ロロ [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル -N-テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4 - ィル -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 0 %、 483 (M+H) (保持時間 ： 2.51分） 実施例 3 7
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジニル） -2-プロペンアミ F
(E)- 3-[3-シァノ -1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチ ル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] - 2-プロペン酸と 3-ァミノピリジ ンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3-[3_シァノ -1- (2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(3-ピリジニル）- 2_プロペンアミ ドを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 2 %、 462 (M+H) (保持時間 ： 2.04分） 実施例 3 8
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-(4-ピリジニル） -2-プロペンアミ ド
(E)-3- [3-シァノ -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 4-アミノピリジ ンから実施例 2の （4) と同様にして（E)-3- [3-シァノ - 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -レイル） -4, 6-ジェチル -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(4-ピリジニル）-2-プロペンアミ ドを合成じた。
収量 12mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 3 %、 462 (M+H) (保持時間 ： 2.02分） 実施例 3 9
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジェチル- 2- [(E)-3- (4-モル ホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロぺニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ'リジン- 3-カル ポニトリル
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とモルホリンから 実施例 2の （4) と同様にして卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィル） - 4, 6 -ジェチル -2- [(E)-3- (4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロべニル] -1H-ピ 口口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 18mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 2 %, 455 (M+H) (保持時間 ： 2.45分） 実施例 40
1-(2, 3-ジヒド口- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジェチル -2-[(E)- 3-ォキソ- 3- (4-チオモルホリ二ル）-卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン - 3- 力ルポ二トリル
(E) -3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -4， 6-ジェチ ル- 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とチオモルホリン から実施例 2の （4) と同様にして卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィ ル） -4， 6-ジェチル -2- [(E)- 3-ォキソ -3- (4-チオモルホリニル） -卜プロべ エル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
収量 15mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 9 %、 471 (M+H) (保持時間 ： 2.59分） 実施例 4 1
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） - 2-[(E)-3-(2, 6-ジメチル- 4-モル ホリニル） -3-ォキソ -卜プロぺニル ]-4, 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 3-力ルポ二トリル
(E) - 3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ -1Η-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジェチ ル -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 6-ジメチルモ ルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-インデ ン-卜ィル） -2- [(E)- 3-(2， 6 -ジメチル -4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロ ぺニル ]-4， 6-ジェチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを 合成した。
収量 Umg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 9 6 ¾, 483 (M+H) (保持時間 ： 2.61分） 実施例 42
(E)-3-[3-シァノ - 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル- 1H -ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-(2， 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H- ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2，3-ジヒド口- 1H-ィンデン -2-ィル） - 4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2， 2-ジメチルテ トラヒドロ- 2H-ピラン- 4_ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にして (E) -3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2-ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-(2,2-ジメ.チルテトラヒドロ- 2H - ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 9 2 %、 459 (M†H) (保持時間 ： 2.36分） 実施例 4 3
）-3-[3-シァノ-卜（2,3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソプ 口ピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒド ロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(1) 卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィル） -2-ホルミル- 4, 6-ジイソプロ ピル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソプロピル- 1H-ピロ 口 [2,3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルから実施例 1の （1) と同様にして
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -2-ホルミル- 4， 6-ジィソプロピル - 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成した。
収量 3.7g, 収率 99%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.16-1.42 (12H, m) , 2.62-2.80 (2H, m) , 3.01- 3.19 (2Η, m)， 3. 0-3.52 (1Η, m) , 3.82-3.91 (1H, m) , 6.77 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.04-7.13 (2H, i) , 7.20-7.37 (3H, m) , 10.07 (1H, br) (2) (E)-3- [3-シァノ -卜（2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデシ-卜ィル） -4, 6 -ジィ ソプロプル- 1H-ピ口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -2-ホルミル- 4, 6-ジィソプロピ ル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 1の （2) と 同様にして（E) -3- [3-シァノ -卜（2, 3-ジヒド口- 1H-ィンデン -1-ィル） -4, 6 -ジィソプロプル- 1H-ピ口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェ チルを合成した。
収量 3.2g, 収率 7
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.22-1.31 (9H, m) , 1.39-1.43 (6H, m)， 2.35-2. 48 (1H, m), 2.75-2.85 (1H， m) , 3.02-3.23 (2H, m) , 3.36-3.42 (1H， m), 3.79-3.93 (1H, m) , 4.17 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 14.2 Hz), 6.86-7.0 2 (4H， m), 7.11-7.41 (4H, m)
(3) (E)-3-[3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4, 6-ジィ ソプロプル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸
(E)-3-[3-シァノ-卜（2， 3-ジヒド口- 1H-ィンデン-卜ィル） -4, 6-ジィゾ プロプル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチルか ら実施例 1の （3) と同様にして（E)-3- [3-シァノ -1-(2，3-ジヒドロ- 1H- ィンデン -1-ィル） -4， 6-ジィソプロプル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィ ル] -2-プロペン酸を合成した。
収量 1.5g， 収率 92%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.31 (6Η, m) , 1.40-1.43 (6H， m) , 2.38-2. 43 (1H, m), 2.79-2.91 (1H, m) , 3.05-3.21 (2H, m) , 3.33-3.43 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m) , 6.86-6.91 (2H, m) , 7.03 (1H, s)， 7.14 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.26-7.41 (4H, m)
(4) (E)-3-[3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン-卜ィル） - 4， 6-ジィ ソプロピル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラ ヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ド
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソ プロプル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2, 2-ジメ チルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様 にして（E)-3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジ ィソプロピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] (2， 2-ジメチルテト ラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 23mg LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 9 %、 525 (M+H) (保持時間 ： 2.68分） 実施例 44
(E)- 3- [3-シァノ -1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -4， 6-ジィソプ 口ピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]- N-メチル- N-テトラヒ ドロ- 2 H-ピラン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ド
(E)-3-[3-シァノ -卜（2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソ プロプル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と N-メチル テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 2の （4) と同様にし て（E)-3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソ プロピル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-メチル -N-テトラヒドロ -2H-ピラン- 4-ィル- 2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 20mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 84%、 511 (M+H) (保持時間 ： 2.67分） 実施例 45
(E)-3-[3-シァノ -卜（2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジィソプ 口ピル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]- N-(3-ピリジル） -2-プロペン アミ ド
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6 -ジィソ プロプル - 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 3-アミノ ピリジンから実施例 2の （4) と同様にして（E)- 3-[3-シァノ - 1-(2，3-ジ ヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソプロピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 2-ィル] -N- (3-ピリジル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 8 7 %、 490 (M+H) (保持時間 ： 2.17分） 実施例 46
(E)- 3- [3-シァノ-卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）- 4， 6-ジィソプ 口ピル- 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル] -N-(4-ピリジル） -2-プロペン アミ ド
(E)- 3- [3-シァノ -卜（2，3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4， 6-ジィソ プロプル- IH-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 4-アミノ ピリジンから実施例 2の （4) と同様にして ）-3-[3-シァノ-1-(2，3-ジ ヒ ドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジィソプロピル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 2-ィル] -N- (4-ピリジル） -2-プロペンアミ ドを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI- )分析： 純度 8 7%、 490 (MIH) (保持時間 ： 2· 14分） 実施例 4 7
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジィソプロピル- 2- [(E) - 3 - (4 -モルホリ二ル）- 3-ォキソ-卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(E)- 3-[3-シァノ -卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン-卜ィル） -4, 6-ジィソ プロプル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とモルホリ ンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン -1 -ィ ル） -4， 6-ジィソプロピル- 2-[(E)-3-(4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ -卜プロ ぺニル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリルを合成した。
収量 19mg
LC-MS (ESI-)分析： 純度 8 8 %、 483 (MIH) (保持時間 ： 2.61分） 実施例 4 8
1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） -4， 6-ジィソプロピル- 2- [(E) -3- ォキソ -3- (4-チオモルホリニル） -卜プロべ二ル]- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 3-カルボ二トリル
(E)- 3-[3-シァノ -1- (2, 3-ジヒド口- 1H-ィンデン -1-ィル） -4, 6-ジィソ プロプル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸とチオモル ホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 卜ィル） -4， 6-ジィソプロピル- 2-[(E)-3-ォキソ - 3- (4-チオモルホリニル）
-卜プロべニル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成し た。
収量 17mg
LC-MS (ESI- )分析 ： 純度 1 0 0%、 499 (MIH) (保持時間 ： 2.72分） 実施例 4 9
卜（2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル） -2- [(E)- 3- (2, 6-ジメチル -4-モル ホリ二ル）- 3-ォキソ -1-プロぺニル ]-4, 6-ジィソプロピル- 1H-ピロロ [2， 3 -b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(E)-3- [3-シァノ -卜（2， 3-ジヒド口- 1H -ィンデン -卜ィル） -4, 6-ジィソ プロプル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸と 2， 6-ジメ チルモルホリンから実施例 2の （4) と同様にして卜（2，3-ジヒドロ- 1H- ィンデン -卜ィル） -2- [(E)-3-(2，6-ジメチル- 4-モルホリ二ル）- 3-ォキソ - 卜プロぺニル ]-4, 6-ジィソプロピル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カル ポニトリルを合成した。
収量 17mg
LC-MS (ESI-)分析 ： 純度 1 0 0%、 511 (M+H) (保持時間 ： 2.74分） 参考例 9
卜（ィンダン-卜ィル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力 ルポ二卜リル
ホルミルスクシノニトリルカリウム塩（36.5 g)， 卜ァミノインダン （3 6.6g) を水 （100 ml) に溶解し、 酢酸 （100 ml) を加えた。 100 :で 30 分間かき混ぜた後、 反応液を水 （ 1200 ml) に注ぎ、 炭酸カリウムを添加 して塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗，乾燥 （MgS 04) 後、 溶媒を減圧留去し、 残留物 （37.4 g) をエタノール （450 ml) に 溶解した。 カリウムエトキシド （35.2 g) を加え、 室温で 30分間かき混ぜ た後、 反応液を氷水 （ 1500 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗 · 乾燥 （MgS04) 後、 溶媒を減圧留去、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2, v/v) で溶出 する画分を減圧濃縮して、 2-ァミノ- 1- (インダン-卜ィル）ピロ一ル- 4 -力 ルポ二トリル （20.4 g， 37 %) を油状物として得た。
2 -アミノ-卜（ィンダン-卜ィル）ピロール- 4-力ルポ二トリル（19.4 g) ， ァセチルアセトン （9.6 g) ， エタノール （375 ml) の溶液に濃塩酸 （3 ml) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗 ·乾燥 (MgS04) 後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 1- (インダン-卜ィル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル （11.4 g, 4 6 %) を得た。
出発物質として各種のアミンを適宜選択し、参考例 9の方法に準じて以 下の参考例 1 0〜 1 5の化合物を合成した。
参考例 1 0
1- (2，2-ジフエ二ルェチル）- 4，6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 3- カルボ二トリル
参考例 1 1
卜ベンジル- 4, 6 -ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル 参考例 1 2
4, 6-ジメチル- 1- (2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 3-カル ポニ卜リル
参考例 1 3
4， 6-ジメチル -1- (2-フェノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力 ルポ二トリル
参考例 1 4
4， 6-ジメチル -1-(3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カル ポニトリル
参考例 1 5
4, 6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 3-力ルポ二トリル
実施例 5 0
(2E)- 3- [3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2_ィル] - N- 3-ピリジルアクリルアミ ド
(1) 3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 2-カルボキシアルデヒド
ジイソプロピルアミン （5.8 g) ， n-ブチルリチウム （1.6 M へキサン 溶液） （36.0 ml) , テトラヒドロフラン （75 ml) よりリチウムジィソプ 口ピルアミ ド溶液を調製し、 3-シァノ -1- (ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン （11.0 g) のテトラヒ ドロフラン （110 ml) 溶液を- 78 ^で滴下した。 -78 で 30分間かき混ぜた後、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ド （8.4 g) を加え、 室温でさらに 1.5時間かき混ぜた。 反応液を 氷水 （500 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗 ·乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） 後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 3-シァノ -1- (ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-カル ポキシアルデヒド （10.8 g, 89 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.57 (3H， s), 2.79 (3H, s), 3.04-3.20 (2H, m) , 3.38-3.43 (2H, i) , 6.75 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s)， 7.08 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.90 (1H, s)
IR (KBr) cm"1; 2222, 1672, 1497
(2) (2E)-3-[3-シァノ -卜（インダン-卜ィル） - 4,6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ-卜（ィンダン-卜ィル）- 4， 6 -ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 2-カルボキシアルデヒド （5.36 g) , ホスホノ酢酸トリェチル （3. 89 g) を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （65 ml) に溶解して氷冷し、 水素化 ナトリウム （60 % 油性） （0.69 g) を加えた。 室温で 40分間かき混ぜた 後、 反応液を氷水 （350 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗 ·乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取し て、（2E)-3- [3-シァノ - 1- (ィンダン-卜ィル） -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3 - b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸ェチル （5.59 g, 85 ¾) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.24 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.20-3.41 (4H, m)， 2. 60 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81-7.41 (8 H, m)
IR (KBr) cm"1; 2213, 1721, 1632, 1184
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 4.95分） MS (APCI+, m/e) 386 (M+l)
(3) (2E)- 3- [3-シァノ -1- (ィンダン-卜ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸
(2E)-3- [3-シァノ -1- (ィンダン- 1-ィル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3 -b]ピリジン -2-ィル]アクリル酸ェチル （5.54 g) をエタノール—テトラ ヒドロフラン （1 ： 1， v/v) (60 ml) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水 溶液 （14.4 ml) を 50 t:で加えた。 50 °Cで 40分間かき混ぜた後、 反応液 を水 （300 ml) に注ぎ、 濃塩酸を加えて pH 3〜4に調製、 酢酸ェチルーテ トラヒドロフラン （3 : 1, v/v) で抽出した。 有機層を水洗 ·乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） 後、 溶媒を減圧留去し、 結晶を濾取して、 （2E)- 3 - [3 -シァノ- 1- (ィンダン- 1-ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン -2 -ィル]アクリル酸 （4.55 g, 89 ¾) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.24-3. 1 (4Η, m) , 2.61 (3H， s) , 2.76 (3H， s), 6.78-7.41 (8H， m)
IR ( r) cm"1; 2951, 2213, 1688, 1628, 1433
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 4.22分）
MS (APCI-, m/e) 356 (M-l)
(4) (2E)- 3- [3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ド
(2E)-3- [3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3 -b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸 （29 mg) をテトラヒドロフラン （0· 3 m 1) に溶解し、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.5 1) とォキサリルクロリ ド （13 mg) を加えて室温で 2時間かき混ぜた。 この溶液を、 FlexChem反応 容器中、 3-ァミノピリジン （9 mg) , トリェチルアミン （19 mg) のジク ロロメタン （0.8 ml) 溶液に加え、 室温で 1時間反応させた。 反応終了後、 PS -イソシァネート樹脂 （Argonaut社、 1.79 mmol/g) (70 mg) を加え室 温で 1.5時間処理し、 さらに MP-カーボネート樹脂 （Argonai 社、 3.20 mm ol/g) (124 mg) を加え室温で 1時間処理した。 樹脂を濾去し、 濾液を減 圧濃縮 （GeneVac) 、 結晶を濾取して、 （2E)- 3- [3-シァノ - 1- (インダン - 1 -ィル）-4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-3-ピリジル アクリルアミ ド （29 mg, 84 ¾) を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 3.61分）
MS (APCI+, m/e) 434 (Mil)
実施例 5 1
(2E)- 3- [3-シァノ -1- (ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -N-(2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） アクリルアミ ド
(2E)- 3- [3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3 -b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン -4-ィルァミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)-3-[3-シァノ- 1- (ィ ンダン- 1-ィル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2,2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ドを合成し た。
HPLC (220 nm) 純度 94 % (保持時間 4.47分）
MS (APCI+, m/e) 469 (Mil)
実施例 5 2
1 -（ィンダン-卜ィル） -4,6-ジメチル-2-[(^)-3-モルホリノ- 3-ォキソ - 1 - プロぺニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(2E)-3- [3-シァノ -卜（ィンダン-卜ィル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2，3 -b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸とモルホリンから実施例 50 (4) と同様 にして卜（ィンダン- 1-ィル） -4， 6-ジメチル- 2- [(1E) -3-モルホリノ- 3 -ォ キソ-卜プロぺニル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合 成した。
HPLC (220 nm) 純度 97 % (保持時間 4.27分）
MS (APCI+, m/e) 427 (M+l)
実施例 5 3
(2E) -3- [3-シァノ -卜（2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -Ν-3-ピリジルアクリルアミ ド (1) 3 -シァノ-卜（2, 2-ジフエニルェチル） -4, 6-ジメチル- 1H -ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-カルポキシアルデヒ ド
1 -（2, 2-ジフエニルェチル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3 -力ルポ二トリルから実施例 50 (1) と同様にして 3 -シァノ -卜（2，2-ジフ ェニルェチル）-4，6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-カルポキシ アルデヒドを合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.59 (3Η, s) , 2.70 (3Η， s), 4.69 (1Η, d, J = 8. 2 Hz), 5.37 (2H, d， J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, s), 7.08-7.30 (10H, m), 9.94 (1H, s)
IR ( r) cm—1; 3029, 2841, 2222, 1682, 1588, 1505, 1462
(2) (2E) -3- [3-シァノ-卜（2， 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピ ロロ [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ-卜（2， 2-ジフエニルェチル） -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-カルポキシアルデヒドから実施例 50 (2) と同様にして（2E) - 3- [3-シァノ -1- (2， 2-ジフエニルェチル） -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 96 （保持時間5. (M分）
MS (APCI+, m/e) 450 (Mil)
(3) ( ）-3-[3-シァノ-1-(2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4, 6-ジメチル- 1H -ピ ロロ [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸
(2E)- 3- [3-シァノ -1-(2， 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピ口 口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸ェチルから実施例 50 (3) と同様 にして（2E)- 3-[3-シァノ-卜（2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 4.41分）
MS (APCI-, m/e) 420 (M-l)
(4) (2E)- 3-[3-シァノ - 1- (2， 2-ジフヱ二ルェチル）- 4, 6-ジメチル- 1H -ピ 口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N-3-ピリジルァクリルアミ ド
(2E)- 3-[3-シァノ - 1-(2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピロ 口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 3-ピリジルアミンから実施例 5 0 (4) と同様にして（2E)- 3- [3-シァノ -1-(2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4,6 - ジメチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァクリルァ ミ ドを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 3.82分）
MS (APCI+, m/e) 498 (Mil)
実施例 54
(2£)_3-[3-シァノ-1-(2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4- ィル）アクリルアミ ド
(2E)- 3- [3-シァノ -1- (2， 2-ジフエニルェチル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ 口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒド口- 2H- ピラン- 4-ィルァミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)- 3-[3-シァノ- 1-(2, 2-ジフエ二ルェチル）- 4， 6-ジメチル -1Η-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン - 2 - ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ド を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 87 % (保持時間 4.58分）
MS (APCI+, m/e) 533 (Mil)
実施例 5 5
1-(2, 2-ジフエ二ルェチル） -4, 6-ジメチル- 2- [(1E) -3-モルホリノ- 3-ォキ ソ -1 -プロべニル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
(2E) -3- [3-シァノ-卜（2, 2-ジフエニルェチル） -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ 口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸とモルホリンから実施例 50 (4) と同様にして卜（2， 2-ジフエ二ルェチル）- 4, 6-ジメチル- 2- [(1E) -3-モル ホリノ- 3-ォキソ-卜プロべエル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二 トリルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 100 % (保持時間 4.48分）
MS (APCI+, m/e) 491 (M+l)
実施例 5 6 (2E)-3- -ベンジル- 3-シァノ - 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン -2-ィル] - N-3-ピリジルアクリルアミ ド
(1) 卜べンジル -3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2- カルボキシアルデヒド
卜べンジル -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリ ルから実施例 50 (1) と同様にして卜べンジル -3-シァノ - 4，6 -ジメチル -1 H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-カルボキシアルデヒドを合成した。
Ή-N R (CDC13) δ ： 2.66 (3Η, s), 2.77 (3H， s)， 5.93 (2H, s), 7.00 (1H, s)， 7.22-7.31 (5H, m) , 10.14 (1H， s)
IR (Or) cm—1; 2220, 1676, 1588, 1456, 694
(2) (2E)- 3- [卜べンジル -3-シァノ -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリ ジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
卜ベンジル- 3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-力 ルポキシアルデヒドから実施例 50 (2) と同様にして（2E)-3- [卜べンジル -3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸 ェチルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 94 % (保持時間 4.67分）
MS (APCI+, m/e) 360 (Mil)
(3) (2E) -3- [卜べンジル -3-シァノ -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 2-ィル]アクリル酸
HPLC (220 nm) 純度 93 % (保持時間 3.97分）
MS (APCI-, m/e) 330 (M-l)
(4) (2E)- 3_ [卜べンジル -3-シァノ -4， 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリ ジン- 2 -ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ド
(2E) -3- [卜ベンジル- 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジ ン- 2-ィル]アクリル酸と 3-ピリジンから実施例 50 (4) と同様にして（2E) -3 - [1-ベンジル- 3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2 - ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ドを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 94 % (保持時間 3.42分） MS (APCH, m/e) 408 (M+l)
実施例 5 7
(2E)- 3- [卜べンジル -3-シァノ - 4,6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン -2 -ィル] - N-(2, 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルァ ミ ド
(2E)-3- [卜ベンジル- 3-シァノ -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジ ン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァ ミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)-3- [卜べンジル -3-シァノ -4, 6- ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ドを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 88 % (保持時間 4.17分）
MS (APCI + , m/e) 443 (M+l)
実施例 5 8
卜べンジル -4, 6-ジメチル- 2- [(1E)- 3-モルホリノ- 3-ォキソ -卜プロぺニ ル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
(2E)-3- [卜べンジル -3-シァノ -4,6-ジメチル-111-ピロロ [2, 3- b]ピリジ ン -2-ィル]アクリル酸とモルホリンから実施例 50 (4) と同様にして卜べ ンジル -4， 6-ジメチル- 2- [(1E) -3-モルホリノ- 3-ォキソ -卜プロぺニル ]-1 H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 3.99分）
MS (APCI+, m/e) 401 (M+l)
実施例 5 9
(2E)-3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァクリルアミ ド
(1) 3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピ リジン- 2-カルボキシアルデヒド
4, 6-ジメチル- 1- (2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 3-力 ルポ二トリルから実施例 50 (1) と同様にして、 3-シァノ - 4， 6-ジメチル- 1-(2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-カルボキシアルデ ヒ ドを合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.69 (3H， s)， 2.75 (3Η， s), 6.09 (2Η, s)， 6.88 (1H, dd， J = 5.0， 4.0 Hz), 7.00 (1H， s), 7.16 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.19-7.21 (1H, m) , 10.19 (1H, s)
IR (KBr) cm"1; 2222, 1674, 1590, 1458
(2) (2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2 -ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（2 -チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 2-カルポキシアルデヒドから実施例 50 (2) と同様にして、 （2E) - 3- [3-シァノ - 4,6-ジメチル- 1- (2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリ ジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 93 % (保持時間 4.60分）
MS (APCI + , m/e) 366 (Mil)
(3) (2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸
(2E)- 3- [3-シァノ -4, 6_ジメチル-卜（2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3 - b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸ェチルから実施例 50 (3) と同様にし て、 （2E)- 3-[3-シァノ _4， 6-ジメチル -1- (2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 95 % (保持時間 3.89分）
MS (APCI-, m/e) 336 (M-l)
(4) (2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルアクリルアミ ド
(2E)-3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3_b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸と 3-ピリジンから実施例 50 (4) と同様 にして（2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (2-チェニルメチル） -1H-ピロ 口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ドを合成した。 HPLC (220 nm) 純度 84 % (保持時間 3.34分）
MS (APCI+, m/e) 414 (M+l) 実施例 6 0
(2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ -2H-ピラン- 4-ィル） アクリルアミ ド - (2E)-3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（2-チェ二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ビラ ン -4_ィルァミンから実施例 50 ( ) と同様にして（2E)- 3-[3-シァノ - 4,6- ジメチル-卜（2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ドを合成し た。
HPLC (220 nm) 純度 88 % (保持時間 4.11分）
MS (APCI+, m/e) 449 (Mil)
実施例 6 1
4, 6-ジメチル -2- [(IE)- 3-モルホリノ -3-ォキソ -卜プロぺニル]-卜（2-チ ェニルメチル）- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
(2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (2 -チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2,
3 - b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸とモルホリンから実施例 50 (4) と同様 にして 4， 6-ジメチル- 2- [(1E) -3-モルホリノ- 3-ォキソ -1 -プロべニル] -卜
(2-チェニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリルを合 成した。
HPLC (220 nm) 純度 92 % (保持時間 3.89分）
MS (APCI+, m/e) 407 (M+l)
実施例 6 2
(2E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（2-フエノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルアクリルアミ ド
(1) 3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (2-フェノキシェチル）-1Η-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-カルポキシアルデヒド
4, 6-ジメチル -1- (2-フェノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン - 3- 力ルポ二トリルから実施例 50 (1) と同様にして、 3-シァノ -4, 6-ジメチル -1 -（2-フェノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2_力ルポキシァ ルデヒドを合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.63 (3H， s)， 2.76 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.
0 Hz), 5.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.76-6.81 (2H, m) , 6.88-6.95 (1 H， m), 6.99 (1H, s), 7.17-7.23 (2H, m) , 10.23 (1H， s)
IR (KBr) cm—1; 2226, 1672, 1586, 1501, 1466, 1252
(2) (2E)-3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (2-フエノキシェチル） -1H-ピロ 口 [2， 3-b] ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ -4, 6-ジメチル -1 -（2-フエノキシェチル） - 1H -ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-カルポキシアルデヒドから実施例 50 (2) と同様にして、（2E)
-3 - [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（2-フェノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b] ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 94 % (保持時間 4.66分）
MS (APCI+, m/e) 390 (Mil)
(3) (2E)-3- [3-シァノ -4,6-ジメチル -1- (2-フエノキシェチル）- 1H-ピロ 口 [2，3- b] ピリジン- 2-ィル]アクリル酸
(2E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（2-フエノキシェチル） -1H-ピロ口
[2, 3-b] ピリジン- 2-ィル]アクリル酸ェチルから実施例 50 (3) と同様に して、（2E) - 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1-(2-フエノキシェチル）- 1H-ピロ 口 [2,3- b] ピリジン- 2-ィル]アクリル酸を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 95 % (保持時間 3.95分）
MS (APCI-, m/e) 360 (M-l)
(4) (2E)-3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (2-フエノキシェチル） -1H-ピロ 口 [2， 3-b] ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ド
(2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-(2-フエノキシェチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-ィル]アクリル酸と 3-ピリジンから実施例 50 (4) と 同様にして（2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (2-フェノキシェチル） - 1H -ピロ口 [2,3- b] ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァクリルアミ ドを合成 した。 HPLC (220 nm) 純度 82 % (保持時間 3.41分）
MS (APCI+, m/e) 438 (M+l)
実施例 6 3
(2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (2-フェノキシェチル） -1H-ピ口口 [2， 3-b] ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4 -ィ ル）ァクリルアミ ド
(26)-3-[3-シァノ-4，6-ジメチル-1-(2-フェノキシェチル）-111-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H- ピラン- 4-ィルァミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)- 3-[3-シァノ- 4， 6-ジメチル-卜（2-フエノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2, 3- b] ピリジン- 2 - ィル] -N-(2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ド を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 92 % (保持時間 4.12分）
MS (APCI+, m/e) 473 (M+l)
実施例 64
4, 6-ジメチル -2- [(IE) -3-モルホリノ -3-ォキソ-卜プロべ二ル]-卜（2-フ エノキシェチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二卜リル
(2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (2-フェノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-ィル]アクリル酸とホルホリンから実施例 50 (4) と 同様にして 4, 6-ジメチル -2- [(1E) -3-モルホリノ- 3-ォキソ -卜プロべ二 ル] -卜（2-フエノキシェチル）- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-力ルポ二ト リルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 3.96分）
MS (APCI+, m/e) 431 (M+l)
実施例 6 5
(2E)-3-[3-シァノ -4,6-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ド
(1) 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピ リジン- 2-カルボキシアルデヒド 4, 6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力 ルポ二トリルから実施例 50 (1) と同様にして、 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1 -（3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-カルポキシアルデ ヒドを合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.67 (3Η, s), 2.77 (3H, s), 5.94 (2H, s) , 7.03 (1H, s)， 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz)， 7.71 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8. 9 (1H, dd, J = 5.0， 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz), 10.16 (1H, s)
IR (KBr) cm"'; 2222, 1674, 1590, 1460
(2) (2E)-3-[3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-(3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口
[2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-(3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 2-カルポキシアルデヒ ドから実施例 50 (2) と同様にして、 （2E)-3-
[3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（3 -ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリ ジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 92 % (保持時間 3· 05分）
MS (APCH, m/e) 361 (Mil)
(3) (2E)- 3-[3-シァノ _4, 6-ジメチル -1- (3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸
(2E)-3-[3-シァノ -4，6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸ェチルから実施例 50 (3) と同様にし て、 （2E)-3-[3-シァノ - 4, 6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸を合成した。
HPLC (220 nm) 純度 98 % (保持時間 2.64分）
MS (APCI-, m/e) 331 (M- 1)
(4) (2E)-3- [3-シァノ - 4, 6-ジメチル-卜（3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァクリルアミ ド
(2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜（3-ピリジルメチル） -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル]アクリル酸と 3-ピリジンから実施例 50 (4) と同様 にして（2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） -1H-ピロ 口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ドを合成した。 HPLC (220 nm) 純度 89 % (保持時間 2.43分）
MS (APCI+, m/e) 409 (M+l)
実施例 6 6
(2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル） ァクリルアミ ド
(2E)-3-[3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ビラ ン -4-ィルァミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)-3-[3-シァノ -4，6- ジメチル -1-(3-ピリジルメチル） - 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2, 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）ァクリルアミ ドを合成し た。
HPLC (220 nm) 純度 93 % (保持時間 2.81分）
MS (APCI+, m/e) 444 (M+l)
実施例 6 7
(2E)-3-[3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2 -フラエルメチル）-1 H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- 3-ピリジルァクリルアミ ド
(1) 3-シァノ -4，6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル）- 1H-ピ 口口 [2, 3-b]ピリジン- 2-力ルポキシアルデヒ ド
4, 6-ジメチル-卜（テトラヒ ドロ- 2-フラニルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b] ピリジン- 3-力ルポ二トリルから実施例 50 (1) と同様にして 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリ ジン- 2-カルポキシアルデヒドを合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.66-2.09 (4Η, m) , 2.62 (3Η, s), 2.76 (3H, s), 3.63-3.89 (2H, m) , 4.30-4.38 (1H, m)， 4.65 (1H, dd， J = 13.0, 4.0 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 13.0, 9.0 Hz), 6.96 (1H， s) , 10.19 (1H, s) IR (KBr) cur1; 2224, 1680， 1586, 1462
(2) (2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチ ル） -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチル
3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (テトラヒ ドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ 口 [2,3- b]ピリジン- 2-カルボキシアルデヒドから実施例 50 (2) と同様に して（2E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチ ル）- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルを合成した。 HPLC (220 nm) 純度 95 % (保持時間 4.26分）
MS (APCI+, m/e) 354 (Mil)
(3) (2E)-3-[3-シァノ - 4, 6-ジメチル-卜（テトラヒドロ- 2-フラニルメチ ル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸
(2E)- 3- [3-シァノ - 4,6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） - 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸ェチルから実施例 50 (3) と同様にして（2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラ 二ルメチル）- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸を合成した。 HPLC (220 nm) 純度 96 % (保持時間 3.48分）
MS (APCI-, m/e) 324 (M-l)
(4) (2E)- 3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチ ル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァクリルアミ ド (2E)_3-[3-シァノ - 4,6-ジメチル- 1- (テトラヒ ドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 3-ピリジンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)-3-[3-シァノ - 4， 6-ジメチル -1- (テトラヒ ドロ- 2-フラニルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] - N-3-ピリジルァ クリルアミ ドを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 93 % (保持時間 3.02分）
MS (APCI+, m/e) 402 (Mil)
実施例 6 8
(2E) -3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1 H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル] (2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピ ラン- 4-ィル）ァクリルアミ ド
(2E)- 3- [3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- (テトラヒ ドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸と 2， 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミンから実施例 50 (4) と同様にして（2E)- 3 - [3 -シァノ- 4， 6-ジメチル -1- (テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル] -N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4- ィル）アクリルアミ ドを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 88 % (保持時間 3.63分）
MS (APCI+, m/e) 437 (M+l)
実施例 6 9
4, 6-ジメチル -2- [(IE) -3-モルホリノ- 3-ォキソ-卜プロべニル] -卜（テト ラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジ - 3-カルボ二ト リル
(2E) -3- [3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜（テトラヒドロ- 2-フラニルメチル） -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル]ァクリル酸とモルホリンから実施例
50 (4) と同様にして 4, 6-ジメチル -2-[(1Ε)- 3-モルホリノ- 3-ォキソ -1- プロぺニル] -卜（テトラヒドロ- 2-フラニルメチル）- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 3-力ルポ二トリルを合成した。
HPLC (220 nm) 純度 92 % (保持時間 3.42分）
MS (APCI+, m/e) 395 (M+l)
参考例 1 6
卜べンズヒ ドリル -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二 トリル （ 1 ) ホルミルスクシノニトリル カリウム塩
スクシノニトリル （50.0 g, 656 mmol)， ギ酸ェチル （50.9 g, 687 mm ol), tert-ブ夕ノール （60 ml), トルエン （600 ml) 混合液に カリウム tert-ブトキシド （73.6 g， 656 mmol) を氷冷下少しずつ加え、 室温で 4 時間攪拌した。 沈殿をろ取し、 エタノール-エーテル （1:1)で洗浄した。 収量 83.0 g、 収率 91.2%
Ή-NMR (DMS0- d6) 6 : 3.03 (2H, s), 8.24 (0.8H, s)， 8.55 (0.2 H, S) .
( 2 ) 卜べンズヒ ドリル -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 -力 ルポ二卜リル
ホルミルスクシノニトリル カリウム塩（10.5 g, 72.0 mrnol), ァミノ ジフエニルメタン （14.5 g, 79.2 mmol) の水 （30 ml) 溶液に、室温で酢 酸 （30 ml) を加え、 100 で 30 分間攪拌し、 氷水に注いだ。 炭酸カリ ゥムで塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。
この油状物のテトラヒドロフラン （75 ml) とエタノール （75 ml) 溶 液に、 カリウムエトキシド （10.5 g, 125 mmol) を少しずつ加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。 この油状物のエタノール （75 ml) 溶液にァセチルアセトン （5.86 g， 5 8.6 mmol) と濃塩酸 （2.0 ml) を順に加え、 3 時間加熱還流し、 飽和重曹 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶し た。
収量 7.44 g、 収率 31.8%
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.55 (3H， s), 2.72 (3H, s) , 6.88 (1H, s), 7.08- 7.49 (12H, m) .
IR (KBr) cm—1; 2220, 1586, 1524, 1449, 1410, 1395, 1188, 750, 73 3, 700.
参考例 1 7
テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミン 塩酸塩
テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オン （4.30 g, 43.0 mmol) のメタノール (112 ml) 溶液にギ酸アンモニゥム （25 g, 400 mmol) 水溶液 （12.5 ml) を加え、 不溶物が完全に溶解した後、 10% パラジウム炭素 （5.1 g ) を 加え、 室温で終夜攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮し、 残渣に エタノール （100 ml) と濃塩酸 （7.5 ml) を加え、 溶媒を減圧下留去し、 目的物をろ取し、 エーテルで洗浄した。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 6 ： 1.54-1.74 (2H, m)， 1.82-1.98 (2H, m) , 3.27- 3.38 (3H, m), 3.87-3.94 (2H， m) , 9.05 (3H, bs).
IR (KBr) cm"1; 2966, 1377, 1163, 1088, 1015, 986, 862.
実施例 7 0
(2E) -3- (卜べンズヒドリル -3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 2-ィル） -N- (3, 3-ジメチルブチル）プロパ -2 -ェンアミ ド
(1) 卜べンズヒドリル- 2-ホルミル- 4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン- 3-カルボ二トリル
ジイソプロピルアミン （1.21 ml, 9.26 mmol) のテトラヒドロフラン (12 ml) 溶液に _78 で 1.6 ブチルリチウム へキサン溶液 （5.78 ml, 9.26 mmol) を加え、 —78 で 15 分間攪拌した。 この溶液に —78
°Cで卜べンズヒドリル -4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力 ルポ二トリル （2.00 g, 6.17 mmol) を滴下し、— 78 で 30 分間攪拌し た。
ジメチルホルムアミ ド （1.43 ml, 18.5 mmol) を加え、 室温で 1.5 時 間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 目的物を固体とし て得た。
収量 1.97 g、 収率 87.6%
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.53 (3H， s), 2.78 (3H, s)， 6.96 (1H, s), 7.26-
7.33 (10H, m) , 8.18 (1H, s), 9.96 (1H, s) .
IR (KBr) cm"1; 2224, 1682, 1588, 1497, 1441, 733, 700.
(2) (2E)- 3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ - 4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル）プロペン酸 ェチル
卜べンズヒ ドリル- 2-ホルミル- 4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジ ン- 3-カルボ二トリル （1.80 g， 4.93 mmol), ホスホノ酢酸 トリェチル (1.12 g， 5.02 mmol) の DMF (19 ml) に氷冷下、 水素化ナトリウム （6 0%, 201 mg, 5.02 mmol) を加え、 室温で 40 分間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 目的物を固体として得た。
収量 1.62 g、 収率 77.5%
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.24 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (3H, s)， 2.76 (3 H, s), 4.13 (2H, q， J = 7.4 Hz), 6.77 (1H， d, J = 16.2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.17 -7.42 (11H, m) , 8.05 (1H， s) .
IR ( r) cm-1; 2216, 1717, 1632, 1591, 1426, 1312, 1265, 1181, 73 5, 698, 667.
(3) (2E)-3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ -4, 6 -ジメチル -1H-ピロ口 [2，3_ b]ピリジン- 2-ィル）プロペン酸
(2E)-3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ - 4，6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 2-ィル）プロペン酸 ェチル （1.52 g, 3.59 mmol) のエタノー ル （14 ml), THF (10 ml) 溶液に 1 N 水酸化ナトリム水溶液 （7.2 ml) を加え、 室温で 7 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 1 N 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去すると、 目的物が固体として得られた。
収量 1.36 g、 収率 95.8%
Ή-NMR (CDC13) 6 : 2.58 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.73 (1H, d， J = 1 5.8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.16-7.50 (11H, m) , 8.06 (1H, s).
IR (KBr) cm—1; 2975, 2216, 1694, 1630, 1591, 1495, 1435, 1323, 12 73, 1215, 974, 910, 735, 700.
(4) (2E)-3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル） (3, 3-ジメチルブチル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E) - 3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H -ピロ口 [2， 3-b] ピリジン- 2-ィル）プロペン酸 （200 mg, 0.506 mmol) の THF (2 ml) 溶 液に DMF (0.01ml), ォキザリルクロリ ド （0.053 ml, 0.607 mmol) を加 え、 室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 3, 3-ジメチルブ チルァミン （0.103 mg, 0.760 mmol), トリェチルァミン （0.177 ml， 1. 27 mmol), THF (4 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間攪拌し、 室温 で 4 時間攪拌した後反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 これをへキサン、 酢酸ェチル から再結晶した。
収量 78.0 mg、 収率 31.5%
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 0.92 (9H, s), 1.37 -1.45 (2H, m)， 2.56 (3H, s)， 2.75 (3H, s), 3.24-3.35 (2H， m) , 5.48 (1H， bs), 6.75 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6,91 (1H， s)， 7.21-7.44 (11H, m) , 8.04 (1H, s).
IR ( r) cm"1; 3279， 2216, 1661, 1622, 1591, 1557, 1507, 1497, 14
49, 1426, 1331, 735， 698.
実施例 7 1
(2Ε)-3-α-ベンズヒドリル -3-シァノ -4, 6-ジメチル -1Η-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 2-ィル） -N-テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルプロパ- 2-ェンアミ ド (2E)-3- (卜べンズヒドリル- 3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2，3-b] ピリジン- 2-ィル）プロペン酸 （300 mg, 0.759 mmol) の THF (3 ml) 溶 液に DMF (0.03ml), ォキザリルクロリ ド （0.0796 ml， 0.912 mmol) を 加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。
残渣をテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミン 塩酸塩（184 mg， 1.51 mmol), トリェチルァミン （0.560 ml, 4.01 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間、 室温で 12 時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから再結晶し た。
収量 173 mg、 収率 46.5¾
Ή-NMR (CDC13) δ 1.26-1.62 (2Η, m) , 1.84-1.90 (2H, m) , 2.57 (3Η, s), 2.75 (3Η, s)， 3.38-3.49 (2H, m) , 3.92-4.10 (3H, m) , 5.54 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20- 7.45 (11H, m), 8.05 (1H, s) . IR (KBr) cm—1; 3300, 2215, 1657, 1618, 1591, 1547, 1426, 1335， 91 2, 735, 698.
参考例 1 8
4, 6-ジメチル -1- [UR)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-卜ィル] -1H-ピ ロロ [2， 3- b]ピリジン- 3 -カルボ二トリル
ホルミルスクシノニトリル カリウム塩（10.5 g, 72.0 mmol), (1R)-1, 2, 3， 4-テトラヒドロ-卜ナフチルァミン （11.6 g， 79.2 mmol) の水 （30 ml) 溶液に、 室温で酢酸 （30 ml) を加え、 100 で 30 分間攪拌し、 氷 水に注いだ。 炭酸カリウムで塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。この油状物のテトラヒドロフラン （75 ml) とエタノール (75 ml) 溶液に、カリウムエトキシド （10.5 g， 125 mmol) を少しずつ加 え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 油状 物を得た。 この油状物のエタノール （75 ml) 溶液にァセチルアセトン (5.86 g, 58.6 mmol) と濃塩酸 （2.0 ml) を順に加え、 3 時間加熱還流 し、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル から再結晶した。
収量 6.71 g、 収率 38. \% ·
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.79-1.94 (2H， m) , 2.16-2.55 (2Η， m)， 2.63 (3Η, s)， 2.72 (3Η, s)， 2.88—2.98 (2H， m) , 6.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, s) , 7.10-7.30 (4H, m) .
IR (KBr) cm"1; 2218, 1588, 1524, 1447, 1391, 1188， 745.
実施例 7 2
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(IR)- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-[(4S)-2, 2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ- 2-ェンアミ ド
実施例 7 3 (2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-[(1R)-1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N-[(4R)-2,2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ- 2-ェンアミ ド
(1) 2-ホルミル- 4, 6-ジメチル -1-[(1R)- 1,2, 3, 4-テトラヒドロナフタレ ン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 -カルボ二トリル
ジイソプロピルアミン （3.72 ml, 28.4 mmol) のテトラヒドロフラン (36 ml) 溶液に 一 78 でで 1.6 ブチルリチウム へキサン溶液 （17.7 mml, 28.4 mmol) を加え、 —78 でで 15 分間攪拌した。 この溶液に 一 7 8 でで 4,6-ジメチル -1-[(1R)_1,2，3,4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィ ル]- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン -3-カルボ二トリル（5.70 g， 18.9 mmol) の THF (60 ml) 溶液を滴下し、 —78 でで 30 分間攪拌した。 ジメチルホ ルムアミ ド （5.37 ml, 56.7 mmol) を加え、 室温で 1.5 時間攪拌し、 氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。 収量 6.00 g、 収率 96.3%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.98-3.18 (12H, m) , 6.33 (1H, d, J = 7.6 Hz),
6.79-7.23 (5H, m) , 9.89 (1H, s) .
IR (Or) cm"1; 2222, 1688, 1586， 1497, 1447, 731.
(2) (2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1R) -1,2,3, 4 -テトラヒ ドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 ェチル
2-ホルミル- 4， 6-ジメチル- 1- [(1R)- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕レン - 卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリル （5.95 g， 18.1 m mol), ホスホノ酢酸 トリェチル （4.12 g, 18.4 mmol) の DMF (60 ml) に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%， 736 mg, 18.4 mmol) を加え、 室温 で 1 時間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで I乞燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。 収量 4.55 g、 収率 62.7%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.05-2.35 (4H, m) , 2. 60 (3H, s)， 2.77 (3H, s)， 2.91-3.09 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cm—1; 2216, 1717, 1634, 1588, 1427, 1312, 1260, 1181, 10 36, 978, 748, 735.
(3) (2£)-3-{3-シァノ-4,6-ジメチル-卜[(11 -1，2,3，4-テトラヒ ドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1-[(1R)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2 -ィル }プロパ -2-ェン酸ェ チル （4.25 g, 10.6 mmol) のエタノール （40 ml), THF (30 ml) 溶液に
1 水酸化ナトリム水溶液 （21 ml) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 1 N 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去すると、 目的物が固体 として得られた。 これを酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。
収量 2.84 g、 収率 72.0%
Ή-NMR (CDC13) 6 2.05 -2.42 (4H, m) , 2.60 (3H, s), 2.77 (3H， s), 2.99-3.09 (2H, m) , 6.53 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.74-7.37 (7H， m) . IR (KBr) cm"1; 2942, 2216, 1694, 1628， 1590, 1435， 1319, 1264, 12 17, 976, 910， 733.
光学純度 99.8¾ee
(4) (2E)-3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1R)-1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン-2-ィル} -[(45)-2， 2-ジ メチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)-3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1R)-1， 2, 3,4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }- N- [(4R)-2, 2-ジメ チルテトラヒドロ- 2H -ピラン -4 -ィフレ]プロパ- 2 -ェンアミ ド
(2E)-3-{3_シァノ -4, 6-ジメチル -1-[(1R)- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （861 mg, 2.32 mmol) の THF (8 ml) 溶液に DMF (0.10ml), ォキザリルクロ リ ド （0.243 ml, 2.79 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧 下留去した。残渣を 2, 2-ジメチルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルアミン (600 mg, 4.64 mmol), トリェチルァミン （1.08 ml, 7.71 mmol), THF (6 ml) 溶液に、氷冷下加え、氷冷下 2 時間時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル =2 : 1 - 1 : 1 ) で精製し、 1 種類のジァ ステレオマ一を分離した。
最初に溶出されたジァステレオマ一 ： （2E)- 3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル- 卜 [(1R)- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕レン- 1-ィル] - 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピ リジン- 2-ィル}- [(48)-2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル] プロパ -2-ェンアミ ド
収量 247 mg、 収率 22.1%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.40 (8Η, m) , 1.80-2.30 (6H， m) , 2.59 (3H, s)， 2.76 (3H, s), 2.90-3.23 (2H, m) , 3.65-3.80 (2H， m) , 4.19-4.2 4 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6. 68-7.26 (7H, m) .
IR (KBr) cur1; 3268, 2215, 1661, 1622, 1588， 1553, 1507, 1427, 13 31, 1262, 1198, 735, 748.
後に溶出されたジァステレオマー ： （2E)- 3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル- 卜[(110-1,2，3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル] - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 2-ィル}- N-[(4R)-2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル] プロパ- 2-ェンアミ ド
収量 222 mg、 収率 19.8%
Ή-NMR (CDC13). δ ： 1.20-1.36 (8Η, m) , 1.76-2.29 (6Η, m) , 2.59 (3H， s), 2.76 (3H, s), 2.90-3.16 (2H, m) , 3.65-3.80 (2H, m) , 4.19-4.2
3 (1H, m), 5.48 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.
71-7.26 (7H, m). IR (KBr) cm"1; 3268, 2215, 1661， 1620, 1588, 1549, 1507, 1449, 14 27, 1368, 1331, 1262, 1198, 750, 733.
参考例 1 9
4, 6-ジメチル-卜 [(IS) -1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕レン- 1-ィル] -1H-ピ ロロ [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
ホルミルスクシノニトリルカリウム塩（10.5 g， 72.0 mmol), (1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-卜ナフチルァミン （11.6 g, 79.2 mmol) の水 （30 ml) 溶液に、 室温で酢酸 （30 ml) を加え、 100 で 30 分間攪拌し、 氷 水に注いだ。 炭酸カリウムで塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。
この油状物のテトラヒドロフラン （75 ml) とエタノール （75 ml) 溶 液に、 カリウムエトキシド （10.5 g, 125 mmol) を少しずつ加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。 この油状物のエタノール （75 ml) 溶液にァセチルアセトン （5.86 g， 5 8.6 mmol) と濃塩酸 （2.0 ml) を順に加え、 3 時間加熱還流し、 飽和重曹 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶し た。
収量 3.78 g、 収率 21.5%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.79-1.94 (2Η, m) , 2.16-2.55 (2H, m) , 2.63 (3Η, s), 2.72 (3Η， s), 2.88-2.98 (2Η， m) , 6.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, d， J = 7.2 Hz), 6.92 (1H， s) , 7.10-7.30 (4H, m) .
IR (KBr) cur1: 2218, 1588, 1524, 1447, 1391, 1188, 745.
実施例 74
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- [(4R)- 2， 2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ -2-ェンアミ ド 実施例 7 5
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-[(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- [(4S)-2，2-ジメチ ルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ- 2-ェンアミ ド ·
(1) 2-ホルミル- 4，6-ジメチル-卜 [(1S)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレ ン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
ジイソプロピルアミン （2.36 ml, 18.0 mmol) のテトラヒドロフラン (22 ml) 溶液に 一 78 で 1.6 ブチルリチウム へキサン溶液 （11.3 mml, 18.0 mmol) を加え、 一 78 で 15 分間攪拌した。 この溶液に —7 8 で 4, 6-ジメチル -1-[(1S)- 1,2,3,4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィ ル]- 1H -ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル（3.61 g, 12.0 mmol) の THF (60 ml) 溶液を滴下し、 -78 で 30 分間攪拌した。 ジメチルホル ムアミ ド （3.41 ml, 36.0 mmol) を加え、 室温で 1.5 時間攪拌し、 氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。 収量 2.00 g、 収率 60.7%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.98-3.18 (12H, m) , 6.33 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.79-7.23 (5H, m) , 9.89 (IH, s).
IR (KBr) cm"1; 2222, 1688， 1586， 1497, 1447, 731.
(2) (2E)- 3- {3-シァノ -4，6-ジメチル-卜 [(IS)- 1,2,3,4-テトラヒドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 ェチル
2 -ホルミル- 4， 6-ジメチル- 1- [(1S)- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕レン- 卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル （2.00 g, 6.07 m mol), ホスホノ酢酸 トリェチル （1.38 g, 6.17 mmol) の DMF (20 ml) に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%, 247 mg, 6.17 mmol) を加え、 室温 で 1 時間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。
収量 1.44 g、 収率 59.5%
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.26 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.05-2.35 (4H, m) , 2. 60 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.91-3.09 (2H， m) , 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cur1; 2216, 1717, 1634, 1588， 1427, 1312, 1260, 1181, 10 36, 978， 748, 735.
(3) (25)-3-{3-シァノ -4， 6 -ジメチル- 1- [(1S)-1, 2, 3， 4-テトラヒドロナ フタレン- 1-ィル] - 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 (2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸ェ チル （1.40 g, 3.50 mmol) のエタノール （10 ml), THF (10 ml) 溶液に 1 水酸化ナトリム水溶液 （7 ml) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反 応液を水に注ぎ、 1 N 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去すると、 目的物が固体と して得られた。 これを酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。
収量 1.17 g、 収率 90.0¾
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.05-2.42 (4H, m) , 2.60 (3H, s)， 2.77 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m) , 6.53 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.74-7.37 (7H, m) . IR (KBr) cnfi; 2942, 2216, 1694, 1628, 1590, 1435, 1319, 1264, 12 17, 976, 910, 733.
光学純度 99.8%ee
(4) (2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -l-[ (IS) -1,2, 3, 4-テトラヒドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- [(4R)-2, 2-ジ メチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- [(4S)-2， 2-ジメチ ルテトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル]プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- [(IS)- 1, 2， 3,4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （8 61 mg, 2.32 mmol) の THF (8 ml) 溶液に DMF (0.10ml), ォキザリルク ロリ ド （0.243 ml, 2.79 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣を 2，2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルアミ ン （600 mg, 4.64 mmol), トリェチルァミン （1.08 ml, 7.71 mmol), TH F (6 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間時間攪拌し、 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2 : 1 -1 : 1 ) で精製し、 2 種類の ジァステレオマーを分離した。
最初に溶出されたジァステレオマ一 ： （2E)-3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル -1 -[(1S)-1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピ リジン- 2-ィル卜 N-[(4R)-2, 2-ジメチルテトラヒド口- 2H-ピラン- 4_ィル] プロパ- 2-ェンアミ ド
収量 195 mg、 収率 17.4%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.40 (8Η, m)， 1.80-2.30 (6H, m) , 2.59 (3H, s), 2.76 (3H, s)， 2.90-3.23 (2H, m) , 3.65-3.80 (2H, m) , 4.19-4.2 4 (1H, m) , 5.51 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 6.49 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6. 68-7.26 (7H, m) .
IR (KBr) cm—1; 3268, 2215, 1661, 1622, 1588, 1553, 1507, 1427, 13 31, 1262, 1198, 735, 748.
後に溶出されたジァステレオマー ： （2E)-3-{3-シァノ - 4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3,4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリ ジン- 2-ィル卜 N- [(4S)- 2, 2-ジメチルテトラヒド口- 2H-ピラン- 4-ィル]プ ロパ -2-ェンアミ ド
収量 145 mg、 収率 12.9%
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.20 -1.36 (8H, m) , 1.76-2.29 (6H, m) , 2.59 (3 H, s), 2.76 (3H, s), 2.90-3.16 (2H, m) , 3.65— 3.80 (2H, m) , 4.19- 4.23 (1H, m), 5. 8 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71-7.26 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3268, 2215, 1661， 1620, 1588, 1549, 1507, 1449, 14 27, 1368, 1331, 1262, 1198, 750, 733.
参考例 2 0 ·
卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
1) (4-フルオロフェニル）（フエニル）メチルホルムアミ ド
4_フルォロベンゾフエノン （15.0 g, 75.0 mmol)，ギ酸アンモニゥム (38.5 g， 610 mmol) 混合物を 170 で 10 時間攪拌し、反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。
収量 13.2 g、 収率 76.7%
Ή-NMR (CDC13) δ 6.22-6.33 (2Η, m) , 6.96-7.40 (9H, m) , 8.30 (1Η, s).
IR (KBr) cm"1; 3264, 1661 , 1605, 1508, 1383, 1225, 1159, 829, 70 0.
(2) 卜（4-フルオロフェニル） -卜フエニルメタンァミン
(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチルホルムアミ ド（13.1 g, 57.1 m mol), 濃塩酸 （80 ml), メタノール （160 ml) の混合液を 90 で 3 時 間攪拌し、 室温まで冷却後、 6 N 水酸化ナトリウム水溶液 （200 ml) を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去すると目的物が油状物として得られた。 収量 11.4 g、 収率 99.1¾
Ή-NMR (CDC13) δ 5.20 (1H， s), 6.94-7.37 (9H, m) .
IR (KBr) cm:1; 3061, 1603, 1507, 1453, 1223, 1157, 843, 783, 700.
(3) 2- ({'[(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル]ァミノ）メチレン）ブ 夕ンジニトリル
ホルミルスクシノニトリル カリウム塩（7.26 g， 49.7 mmol), 卜（4-フ ルオロフェニル） -卜フエニルメタンアミン（11.0 g， 54.7 mmol) の水 （2 0 ml) 溶液に、 室温で酢酸 （20 ml) を加え、 100 でで 30 分間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を氷水に注ぎ、 炭酸カリウムで塩基性にした 後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を固体として得た。
収量 14.0 g、 収率 99.6%
■H-NMR (CDC13) δ 3.12-3.17 (2Η, m) , 5.34-5.39 (1Η, m) , 5.55-5.58
(1H, m), 6.73-7.44 (10H, m) .
IR (KBr) cm—'; 3316, 2195, 1645, 1603, 1508, 1225, 1159, 833, 70 0.
(4) 5-ァミノ-卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル]- 1H-ピロール
-3-力ルポ二トリル
2- ({[(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル]アミノ}メチレン）ブタ ンジニトリル（13.9 g, 47.7 mmol) のテトラヒドロフラン （50 ml) とェ 夕ノール （50 ml) 溶液に、 カリウムエトキシド （7.05 g, 83.8 mmol) を少しずつ加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去し、 目的物を油状物として得た。
収量 13.8 g、 収率 99.3%
Ή-NMR (CDC13) δ : 3.00 (2Η, bs), 5.80 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 6.45 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.55 (1H, s)， 6.94-7.42 (9H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3385, 2220, 1605, 1508, 1227, 1159, 819, 700.
(5) 卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4, 6-ジメチル- 1H-ピロ 口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
5-アミノ-卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル] -1H-ピロール- 3 -カルボ二トリル （13.7 g, 47.0 mmol) のエタノール （200 ml) 溶液に ァセチルアセトン （5.66 g， 56.6 mmol) と濃塩酸 （2.0 ml) を順に加 え、 3 時間加熱還流し、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。 収量 10.0 g、 収率 59.9%
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.55 (3H, s)， 2.72 (3H, s)， 6.89 (1H, s)， 7.03- 7.46 (11H, m) .
IR (KBr) cnf1; 2220, 1588, 1524, 1508, 1449, 1408, 1393, 1227, 11 96， 1161， 739, 700.
実施例 7 6
(2E) -3- {3-シァノ -卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル] - 4, 6-ジ メチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (2， 2-ジメチルテトラヒド 口- 2H -ピラン- 4-ィル）プロパ -2-ェンアミ ド
(1) 卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-2-ホルミル- 4，6-ジメ チル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル
ジイソプロピルアミン （4.46 ml, 34.0 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に —78 でで 1.6 N ブチルリチウム へキサン溶液 （21.3m ml, 34.0 mmol) を加え、 —78 で 15 分間攪拌した。 この溶液に —78 °Cで卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4， 6-ジメチル -1H -ピ ロロ [2,3- b]ピリジン- 3-カルボ二トリル（9.35 g， 26.3 mmol) を滴下し、 -78 でで 30 分間攪拌した。 ジメチルホルムアミ ド （5.26 ml, 68.0 mm ol) を加え、 室温で 1.5 時間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 目的物を固体として得た。
収量 9.64 g、 収率 95.4%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.51 (3Η, s), 2.77 (3H, s), 6.95— 7.34 (10H, m), 8.15 (1H, s)， 10.03 (1H, s) .
IR (KBr) cm"1; 2224, 1682, 1590, 1447, 1424, 1229, 1161, 829, 73 3, 700.
(2) (2E)- 3- {3-シァノ -卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4， 6 -ジメチル -1H-ピ口口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル}プロパ- 2-ェン酸ェチル 卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-2-ホルミル- 4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル（9.50 g, 24.8 mmol), ホスホノ酢酸 トリェチル （6.35 g， 28.3 mmol) の DMF (100 ml) に氷 冷下、 水素化ナトリウム （60%, 1.13 g, 28.3 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチ ル、 へキサンから再結晶した。
収量 7.500 g、 収率 66.9%
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.25 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s) , 2.76 (3 H, s), 4.14 (2H, q， J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d， J = 16.2 Hz), 6.92- 7.41 (11H, m), 8.00 (1H, s) .
IR (Or) cm—1; 2216, 1715, 1634, 1591， 1510, 1311, 1264, 1233, 11 82, 1030, 735, 700.
(3) (2E) -3- {3-シァノ -卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4， 6 -ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸
(2E)- 3- {3-シァノ -卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4， 6- ジメチル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸ェチル（7. 40 g, 17.0 mmol) のエタノール （70 ml), THF (80 ml) 溶液に 1 N 水 酸化ナトリム水溶液 （34ml) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を 水に注ぎ、 1 N 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去すると、 目的物が固体として得 られた。 これを酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。
収量 4.26 g、 収率 58.9%
Ή-NMR (CDC13) 6 2.57 (3H, s)， 2.76 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 1 6.2 Hz), 6.94-7.50 (11H, m)， 8.01 (1H, s) .
IR ( r) cm—1; 3031 , 2218, 1694, 1628, 1591 , 1510, 1435, 1233, 11 61, 735.
(4) (2E)- 3- {3-シァノ-卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4, 6 -ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }- N-(2, 2 -ジメチルテトラ ヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)-3-{3-シァノ -卜 [(4-フルオロフェニル）（フエニル）メチル ]-4， 6- ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （1.00 g， 2.35 mmol) の THF (10 ml) 溶液に DMF (0.10 ml), ォキザリルクロリ ド （0.246 ml, 2.82 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下 留去した。残渣を 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルアミン （4 55 mg, 3.53 mmol), トリェチルァミン （1.09 ml, 7.81 mmol), THF (10 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間時間、 室温で 12 時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル、 へ キサンから再結晶し、 目的物を固体として得た。
収量 1.04 g、 収率 82.5%
Ή-NMR (CDC ) δ 1.17-1.42 (8Η, m) , 1.81-1.91 (2H, m) , 2.56 (3H, s)， 2.75 (3H， s) ， 3.62-3.74 (2H, m) , 4.14-4.22 (1H, m) , 5.48 (1
H, d, J = 7.6 Hz) , 6.73-7.46 (12H, m) , 7.99 (1H, s).
IR (KBr) cm"'； 3285, 2215, 1661, 1622, 1591, 1547, 1510, 1333, 12 31, 1195, 735.
参考例 2 1
卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-4, 6-ジメチル -1H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(1) ビス（4-フルオロフェニル）メチルホルムアミ ド
4， 4' -ジフルォロベンゾフエノン （15.0 g, 68.7 龍 ol)，ギ酸アンモニ ゥム （35.3 g， 559 imol) 混合物を 170 で 10 時間攪拌し、 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。 収量 14.0 g、 収率 82.4%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 6.19-6.29 (2Η, m) , 6.98-7.20 (8H， m)， 8.28 (1H， s).
IR (KBr) cm"1; 3268， 1661 , 1605, 1508, 1227, 1159, 1015, 833, 55 4.
(2) 1，卜ビス（4-フルオロフェニル）メタンアミン ビス（4-フルオロフェニル）メチルホルムアミ ド （13.9 g， 56.2 mmol), 濃塩酸 （80 ml), メタノール （160 ml) の混合液を 90 で 1.5 時間 攪拌し、室温まで冷却後、 6 N 水酸化ナトリウム水溶液 （170 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去すると目的物が油状物として得られた。 収量 11.5 g、 収率 93.5%
Ή-NMR (CDC13) δ : 5.19 (1Η, s), 6.95-7.02 (4H, m) , 7.24-7.34 (4H， m).
IR (KBr) cm-i ; 3050, 1601 , 1507, 1223, 1155, 833, 762.
(3) (2E)-2- ({ [ビス（4-フルオロフェニル）メチル]アミノ}メチレン）ブ夕 ンジニトリル
ホルミルスクシノニトリル カリウム塩（6.67 g， 45.6 mmol), 1，卜ビ ス（4-フルオロフェニル）メタンァミン （11.0 g, 50.2 mmol) の水 （19 m 1) 溶液に、 室温で酢酸 （19 ml) を加え、 100 °Cで 30 分間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を氷水に注ぎ、 炭酸カリウムで塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。
収量 14.0 g、 収率 99.3%
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 3.25 (2H, s), 5.41-5.48 (1H, m) , 5.66 (0.5H, s), 5.68 (0.5H， s), 6.84 (0.5H, m) , 6.91 (0.5H， s)， 7.15-7.37 (8 H， m).
IR (KBr) cm-1; 3312, 2197, 1645, 1603, 1508, 1227, 1159, 837.
(4) 5-アミノ-卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル] - 1H-ピロ一ル -3 -力 ルポ二卜リル
(2E)-2-({ [ビス（4-フルオロフェニル）メチル]アミノ}メチレン）ブタン ジニトリル （13.9 g, 45.1 mmol) のテトラヒドロフラン （48 ml) とェ 夕ノール （48 ml) 溶液に、 カリウムエトキシド （6.67 g, 79.2 mmol) を少しずつ加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去し、 目的物を油状物として得た。 収量 12.9 g、 収率 92.8%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.98 (2Η, bs), 5.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, d， J = 1.8 Hz), 6.55 (1H, s) , 6.97-7.13 (8H, m) .
IR (KBr) cm—1; 3329, 2220, 1605, 1508, 1229, 1159, 828, 795, 785. (5) 1- [ビス（4-フルォ口フエニル）メチル ]-4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
5-アミノ-卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル] -1H-ピロ一ル- 3-カル ポニトリル （13.9 g, 45.1 mmol) のエタノール （200 ml) 溶液にァセチ ルアセトン （5.02 g, 50.2 mmol) と濃塩酸 （2.0 ml) を順に加え、 3 時 間加熱還流し、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を 固体として得た。
収量 12.6 g、 収率 80.8%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.54 (3Η, s), 2.72 (3H, s), 6.90 (1H, s) , 7.04- 7.08 (8H， m), 7.42 (2H, d, J = 4.6 Hz).
IR (KBr) cm"1; 2220, 1605, 1588, 1508, 1406, 1387, 1231, 1196， 11 59, 841, 772, 733. ·
実施例 7 7
(2Ε)-3-{1- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H - ピラン- 4-ィル）プロパ -2-ェンアミ ド
(1) 卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-2-ホルミル- 4, 6-ジメチル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
ジイソプロピルアミン （5.27 ml, 40.2 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に —78 で 1.6 ブチルリチウム へキサン溶液 （25.1 mml, 40.2 mmol) を加え、 —78 で 15 分間攪拌した。 この溶液に _7 8 X：で卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ] -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルボ二トリル（11.6 g， 31.1 mmol) を滴下し、 ー7 8 でで 30 分間攪拌した。ジメチルホルムアミ ド （6.23 ml, 80.4 mmol) を加え、 室温で 1.5 時間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 目的物を固体として得た。
収量 11.7 g、 収率 93.6%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.49 (3Η, s)， 2.77 (3H, s), 6.94-7.31 (9H， m) , 8.12 (1H, s), 10.01 (1H, s) .
IR (KBr) cm"1; 2224, 1682, 1605, 1508, 1445, 1422, 1229, 1161 , 82 8, 731.
(2) (2E)- 3- {卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメ チル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸ェチル
1 - [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-2-ホルミル- 4， 6-ジメチル -1H- ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル （10.7 g， 26.7 mmol) , ホス ホノ酢酸 トリェチル （6.85 g， 30.5 mmol) の DMF (100 ml) に氷冷 下、 水素化ナトリウム （60%, 1.22 g, 30.5 mmol) を加え、 室温で 1 時 間攪拌し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 これを酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。 収量 3.20 g、 収率 25.4%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.76 (3 H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.75-7.40 (11H, in), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) cm"1; 2218, 1634, 1605, 1591, 1510, 1431, 1314, 1264, 12 32, 1182, 1161, 1034， 866, 837, 801, 735.
(3) (2E)-3-{l- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ - 4,6-ジメ チル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸
(2E)-3- {卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチ ル -1H -ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸ェチル（3.00 g, 6.36 mmol) のエタノール （28 ml), THF (20 ml) 溶液に 1 N 水酸化ナ トリム水溶液 （13 ml) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を水に注 ぎ、 1 N 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去すると、目的物が固体として得られた。 これを酢酸ェチル、 へキサンから再結晶した。
収量 2.69 g、 収率 95.4%
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.57 (3Η, s), 2.77 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 1 6.0 Hz), 6.95-7.26 (8H, m) , 7.45 (1H, d， J = 16.0 Hz), 7.96 (1H， s).
IR (KBr) cm"1; 2926, 2215, 1694, 1628, 1605, 1591， 1508, 1439, 14 14, 1277, 1229， 1161， 974, 908, 866, 798, 737.
(4) (2E)- 3-{卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメ チル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (2， 2-ジメチルテトラヒドロ -2H-ピラン- 4-ィル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3-U- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （300 mg， 0.677 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03ml), ォキザリルクロリ ド （0.0 71 ml, 0.813 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去し た。残渣を 2， 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミン （175 mg, 1.35 mmol), トリェチルァミン （0.313 ml, 2.25 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 177 mg、 収率 47.1¾
Ή-N R (CDC13) δ : 1.18 -1.40 (8Η, m) , 1.80-1.90 (2Η， m) , 2.56 (3 Η, s), 2.75 (3Η, s)， 3.69-3.77 (2Η, m) , 4.16 —4.21 (1H, m) , 5.49 (1Η, d, J = 7.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.92-7.26 (9H, m), 7.44 (1H， d, J = 15.8 Hz), 7.94 (1H， s).
IR (KBr) cm"1; 3289, 2216, 1661 , 1607, 1510, 1333, 1231, 1159, 73 3.
実施例 7 8
1 - [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-4， 6 -ジメチル -2- [(1E)- 3-モルホ リン- 4-ィル- 3-ォキソプロパ-卜ェニル ]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3 - 力ルポ二トリル
(2Ε)-3-{1- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(2, 2-ジメチルテトラヒドロ- 2H - ピラン- 4_ィル）プロノ\° - 2-ェンアミ ド
(2E)-3_{卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （250 mg， 0.570 mmol) の THF (2.5 ml) 溶液に DMF (0.025ml), ォキザリルクロリ ド (0.060 ml, 0.680 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をモルホリン（0.0985 ml， 1.13 匪 ol), トリェチルァミン (0.314 ml, 2.26 mmol) THF (2.5 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから再結晶し、 目的物を固体として得 た。
収量 207 mg、 収率 71.
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.56 (3Η, s), 2.75 (3H， s), 3.54-3.75 (8H, m)， 6.93-7.48 (11H, m) , 7.92 (1H, s).
IR (KBr) cm"1; 2215, 1651, 1607, 1510, 1441, 1229, 1117, 839, 79 7， 729.
実施例 7 9
(2E)-3- {1_ [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }- N- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィ ル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （250 mg, 0.570 mmol) の THF (2.5 ml) 溶液に DMF (0.025ml), ォキザリルクロリ ド (0.060 ml, 0.680 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留 去した。残渣を テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミン 塩酸塩（136 mg， 1.13 mmol), トリェチルァミン （0.472 ml, 3.39 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ,で精製し、 目的物を固体と して得た。 これをへキサン、 酢酸ェチルから再結晶した。
収量 200 mg、 収率 66.7%
Ή-NMR (CDC13) δ 1.43 —1.58 (2Η, m) , 1.87-1.92 (2H, m) , 2.56 (3 Η， s), 2.75 (3Η, s), 3.42-3.50 (2Η, m) , 3.94-4.05 (3Η, m) , 5.56 (1Η， d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1Η, d, J = 15.3 Hz), 6.91-7.21 (9H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.92 (1H, s).
IR (KBr) cm"1; 3277, 2924, 2216, 1661, 1607, 1549, 1510, 1231, 11 61, 1013, 837, 801, 733.
実施例 8 0
卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-2-{(1Ε)-3-[2, 6-ジメチルモルホ リン -4-ィル] -3-ォキソプロパ-卜ェニル卜 4， 6-ジメチル -1H-ピ口口 [2, 3- b]ピリジン- 3-力ルポ二トリル
(2E)_3-U- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ - 2-ェン酸 （200 mg, 0.451 mmol) の THF (2 ml) 溶液に DMF (0.020ml), ォキザリルクロリ ド （0. 0471 ml, 0.540 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣を シス- 2, 6-ジメチルモルホリン （104 mg, 0.900 mmol), ト リエチルァミン （0.251 ml, 1.80 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加 え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから再結晶した。 収量 180 mg、 収率 74.1¾
Ή-NMR (CDClj) δ ： 1.19-1.22 (6H， m)， 2.35-2. 3 (ΙΗ' m) , 2.56 (3H, s)， 2.75 (3H， s)， 2.81-2.89 (1H, m) , 3.48-3.58 (2H, m)， 3.79 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.92 (1H, s) , 6.99 -7.40 (10H, m)， 7.90 (1H, s).
IR (Or) cm"1; 2213, 1651, 1607, 1591, 1510, 1449， 1231, 1173, 11 61, 1101, 1084， 835, 799, 731.
実施例 8 1
(2E)-3-U- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (3， 3-ジメチルブチル）プロパ- 2- ェンアミ ド
(2E)-3-U- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチ ル -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （200 mg, 0.451 mmol) の THF (2 ml) 溶液に DMF (0.020ml), ォキザリルクロリ ド （0. 0471 ml, 0.540 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去 した。残渣を 3, 3-ジメチルブチルァミン （121 mg, 0.900 mmol), トリェ チルァミン （0.251 ml, 1.80 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから再結晶した。
収量 190 mg、 収率 74. \%
Ή-NMR (CDC13) δ : 0.93 (9Η, s)， 1, 40-1.46 (2H, m) , 2.55 (3H， s), 2.74 (3H, s), 3.28-3.36 (2H， m) , 5.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.91 (1H, s)， 6.97-7.22 (8H, m) , 7.42 (1H, d， J = 15.5 Hz), 7.91 (1H, s) .
IR ( r) cm"1; 3279, 2216, 1661, 1607， 1559， 1510, 1333, 1319, 12 31, 1161, 837, 802, 735.
実施例 8 2
(2E)- 3-{l- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル}- N- (ter卜プチル）プロパ- 2-ェンアミ H
(2E)-3- {卜 [ビス（4-フルオロフェニル）メチル ]-3-シァノ -4， 6-ジメチ ル- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （200 mg, 0.451 mmol) の THF (2 ml) 溶液に DMF (0.020ml), ォキザリルクロリ ド （0. 0471 ml, 0.540 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去 した。残渣を ter卜ブチルァミン （0.0945 ml， 0.900 mmol), トリェチル ァミン （0.251 ml, 1.80 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷 下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから再結晶した。
収量 158 mg、 収率 70.5¾
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.37 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.74 (3H, s)， 5.43 (1H, s)， 6.62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (1H, s)， 6.97-7.20 (8H, m), 7.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.84 (1H, s) ·
IR (KBr) cm—1; 3303， 2216, 1665, 1623, 1591, 1510, 1229, 1159， 73 5.
実施例 8 3
メチル N-((2E)-3 - {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2 - エノィル） -D -ァラニナ一ト
(2E)- 3- {3-シァノ - 4,6-ジメチル-卜 [(1S) -1,2,3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3
00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を D-ァラニン メチルエステル 塩酸塩（226 mg, 1.62 mmol) , トリェチルァミン （0.676 ml, 4.86 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をへキサン、 酢酸ェチルから 再結晶した。
収量 75.0 mg、 収率 20.4%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3Η, d， J = 6.8 Hz), 2.01-2.30 (4H， m) , 2. 59 (3H, s)， 2.76 (3H, s)， 2.87-3.14 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.63- 4.70 (1H, m), 6..26 (1H, d, J = 6.6Hz) , 6.50 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.97-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3300, 2215, 1744, 1674, 1624, 1590, 1539, 1507, 14 51, 1435, 1327, 1206, 1155, 978, 912， 733.
実施例 84
(2E)-3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }- N-ピリジン- 4-ィルプ ロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)-3-{3-シァノ - 4， 6-ジメチル- 1-[(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H -ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 4-アミノビリジン （152 mg, 1.62 mmol), トリ ェチルァミン （0.451 ml， 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1:1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 181 mg、 収率 50.1¾
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.40 (4Η, m) , 2.60 (3H， s), 2.76 (3Η, s)， 2.92-3.24 (2H, m) , 6.51 (1H， d, J = 7.4Hz), 6.74-7.55 (9H, m) , 8. 25 (1H, bs), 8.49 (2H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr) cm"1; 3274, 2215, 1696, 1626, 1593, 1528, 1508, 1427, 13 37, 1175, 748， 731. 実施例 8 5
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- [(IS)- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }-N-ピリジン- 3-ィルプ ロパ- 2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- [(1S)_1, 2， 3， 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 3-アミノビリジン （152 mg, 1.62 匪 ol)， トリ ェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサ ン ： 酢酸ェチル =1:1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 201 mg、 収率 55.7%
Ή-NMR (CDC13) 6 1.99-2. 1 (4H, m) , 2.59 (3H， s), 2.76 (3H, s), 2.90-3.18 (2H, m) , 6.51 (1H, d， J = 7.8Hz), 6.69-7.42 (8H, m) , 8. 21-8.35 (3H, m), 8.64 (12H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr) cnr1; 3304, 2215, 1684, 1624, 1590, 1551, 1483, 1427, 13 37, 1319, 1283, 1194, 1177, 748, 733.
実施例 8 6
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-1-[(15)-1，2, 3， 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン - 2_ィル卜 N-(2-メ トキシ-卜メ チルェチル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-卜[(15)-1，2,3，4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H -ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 2-ァミノ-卜メ トキシプロパン （0.171 ml, 1. 62 mmol), トリェチルァミン （0,451 ml, 3.24 mmol) , THF (3 ml) 溶液 に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、目的物を固体として得た。 収量 71.0 mg、 収率 19.9%
Ή-NMR (CDC13) 6 : 1.17 (3H, d， J = 6.8 Hz), 2.01-2.27 (4H, m) , 2. 58 (3H, s), 2.76 (3H, s)， 2.88-3.16 (2H, m) , 3.35-3.44 (5H, m) , 4.14-4.25 (1H, m) , 5.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.65-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cm—1; 3283, 2215, 1663, 1622, 1590, 1541, 1508, 1451 , 13 27, 1264, 1217, 1107, 974， 912， 748, 733.
実施例 8 7
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-[(1S)-1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン- 1-ィル] - 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-シク口へキシルプ ロパ- 2-ェンアミ ド
(2£)-3-{3-シァノ-4, 6-ジメチル-1-[(13)-1, 2,3，4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル}プロパ- 2-ェン酸 （3
00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣をシクロへキシルァミン（0.185 ml, 1.62 mmol), トリェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下 加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン ： 酢酸ェチル = 3:1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 190 mg、 収率 51.8%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.03-2.32 (14H, m) , 2.59 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.87 —3.24 (2H, m) , 3.71-3.91 1H， m) , 5.56 (1H, d， J = 8.8 Hz), 6.49 (ΙΗ' d, J = 7.6 Hz), 6.65-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3270, 2932, 2215, 1661, 1622， 1590, 1543, 1508, 14 51, 1427, 1327, 1217, 1204, 910, 733.
実施例 8 8
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-フエニルプロパ- 2 - ェンアミ ド
(2E)-3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル}プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をァ二リン （0.157 ml, に 62 關 ol), ピリジン (0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時 間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン ： 酢酸ェチル = 3:1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 240 mg, 収率 66.3¾
Ή-NMR (CDC13) δ 2.05-2.33 (4Η, m)， 2.60 (3H, s)， 2.77 (3H, s), 2.89-3.24 (2H， m) , 3.65 (1H, bs), 6.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.675 -7.63 (12H, m).
IR (KBr) cm—1; 3306, 2944， 2213, 1669, 1624, 1601 , 1549, 1499, 14 43, 1337, 1258, 1177, 908， 748, 733, 693.
実施例 8 9
(2E)- N-(2-クロロピリジン- 4-ィル） - 3-{3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [ (1 S) -1,2, 3,4-テトラヒ ドロナフタレン-卜ィル] - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2 -ィル }プロパ -2-ェンアミ ド
(25)-3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml) , ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-ァミノ- 2-クロ口ピリジン （209 mg, 1.62 m mol), トリェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン ： 酢酸ェチル = 2:1) で精製し、 目的物を固体として得た。 収量 36.0 mg、 収率 9.3%
Ή-NMR (CDC13) 6 2.05-2.36 (4H, m) , 2.61 (3H, s), 2.75 (3H, s)， 2.92-3.20 (2H, m) , 6.52 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.77-7.36 (8H, m) , 7. 74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, s)， 8.25 (1H, d, J = 5.4 Hz). IR (KBr) cm—1; 3300, 2215, 1698, 1626, 1586, 1506, 1429, 1381, 13 23, 1265, 1173, 1127, 731.
実施例 9 0
(26)-3-{3-シァノ-4,6-ジメチル-1-[(15)-1，2,3,4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }-N- (ピリジン- 4-ィル メチル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2£)-3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-卜[(15)-1，2，3,4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml) , ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、'室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-アミノメチルビリジン （175 mg, 1.62 mmo 1)， トリェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol) THF (3 ml) 溶液に、氷冷 下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル） で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 287 mg, 収率 77.2% Ή-NMR (CDCI3) 6 ： 1.96-2.31 (4H, m) , 2.59 (3H, s)， 2.74 (3H, s), 2.87-3.16 (2H, m) , 4.51 (2H, d, J ： 5.8 Hz), 6.28 (1H, t， J = 5.8 Hz), 6.50 (1H, d， J = 7.8Hz), 6.67-7.28 (9H, m)， 8.54 (2H, d, J = 4.2 Hz) .
IR (KBr) cm—1; 3270, 2215, 1663, 1622, 1590, 1564, 1553, 1507, 14 27, 1327, 1264, 1221, 910, 731.
実施例 9 1
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル (IS) -1,2,3,4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }-N- (卜ェチルプロピ ル）プロパ- 2 -ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6 -ジメチル -1- [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン- 1_ィル] - 1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 3-ァミノペンタン （141 mg, 1.62 mmol), トリ ェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル = 3:1) で精製し、 目的物を油状物として得た。
収量 224 mg, 収率 62.9%
Ή-NMR (CDC13) δ : 0.85 (6Η, t, J = 7.6 Hz), 1.27-1.58 (4H, m) , 2. 05-2.33 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.87-3.18 (2H, m) , 3.78-3.89 (1H, m) , 5.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.65-7.28 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3287, 2215, 1661, 1622， 1590, 1545, 1507, 1427, 13 27, 1262, 1219, 976, 909, 733.
実施例 9 2
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン- 1-ィル] - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(3, 4-ジメ トキシフ ェニル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(1S) -1,2， 3， 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml) , ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 3， 4-ジメ トキシァニリン （248 mg, 1.62 mmo 1), ピリジン（0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2:1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 234 mg、 収率 57.4¾
Ή-NMR (CDC13) δ 2.05-2.35 (4Η, m) , 2.59 (3H， s), 2.77 (3H, s), 2.88-3.26 (2H, m) , 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6. 9 (1H, d， J = 7.6Hz), 6.67 -7.44 (11H, m) .
IR (KBr) cm"1; 3293, 2215, 1663, 1613, 1591 , 1551, 1514, 1427, 13 19, 1260, 1235, 1217, 1028, 912, 733.
実施例 9 3
3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-[(1S)-1, 2， 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン - 1 -ィル ]-1Η-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(3, 4-ジメ トキシフエ二 ル）プロパンアミ ド 、
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル US) -1,2， 3， 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(3, 4-ジメ トキシ フエニル）プロパ- 2-ェンアミ ド （170 mg, 0.336 mmol), 10% パラジウム 炭素 （20 mg), THF (3 ml), メタノール （3 ml) 混合液を水素雰囲気下、 4 時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮し、 目的物を固体として得 た。
収量 150 mg 、 収率 87.7% Ή-NMR (CDCI3) δ ： 2.05-2.34 (6Η, m) , 2.55 (3Η, s), 2.71 (3Η， s) , 2.87-3.23 (4Η, m) , 3.85 (3Η， s)， 3.87 (3Η， s), 6.48 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 6.60-7.22 (9H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3333, 2213, 1669, 1609, 1593, 1514, 1451, 1404, 1 260, 1235, 1028, 912, 733.
実施例 94
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-[(1S)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (4-メ トキシフエ二 ル）プロパ- 2—ェンアミ ド
(2E)-3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-1-[(15)-1，2, 3,4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg， 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を P-ァニシジン （199 mg， 1.62 匪 ol), ピリジン (0.262 ml, 3.24 mmol) , THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン ： 酢酸ェチ ル= 5 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 これをへキサン、 酢酸 ェチルから再結晶した。
収量 318 mg、 収率 82.6%
Ή-NMR (CDC13) δ 1.98-2.31 (4Η, m) , 2.59 (3H, s)， 2.76 (3H， s)， 2.90-3.23 (2H, m)， 3.78 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz)， 6.66- 7.60 (12H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 3308, 2213, 1665, 1624, 1605, 1590, 1549, 1510, 1 427, 1319, 1246, 1173, 1036, 829, 748, 731.
実施例 9 5
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル }-N_(4-フルオロフェニ ル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-レイル]- 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 4-フルォロア二リン （0.153 ml, 1.62 mmol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷 冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 これをへキサ ン、 酢酸ェチルから再結晶した。
収量 238 mg、 収率 63.5¾
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.98-2.32 (4Η, m) , 2.59 (3H， s), 2.76 (3H, s)， 2.90-3.18 (2H, m) , 6.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-7.64 (12H, m) . IR (KBr) cnr1 ； 3308, 2215, 1667, 1626, 1588, 1508, 1427, 1406， 1 339, 1319, 1215, 1179， 835, 748, 733.
実施例 9 6
(25)_3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-卜[(15)-1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (3-メ トキシフエ二 ル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を Hi-ァニシジン （0.182 ml, 1.62 mmol), ピリジ ン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチ ル二 5 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 214 mg、 収率 55.6%
Ή-NMR (CDC13) <5 ： 1.99-2.29 (4H, m) , 2.58 (3H, s) , 2.73 (3H， s)， 2.86-3.26 (2H, m)， 3.76 (3H, s) , 6. 9 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62- 7.41 (11H， m) , 8.05 (1H， s) .
IR (KBr) cm"1 ； 3312, 2215, 1669, 1613, 1553, 1493, 1454, 1431, 1 321, 1287, 1260， 1215, 1182, 1155, 1125, 1042, 974, 910, 858, 77 7, 733, 687, 673.
実施例 9 7
(2£)-1^-べンジル-3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- [(IS)- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2 - ェンアミ ド
(26)-3-{3-シァノ-4,6-ジメチル-卜[(13)-1，2,3,4-テトラヒドロナフ タレン- 1-ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg， 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をベンジルァミン（0.176 ml, 1.62 mmol), トリ ェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。
収量 95.0 mg、 収率 25.5%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.32 (4Η, m) , 2.58 (3H, s), 2.74 (3H， s), 2.90-3.18 (2H, m) , 4.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.87 (1H, bs)， 6.50 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.70-7.34 (12H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 3270, 2215, 1661, 1622, 1588, 1549, 1495, 1454, 1 427, 1325, 1263, 1221， 912, 737. 実施例 9 8
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(IS) -1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }-N- (3， 4-ジメチルフエ ニル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)- 3-{3-シァノ-4,6-ジメチル-1-[(13)-1，2，3，4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] - 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 3, 4-ジメチルァニリン （117 mg, 0.698 mmo 1)， ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 123 mg、 収率 34.7%
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.04-2.34 (10H, m) , 2.58 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.88-3.25 (2H, m) , 6.49 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.66-7.40 (11H, m) . IR (KBr) cnf1 ； 3318, 2215, 1665, 1618, 1593， 1541， 1505, 1449, 1 427, 1400, 1325, 1258, 1215, 1196, 912, 731.
実施例 9 9
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- [(IS)- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (4-メチルフエ二 ル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 4-トルイジン （104 mg, 0.968 mmol), ピリジ ン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチ ル =10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 140 mg、 収率 46.8%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.35 (7Η, m)， 2.59 (3H, s), 2.77 (3H, s)， 2.89-3.20 (2H, m) , 6.49 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.46 (12H, m) . IR (KBr) cm"1 ； 3306, 2215, 1669, 1624, 1605, 1591， 1541, 1427, 1 404, 1337, 1258, 1246, 1258, 1177, 818, 747, 733.
実施例 1 0 0
(2E)- N- (4-ク口口フエニル） -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [ (1 S) - 1 , 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィ ル}プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)-3-{3_シァノ -4, 6-ジメチル -1-[(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-クロロア二リン （123 mg, 0.968 mmol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷 冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン ： 酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 117 mg, 収率 30.2%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.85-2.33 (4Η, m) , 2.60 (3H, s), 2.76 (3H， s), 2.91-3.28 (2H, m) , 6.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.69-7.65 (12H, m) . IR (KBr) cm"1 ； 3310, 2215, 1669, 1624, 1595, 1541, 1493, 1429, 1 400, 1337, 1258, 1244, 1174, 1092, 829, 733.
実施例 1 0 1 (2E)- 3-{3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N-[4- (トリフルォロ メチル）フエニル]プロパ -2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -1-[(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-トリフルォロメチルァ二リン （0.121 ml, 0.968 mmol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷 冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン ： 酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 収量 46.0 mg、 収率 11. \%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.33 (4H， m) , 2.60 (3Η, s)， 2.77 (3H, s) , 2.91-3.28 (2Η， m) , 6.51 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 6.69-7.79 (12H, m) . IR (KBr) cm—' ； 3297, 2215, 1671, 1607, 1545, 1427, 1410, 1323, 1 260, 1171, 1125, 1115, 1067, 843, 748.
実施例 1 0 2
(2E)-3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(1S)-1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン -2-ィル}- （2-メ トキシフエ二 ル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)-1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 2-ァニシジン （0.109 ml, 0.968 mmol), ピリ ジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチ ル =20 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 274 mg、 収率 59.4%
Ή-NMR (CDC13) 6 1.96-2.35 (4H, m) , 2.59 (3H, s)， 2.78 (3H, s) , 2.88-3.20 (2Η, m) , 3.90 (3Η, s), 6.51 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 6.67- 7.42 (10H, m), 7.91 (1H, s)， 8.38 (1H, d， J = 8.6 Hz) .
IR (KBr) cm ； 3314, 2215, 1682, 1626， 1591, 1532, 1485, 1462, 1 435, 1339， 1318, 1256, 1219, 1173, 1117, 1028, 748, 733.
実施例 1 0 3
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS) -1， 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(4-シァノフエ二 ル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)-3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-ァミノべンゾニトリル （119 mg, 0.968 mm ol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 これを酢 酸ェチルから再結晶した。
収量 190 mg、 収率 41.7%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.97-2.32 (4Η, m) , 2.60 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-3.19 (2H, m) , 6.51 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.70-7.43 (7H, m) , 7.58 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s) . IR (KBr) cm"1 ； 3312, 2222, 1694, 1624, 1595, 1532， 1510, 1427, 1 408， 1337, 1258, 1177, 1127, 841, 748, 731.
実施例 1 0 4
(2E)- N- [4- (ァセチルァミノ）フエ二ル]- 3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3，4-テトラヒドロナフ夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリ ジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)-3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1-[(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-アミノアセトァニリ ド （145 mg, 0.968 匪 ol), ピリジン （0.262 ml， 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶した。
収量 190 mg、 収率 39.0%
Ή-NMR (CDC13) 6 2.00-2.34 (7H, m) , 2.59 (3H, s)， 2.77 (3H, s)， 2.77-3.20 (2H, m) , 6.50 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 6.68-7.54 (13H, m) . IR (KBr) cm"1 ； 3274, 2215, 1665， 1615, 1566， 1512, 1427, 1404, 1 319， 1258, 733.
実施例 1 0 5
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル -1- [(1S)-1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (4-ィソプロピルフ ェニル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3-{3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-イソプロピルァニリン （130 mg, 0.968 mm ol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol) THF (3 ml) 溶液に、氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサ ン ： 酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 303 mg、 収率 76.9%
Ή-NMR (CDC13) δ 1.21 (6Η, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.34 (4H, m) , 2.
59 (3H, s), 2.77 (3H, s)， 2.81-3.19 (3H, m) , 6.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67-7.48 (12H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3301, 2957, 2215, 1667, 1624, 1603, 1593, 1541， 1 514, 1427, 1337, 1258, 1184, 910, 835, 747, 733.
実施例 1 0 6
4 - [((2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS) -1, 2， 3, 4-テトラヒドロナ フタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2 -ィル }プロパ- 2-ェノィ ル）ァミノ]安息香酸ェチル
(2£)-3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-1-[(13)-1,2,3,4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-ァミノ安息香酸 ェチル （160 mg, 0.968 m mol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加 え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキ サン ： 酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 361 mg、 収率 86.2% '
Ή-NMR (CDC13) 6 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.04-2.32 (4H, m) , 2.
60 (3H， s), 2.76 (3H, s), 2.90-3.20 (2H, m) , 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-7. 3 (7H, m)， 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s)， 8.00 (2H, d， J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 3314, 2215, 1715, 1692， 1626， 1599, 1537, 1424, 1 408, 1339， 1277, 1256, 1173, 1107, 772, 748, 733.
実施例 1 0 7
(2E) -3- {3-シァノ - 4， 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル]- 1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル メチル -N-フエニル プロパ -2-ェンアミ ド
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル- 1- [(1S)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル}プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml) , ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を N-メチルァニリン （104 mg， 0.968 mmol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷 冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。
収量 274 mg、 収率 73.9%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.01-2.29 (4Η, m) , 2.55 (3H， s), 2.65 (3H, s), 2.88-3.20 (2H, m) , 3.35 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60- 7.50 (12H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 2213, 1655， 1615, 1593, 1495, 1431, 1373, 1316, 1 271， 1123, 748, 733, 700.
実施例 1 0 8
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS) -1,2， 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }- N-(3-メチルフエ二 ル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2E)-3- {3-シァノ - 4,6-ジメチル-1-[(13)-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 3-トルイジン （104 mg， 0.968 mmol), ピリジ ン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチ ル =10 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。
収量 256 mg、 収率 69.0%
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.05-2.34 (7Η, m) , 2.59 (3Η, s), 2.77 (3H, s) , 2.89-3.20 (2H, m) , 6.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.67-7.48 (12H, m) . IR (KBr) cm"1 ； 3303， 2215, 1667, 1591 , 1557, 1489, 1429, 1327, 1 258, 1199, 747, 733.
実施例 1 0 9
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }-N- (4-ヒドロキシ -3 - メ トキシフエ二ル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1- [(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3 00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml) , ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣を 4-ヒドロキシ- 3-メ トキシァニリン （135 mg, 0.968 mmol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、 氷 冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。 収量 140 mg、 収率 35.3%
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.01-2.32 (4H, m) , 2.59 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.88-3.20 (2H, m) , 3.90 (3H, s)， 5.50 (1H, s)， 6. 9 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71-7.51 (11H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3310, 2215, 1663, 1620, 1587, 1557, 1512, 1451, 1 258, 1208, 1125, 733.
実施例 1 1 0
(2E)- 3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H -ピロ口 [2，3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-(4 -ヒドロキシ- 3 - メ トキシベンジル）プロパ -2-ェンアミ ド
(2E) -3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(IS)- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg， 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 4-ヒドロキシ -3-メ トキシベンジルアミン 塩 酸塩 （183 mg, 0.968 mmol), ジイソプロピルェチルァミン （0.737 ml, 4.24 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 1 2時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 94.0 mg、 収率 23.0%
Ή-NMR (CDC13) δ 1.95-2.32 (4H， m)， 2.58 (3H, s)， 2.73 (3H, s), 2.88-3.18 (2H, m) , 3.86 (3H， s), 4.39 (2H， d, J = 5.4 Hz), 5.69 (1H, s)， 6.04 (1H, t， J = 5.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 -7.33 (10H, m).
IR (KBr) cm'1 ； 3274, 2215, 1661, 1622, 1590， 1516, 1451, 1429, 1 325, 1273, 1206, 1155, 1125, 1036， 910， 733.
[M+H]+ = 507
実施例 1 1 1
(2E)-N_ブチル - 3-{3-シァノ -4， 6-ジメチル- 1-[(1S)-1, 2， 3, 4-テトラヒド ロナフタレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェ ンアミ ド
(2£)-3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-1-[(15)-1,2，3，4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 2-ィル }プロパ -2-ェン酸 （3 00 mg， 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を プチルァミン （70.8 mg, 0.968 mmol), トリ ェチルァミン （0.451 ml, 3.24 mmol), THF (2 ml) 溶液に、 氷冷下加え、 氷冷下 2 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン ： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 目的物を固体として得た。
収量 200 mg, 収率 58.1¾
Ή-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.22-1.55 (4H, m) , 2.
01-2.32 (4H, m), 2.58 (3H， s)， 2.76 (3H, s), 2.88-3.18 (2H, m) , 3.30 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.68 (1H, s), 6. 9 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65-7.29 (8H， m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3287, 2215, 1661， 1622, 1588, 1553, 1427, 1327, 1
264, 1219, 748, 733.
[M+H]+ = 427
実施例 1 1 2
(2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1-[(1S)- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2-ィル }-N- (3, 4-ジフルオロフ ェニル）プロパ- 2-ェンアミ ド
(2£)-3-{3-シァノ-4,6-ジメチル-1-[(15)-1，2,3,4-テトラヒドロナフ 夕レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル }プロパ- 2-ェン酸 （3
00 mg, 0.808 mmol) の THF (3 ml) 溶液に DMF (0.03 ml), ォキザリル クロリ ド （0.0846 ml, 0.970 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を 3, 4-ジフルォロア二リン （125 mg, 0.968 mm ol), ピリジン （0.262 ml, 3.24 mmol), THF (3 ml) 溶液に、氷冷下加え、 氷冷下 1 時間，室温で 12時間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン： 酢酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 目的物を粉末として得た。
収量 283 mg、 収率 72.8%
Ή-NMR (CDC13) δ 2.05-2.32 (4Η, m) , 2.60 (3H， s), 2.76 (3Η, s), 2.90-3.19 (2H， m) , 6.50 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.69-7.75 (10H, m) , 7.82 (1H, s).
IR (KBr) cnr1 ； 3287, 2213, 1688, 1622, 1555, 1516, 1431, 1319, 1 261, 1209, 748, 733.
[M+H]+ = 483
実施例化合物の化学構造式を以下の表に示す。
〔表 〕
Figure imgf000129_0001
実施例番号 R'
Figure imgf000129_0002
-oo — N O
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000130_0001
HO
>-\
0 N—
ε
HO
S Ν—
\ _ /
Figure imgf000130_0002
T6.800/C00Zdf/X3d OAV
Figure imgf000131_0001
〔ε拏〕
6ZI
T6.800/C00Zdf/X3d OAV 〔表 4〕
Figure imgf000132_0001
実施例番号 R1
Figure imgf000132_0002
〔表 5〕
Figure imgf000133_0001
実施例番号 R1
Figure imgf000133_0002
〔表 6〕
Figure imgf000134_0001
実施例番号 R'
Figure imgf000134_0002
〔表 7〕
Figure imgf000135_0001
実施例番号 R1
Figure imgf000135_0002
56
Figure imgf000135_0003
58 一 N O 0
O N— 69 \ _ /
Figure imgf000136_0001
f9
O N- 。, r
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0003
〔 8拏〕
T6.800/C00Zdf/X3d OAV 〔表 9〕
Figure imgf000137_0001
実施例番号 R1
Figure imgf000137_0002
〔表 1 0〕
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
C I T ¾]
T6.800/C00Zdf/X3d OAV 実施例 9 3
Figure imgf000140_0001
〔表 1 2〕
Figure imgf000141_0001
NHH N H N飞
実施例番号 R
94 — - H
95
Figure imgf000141_0002
97
Figure imgf000141_0003
99 く \ /
100 一 ΝΛ\ /- CI
101
102
Figure imgf000141_0004
Figure imgf000142_0001
試験例 1
以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー ' ク ローニング、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1 9 8 9年） に記載され ている方法もしくは試薬の添付プロ トコ一ルに記載されている方法など に従った。
( 1 ) ラッ ト VR 1 (バニロイ ド受容体 1 ) のクローニング
ラッ ト脳 cDN Aから P C R法で V R 1遺伝子のクロ一ニングを行つ た。 0. 5 n gのラッ ト脳 cDNA (宝酒造） を铸型とし、 Caterina MJ らが報告している （Nature 389 (6653) :816-24 (1997)) VR 1遺伝子塩基 配列を参考に作製したプライマー
5' -GGGGAATTCGCCACCATGGAACAACGGGCTAGCTTA-3' 〔配列番号 1〕 と 5， -GGGGCGGCCGCTTATTTCTCCCCTGGGACCATGGAATCCTT-3' 〔配列番号 2〕 を各 5 0 p m 0 1ずつ添加し、 KOD DNA Polymerase (東洋紡） を使用して、 P C R反応を Gene Amp PCR System 9700 (Appl ied Biosystems) を用いて 行った （反応条件： 9 5 で 3 0秒間、 5 5°Cで 3 0秒間、 7 2 で 2分 間を 3 5サイクル） 。
( 2) ラッ ト VR 1発現用プラスミ ドの作製
上記で得られた P C R断片を制限酵素 E c o R I (宝酒造） と N o t I (宝酒造） で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して 2. 5 k bの DN A断片を回収した。その DNA断片と E c o R I と N o t I で消化した動 物細胞用発現プラスミ ド pMSRaneo (W0 00/44756) を混合し、 DNA L igation Kit Ver. 2 (宝酒造） で連結して、 大腸菌 J M 1 0 9のコン ピテントセルを形質転換することでプラスミ ド pRVR 1 を得た。
( 3 ) ラッ ト VR 1発現用プラスミ ドの CHO— K 1細胞への導入と発 現
1 0 %ゥシ胎児血清 （GIBC0 BRL) を含むハム F 1 2培地 （GIBC0 BRL) を用いてセルカルチャーフラスコ 1 5 0 c m2 (コ一二ングコースター） で生育させた CHO— K 1細胞 （AT C C NO. ： C C L— 6 1 ) を 0. 5 gZL トリプシン— 0. 2 gZL EDTA (GIBC0 BRL) で剥がした後、 細胞を P B S (GIBCO BRL) で洗浄して遠心 （ 1 0 0 0 r p m， 5分） し、 P B Sで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。 即ち、 0.4 c mギヤッ プのキュベッ トに 1 X 1 07細胞と 1 5 n のラット VR 1発現用ブラ スミ ド pRVR lを加え、 電圧 0. 2 5kV、 キャパシタンス 96 0 F下 でエレクト口ポレーシヨンした。その後、 細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清を含 むハム F 1 2培地に移し、 24時間培養後、 再び細胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （GIBCO BRL) を 5 0 0 g/mLになるように加 えた 1 ひ％ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 04細胞 Zm Lとなるように希釈して 9 6ゥエルプレート （コ一二ングコースター） に 播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
ついで、 得られたジエネティシン耐性株を 9 6ゥエルプレート （コ一二 ングコースター） で培養した。 次に培地を吸引除去後、 アツセィバッファ ― ( 1 mM C a C 1 2, HB S S WZO重炭酸ナトリゥム （GIBCO BR L) , 0. 5 % B SA, 2 0 mM H E P E S (同仁化学） ， p H 7. 5 ) を 1 0 0 t L各ゥエルに添加して細胞を 2回洗浄した。 ついで、 45C a (第一化学薬品） を 2. 5 C i mLとカブサイシン （和光純薬） を 1 Mとなるように添加したアツセィバッファ一を 1 0 0 Lノゥエル添 加し 3 0分間反応を行った。ついで、 アツセィバッファーを吸引除去後氷 冷した P B S (GIBCO BRL) I O O Lで 2回洗浄し、 マイクロシンチ— 2 0 (パッカード） を 1 5 0 LZゥエルで添加し撹拌した。 次に、 トツ プカウント （パッカード） で放射活性を測定することで、 カブサイシン添 加時に細胞内カルシウム濃度が上昇する細胞、 R VR 1ノ CHO株を選択 した。
(4) ヒト VR 1のクローニング
ヒト脳 cDNAから P CR法で VR 1遺伝子のクローニングを行った。 0. 5 n gのヒト脳 cDNA (クローンテック， Quick- Clone cD N A) を 铸型とし、 Caterina MJ が報告している VR 1遺伝子塩基配列（ W0 99/3 7675 )の VR 1遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマ一 5' -GGGGAATTCGCCACCATGAAGAAATGGAGCAGCACAGACTT-3' 〔配列番号 3〕 と
5' -GGGGCGGCCGCTCACTTCTCCCCGGAAGCGGCAGGACTCTT-3' 〔配列番号 4〕 を各 5 0 p m 0 1ずつ添加し、 KOD DNA Polymerase (東洋紡）を使用して、 P C R反応を Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosys terns) を用いて 行った （反応条件： 9 5 T:で 3 0秒間、 5 5 °Cで 3 0秒間、 7 2 ^で 2分 間を 3 5サイクル） 。
( 5 ) ヒト V R 1発現用プラスミ ドの作製
上記で得られた P C R断片を制限酵素 E c o R I (宝酒造） と N o t I (宝酒造） で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して 2. 5 k bの D N A断片を回収した。その DN A断片と E c o R I と N o t Iで消化した動 物細胞用発現プラスミ ド pMSRo;neo(WO 0 0 /4 4 7 5 6 )を混合し、 D N ALigat ion Kit Ver. 2 (宝酒造） で連結して、 大腸菌 J M 1 0 9 のコンビテントセルを形質転換することでプラスミ ド pHV R 1を得た。
( 6 ) ヒト V R 1発現用プラスミ ドの C H〇_ K 1細胞への導入と発現 1 0 %ゥシ胎児血清 （GIBCO BRL) を含むハム F 1 2培地 （GIBC0 BRL) を用いてセルカルチャーフラスコ 1 5 0 c m2 (コ一ニングコ一スター） で生育させた C HO— K 1細胞（AT C C NO. ： C C L— 6 1 ) を 0. 5 g "Lトリプシン— 0. 2 g/L E D TA (GIBCO BRL) で剥がした後、 細胞を P B S (GIBCO BRL) で洗浄して遠心 （ 1 0 0 0 r p m, 5分） し、 P B Sで懸濁した。ついで、 ジーンパルサー （バイオラッ ド社） を用いて、 下記の条件に従って、 D NAを細胞に導入した。 即ち、 0. 4 c mギヤッ プのキュベッ トに 1 X 1 0 7細胞と 1 5 ii g のラット V R 1発現用ブラ スミ ド pH V R 1を加え、 電圧 0. 2 5 kV、 キャパシタンス 9 6 O F下 でエレクトロポレーションした。 その後、 細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清を含 むハム F 1 2培地に移し、 2 4時間培養後、 再び細胞を剥がして遠心し、 ついで、 ジエネティシン （GIBCO BRL) を 5 0 0 gZmLになるように 加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 04細胞 mLとなるように希釈して 9 6ゥエルプレート （コ一ニングコ一スター） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。 ついで、 得られたジエネティ シン耐性株を 9 6ゥエルプレート （コ一二ングコースター） で培養した。 ついで、 培地を吸引除去後、 アツセィバッファー （ I mM C a C 1 2> HB S S WZO重炭酸 （GIBCO BRL) ， 0. 5 % B S A, 2 0 mM H E P E S (同仁化学） , pH 7. 5 ) を 1 0 0 6 L各ゥエルに添加して細 胞を 2回洗浄した。 次に45 C a (第一化学薬品） を 2. 5 C i XmL とカブサイシン（和光純薬） を 1 Mとなるように添加したアツセィバッ ファーを 1 0 0 Lノウエル添加し 3 0分間反応を行った。次に、 アツセ ィバッフ ーを吸引除去後氷冷した P B S (GIBCO BRL) 1 0 0 Lで 2 回洗浄し、 マイクロシンチ— 2 0 (パヅカード） を 1 5 0 LZゥエルで 添加し撹拌した。 次に、 トップカウント （パッカード） で放射活性を測定 することで、 カブサイシン添加時に細胞内カルシウム濃度が上昇する細 胞、 HVR 1 ZCHO株を選択した。
( 7) 細胞死を指標とした化合物の評価
バニロイ ドレセプ夕一 1を発現している細胞がカブサイシンの存在下 で死滅することを Caterina MJ らが報告 （Nature 389 (6653) :816-24 (199 7)) している。 これにもとづいて化合物評価を行った。
9 6ウェルマイク口プレート （コ一二ングコースター） に 4 X 1 04 細胞ノウエルで R VR 1 ZCHO株と HVR 1 C H O株をそれぞれ播 種し、 2 0時間培養した。次に培地を吸引除去後、 1 0 %ゥシ胎児血清 ^ IBCO BRL) を含むハム F 1 2培地 （GIBCO BRL) を 1 8 0 ^ L添加した。 ついで、試験化合物を終濃度で 1 Mになるように添加したアツセィバッ ファー （ハム 1 2培地 （GIBCO BRL) , 0. 5 % B S A, 2 0 mM H E P E S (同仁化学） ， pH 7. 5) を 2 0 L各ゥエルに添加し、 炭酸 ガスインキュベーター内で 3時間反応を行った。次に、アラマ一ブル一（和 光純薬） を 2 5 L ウエル添加し、 更に 2 0時間培養した。 次にマルチ ラベルカウンター （ヮラックベルトールドジャパン） で励起波長 5 3 On m、 蛍光波長 5 9 0 nmで蛍光を測定し細胞の生存率を求めた。
上記の方法に従って、試験化合物のァゴニスト活性を測定した。その結 果、 実施例 74で得られた化合物の 1 ;uMでの細胞の生存率は、 2 %であ つた。
この結果から、 本発明の化合物は、 優れたバニロイ ド受容体作動薬作用 を有することが分かった。
試験例 2
マウス眼球滴下試験
4 - 5週齢の I C R系雄性マウス （日本エスエルシー） を一群 8例で用 いた。 0. 0 1 mLの薬物溶液を眼球に滴下し、 目を閉じ続けている時間 を測定した。 1 0秒以上場合を陽性、 1 0秒以下の場合を陰性として薬物 の刺激性を求めた。初回処置の一時間後にカブサイシン溶液（0. 3 ; g) を眼球に滴下して刺激性の有無を確認し、 化合物の脱感作作用を調べた。 薬物の刺激性または脱感作作用の ED 5。値を算出した。 薬物は 1 0 % エタノール一 2 0 Tween 8 0— 7 0 %生理食塩水に溶解した。
実施例 7 4で得られた化合物の ED50値は、 0. 5 5 i gであった。 この結果から、 本発明の化合物は、優れた脱感作作用を有することが分 かった。
試験例 3
ラッ ト膀胱容量に対する作用
7週齢の SD系雄性ラットを 1群 6または 7例で用いた。 薬物の皮下投与 12 時間後に、 動物をウレタン麻酔 （1.2 g/kg, ip) 下で開腹し、 膀胱を露出 した。 0.1 ml/minの流速で生理食塩水を膀胱内に持続注入し排尿反射を確 認した後、 尿をすベて引き抜き再度生理食塩水の注入を開始し、 排尿まで の時間を測定し、 膀胱容量を算出した。 結果を表 1 4に示す。
〔表 1 4〕 Dose Bladder capacity
(mg/kg, sc) (mL)
Vehicle 0.75 ± 0.19
実施例 5 1 3 1.76 士 0.37*
10 1.57 ± 0.23*
* P≤0.025 v.s. vehicle-treated group (William's test). この結果から、 本発明の化合物は、 膀胱容量を増加させ、 優れた頻尿 · 尿失禁予防治療作用を有することが分かった。
試験例 4
ティルフリック試験 （Ta H - f l i ck t es t )
5週齢の I CR系雄性マウスを 1群 8例で用いた。 55 に加温した恒温層内の 水に尾部を先端より約 2 cm浸潰し、尾部を跳ね上げるまでの潜時を測定し た。 薬物投与前の潜時が 2秒以内の動物を選択し用いた。 薬物を経口投与 し、 3、 6および 24時間後に潜時の測定を行った。 カッ トオフタイムは 5秒 とした。薬物を 0. 5 %メチルセルロースにて懸濁し、 投与容量を 20 mL/kg BWとした。 結果を表 1 5に示す。
〔表 1 5〕
Latency (sec)
Time after administration Pre 3 h 6 h 24 h
Vehicle 0.67 ± 0.05 0.59 ± 0.02 0.55 ± 0.02 0.63 t 0.04 実施例 5 1 (mg/kg, po) 10 0.55 ± 0.02 0.85 ± 0.10 0.64 ± 0.04 0.78 ± 0.04
30 0.70 ± 0.07 2.31 ± 1.13* 2.04 ± 1.15* 3.36 ± 1.02*
"≤0.05, **≤0.01 v.s. vehicle-treated group (Dunnett's test). この結果から、 本発明の化合物は、 優れた鎮痛作用を有することが分か つた。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 バニロイ ド受容体作動薬活性を有し、 過活動膀胱の予 防-治療剤、 鎮痛剤等の医薬として有用な新規ピロ口ピリジン誘導体が提 供できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式
Figure imgf000150_0001
〔式中、環 Aは置換基を有してもよいピリジン環を示し、 Xは電子吸引基 を示し、 Yは置換基を有していてもよい 2価の C i — 6鎖状炭化水素基を示 し、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 2および R 3 は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示し、 あるいは R 2および R 3は隣接 する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい。 〕 で表される化合物またはその塩。
2 . 式
Figure imgf000150_0002
〔式中、 環 A"は C i _ 4アルキル基およびモノ—、 ジ—またはトリーハロ ゲノー Cぃ4アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよいピリジン環を示し、 その他の記号は請求項 1記載と同意義を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩である請求項 1記載の化合物。
3 . Xが二トリル基である請求項 1記載の化合物。
4 . Yが- CH=CH-または- (CH2) 2-である請求項 1記載の化合物。
5 . R 1が、 ハロゲン原子、 C 1 - 4アルキル基、 モノ—、 ジ—またはトリ 一八ロゲノ— Cぃ4アルキル基および Cェ アルコキシ基から選ばれる 1 ないし 4個の置換基を各々有していてもよい、 （1) ベンゼン環が縮合し ていてもよい C5_7シクロアルキル基、 （2) C7_l9ァラルキル基、 （3) 5 または 6員複素環— C,_4アルキル基または （4) C6_14ァリールォキシ— C,_4アルキル基である請求項 1記載の化合物。
6. R 2および R 3が、 一方が水素原子または Cぃ4アルキル基で、 他方が ハロゲン原子、 アルキル基、 モノ—、 ジーまたはトリ—ハロゲノ—
C 1 -4アルキル基、 C — 4アルコキシ基、 アルコキシ一カルボニル基、 シァノ基、 c ,_4アルキル—力ルポニルァミノ基およびヒドロキシ基から選 ばれる 1ないし 4個の置換基を各々有していてもよい、 5または 6員複素 環基、 C6_147リール基、 C 7_19ァラルキル基、 じ3_1()シクロアルキル基、 5または 6員複素環 _。【 アルキル基または C,_6アルキル基であるか、 または、 R 2および R 3が隣接する窒素原子とともに、 炭素原子と 1個の 窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5〜 6員の含窒素複素環を形成する 場合であって、 当該含窒素複素環がハロゲン原子、 （3 ^4アルキル基、 モ ノ—、 ジ—またはトリーハロゲノ _ Cぃ4アルキル基、 C i— 4アルコキシ 基および C,_4アルコキシ—カルボニル基から選ばれる 1ないし 4個の置 換基を有してもよいものである請求項 1記載の化合物。
7. (2E) -3- {3-シァノ -4， 6-ジメチル -1- [(1S)-1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフ タレン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン -2-ィル卜 N- (3， 4-ジメ トキシ フエニル）プロパ- 2-ェンアミ ド、
(2E)- 3- {3-シァノ -4, 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (3， 4-ジメチルフエ ニル）プロパ- 2-ェンアミ ド、
(2E)- 3-{3-シァノ-4，6-ジメチル-1-[(15)-1，2，3，4-テトラヒ ドロナフタ レン- 1-ィル] -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 2-ィル卜 N-メチル -N-フエニル プロパ- 2-ェンアミ ド、
(2E)- 3_{3-シァノ -4， 6-ジメチル-卜 [(1S)- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタ レン-卜ィル] -1H-ピロ口 [2, 3- b]ピリジン- 2-ィル卜 N- (3-メチルフエ二 ル）プロパ- 2-ェンアミ ド、
(2E)-3-{3-シァノ - 4, 6-ジメチル -1_[(1S)- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ夕 レン-卜ィル]- 1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジン- 2-ィル}- （4-ヒドロキシ- 3 - メ トキシフエ二ル）プロパ -2-ェンアミ ド、 またはそれらの塩。
8. 請求項 1記載の化合物のプロ ドラッグ。
9. 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる医薬。
1 0. バ；ロイ ド受容体作動薬である請求項 9記載の医薬。
1 1. 局所投与用である請求項 1 0記載のバニロイ ド受容体作動薬。
1 2. 過活動膀胱の予防 ·治療剤である請求項 1 0記載のバニロイ ド受容 体作動薬。
1 3. 鎮痛剤である請求項 1 0記載のバニロイ ド受容体作動薬。
14.哺乳動物に対して請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの 有効量を投与することを特徴とする過活動膀胱の予防 · 治療方法。
1 5.哺乳動物に対して請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの 有効量を投与することを特徴とする鎮痛方法。
1 6. 過活動膀胱の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物 またはそのプロ ドラッグの使用。
1 7.鎮痛剤を製造するための請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラ ッグの使用。
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