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KR20090010943A - 에폭시 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

에폭시 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20090010943A
KR20090010943A KR1020087016495A KR20087016495A KR20090010943A KR 20090010943 A KR20090010943 A KR 20090010943A KR 1020087016495 A KR1020087016495 A KR 1020087016495A KR 20087016495 A KR20087016495 A KR 20087016495A KR 20090010943 A KR20090010943 A KR 20090010943A
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요시카즈 하라구치
사토시 하야카와
나오토 우츠미
신이치 다이라
요시히사 다나다
노부히사 후지타
고이치 신하마
기미요시 안나카
다쿠야 후루타
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하기 위한 신규 중간체, 및 이 중간체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물, 이 에폭시 화합물의 제조 방법, 및 이 에폭시 화합물을 이용하는 옥사졸 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008048857666-PCT00079
[식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 등을 나타내고:
Figure 112008048857666-PCT00080
(식 중, R3 은 페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기가 치환된 페녹시기를 나타냄),
n 은 1 내지 6 의 정수를 나타냄].

Description

에폭시 화합물 및 이의 제조 방법 {EPOXY COMPOUND AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 에폭시 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물 또는 이의 염은 항결핵제로서 유용한 화합물이며 (WO2004/033463, WO2004/035547 및 W02005/042542), 상기 옥사졸 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 (1) 로 나타내어진다:
Figure 112008048857666-PCT00001
[식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 또는 화학식 (A2) 로 나타내어지는 피페라질기를 나타내고:
Figure 112008048857666-PCT00002
(식 중, R3 은 하기를 나타냄:
(A1a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페녹시기,
(A1b) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기,
(A1c) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기,
(A1d) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알킬기,
(A1e) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 또는
(A1f) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기),
Figure 112008048857666-PCT00003
(식 중, R4 는 하기를 나타냄:
(A2a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기, 또는
(A2b) 할로겐-치환 페닐기); 및
n 은 1 내지 6 의 정수를 나타냄].
이들 특허 문서는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물의 제조 방법으로서, 예를 들어, 하기 반응식 A 로 나타내어지는 방법을 기술하고 있다:
[반응식 A]
Figure 112008048857666-PCT00004
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기한 바와 동일하고;
Xl 은 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타냄].
상기 옥사졸 화합물은 항결핵제로서 중요한 화합물이므로, 상기 화합물을 산업적으로 및 높은 수익률로 제조하는 대안적 방법을 개발하는 것이 매우 요구된다.
본 발명은 화학식 (1) 로 나타내어지는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하기 위한 신규 중간체, 및 상기 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 화학식 (1) 로 나타내어지는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물의 제조 방법에 관하여 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물을 출발 원료 재료로 사용하면, 항결핵제의 활성소인 화학식 (1) 로 나타내어지는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 것이 가능함을 발견하였다. 이러한 발견으로 인해 본 발명이 완성되었다.
본 발명은 하기 항목 1 및 항목 2 에 나타내어지는 바와 같은 에폭시 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
항목 1:
화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염을 제공함:
Figure 112008048857666-PCT00005
[식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 또는 화학식 (A2) 로 나타내어지는 피페라질기를 나타내고:
Figure 112008048857666-PCT00006
(식 중, R3 은 하기를 나타냄:
(A1a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페녹시기,
(A1b) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기,
(A1c) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기,
(A1d) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알킬기,
(A1e) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 또는
(A1f) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기),
Figure 112008048857666-PCT00007
(식 중, R4 는 하기를 나타냄:
(A2a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기, 또는
(A2b) 할로겐-치환 페닐기); 및
n 은 1 내지 6 의 정수를 나타냄].
항목 2:
하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에폭시 화합물 또는 이의 염을 제공함:
1) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
2) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
3) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘;
4) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘;
5) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
6) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
7) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페리딘;
8) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
9) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
10) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
11) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노피페리딘;
12) (R)-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
13) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페라진;
14) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페라진;
15) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘; 및
16) (R)-1-(4-(옥시라닐메톡시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)피페리딘.
본 발명은 하기 항목 3 에 보여지는 바와 같은, 에폭시 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
항목 3:
화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공함:
Figure 112008048857666-PCT00008
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기된 바와 같음],
Figure 112008048857666-PCT00009
[식 중, R1 및 n 은 상기된 바와 같고; 및
X2 는 할로겐, 또는 할로겐의 치환 반응과 유사한 치환 반응을 야기하는 기를 나타냄],
Figure 112008048857666-PCT00010
[식 중, R2 는 상기된 바와 같음].
본 발명은 하기 항목 4 에 보여지는 바와 같은, 옥사졸 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
항목 4:
화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 화학식 (1) 로 나타내어지는 옥사졸 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공함:
Figure 112008048857666-PCT00011
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기된 바와 같음],
Figure 112008048857666-PCT00012
[식 중, X1 은 할로겐 원자를 나타냄],
Figure 112008048857666-PCT00013
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기된 바와 같음].
본 발명에 따른 화학식 (2) 의 에폭시 화합물 또는 이의 염은 어떠한 문헌에도 기재된 적이 없는 신규 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (2) 의 에폭시 화합물 또는 이의 염은, 의약 및 농약, 특히 항결핵제를 위한 합성 중간체로서 중요한 화학식 (1) 로 나타내어지는 옥사졸 화합물 또는 이의 염의 제조용 중간체로서 유용하다.
상기 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물은 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이다:
1) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
2) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
3) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘;
4) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘;
5) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
6) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
7) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페리딘;
8) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
9) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
10) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
11) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노피페리딘;
12) (R)-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
13) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페라진;
14) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페라진;
15) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘; 및
16) (R)-1-(4-(옥시라닐메톡시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)피페리딘.
본원의 상세한 설명에 기술되어 있는 각각의 기는 다음과 같다.
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
저급 알콕시기는, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자) 를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기이다. 더욱 상세하게는, 이들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 3,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 이소헥실옥시 및 3-메틸펜틸옥시기를 포함한다.
할로겐-치환 저급 알콕시기는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알콕시기를 포함한다. 더욱 상세하게는, 이들은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 2-클로로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 5-클로로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시 및 6-클로로헥실옥시기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기를 치환기(들) 로서 갖는 페녹시기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 상기된 바와 같은 할로겐-치환 저급 알콕시기를 치환기(들) 로서 갖는 페녹시기를 포함한다.
저급 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자) 를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 더욱 상세하게는, 이들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실 및 3-메틸펜틸기를 포함한다.
할로겐-치환 저급 알킬기는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알킬기를 포함한다. 더욱 상세하게는, 이들은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 및 6-클로로헥실기를 포함한다.
페녹시-치환 저급 알킬기는 하나의 페녹시기를 치환기로서 같는 상기된 바와 같은 저급 알킬기로 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시에틸, 2-페녹시에틸, 2-페녹시-1-메틸에틸, 2-페녹시-1-에틸에틸, 3-페녹시프로필 및 4-페녹시부틸기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 상기된 바와 같은 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 페녹시-치환 저급 알킬기를 포함한다.
저급 알콕시 저급 알킬기는 상기된 바와 같은 하나의 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알킬기로 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-이소부톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1-에틸에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-이소부톡시프로필, 3-n-부톡시프로필, 4-n-프로폭시부틸, 1-메틸-3-이소부톡시프로필, 1,1-디메틸-2-n-펜틸옥시에틸, 5-n-헥실옥시펜틸, 6-메톡시헥실, 1-에톡시이소프로필 및 2-메틸-3-메톡시프로필기를 포함한다.
페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기는 저급 알콕시기 상에 하나의 페닐기를 치환기로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알콕시 저급 알킬기로 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 벤질옥시메틸, (2-페닐에톡시)메틸, (1-페닐에톡시)메틸, 3-(3-페닐프로폭시)프로필, 4-(4-페닐부톡시)부틸, 5-(5-페닐펜틸옥시)펜틸, 6-(6-페닐헥실옥시)헥실, 1,1-디메틸-(2-페닐에톡시)에틸, 2-메틸-3-(3-페닐프로폭시)프로필, 2-벤질옥시에틸, 1-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 4-벤질옥시부틸, 5-벤질옥시펜틸 및 6-벤질옥시헥실기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 을 치환기(들) 로서 같는 상기된 바와 같은 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기를 포함한다.
페닐-치환 저급 알킬기는 하나의 페닐기를 치환기로서 같는 상기된 바와 같은 저급 알킬기로서 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 1,1-디메틸-3-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐-치환 저급 알킬기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 상기된 바와 같은 할로겐-치환 저급 알콕시기를 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 페닐-치환 저급 알킬기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기는, 예를 들어, 페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 하나의 페닐기와 하나의 저급 알킬기를 아미노기 상에 갖는 아미노기를 포함한다.
페닐-치환 저급 알콕시기는 하나의 페닐기를 치환기로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알킬기로 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 1-메틸-1-페닐에톡시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 1,1-디메틸-3-페닐프로폭시, 3-페닐프로폭시 및 4-페닐부톡시기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기는, 예를 들어, 페닐기 상에 상기된 바와 같은 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐-치환 저급 알콕시 기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기를 포함한다.
저급 알케닐기는 1 내지 3 개의 이중 결합(들) 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기를 포함하며, 트랜스 형태 및 시스 형태 둘 다를 포함한다. 더욱 상세하게는, 이들은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 1-펜테닐기를 포함한다.
페닐-치환 저급 알케닐기는 하나의 페닐기를 치환기로서 갖는 상기된 바와 같은 저급 알케닐기로 예시된다. 더욱 상세하게는, 이들은 2-페닐비닐, 3-페닐-1-프로페닐, 3-페닐-2-프로페닐, 3-페닐-1-메틸-1-프로페닐, 3-페닐-2-메틸-1-프로페닐, 3-페닐-2-메틸-2-프로페닐, 4-페닐-2-부테닐, 4-페닐-1-부테닐, 4-페닐-3-부테닐, 5-페닐-2-펜테닐 및 5-페닐-1-펜테닐기를 포함한다.
페닐기 상에 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기는, 예를 들어, 페닐기 상에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 페닐-치환 저급 알케닐기를 포함한다.
할로겐-치환 페닐기는, 예를 들어, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 을 치환기(들) 로서 갖는 상기된 바와 같은 페닐기(들) 을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (2) 의 에폭시 화합물의 제조 방법이 이하 기술된다.
[반응식-1]
Figure 112008048857666-PCT00014
[식 중, R1, X2 및 n 은 상기된 바와 같음]
X2 로 나타내어지는 할로겐 원자의 치환 반응과 유사한 치환 반응을 야기하는 기는 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 및 아르알킬술포닐옥시기로 예시된다.
저급 알칸술포닐옥시기는 상세하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시 및 n-헥산술포닐옥시기로 예시된다.
아릴술포닐옥시기는, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기를 페닐 고리 상에서 치환기(들) 로서 가질 수 있는 페닐술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시기를 포함한다. 치환기(들) 을 가질 수 있는 페닐술포닐옥시기는 상세하게는 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시 및 3-클로로페닐술포닐옥시기로 예시된다. 나프틸술포닐옥시기는 상세하게는 α-나프틸술포닐옥시 및 β-나프틸술포닐옥시기로 예시된다.
아르알킬술포닐옥시기는, 예를 들어, 페닐기(들) 을 치환기(들) 로서 갖고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기, 또는 나프틸기(들) 을 치환기(들) 로서 갖고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기로서, 이는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기를 페닐 고리 상에서 치환기(들) 로서 가질 수 있다. 페닐기가 치환된 알칸술포닐옥시기는 상세하게는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시 및 3-클로로벤질술포닐옥시기로 예시된다. 나프틸기가 치환된 알칸술포닐옥시기는 상세하게는 α-나프틸메틸술포닐옥시 및 β-나프틸메틸술포닐옥시기로 예시된다.
화학식 (2) 로 나타내어지는 화합물은 화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물과 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 반응은 용매 없이 또는 비활성 용매 중에서 및 염기성 화합물의 존재 하에서 또는 이의 부재 하에서 수행된다.
비활성 용매는, 예를 들어, 물; 에테르 용매 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 저급 알코올 용매 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 케톤 용매 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴을 포함한다.
염기성 화합물로서, 광범위하게 알려진 것들이 사용될 수 있는데, 이는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록사이드 예컨대 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 세슘 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드; 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 및 리튬 카르보네이트; 알칼리 금속 수소카르보네이트 예컨대 리튬 수소카르보네이트, 소듐 수소카르보네이트 및 포타슘 수소카르보네이트; 알칼리 금속 예컨대 소듐 및 포타슘; 무기 염기 예컨대 소듐 아미드, 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드; 알칼리 금속 저급 알콕사이드 예컨대 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드 및 포타슘 에톡사이드; 유기 염기 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 를 포함한다.
이들 염기성 화합물은 단독으로서 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용된다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식 (3) 의 화합물에 대해 통상 0.5 내지 10 배 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 배이다.
상기 반응은 필요한 경우, 알칼리 금속 요오다이드 예컨대 포타슘 요오다이드 또는 소듐 요오다이드를 반응 가속제로서 첨가함으로써 수행할 수 있다.
상기 반응식-1 에서 화학식 (4) 의 화합물에 대한 화학식 (3) 의 화합물의 사용량의 비율은 통상 화학식 (4) 의 화합물의 0.5 몰 이상, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 몰에 대해 화학식 (3) 의 화합물 1 몰이다.
상기 반응은 통상 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 의 온도 조건 하에서 수행되며, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 내에 완료된다.
상기 반응은 상-전이 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 사용가능한 상-전이 촉매는 4차 암모늄 염 (1 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 페닐-치환 저급 알킬기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기(들) 에 의해 치환되는 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 히드록사이드, 테트라부틸암모늄 수소 술페이트, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리헥실암모늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥타데카닐암모늄 클로라이드, 메틸트리데카닐암모늄 클로라이드, 벤질트리프로필암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드); 1 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 피리디늄 염, 예컨대 1-도데카닐피리디늄 클로라이드; 포스포늄 염 (1 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기(들) 및/또는 페닐-치환 저급 알킬기에 의해 치환된 포스포늄 염, 예컨대 테트라부틸포스포늄 클로라이드) 를 포함한다. 이 경우, 반응은 바람직하게는 물 단독 중에서, 또는 물과 비혼화성인 유기 용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등) 와의 혼합 용액 중에서 수행된다.
상-전이 촉매에 대한 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 사용량의 비율은 상-전이 촉매의 0.01 내지 0.5 몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 몰에 대해 통상 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물 1 몰이다.
상기 반응이 상-전이 촉매의 존재 하에서 수행되는 경우, 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물에 대한 화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물의 사용량의 비율은 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 0.7 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.0 몰에 대해 화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물 1 몰이다.
상기 반응에서 출발 원료 재료로서 사용되는 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 리튬 염의 형태를 갖는다. 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 리튬 염은 안정하고 처리가 용이하다는 장점이 있다. 또한, 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 리튬 염은 적절한 용매 중에서 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물 및 리튬 히드록사이드로부터 용이하게 합성된다. 그러므로, 사용되는 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 리튬염은 단리된 것일 필요가 없고, 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물 및 리튬 히드록사이드를 물 중에 용해시킴으로써 수득되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 반응에서 출발 원료 재료로서 사용되는 화학식 (3) 및 (4) 로 나타내어지는 화합물은 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 옥사졸 화합물의 제조 방법이 이하 기술될 것이다.
[반응식-2]
Figure 112008048857666-PCT00015
[식 중, R1, R2 및 n 은 상기된 바와 같고, X1 은 할로겐 원자를 나타냄].
반응식-2 에 따르면, 염기성 화합물의 존재 하에서 또는 이의 부재 하에서 화학식 (5) 로 나타내어지는 4-니트로이미다졸 화합물을 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물과 반응시켜 화학식 (6) 으로 나타내어지는 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 (6) 으로 나타내어지는 화합물을 폐환 반응시켜 화학식 (1) 로 나타내어지는 화합물을 제조한다.
화학식 (2) 의 화합물에 대한 화학식 (5) 의 화합물의 사용량의 비율은 화학식 (2) 의 화합물의 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰에 대해 통상 화학식 (5) 의 화합물의 1 몰이다.
염기성 화합물로서, 광범위하게 알려진 것들이 사용될 수 있고, 이는, 예를 들어, 무기 염기 예컨대 금속 히드라이드, 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 히드록사이드, 카르보네이트 및 수소카르보네이트, 및 유기 염기 예컨대 아세테이트를 포함한다.
금속 히드라이드는 상세하게는 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드로 예시된다.
알칼리 금속 저급 알콕사이드는 상세하게는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드로 예시된다.
히드록사이드는 상세하게는 소듐 히드록사이드 및 포타슘 히드록사이드로 예시된다. 카르보네이트는 상세하게는 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트로 예시된다.
수소카르보네이트는 상세하게는 소듐 수소카르보네이트 및 포타슘 수소카르보네이트로 예시된다.
무기 염기는 또한 상기한 것에 더하여 소듐 아미드를 포함한다.
아세테이트는 상세하게는 소듐 아세테이트 및 포타슘 아세테이트로 예시된다. 상기에 더하여 유기 염은 상세하게는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 로 예시된다.
이러한 염기성 화합물은 화학식 (5) 의 화합물의 1 몰에 대해 통상 0.1 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰로 사용된다.
화학식 (5) 의 화합물 및 화학식 (2) 의 화합물의 반응은 통상 적절한 용매 중에서 수행된다.
용매로서, 광범위하게 알려진 것이 사용될 수 있으며 (단, 이들이 반응을 억제해서는 안됨), 예를 들어, 비양성자성 극성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭사이드 (DMSO) 및 아세토니트릴; 케톤 용매 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 탄화수소 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린 및 액체 파라핀; 알코올성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; 에테르 용매 예컨대 테트라히드로푸란 (THF),디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르 및 디글림; 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트; 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 용매는 어느 정도의 물을 함유할 수 있다.
화학식 (5) 의 화합물과 화학식 (2) 의 화합물의 반응은, 예를 들어, 화학식 (5) 의 화합물을 반응 용매 중에 용해시키고, 염기성 화합물을 상기 용액에 빙랭 온도 내지 실온 (30 ℃) 에서 교반 하에 첨가하고, 혼합물을 실온 내지 80 ℃ 에서 30 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 이후, 화학식 (2) 의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 통상 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃ 에서 30 분 내지 60 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 50 시간 동안 계속 교반함으로써 수행한다.
원료 재료로서 사용되는 화합물 (5) 는 잘 알려진 화합물이다. 화학식 (1) 로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 화학식 (6) 으로 나타내어지는 화합물을 폐환 반응시켜 제조한다.
폐환 반응은 화학식 (6) 으로 나타내어지는 앞서 수득한 화합물을 반응 용매 중에 용해시키고, 여기에 염기성 화합물을 첨가하고, 혼합물을 교반함으로써 수행한다.
반응 용매 및 염기성 화합물로서, 앞서 기술한 화학식 (5) 의 화합물 및 화학식 (2) 의 화합물의 반응에 사용한 반응 용매 및 염기성 화합물을 사용할 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식 (6) 의 화합물의 1 몰에 대해 통상 1 내지 과량 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰이다. 폐환 반응의 반응 온도는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 12 시간이다.
본 발명에서, 화학식 (5) 의 화합물과 화학식 (2) 의 화합물의 반응 혼합물은 이의 반응에 의해 생성되는 화학식 (6) 의 화합물을 단리하지 않고, 후속 폐환 반응에 제공할 수 있다. 화학식 (1) 로 나타내어지는 목표 화합물은 또한, 예를 들어, 화학식 (5) 의 화합물을 화학식 (2) 의 화합물과 실온 내지 80 ℃ 에서 반응시킨 후, 염기성 화합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 또한 혼합물을 50 내지 100 ℃ 에서 교반함으로써 제조하거나, 또는 화학식 (5) 의 화합물을 화학식 (2) 의 화합물과 실온 내지 80 ℃ 에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 응축시키고, 잔류물을 고-비점 용매에 용해시키고, 염기성 화합물을 수득된 용액에 첨가하고, 또한 용액을 50 내지 100 ℃ 에서 교반함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내어지는 목표 화합물은 또한 화학식 (5) 의 화합물 및 화학식 (2) 의 화합물의 반응에서 화학식 (5) 의 화합물의 1 몰에 대해 0.9 내지 2 몰의 염기성 화합물을 이용하고, 반응 혼합물을 50 내지 100 ℃ 에서 교반하여 화학식 (5) 의 화합물 및 화학식 (2) 의 화합물을 단일 공정에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 반응에서 출발 원료 재료로서 사용되는 화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물은 잘 알려져 있다.
앞서 기술된 각각의 반응식에서 사용되는 원료 재료 화합물은 적절한 염일 수 있고, 각각의 반응에서 수득되는 목표 화합물은 적절한 염을 형성할 수 있다. 이러한 적절한 염은 약학적으로 허용가능한 염이며, 무기 염기의 염, 유기 염기의 염, 무기산의 염 및 유기산의 염을 포함한다.
무기 염기의 염은, 예를 들어, 금속 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 리튬 염, 소듐 염 및 포타슘 염) 및 알칼리토 금속 염 (예 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염, 알칼리 금속 카르보네이트 (예 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트), 알칼리 금속 수소카르보네이트 (예 리튬 수소카르보네이트, 소듐 수소카르보네이트 및 포타슘 수소카르보네이트), 및 알칼리 금속 히드록사이드 (예 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드 및 세슘 히드록사이드) 를 포함한다.
유기 염기의 염은, 예를 들어, 트리(저급)알킬아민 (예 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬모르폴린 (예 N-메틸모르폴린), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 을 포함한다.
무기산의 염은, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트를 포함한다.
유기산의 염은, 예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 카르보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 글루타르네이트와 같은 것들을 포함한다.
각 반응식에 나타낸 원료 재료 및 목표 화합물에 용매화물 (예 히드레이트 및 에탄올레이트) 이 첨가된 형태를 갖는 화합물이 각각의 화학식에 포함된다.
상기 각 반응식에서 수득되는 각각의 목표 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 냉각한 후에 단리 작업 예컨대 여과, 응축 및 추출를 통해 미정제 반응 생성물을 분리하고, 분리된 반응 생성물을 통상의 정제 작업 예컨대 컬럼 크로마토그래피 및 재결정시킴으로써 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 로 나타내어지는 화합물은 물론 기하 이성질체, 입체 이성질체 및 광학 이성질체와 같은 이성질체를 포함한다.
화학식 (2) 로 나타내어지는 본 발명의 에폭시 화합물 또는 이의 염과 화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물을 반응시켜 화학식 (1) 로 나타내어지는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물 또는 이의 염 (항결핵제의 활성소임) 을 제조하는 경우, 반응에서 부산물이 놀라울 정도로 소량 생성된다. 따라서, 화학식 (2) 로 나타내어지는 본 발명의 에폭시 화합물 또는 이의 염은 화학식 (1) 로 나타내어지는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물의 고수율 및 고순도 제조를 가능하게 한다.
화학식 (2) 로 나타내어지는 본 발명의 에폭시 화합물 또는 이의 염은 용이하게 결정화되는 화합물이다. 그러므로, 화학식 (2) 로 나타내어지는 본 발명의 에폭시 화합물 또는 이의 염은 화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물의 반응 후 간단한 결정화 작업에 의해 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태
이하, 본 발명이 참조예 및 실시예를 통해 더욱 명확해질 것이다.
참조예 1
1- 에톡시카르보닐 -4- 메틸옥시피페리딘
1-에톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (30.3 g) 및 트리에틸아민 (23 g) 을 에틸 아세테이트 (182 mL) 중에 용해시키고, 수득된 혼합물을 3 ℃ 로 냉각했다. 온도가 20 ℃ 를 초과하지 않도록 주의하면서 여기에 메탄술포닐 클로라이드 (22.05 g) 을 교반 하에서 첨가하고, 혼합물을 빙랭 하에서 1 시간 동안 연속적으로 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 물 (90 mL × 3) 로 세정했다. 유기층을 단리시키고 농축시켜, 목표 화합물을 밝은 황색 오일성 물질로서 수득했다. 수득량은 43.09 g (98 %) 이었다.
Figure 112008048857666-PCT00016
참조예 2
1- 에톡시카르보닐 -4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
1-에톡시카르보닐-4-메실옥시피페리딘 (13.6 g), 트리플루오로메톡시페놀 (4.0 g), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (1.2 g) 및 포타슘 카르보네이트 (7.72 g) 을 물 (20 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 생성물을 톨루엔 (24 mL) 로 추출했다. 추출물을 물 (20 mL × 2) 로 세정한 후, 용매를 감압 하에서 농축하여, 목표 화합물을 밝은 황색 오일성 물질로서 수득했다. 수득량은 12.03 g (%) 였다. 수득된 목표 화합물을 정제하지 않고 후속 반응에 사용했다.
Figure 112008048857666-PCT00017
참조예 3
4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
포타슘 히드록사이드 (10.7 g) 을 100 ℃ 로 가열하고, 이소부탄올 (15 mL) 중에 용해시켰다. 이산화탄소 기체의 생성을 확인하면서, 여기에 1-에톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (12.03 g) 의 이소부탄올 (25 mL) 용액을 적가했다. 적가 후, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 및 교반하고; 이후 용매을 농축시키고; 톨루엔 (40 mL) 을 수득된 잔류물에 첨가했다. 톨루엔 용액을 물 (40 mL × 2) 로 세정한 후, 용매를 감압 하에서 농축하여, 목표 화합물을 밝은 오렌지색 고체 물질로서 수득했다. 수득량은 5.73 g (98 %, 트리플루오로메톡시페놀 기준) 였다.
Figure 112008048857666-PCT00018
참조예 4
4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일] 페놀·파라톨루엔술폰산 염
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (4.0 g), 1,4-시클로헥산디온 (2.575 g) 및 트리에틸아민 (2.16 mL) 를 에탄올 (60 mL) 중에 용해시키고, 수득된 혼합물을 50 ~ 60 ℃ 에서 가열하고, 6 시간 동안 공기 버블링 하에서 반응시켰다. 반응 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고; 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 파라톨루엔술폰산 모노히드레이트 (4.37 g) 을 수득된 잔류물에 첨가하고; 수득된 혼합물을 냉각시키고, 1 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세정한 후, 실온에서 건조하여, 목표 화합물을 밝은 황색 분말 결 정으로서 수득했다. 수득량은 4.465 g (55.5 %) 였다.
융점: 211 ~ 214 ℃ (분해)
순도 (HPLC): 82.52 %
HPLC 조건 컬럼: COSMOSIL5C8-MS (4.6φ) × 250 mm);
검출 파장: 275 nm;
용리 조건 1: 메탄올/0.1M 암모늄 아세테이트 수용액 = 50/50 (40 ℃);
용리 조건 2: 메탄올/0.1M 암모늄 아세테이트 수용액 = 800/200;
순도 =100-(용리 조건 1 및 2 에서 검출된 불순물의 총 합)
Figure 112008048857666-PCT00019
이 화합물을 10-배 부피의 에틸 아세테이트 및 2-배 부피의 물의 혼합 용액으로부터 재결정하고, 60 ℃ 에서 건조함으로써 추가 정제할 수 있었다.
형태: 무색 비늘모양 결정
순도 (HPLC): : 99.8 % (HPLC 조건은 상기한 바와 같음)
이의 순수 생성물의 융점: 218.1 ~ 219.3 ℃ (분해)
참조예 5
4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일]페놀
포타슘 카르보네이트 (19.3 kg) 을 물 (245 L) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 20 ~ 30 ℃ 에서 교반하면서, 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀·파라톨루엔술폰산 염 (49 kg) 을 상기 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 연속적으로 교반하고; 이후 결정을 여과하고, 물 (245 L) 로 세정했다 (세정액이 중성을 나타낼 때까지). 수득된 결정을 약 60 ℃ 에서 42 시간 동안 건조시켰다. 수득량은 31.87 kg (수율: 96.74 %) 였다.
갈색을 띤 분말, 융점: 114 ~ 115 ℃
Figure 112008048857666-PCT00020
참조예 6
리튬 4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일] 페놀레이트
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀·파라톨루엔술폰산 염 (105 g) 및 포타슘 카르보네이트 (41.5 g) 을 물 (525 mL) 에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과하고, 이소프로필알코올 (525 mL) 중에 용해시키고; 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (8.0 g) 가 물 (45 mL) 에 용해된 용액을 결정 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고; 반응 용액을 감압 하에서 3/5 로 농축시키고; 잔류 액 체에 톨루엔을 첨가하고, 액체 양이 약 1/4 가 될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔 (200 mL) 를 첨가하고; 결정을 여과하고, 40 ~ 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켜, 목표 리튬 염을 약간 갈색 결정으로서 수득했다. 수득량은 66.6 g (93 %) 였다.
Figure 112008048857666-PCT00021
참조예 7
4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피리딘-N- 옥사이드의 제조
4-니트로피리딘-N-옥사이드 (84.00 g), 4-트리플루오로메톡시페놀 (107.8 g), K2C03 (165.7 g) 및 DMF (420 mL) 를 용기에 넣고, 80 ~ 90 ℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (2500 mL) 및 에틸 아세테이트 (2500 mL) 를 첨가했다. 유기 재료를 에틸 아세테이트에 녹인 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (1000 mL) 로 추출했다. 모든 유기 추출물을 3 회 물 (1000 mL × 3) 로 세정했다. 그리고 나서 유기 추출물을 감압 하에서 응축시켜, 미정제 생성물 (150.7 g) 을 수득했다. 미정제 생성물 (150.7 g) 및 n-헥산 (1500 mL) 를 용기에 넣고, 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 ℃ 아래로 1 시간 동안 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 여과하고, 결정성 분말을 n-헥산 (168 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 l7 시간 동안 건조시켜, 139.4 g (85.73 % 수율) 의 갈색 결정 목표 화합물을 수득했다.
Mp 108.5 ~ 109.5 ℃
Figure 112008048857666-PCT00022
참조예 8
4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피리딘의 제조
4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (17.3 g), 4-트리플루오로메톡시페놀 (24.6 g), K2C03 (35.1 g) 및 DMF (173 mL) 를 용기에 넣고, 28 ~ 40 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 75 ~ 84 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 139 ~ 146 ℃ 에서 34.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (256 mL), 소량의 NaCl 및 에틸 아세테이트 (256 mL) 를 첨가했다. 유기 재료를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 물 (256 mL) 및 소량의 NaC1 로 세정했다. 그 후, 유기층을 10 v/v% HCl 로 3 회 (256 mL × 3) 추출했다. 유기 재료를 lO v/v% HCl 에 녹였다. 그 후, NaOH 에 의해 수성층을 pH 9 로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (256 mL) 로 추출했다. 유기 재료를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 물 (256 mL) 및 소량의 NaC1 로 세정했다. 유기층을 감압 하에서 응축시켜, 15.3 g (52.0 % 수율) 의 갈색 오일성 목표 화합물을 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00023
Figure 112008048857666-PCT00024
참조예 9
4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시]피 리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-N-옥사이드 (130.0 g) 을 에탄올 (500 mL) 중에 용해시키고, (50 %wet) 5 w/w% 탄소 상 팔라듐 (6.5 g) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 3 atm 의 수소압 하에서 27 ~ 49 ℃ 에서 6.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 진공에서 농축시켜, 정량적 수율 (122.9 g) 의 담황색 오일성 미정제 생성물을 수득했다. 플레시 컬럼 크로마토그래피 (600 g 의 실리카 겔 60, 구형, 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 순수 목표 화합물 생성물을 무색 오일 (86.74 g, 70.91 % 수율) 로서 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00025
참조예 10
4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-N-옥사이드 (50 mg) 을 에탄올 (1.8 mL) 중에 용해시킨 후, 10 w/w% 탄소 상 팔라듐 (4 mg) 을 첨가했다. 그 후, 암모늄 포르메이트 (120 mg) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 진공에서 농 축시켜, 잔류 물질을 수득했다. 잔류 물질을 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 감압 하에서 응축시켜, 46 mg (98 % 수율) 의 무색 오일성 목표 화합물을 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00026
참조예 11
4-[4-( 트리플루오로메톡시)페녹시 ]피페리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘 (2.00 g) 을 아세트산 (20 mL) 중에 용해시킨 후, 백금(IV) 옥사이드 (200 mg) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 4 atm 의 수소압 하에서 23 ~ 30 ℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 진공에서 농축시켜, 3.32 g 의 황색 오일성 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 톨루엔 (100 mL) 에 용해시키고, l0 w/v% NaOH수용액으로 3 회 (50 mL × 3) 세정한 후, 물로 3 회 (50 mL × 3) 세정했다. 유기층을 감압 하에서 응축시켜, 675 mg (33.0 % 수율) 의 담황색 결정 목표 화합물을 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00027
참조예 12
4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘 (2.00 g) 을 아세트산 (20 mL) 중에 용해시킨 후, 백금(IV)옥사이드 (200 mg) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 50 atm 의 수소압 하에서 24 ~ 26 ℃ 에서 7 시간 40 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 진공에서 농축시켜, 3.89 g 의 무색 오일성 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 10 w/v% NaOH수용액으로 3 회 (50 mL × 3) 세정한 후, 물로 3 회 (50 mL × 3) 세정했다. 유기층을 감압 하에서 응축시켜, 772 mg (37.7 % 수율) 의 담황색 결정 목표 화합물을 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00028
참조예 13
1-(4- 벤질옥시페닐 )-4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (26.1 g), 벤질 4-브로모페닐 에테르 (26.3 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (22.4 mg), 트리-tert-부틸 포스포늄 테트라페닐 보레이트 (52.3 mg), 소듐 tert-부톡사이드 (10.6 g) 및 톨루엔 (130 mL) 를 용기에 넣고, 4 시간 동안 Ar 하에서 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (260 mL) 및 에틸 아세테이트 (260 mL) 를 첨가했 다. 유기 재료를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 물로 2 회 (260 mL × 2) 세정했다. 유기층을 여과하여, 하르츠 (harz) 를 제거한 후, 유기층을 감압 하에서 응축시켜, 43.34 g (97.82 % 미정제 수율, 97.34 % HPLC 순도) 의 담황색 생성물을 수득했다. 미정제 생성물 (43.3 g) 및 에탄올 (433 mL) 을 용기에 넣고, 용해될 때까지 가열한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 1 시간 동안 냉각했다. 혼합물을 이후 여과하고, 결정성 분말을 냉각된 에탄올 (43 mL) 로 세정한 후, 40 ℃ 에서 15 시간 동안 건조하여, 39.7 g (91.7 % 수율) 의 담황색 결정 목표 화합물을 수득했다.
총 수율 89.7 %
HPLC 순도 100 %
Figure 112008048857666-PCT00029
참조예 14
1-(4- 벤질옥시페닐 )-4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘의 제조
4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (2.61 g), 벤질 4-브로모페닐 에테르 (2.63 g), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.67 mg), 트리-tert-부틸 포스포늄 테트라페닐 보레이트(1.57 mg), 소듐 tert-부톡사이드 (1.06 g) 및 톨루엔 (13 mL) 을 용기에 넣고, 6 시간 동안 Ar 하에서 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 이 후 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가했다. 유기 재료를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 물 (100 mL × 3) 로 세정했다. 유기층을 여과하여 하르츠를 제거한 후, 유기층을 감압 하에서 응축시켜, 4.36 g (98.4 % 수율) 의 담황색 결정 목표 화합물을 수득했다.
Figure 112008048857666-PCT00030
참조예 15
1-(4- 히드록시페닐 )-4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피페리딘의 제조
1-(4-벤질옥시페닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘 (20.0 g) 및 에틸 알코올 (200 mL) 를 혼합한 후, (50 %wet) 5 w/w% 탄소 상 팔라듐 (1 g) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 4 atm 의 수소압 하에서 60 ~ 61 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 촉매를 제거한 후, 진공에서 농축시켜, 16.2 g (99.5 % 수율) 의 아이보리색 결정 목표 화합물을 수득했다.
HPLC 순도 99.67 %
Figure 112008048857666-PCT00031
Figure 112008048857666-PCT00032
참조예 16
tert -부틸 4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
10.00 kg 의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 40 L 의 디메톡시에탄 및 9.55 kg 의 소듐 tert-부톡사이드를 혼합하고, 2 ~ 17 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 13.31 kg 의 4-브로모메틸-1-트리플루오로메톡시벤젠 및 10 L 의 디메톡시에탄과 12 ~ 14 ℃ 에서 혼합하고, 21 ~ 23 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 100 L 의 물로 희석하고; 100 L 의 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기층을 100 L 의 1 % NaCl 수용액으로 2 회 세정했다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 19.21 kg 의 황색 오일성 목표 물질을 정량적으로 수득했다.
수율: 103 %
Figure 112008048857666-PCT00033
참조예 17
4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘의 합성
19.21 kg 의 tert-부틸 4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 50 L 의 에탄올을 혼합하고, 60 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 8.28 L 의 농축 염산과 혼합하고, 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 80 L 의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고; 혼합물을 150 L 의 물로 추출하고; 또한 물층을 40 L 의 톨루엔으로 세정했다. 15.5 L 의 25 % NaOH 수용액 을 물층에 첨가하고; 혼합물을 80 L 및 40 L 의 톨루엔으로 2 회 추출하고; 유기층을 배합하고, 유기층을 80 L 의 물로 2 회 세정하고; 유기층을 감압 하에서 농축시키고; 이후, 20 L 의 에탄올을 잔류물에 첨가하고; 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 10.40 kg 의 황색 오일성 목표 물질을 수득했다.
수율: 76.04 %
Figure 112008048857666-PCT00034
참조예 18
1-(4- 히드록시페닐 )-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘 4- 메틸벤젠 술폰산의 합성
30.0 g 의 4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘, 18.3 g 의 1,4-시클로헥산디온, 11.04 g 의 트리에틸아민 및 150 mL 의 에탄올을 혼합했다. 55 ℃ 에서 7.5 시간 동안 에어-블로잉 (air-blowing: 310 mL/분) 의 교반 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 60 mL 의 에틸 아세테이트와 혼합하고; 혼합물을 감압 하에서 농축시키고; 150 mL 의 에틸 아세테이트 및 31.2 g 의 4-메틸벤젠술폰산을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 10 ℃ 이하에서 3 시간 동안 교반하고; 이후, 결정을 여과하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 42.5 g 의 아이보리색 결정 목표 물질을 수득했다.
수율: 72.3 %
HPLC 순도: 92.2 %
Figure 112008048857666-PCT00035
실시예 1
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀 (21.20 kg) 을 교반 하에서 아세톤 (164 L) 중에 용해시키고, 10 ℃ 이하로 냉각했다. 혼합액의 온도가 25 ℃ 를 초과하지 않도록 주의하면서 여기에 소듐 t-부톡사이드 (6.34 kg) 를 교반 하에서 첨가했다. 혼합액을 10 ℃ 이하로 냉각하고; 여기에 (R)-2-메틸글리시딜 파라니트로벤젠술포네이트 (16.40 kg) 를 첨가하고; 이후 수득된 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 4 시간 동안 교반했다. 반응액에 물 (164 L) 을 첨가하고, 10 ℃ 이하로 냉각하고; 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과하고, 물 (82 L) 로 세정했다. 수득된 결정을 약 50 ℃ 에서 20 시간 동안 건조하여, 목표 물질을 회색을 띤 황색 결정성 분말로서 수득했다. 수율은 23.61 kg (92.91 %) 였다. 이 결정을 정제하지 않고서 후속 반응에 사용했다. 결정의 일부를 에탄올에서 재결정시켰다.
융점: 85.8 ~ 86.5 ℃
순도: 89.76 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: InertsilC8 (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.025M 포스페이트 완충 수용액/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 96.1 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 900:100:1
Figure 112008048857666-PCT00036
실시예 2
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
리튬 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀레이트 (66.6 g), (R)-2-메틸글리시딜 파라니트로벤젠술포네이트 (49.1 g) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (15.5 g) 을 톨루엔 (200 mL) 및 물 (333 mL) 의 혼합액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각하고; 이후 톨루엔층 을 단리시키고, 물로 세정하고; 이후 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 이소프로필 알코올 (140 mL) 및 물 (60 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 교반된 혼합물을 냉각시키고; 이후 침전된 결정을 여과하고, 소량의 수화 이소프로필 알코올로 세정하고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 오랜지색 결정으로서 수득했다. 수득량은 63.5 g (78 %) 였다.
결정을 이소프로필 알코올로부터 재결정하여, 융점이 84 ~ 85 ℃ 인 무색 침상 결정을 수득했다.
순도: 94.6 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: InertsilC8 (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.025M 포스페이트 완충 수용액/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 90 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 900:100:1
Figure 112008048857666-PCT00037
실시예 3
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀·파라톨루엔술폰산 염 (5.0 g) 및 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (0.9 g) 을 톨루엔 (5 mL) 및 물 (20 mL) 의 혼합액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 40 ~ 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응액을 30 ~ 40 ℃ 로 냉각하고; 이후 (R)-2-메틸글리시딜 파라니트 로벤젠술포네이트 (2.86 g) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.52 g) 및 톨루엔 (5 mL) 의 수용액 (5 mL) 을 반응액에 첨가하고; 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 톨루엔층을 단리시키고, 물로 세정하고; 용매를 증류 제거했다. 메탄올 (25 mL) 을 잔류물에 첨가하고; 혼합물을 가열 및 용해시키고; 이후 용액을 빙랭 하에서 약 30 ~ 60 분 동안 교반하고; 결정이 침전될 때 물 (10 mL) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과하고, 소량의 수화 메탄올로 세정하고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 황색 결정으로서 수득했다. 수득량은 3.89 g (84 %) 였다.
이의 순도: 83 % (HPLC),
RPLC 조건 컬럼: InertsilC8 (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.025M 포스페이트 완충 수용액/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 85 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 900:100:1
Figure 112008048857666-PCT00038
실시예 4
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀 (12.93 g) 의 아세톤 (100 ml) 용액을 5 ℃ 에서 냉각시키고, 여기에 소듐 t-부톡사이드 (3.87 g) 를 첨가했다. 약 10 ℃ 로 열을 발생시킨 혼합물을 5 ℃ 로의 냉각 시간을 포함하여 30 분 동안 교반하고; 이후 (R)-2-메틸글리시딜 파라니트로벤젠 술포네이트 (10 g) 을 한번에 상기 혼합물에 5 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 35 ~ 40 ℃ 에서 교반했다. 반응을 HPLC 에 의해 추적했고, 반응이 더이상 진행하지 않는 것으로 보였기 때문에 반응을 6 시간에서 종료했다. 물 (100 mL) 을 반응 용기에 첨가하고; 반응 혼합물을 10 ℃ 이하에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (100 mL) 로 세정하여 목표 화합물을 18.63 g 의 젖은 결정 (미정제 수율: 120.2 %) 로서 수득했다. 물 함량은 24.4 % 였다 (Karl Fisher 의 방법). 수율을 HPLC 에 의해 정량적으로 측정했고; 감소된 수율은 83.50 % 였고, HPLC 순도는 86.33 % 였다.
HPLC 반응 추적 조건: TSK ODS-80Ts (4.6 × 150 mm), 20 mM Na2SO4수용액/CH3CN/THF (3:3:3), UV 254 nm, 1 ml/분, 실온.
실시예 5
(R)-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘
4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페놀 및 (R)-글리시딜노실레이트를 출발 원료 재료로서 이용하여 실시예 1 에서와 같이 목표 화합물을 제조했다.
융점: 67.5 ~ 68.7 ℃
Figure 112008048857666-PCT00039
이하 기술되는 실시예 6 ~ 18 의 화합물을 적절한 출발 원료 재료를 이용하여 실시예 1 ~ 5 에서와 같이 제조했다.
실시예 6
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메틸페녹시메틸 )피페리딘
융점: 129.0 ~ 129.4 ℃
Figure 112008048857666-PCT00040
Figure 112008048857666-PCT00041
실시예 7
(R)-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메틸페녹시메틸 )피페리딘
융점: 131 ~ 131 ℃
Figure 112008048857666-PCT00042
실시예 8
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-[3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-2- 프로페닐 ]피페라진
융점: 106.2 ~ 106.7 ℃
Figure 112008048857666-PCT00043
실시예 9
(R)-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 ]-4-[3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-2- 프로페닐 }피페라진
융점: 88.2 ~ 89.5 ℃
Figure 112008048857666-PCT00044
실시예 10
(R)-4-(4- 클로로벤질옥시메틸 )-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]피페리딘
Figure 112008048857666-PCT00045
실시예 11
(R)-4-(4- 클로로벤질옥시메틸 )-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 )피페리딘
융점: 49 ~ 50 ℃
Figure 112008048857666-PCT00046
실시예 12
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )피페리딘
Figure 112008048857666-PCT00047
실시예 13
(R)-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 j-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )피페리딘
융점: 62.5 ~ 63.9 ℃
Figure 112008048857666-PCT00048
실시예 14
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-[N- 메틸 -N-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )] 아미노피페리딘
융점: 74.0 ~ 74.7 ℃
Figure 112008048857666-PCT00049
실시예 15
(R)-4-[N- 메틸 -N-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )]아미노-1-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 ]피페리딘
융점: 92 ~ 93 ℃
Figure 112008048857666-PCT00050
실시예 16
(R)-1-(4- 클로로페닐 )-4-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]피페라진
융점: 169.9 ~ 170.6 ℃
Figure 112008048857666-PCT00051
Figure 112008048857666-PCT00052
실시예 17
(R)-1-(4- 클로로페닐 )-4-[4-(2,3- 에폭시프로폭시 ) 페닐 ]피페라진
융점: 177.5 ~ 178.5 ℃
Figure 112008048857666-PCT00053
실시예 18
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘
융점: 97.6 ~ 97.9 ℃
Figure 112008048857666-PCT00054
실시예 19
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (8.04 g), 2-브로모-4-니트로이미다졸 (4.53 g) 및 소듐 아세테이트 (387 mg) 을 혼합하고, 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다.
디메틸포름아미드 (20 ml) 를 반응액에 첨가하고, 내용물을 용해시킨 후, 반응액을 빙랭하였다. 디메틸포름아미드 (70 ml) 를 또한 첨가하고, 반응액을 -5 ℃ 로 냉각했다. 온도가 0 ℃ 를 초과하지 않도록 소듐 t-부톡사이드 (2.949 g) 를 조금씩 반응액에 첨가했다. 약 3 시간 후, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 반응액에 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 액을 30 ℃ 로 냉각하고, 침전된 결정을 여과하고, 물 (45 mL) 및 메탄올 (20 mL) 로 세정했다. 결정을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 메탄올 (25 mL) 의 혼합액에 현탁시키고, 다시 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 현탁액을 5 ℃ 로 냉각하고, 침전된 결정을 여과한 후, (60 ℃ 에서 하룻밤 동안) 건조하여, 목표 화합물을 수득했다. 수득량은 7.258 g (71.5 %) 였고; 순도는 99.49 % (HPLC) 였다.
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 99.6 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00055
실시예 20
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일] 페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (2.0 g) 및 2-브로모-4-니트로이미다졸 (1.0 g) 을 t-부틸 아세테이트 (2 mL) 중에 용해시키고; 여기에 소듐 아세테이트 (77.5 mg) 을 첨가하고; 혼합물을 95 ~ 100 ℃ 에서 3 시간 동안 동안 교반했다. N,N-디메틸 아세트산 아미드 (18 mL) 및 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (238 mg) 를 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응액을 냉각시킨 후, 물 (35 mL) 을 첨가하고 교반하고; 침전된 결정을 여과했다. 수득된 결정을 메탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 의 혼합액으로부터 재결정하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 밝은 황색 결정으로서 수득했다. 수득량은 1.79 g (수율: 71 %) 였다.
순도: 100 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 93.7 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00056
실시예 21
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (2.0 g, 순도: 86 %) 및 2-브로모-4-니트로이미다졸 (1.0 g) 을 t-부 틸 아세테이트 (2 mL) 중에 용해시키고; 여기에 소듐 아세테이트 (0.2 g) 을 첨가하고; 혼합물을 95 ~ 100 ℃ 에서 3 시간 동안 동안 교반했다. 메탄올 (5.5 mL) 을 수득된 용액에 첨가하고; 이후 소듐 메틸레이트의 28 % 메탄올 용액 (2.1 mL) 를 -10 ~ 0 ℃ 에서 용액에 적가했다. 수득된 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고; 물 (15 mL) 을 혼합물에 적가하고; 이후 에틸 아세테이트 (1.1 mL) 를 첨가했다. 이후, 수득된 혼합물을 45 ~ 55 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과했다. 수득된 결정을 메탄올 (13 mL) 및 에틸 아세테이트 (13 mL) 의 혼합액으로부터 재결정하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 백색 결정으로서 수득했다. 수득량은 1.31 g (순도-감소된 수율: 60 %) 였다
순도: 99.7 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 99.5 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00057
실시예 22
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (23.66 g, 순도: 86 %) 및 2-브로모-4-니트로이미다졸 (10.90 g) 을 t-부틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고; 여기에 소듐 아세테이트 (775 mg) 을 첨가하고; 혼합물을 95 ~ 100 ℃ 에서 3 시간 동안 동안 교반했다. 메탄올 (60 mL) 을 수득된 용액에 첨가하고; 이후 상기 용액을 소듐 히드록사이드 (5.0 g) 이 메탄올 (40 mL) 중에 용해된 용액에 -10 ~ 0 ℃ 에서 적가했다. 수득된 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반하고; 이후 물 (100 mL) 을 혼합물에 적가하고; 이후 에틸 아세테이트 (11 mL) 를 첨가했다. 이후, 수득된 혼합물을 45 ~ 55 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과했다. 수득된 결정을 메탄올 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (160 mL) 의 혼합액으로부터 재결 정하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 밝은 황색 결정으로서 수득했다. 수득량은 17.05 g (순도-감소된 수율: 67.5 %) 였다.
순도: 99.9 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 98.9 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00058
실시예 23
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일] 페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
(R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 (23.66 g, 순도: 84.5 %) 및 2-브로모-4-니트로이미다졸 (10.9 g) 을 t-부틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고; 여기에 소듐 아세테이트 (775 mg) 을 첨가하고; 혼합물을 95 ~ 100 ℃ 에서 3 시간 동안 동안 교반했다. 메탄올 (100 mL) 를 수득된 용액에 첨가하고; 이후 25 % 소듐 히드록사이드 수용액 (20.00 g) 을 상기 용액에 -10 ~ 0 ℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고; 이후 물 (84 mL) 를 혼합물에 적가하고; 이후 에틸 아세테이트 (11 mL) 를 첨가했다. 이후, 혼합물을 45 ~ 55 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과했다. 수득된 결정을 메탄올 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (160 mL) 의 혼합액으로부터 재결정하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 목표 물질을 밝은 황색 결정으로서 수득했다. 수득량은 16.80 g (순도-감소된 수율: 66.5 %) 였다.
순도: 99.8 % (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 99.1 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00059
실시예 24
(R)-2- 메틸 -6-니트로-2-{4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸
실시예 19 ~ 23 에서 수득한 (R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸은 충분히 고순도를 가졌으나, 예를 들어, 다음의 작업에 의해 순도를 추가 상승시킬 수 있었다.
실시예 19 에서 수득한 (R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (7.0 g), 활성 탄소 (0.7 g) 및 아세톤 (70 mL) 을 환류 하에 30 분 동안 교반했다. 활성 탄소를 고온 여과했고, 소량의 아세톤으로 세정했다. 활성 탄소 (0.7 g) 를 모액에 첨가하고, 동일한 작업을 반복했다. 이와 같이 수득한 모액을 모액이 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (38.5 mL) 및 아세톤 (38.5 mL) 의 혼합 용액에 가열-용해시킨 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10 ℃ 이하로 냉각하고; 침전된 결정을 여과했다. 결정을 하룻밤 동안 에어 블로우-건조하여 5.746 g (82.09 %) 의 목표 화합물을 수득했다.
순도: 99.96 % (HPLC)
HPLC 조건 컬럼: ODS-0TS (4.6φ × 150 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: 0.02M 소듐 술페이트/테트라히드로푸란/아세토니트릴 = 400/300/300,
측정 온도: 40 ℃
광학 순도: 99.97 %ee (HPLC),
HPLC 조건 컬럼: CHIRALPACK AD-H (4.6φ × 250 mm),
검출 파장: 254 nm,
이동상 조성: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 300/700/1
Figure 112008048857666-PCT00060
Figure 112008048857666-PCT00061
Figure 112008048857666-PCT00062
실시예 25
(R)-1-(4- 옥시라닐메톡시 ) 페닐 -4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘의 합성
31.26 kg 의 1-(4- 히드록시페닐 )-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘 4-메 틸벤젠술폰 산, 125 L 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 8.03 kg 의 포타슘 히드록사이드를 혼합하고, 실온에서 교반했다. 혼합물을 15.77 kg 의 (R)-옥시라닐메틸-3-니트로벤젠술포네이트와 혼합하고, 19 ~ 20 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고, 10 ℃ 이하로 냉각했다. 혼합물을 0.904 kg 의 소듐 디수소포스페이트 디히드레이트 및 313 L 의 물과 혼합하고, 50 ~ 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고; 이후, 결정을 여과하고, 156 L 의 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 16 시간 동안 건조하여, 24.06 kg 의 아이보리색 결정 목표 물질로서 수득했다.
수율: 98.09 %
HPLC 순도: 94.7 %
광학 순도: 99.5 %ee (R-이성질체)
Figure 112008048857666-PCT00063
Figure 112008048857666-PCT00064
실시예 26
(R)-1-(4- 옥시라닐메톡시 ) 페닐 -4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘의 합성
69.7 g 의 1-(4- 히드록시페닐 )-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘 4-메 틸벤젠술폰 산, 279 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드, 17.9 g 의 포타슘 히드록사이드 (분말) 및 31.0 g 의 (R)-옥시라닐메틸 4-메틸벤젠술포네이트을 혼합했다. 15 ~ 21 ℃ 에서 21 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2.01 g 의 소듐 디수소포스페이트 디히드레이트 및 697 mL 의 물과 혼합했다. 35 ~ 45 ℃ 에서 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 349 mL 의 물로 세정하고, 50 ℃ 에서 48 시간 동안 건조하여, 53.65 g 의 아이보리색 결정 목표 물질을 수득했다.
수율: 98.1 %
HPLC 순도: 97.9 %
광학 순도: 84.6 %ee (R-이성질체)
실시예 27
(R)-1-(4- 옥시라네일메톡시 ) 페닐 -4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘의 합성
8.23 g 의 1-(4- 히드록시페닐 )-4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 )피페리딘 4-메 틸벤젠술폰 산, 49.4 mL 의 N-메틸피롤리돈, 2.44 g 의 소듐 히드록사이드, 24.7 mL 의 물, 8.28 g 의 테트라부틸암모늄 수소술페이트 및 2.82 g 의 (S)-에피클로로히드린을 혼합했다. 10 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 148 mL 의 냉각된 물로 세정하고, 49 mL 의 냉각된 물에 분산시키고, 여과했다. 결정을 100 mL 의 냉각된 물로 세정하고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 건조하여, 5.15 g 의 목표 물질을 수득했다.
수율: 79.8 %
HPLC 순도: 93.1 %
광학 순도: 96.2 %ee CR-이성질체)
실시예 28
(R)-6-니트로-2-((4-(4-(4- 트리플루오로메톡시)벤질옥시 )피페리딘-1- 일페녹 시) 메틸 )-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 미정제 생성물의 합성
16.37 kg 의 (R)-1-(4-옥시라닐메톡시)페닐-4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘, 7.42 kg 의 2-브로모-4-니트로-1H-이미다조, 16 L 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 630 g 의 소듐 아세테이트을 혼합하고, 65 ~ 71 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고; 혼합물을 131 L 의 N,N-디메틸아세트아미드와 혼합했다. 혼합물을 -6 ℃ 로 냉각하고, 3.25 kg 의 포타슘 히드록사이드와 혼합하고, -7 ~ -4 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 255 L 의 물 및 13 L 의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 교반한 후, 하룻밤 동안 정치시켰다. 혼합물을 35 ~ 38 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 24 ℃ 로 냉각하고; 결정을 여과하고, 82 L 의 물로 세정하여 32.44 kg 의 젖은 결정을 수득했다. 32.44 kg 의 젖은 결정, 166 L 의 에틸 아세테이트 및 158 L 의 메탄올을 혼합하고, 교반하고, 가열 및 환류 하에 용해시켰다. 용액을 40 ~ 42 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 10 ~ 4 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고; 이후, 결정을 여과하고, 8 L 의 에틸 아세테이트 및 8 L 의 메탄올의 혼합액으로 세정하고, 60 ℃ 에서 7.5 시간 동안 건조하여, 7,650 g 의 황토색 결정 목표 물질을 수득했다.
수율: 37.02 %
HPLC 순도: 99.9 %
광학 순도: 99.9 %ee (R-이성질체)
Figure 112008048857666-PCT00065
실시예 29
(R)-6-니트로-2-((4-(4-(4- 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘-1- 일페녹 시 ) 메틸 )-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 미정제 생성물의 합성
20.4 g 의 (R)-1-(4-옥시라닐메톡시)페닐-4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘, 7.13 g 의 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸, 20.4 mL 의 디메톡시에탄 및 3.08 g 의 포타슘 포스페이트를 혼합하고, 2.5 시간 동안 환류 하에 교반하고; 이후, 혼합물을 163.2 mL 의 N,N-디메틸아세토아미드와 혼합했다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 11.6 g 의 25 % 소듐 히드록사이드 수용액과 혼합하고, 0 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 7.52 g 의 소듐 디수소포스페이트 디히드레이트 및 367 mL 의 물과 혼합하고, 35 ~ 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고; 이후, 결정을 여과하고, 163 mL 의 메탄올 및 41 mL 의 물과 혼합하고, 50 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고; 이후, 결정을 여과하여, 젖은 결정을 수득했다. 젖은 결정, 153 mL 의 에틸 아세테이트 및 153 mL 의 메탄올을 혼합하고, 교반하고, 가열 및 환류 하에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이후, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고; 이후 결정을 여과하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조하여, 9.11 g 의 목표 물질을 수득했다.
수율: 35.4 %
HPLC 순도: 99.9 %
광학 순도: 99.9 %ee (R-이성질체)
실시예 30
(R)-6-니트로-2-((4-(4-(4- 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘-1- 일페녹시 ) 메틸 )-2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸에 대한 정제
(R)-6-니트로-2-((4-(4-(4-트리플루오로메톡시)벤질옥시)피페리딘-1-일페녹시)메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 및 306 L 의 아세톤의 미정제 생성물 7.64 kg 을 혼합하고, 15 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 380 g 의 활성 탄소와 혼합하고, 15 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 여과했다. 여액을 380 g 의 활성 탄소 및 8 L 의 아세톤과 혼합하고, 15 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 여과된 여액을 상압 하에서 농축시켜, 237 L 의 아세톤을 증류 제거하고; 이후, 140 L 의 에탄올 및 15 L 의 아세톤을 잔류물에 첨가하고, 잔류물을 환류 하에서 용해시키고; 이후, 용액을 45 ~ 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ℃ 이하에서 교반하고; 이후 결정을 분리하고, 60 ℃ 에서 18 시간 동안 건조하여, 6.329 kg 의 밝은 황색 결정 목표 물질을 수득했다.
수율: 82.82 %
HPLC 순도: 100 %
광학 순도: 99.97 %ee (R-이성질체)

Claims (4)

  1. 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112008048857666-PCT00066
    [식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 또는 화학식 (A2) 로 나타내어지는 피페라질기를 나타내고:
    Figure 112008048857666-PCT00067
    (식 중, R3 은 하기를 나타냄:
    (A1a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페녹시기,
    (A1b) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기,
    (A1c) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기기,
    (A1d) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알킬기,
    (A1e) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 또는
    (A1f) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기),
    Figure 112008048857666-PCT00068
    (식 중, R4 는 하기를 나타냄:
    (A2a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기, 또는
    (A2b) 할로겐-치환 페닐기); 및
    n 은 1 내지 6 의 정수를 나타냄].
  2. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에폭시 화합물 또는 이의 염:
    1) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
    2) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘;
    3) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹 시메틸)피페리딘;
    4) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘;
    5) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
    6) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진;
    7) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페리딘;
    8) (R)-4-(4-클로로벤질옥시메틸)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
    9) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
    10) (R)-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘;
    11) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노피페리딘;
    12) (R)-4-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)]아미노-1-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페리딘;
    13) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]피페라진;
    14) (R)-1-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]피페라진;
    15) (R)-1-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘; 및
    16) (R)-1-(4-(옥시라닐메톡시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)피페리딘.
  3. 화학식 (3) 으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 화학식 (2) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112008048857666-PCT00069
    [식 중, R1, R2 및 n 은 하기되는 바와 같음],
    Figure 112008048857666-PCT00070
    [식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    n 은 1 내지 6 의 정수를 나타내고; 및
    X2 는 할로겐, 또는 할로겐의 치환 반응과 유사한 치환 반응을 야기하는 기를 나타냄],
    Figure 112008048857666-PCT00071
    [식 중, R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 또는 화학식 (A2) 로 나타내어지는 피페라질기를 나타냄:
    Figure 112008048857666-PCT00072
    (식 중, R3 은 하기를 나타냄:
    (A1a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페녹시기,
    (A1b) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기,
    (A1c) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기,
    (A1d) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알킬기,
    (A1e) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 또는
    (A1f) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기),
    Figure 112008048857666-PCT00073
    (식 중, R4 는 하기를 나타냄:
    (A2a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기, 또는
    (A2b) 할로겐-치환 페닐기)].
  4. 화학식 (5) 로 나타내어지는 에폭시 화합물 또는 이의 염을 화학식 (2) 로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 화학식 (1) 로 나타내어지는 옥사졸 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112008048857666-PCT00074
    [식 중, R1, R2 및 n 은 하기되는 바와 같음],
    Figure 112008048857666-PCT00075
    [식 중, X1 은 할로겐 원자를 나타냄],
    Figure 112008048857666-PCT00076
    [식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2 는 화학식 (A1) 로 나타내어지는 피페리딜기 또는 화학식 (A2) 로 나타내어지는 피페라질기를 나타내고:
    Figure 112008048857666-PCT00077
    (식 중, R3 은 하기를 나타냄:
    (A1a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페녹시기,
    (A1b) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알킬기(들) 을 갖는 페녹시-치환 저급 알킬기,
    (A1c) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시 저급 알킬기,
    (A1d) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알킬기,
    (A1e) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐기 및 저급 알킬기를 갖는 아미노기, 또는
    (A1f) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알콕시기),
    Figure 112008048857666-PCT00078
    (식 중, R4 는 하기를 나타냄:
    (A2a) 페닐기 상의 치환기(들) 로서 할로겐-치환 저급 알콕시기(들) 을 갖는 페닐-치환 저급 알케닐기, 또는
    (A2b) 할로겐-치환 페닐기); 및
    n 은 1 내지 6 의 정수를 나타냄].
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170129898A (ko) * 2015-03-27 2017-11-27 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
TW201200523A (en) 2010-01-29 2012-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd Synthetic intermediate of oxazole compound and method for producing the same
US20160280637A1 (en) * 2013-11-05 2016-09-29 Yokohama City University Superelastic material and energy storage material, energy absorption material, elastic material, actuator, and shape memory material that use said superelastic material
SI3119757T1 (en) 2014-03-17 2018-08-31 Pfizer Inc. DIACILGLICEROL-ACILTRANSFERAZE 2 BINDERS FOR THE USE IN THE TREATMENT OF PRECIOUS AND RELATED DISEASES
US10227362B2 (en) 2015-01-29 2019-03-12 Medshine Discovery Inc. Anti-pulmonary tuberculosis nitroimidazole derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8302696A1 (es) * 1982-05-19 1983-02-01 Romikim S A Procedimiento de preparacion de la cis-1-acetil-4 4-4-(2,4-diclorofenil)-2-(1h-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolano-4-ilmetoxi-fenil piperacina.
WO2001034569A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la pancreatite
TWI347946B (en) * 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
BR0313566A (pt) 2002-10-15 2005-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Composto de 4-nitroimidazol 1-substituìdo, método para preparar um composto de 4-nitroimidazol, método para preparar um composto de 4-nitroimidazol 1-substituìdo, derivado de 4-nitroimidazol, e, composto
PL1678185T3 (pl) 2003-10-31 2009-04-30 Otsuka Pharma Co Ltd Związki 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-B]oksazolu do leczenia gruźlicy
JP4787529B2 (ja) * 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP2009269859A (ja) * 2008-05-08 2009-11-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170129898A (ko) * 2015-03-27 2017-11-27 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법

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