PT2040702E

PT2040702E - Utilização de derivados imidazole ativadores de ampk, seu processo de preparação e composições farmacêuticas que os compreendem

Info

Publication number: PT2040702E
Application number: PT07725977T
Authority: PT
Inventors: Dominique Marais; Gerard Moinet; Sophie Hallakou-Bozec
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2011-11-04
Also published as: FR2903695A1; DK2040702T3; FR2903695B1; AU2007272082A1; AU2007272082B2; IL196280A; EP2040702B1; IL196280A0; EP2040702A1; AR061994A1; ATE517621T1; JP5237941B2; US8329738B2; CA2657335A1; CA2657335C; ES2367852T3; PL2040702T3; US20090253764A1; JP2009542734A; WO2008006432A1

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS IMIDAZOLE ATIVADORES DE AMPK, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM" A presente invenção relaciona-se com a utilização de derivados de imidazole como ativadores de proteína quinase ativada por AMP (AMPK), para a prevenção de ou o tratamento de patologias, tais como diabetes, síndrome metabólico e obesidade. A invenção também se relaciona com processos para a preparação dos referidos derivados, com composições farmacêuticas que os compreendem e com a utilização destes derivados para a preparação de medicamentos.

Foi estabelecido que a AMPK é um sensor e um regulador da homeostase de energia celular (Hardie D. G. and Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, (2001), 1112; Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162). A ativação alostérica desta quinase originada a partir de um aumento no nível de AMP ocorre sob condições de depleção de energia celular. Isto resulta na fosforilação dos resíduos serina/treonina das enzimas alvo, que conduz a uma adaptação do metabolismo celular relativamente a estados de energia mais baixos. O efeito mais marcado das variações induzidas por ativação de AMPK é a inibição do processo de consumo de ATP e a ativação de geração de ATP, sendo a consequência a regeneração do armazenamento de ATP. Exemplos de substratos de AMPK que serão mencionados incluem acetil-CoA-carboxilase (ACC) e HMG-CoA-reductase (Carling D. et al., "A common bicyclic protein kinase 2

Cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, (1987), 217). A fosforilação, e consequentemente a inibição de ACC, conduz a uma redução na síntese de ácido gordo (consumo de ATP) e simultaneamente a um aumento na oxidação de ácido gordo (geração de ATP) . A fosforilação, e a inibição de HMGCoA reductase resultante a partir daí, conduzem a uma diminuição na síntese de colesterol. Outros substratos de AMPK que serão também mencionados incluem lipase sensível a hormona (Garton A. J. et al., "Phosphorilation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, (1989), 249), glicerol-3-fosfato aciltransferase (Muoio D. M. et al., "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, (1999), 783), malonil-CoA-descarboxilase (Saha A. K. et al., "Activation of malonyl-CoA decarboxilase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamida-l^-D-ribo-furanoside", J. Biol. Chem., 275, (2000) , 24279), e "factor-4a nuclear de hepatócito" (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4a involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase", Diabetes, 50, (2001) , 1515), alguns destes sendo alvos potenciais para a identificação de compostos que são úteis em síndrome metabólica.

Entre os outros processos assumidos serem regulados por ativação de AMPK, mas para os quais os substratos de AMPK não foram ainda identificados, será feita menção da 3 estimulação do transporte de glucose no músculo esquelético e da regulação de expressão de genes chave no metabolismo de ácidos gordos e glicose no fígado (Hardie D. G. and Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, (2001), 1112; Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162; Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, (2002), 119). Por exemplo, foi demonstrada uma redução na expressão de glicose-6-fosfatase (Lochhead P. A. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49, (2000), 896), uma enzima chave na produção de glicose no fígado, e de SREBP-1 c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, (2001), 1167), um fator chave na transcrição lipogénica, no decurso da estimulação de AMPK.

Mais recentemente, emergiu como sendo possível um envolvimento de AMPK na regulação não apenas do metabolismo celular, mas também do metabolismo do corpo como um todo. Foi demonstrado que a hormona de adipócito leptina induz a estimulação de AMPK e, consequentemente, conduz a um aumento na oxidação de ácido gordo no músculo esquelético (Minokoshi Y. et ai., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, (2002), 339). Foi também mostrado que a adiponectina, outra hormona de adipócito que resulta num melhoramento no metabolismo de hidrato de carbono e de 4 gordura, estimula a AMPK no fígado e no músculo esquelético (Yamauchi T. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein quinase", Nature Medicine, 8, (2002), 1288; Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetil-CoA carboxilase inhibition and AMP-activated protein quinase activation", PNAS, 99, (2002), 16309). Nestas circunstâncias, a ativação de AMPK parece ser independente do aumento nos níveis celulares de AMP, e pensa-se ser devido a uma fosforilação por uma ou mais quinases que não foram identificadas até à data.

Tendo em conta o conhecimento mencionado acima de ativação de AMPK, podem ser previstos efeitos benéficos da ativação de AMPK ín vivo. No fígado, a redução na expressão das enzimas glucogénese deverá resultar num decréscimo na produção de glicose no fígado e num melhoramento na homeostase de glicose, enquanto que a inibição e/ou redução de expressão das enzimas chave de metabolismo de gordura levariam a uma redução na síntese de ácido gordo e colesterol e a um aumento na oxidação de ácido gordo. A estimulação de AMPK no músculo esquelético conduziria a um aumento na absorção de glicose e na oxidação de ácido gordo, que resultaria num melhoramento na homeostase de glicose e, após uma redução na acumulação intra-miócito de triglicérido, numa melhor ação de insulin. Finalmente, o aumento em gasto de energia conduziria a uma redução no peso corporal. A combinação destes efeitos na síndrome metabólica torna possível prever uma diminuição significativa no risco de desenvolvimento de patologias cardiovasculares. 5

Muitos estudos realizados em roedores suportam esta hipótese (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-lβ-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, (2001), 1076; Song S. M. et al. , "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, (2002), 56; Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, (2002), 798; Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistence syndrome", Diabetes, 51, (2002), 2199). A maioria destes estudos é baseada em dados obtidos com AICAR, um ativador de AMPK (Corton J. M. et al., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells", Eur. J. Biochem., 229, (1995), 558). Muitos estudos in vivo foram realizados em modelos de roedores obesos (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, (2001), 1076; Song S. M. et al ., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, (2002), 56; Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, (2002), 798; Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistence syndrome", Diabetes, 51, 6 20 (2002), 2199). Adicionalmente, os estudos recentes mostraram que o agente antidiabético metformina pode ativar a AMPK a elevada concentração (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, (2001), 1167/ Musi N. et ai., "Metformin increases AMP-activated protein quinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, (2002), 2074). Além disso, os modelos de animais transgénicos desenvolvidos em anos recentes mostraram que a ação de AICAR em estimular o transporte de glicose é dependente da ativação de AMPK (Mu J. et ai., "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, (2001), 1085), e consequentemente muito provavelmente não é produzido por um efeito ZMP não específico (AICAR monofosfato). Estudos semelhantes noutros tecidos deveriam tornar possível definir as consequências da ativação de AMPK.

Estes fatores tornam possível pensar que a ativação farmacológica de AMPK terá um efeito benéfico na sindrome metabólica com um melhoramento no metabolismo de glicose e de gordura e uma diminuição no peso corporal.

Para além de AICAR (WO 02/09726), foram descritos ativadores de AMPK (WO 2004/043957; US 2005/0038068; WO 2005/028464; JP 2005-225804).

Descrição da invenção A presente invenção relaciona-se com derivados de imidazole ativadores de AMPK que podem ser utilizados no tratamento de diabetes e patologias relacionadas. 7 A invenção relaciona-se primeiramente com a utilização dos derivados de imidazole da fórmula geral (ÍCa) adiante:

Y (1Ca) em que: R/ 2C representa hidrogénio, (Ci-C8) alquilo ou (C2-C14) acilo, Y' é escolhido a partir de

^ΝΗγΝΗ2 O

H em que T é escolhido a partir de: - (Ci-Cs)alquilo linear ou ramificado; - (C3-C10) cicloalquilo; - (C6-C14) arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir de halogéneo, ciano, (Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8)alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo e (Ci-C8)alquiltio; - (C6-Ci4) aril (Ci-Cs) alquilo, sendo o grupo arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir de halogéneo, ciano, (Ci-Ce) alcoxi, (C3-C10) cicloalquil (Ci-C8) alquilo, (Ci~ C8)alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo e (Ci-C8)alquiltio; -hetero (C6-Ci4) arilo, hetero (C6-Ci4) aril (Ci~C8) alquilo, hetero (C6-Ci4) ariloxi-(Ci-C8) alquilo, o grupo heteroarilo de cada um destes grupos por si só sendo possivelmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir de halogéneo, (Ci-C8) alcoxi, (C3- C8) cicloalquil (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alcoxicarbonilo, hidroxi-carbonilo e (Ci~C8) alquiltio; sendo entendido que o referido grupo heteroarilo poderá conter um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de nitrogénio, oxigénio e enxofre; e os possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e suas formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais de adição com um ácido ou uma base farmacêuticamente aceitável.

Além disso, na presente descrição, os termos utilizados possuem os significados seguintes: - o termo " (Ci—C8)alquilo" denota um radical alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 8 átomos de carbono. De uma forma não limitante, entre os radicais Ci~C8 alquilo, poderá ser feita menção especialmente a radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo e octilo; - o termo "(Ci-C8)acilo" denota um grupo da fórmula

O

R' em que R/ representa hidrogénio ou um radical à base de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo desde 1 até 7 átomos de carbono. De uma maneira não limitante, os radicais acilo contendo desde 1 até 8 átomos de carbono que poderão ser mencionados incluem radicais formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, isopropionilo, isobutanoilo e 2,2- dimetilacetilo; - o termo "alcoxi" refere-se ao termo "alquil-oxi"; 9 - o termo "halogénio(s)" refere-se de um modo não limitante a flúor, cloro ou bromo; - o termo " (C6-C14) arilo" refere-se a um grupo aromático monocíclico ou policíclico contendo desde 6 a 14 átomos de carbono, pelo menos um dos anéis possuindo um sistema conjugado de eletrões π, e inclui biarilos que poderão ser opcionalmente substituídos, como indicado aqui acima para os arilos. Será feita menção em particular a radicais bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo e tetralilo; - o termo "hetero(C6_Ci4)arilo" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico de 6 até 14 membros contendo desde 1 até 4 heteroátomos, sendo os outros átomos átomos de carbono. Entre os heteroátomos que irão ser mencionados em particular estão oxigénio, enxofre e nitrogénio. Entre os radicais heteroarilo que irão ser mencionados mais particularmente estão os radicais furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo e tiazolilo; - o termo " (C3-C10)cicloalquilo" refere-se a um anel à base de hidrocarboneto saturado e compreende radicais monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos contendo desde 3 até 10 átomos de carbono. Será feita menção de um modo não limitante a radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

As bases que podem ser utilizadas para a formação de sais de compostos da fórmula (1) são bases orgânicas ou minerais. Os sais resultantes são, por exemplo, os sais formados com metais, e especialmente metais alcalinos, metais alcalinoterrosos e metais de transição (tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio ou alumínio) ou com 10 bases, por exemplo amoníaco ou aminas secundárias ou terciárias (tais como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina ou morfolina) ou com aminoácidos básicos, ou com aminas (tais como meglumina) ou com aminoálcoois (tais como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol).

Os ácidos que podem ser utilizados para a formação de sais de compostos da fórmula (1) são ácidos minerais ou orgânicos. Entre os ácidos minerais que serão mencionados, em termos de exemplo e de uma maneira não limitante, estão os seguintes ácidos minerais: ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico. Entre os ácidos orgânicos que irão ser mencionados, em termos de exemplo e de um modo não limitante, estão os seguintes ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido para-toluenossulfónico, ácido naftalenomonossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfúrico. A invenção também se relaciona com os sais quirais utilizados para a separação de racematos.

Em termos de exemplo, são utilizados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido 11 (R)-( + )-málico, ácido (S) - (-)-málico, ácido ( +)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido R-(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilhidrogenofosfónico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S) - ( +)-2-fenilpropiónico, ácido (R)-( + )-2-fenilpropiónico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-( + )-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou uma sua mistura de dois ou mais. 0 ácido quiral é preferencialmente escolhido a partir de ácido (-)-di-O,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-D-tartárico, hidrogenofosfato de (R)—(—)— 1,1’-binaftaleno-2,2'-diilo, ácido L-tartárico e ácido D-tartárico, ou uma sua mistura de dois ou mais.

As aminas quirais poderão também opcionalmente ser utilizadas, for exemplo quinina, brucina, (S)—1— (benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (AS,5R)~ (+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol ou (S)-a-metilbenzilamina, ou uma sua mistura de dois ou mais.

Entre os compostos da fórmula (1), que são passíveis de utilização de acordo com a presente invenção, alguns são já conhecidos.

Assim, a patente US-4 140 788 descreve derivados de imidazole utilizados no tratamento de tumor "Sarcoma 180" e correspondendo à fórmula geral (1) em que A representa -NH-, e R1 e R3 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, (C1-C3) alquilo, (C3-C5) alcenilo, ou benzilo opcionalmente substituído por (C1-C3)alcoxi. 12 A Patente JP-57048971 revela derivados de imidazole com atividade anti-inflamatória de fórmula geral (1), em que A = -NH-, R3 e R2 cada um representa um átomo de hidrogénio, e R1 representa benzilo ou benzilo substituído na posição 4 com nitro ou metoxi. Estes mesmos compostos também aparecem na publicação por Tarumi Y. et al., J. Het. Chem., 21 (3), (1984), 849-854.

Os derivados 4-carbometoxi-5-hidroxiimidazole descritos por Hosmane R. S. e B. B. Lim (Tet. Lett., 30 26(16), (1985), 1915-1918; J. Org. Chem., 50(25), (1985), 5111-5115) correspondem à fórmula geral (1) em que A representa oxigénio, R3 representa metilo, R2 representa hidrogénio e R1 é escolhido a partir de hidrogénio, (C1-C4)-alquilo, benzilo e ciclohexilo.

Também, a 5-metoxi-l-metil-lH-imidazole-4-carboxamida é conhecida (J. Het. Chem., 20(4), (1983), 875-885).

Em US 6, 482,844 BI e em DE 101 50 172 Al são descritos outros derivados de imidazole para o tratamento de diabetes.

Tarumi, Y. et al., publicaram sínteses de outros derivados de imidazole em J. Heterocycl. Chem., 21(2), 529-37, 1984.

Em JP 57 048971 Al são descritos outros derivados de imidazole com atividade anti-inflamatória.

Benjamin B. Lim publicou sínteses de outros derivados de imidazole em J. Org. Chem., vol. 50, 1985, páginas 5111-5115. 13

Franchetti, P. et al., publicaram outros derivados de imidazole com atividades antitumorais em Nucleosides, Nucleotides & Nucleic acids (2005), 24(10-12), 2023-2027.

Um subgrupo mais particularmente preferido entre os compostos da fórmula (ÍCa) é definido pelos compostos representados pela fórmula (ÍCaa):

em que R'2C representa hidrogénio, (Ci-Cs) alquilo ou (C2-Ci4)acilo e Τ' é como definido acima para os compostos da fórmula (1'), os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais com um ácido ou base farmacêutica mente aceitável.

Outro grupo mais particularmente preferido entre os compostos da fórmula (ÍCa) definida acima consiste nos compostos representados pela fórmula (lCb):

(1Cb) em que R'2C representa hidrogénio, (Ci-C8) alquilo ou (C2-Ci4)acilo e Τ' é como definido acima para os compostos da fórmula (1' ) , os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais com um ácido ou base farmacêutica mente aceitável.

Mais particularmente, os compostos preferidos da fórmula (ÍCa), (ÍCaa) e (lCb) são escolhidos a partir de: 14 10) 5-hidroxi-3-[4-(3-metoxibenzoilamino)benzi1]-3H-imidazole-4-carboxamida; 11) 3-(4-acetilaminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 12) 3- (4-benzoilaminobenzil) -5-hidroxi-3ff-imidazole-4-carboxamida; 13) 3-[4-(ciclohexanocarbonilamino)benzil]-5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 14) 5-hidroxi-3-[4-(4-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 15) 3-[4-(3,3-dimetilbutirilamino)benzil]-5-hidroxi-3i3-imidazole-4-carboxamida; 16) 5-hidroxi-3-[4-(4-fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 17) 5-hidroxi-3-{4-[(nafaleno-1-carbonil)amino]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 18) 3-[4-(3-ciclopentilpropionilamino)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 31) 5-hidroxi-3-[4-(3-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 32) 3 —{4 —[2 —(4-clorofenil)acetilamino]benzil}-5-hidroxi-3íí-imidazole-4-carboxamida; 33) 5-hidroxi-3-[4-(4-clorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 34) 3- (4-hexanoilaminobenzil) -5-hidroxi-3ff-imidazole-4-carboxamida; 35) 5-hidroxi-3-[4-(2 — fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 3 6) 5-hidroxi-3-[4-(4-metilbenzoilamino)benzil]-3H- imidazole-4-carboxamida; 37) 5-hidroxi-3-[4-(2-metoxibenzoilamino)benzil]-3H- imidazole-4-carboxamida; 15 38) 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-2- carbonil) amino] benzi 1} -3i3-imidazole-4-carboxamida; 39) 5-hidroxi-3-{4-[2-(4- nitrof enil) ace ti lamino ] benzi 1} -3íf-imidazole-4-carboxamida; 40) 5-hidroxi-3-[4-(2-fenilbutirilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 41) 3-[4-(2-furan-2-ilacetilamino)benzil]-5-hidroxi-3íí-imidazole-4-carboxamida; 42) 5-hidroxi-3-[4-(2-tiofen-2-ilacetilamino)benzil]-3íí-imidazole-4-carboxamida; 43) 5-metoxi-3-{4-[(naftaleno-1- carbonilo) amino] benzil} -3íí-imidazole-4-carboxamida; 44) 5-acetiloxi-3-[4-(4-acetilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 45) 5-hidroxi-3-[4-(3-fenilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 4 6) 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-metoxifenil)ureido]benzil}- 3i3-imidazole-4-carboxamida; 4 7 ) 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-clorofenil)ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 48) 3- [4- (3-ciclohexilureido) benzil] -5-hidroxi-3ií-imidazole-4-carboxamida; 49) 3- [4- (3-ciclopentilureido) benzil] -5-hidroxi-3íí-imidazole-4-carboxamida; 50) 5-hidroxi-3-[4-(3-naftalen-l-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 51) 5-hidroxi-3-[4-(3-naftalen-2-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 52) 5-hidroxi-3-{4—[3—(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il) ureido ] benzil} -3fí-imidazole-4-carboxamida; 53) 3-[4-(3-etilureido)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 16 54) 3-[4-(3-benzilureido)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 55) 5-hidroxi-3-[4-(3-m-tolilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 56) 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-metoxifenil)ureido]benzil}-3fí-imidazole-4-carboxainida; 57) 3 —{4 — [ 3 — (2-fluorobenzil)ureido]benzil}-5-hidroxi-3if-imidazole-4-carboxamida; 58) 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-metoxifenil)ureido]benzil}-3f/-imidazole-4-carboxamida; 59) 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-etilfenil)ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxaitiida; 60) 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-metilsulfanilfenil)ureido] benzil} -3fí-imidazole-4-carboxamida; 61) 5-hidroxi-3-(4-[3-(4-metilsulfanilfenil)ureido] benzil) -37í-imidazole-4-carboxairiida; 62) 5-hidroxi-3-[4-(3-indan-5-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 63) 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-fluorofenil)ureido]benzil}-3fí-imidazole-4-carboxamida; 64) 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-clorofenil)ureido]benzil}-3fí-imidazole-4-carboxamida; 65) 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-trifluorometilfenil) ureido] benzil} -3fí-imidazole-4-carboxamida; 66) 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-trifluorometilfenil) ureido ] benzil} -3fí-imidazole-4-carboxamida; 67) 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-trifluorometilfenil) ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 68) 3—{3—[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil) fenil]ureidojbenzoato de etilo; 69) ácido 3-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)fenil]ureido}benzoico; 17 70) 4 —{3—[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)fenil]ureidojbenzoato de etilo; 71) ácido 4-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)fenil]ureidojbenzoico; 72) 2 —{3 —[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil) fenil] ureidojbenzoato de etilo; e 73) {3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil) fenil] ureido}acetato de etilo. A invenção também se relaciona com compostos selecionados a partir do grupo 5-hidroxi-l- (2-fenoxietil) -lfí-imidazole-4-carboxilato de etilo; 5-hidroxi-l-[2-(-4-cianofenoxi)etil]-lH-imidazole-4- carboxilato de etilo; 5-hidroxi-l- [2- (— 4 — fluorofenoxi) etil] -líí-imidazole-4-carboxilato de etilo; 5-hidroxi-l-{2-[-4(metoxicarbonil)fenoxi]etil}-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo; l-benzil-5-metoxi-lfí-imidazole-4-carboxilato de etilo; 1- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -5-hidroxi-lfí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-l- (2-fenoxietil) -lfí-imidazole-4-carboxamida; 1- [2- (4-cianof enoxi) etil] -5-hidroxi-lff-imidazole-4-carboxamida; 4- [2-(4-carbamoil-5-hidroxiimidazol-l-il)etoxi]benzoato de metilo; 5- hidroxi-3-(4-fluorobenzil)imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-(4-clorobenzil)imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(etoxicarbonil)benzil]imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-fenilimidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3- (2-fenoxietil) -3ií-imidazole-4-carboxamida; 18 3- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -5-hidroxi-3íí-imidazole-4-carboxamida; 3- [2-(4-cianofenoxi)etil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 4- [2-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-il)etoxi]benzoato de metilo; 3- (4-aminobenzil) -5-hidroxi-3/í-imidazole-4-carboxamida; 4- carboxamida-5-hidroxi-3-fenilimidazole; 5- metoxi-3- (4-nitrobenzil) -3ff-imidazole-4-carboxamida; 5-benziloxi-3- (4-nitrobenzil) -3íí-imidazole-4-carboxamida; e os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais de adição com um ácido ou base farmacêutica mente aceitável. A presente invenção também se relaciona com um processo para a preparação dos compostos das fórmulas (ÍCaa) e (lCb) definidos acima pode também ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional: 19

(1CaaOH)

(1CbOH) R—X

R'—X

(1CbR) 0 composto (2C) é obtido de acordo com Tarumi et ai. (J. Het. Chem., 21(3), (1984), 849). A reação de (2C) com cloreto de terc-butildimetilsililo (TBDMS) é realizada de acordo com os métodos descritos na literatura (por exemplo Greene et ai., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, 17-292; Slebocka-Tilk et ai., J. Org. Chem., 50, (1985), 4638). Preferencialmente, o composto (2C) é feito reagir com TBDMS num solvente, tal como dimetilformamida, tolueno ou acetona, na presença de imidazole (1 eq.), a uma 20 temperatura de entre 20 °C e 80 °C, durante um período de entre 2 horas e 8 horas. Através da redução catalítica de (3C) de acordo com métodos conhecidos na literatura, é obtido o (4C) .

Produção das amidas de fórmula (ÍCa): 0 composto (4 C) é colocado num solvente, tal como tetrahidrofurano anidro, dimetilformamida, tolueno ou semelhantes. É seguidamente tratado, de acordo com técnicas conhecidas da química orgânica, com um cloreto de acilo, a uma temperatura preferencialmente de entre 20 °C e a temperatura de refluxo do solvente, e durante um período preferencialmente de entre 2 horas e 72 horas. É assim obtido o composto (5Ca), e não é isolado. A rutura do éter silílico é seguidamente realizada por tratamento do composto (5Ca) num meio acídico de acordo com técnicas conhecidas da química orgânica, para originar o composto (5Ca0H) , que é então opcionalmente tratado com um composto de fórmula R/-X, como previamente indicado, para originar o composto (5CaR) . O conjunto de compostos das fórmulas (5Ca0H) e (5CaR) formam o conjunto de compostos da fórmula (5Ca).

Produção das ureias de fórmula (lCb):

Estas ureias são obtidas via um processo semelhante ao descrito para a preparação dos compostos (5Ca), mas substituindo o cloreto de acilo com um isocianato. A presente invenção também se relaciona com a utilização de compostos ou dos seus sais aceitáveis farmaceuticamente, para a produção de preparações farmacêuticas. 21 A presente invenção também se relaciona com preparações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção compreendem formulações, tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsulas em gel, xaropes, emulsões e suspensões, e também as formas utilizadas para administração não oral, por exemplo injeções, pulverizadores, supositórios e semelhantes.

As formas farmacêuticas podem ser preparadas através de técnicas convencionais conhecidas. A preparação de uma forma farmacêutica sólida para administração oral pode ser realizada, por exemplo, de acordo com o processo seguinte: um excipiente (por exemplo lactose, sacarose, amido, manitol e semelhantes), um desintegrante (por exemplo carbonato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma guar, silicato de alumínio e magnésio, celulose microcristalina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido e semelhantes), um aglutinante (por exemplo a-amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido 22 algínico, carbómero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrina, glicose liquida, silicato de alumínio e magnésio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma guar, etc.) e um lubrificante (por exemplo talco, estearato de magnésio, polietileno-6000, etc.) são adicionados aos princípio (s) ativos e a mistura obtida é seguidamente sujeita a comprimido. Se necessário, os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas conhecidas, de modo a mascarar o sabor (por exemplo com cacau em pó, menta, borneol, canela em pó, etc.) ou permitir a dissolução entérica ou permitir a libertação controlada dos princípios ativos. Os produtos de revestimento que podem ser utilizados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietilenoglicol, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit® (copolímero de ácido metacrílico / ácido acrílico) ou Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + macrogol + óxido de titânio + lactose monohidratada). Os corantes farmaceuticamente aceitáveis podem também ser adicionados (por exemplo óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, laca amarela de quinolina, etc.). As formas farmacêuticas, tais como comprimidos, pós, saquetas e cápsulas em gel podem ser utilizadas para administração oral.

As formas farmacêuticas líquidas para administração oral compreendem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas por dissolução de princípios ativos em água, seguida pela adição de aromatizantes, corantes, estabilizantes e espessantes, se necessário. De modo a aumentar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propilenoglicol ou outros solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões aquosas para 23 utilização oral podem ser obtidas pela dispersão de princípios ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tal como borrachas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio.

As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por exemplo, de acordo com o processo seguinte: o(s) princípio(s) ativo é (são) dissolvido(s), suspenso(s) ou emulsionado(s) num meio aquoso (por exemplo água destilada, soro fisiológico, solução de Ringer, etc.) ou num meio oleoso (por exemplo um óleo de planta, tal como azeite, óleo de sementes de sésamo, óleo de sementes de algodoeiro, óleo de milho, etc. ou propilenoglicol) , com um dispersante (por exemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals) , polietilenoglicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente isotónico (por exemplo cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, glicose, etc.) e também outros aditivos. Se assim desejado, pode ser adicionado um agente de solubilização (por exemplo salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.) ou um estabilizante (por exemplo albumina de soro humano).

Uma forma farmacêutica para utilização externa pode ser obtida a partir de uma composição sólida, semissólida ou líquida compreendendo o(s) princípio(s) ativo(s). Por exemplo, para se obter um forma sólida, o(s) princípio(s) ativo (s), só ou misturado com excipientes (por exemplo lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sacarose, etc.) e um espessante (por exemplo gomas naturais, derivados de celulose, polímeros acrílicos, etc.) 24 são tratados de forma a transformar estes em pó. As composições farmacêuticas liquidas são preparadas substancialmente da mesma maneira que as formas para injeção como acima indicado. As formas farmacêuticas semissólidas são preferencialmente na forma aquosa ou gel oleoso ou na forma de um unguento. Estas composições poderão opcionalmente compreender um regulador de pH (por exemplo ácido carbónico, ácido fosfórico, acido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.) e um agente conservante (por exemplo ésteres do ácido para-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloreto de belzalcónio, etc.), e também outros derivados.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis para a prevenção ou tratamento de diabetes, resistência à insulina, patologias associadas com a síndrome da resistência à insulina (síndrome X) , e obesidade. A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na ação da insulina (cf. Presse Médica/e, 26(14), (1997), 671- 677) e está envolvida em vários estados patológicos, tal como diabetes e mais particularmente na diabetes não dependente de insulina (diabetes tipo II ou NIDDM), dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial, e também determinadas complicações cardíacas, microvasculares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia e neuropatia. A este respeito, será feita referência por exemplo, a Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32, ou ao livro "Uncomplicated Guide to Diabetes 25

Complications", Marvin E. Levin et al., 2002 que cobre as complicações da diabetes e os seus efeitos nos rins, no coração, nos olhos, nos vasos sanguíneos e nos nervos. Mais particularmente, com respeito a neuropatia, será feita referência ao Cur. Opin. Investig. Drugs, 7, (2006), 324-337 . 0 objetivo da presente invenção é propor uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção para melhorar significativamente o estado do paciente diabético.

As composições farmacêuticas da invenção possuem especialmente atividade hipoglicemiante.

Os compostos de acordo com a invenção são consequentemente úteis no tratamento de patologias associadas a hiperglicemia.

Neste contexto, as doses e posologias efetivas para administração dos compostos da invenção, pretendidas para a prevenção e tratamento de uma patologia ou estado causado por ou associado a modulação de atividade AMPK, depende de um grande número de fatores, por exemplo da natureza do composto, do tamanho do paciente, o objetivo desejado do tratamento, da natureza da patologia a ser tratada, das composições farmacêuticas específicas utilizadas, e das observações e conclusões do tratamento médico.

Por exemplo, no caso de uma administração oral, por exemplo de um comprimido ou de uma cápsula em gel, uma posologia adequada dos compostos é entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferencialmente 26 entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia e mais preferencialmente entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.

Se são considerados pesos corporais representativos de 10 kg e 100 kg, de modo a ilustrar o intervalo da dosagem oral diária que pode ser utilizada e como descrito acima, as dosagens adequadas de compostos de acordo com a invenção serão entre cerca de 1-10 mg e 1000-10000 mg por dia, preferencialmente entre cerca de 5-50 mg e 500-5000 mg por dia e preferencialmente entre 10-100 mg e 100-1000 mg por dia de material ativo compreendendo um composto de acordo com a invenção.

Estes intervalos de dosagem representam as quantidades totais de material ativo por dia para um dado paciente. O número de administrações por dia para os quais a dose é administrada poderá variar dentro de amplas proporções em função de fatores farmacocinéticos e farmacológicos, tal como a semitransformação do material ativo, que reflete a taxa de catabolismo e de eliminação, e também os níveis mínimo e ótimo do referido material atingido no plasma sanguíneo ou outros fluidos corporais e que são requeridos para eficácia terapêutica. Vários outros fatores deveriam também ser considerados ao decidir o número diário de administrações e a quantidade de material ativo que deverá ser administrada numa toma única. Entre estes outros fatores, e não o último destes, está a resposta individual do paciente a ser tratado.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem, contudo, limitá-la. Os materiais de partida utilizados são produtos 27 conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos.

As percentagens são expressas numa base em peso, a menos que seja mencionado o contrário.

Os compostos foram caracterizados especialmente através das seguintes técnicas analíticas: RMN: Os espetros de RMN foram obtidos utilizando um espetrómetro de RMN de 200 MHz Advanced DPX da Briiker ou um espetrómetro de RMN de 50 0 MHz Advanced DPX da Briiker.

Massa: As massas foram determinadas por HPLC acoplado a um detetor de massa 1100 Series da Agilent.

Ponto de fusão: Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos num Kõfler Leica VMBH block.

Abreviaturas utilizadas: RMN: Ressonância Magnética Nuclear; EM: Espetro de Massa; p.f.: ponto de fusão;

Rend: Rendimento; DMSO: Dimetil sulfóxido DMF: Dimetilformamida; THF: Tetrahidrofurano; TBDMS: terc-Butildimetilsililo; s: singuleto; d: dupleto; t: tripleto; q: quarteto; o: octeto; m: pico complexo.

Os desvios químicos δ são expressos em ppm. 28

Compostos de fórmula (IA): A) Preparação das aminas da fórmula (5A) (exemplo de referência):

As aminas (5A) são obtidas de acordo com o esquema reacional abaixo:

I) Preparação dos compostos de fórmula (7A):

Amina (7A)-1: 2-(2-(4-fluorofenoxi)etil)isoindole-1,3-diona (R2 = 4-fluorofenil)

Uma mistura de 5 g (22,8 mmol) de 1-(2-bromoetoxi)-4-fluorobenzeno (6A) e 4,23 g de ftalimida de potássio (22,8 mmol) em 21 mL de DMF é aquecida durante 1 hora (temperatura do banho de óleo = 100 °C).

Quando o meio tiver arrefecido até à temperatura ambiente, é adicionada uma solução saturada de cloreto de sódio (NaCl) (cerca de 150 mL) e acetato de etilo (cerca de 100 mL) .

Após separação das fases por precipitação, a fase aquosa é extraída com 3 x 80 mL de acetato de etilo e as fases 29 orgânicas combinadas são lavadas com 2 x 80 mL de NaCl e 2 x 80 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio (MgSCg) e concentrada. São obtidos 6,20 g de um sólido branco.

Rend.: 95 % p.f. = 120 °C XH RMN (DMSO δ em ppm) : 4,12 (t, 2H) / 4,36 (t, 2H) ; 7,08 (d, 2H); 7,25 (t, 2H); 8,03 (s, 4H).

Pureza = 98 % EM (APCI) m/z: 286 [M+H]+

Os seguintes foram preparados de forma semelhante:

Amina (7A)-2: 2-(2-(4-cianofenoxi)etil)isoindole-1,3-diona

Rend: 100 % p.f. = 186 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 4,04 (t, 2H) ; 4,20 (t, 2H) ; 6,82 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,76 (s, 2H); 7,77 (s, 2H).

Pureza = 92 % EM (APCI) m/z: 293 [M+H]+

Amina (7A)-3: 4-[2-(1,3-dihidroisoindol-2-il)etoxi]benzoato de metilo

Rend: 93 % p.f. = 127 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 3,75 (s, 3H) ; 3,94 (t, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,83 (m, 6H) .

Pureza = 98 % EM (APCI) m/z: 326 [M+H]+ 30 II) Preparação dos compostos da fórmula (5A):

Amina (5A)-1: (4-fluorofenoxi)etilamina 60 g do derivado fluoro (7A)-1 (210 mmol) foram aquecidos ao refluxo com 1,1 equivalentes de hidrazina (11,2 mL) em 500 mL de etanol absoluto, com agitação durante 3 horas, num balão de três tubuladuras de um litro.

Quando aquecido, o meio torna-se amarelo pálido e claro, e seguidamente fica opaco de novo (cerca de 30 minutos após o inicio do refluxo) e torna-se branco. 0 etanol é removido por evaporação sob vácuo e são adicionados 200 mL de ácido clorídrico (HC1) 1 N aos restantes 81,67 g de sólido branco, até pH 1. A matéria insolúvel (hidrazida ftalida) é removida por filtração e lavada com água. 2/3 do solvente são removidos por evaporação sob vácuo e o restante material é seguidamente congelado e liofilizado durante a noite. São obtidos 32 g de cristais brancos.

Rend: 80 % p.f. = 192 - 194 °C (cloridrato) 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,01 (t, 2H) ; 4,0 (t, 2H) ; 6,84 (t, 2H) ; 6,98 (t, 2H) ; 8,21 (s, 3H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 194 [M+H]+

Os seguintes foram preparados de forma semelhante: 31

Amina (5A) -2 : 4— (2—aminoetoxi) benzonitrilo

Rend.: 80 % p.f. = 260 °C (cloridrato) 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,2 6 (t, 2H) / 4,33 (t, 2H) ; 7,16 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H) / 8,40 (s, 3H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 199 [M+H]+

Amina (5A)-3: 4-(2-aminoetoxi)benzoato de metilo

Rend.: 77 % p.f. = 230 °C (cloridrato) XH RMN (DMSO δ em ppm): 3,30 (t, 2H) / 3,69 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 6,97 (d, 2H) / 7,81 (d, 2H) ; 8,33 (s, 3H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 232 [M+H]+ B) Preparação das malonamidas (2A) (exemplo de referência):

Malonamida_(2A)-1: Éster etilico de 3-[[2- (4- fluorofenoxi)etil]amino]-3-oxo-N-[(fenilmetoxi)carbonil] alanina 2-(4-Fluorofenoxi)etilamina (5A-1) na forma de cloridrato é dissolvido em água e tornado básico com hidróxido de sódio (NaOH) 1 N até pH básico, e seguidamente extraído com éter. É assim obtida a amina livre (rendimento =74 %). 0 monoéster de malonato (0) (7,5 g) , a amina (5A)-1 (4,14 g) em solução etanólica (30 %) e o hidroxibenzotriazole (HOBT) (3,97 g) em 70 mL de THF são colocados num balão de três tubuladuras. 32

Após dissolução completa, o conjunto é arrefecido até -7 °C e é seguidamente adicionado gota a gota DCC (5,5 g) diluído em 30 mL de THF durante 30 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e seguidamente deixada a agitar durante 19 horas. À temperatura ambiente, o meio tornou-se turvo (precipitado branco). 0 precipitado (diciclohexil ureia) é removido por filtração e concentrado até à secura. São obtidos 15,77 g de um sólido de cor bege.

Este sólido bruto é colocado em acetato de etilo (400 mL) e lavado com: HC1 1 N (150 mL) solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (NaHC03) (150 mL) solução de NaCl saturado (150 mL) água (150 mL).

Após secagem sobre MgSCg e remoção por evaporação do solvente, são obtidos 9,34 g de um sólido de cor bege.

Rend.: 84 % p.f. = 120 °C 1H RMN (DMSO δ in ppm) : 1,08 (s, 3H) ; 3,41 (t, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 4,07 (q, 2H) ; 6,89 (t, 2H) ; 7,08 (t, 2H) ; 7,31 (s, 4H); 7,83 (s, 1H); 8,60 (t, 1H).

Pureza = 67 % EM (APCI) m/z: 419 [M+H]+ 33

Os seguintes compostos são preparados de acordo com processos semelhantes

Malonamida_(2A) -2 : Éster etílico de 3- [ [2- (fenoxi)etil]amino]-3-oxo-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina

Rend.=71 % p.f. = 85 °C 1H RMN (DMSO δ in ppm) : 1,15 (t, 3H) ; 3,42 (t, 2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 4,99 (d, 1H) ; 5,10 (s, 2H) ; 6,97 (s, 3H) ; 7,39 (s, 7H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 401 [M+H]+

Malonamida_(2A) -3 : Éster etílico de 3- [ [2-(4- cianofenoxi)etil]amino]—3—oxo—N— [(fenilmetoxi)carbonil]alanina

Rend.= 68 % p.f. = 142 - 144 °C complexo, 3H); 3,26 (t, 6,93 (d, 2H) ; 7,16 (s, 1H RMN (DMSO δ em ppm): 0,97 (pico 2H) ; 3,91 (t, 4H) ; 4,25 (t, 2H) ; 5H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,67 (s, 1 H) .

Pureza = 97 % EM (APCI) m/z: 426 [M+H]+

Malonamida_(2A) -4: Éster etílico de 3-[[2-(4- metoxicarbonilfenoxi)-etil]amino]-3-oxo-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina

Rend.= 79 % p.f. = 102 °C 34 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 1,43 (t, 3H) ; 3,59 i (s, 1 H) ; 3,76 (t, 2H) ; 4,04 (s, 3H) ; 4,30 (m, 4H) ; 5,11 ( s, 1 H) ; 5,29 (s, 2H) ; 7,2 6 (d, 2H); 7,59 (s, 5H); 8,13 (d, 2H) ; 8, 90 (t, 1Η) .

Pureza =91% EM (APCI) m/z: 459 [M+H]+ C) Preparação das malonamidas (3A) (exemplo de referência):

Malonamida (3A)-1: [1-(aminocarbonil)-2-[[2-(fenoxi)etil]- amino]-2-oxoetil]carabamato fenilmetílico A amida (2A)-2 (6 g; 15 mmol) é dissolvida em metanol (60 mL) num balão de fundo redondo de 250 mL. São seguidamente adicionados (25 mL) de amónia aquosa a 32 % e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente é removido por evaporação. O resíduo obtido (sólido de cor bege) é colocado em éter isopropílico e removido por filtração. Após secagem, são obtidos 5,6 g de um sólido branco.

Rend. = 100 % p.f. = 133 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,30 (m, 2H) / 3,83 (t, 2H) ; 4,47 (d, 1H)/ 4,90 (s, 2H); 6,78 (d, 3H); 7,20 (s, 8H); 8,22 (m, 1H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 372 [M+H]+

Os seguintes compostos foram preparados de uma forma semelhante: 35

Malonamida (3A)-2: [1-(aminocarbonil)-2-[[2-(4-fluorofeno- xi)etil]amino]-2-oxoetil]carbamato fenilmetilico

Rend.= 83 % p.f. = 138 °C XH RMN (DMSO δ em ppm) : 3,34 (s, 2H) ; 3,85 (s, 2H) / 4,55 (s, 1H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,84 (s, 3H) ; 6,99 (t, 4H) ; 7,24 (s, 5H); 8,22 (s, 1H).

Pureza = 71 % EM (APCI) m/z: 390 [M+H]+

Malonamida (3A)-3: [1-(aminocarbonil)-2-[[2-(4-cianofen- oxi)etil]amino]-2-oxoetil]carabamato fenilmetilico

Rend. = 62 % p.f. = 162 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 3,56 (d, 2H) ; 4,15 (d, 1H) ; 4,71 (d, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 7,13 (d, 3H) ; 7,41 (s, 4H) ; 7,79 (d, 2H) ; 8,42 (t, 1 H) .

Pureza = 92 % EM (APCI) m/z: 397 [M+H]+

Malonamida (3A)-4: [1-(aminocarbonil)-2-[[2-(4-metoxi- carbonilfenoxi)etil]amino]-2-oxoetil]carabamato fenilmetilico

Rend. = 53 % p.f. = 148 °C XH RMN (DMSO δ em ppm): 3,37 (d, 2H) ; 3,70 (s, 3H) / 3,98 (t, 2H) ; 4,55 (d, 1H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H) / 7,25 (s, 8H); 7,82 (d, 2H); 8,25 (t, 1H).

Pureza = 96 % EM (APCI) m/z: 430 [M+H]+ 36 D) Preparação das malonamidas (4A) (exemplo de referência)

Malonamida_(4A)-1: 2-amino-W- [2-(4-fluorofenoxi)etil] malonamida A amina (3A)-2 (3 g; 7,7 mmol) é dissolvida em metanol (170 mL) num balão cónico de 500 mL.

Após dissolução total, são adicionados 300 mg de paládio ativado húmido (Pd) (10 %) em carvão e o meio é purgado com árgon enquanto se interrompe a agitação.

Uma vez que o balão cónico tenha sido tornado inerte, o árgon é substituído por hidrogénio. A mistura é agitada de novo durante 1 hora.

Uma vez completa a hidrogenação, é parada a agitação para purgar o meio com árgon, e os conteúdos do balão cónico são seguidamente filtrados através de um filtro Clareei, e é concentrado o metanol.

Permanecem 2,05 g de um sólido branco.

Rend. =53 % p.f. = 148 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,51 (d, 2H) ; 4,01 (t, 2H) ; 7,14 (s, 5H); 7,34 (s, 2H)/ 8,37 (s, 1H).

Pureza = 65 % EM (APCI) m/z: 256 [M+H]+

Os seguintes compostos foram preparados de uma forma semelhante:

Malonamida (4A)-2: 2-Amino-W- [2-fenoxietil]malonamida 37

Rend. = 64 %

p.f. = 140 - 142 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 2,35 (s, 2H) ; 3,31 (d, 2H) ; 3,84 (t, 2H) ; 4,53 (d, 1H) ; 6,79 (d, 2H) ; 7,18 (s, 2H) ; 7,21 (s, 1H); 8,24 (t, 1H).

Pureza = 94 % EM (APCI) m/z: 238 [M+H]+

Malonamida_(4A) -3 : 2-amino-N- [2- (4-cianofenoxi) etil] malonamida

Rend.= 94 % p.f. = 138 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 2,29 (d, 2H) ; 3,29 (t, 2H) ; 3,69 (t, 1H) ; 3,89 (q, 2H) ; 6,87 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 8,28 (s, 2H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 263 [M+H]

Malonamida (4A)-4: 4-[2-(2-amino-2-carbamoiletanoilamino)- etoxi]benzoato de metilo

Rend. = 44 % p.f. = 157 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 2,08 (t, 2H) ; 3,18 (m, 5H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,93 (t, 1H) ; 6,85 (d, 2H) ; 7,25 (s, 2H) ; 7,72 (d. 2H); 8,13 (t, 1 H).

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 296 [M+H]+ E) Preparação dos imidazoles (IAqh) 38

Exemplo 1: 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-5-hidroxi-lH-imidazole-4-carboxamida

Os reagentes (1 eq. de 2-amino-iV- [2-(4-f luorofenoxi) etil] malonamida por 5 eq. de ortoformato de etilo) são colocados num balão de 100 mL de três tubuladuras equipado com um condensador e um tubo de proteção de cloreto de cálcio (CaCl2) , em etanol absoluto ao refluxo com uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfónico (PTSA) , durante 2 horas e 30 minutos.

Temperatura do banho de óleo = 110 °C Temperatura do meio reacional = 80 °C

Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado formado (sólido verde) é isolado num funil de sinterização e seco (270 mg) . O filtrado também

compreendendo o produto esperado é concentrado até à secura: são obtidos 2 g de um sólido verde (total 2,27 g). Rend. = 96 % p.f. = 204 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,72 (t, 2H) / 4,14 (t, 2H) / 7,20 (m, 4H); 8,05 (s, 1H); 12,83 (s, 1 H).

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 266 [M+H]+

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com a um processo semelhante:

Exemplo_2: 5-hidroxi-l- (2-fenoxietil) -líf-imidazole-4- carboxamida

Rend. = 53 % p.f. = 192 °C 39 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,26 (t, 2H) ; 3,78 (t, 2H) ; 6,73 (s, 2H); 7,12 (s, 5H); 7,31 (s, 1H).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 248 [M+H]+

Exemplo_3 : 1-[2-(4-cianofenoxi)etil]-5-hidroxi-lH- imidazole-4-carboxamida

Rend. = 35 % p.f. = 190 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 3,96 (t, 2H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,05 (m, 4H) ; 7,69 (d, 2H) ; 8,08 (s, 1H) .

Pureza = 91 % EM (APCI) m/z: 273 [M+H]+

Exemplo 4 : 4-[2-(4-carbamoil-5-hidroxiimidazol-l-il)etoxi] benzoato de metilo

Rend. = 35 % p.f. = 190 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 3,82 (s, 3H) / 4,17 (t, 2H) ; 4,34 (t, 2H); 7,08 (m, 4H); 7,94 (d, 2H); 8,22 (s, 1H).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 306 [M+H]+

Compostos da fórmula (1B): A) Preparação do imino éter (3B-1: R4 = etil): 2-metoxi-metilenoaminomalonato de dietilo A amina do cloridrato de aminomalonato de etilo é libertada através da adição estequiométrica de NaOH 1 N (0,13 mol = 40 130 mL) seguida por extração com CH2CI2. São obtidos 17 g de um óleo moderadamente corado (rendimento = 82 %). 516 mL de ortoformato de trietilo são sujeitos a refluxo com uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético (CF3COOH) (640 μL) num balão de um litro com três tubuladuras sob árgon, equipado com um condensador e um termómetro.

Temperatura do banho de óleo = 155 °C Temperatura do meio reacional = 130 °C

Ao refluxo, a amina (18,1 g; 103,3 mmol) em 100 mL de acetonitrilo é adicionada gota a gota durante 5 horas.

Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido por evaporação. São obtidos 25,06 g de um óleo verde, que é utilizado sem processamento adicional.

Rend. = 100 % (bruto) 1H (CDCI3 δ em ppm) : 1,44 (m, 9H) / 3,72 (s, 1H) / 4,40 (q, 6H) ; 7, 8 (s, 1H) .

Pureza = 90 % B) Preparação de imidazoles (1B0H) :

Exemplo 5: 5-hidroxi-l-(2-fenoxietil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo 2,1 equivalentes (6,22 g; 45,4 mmol) de 2-fenoxietilamina diluída em 70 mL de acetato de etilo são introduzidos gota a gota num balão de três tubuladuras contendo 5 g (21,6 mmol) de imino éter e 80 mL de acetato de etilo, colocado sob árgon. 0 meio reacional é agitado durante 24 horas à temperatura ambiente. Forma-se um precipitado. 41

Após remoção pQr filtração e secagem, 2,23 g do sal de 5-hidroxi-1-(2-fenoxietil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo com 2-fenoxietilamina são isolados (fórmula (1B0) ) :

Rend. = 25 % p.f. =150 °C XH RMN (DMSO δ em ppm) : 1,05 (t, 3H) ; 3,93 (m, 6H) ; 6,80 (m, 5H) ; 7,15 (S/ i H) ; 7,69 (s, 1 H) .

Pureza = 97 % EM (APCI) m/z: 277 [M+H]+; 138 [M+H]+ fenoxietilamina A forma ácida (fórmula (1B0H) ) é libertada pela adição de 4,83 mL (1 eq) de HC1 1 N num balão contendo 2 g de (1B0) descrito acima em 20 mL de água, seguido pela manutenção da agitação durante a noite à temperatura ambiente.

Após remoção por filtração e secagem, são isolados 0,938 g de um sólido branco.

Rend. = 70 % p.f. = 186 °C

Os compostos (1B0H) e (1BR) adiante são preparados de acordo com um processo semelhante.

Exemplo 6: 5-hidroxi-l-[2-(-4-cianofenoxi)etil]-1H-imidazole-4-carboxilato de etilo

Caracteristicas do sal 3-[2-(4-ciano-fenoxi)etil]-5- etoxicarbonil-3íí-imidazol-4-ato de 2 — (4 — cianofenoxi)etilamónio (fórmula (1 B') :

Rend. = 8 % p.f. = 147 °C 42 ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 1,19 (t, 3H) ; 4,05 (m, 6H) ; 7,12 (m, 2H); 7,76 (d, 3H); 8,05 (s, 1H).

Pureza = 60 % EM (APCI) m/z: 302 [M+H]+; 163 [M+H]+ fenoxietilamina

Características do composto do Exemplo 6:

Rend. = 77 % p.f. = 190 °C

Exemplo 7: 5-hidroxi-l-[2-(4-fluorofenoxi)etil] -1H-imidazole-4-carboxilato de etilo

Características do sal 5-etoxicarbonil-3-[2-(4- fluorofenoxi)etil]-3H-imidazol-4-ato de 2-(4-fluorofenoxi) etilamónio (fórmula (1B'):

Rend. = 31 %

p.f. = 126 °C λΉ. RMN (DMSO δ em ppm): 1,23 (t, 3H) ; 4,13 (m, 6H) ; 7,14 (m, 4H); 7,32 (s, 1H).

Pureza = 97 % EM (APCI) m/z: 295 [M+H]+; 156 [M+H]+ fenoxietilamina

Características do composto do Exemplo 7:

Rend. = 88 % p.f. = 200 °C

Exemplo 8 : 5-hidroxi-l-{2-[-4(metoxicarbonil)fenoxi]etil}-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo

Características do sal 5-etoxicarbonil-3-[2-(4-metoxi-carbonilfenoxi) etil]-3i7-imidazol-4-ato de 2-(4-metoxi carbonilfenoxi)etilamónio: 43

Rend. = 39 % p.f. = 152 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 0,99 (t, 3H) ; 3,64 (s, 3H) / 4,01 (m, 6H); 6,84 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,71 (m, 2H).

Pureza = 57 % EM (APCI) m/z: 335 [M+H]+; 196 [M+H]+ fenoxietilamina

Caracteristicas do composto do Exemplo 8:

Rend.= 88 % p.f. = 202 °C

Exemplo 9: l-benzil-5-metoxi-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo 5,39 g (22 mmol) de l-benzil-5-hidroxi-lff-imidazole-4-carboxilato de etilo (preparado de acordo com o processo descrito para a preparação dos compostos 2B) e 12,14 g (88 mmol; 4 eq.) de carbonato de potássio são colocados num balão de fundo redondo em 150 mL de DMF. O meio reacional é trazido até 60 °C e são seguidamente adicionados gota a gota 2,1 mL de iodeto de metilo (34 mmol; 1,5 eq.). Após 2 horas a 60 °C, o meio é arrefecido, colocado em solução aquosa saturada de cloreto de sódio (água + NaCl) e extraído diversas vezes com éter. As fases orgânicas são combinadas e, após secagem, são evaporadas. É isolado um óleo viscoso vermelho (4 g) e incorporado numa mistura de éter isopropílico/acetato de etilo (80/20). O precipitado obtido é seguidamente removido por filtração e seco para originar 1,59 g de um sólido creme.

Rend. = 28 %

p.f. = 127 - 128 °C 44 1H (CDC13 δ em ppm) : 0,35 (t, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,30 (quarteto, 2H) / 4,92 (s, 2H) ; 7,32 (s, 5H) ; 7,85 (s, 1H) . Pureza = 98,5 % EM (APCI) m/z: 261 [M+H]+

Compostos de fórmulas (1CqH) e (1CR) A) Preparação de 2-bromomalonamida (composto (2C)) (exemplo de referência):

Uma solução de bromo em ácido acético (78 g, i.e. 25 mL em 200 mL) é adicionada gota a gota durante 5 horas a 50 g de malonamida (0,49 mol) dissolvida em 300 mL de ácido acético a 60 °C, com agitação e enquanto se mantinha a temperatura a 60 °C. 0 meio descolora-se instantaneamente. Torna-se amarelo após 2 horas 30 minutos da adição.

Após concentração e secagem, são obtidos 90,94 g de um sólido rosa pálido. Este sólido é triturado a partir de etanol a 95 % e seguidamente é removido por sucção para originar 79,24 g de 2-bromomalonamida.

Rend. = 89 %. p.f. = 178 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 4,67 (s, 1H); 7,59 e 7,68 (s, 2H). Pureza (HPLC) = 99 % EM (APCI) m/z: 182 [M+H]+ B) Preparação das aminomalonamidas (3C) (exemplo de referência):

Aminomalonamida (3C)-1: 2-(4-fluorobenzilamino)malonamida 45 2 equivalentes de trietilamina (15,3 mL) e 1 equivalente de 4-fluorobenzilamina (8,92 g) são adicionados a 10 g de 2-bromomalonamida (55,25 mmol) dissolvida em etanol absoluto. A mistura é sujeita a refluxo durante 3 horas. A mistura é solúvel enquanto quente (solução amarela).

Após retorno até à temperatura ambiente e arrefecimento do meio com uma mistura de água/gelo, o precipitado formado é removido por filtração e seguidamente lavado com uma pequena quantidade de etanol a 95 %. Após secagem são isolados 11,82 g de um sólido branco.

Rend. = 99 %. p.f. = 152 - 156 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 3,77 (d, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 7,51 (m, 2H aromático); 7,59 (m, 2H aromático mais desblindado).

Pureza = 89 % EM (APCI) m/z: 226,2 [M+H]+

As seguintes 2-aminomalonamidas (3C) foram preparadas de acordo com um processo semelhante:

Aminomalonamida (3C)—2: 2-[2-(4-Fluorofenoxi)etil amino]malonamida

Rend. = 80 %. p.f. = 116 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 3,05 (t, 2H) ; 3,57 (s, 1H) ; 3,91 (s, 1H) ; 4,23 (t, 2H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,34 (t, 2H); 7,61 (d, 4H).

Pureza = 93 % EM (APCI) m/z: 256 [M+H]+ 46

Aminomalonamida (3C)-3: 2-[2-(4-cianofenoxi)etilamino] malonamida

Rend. = 33 %. p.f. = 130 °C 3,27 (t, 2H) ; 2H) ; 7,69 (d, ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 2,77 (t, 1H) ; 3,62 (d, 1H) ; 4,03 (t, 2H) ; 7,03 (d, 6H) .

Pureza = 99,9 % EM (APCI) m/z: 263 [M+H]+

Aminomalonamida (3 C)— 4: 4-{2-[(1,1-dicarbamoilmetil) amino]etoxijbenzoato de metilo

Rend. = 79 %. p.f. = 168 °C 3, 95 (s, 1H) ; 2H) ; 7,66 (d, ^ RMN (DMSO δ em ppm): 3,08 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,24 (d, 4H); 8,14 (d, 2H).

Pureza = 95 % EM (APCI) m/z: 296 [M+H]+

Aminomalonamida_(3C)-5: 2-(4-clorobenzilamino) malonamida

Rend. = 99 %

p.f. = 150 - 153 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 3,77 (d, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 7,51 (m, 2H aromático); 7,59 (m, 2H aromático mais desblindado)

Pureza = 69,2 % EM (APCI) m/z: 242,1 [M+H]+

Aminomalonamida (3C)-6: 2-[4-(etoxicarbonil)benzil amino]malonamida 47

Rend. = 7 7,2 % p.f. = 204 - 206 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 1,2 (t, 3H) ; 3,96 (m, 2H) ; 4,52 (q, 2H) ; 7,75 (d, 2H) ; 8,12 (d, 2H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 280,2 [M+H]+

Aminomalonamida (3C)— 7: 2-fenilaminomalonamida

Rend. = 50 %

p.f. = 134 - 138 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 4,21 (d, 2H) ; 6, 25 - 7,75 (m, 5H aromático).

Pureza = 78,5 % EM (APCI) m/z: 194,2 [M+H]+ C) Preparação de imidazoles (1C)

Exemplo_10 : 5-hidroxi-3-(4-fluorobenzil)imidazole-4- carboxamida 16,05 g (71,04 mmol) de 2-(4-fluorobenzilamino)malonamida são sujeitos ao refluxo com 71 mL de ortoformato de trietilo, i.e. 6 equivalentes, e uma quantidade catalítica de PTSA (250 mg) em 535 mL de etanol absoluto, num balão de fundo redondo colocado sob árgon. O reagente dissolve-se no etanol quente.

Após refluxo durante 3 horas, o meio reacional é arrefecido. Aparece o precipitado. Este é removido por filtração e lavado com etanol a 95 %. É isolado um sólido branco (8,68 g).

Rend. = 67,8 % 48

p.f. = 230 - 234 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 5,52 (s, 2H) / 6,76 (s largo, H do OH); 7,20 a 7,44 (m, 6H); 8,16 (s, 1H).

Pureza = 97,7 % EM (APCI) m/z: 236,2 [M+H]+

Os seguintes compostos imidazole (1C) foram preparados de acordo com um processo semelhante.

Exemplo 11: 5-hidroxi-3(4-clorobenzil)imidazole-4-carboxamida

Rend. = 99 %

p.f. = 206 - 212 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 5,52 (s, 2H) ; 6,78 (s largo, H do OH); 7,20 a 7,5 (m, 6H) ; 8,15 (s, 1H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 252,1 [M+H]+

Exemplo 12: 5-hidroxi-3-[4-(etoxicarbonil)benzil]imidazole-4-carboxamida (s, 3H do CH3) ; 3,6 (s, 1H do 2H) , 7,59 (d, 2H) ; 8,13 (d,

Rend. = 84,5 % p.f. = 266 - 268 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 1,53 OH); 4,55 (q, 2H) ; 5,81 (s, 2H); 8,34 (s, 1H).

Pureza= 99,1 % EM (APCI) m/z: 288,2 [M-l]

Exemplo 13: 5-hidroxi-3-fenilimidazole-4-carboxamida 49

Rend.= 19 % p.f. = 182 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 2,92 (s, 1H) ; 6,99 (s largo, 2H) / 7,35 (m, 1H); 7,39 (m, 4H); 7,87 (s, 1H).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 202,2 [M-l]

Exemplo 14 : 5-hidroxi-3- (2-fenoxietil) -3íf-imidazole-4-carboxamida

Rend. = 86 %. p.f. = 24 °C ΧΗ RMN ( DMSO δ em ppm): 3,37 (ls, 2H); 4,21 (t, 2H) ; 4,53 (t, 2H) ; 6, 87 (t, 3H); 7,21 (t, 2H) ; 7,94 (s, 1H) ; 11,85 (s, 1H). Pureza > 99 % EM (APCI ) m/z: 248 [M+H] +

Exemplo 15: 3—[2-(4-fluorofenoxi)etil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Rend. =98 %. p.f. = 230 °C XH RMN (DMSO δ em ppm): 4,32 (t, 2H) ; 4,65 (t, 2H) , 7,00 (d, 2H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,46 (s, 1H) / 8,07 (s, 1H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 266 [M+H]+

Exemplo 16: 3-[2-(4-cianofenoxi)etil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Rend. =82 %. 50

p.f.= 264 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): insolúvel Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 273 [M+H]+

Exemplo 16bis: 4-[2-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- il)etoxi]-benzoato de metilo

Rend. =77 %. p.f. = 263 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm): 4,01 (s, 3H) ; 4,58 (t, 2H) ; 4,83 (t, 2H) ; 6,91 (s, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 8,08 (d, 2H) ; 8,22 (s, 1H) .

Pureza = 100 % EM (APCI) m/z: 306 [M+H]+

Exemplo 17: 5-hidroxi-3-fenilimidazole-4-carboxamida

Rend. = 19 % p.f. = 182 °C XH RMN (DMSO δ em ppm): 2,92 (s, 1H) / 6,99 (s largo, 2H)/ 7,35 (m, 1 H) ; 7,39 (m, 4H) ; 7,87 (s, 1H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 202,2 [M-l]

Exemplo 18; 3-(4-aminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida 1 g (3,81 mmol) de 3- (4-nitrobenzil)-5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida é colocado em 30 mL de metanol com 100 mg de paládio suspenso em carvão (água 51 %) num balão de hidrogenação. O meio foi purgado com árgon e 51 seguidamente com hidrogénio durante 30 minutos com agitação. O meio foi de novo purgado com árgon e o catalisador é removido por filtração por sucção. O solvente é removido por evaporação para originar 0,710 g de um sólido branco amarelado.

Rend. = 80 %

p.f. = 230 - 231 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 3,41 (s largo, 2H)/ 5,10 (s largo, 2H) ; 5,28 (s, 2H) ; 6,49 (d, 2H) ; 7,02 (d, 2H) / 7,98 (s, 1 H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 233 [M+H]+ D) Preparação de imidazoles (1C)

Exemplo 19: 3-(4-nitrobenzil)-5-metoxi-3H-imidazole-4- carboxamida 3,93 g (15 mmol) do derivado 3-(4-nitrobenzil)-5-hidroxi-3i7-imidazole-4-carboxamida são adicionados a 80 mL de DMF num balão de três tubuladuras sob árgon, seguido pela adição de 8,29 g (60 mmol; 4 eq.) de carbonato de potássio. O meio agitado é mantido a 50 °C durante 30 minutos e seguidamente arrefecido até à temperatura ambiente. Seguidamente é adicionado iodeto de metilo (5,75 g; 40,5 mmo1; 2,7 e q.) . O meio reacional é agitado durante 12 horas à temperatura ambiente e seguidamente é colocado numa solução saturada de cloreto de sódio e extraído com éter. Após secagem e evaporação, são isolados e recristalizados 1,88 g de um sólido alaranjado a partir de etanol a 95 % para originar 0,672 g de um sólido alaranjado. 52

Rend. = 16,2 % p.f. = 201 - 203 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 7,33 (d+s, 3H) ; 8,16 (d, 2H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 277 [M+H]+

Exemplo 20: 3-(4-nitrobenzil)-5-benziloxi-3H-imidazole-4- carboxamida

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19, sendo utilizado brometo de benzilo em lugar de iodeto de metilo.

Rend. = 37,6 % p.f. = 193 - 195 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 5,33 (s, 2H) ; 5,57 (s, 2H) ; 6,46 (s largo, 2H); 7,28 (m, 8H); 8,09 (d, 2H).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 353 [M+H]+

Compostos das fórmulas (ÍCa) e (lCb) A) Preparação de (4C): 3-(4-nitrobenzil)-5—(terc- butildimetilsilaniloxl) -3íf-imidazole-4-carboxamida 52,44 g (0,2 mol) do composto nitro (1C-N02) são colocados em 400 mL de DMF num balão de três tubuladuras sob árgon. A suspensão é amarela. São seguidamente adicionados de uma só vez 38,58 g (0,256 mol) de cloreto de terc-butildimetilsililo. A temperatura é de 21 °C. São adicionados gota a gota 35 g de imidazole (0,514 mol) dissolvidos em 150 mL de DMF. A temperatura sobe até 27 °C. 53 0 meio reacional é deixado durante 3 horas 30 minutos à temperatura ambiente e seguidamente colocado em 2 litros de solução aquosa saturada de cloreto de sódio extraído diversas vezes com éter. Após secagem e remoção por evaporação do solvente, são obtidos 73 g de um sólido amarelo.

Rend. =91%

p.f. = 190 - 192 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 0,37 (s, 6H) ; 1,00 (s, 9H) ; 5,67 (s, 2H) ; 6 (s largo, 2H) ; 7,41 (d, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,21 (d, 2H).

Pureza = 98 % EM (APCI) m/z: 377 [M+H]+ B) Preparação de (5C): 3-(4-aminobenzil)-5-(terc- butildimetilsilaniloxi)-3H-imidazole-4-carboxamida 25 g de (5C) (66,4 nxmol) são colocados num balão de hidrogenação sob árgon, contendo 1,8 L de metanol, seguido pela adição de 2,5 g de paládio em carvão a 10 % (água 50 %) . Após agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão ordinária e à temperatura ambiente, o meio reacional é purgado com árgon. 0 catalisador é removido por filtração e a solução metanólica é evaporada para originar 20 g de um sólido branco.

Rend. = 87 %

p.f. = 194 - 196 °C XH RMN (DMSO δ em ppm): 0,33 (s, 6H) / 0,98 (s, 9H) ; 5,09 (s largo, 1 H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,53 (d, 2H) / 6,99 (d, 2H) ; 7,60 (s, 1 H) .

Pureza = 99 % 54 EM (APCI) m/z: 347 [M+H]+ C) Preparação dos imidazoles (ÍCa)

Exemplo 21: 5-hidroxi-3-[4-(3-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida 1 g de amina sililada 3C (2,88 mmol) é colocada num balão de fundo redondo sob uma atmosfera de azoto contendo 15 mL de THF seco. São adicionados 0,349 g (0,481 mL) de trietilamina (3,46 mmol, 1,2 eq.), seguido pela adição de 0,492 g de cloreto de 3-metoxibenzoilo (0,1 eq.) dissolvido em 5 mL de THF seco. O meio reacional é agitado durante 72 horas à temperatura ambiente. São seguidamente adicionados 25 mL de água e 1 mL de HCl 1 N. A mistura é agitada durante 48 horas. O precipitado obtido é removido por filtração e lavado com água e seguidamente com éter de petróleo. Após secagem, são obtidos 1,018 g de um sólido branco.

Rend. = 96,3 % p.f. = 257 - 259 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 4,07 (s, 3H) ; 5,72 (s, 2H) ; 5,67 (s, 2H) ; 7,39 - 7,97 (m, 8H) ; 8,33 (s, 1H) .

Pureza = 98,4 % EM (APCI) m/z: 367 [M+H]+

Os compostos imidazole (lCa0H) adiante são preparados de acordo com um processo semelhante (pureza maior que 90 % determinada por HPLC-massa).

Exemplo 22: 3—(4-acetilaminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida 55

Exemplo 23: 3—(4-benzoilaminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole -4-carboxamida

Exemplo_24: 3-[4-(ciclohexanocarbonilamino)benzil]—5— hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 25: 5-hidroxi-3-[4-(4-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_2_6 : 3- [4- (3,3-dimetilbutirilamino) benzil] —5— hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 27: 5-hidroxi-3-[4-(4-fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 28: 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-l-carbonil)amino] benzil}-3 H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 29 : 3-[4-(3-ciclopentilpropionilamino)benzil]—5— hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 30: 3-{4-[2-(4-clorofenil)acetilamino]benzil}-5- hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 31; 5—hidroxi-3-[4-(4-clorobenzoilamino)benzil]-3H— imidazole-4-carboxamida

Exemplo 32: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 33: 5-hidroxi-3-[4-(2-fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida 56

Exemplo 34: 5—hidroxi-3-[4-(4-metilbenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 35: 5-hidroxi-3-[4-(2-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 36: 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-2-carbonil)amino] benzil} -3 Jí-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 37 : 5-hidroxi-3-{4-[2-(4-nitrofenil)acetilamino] benzil} -3íf-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 38: 5-hidroxi-3-[4-(2-fenilbutirilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 39: 3-[4-(2-furan-2-ilacetilamino)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_40: 5-hidroxi-3-[4-(2-tiofen-2-ilacetilamino) benzil] -3ií-imidazole-4-carboxamida D) Preparação dos imidazoles (lCb)

Exemplo_41: 5-hidroxi-3- [4- (3-fenilureido) benzil] -3H- imidazole-4-carboxamida 0,5 g de amina sililada 3C (1,44 mmol) é colocada num balão de fundo redondo sob atmosfera de azoto contendo 10 mL de THF seco, seguido pela adição de 0,172 g (1,44 mmol; 1 eq.) de isocianato de fenilo de uma só vez.

Forma-se um precipitado após 5 horas e 30 minutos de agitação à temperatura ambiente. O meio reacional é agitado 57 durante 29 horas. São adicionados seguidamente 10 mL de água e 1 mL de HC1 1 N. Após agitação durante 4 8 horas adicionais à temperatura ambiente, o solvente é removido por evaporação e o resíduo é incorporado numa mistura de água-gelo. O precipitado é lavado com água e seguidamente com éter de petróleo.

Após secagem, são obtidos 270 mg de um sólido branco.

Rend. = 53,2 % p.f. = 232 - 235 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 5,47 (s, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,25-7,45 (2xt, H) / 8,25 (s, 1H) / 8,60 (2s, 2H) .

Pureza = 96, 1 % EM (APCI) m/z: 352 [M+H]+

Exemplo 42 : 5-hidroxi-3-[4-ureidobenzil]-3H-imidazole-4- carboxamida 0,187 g de cianeto de sódio (24,7 mmol; 2 eq.) dissolvidos em 5 mL de água é adicionado a um balão de fundo redondo contendo 10 mL de água e 0,5 g (14,4 mmol) de 3-(4-amino-benzil) -5- (terc-butildimetilsilaniloxi) -3íí-imidazole-4-carboxamida, seguido pela adição gota a gota de 10 mL de ácido acético durante 5 minutos. O meio torna-se amarelo. Após agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, o solvente é removido por evaporação. São adicionados 30 mL de água e 1 mL de HC1 1 N ao resíduo e a mistura resultante é agitada durante 24 horas adicionais à temperatura ambiente.

Após remoção por filtração, lavagem com água e secagem, são obtidos 330 mg de sólido branco.

Rend. = 83 % 58

p.f. = 243 - 244 °C ^ RMN (DMSO δ em ppm) : 5,45 (s, 2H) ; 7,25 - 7, 60 (m, 5H)/ 8,10 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 276 [H]+

Os seguintes compostos imidazole (lCb0H) são preparados de acordo com um processo semelhante ao que é indicado para o Exemplo 41 (pureza maior que 90 % determinada por HPLC-

Massa) .

Exemplo 43: 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-metoxifenil)ureido]benzil} -3íf-iinidazole-4-carboxamida

Exemplo 44: 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-clorofenil)ureido]benzil}-3ff-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 45: 3-[4-(3-ciclohexilureido)benzil]-5-hidroxi-3H- imidazole-4 carboxamida

Exemplo 46: 3-[4-(3-ciclopentilureido)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 47: 5-hidroxi-3-[4-(3-naftalen-l-ilureido) benzil]-3 tf-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 48: 5—hidroxi-3-[4-(3-naftalen-2-ilureido)benzil] -3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 4 9: 5-hidroxi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida 59

Exemplo_50 : 3-[4-(3-etilureido)benzil]-5-hidroxi-3H- imidazole-4-carboxamida

Exemplo 51: 3- [4- (3-benzilureido) benzil] -5-hidroxi-3ií- imidazole-4-carboxamida

Exemplo 52 : 5-hidroxi-3-[4-(3-meta-tolilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_53 : 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-metoxifenil)ureido] benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_5£: 3-(4-[3-(2-fluorobenzil)ureido]benzil)-6- hidroxi-3tf-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 55 : 5-hidroxi-3{4-[3(2-metoxifenil)ureido]benzil}-3ií-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 56: 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-etilfenil)ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 57: 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-metilsulfanilfenil)ureido] benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 58; 5—hidroxi-3-{4-[3-(4-metilsulfanilfenil)ureido] benzil}-3fl-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 59: 5-hidroxi-3-[4-(3-indan-5-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo 60: 5—hidroxi-3-{4-[3-(4-fluorofenil)ureido]benzil} -3H-imidazole-4-carboxamida 60

Exemplo 61: 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-clorofenil)ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_62: 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-trifluorometilfenil) ureido] -benzil}-3ií-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_63: 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-trifluorometilfenil) ureido] benzil}-3ií-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_6£: 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-trifluorometilfenil) ureido] benzil}-3ií-imidazole-4-carboxamida

Exemplo_65: 3-{3-[4-(4-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)-fenil]ureido}benzoato de etilo

Exemplo_66: 4-{3-[4-(S-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)-fenil]ureido}benzoato de etilo

Exemplo 67: ácido 4-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)-fenil]ureido}benzoico

Exemplo_68: 2-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)-fenil]ureido}benzoato de etilo

Exemplo_69: {3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)-fenil]ureido}acetato de etilo

Exemplo 70: ácido 3-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)-fenil]ureido}benzoico 100 mg de 3-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)fenil]-ureidojbenzoato de etilo (0,236 mmol), 5 mL de etanol e 1 mL de água são colocados num balão de fundo 61 redondo. São adicionados 0,472 mL de NaOH 1 N (2 eq.) à suspensão branca. A dissolução é instantânea. O meio é mantido a 50 °C durante 4 horas.

Após remoção por evaporação do solvente sob vácuo, são adicionados 10 mL de água e 0,472 mL de HC1 1 N (2 eq.). O precipitado branco formado é agitado durante 1 hora.

Após remoção por filtração, lavagem com água e secagem, são isolados 83 mg de um sólido branco.

Rend. = 89 %

p.f. = 218 - 220 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 5,49 (s, 2H) ; 7,29 - 7,75 (m, 8H) / 8,13 (d, 2H); 9,25 (s, 1H); 12,38 (s largo, COOH).

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 396 [H]+

Compostos Q-alquilo e Q-acilo de (lCaR)

Exemplo 71: 5-metoxi-3-{4-[(naftaleno-l-carbonil)amino] benzil}-3 H-imidazole-4-carboxamida 200 mg (0,517 mmol) de 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-l-carbonil) amino]benzil}-3A-imidazole-4-carboxamida são dissolvidos em 5 mL de DMF seco num balão de fundo redondo sob árgon. São adicionados seguidamente 285 mg (2,07 mmol; 4 eq.) de carbonato de potássio. Após uma hora à temperatura ambiente, são adicionados 440 mg (3,1 mmol; 6 eq.) de iodeto de metilo. Após agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, o meio reacional é colocado numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio e aparece um precipitado. Após agitação durante 20 minutos, o precipitado é removido por filtração e seguidamente lavado 62 com água. Após secagem, são obtidos 72 mg de um sólido branco.

Rend. = 34,7 % p.f. = 101 - 103 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm) : 3,90 (s, 3H) ; 5,37 (s, 2H) ; 7,30 - 7,90 (m, 11H) ; 8,40 - 8,5 (m, 3H) .

Pureza = 98 % EM (APCI) m/z: 400,43 [M+H]+

Exemplo 72: 5-acetiloxi-3-[4-(4-acetilamino)benzil]-3H- imidazole-4-carboxaamida 262 mg (1,12 mmol) de 3-(4-aminobenzil)-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida são adicionados a 10 mL de THF seco num balão de fundo redondo sob árgon. São adicionados com agitação 250 mg de trietilamina (2,48 mmol; 2,2 eq.) e seguidamente 177 mg (2,25 mmol; 2 eq.) de cloreto de acetilo. A mistura é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. O meio é evaporado e o resíduo é incorporado em água. O sólido formado é removido por filtração por sucção e seguidamente lavado com água e seco para originar 25 mg de um sólido branco.

Rend. = 7 %

p.f. = 240 - 243 °C 1H RMN (DMSO δ em ppm): 2,15 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 5,50 (s, 2H) ; 7,39 (dd, 4H) ; 8,02 (s, 1 H) .

Pureza = 99 % EM (APCI) m/z: 317 [M+H]+

BIOLOGIA A) Protocolo experimental: 25 mU de AMPK são incubados na presença de diferentes concentrações de AMP ou de produtos, durante 30 minutos a 63 30 °C, num volume final de 30 μΐ compreendendo Hepes 50 mM, MgCl2 19 mM, ATP 125 μΜ, NaPPi 5 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, Na3V04 2 mM e 25 μΜ de péptido biotinilo AMARAA (Biot-NH-AMARAASAAALARRR-COOH). A fosforilação do péptido AMARAA é em seguida medida de acordo com o protocolo Delfia (Perkin-Elmer), utilizando um anticorpo especifico anti-fosfo-serina marcado com európio. A AMPK utilizada neste teste é uma proteína parcialmente purificada a partir de fígado de rato. A percentagem de ativação é calculada relativamente à atividade basal (100 %) obtida na ausência de AMP. B) Resultados:

Exemplo N° % de Ativação a 200 μΜ 43 229 44 147 47 184 56 289 58 311

Lisboa, 24 de Outubro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto da fórmula (ÍCa): O H2N

y (1 Ca) em que: R,2c representa hidrogénio, (Ci-C8) alquilo ou (C2-Ci4)acilo, Y' é escolhido a partir de

O 0

o em que T é escolhido a partir de: - (Ci-Cs)alquilo linear ou ramificado; - (C3-C10) cicloalquilo; - (C6-Ci4) arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir de halogéneo, ciano, (Ci-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8) alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo e (Ci-Cs) alquiltio; (C6-C14) aril (Ci-Cs) alquilo, sendo o grupo arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir de halogéneo, ciano, (Ci-Cs) alcoxi, (C3-C10) cicloalquil (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo e (Ci-C8) alquiltio; 2 hetero (C6-Ci4) arilo, hetero (C6-C14) aril (Ci-Ce) alquilo, hetero (C6-C14) ariloxi-(Ci-Cs) alquilo, o grupo heteroarilo de cada um destes grupos por si só sendo possivelmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos a partir halogéneo, (Ci— C8)alcoxi, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C8) alquilo, (Ci— C8)alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo e (Ci— C8) alquiltio; sendo entendido que o referido grupo heteroarilo poderá conter um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de nitrogénio, oxigénio e enxofre; e os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

Reivindicação 1, da 0 composto de acordo com fórmula (1 Caa): O h2n-^ r,zcn Vi

^ // =\ H -N (1Caa) em que R'2C representa hidrogénio, (Ci-Ce) alquilo ou (C2-Ci4) acilo e Τ' é como definido na Reivindicação 1, os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

3. 0 composto de acordo com a Reivindicação 1, da fórmula (1 Cb): 3

em que R'2C representa hidrogénio, (Ci-Cs) alquilo ou (C2-Ci4)acilo e Τ' é como definido na Reivindicação 1, os seus possíveis isómeros geométricos e/ou óticos, epímeros e formas tautoméricas, e também os seus possíveis sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

4. 0 composto de acordo com a Reivindicação 1, escolhido a partir de: - 5-hidroxi-3-[4-(3-metoxibenzoilamino)benzi1]-3H-imidazole-4-carboxamida; - 3- (4-acetilaminobenzil) -5-hidroxi-3£?-imidazole-4-carboxamida; 3- (4-benzoilaminobenzil) -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; - 3- [4- (ciclohexanocarbonilamino) benzil] -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-[4-(4-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; - 3-[4-(3,3-dimetilbutirilamino)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-[4-(4-fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-l-carbonil)amino]benzil}-3H imidazole-4-carboxamida; - 3-[4-(3-ciclopentilpropionilamino)benzil]-5-hidroxi-3/í-imidazole-4-carboxamida; 4 5-hidroxi-3-[4-(3-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 3—{4 —[2-(4-clorofenil)acetilamino]benzil}-5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(4-clorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 3- (4-hexanoilaminobenzil) -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(2 — fluorobenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(4-metilbenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(2-metoxibenzoilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[(naftaleno-2-carbonil)amino]benzil}-3ff-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-(4-[2-(4-nitrofenil)acetilamino]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(2-fenilbutirilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 3- [4 - (2-furan-2-ilacetilamino) benzil] -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(2-tiofen-2-ilacetilamino)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-metoxi-3-{4-[(naftaleno-l-carbonil)amino]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-acetiloxi-3- [4 - (4-acetilamino) benzil ] -3fí-imidazole- 4- carboxamida; 5- hidroxi-3- [4- (3-fenilureido) benzil] -3/í-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-metoxifenil)ureido] benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-clorofenil)ureido]benzi1}-3H-imidazole-4-carboxamida; 3-[4-(3-ciclohexilureido)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 3- [4-(3-ciclopentilureido)benzil]-5-hidroxi-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(3-naftalen-l-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(3-naftalen-2-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-(4—[3—(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il) ureido] benzil} -3ff-imidazole-4-carboxamida; 3- [4- (3-etilureido) benzil] -5-hidroxi-3ff-imidazole-4-carboxamida; 3- [4- (3-benzilureido) benzil] -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3- [4 - (3-m-toli lurei do) benzil ] -3íf-imidazole- 4- carboxamida; 5- hidroxi-3 - {4 - [3- (3-metoxif enil) ureido ] benzil} - 3/í-imidazole-4-carboxamida; 3-{4 - [3- (2-fluorobenzil) ureido]benzil}-5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3 - {4 - [3- (2-metoxif enil) ureido]benzil}-3/í-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{ 4 - [3- (4-etilf enil) ureido]benzil}-3ii-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-metilsulfanilfenil)ureido] benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-metilsulfanilfenil)ureido]benzil} -3/í-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-[4-(3-indan-5-ilureido)benzil]-3H-imidazole-4-carboxamida; 6 5-hidroxi-3 - {4 - [3- (4-fluorofenil)ureido]benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-clorofenil)ureido]benzi1}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(2-trifluorometilfenil)ureido] benzil} -3ff-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(3-trifluorometilfenil)ureido] benzil}-3H-imidazole-4-carboxamida; 5-hidroxi-3-{4-[3-(4-trifluorometilfenil)ureido] benzil} -3fJ-imidazole-4-carboxamida; 3- {3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil) fenil]ureido}benzoato de etilo; ácido 3-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)fenil]ureidoJbenzoico; 4— {3—[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil) fenil]ureido}benzoato de etilo; ácido 4—{3—[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)fenil]ureidoJbenzoico; 2-{3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l- ilmetil)fenil]ureidojbenzoato de etilo; e {3-[4-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-ilmetil)fenil] ureido}acetato de etilo.

Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 2 ou a Reivindicação 3, de acordo com o seguinte esquema reacional: 7

(1Caa0H) (1CbOH) R'—X R' —X

(1CbR) em cujo esquema R' possui a mesma definição que R'2, com a exceção de hidrogénio, e R'2 e Τ' são como definido na Reivindicação 2 ou na Reivindicação 3, o conjunto de compostos das fórmulas (lCaa0H) e (lCaaR), por um lado, e (lCb0H) e (lCbR), por outro lado, formam o conjunto de compostos das fórmulas (1 Caa) e (1 Cb), respetivamente.

6. A composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de pelo menos um composto da fórmula (1 Ca) de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

7. Utilização de um composto da fórmula (ÍCa) de acordo com as Reivindicações 1 a 4 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de ou para a prevenção de diabetes, resistência à insulina, patologias relacionadas ou obesidade.

8. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento de ou para a prevenção de diabetes não dependentes de insulina, dislipidemia e obesidade.

9. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento de ou para a prevenção de hipertensão arterial, complicações cardíacas microvasculares e macrovasculares de diabetes, retinopatia e neuropatia.

10. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento de ou para a prevenção de complicações de diabetes e dos seus efeitos nos rins, no coração, nos olhos, nos vasos sanguíneos e nos nervos.

11. Processo para a preparação de composições farmacêuticas através da adição de um ou mais veículos sólidos, líquidos ou semilíquidos a pelo menos um composto da fórmula (ÍCa) definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 4.

12. Os compostos selecionados a partir do grupo - 5-hidroxi-l- (2-fenoxietil) -líZ-imidazole-4-carboxilato de etilo; - 5-hidroxi-l-[2-(-4-cyanofenoxi)etil]-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo; - 5-hidroxi-l-[2-(-4-fluorofenoxi)etil]-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo; - 5-hidroxi-l-(2-[-4(metoxicarbonil)fenoxi]etil}-1H-imidazole-4-carboxilato de etilo; - l-benzil-5-metoxi-l#-imidazole-4-carboxilato de etilo - 1- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -5-hidroxi-lfí-imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-l- (2-fenoxietil) -lfí-imidazole-4-carboxamida - 1- [2- (4-cianofenoxi) etil] -5-hidroxi-l/í-imidazole-4-carboxamida; - 4- [2-(4-carbamoil-5-hidroxiimidazol-l-il) etoxi] benzoato de metilo; - 5-hidroxi-3-(4-fluorobenzil)imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-(4-clorobenzil)imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-[4-(etoxicarbonil)benzil]imidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3-fenilimidazole-4-carboxamida; - 5-hidroxi-3- (2-fenoxietil) -3fí-imidazole-4-carboxamida; - 3- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -5-hidroxi-3/í-imidazole-4-carboxamida; - 3- [2- (4-cianofenoxi) etil] -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; - 4- [2-(5-carbamoil-4-hidroxiimidazol-l-il) etoxi] benzoato de metilo; - 3- (4-aminobenzil) -5-hidroxi-3fí-imidazole-4-carboxamida; - 4-carboxamida-5-hidroxi-3-fenilimidazole; - 5-metoxi-3- (4-nitrobenzil) -3í?-imidazole-4-carboxamida; 10 - 5-benziloxi-3- (4-nitrobenzil) -3i3-imidazole-4-carboxamida; Lisboa, 24 de Outubro de 2011