JP2014507453A - １Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

のピリミジンジオン化合物、その塩、それを含有する医薬組成物およびその医学での使用に関する。特に、本発明は、ＡＭＰＫのアクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。

Description

本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベーター（ＡＭＰＫアクチベーター）である新規な化合物類、この化合物を含んでなる組成物、合成方法ならびにＡＭＰＫが介在する様々な疾患（１型糖尿病（１型）、２型糖尿病（２型）、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、心虚血、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）、がん等）の治療におけるそのような化合物の使用に関する。

ＡＭＰＫは細胞エネルギーのホメオスタシスにとってのセンサおよびレギュレータとして知られている（Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et.al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003)）。ＡＭＰレベルの上昇によるこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞のエネルギーが欠乏した状態で起きる。結果的に起きる標的酵素のセリン／スレオニンリン酸化は、低エネルギー状態への細胞代謝の順応につながる。ＡＭＰＫ活性化によって引き起こされる変化の正味の作用は、ＡＴＰ消費プロセスの阻害およびＡＴＰ産生経路の活性化、すなわちＡＴＰの再貯蔵である。ＡＭＰＫ基質の例には、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼが含まれる（Carling, D. et. al. A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis. FEBS Letters 223:217 (1987)）。リン酸化とそれに伴うＡＣＣの阻害は、脂肪酸合成（ＡＴＰ消費）における低下と、それと同時の脂肪酸酸化（ＡＴＰ産生）における上昇につながる。リン酸化とその結果としてのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害は、コレステロール合成における低下につながる。ＡＭＰＫの他の基質には、ホルモン感受性リパーゼ（Garton, A. J. et. al. Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism. Eur. J. Biochem. 179:249 (1989)）、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio, D. M. et. al. AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target. Biochem. J. 338:783 (1999)）、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ（Saha, A. K. et. al. Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-.beta.-D-ribofuranoside. J. Biol. Chem. 275:24279 (2000)）が含まれ、その幾つかはメタボリックシンドロームの成分にとっての潜在的な創薬ターゲットである。ＡＭＰＫの活性化を介して調節されると考えられているが正確なＡＭＰＫ基質はまだ同定されていない他のプロセスには、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激ならびに肝臓での脂肪酸およびグルコース代謝における鍵遺伝子の発現制御が含まれる（Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et. al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type 2 diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002)）。例えば、肝臓でのグルコース生成における鍵酵素であるグルコース−６−ホスファターゼ（Lochhead, P. A. et. al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 49:896 (2000)）および鍵となる脂質合成転写因子であるＳＲＥＢＰ−１ｃ(Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)）の発現の低下が、ＡＭＰＫ刺激後に観察されている。

より最近では、ＡＭＰＫが、細胞のエネルギー代謝だけでなく全身のエネルギー代謝の調節にも関与することが明らかとなった。脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンがＡＭＰＫの刺激、ひいては骨格筋における脂肪酸の酸化の増大につながることが判明している（Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002)）。炭水化物および脂質代謝の改善をもたらす別の脂肪細胞由来ホルモンであるアディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてＡＭＰＫを刺激することが実証されている（Yamauchi, T. et. al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Medicine 8: 1288 (2002), Tomas, E. et. al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. PNAS 99: 16309(2002)）。これらの状況下でのＡＭＰＫの活性化は、細胞のＡＭＰレベルの上昇に依存せず、むしろまだ同定されていない１種以上の上流キナーゼによるリン酸化によるものではないかと考えられる。

ＡＭＰＫ活性化がもたらす上記の結果に関する知見に基づいて、ＡＭＰＫのインビボでの活性化からは特定の有益な効果が期待できる。肝臓では、糖新生酵素の発現の低下が肝臓のグルコース産生量を引き下げ、また全体的なグルコースのホメオスタシスを改善し、脂質代謝における鍵酵素の直接的な阻害および／または発現の低下の両方が、脂肪酸およびコレステロール合成における低下および脂肪酸の酸化の増大につながり得る。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激はグルコースの取り込みおよび脂肪酸の酸化を高め得て、その結果、グルコースのホメオスタシスは改善され、筋細胞内のトリグリセリド蓄積の減少により、インスリン作用が改善される。最後に、エネルギー支出の増大は体重の減少につながり得る。メタボリックシンドロームにおけるこれらの作用が組み合わさって、心血管疾患を患うリスクが低下すると期待される。

げっ歯類での幾つかの研究がこの仮説を裏付けている（Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-darboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001), Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002), Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying features of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）。最近まで、大多数のインビボでの研究は、ＺＭＰの細胞透過性前駆体であるＡＭＰＫアクチベーターＡＩＣＡＲに依存していた。ＺＭＰは細胞内ＡＭＰ模倣物として働き、十分に高いレベルにまで蓄積されるとＡＭＰＫ活性を刺激することができる（Corton, J. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase
in intact cells? Eur. J. Biochem. 229: 558 (1995)）。しかしながら、ＺＭＰは他の酵素の制御においてもＡＭＰ模倣物として働くため、特異的なＡＭＰＫアクチベーターではない（Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type 2 diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002)）。幾つかのインビボ研究では、肥満および２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、急性および慢性の両方のＡＩＣＡＲ投与の有益な効果が実証されている（Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001), Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002), Halseth, A. E. et.al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood press
ure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）。例えば、肥満ズッカー（ｆａ／ｆａ）ラットに７週間にわたってＡＩＣＡＲを投与すると、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸が減少し、ＨＤＬコレステロールが増加し、経口ブドウ糖負荷試験で評価するグルコース代謝が正常化される（Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002)）。ｏｂ／ｏｂマウスおよびｄｂ／ｄｂマウスの両方で、８日間にわたってＡＩＣＡＲを投与すると、血糖が３５％が減少する（Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002)）。より最近では、ＡＩＣＡＲに加えて糖尿病薬メトホルミンが、インビボで高濃度でＡＭＰＫを活性化し得ることが判明しているが（Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001), Musi, N. et. al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with Type 2 diabetes. Diabetes 51: 2074 (2002)）、その抗糖尿病作用がどの程度までこの活性化に左右されるのかを決定しなければならない。レプチンおよびアディポネクチンの場合と同様に、メトホルミンの刺激作用は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体１の軽度な阻害を介した間接的なものである（Leverve X.M. et al. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab. 29: 6588 (2003)）。薬理学的介入に加えて、近年、幾つかのトランスジェニックマウスモデルが開発され、初期成績が得られつつある。トランスジェニックマウスの骨格筋におけるドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に対するＡＩＣＡＲの作用がＡＭＰＫの活性化に左右されることを実証していて（Mu, J. et. al. A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle. Molecular Cell 7: 1085 (2001)）、したがって、非特異的なＺＭＰ作用によって引き起こされるのではないと考えられる。他の組織における同様の研究は、ＡＭＰＫ活性化の結果を更に定義するのに役立つ。ＡＭＰＫの薬理学的活性化によって、メタボリックシンドロームに、グルコースおよび脂質代謝の改善ならびに体重減少という恩恵がもたらされると考えられている。メタボリックシンドロームを患っている患者を認定するには、以下の５つの判定基準のうち３つを満たさなくてはいけない：１３０／８５ｍｍＨｇを越える高い血圧、１１０ｍｇ／ｄｌを越える空腹時血糖、腹囲４０インチ（男性）または３５インチ（女性）を越える腹部肥満および１５０ｍｇ／ｄｌを越えるトリグリセリドの上昇または４０ｍｇ／ｄｌ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄｌ（女性）を下回るＨＤＬコレステロールの低下によって定義される血中脂質の変化。したがって、メタボリックシンドロームを有すると認定される患者における、ＡＭＰＫの活性化により達成され得るこの複合効果は、このターゲットとなる患者の関心を集め得る。

血圧の低下はＡＭＰＫの活性化の結果であると報告されており（Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）、したがって、ＡＭＰＫの活性化は高血圧に対して有益な作用を有し得る。上述の効果の幾つかまたは全ての組合せを通じて、ＡＭＰＫの刺激は心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中）の発生率を引き下げ得る。脂肪酸合成の増加は多くの腫瘍細胞の特徴であり、したがって、ＡＭＰＫを活性化させて脂肪酸の合成を低下させることは、がん治療として有用となり得る（Huang X. et al. Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice. Biochem J. 412: 211 (2008)。ＡＭＰＫはまた、代謝腫瘍抑制因子として考えることもでき、またＡＭＰＫアクチベーターは、一般的ながん治療において有用となり得る（Luo Z. Et al. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 6: 457 (2010)）。既知のＡＭＰＫアクチベーター（メトホルミン、ＡＩＣＡＲ、Ａ−７６９６６２等）を使用したＬＫＢ１／ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ軸の薬理学的活性化は、多くの研究において、がん細胞の増殖を劇的に抑制し、ＬＫＢ１／ＡＭＰＫの腫瘍抑制機能の強化が、固形腫瘍および血液がん（ＡＭＬ、ＣＭＬ等）の両方にとって有用な治療ストラテジーであることを実証している（Green A.S. et al. LKB1/AMPK/mTOR signaling pathway in hematological malignancies: From metabolism to cancer cell biology. Cell Cycle 10 : 2115 (2011). Micic D. et al. Metformin: Its emerging role in oncology. Hormones 10 :5 (2011)）。ＡＭＰＫと幾つかの腫瘍抑制因子との関係は、ＡＭＰＫアクチベーターを使用したこの経路の治療的操作が、ポイツ・ジェガーズ症候群、全ての報告例の少なくとも８０％がＬＫＢ１（染色体１９ｐ１３．３）、ＡＭＰＫ上流キナーゼをコードしている遺伝子を不活性化する変異によって引き起こされる優性遺伝性がん素因症候群等のがんを有する患者における更なる調査の根拠となることを示唆している(Shackelford D.B.; Shaw R.J. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nature Rev. Cancer 2009, 9: 563 (2009). Carling D. LKB1: a sweet side to Peutz-Jeghers syndrome? TRENDS in Molecular Medicine 12: 144 (2006))。

ＡＭＰＫの刺激は星状細胞からのケトン体の生産を刺激することが示されており（Blazquez, C. et. al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes. J. Neurochem. 73: 1674 (1999)）、したがって、脳における虚血イベントを治療する戦略となり得る。ＡＭＰＫの刺激はマウスモデルにおいて認知および神経変性疾患を改善することが示されている（Dagon Y. et al. Nutritional status, cognition, and survival: a new role for leptin and AMP kinase. J. Biol. Chem. 280:42142 (2005)）。ＡＭＰＫの刺激は骨格筋において脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されていて（Zhou, M. et. al. UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)）、したがって、反応性酸素種からのダメージを防ぐ１つの手段となり得る。内皮ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ）はＡＭＰＫが介在するリン酸化によって活性化されることが示されているため（Chen, Z.-P., et. al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)）、ＡＭＰＫの活性化は局所循環系の改善に使用し得る。ＡＭＰＫはＰＧＣ−アルファ活性にリン酸化を通じて直接影響し、次にミトコンドリア生合成を制御することも記載されている（Jager S, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1alpha. Proc Natl Acad Sci 104:12017 (2007)）。したがって、ＡＭＰＫ活性化は、ミトコンドリア病（例えば、サルコペニア、一部のミトコンドリア性の奇病）を治療する１つのやり方になり得る。近年、幾つかの報告書には、ウイルス感染に対するＡＭＰＫ活性化の有益な効果が記載されている。ウイルス感染は感染細胞または組織においてＡＭＰＫ活性を低下させると判明しているが、ＡＭＰＫの活性化が抗ウイルス治療として提案されている（Mankouri J. et al., Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulation mediated by inhibition of AMP-activated protein kinase, Proc Natl Acad Sci 107: 11549 (2010)）。

ＡＭＰＫアクチベーターの使用は、Ａ−７６９６６２（Kim A.S. et al. A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia-reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiology 51: 24 (2011)）またはメトホルミン（Yin M. et al. Metformin improves cardiac function in a non-diabetic rat model of 2 post-MI heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H459 (2011)）で実証されているように、心臓および他の実質臓器を心虚血から保護するためのストラテジーになり得る。

本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は

を表し、
Ｒ^２はＨ、−Ｃ_１−４アルキル、ＣＮまたはハロゲンを表し、
Ｒ^３は、
（ａ）−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換された−Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）−Ｃ_６−１０アリールまたは−（５〜１０員ヘテロアリール）
を表し、−Ｃ_６−１０アリールまたは−（５〜１０員ヘテロアリール）は、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（このアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換されている）、
（ｉｉ）−ＯＭｅ、
（ｉｉｉ）−ＳＭｅ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｖｉ）−ＮＯ_２、
（ｖｉｉ）−ＣＯ_２Ｈ、
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４アルキレン（Ｃ＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル、および
（ｉｘ）フルオロ
から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
ＸはＯまたはＮＲ^４を表し、
Ｒ^４はＨまたは−Ｃ_１−４アルキルを表す〕
の化合物またはその塩を提供し、ただし、式（Ｉ）の化合物は５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンではない。

別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、心虚血、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんを治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている被験体に投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんを治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている被検体に投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害およびがんを治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている被検体に投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている被検体に投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、がんを治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている被検体に投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、ヒト医学または獣医学療法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、心虚血、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんの治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんの治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害またはがんの治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、肥満または脂質異常症の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、がんの治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、心虚血、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、ミトコンドリア病、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎）またはがんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害またはがんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、肥満または脂質異常症の治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、がんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

発明の具体的説明

本明細書に記載の発明の全ての側面および実施態様は、特に指定がない限り式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。

一つの実施態様において、Ｒ^１は、

を表す。

別の実施態様において、Ｒ^１は、

を表す。

代替の別の実施態様において、Ｒ^１は、

を表す。

一つの実施態様において、Ｒ^２はハロゲンまたはメチルを表す。一つの実施態様において、Ｒ^２はハロゲンを表す。好ましい実施態様において、Ｒ^２はクロロを表す。

一つの実施態様において、Ｒ^３は、
（ａ）−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換された−Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリール、あるいは
（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
を表す。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリールを表す。さらに別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。さらに別の実施態様において、Ｒ^３は、メチル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。更に別の実施態様において、Ｒ^３は、３−メトキシフェニル、３−メチルチオフェニル、３−カルボキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニルおよび２−メトキシフェニルからなる群から選択される。

代替の実施態様において、Ｒ^３は、ＯＨおよびＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換されたＣ_１−４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ^３は、ＣＯ_２Ｈで置換されたＣ_１−４アルキルである。更に別の実施態様において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。

代替の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである。別の実施態様において、Ｒ^３は非置換５〜１０員ヘテロアリールである。別の実施態様において、Ｒ^３は非置換ピリジルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルである。更に別の実施態様において、Ｒ^３は非置換３−ピリジルである。更に別の代替の実施態様において、Ｒ^３は非置換ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。

本発明の各側面は、特に断りがない限り独立している。ただし、当業者ならば、本明細書に記載の側面の全ての組み合わせが本発明の範囲内であることがわかる。このため、本発明が、本明細書に記載の好適で、好都合な例示された側面の全ての組み合わせを包含することを理解されたい。

本明細書において用語「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖のことである。例えば、−Ｃ_１−４アルキルとは、少なくとも１、最大で４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルのことである。本明細書で使用の「アルキル」の例には、以下に限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。

本明細書において、用語「−Ｃ_６−１０アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含有する炭素環式部分のことである。この用語には、単環系ならびに二環系および二環構造の両方が含まれ、二環系および二環構造の少なくとも一部は芳香族であり、もう一方は飽和、部分または完全不飽和である。本明細書で使用のアリール基の例には、以下に限定するものではないが、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニルおよびフルオレニル、フェニルおよびナフチル、より具体的にはフェニルが含まれる。

本明細書において用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子のことである。

本明細書において用語「５〜１０員ヘテロアリール」とは、５〜１０個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環状基のことである。この用語には、芳香族単環系ならびに二環系および二環構造の両方が含まれ、二環系および二環構造の少なくとも一部は芳香族であり、もう一方は飽和、部分または完全不飽和である。本明細書で使用の「−（５〜１０員ヘテロアリール）」基の例には、以下に限定するものではないが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソランおよびピリジンが含まれる。

本明細書において用語「アルキレン」とは、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基のことである。例えば、−Ｃ_１−４アルキレンとは、少なくとも１個、最大で４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖「アルキレン」のことである。本明細書で使用の「アルキレン」の例には、以下に限定するものではないが、メチレン（−ＣＨ_２−）およびエチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）が含まれる。

本明細書において、用語「置換される」とは、挙げられた単数または複数の置換基による置換を意味し、特に断りのない限り、多重置換も容認される。

不明瞭さを回避するため、用語「独立して」とは、２個以上の置換基が多数の考えられ得る置換基から選択されることを意味し、これらの置換基は同一または異なり得る。

また、本発明には、薬学的に許容可能な塩複合体も含まれる。本発明の特定の実施態様において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩のほうが、個々の遊離塩基または遊離酸より好ましい場合がある。これはこのような塩により分子により高い安定性または溶解性が付与され、その結果、ある剤形に調製しやすくなるからである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。

しがたって、本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその塩（ここで、この塩は薬学的に許容可能な塩である）を提供する。

本明細書において用語「薬学的に許容可能な」とは、概して生理学的に耐え得て、また被検体（例えば、ヒト）に投与した際に典型的には不都合な反応を引き起こすことがない塩、分子実体および組成物の他の成分のことである。用語「薬学的に許容可能な」とはまた、被検体、より具体的にはヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督機関によって認可されているまたは米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。

本明細書において用語「被検体」とは、動物、特には哺乳類、より具体的にはヒトまたは飼育動物または疾病モデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サル等）のことである。一つの側面において、被検体はヒトである。

医療での使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能ではない対イオンを有する塩は、例えば式（Ｉ）の他の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。

好適な薬学的に許容可能な塩は当業者には自明であり、例えば（可能ならば）、塩基付加塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、第一級、第二級および第三級アミンの塩を含めた有機塩基との塩、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたは例えば非毒性の塩を形成する酸から形成される酸付加塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、サルフェート、ビサルフェート、ニトレート、ホスフェート、リン酸水素、アセテート、マレエート、マレート、フマレート、ラクテート、タートレート、シトレート、ホルメート、グルコネート、サクシネート、ピルベート、オキサレート、オキサロアセテート、トリフルオロアセテート、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびイセチオネートが含まれる。好適な塩に関する総説に関しては、Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の、全ての考えられ得る化学量論的および非化学量論的形態の塩を含む。

有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、その中で反応するまたはそこから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが分かるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。

本明細書において用語「溶媒和物」とは、溶質（式（Ｉ）の化合物またはその塩等）と溶媒で構成される様々な化学量論的複合体のことである。好適な溶媒の例には、以下に限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用する溶媒は薬学的に許容可能な溶媒である。最も好ましくは、使用する溶媒は水であり、溶媒和物を水和物と称する場合もある。

医療での使用に適した式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、その溶媒が薬学的に許容可能なものである溶媒和物である。しかしながら、薬学的に許容可能ではない溶媒の溶媒和物が、式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として有用な場合もある。

本明細書において用語「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を意味する。用語「本発明の化合物」とは、以下で定義する本発明の化合物のいずれか１つを意味する。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩はプロドラッグではない。

本明細書において用語「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって医学的効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。薬学的に許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 and in D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグを被検体に投与した際にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する共有結合された担体である。一般に、プロドラッグは、官能基を、その修飾がインビボで開裂して親化合物を生じるように修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基が、被検体に投与した際に開裂してヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基を形成する任意の基に結合した本発明の化合物が含まれ得る。したがって、プロドラッグの代表例には、（以下に限定するものではないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸官能基のホスフェート誘導体、カルバメート誘導体、アセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が含まれる。

式（Ｉ）の特定の化合物は立体異性形態で存在し得る（例えば、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る）。各立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびその混合物またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の配座異性体にも及ぶ。同様に、式（Ｉ）の化合物は式に示されているもの以外の互変異性形態でも存在し得ると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）のラセミ化合物は、任意でそれらの個々の鏡像異性体に分割され得ることがわかる。このような分割は当該分野で公知の標準的な方法によって好都合に達成し得る。例えば、式（Ｉ）のラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより分割し得る。また、個々の立体異性体を適宜、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を用いた対応する混合物の分割（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．等）により、または対応する混合物を光学的に活性な好適な酸もしくは塩基と反応させることによって形成されたジアステレオマー塩の分別結晶化によっても調製し得る。

一つの側面において、本発明は、
５−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−６−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
３−（５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）プロピオン酸、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
３−（５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）安息香酸、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
５−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、および
５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその塩を含んでなる。

本発明の化合物はＡＭＰＫを活性化すると判明しているため、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害およびがんの治療において有用となり得る。

本発明において、本明細書で用いた適応症を示す用語は、the Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Editionおよび／またはthe International Classification of Diseases 10th Edition (ICD-10)に分類されている。本明細書で挙げた障害の様々なサブタイプも本発明の一部とみなされる。

一つの側面において、本発明は、医学療法に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

一つの側面において、本発明は、ＡＭＰＫの活性化が介在する疾患または病態の治療または予防を目的とした薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害およびがんの治療または予防を目的とした薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、脂質異常症およびがんの治療または予防を目的とした薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

一つの側面において、本発明は、ＡＭＰＫの活性化が介在する疾患または病態の治療または予防方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害およびがんの治療または予防方法で使用するため、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、脂質異常症およびがんの治療または予防方法で使用するため、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

一つの側面において、本発明は、ＡＭＰＫアクチベーターによって改善されやすい疾患または病態を治療する方法をそれを必要とする被検体において提供し、この方法は、被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害およびがんの治療方法をそれを必要とする被検体において提供し、この方法は、被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。

別の側面において、本発明は、２型糖尿病、脂質異常症およびがんの治療方法をそれを必要とする被検体において提供し、この方法は、被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。

「治療」および「療法」という場合、急性の処置が含まれると理解される。

本発明において、用語「予防」とは、疾患の確立された症状の軽減および／または進行の遅延のことであり、また無症状の患者における症状の再発の抑制を含み得る。

医薬組成物
本発明の方法での使用において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は原体物質として投与可能であるものの、製剤における有効成分を提示することが好ましく、例えば、剤は、意図する投与経路および標準的な薬務に応じて選択した少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体と混合されている。

したがって、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物も含む。

用語「薬学的に許容可能な担体」とは、活性化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルのことである。本発明の医薬組成物は２種以上の担体の組合せを含み得る。このような医薬担体は、無菌の液体（水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液等）および油（石油、動物、植物または合成起源のものを含む、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油）等になり得る。特に注射溶液には、担体として水または生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が好ましく用いられる。好適な医薬担体または希釈剤は製薬分野において周知であり、例えば、E.W. Martinの“Remington's Pharmaceutical Sciences”（第１８版）に記載されている。医薬担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に基づいて行うことができる。医薬組成物は、担体としてまたはそれに加えて、好適な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤および／またはコーティング剤を含み得る。

希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルは、その組成物の他の成分と適合し且つそのレシピエントに有害でないという意味で「薬学的に許容可能な」ものでなくてはならない。

「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、概して安全で無毒であり且つ生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途およびヒト向け製薬用途で許容可能な賦形剤を含む。

本発明の組成物において有用な薬学的に許容可能な希釈剤の例には、以下に限定するものではないが、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれる。

本明細書において有用な経口組成物用の薬学的に許容可能な結合剤の例には、以下に限定するものではないが、アラビアゴム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカントゴム、キサンタン樹脂、アルギネート、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、ポリエチレングリコール、ベントナイトが含まれる。

本発明の組成物において有用な薬学的に許容可能な滑沢剤の例には、以下に限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。

本発明の組成物において有用な薬学的に許容可能な沈殿防止剤の例には、以下に限定するものではないが、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、エチルアルコール、保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾートまたはソルビン酸が含まれる。

本発明の組成物において有用な薬学的に許容可能なコーティング剤の例には、以下に限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸およびそのエステルのポリマー並びにこれらの組合せが含まれる。

医薬組成物中に保存料、安定剤、着色料、更には香味剤を添加し得る。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが含まれる。酸化防止剤および沈殿防止剤も使用し得る。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、２型糖尿病、脂質異常症またはがんの治療方法において使用するための医薬組成物に関する。

本発明は更に、（ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）０．１〜２ｇの１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、当該分野で周知の慣用の手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製する慣用の剤形で投与し得る。これらの手順は、所望の製剤に応じて成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解させることを含み得る。

本発明の医薬組成物は、好適な経路での投与向けに製剤し得て、ヒトを含む哺乳類への経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、経鼻、経腸（または他の粘膜）投与に適合した形態にあるものが含まれる。医薬組成物を、慣用のやり方で、１種以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を使用して製剤し得る。一つの側面においては、医薬組成物を経口投与用に製剤する。

組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤の形態になり得て、例えば経口用または無菌非経口用溶液または懸濁液である。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形になり得て、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン）、錠剤用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、ラウリル硫酸ナトリウム等の許容可能な湿潤剤等の慣用の賦形剤を含有し得る。これらの錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングし得る。

経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態になり得て、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成する乾燥製品として提供し得る。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）（例えば、アーモンド油）、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチルアルコール）、保存料（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸）、また必要に応じて慣用の香味料または着色料を含有し得る。

非経口投与の場合、本化合物と無菌ビヒクル（水が好ましい）とを用いて流体単位剤形が調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解可能である。溶液を調製する場合には、本化合物を注射用水に溶解させ、濾過滅菌を行った後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

本発明の化合物を、例えば慣用の坐剤基剤、例えばヒト医学もしくは獣医学に用いられるカカオ脂、他のグリセリドを含有する坐剤として、あるいは例えば慣用のペッサリー基剤を含有するペッサリーとして製剤し得る。

本発明の局所用処方物は、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼用軟膏、点眼剤、点耳剤、含浸包帯、エアゾールとして提供し得て、保存料、薬物の浸透を支援するための溶媒、軟膏およびクリーム中の軟化薬等の適当な慣用の添加剤を含み得る。

記載されるように、本発明の化合物は鼻腔内または吸入により投与することができ、好都合には、好適な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、これらの混合物等のヒドロフルオロアルカンを使用した加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザからのドライパウダー吸入剤またはエアゾールスプレー剤形で送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は定量を送達するためのバルブを設けることで決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザは、例えばエタノールと噴射剤との混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得て、さらに滑沢剤、例えばソルビタントリオレエートを含有し得る。

吸入器または通気器に使用するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物と好適な粉末基剤（ラクトース、スターチ等）との粉末混合物を含有するように製剤し得る。

有利には、局所麻酔剤、保存料、緩衝剤等の剤をビヒクル中に溶解させることができる。安定性を強化するために、本組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この乾燥凍結乾燥粉末をバイアルに封止し、使用前に液体を再構成するための注射用水の付属バイアルを供給し得る。非経口懸濁液も実質的に同じやり方で調製するが、ただし化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、また滅菌を濾過では行うことができない。本化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、本化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を含める。

本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出用途向けに投与し得る。

本組成物は、投与方法に応じて０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効成分を含有し得る。本組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの有効成分を含有する。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１００〜３０００ｍｇ／日、例えば１５００ｍｇ／日である。このような用量は１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。好適には、用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも純度９８％（％は重量基準の重量である）で提供されることがすぐにわかる。本化合物の純粋ではない調製物は、医薬組成物で使用するより純粋な形態の調製に使用し得て、本化合物のこれらの純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。

当業者ならば、本発明の化合物の最適量および投薬間隔は、治療対象である病態の性質および程度、剤形、投与経路および部位ならびに治療対象である特定の哺乳類によって決定されること、またこのような最適値は慣用の技法によって決定可能であるとわかる。また、当業者ならば、最適な治療クール、すなわち、所定の日数にわたって１日あたりに投与される本発明の化合物の用量数は、従来の治療クール決定試験を用いて当業者により確認可能であることがわかる。

また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は他の治療薬と併用し得る。したがって、本発明は、さらなる側面において、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１種以上の別の治療的に活性な剤を含んでなる組み合せを提供する。

上記で言及した組み合せは好都合には医薬組成物の形態で用いるために提供され得るため、上記で定義される組み合せを１種以上のその薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる医薬組成物は、本発明の更なる側面に相当する。

本発明の化合物は他の治療的に活性な剤と組み合わせて投与し得る。好ましい治療薬は以下：ビスグアニジン、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、シタグリプチン、コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アクチベーター（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸抑制剤、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン、角質溶解剤、抗菌薬、白金化学療法薬、代謝拮抗剤、ヒドロキシウレア、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害剤の一覧から選択される。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を第２の治療的に活性な剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単体で使用する場合とは異なり得る。適当な用量は当業者には容易に分かるであろう。治療に必要な本発明の化合物の量は、治療対象である病態の性質、患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医または獣医の裁量次第である。

上で言及した組み合せは好都合には製剤の形態での使用を目的として提供され得て、したがって、上で定義される組み合せを少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に含んでなる製剤は本発明のさらなる側面を構成する。

このような組み合わせの個々の成分は、簡便な経路により、個別のまたは組み合わされる製剤中で連続的にまたは同時に投与され得る。

投与が連続的である場合、ＡＭＰＫアクチベーターまたは第２の治療的に活性な剤のどちらを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、この組み合わせは同一の医薬組成物または異なる医薬組成物で投与し得る。

同じ処方物中で組み合わせる場合、これら２種の化合物が安定であり且つ互いにおよびその処方物の他の成分と適合性でなくてはならないことがわかる。別々に処方する場合は、任意の使い勝手の良い処方物として、このような化合物に関して当該分野で知られているようなやり方で使い勝手良く提供し得る。

製造方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下で概略する一般法または当該分野で公知の任意の方法により製造することができ、これらの方法は本発明の更なる側面を構成する。Ｒ^１〜Ｒ^４およびＸは、特に断りのない限り上記で定義される通りである。本明細書を通じて、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で示される。

一般法において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、反応スキーム１に従って、式（ＩＩ）の化合物またはその塩（Ｐ_１はメチル等の好適な保護基である）を、ＨＣｌ、ＫＯＨ等の無機酸または塩基の存在下、エタノール、メタノール等の好適な溶媒（好適には還流下）中で反応させることによって調製し得る。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、反応スキーム２に従って、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）を、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等の無機塩基の存在下、エタノール、メタノール等の好適な溶媒（適切には６０〜９０℃）中で反応させることによって調製し得る。

あるいは、式（Ｉ）の化合物を、反応スキーム３に従って、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）を、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等の無機塩基の存在下、エタノール、メタノール等の好適な溶媒（適切には８０〜９０℃）中、次にＨＣｌ、ＫＯＨ等の無機酸または塩基の存在下、エタノール、メタノール等の好適な溶媒（好適には還流下）中で反応させることによって調製し得る。

式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）を、反応スキーム４に従って、式（ＩＶ）の化合物またはその塩（Ｌは好適な脱離基であり、Ｐ_１は好適な保護基である）を適当な市販のシソシアネート（Ｖ）と、キシレン、トルエン等の好適な溶媒（好適には８０〜１６０℃）中で反応させることによって調製し得る。

式（Ｖ）の化合物またはその塩は市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）を、反応スキーム５に従った２つのステップ：
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩（ＯＬは好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１は好適な保護基である）を４−ニトロフェニルカルボノクロリデートと、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で反応させることによって中間体（ＶＩＩ）を得て、次に
（ｉｉ）中間体（ＶＩＩ）を適当なアミン（ＶＩ）と、高温のマイクロ波リアクタ内のＴＨＦ等の好適な溶媒中で反応させる
で調製し得る。

式（ＶＩ）の化合物は市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

式（ＩＶ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基である）を、反応スキーム６に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適当なブロモ誘導体（ＩＸ）（Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）と、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基および触媒（Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４等）の存在下、還流する１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で反応させることによって調製し得る。

式（ＩＸ）の化合物は市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

あるいは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基である）を、反応スキーム６ａに従って、まず式（ＸＩＩ）の化合物（Ｌはエチル等の好適な脱離基であり、Ｐ_２はｔｅｒｔ−ブチルカルバメート等の好適な保護基である）を、ボロン酸誘導体（ＸＶ）と、酢酸銅等の銅触媒およびピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の好適な溶媒（好適には室温）中で反応させて式（ＸＶＩＩＩ）の保護誘導体を生成することによって調製し得る。式（ＩＶ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｃ（Ｏ）Ｐ_１はアセチル等の好適な保護基である）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＴＦＡ等の酸で、ＤＣＭ等の好適な溶媒（好適には室温）中で処理することで得られる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、スキーム７に従って、式（Ｘ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基である）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２等の触媒および酢酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中、８５〜１００℃で反応させることによって調製し得る。

式（Ｘ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基である）を、反応スキーム８に従って、式（ＸＩ）の化合物またはその塩（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｐ_２はアセチル等の好適な保護基である）を、ＨＣｌ等の酸の存在下、エタノール等の好適な溶媒（好適には還流下）中で反応させることによって調製し得る。

式（ＸＩ）の化合物を、反応スキーム９に従って、式（ＸＩＩ）の化合物（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｐ_２はアセチル等の好適な保護基である）を、ボロン酸誘導体（ＸＩＩＩ）と、酢酸銅等の銅触媒およびピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の好適な溶媒（好適には室温）中で反応させることによって調製し得る。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

Ｒ^２がクロロである式（ＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩＩａ）を、反応スキーム１０に従って、式（ＸＩＶ）の化合物（ＯＬはエトキシ等の好適な脱離基であり、Ｐ_２はアセチル等の好適な保護基である）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と、クロロホルム、ＴＨＦ等の好適な溶媒（好適には室温）中で反応させることによって調製し得る。

Ｒ^２が−ＣＮである式（ＸＩＩ）の化合物（式（ＸＩＩｂ）を、スキーム１１に従って、式（ＸＩＩａ）の化合物から、シアン化亜鉛および触媒（リガンドとしてのパラジウムトリフルオロアセテート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等）でのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の好適な溶媒中での処理によって調製することができる。

式（ＸＩＩ）の化合物（Ｒ^２はＨまたはＣ_１−４アルキルまたはハロ（クロロ以外）である）は市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

式（ＸＩＶ）の化合物およびＮＣＳは市販のものであるか、あるいは文献で公知の方法または当業者に公知の工程で調製し得る。

式（ＸＶ）の化合物を、反応スキーム１２に従って、式（ＸＶＩ）の化合物を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランと、酢酸カリウム等の無機塩基および触媒（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ）の存在下、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒（好適には１００℃）中で反応させて式（ＸＶＩＩ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，３，２−ジオキサボロラン）誘導体を生成することによって２ステップで調製し得る。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，３，２−ジオキサボロラン）誘導体を過よう素酸ナトリウムおよび酢酸アンモニウムの存在下、アセトン／水混合物等の好適な溶媒（好適には室温）中で反応させることによって調製し得る。

式（ＸＶＩ）の化合物は市販のものであるか、当該分野で公知の方法で調製することができる（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3722）。

Ｒ^３が３−ヒドロキシフェニルである式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）を、反応スキーム１３に従って、化合物（Ｉｂ）の化合物（Ｒ^３が３−メトキシフェニルの式（Ｉ）の化合物）をＢＢｒ_３とＤＣＭ等の好適な溶媒（好適には室温）中で反応させることによって調製し得る。

式（Ｉ）の化合物の調製に関する更なる詳細は、以下の実施例の項目で示す。

本発明の化合物を、単独でまたは少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物、より好ましくは１０〜１００種の化合物を含んでなる化合物ライブラリとして調製し得る。本発明の化合物ライブラリを、当業者に公知の手順に従って、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」アプローチまたは液相もしくは固相化学のいずれかを用いた多重並行合成により調製し得る。したがって、更なる側面において、本発明の少なくとも２種の化合物を含んでなる化合物ライブラリを提供する。

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物および／またはその溶媒和物の調製において、分子または適当な中間体中の１個以上の感受性基を保護することによって望ましくない副反応を防止することが必要および／または望ましい場合があると分かるであろう。本発明に従って使用する好適な保護基は当業者に周知であり、また慣用のやり方で使用し得る。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wutsによる“Protective groups in organic synthesis”(John Wiley & sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる“Protecting Groups” (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。好適なアミノ保護基の例には、アシルタイプの保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタイプの保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキルまたはアラルキルタイプの保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。

ターゲット化合物の合成は、当業者に周知の標準的な技法を用いて、最後から２番目の中間体に存在する保護基を除去することで完了する。次に、最終生成物を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィ、シリカゲルでのＨＰＬＣ等の標準的な技法または再結晶化により精製する。

以下に限定するものではないが、式（ＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶＩ）の特定の化合物を含めた、上述の工程で用いられる各種中間体化合物は、本発明の更なる側面を構成する。

定義
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＢｒ_３ 三臭化ホウ素
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＮａ ナトリウムエトキシド
ｈ 時間
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｉＰｒ_２Ｏ ジイソプロピルエーテル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＮａ ナトリウムメトキシド
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＲＴ 室温
Ｒｔ 滞留時間
Ｓａｔ． 飽和
ＳＭ 出発材料
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ テトラメチルシラン

本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連でよりよく理解することができ、これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。当業者には、開示されている実施態様の様々な変更および改変は自明であり、限定するものではないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関するものを含めたこのような変更および改変を、本発明の趣旨および添付の請求項の範囲から逸脱することなく行い得る。

化合物の調製を本明細書でどのように記載するかに関わらず、中間体の特定のバッチ（または２以上のバッチの混合物）が次の調製段階で使用されたと断定することはできない。実施例および中間体は、当業者が本発明を理解しやすいように、その調製に好適な合成経路を説明するためのものである。

当業者ならわかるように、「同様」の手順を用いるとある場合、このような手順は、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、ワークアップ条件またはクロマトグラフィ精製条件等の小さな違いを伴い得る。

化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ)を使用して命名した。

分析法ＬＣ−ＭＳ
（ａ）分析ＨＰＬＣを、Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．５μｍ ３ｘ３０ｍｍ内径）（水（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）中の０．０１Ｍの酢酸アンモニウムで溶出）で、以下の溶出グラジエント：０〜４分、５％Ｂ〜１００％Ｂ；４〜５分、１００％Ｂを用いて、流量１．１ｍＬ／分、４０℃で行った。質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ−ＬＣ質量分析計で、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。
または
（ｂ）分析ＨＰＬＣを、Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ ３０ｘ４．６ｍｍ内径）（水（溶媒Ａ）および１００％メタノール（溶媒Ｂ）中の０．０１Ｍの酢酸アンモニウムで溶出）で、以下の溶出グラジエント：０〜７．５分 １０〜１００％Ｂ、７．５〜１０分 １００％Ｂ、１０．５〜１２分 １０％Ｂを用いて、流量１．４ ｍｌ／分で行った。

質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計で、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−］モードを用いて記録した。

分析ＬＣ−ＨＲＭＳ
方法
（ａ）分析ＨＰＬＣを、ＬＵＮＡ ３ｕ Ｃ１８カラム（２．５μｍ ３０ｘ３ｍｍ内径）（水（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）中の０．０１Ｍの酢酸アンモニウムで溶出）で、以下の溶出グラジエント：０〜０．５分、５％Ｂ；０．５〜３．５分、５％Ｂ〜１００％Ｂ；３．５〜４分、１００％Ｂ；４〜４．５分、１００％Ｂ〜５％Ｂ；４．５〜５．５分、５％Ｂを用いて、流量１．３ｍＬ／分、４０℃で行った。質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計で、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。
または
（ｂ）分析ＨＰＬＣを、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２．５μｍ ３０ｘ３ｍｍ内径）（水（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）中の０．０１Ｍの酢酸アンモニウムで溶出）で、以下の溶出グラジエント：０〜０．５分、５％Ｂ；０．５〜３．５分、５％Ｂ〜１００％Ｂ；３．５〜４分、１００％Ｂ；４〜４．５分、１００％Ｂ〜５％Ｂ；４．５〜５．５分、５％Ｂを用いて、流量１．３ｍＬ／分、４０℃で行った。質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計で、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で得た。サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ_３に溶解させ、δ＝０ｐｐｍでのＴＭＳシグナルに対する化学シフト（δ）をｐｐｍで報告した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリットパターンは見掛けの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と表記する。

以下の非限定的な実施例により本発明について説明する。

中間体１：エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

方法Ａ：０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社から市販）の懸濁液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を、０℃〜室温で１２時間にわたって撹拌してから１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィで精製した。サンプルを１００ｇシリカカラムにロードし、次に、精製を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０を使用して行った。適当な画分を合わせ、真空下で蒸発させると必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）が黄色の固体として得られた。¹H NMR: (CDCl₃, 400Hz) δ 9.12 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: (M+H)⁺ : 197; Rt: 1.93分

方法Ｂ：０℃の（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社から市販。２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４０．１ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間にわたる撹拌後、（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の塩化アセチルの溶液（１０．２６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を、０℃〜室温で３時間にわたって撹拌してから飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。更にＤＣＭを添加して沈殿物を可溶化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ジイソプロピルオキシド中での再結晶により精製すると、エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率８１％）が白色の粉末として得られた。LCMS: (M+H)⁺ : 197; Rt: 1.92分

中間体２：エチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

方法Ａ：エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（４０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２８．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、ＴＬＣ後、２時間にわたって３５℃まで温めた。次に、混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物をＤＣＭ中でトリチュレートし、沈殿物を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄するとエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｇ、収率４２％）が白色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO-d6, 300Hz) δ 12.45 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: (M+H)⁺ : 231; Rt: 2.32分

方法Ｂ：クロロホルム（１５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（７．４９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィによりシリカ上で精製すると（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９０／１０で溶出）、生成物エチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、収率４９．３％）が白色の粉末として得られた。LCMS: (M+H)⁺ : 231; Rt: 2.30分

中間体３：エチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

方法Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２）（２００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）および分子篩４Ａ（５００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１７３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１８１ｍＬ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が不完全であることを示した。更なる（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を２時間毎に、反応が完了するまで添加した（全部で４当量）。混合物をシリカパッド上で濾過し（ＤＣＭおよびＭｅＯＨ）、褐色の濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィによりシリカゲル（ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、１２ｇ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９９／１）で精製すると、生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、収率９９％）が淡黄色のオイルとして得られた。¹H NMR: (DMSO-d6, 300Hz) δ 9.50 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: (M+H)⁺ : 385, 387; Rt: 3.83分

方法Ｂ：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２）（５．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５．５６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間にわたって撹拌した。（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を再度、２日毎に添加した（全部で４．４当量）。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィによりシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９０／１０で溶出）上で精製すると、生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率２７．４％）が黄色のオイルとして得られた。LCMS: (M+H)⁺ : 387; Rt: 3.48分

中間体４：エチル−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

方法Ａ：エタノール（２００ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（９ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（９．５８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたって還流させてから真空下で濃縮し、沈殿物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過すると、エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８．５３ｇ、収率９６％）が白色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO-d6, 300Hz) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: (M+H)⁺ : 343, 345; Rt: 3.74分

方法Ｂ：エタノール（２０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（１．３ ｇ、３．３７ ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．３８ｍＬ、１６．９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたって還流させてから真空下で濃縮し、沈殿物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過すると、エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８２０ｍｇ、収率６４％）が白色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ : 343, 345; Rt: 3.42分

中間体５：エチル３−アミノ−５−クロロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４）（３８ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、それぞれ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２．１ｇ、１６５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２．５ｇ、３３１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を８５℃にまで１６時間にわたって窒素雰囲気下で加熱してから濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ペンタン／エーテル：２０／１）で精製するとタイトルの化合物が得られた（２１．２２ｇ、収率９８％）。LCMS: (M+H)⁺ = 391; Rt= 2.38分

中間体６：Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジニル）アセトアミド

ＤＣＭ中の６−ブロモ−２−ピリジンアミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．０６ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．０８ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。塩化アセチル（３．０８ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を再度添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。有機層を水で洗浄し、次に溶媒を減圧下で除去すると、Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジニル）アセトアミド（６．４４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、定量的収率）がオレンジ色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 215, 217; Rt= 2.15分

中間体７：エチル１−｛４−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５）（５ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジニル）アセトアミド（中間体６）（３．５８ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（０．７３９ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中で回収し、水およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で除去した。次に、得られた固体をＥｔＯＨ中で再結晶化すると、タイトルの化合物（３ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、収率５８．８％）が黄色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 399, 401; Rt= 3.25分

中間体８：エチル１−｛４−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−クロロ−３−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

トルエン（２０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７）（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアナート−３−（メチルオキシ）ベンゼン（１５７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌してから、得られた固体を濾過した。次に、濾液を減圧下で濃縮すると、タイトルの化合物（３２１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率６６．８％）が、クリーム色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 548; Rt= 3.66分

中間体９：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

０℃のドライピリジン（２００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社から市販）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２２．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、乾燥するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で回収し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィで精製すると（溶出剤としてＤＣＭ１００％）、タイトルの化合物（１１．８ｇ、収率８９％）が白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).

中間体１０：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（０．０.５５ｇ、４．１３ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１７時間にわたって撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の固体をカラムクロマトグラフィ（溶出剤としてのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１）で精製すると、所望の生成物であるエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０.９４ｇ、収率８４％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).

中間体１１：４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド

エタノール（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオウレア（１３．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間にわたって還流下で撹拌した。反応物を沈殿するまで冷却した（７２時間）。沈殿物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させるとタイトルの化合物である５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（５８．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ、収率９７％）が白色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO, 400Hz) δ 7.7 (s, 4H), 7.3 (s, 1H).

中間体１２：Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド

ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（中間体１１）（５７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２３ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の無水酢酸（２２．４ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の無水酢酸（８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２４時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、固形残留物を水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させるとタイトルの化合物であるＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（４８．６ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）が白色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO, 400Hz) δ 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 3H); 2.2 (s, 3H).

中間体１３：Ｎ−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド

ジオキサン（６７３ｍＬ）中のＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体１２）（２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ）との錯体（２．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２１．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで３回パージし、次に１７時間にわたって１００℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより１０ｇの粗化合物をクロロホルム／酢酸１００％〜９８／２をグラジエントとして用いて精製すると、タイトルの化合物（６．８ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ、精製収率６８％）が得られた。¹H NMR: (CDCl₃, 400Hz) δ 7.8 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.6 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.1 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.3 (s, 12H).

中間体１４：｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ボロン酸

アセトン（２００ｍＬ）中のＮ−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（中間体１３）（６．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍＬ）、酢酸アンモニウムの１Ｍ溶液（９０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）（１２．７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０時間にわたって室温で撹拌した。混合物を濾過し、固形残留物をアセトンおよび水で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、タイトルの化合物（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、収率１００％）がクリーム色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO, 400Hz) δ 8.04 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).

中間体１５：エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

ＤＣＭ（８０ｍＬ）、イソプロパノール（２０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１０）（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝ボロン酸（中間体１４）（１，４５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間にわたって室温で、空気をバブリングさせながら撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより石油エーテル／ＥｔＯＡＣ ４：１をグラジエントとして用いて精製すると、タイトルの化合物（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率５７％）で得られた。¹H NMR: (CDCl₃, 400Hz) δ 12.28 (brs, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.00-7.34 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 3.94 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 0.82 (t, 3H).

中間体１６：エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート塩

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１５）（１．２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィにより石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３〜１：１をグラジエントとして用いて精製すると、タイトルの化合物（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５３％）が淡黄色の固体として得られた。¹H NMR: (DMSO, 400Hz) δ 12,27 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.9 (s, 1H), 3.92 (q, 2H, J=7.07Hz), 2.18 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J=7.07Hz).

中間体１７：エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

トルエン（２０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートトリフルロアセテート（中間体１６）（７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアナート−３−（メチルオキシ）ベンゼン（３．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌してから、得られた固体を濾過した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させると、タイトルの化合物（９．２ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、収率９６％）が黄色の粉末として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 554,; Rt= 3.59分

中間体１８〜２７を、中間体１７に関して記載のものと同様の方法で、エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート（中間体１６）および適当なイソシアネートから調製した。

中間体２８：Ｎ−［４−（４−｛６−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド

ナトリウム（１．１４５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）から新たに調製したＥｔＯＮａの溶液を、エタノール（６０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（９．２ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。反応物を６０℃で２時間にわたって撹拌してから、真空下で濃縮した。残留物を水中で回収し、１ＮのＨＣｌをｐＨが約２になるまで添加した。沈殿物を濾過し、ｉＰｒ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、生成物を減圧下で乾燥させると、タイトルの化合物（８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、収率９５％）がクリーム色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 508; Rt= 2.81分

中間体２９〜３４を、中間体２８に関して記載のものと同様の方法で調製した。中間体２９、３０および３４に関しては、ＭｅＯＮａをＥｔＯＮａの代わりに使用した。

中間体３５：３−（５−（４−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）安息香酸

ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエチル１−（４−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）フェニル）−５−クロロ−３−（３−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート中間体１８（３４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間にわたって撹拌した後、１ＮのＨＣｌでクエンチした。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＴＨＦ（６／４）を溶出剤として使用して精製すると、タイトルの化合物（１９５ｍｇ、収率６３％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (brs.., 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39 (brs 1H), 6.32 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.30 (s, 3H).

中間体３６を、中間体３５、３４に関して記載したものと同様の方法で調製した。

中間体３７：エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−（｛［（４−ニトロフェニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１６）（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−ニトロフェニル４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、得られた固体をジイソプロピルエーテルからトリチュレートし、濾過し、乾燥させると、タイトルの化合物（５５０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、収率９６％）が白色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 570; Rt= 3.91分

中間体３８を、中間体３７に関して記載したものと同様の方法により、中間体７から開始して調製した。

中間体３９：エチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−（｛［（４−ニトロフェニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３７）（２５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メトキシアニリン（５９．４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波条件下、初期１５０Ｗ〜１２０℃で４０分にわたって加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留物を、ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、濾過すると、タイトルの化合物（１１０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率４５．３％）が白色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 554; Rt= 3.57分

中間体４０、４１を、中間体３９に関して記載したものと同様の方法により、適当なアミンを使用して中間体３７から調製した。

中間体４２を、中間体３９に関して記載したものと同様の方法により、中間体３８から適当なアミンを使用して調製した。

実施例１：５−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

ナトリウム（４０．４ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）から新たに調製したＭｅＯＮａの溶液を、室温で、メタノール（１５ｍＬ）中のエチル１−｛４−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−クロロ−３−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体８）（３２１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を８０℃で一晩加熱してから、真空下で濃縮した。残留物を濃縮ＨＣｌ中で回収し、１時間にわたって６０℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、ｉＰｒ_２Ｏで沈殿させ、ｉＰｒ_２Ｏで洗浄した。固体を熱いＭｅＣＮからトリチュレートし、濾過し、乾燥させると、タイトルの化合物（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率３２．７％）が白色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 460; Rt= 2.81分. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 11.57 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8. 4 Hz, 2 H), 7.94 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40-7.15 (m, 2 H), 7.08-6.88 (m, 2 H), 6.88-6.66 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 3.72 (s, 3H).

実施例２を、実施例１に関して記載したものと同様の方法により中間体４２から調製し、ここでＭｅＯＮａをＥｔＯＮａの代わりに使用した。

実施例３：５−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−６−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−［４−（４−｛６−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体２８）（８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（２５．９ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩、撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ中でトリチュレートし、加熱濾過（ｈｏｔ ｆｉｌｔｅｒ）した。次に、化合物を減圧下で乾燥させると、タイトルの化合物（６．２２ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、収率７８％）が白色の粉末として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 466; Rt = 2.68分. HRMS:理論値C₂₂H₁₇ClN₅O₃S (M+H)⁺: 466.0741;実測値: 466.0724. ¹H NMR: (DMSO-d⁶, 300MHz) δ 11.55 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).

実施例４〜１０を、実施例３に関して記載したものと同様の方法で調製した。

実施例１１：３−（５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）安息香酸ヒドロクロリド

ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）／水（１６ｍＬ）混合物中の３−（５−（４−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）安息香酸（中間体３５）（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ（１．６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流下で２４時間にわたって撹拌してから、乾燥するまで濃縮した。粗生成物は所望の生成物の混合物およびその対応するメチルエステルを含有した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の前出の化合物（１５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌと推定）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で４５時間にわたって撹拌してから、濃縮した。水を添加し、ｐＨを、３ＮのＨＣｌで１に調節した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させると、タイトルの化合物（１００ｍｇ、収率６５％）が灰色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1 H), 7.92 (d, , 1H), 7.85 (d, , 2H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 3 H), 7.22 (s, 1H), 6.33 (s, 1H). LCMS: (M+H)⁺ = 480.

実施例１２：５−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−５−クロロ−３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（３４０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（２８．８ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）から新たに調製したＭｅＯＮａの溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、減圧下で濃縮し、次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。ＫＯＨ（１７６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応容器を封止し、マイクロ波条件下、１３０℃まで２０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。サンプルを２５ｇのシリカ（Ｓｉ）カラムにロードし、次に、精製を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜７０／３０グラジエントを用いて行った。適当な画分を合わせ、真空下で濃縮すると、必要な生成物（９５ｍｇ、収率３３％）が淡黄色の粉末として得られた。LCMS:(M+H)⁺ = 454; Rt = 2.74分. HRMS:理論値C₂₁H₁₂ClFN₅O₂S (M-H)^-:452.0385;実測値:452.0381.

実施例１３〜１７を、実施例１２に関して記載したものと同様の方法で調製した。実施例１４に関しては、１０ＮのＨＣｌをＫＯＨの代わりに使用した。

実施例１７：５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、ヒドロクロリド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（実施例３）（１３０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（０．７７６ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、次に、水に溶解させ、ＨＣｌ １Ｎを添加した。固体を濾過し、熱いＭｅＣＮ中でトリチュレートした。固体をＨＰＬＣで精製すると、タイトルの化合物（４ｍｇ、７．３７μｍｏｌ、収率２．８５％）が白色の固体として得られた。LCMS: (M+H)⁺ = 452; Rt = 2.44分. HRMS:理論値C₂₁H₁₅ClN₅O₃S (M+H)⁺: 452.0584;実測値: 452.0569.

生物学的アッセイ
ＡＭＰＫ酵素アッセイ
ヒト組換えＡＭＰＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、＃ＰＶ４６７３および＃ＰＶ４６７５）を、ＦＲＥＴアッセイフォーマット（Ｚ’Ｌｙｔｅ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で使用する。アッセイ条件は以下の通りである：Ｚ’Ｌｙｔｅキナーゼバッファ中、ＡＴＰ１００μＭ、ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、＃ＰＲ８６５０）２μＭ、１％最終ＤＭＳＯ。０．２〜０．８ｎｇのＡＭＰＫを添加することで反応を開始させ、３０℃で１時間にわたってインキュベートした。現像試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、＃ＰＲ５１９４）と共に、３０℃で更に１時間にわたってインキュベーションを行う。次に、ＦＲＥＴシグナルを測定し、Ｚ’Ｌｙｔｅの与えられた計算法に従って「ペプチドリン酸化率％」に変換する。化合物の評価を、濃度反応曲線を用いて行う。最終データは、化合物条件と基本条件との間の「ペプチドリン酸化率％」の比を算出する「活性化率％」で表される。あるいは、ｐＥＣ２００（−Ｌｏｇ（２倍のＡＭＰＫ活性増をもたらす化合物濃度））を、濃度反応曲線のフィッティングにより作成する。データは総て、少なくとも２回の独立した実験の平均値である。

実施例１〜１７の化合物または塩を上記のアッセイで試験したところ、ｐＥＣ_５０値は５．５以上であった。一つの側面において、本発明の化合物のｐＥＣ_５０値は、このアッセイで試験した場合に≧６．０である。

例えば、実施例の化合物１１、１２の平均ｐＥＣ_５０値はそれぞれ６．２、６．１であった。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   〔式中、Ｒ^１は
   

   

   を表し、
   Ｒ^２はＨ、−Ｃ_１−４アルキル、ＣＮまたはハロゲンを表し、
   Ｒ^３は、
   （ａ）−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換された−Ｃ_１−４アルキル、
   （ｂ）−Ｃ_６−１０アリールまたは−（５〜１０員ヘテロアリール）
   を表し、−Ｃ_６−１０アリールまたは−（５〜１０員ヘテロアリール）は、
   （ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（このアルキル基は、非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換されている）、
   （ｉｉ）−ＯＭｅ、
   （ｉｉｉ）−ＳＭｅ、
   （ｉｖ）−ＯＨ、
   （ｖ）−ＣＮ、
   （ｖｉ）−ＮＯ_２、
   （ｖｉｉ）−ＣＯ_２Ｈ、
   （ｖｉｉ）−Ｃ_１−４アルキレン（Ｃ＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル、および
   （ｉｘ）フルオロ
   から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
   ＸはＯまたはＮＲ^４を表し、
   Ｒ^４はＨまたは−Ｃ_１−４アルキルを表す〕
   の化合物またはその塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンではない）。
2. Ｒ^１が、
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
3. Ｒ^２がクロロを表わす、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
4. Ｒ^３が、
   （ａ）−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換された−Ｃ_１−４アルキル、
   （ｂ）Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリール、あるいは
   （ｃ）Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
   を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
5. Ｒ^３が、−ＯＨおよびＣＯ_２Ｈから独立して選択される１または２個の基で置換された−Ｃ_１−４アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
6. Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
7. Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＳＭｅ、フルオロおよびＣＯ_２Ｈからなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい５〜１０員へテロアリールを表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
8. ５−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−６−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ３−（５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）プロピオン酸、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ３−（５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ）−イル）安息香酸、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
   ５−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、および
   ５−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
   からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
9. 前記塩が薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
10. （ａ）請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
11. 治療で使用するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. ＡＭＰＫアクチベーターによって改善されやすい疾患または病態の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
13. 糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および／またはがんの治療または予防のための薬剤の製造における、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
14. ＡＭＰＫアクチベーターによって改善されやすい疾患または病態の治療または予防方法で使用するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. 糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および／またはがんの治療または予防方法において使用するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. ＡＭＰＫアクチベーターによって改善されやすい疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含んでなる、方法。
17. 糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および／またはがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含んでなる、方法。