PT1558579E - N-alquil-4-metilenoamino-3-hidróxi-2-piridonas como antimicrobiais. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"N-ALQUIL-4-METILENOAMINO-3-HIDRÓXI-2-PIRIDONAS COMO ANTIMICROBIAIS"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a certas N-alquil-4-metilenoamino-3-hidróxi-2-piridonas que são úteis como microbicidas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A literatura química e médica descreve compostos que são conhecidos como antimicrobiais, isto é, podem destruir microrganismos como bactérias ou suprimir a sua proliferação ou reprodução. Por exemplo, estes antibacteriais e outros antimicrobiais são descritos em Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) e E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2a edição (1981) . 0 mecanismo de acção desses bactericidas varia. Um mecanismo notável é o dos inibidores da aminopeptidase bacteriana (bMAP). A inibição de bMAP é um importante alvo terapêutico na área de agentes anti-infecciosos, pois está envolvida na tradução de proteínas maduras e é conservada entre bactérias patogénicas conhecidas. Portanto, a inibição desta enzima poderia conduzir a agentes microbicidas de amplo espectro.

No entanto, muitas dessas tentativas de produção de microbicidas aperfeiçoados produzem resultados duvidosos. Na verdade, são produzidos poucos microbicidas que sejam, de facto, clinicamente aceitáveis relativamente ao seu espectro de actividade, a sua capacidade de evitar a 2 resistência microbiana e à sua farmacologia. Portanto, existe uma necessidade continua por microbicidas de amplo espectro que sejam eficazes contra micróbios resistentes. DE 24 43 714 descreve 4-benzilóxi-2(IH)-piridonas como agentes antimicrobiais e respectivo método de fabrico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção apresenta compostos que são potentes inibidores da bMAP e que são eficazes no tratamento de infecções microbianas. Em particular, a presente invenção refere-se a compostos que têm uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula (I):

Um outro aspecto da invenção refere-se a métodos para uso dos compostos da fórmula (I) para tratamento de uma infecção microbiana num indivíduo que necessite desse tratamento.

Outro aspecto apresenta métodos de fabrico de compostos da fórmula (I). 3 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Termos e definições:

Em seguida é apresentada uma lista das definições para os termos usados na presente invenção: "Acilo" ou "carbonilo" é um radical formado pela remoção do hidróxi de um ácido carboxilico (isto é, R-C(=0)-). Os grupos acilo preferenciais incluem (por exemplo) o acetilo, o formilo e o propionilo. "Alquilo" é uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, que possui entre 1 a 15 átomos de carbono, de preferência entre 1 a 10 e, com mais preferência, entre 1 a 4 átomos de carbono. "Alceno" é uma cadeia de hidrocarbonetos com, pelo menos, uma (de preferência apenas uma) ligação dupla carbono-carbono e com 2 a 15 átomos de carbono, de preferência 2 a 10 e, com mais preferência, 2 a 4 átomos de carbono. "Alcino" é uma cadeia de hidrocarbonetos com, pelo menos, uma (de preferência apenas uma) ligação tripla carbono-carbono e com 2 a 15 átomos de carbono, de preferência 2 a 10 e, com mais preferência, 2 a 4 átomos de carbono. As cadeias alquilo, alceno e alcino (colectivamente denominadas "cadeias de hidrocarbonetos") podem ser lineares ou ramificadas, e podem ser não substituídas ou substituídas. As cadeias de alquilo, alceno e alcino ramificadas preferenciais têm uma ou duas ramificações, de preferência uma ramificação. As cadeias preferenciais são as de alquilo. As cadeias de hidrocarboneto de alquilo, alceno e alcino podem ser não substituídas ou substituídas, com 1 a 4 substituintes e, quando substituídas, as cadeias preferenciais são mono-, di- ou tri-substituídas. As cadeias de hidrocarboneto de alquilo, alceno e alcino podem ser substituídas por halo, hidróxi, arilóxi (por 4 exemplo, fenóxi), heteroarilóxi, acilóxi (por exemplo, acetóxi), carbóxi, arilo (por exemplo, fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano ou qualquer combinação dos mesmos. Os grupos hidrocarboneto preferenciais incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo e exometilenilo.

Além disso, conforme mencionado neste documento, uma porção de alquilo, alceno ou alcino "inferior" (por exemplo, "alquilo inferior") é uma cadeia que contém de 1 a 6, de preferência de 1 a 4, átomos de carbono no caso de alquilo, e de 2 a 6, de preferência de 2 a 4, átomos de carbono no caso de alceno e alcino. "Alcóxi" é um radical de oxigénio que tem um substituinte de cadeia de hidrocarboneto, em que a cadeia de hidrocarboneto é um alquilo ou alquenilo (isto é, -0-alquilo ou -O-alquenilo). Os grupos alcóxi preferenciais incluem (por exemplo) metóxi, etóxi, propóxi e alilóxi. "Arilo" é um anel aromático de hidrocarbonetos. Os anéis de arilo são sistemas de anel monociclicos ou bicíclicos fundidos. Os anéis de arilo monociclicos contêm 6 átomos de carbono. Os anéis de arilo monociclicos também são chamados anéis de fenilo. Os anéis de arilo bicíclicos contêm 8 a 17 átomos de carbono, de preferência 9 a 12 átomos de carbono. Os anéis de arilo bicíclicos incluem sistemas de anel em que um dos anéis é arilo e o outro anel é arilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo. Os anéis de arilo bicíclicos preferenciais contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de arilo podem ser não-substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes no anel. 0 arilo pode ser substituído por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, 5 alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, arilóxi, alcóxi, heteroalquilóxi, carbamila, haloalquila, metilenodióxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de arilo preferenciais incluem naftilo, tolilo, xililo e fenilo. 0 radical de anel de arilo preferencial é a fenilo. "Arilóxi" é um radical de oxigénio com um substituinte de arilo (isto é, -O-arilo). Os grupos arilóxi preferenciais incluem (por exemplo) fenóxi, naftilóxi, metoxifenóxi e metilenodioxifenóxi "Cicloalquilo" é um anel de hidrocarbonetos saturado ou insaturado. Os anéis de cicloalquilo não são aromáticos. Os anéis de cicloalquilo são monociclicos ou são sistemas de anel biciclicos fundidos, espiro ou de ponte. Os anéis de cicloalquilo monociclicos contém cerca de 3 a cerca de 9 átomos de carbono, de preferência 3 a 7 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquila biciclicos contêm 7 a 17 átomos de carbono, de preferência 7 a 12 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquilo biciclicos preferenciais contêm anéis de 4, 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de cicloalquilo podem ser não-substituidos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. 0 cicloalquilo pode ser substituído por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, arilóxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de cicloalquilo preferenciais incluem ciclopropilo, ciclopentilo e cicloexilo. "Halo" ou "halogénio" é flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halos preferenciais são o flúor, o cloro e o bromo; são tipicamente mais preferidos o cloro e o flúor, em especial o flúor. 6 "Haloalquilo" é um hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico substituído por um ou mais substituintes halo. São preferenciais os haloalquilos de C1-C12, sendo mais preferenciais os haloalquilos de Ci-Cô e, ainda mais preferenciais, os haloalquilos de C1-C3. Os substituintes de halo preferenciais são flúor e cloro. 0 haloalquilo preferencial é o trifluorometilo. "Heteroátomo" é um átomo de nitrogénio, enxofre ou oxigénio. Os grupos que contêm mais de um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. "Heteroalquilo" é uma cadeia saturada ou insaturada que contém carbono e, pelo menos, um heteroátomo, sendo que os heteroátomos jamais ficam adjacentes um ao outro. As cadeias de heteroalquilo contêm de 2 a 15 átomos membros (carbono e heteroátomos) na cadeia, de preferência de 2 a 10, com mais preferência de 2 a 5. Por exemplo, radicais alcóxi (isto é, -0-alquila ou -O-heteroalquilo) estão incluídos em heteroalquilo. As cadeias de heteroalquilo podem ser lineares ou ramificadas. Os heteroalquilos ramificados preferenciais têm uma ou duas ramificações, de preferência uma ramificação. Os heteroalquilos preferenciais são saturados. Os heteroalquilos insaturados têm uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e/ou uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os heteroalquilos insaturados preferenciais têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, com mais preferência uma ligação dupla. As cadeias de heteroalquilo podem ser não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes. Os heteroalquilos substituídos preferenciais são mono-, di- ou tri-substituídos. O heteroalquilo pode ser substituído por alquilo, haloalquilo, halo, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, carbóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo monocíclico, espirociclo, 7 amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano inferiores ou qualquer combinação dos mesmos. "Heteroarilo" é um anel aromático que contém átomos de carbono ela cerca de 6 heteroátomos no anel. Os anéis de heteroarilo são sistemas de anel monociclicos ou bicíclicos fundidos. Os anéis de heteroarilo monociclicos contêm cerca de 5 a cerca de 9 átomos membros (carbono e heteroátomos), de preferência 5 ou 6 átomos membros. Os anéis de heteroarilo bicíclicos contêm 8 a 17 átomos membros, de preferência 8 a 12 átomos membros. Os anéis de heteroarilo bicíclicos incluem sistemas de anel em que um anel é heteroarilo e o outro anel é arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo. Os sistemas de anel de heteroarilo bicíclicos preferenciais contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de heteroarilo podem ser não-substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. 0 heteroarilo pode ser substituído por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de heteroarilo preferenciais incluem, mas não se limitam aos seguintes:

H H H

Furano Tiofeno Pirrol Pirazol Imidazol Oxazol Isoxazol

Isotiazol

H

N-N

N .0.

N

Tiazol 1,2,5-Tiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Tiadiazol Furazan 8 •ò N—^ A v> N 0 H -N ,N "N H A v> H A N-N -Tiadiazol 1,2,4-Tiadiazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol 1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Tiatriazol 1,2,3,5-Tiatriazol Ν,

1,2, 4-Triazino

1,2,4,5-Tetrazino Ν Ν

Dibenzofurano 1,2, 3-Triazino 1,2,3,5-OKatriazol „αν ^ Ν Λ Ν-Ν JX <\ „Ν Ν-Ν Α <\ „Ν Ν-Ν N'S'N Ν

Pirimidino Pirazino

Η Ν.

Piridino Piridazino 1,3/5-Triazino Indolizino

Indol

Acridina Fenazina 9 "Heteroarilóxi" é um radical de oxigénio que tem um substituinte heteroarilo (isto é, -O-heteroarilo). Os grupos heteroarilóxi preferenciais incluem (por exemplo) piridilóxi, furanilóxi, (tiofeno)óxi, (oxazol)óxi, (tiazol)óxi, (isoxazol)óxi, pirmidinilóxi, pirazinilóxi e benzotiazolilóxi. "Heterocicloalquilo" é um anel saturado ou insaturado que contém átomos de carbono ela cerca de 4 (de preferência 1 a 3) heteroátomos. Os anéis de heterocicloalquila não são aromáticos. Os anéis de heterocicloalquilo são monociclicos ou são sistemas de anéis bicíclicos fundidos, em ponte ou espiro. Os anéis de heterocicloalquilo monociclicos contêm cerca de 3 a cerca de 9 átomos membros (carbono e heteroátomos), de preferência 5 a 7 átomos membros. Os anéis de heterocicloalquilo biciclicos contêm de 7 a 17 átomos membros, de preferência de 7 a 12 átomos membros. Os anéis de heterocicloalquilo biciclicos contêm cerca de 7 a cerca de 17 átomos de anel, de preferência de 7 a 12 átomos de anel. Os anéis de heterocicloalquilo biciclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro ou em ponte. Os anéis de heterocicloalquilo biciclicos preferenciais contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de heterocicloalquilo podem ser não-substituidos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. o heterocicloalquilo pode ser substituído por halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcóxi, arilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os substituintes preferenciais do heterocicloalquilo incluem halo e haloalquilo. Os anéis de heterocicloalquilo preferenciais incluem, mas não se limitam a, os seguintes: 10¢0 [>h Q° Qnh

Q

H N

Oxirano Aziridina Oxetano zetidina Tetraidrofurano Pirrolidina 3H-Indol

O

NH 1,3-Dioxolano 1,2-Ditiolano 1,3-Ditiolano 5-Diidroisoxazol

Di-hidr oisoxazole

Pirazolidina 2H-Pirano 3,4 Di-hidro-2ff-pirano Tetra-hidropirano 2H-Cromeno

O Cromona

H C?

Cromano Piperidina Morfolina 4H-l,3-Oxazina 6H-1,3-Oxazina

O

0^ 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazina 4H-3,1-benzoxazina Fenotiazina 1,3-Dioxano

Cefame Piperazina Hexaidroazepina 1,3-Ditiano 1,4-Dioxano Peneme 11

íV O nh2 Citosina Tiolano

2,3-Di-hidro-lH-Isoindol Ftalano 1,4-Oxatiano 1,4-Ditiano hexaidro-Piridazina

1,2-Benzisotiazolina Benzilsultame "Espirociclo" é um substituinte dirradical alquilo ou heteroalquilo de alquilo ou heteroalquilo, sendo que o dito substituinte dirradical está ligado de modo geminai e sendo que o dito substituinte dirradical forma um anel que contém 4 a 8 átomos membros (carbono ou heteroátomo), de preferência 5 ou 6 átomos membros.

Embora os grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo possam ser substituídos pelos grupos hidróxi, amino e amido, conforme definido em cima, os seguintes compostos não estão previstos na presente invenção: 1. Enóis (OH ligado ao carbono com uma ligação dupla). 2. Grupos amino ligados ao carbono com uma ligação dupla (excepto os amidos vinílogos). 3. Mais de um hidróxi, amino ou amido ligado a um único carbono (excepto quando dois átomos de nitrogénio 12 estiverem ligados a um único átomo de carbono e todos os três átomos forem átomos membros num anel heterocicloalquila). 4. Hidróxi, amino ou amido ligados a um carbono que também possui um heteroátomo ligado. 5. Hidróxi, amino ou amido ligados a um carbono que também possui um halogénio ligado.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal catiónico formado em qualquer grupo ácido (por exemplo, ácido hidroxâmico ou carboxilico) ou um sal aniónico formado em qualquer grupo básico (por exemplo, amino). Muitos desses sais são conhecidos na técnica, conforme descrito na Publicação de Patente Internacional 87/05297, Johnston et al., publicada a 11 de Setembro. Os sais catiónicos preferenciais incluem os sais de metais alcalinos (como sódio e potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (como magnésio e cálcio), bem como os sais orgânicos. Os sais aniónicos preferenciais incluem os haletos (como sais de cloreto), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos e outros semelhantes.

Estes sais são bem compreendidos pelos técnicos da arte e estes elementos podem preparar qualquer número de sais com o seu conhecimento. Além disso, sabe-se que o técnico na arte pode preferir um sal a outro por razões de solubilidade, estabilidade, facilidade de formulação e outros motivos semelhantes. A determinação e optimização destes sais está dentro do alcance da prática do versado na técnica.

Um "solvato" é um complexo formado pela combinação de um soluto (por exemplo, um composto da fórmula (I)) e um 13 solvente (por exemplo, água). Consulte J. Honig et al.r The Van Nostrand Chemisfs Dictionary, pág. 650 (1953). Os solventes farmaceuticamente aceitáveis, usados de acordo com a presente invenção, incluem aqueles que não interferem com a actividade biológica do composto que é objecto desta invenção (por exemplo, água, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamido e outros conhecidos ou prontamente determinados pelo técnico na arte).

Os termos "isómero óptico", "estereoisómero" e "diastereómero" têm os significados reconhecidos na técnica padrão (consulte, por exemplo, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11a ed.). A ilustração de formas protegidas especificas e de outros derivados de compostos da presente invenção não tem a intenção de ser limitadora. A aplicação de outros grupos de protecção, formas de sais úteis, etc., é do conhecimento do técnico na arte. II.Compostos A presente invenção envolve os compostos da fórmula (I):

A seguinte secção oferece uma descrição de porções particularmente preferenciais, mas não tem a intenção de limitar o âmbito das reivindicações. 14

Cada R1 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo. Numa modalidade, R é hidrogénio.

Cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo. Numa modalidade, R2 é hidrogénio. R3 e R4 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquil arilo, alquil heteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídos por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acila, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos. R5 e R6 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarila, cicloalquila e 15 heterocicloalquila; Numa modalidade, R5 e R6 são, cada um, hidrogénio. III. Preparação de compostos:

Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de diversos procedimentos. Sínteses particularmente preferenciais são descritas no esquema geral de reacção, exposto em seguida. (Os grupos R usados para ilustrar os esquemas de reacção não estão necessariamente correlacionados com os respectivos grupos R usados para descrever os diversos aspectos dos compostos da fórmula I. Ou seja, por exemplo, R1 na fórmula (I) não representa a mesma porção que R1 nesta secção). Exemplos específicos para a produção dos compostos da presente invenção são demonstrados na secção VII, mais adiante neste documento.

Esquema geral

Sl S2

Ar

Ar

No esquema geral I, o material de partida Sl é conhecido, produzido por métodos conhecidos ou está disponível comercialmente. Para que Sl seja protegido, este é 16 submetido a um agente alquilante na presença de uma base num solvente alcoólico, para produzir um composto S2, no qual "Ar" é definido como uma porção de arilo. Para uso na presente invenção, o "agente alquilante" significa um agente que reage com Sl, resultando na formação de uma nova ligação carbono-nitrogénio e carbono-oxigénio por parte do nitrogénio e da hidroxila de Sl, respectivamente. Alguns exemplos não-limitadores de um agente alquilante incluem halometileno arilo ou halometileno heteroarilo. Um exemplo de solvente alcoólico é o metanol. Exemplos adequados de base incluem hidróxido de potássio, carbonato de potássio, ter-butóxido de potássio, metóxido de sódio e Triton B. 0 S2, por sua vez, é selectivamente desprotegido por um agente hidrogenante para produzir S3. Para uso na presente invenção, o "agente hidrogenante" significa um agente que adiciona um átomo de hidrogénio a outro resíduo de átomo, como carbono. Exemplos adequados de agente hidrogenante incluem paládio sobre carbono ou ródio sobre carbono, num solvente de metanol e sob gás hidrogénio.

Finalmente, o S3 é formilado e aminado por um agente formilante e um agente aminante, respectivamente. Para uso na presente invenção, o "agente formilante" significa um agente que transfere uma unidade metileno "CH2"ou v/VW* r5—c-r6 « jAAA/' "

Alguns exemplos não-limitadores de agentes formilantes são paraformaldeído, formaldeido, ácido-formamido fórmico, formil imidazole, formiato de p-nitrofenilo. Alternativamente, qualquer aldeído (R-COH) pode ser usado 17 como agente formilante nesta aplicação. O resultado é que a unidade metileno fica mais ramificada, dependendo do aldeído utilizado. Estes agentes de formulação estão disponíveis comercialmente ou são produzidos por meio de métodos conhecidos. Para uso na presente invenção, o "agente aminante" significa qualquer amina primária de fórmula NHR3 ou amina secundária de fórmula NR3R4. Estas aminas estão disponíveis comercialmente ou são produzidas por meio de métodos conhecidos. Por exemplo, muitas dessas aminas podem ser identificadas através das bases de dados ChemOffice Webserver e ChemACX. Estas aminas podem sofrer mais modificações por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

Estes procedimentos podem variar para aumentar o rendimento do produto desejado. 0 perito na arte reconhecerá que a escolha criteriosa de reagentes, solventes e temperaturas é um componente importante em qualquer síntese bem-sucedida. A determinação de condições óptimas, etc. é prática rotineira. Portanto, o perito na arta pode produzir diversos compostos, usando a orientação fornecida pelos esquemas acima. É facto reconhecido que o perito na arte da química orgânica pode executar facilmente manipulações padrão de compostos orgânicos sem orientações adicionais; isto é, para o pertio na arte, a execução de tais manipulações está dentro do seu âmbito e prática. Estas incluem, mas não se limitam a, redução de compostos de carbonila aos álcoois correspondentes, oxidações de hidroxilos e semelhantes, acilações, substituições aromáticas tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificações, esterificação, saponificação e outros semelhantes. Exemplos dessas manipulações são discutidos em textos-padrão como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) e outros, conhecidos pelo técnico na arte. 18 0 pertio na arte também compreenderá prontamente que determinadas reacções são melhor executadas quando outra funcionalidade potencialmente reactiva é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reacções colaterais indesejadas e/ou aumentando a produtividade da reacção. Frequentemente, o perito na arte utiliza grupos de protecção para obter esses rendimentos maiores ou para evitar as reacções indesejadas. Estas reacções são encontradas na literatura e também estão bem enquadradas no âmbito de conhecimentos do versado na técnica. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais. Como resultado, é possível preparar selectivamente um isómero óptico, incluindo um diastereómero e um enantiómero, em relação a outro, por exemplo, pelo uso de materiais de partida, catalisadores ou solventes quirais, ou preparar ambos os estereoisómeros ou ambos os isómeros ópticos, inclusive diastereómeros e enantiómeros, de uma só vez (uma mistura racémica). Já que os compostos da presente invenção podem ocorrer como misturas racémicas, misturas de isómeros ópticos, inclusive diastereómeros e enantiómeros, ou estereoisómeros, podem ser separados com o uso de métodos conhecidos, como sais quirais, cromatografia quiral e outros métodos semelhantes.

Adicionalmente, sabe-se que um isómero óptico, incluindo um diastereómero e um enantiómero ou estereoisómero, pode ter propriedades favoráveis em relação aos outros. Portanto, na descrição e nas reivindicações da presente invenção, quando uma mistura racémica é descrita, deve ficar evidente que ambos os isómeros ópticos, incluindo os diastereómeros e os 19 enantiómeros ou estereoisómeros substancialmente isentos do outro, também são descritos e reivindicados. IV. Métodos de utilização:

Os compostos da presente invenção são úteis como antimicrobiais. Sem se limitar à teoria, estes compostos poderiam agir como quelantes do ião de cobalto no sitio activo do bMap. Como quelantes, estes compostos poderiam agir como inibidores de metaloenzimas. V. Composições:

As composições da presente invenção contêm: (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção; e (b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção podem, portanto, ser formulados em composições farmacêuticas para uso no tratamento de infecções microbianas. São utilizadas técnicas comuns de formulação farmacêutica, como aquelas apresentadas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing

Company, Easton, Pennsylvania, E.U.A., na sua edição mais recente.

Uma "quantidade segura e eficaz" de um composto da fórmula (I) é uma quantidade eficaz para destruir microrganismos ou para suprimir o respectivo crescimento ou reprodução num animal, de preferência um mamífero e, com mais preferência, um ser humano, sem efeitos colaterais adversos indevidos (como toxicidade, irritação ou resposta alérgica), proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável quando usado da forma apresentada nesta invenção. A "quantidade segura e eficaz" específica varia, obviamente, 20 de acordo com factores como a condição específica a ser tratada, a condição física do paciente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante (se houver), a forma de dosagem específica a ser usada, o veículo empregado, a solubilidade do composto da fórmula (I) ali presente e o regime de dosagem desejado para a composição.

Além do composto em questão, as composições da presente invenção contêm um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", para uso na presente invenção, significa um ou mais diluentes de carga sólidos ou líquidos ou substâncias para encapsulamento compatíveis que são adequados para a administração num animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano. O termo "compatível", para uso na presente invenção, significa que os componentes da composição são capazes de se misturar ao composto em questão, bem como entre si, de modo a que não haja qualquer interacção que possa reduzir substancialmente a eficácia farmacêutica da composição, sob situações normais de utilização. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis precisam, é claro, ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para que sejam considerados adequados para administração animal, de preferência num mamífero, com mais preferência num ser humano, que está a ser tratado.

Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis ou componentes dos mesmos são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil celulose sódica, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de caroço de 21 algodão, óleo de sésamo, óleo de azeitona, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido alginico; emulsionantes como Tweens®; agentes humidificadores como lauril sulfato de sódio, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes de formação de comprimidos, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, água isenta de pirogénios, solução salina isotónica e soluções tampão de fosfato. A escolha de um veiculo farmaceuticamente aceitável a ser utilizado em conjunto com o composto da presente invenção é basicamente determinada pelo modo como o composto será administrado.

Caso se pretenda injectar o composto da presente invenção, o veiculo farmaceuticamente aceitável preferencial será solução salina fisiológica estéril, com um agente de suspensão compatível com sangue, cujo pH foi ajustado para cerca de 7,4.

Em particular, os veiculos farmaceuticamente aceitáveis para a administração sistémica incluem açúcares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido alginico, soluções tampão de fosfato, emulsionantes, solução salina isotónica e água sem pirogénio. Os veiculos preferenciais para a administração parenteral incluem propilenoglicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol e óleo de sésamo. De preferência, o veiculo farmaceuticamente aceitável, nas composições para administração parenteral, inclui, pelo menos, 90 % em peso do total da composição.

As composições da presente invenção são de preferência fornecidas na forma de dosagem unitária. Para uso na 22 presente invenção, a expressão "forma de dosagem unitária" é uma composição desta invenção que contém uma quantidade de um composto da fórmula (I), adequado para administração a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, numa dose única, de acordo com a boa prática médica. Estas composições contêm, de preferência, de 5 mg (miligramas) a 1000 mg, com mais preferência, de 10 mg a 500 mg, com mais preferência, de 10 mg a 300 mg, de um composto da fórmula (I).

As composições da presente invenção podem ser apresentadas sob diversas formas, adequadas (por exemplo) para administração oral, rectal, tópica, nasal, ocular ou parenteral. Dependendo da via de administração particular desejada, pode ser utilizada uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Estes incluem cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hidrótropos, agentes activos superficiais e substâncias para encapsulamento. Materiais farmaceuticamente activos opcionais podem ser incluídos, desde que não interfiram substancialmente com a actividade inibitória do composto da fórmula (I). A quantidade de excipiente utilizada em conjunto com o composto da fórmula (I) é suficiente para oferecer uma quantidade de material que seja prática para a administração por dose unitária do dito composto. Técnicas e composições para a produção de formas de dosagem úteis aos métodos desta invenção são descritas nos seguintes documentos, todos esses incorporados à presente invenção a título de referência: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edição (1976). 23

Podem ser utilizadas várias formas de dosagem oral, inclusive formas sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Estas formas orais incluem uma quantidade segura e eficaz de, pelo menos 5 % e, de preferência de 25 % a 50 %, do composto da fórmula (I) . Os comprimidos podem ser compactados, triturados, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com película ou compactados múltiplos que contêm aglutinantes apropriados, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão. As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não-efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos de grânulos efervescentes, que contêm solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes corantes e agentes aromatizantes apropriados.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados à preparação das formas de dosagem unitária para administração perorai são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos contêm tipicamente adjuvantes farmaceuticamente compatíveis tais como diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose, aglutinantes como amido, gelatina e sacarose, desintegradores como amido, ácido algínico e croscarmelose, e lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes como o dióxido de silício podem ser utilizados para melhorar as características de fluidez da mistura em pó. Agentes corantes, como os pigmentos FD&C, podem ser acrescentados para melhorar a aparência. Adoçantes e agentes aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã e sabores de fruta, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As cápsulas contêm tipicamente um ou mais dos 24 diluentes sólidos apresentados acima. A selecção dos componentes veículos depende de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento, as quais não são de importância crítica para os propósitos da presente invenção, podendo ser prontamente efectuada por um perito na arte.

As composições perorais também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões e outras semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados à preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Componentes típicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, carboximetil celulose sódica, Avicel™ RC-591, tragacanto e alginato de sódio; os agentes humidificadores típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e os conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. As composições líquidas para administração perorai também podem conter um ou mais componentes, como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes.

Tais composições também podem ser revestidas por meio de métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes de pH ou de tempo, de modo a que o composto em questão seja libertado no tracto gastrointestinal próximo do local desejado para aplicação tópica ou a diferentes tempos para estender o período de acção desejado. Essas formas de dosagem incluem normalmente, mas não se limitam a um, ou mais, ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato hidróxi propil metil celulose, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-laca. 25

As composições da presente invenção podem incluir opcionalmente outros activos farmacológicos.

Outras composições úteis para a obtenção de uma aplicação sistémica do composto da presente invenção incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições contêm tipicamente uma ou mais substâncias de carga solúveis, como sacarose, sorbitol e manitol, bem como aglutinantes como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidróxi propil metil celulose. Os agentes glidantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e aromatizantes apresentados em cima também podem ser incluídos.

As composições da presente invenção também podem ser administradas topicamente a um indivíduo, por exemplo, pela aplicação ou aspersão directa da composição sobre o tecido epidérmico ou epitelial do indivíduo, ou de forma transdérmica, por meio de um "emplastro". Estas composições incluem, por exemplo, loções, cremes, soluções, géis e sólidos. Estas composições tópicas incluem, de preferência, uma quantidade segura e eficaz, normalmente de, pelo menos 0,1 %, e de preferência de 1 % a 5 % do composto da fórmula (I) . De preferência, os veículos apropriados para a administração tópica permanecem na pele como uma película contínua e resistem à remoção pela transpiração ou imersão em água. Geralmente, o veículo é de natureza orgânica e é capaz de conter em si o composto da fórmula (I), disperso ou dissolvido. O veículo pode incluir emolientes, emulsionantes, agentes espessantes, solventes e outros semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. VI. Métodos de Administração

Esta invenção também oferece métodos para tratamento de uma infecção microbiana num ser humano ou outro indivíduo 26 animal, por meio da administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto da fórmula (I) ao dito indivíduo.

As composições da presente invenção podem ser administradas de forma tópica ou sistémica. A aplicação sistémica inclui qualquer método de introdução do composto da fórmula (I) nos tecidos do corpo, por exemplo, via administração transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, rectal e oral. Os compostos da fórmula (I) da presente invenção são, de preferência, administrados oralmente. A dosagem específica de inibidor a ser administrada, bem como a duração do tratamento e o facto de a aplicação ser tópica ou sistémica são interdependentes. 0 regime de dosagem e tratamento também dependerá de factores como o composto da fórmula (I) específico a ser usado, a indicação do tratamento, a capacidade de o dito composto alcançar concentrações inibidoras mínimas no local da infecção, os atributos individuais do paciente (como o peso), a aceitação ao regime de tratamento e a presença e severidade de quaisquer efeitos colaterais do tratamento.

Tipicamente, para um humano adulto (com um peso aproximado de 70 quilogramas) são administrados diariamente por administração sistémica entre 5 mg a 3000 mg, com mais preferência entre 5 mg a 1000 mg, com mais preferência entre 10 mg a 100 mg de composto da fórmula (I) . Deve-se compreender que estas dosagens são apresentadas unicamente como exemplo e que a administração diária pode ser ajustada, dependendo dos factores anteriormente mencionados neste documento. 27

Um método preferencial de administração sistémica é a administração oral. São preferenciais as doses individuais de 10 mg a 1000 mg, de preferência de 10 mg a 300 mg. A administração tópica pode ser usada para aplicar o composto da fórmula (I) de modo sistémico ou para tratar um indivíduo de modo localizado. As quantidades do composto da fórmula (I) a serem administradas topicamente dependem de factores como a sensibilidade da pele, o tipo e a localização do tecido a ser tratado, a composição e o veículo (se houver) a ser administrado, o composto da fórmula (I) específico a ser administrado, bem como o distúrbio específico a ser tratado e a extensão na qual os efeitos sistémicos (distintamente dos efeitos locais) são desejados.

Para problemas localizados, é preferencial a administração tópica. Por exemplo, para tratar uma infecção microbiana num olho, a aplicação directa no olho afectado pode usar uma formulação como colírio ou aerossol. Para tratamento da córnea, os compostos da presente invenção também podem ser formulados como géis, pastilhas ou pomadas ou podem ser incorporados em colagénio ou numa protecção de polímero hidrofílico. Os materiais também podem ser inseridos como uma lente de contacto ou reservatório ou como uma formulação subconjuntival. Para tratamento de uma infecção microbiana da pele, o composto é aplicado localmente e topicamente, sob a forma de gel, pasta, unguento ou pomada. Para tratamento de infecções orais, o composto pode ser aplicado localmente sob a forma de gel, pasta, colutório ou implante. O modo de tratamento reflecte, portanto, a natureza da condição e as formulações, adequadas para qualquer rota seleccionada, que estão disponíveis na técnica. 28

Em todos os itens anteriormente mencionados, claro, os compostos da presente invenção podem ser administrados por si ou sob a forma de misturas, e as composições podem ainda incluir drogas ou veículos adicionais, conforme seja adequado à indicação. VII. Exemplos - Preparação de compostos A subestrutura e a tabela seguidamente apresentadas mostram a estrutura dos exemplos de 1 a 38 dos compostos feitos de acordo com os procedimentos descritos mais adiante neste documento. Os grupos R ou X usados para ilustrar os exemplos de compostos não estão necessariamente correlacionados com os respectivos grupos R e X usados para descrever as diversas porções da fórmula (I) nas reivindicações. A. Síntese do intermediário preferencial N-benzil-3-hidroxipiridin-2-ona

l-benzill-3-benzilóxi-lH-piridin-2-ona (Ghosh et. al, J. Org. Chem. 1989, 54, 5073) é dissolvido no metanol anidro (10 mL) e na solução totalmente desgaseificada é adicionada uma quantidade catalítica de Pd-C (0,1 %) . A mistura é hidrogenada sob um balão de hidrogénio, até que todo o material de partida tenha sido consumido. No final, a solução é filtrada através de Celite™. O solvente é removido em vácuo e os resíduos são lavados com éter para proporcionar o produto desejado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 29 5,15 (s, 2H); 6,14 (t, J= 7,2 Hz, 1H); 6,71 (m, 1H), 7,31 (m, 6H); 9,07 (s, 1H) . B. Procedimento geral para a união de três componentes entre piridonas, formaldeído e aminas: A piridona intermediária do procedimento A (1 eqv.), HCHO ou o aldeído (2,2 eqv.) são misturados em EtOH aquoso (10 mL) e agitados durante 30 min. A amina (2,2 eqv.) é adicionada, agitada durante 12 h e concentrada. O resíduo é dissolvido em EtOH (10 mL) e purificado por meio de HPLC (água/acetonitrila/O,1 % TFA). O produto é isolado como o sal TFA, excepto se indicado em contrário. A produtividade é de 75 % a 95 %. C. Exemplos 1-38. Os exemplos são preparados de acordo com o método descrito em cima, ao variar a amina. O exemplo 36 é um exemplo comparativo.

Exemplo Y X 1 9 Qy 2 9 O/ 30

(Continuação)

Exemplo Y X 8 Λ 0 y Lv 9 π 0 KJ l ^ I Yi Y/ 10 a OH 1 u (7 X '—N 11 \ N—\ <X-o V °v2 12 π H V yN—v x Y O 13 íX 0 1 y s HV (Continuação)

33 (Continuação)

34 (Continuação)

35 (Continuação)

Exemplo Y X 35 xnO 36 xnO 37 9 AW r9o γΌ 38 9 η,νιΓ9 «ΛΛΛ/

Exemplo 1. l-benzil-3-hidróxi-4-piperidin-l-ilmetil-lfl-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DT3DO) δ 1,81 (m, 6H); 3,07 (m, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 4,23 (s, 2H) ; 5,24 (s, 2H) ; 6,31 (d, J= 6,9 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DT3DO) δ 85,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,3; 22,7; 51,8; 52,5; 53,1; 106,4; 117,4; 127,7; 128,0; 128,2; 128,9; 137,3; 147,4; 158,0; ES MS(M+1) 299,12; EMAR calculado para C18H22N2O2; 298,38. Encontrado (M+l) 299, 17.

Exemplo 2. l-benzil-3-hidróxi-4-morfolin-l-ilmetil-1H-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,25 (m, 4H) ; 3,81 (m, 4H) ; 4,18 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) ; 6,31 (d, J= 6,9 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 19FRMN (300 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (300 MHz, DMSO) δ 51,6; 51,8; 53,4; 63,5; 107,9; 119,1; 127,8; 128,0; 128,2; 128,9; 137,3; 147,5; 158,3; ES MS(M+l) 301,12; EMAR calculado para C17H20N2O3; 300,35. 36

Exemplo 3: -benzil-3-hidróxi-4-tiamorfolin-l-ilmetil-lií-piridin-2-ona 3HRMN (300 MHz, DMSO) δ 2,92 (m, 4H) ; 3,38 (m, 4H); 4,17 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6,29 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 9,97 (s, 1H) ; 19F RMN (300 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 24,3; 51,9; 53,4; 53,7; 107,9; 110,9; 127,8; 128,0; 128,2; 128,8; 137,2; 147,6; 157,6; ES MS (M+l) 317,14; EMAR calculado para C17H20N2O2S; 316,42. Encontrado: (M+l) 317,13.

Exemplo 4: l-benzil-3-hidróxi-4-tiazolidin-l-ilmetil-1H-piridin-2-ona 3HRMN (300 MHz, DMSO) δ 3,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,42 (t, J= 6,3 Hz, 2H); 4,03 (s, 2H); 4,29 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 10,48 (s largo, 1H) ; 19FRMN (300 MHz, DMSO) δ 87,9; 13CRMN (75 MHz, DMSO) δ 28,3; 48,3; 50,1; 56,3; 57,0; 107,4;

122,1; 127,8; 128,2; 128,8; 137,4; 146,3; 157,6; ES MS (M+l) 303, 08; Anal. calculado para C18H19N2O4SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Encontrado: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.

Exemplo 5. l-benzil-4-(benzilaminometil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona 1HRMN (300 MHz, DMSO) δ 4,01 (s, 2H) ; 4,20 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,36 (m, 11H) ; 9,16 (s largo, 1H) ; 19FRMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 321,16; Anal. calculado para C22H2iF3N204, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Encontrado: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.

Exemplo 6. l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-piridin-2- iletilamino)metil]-lií-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO)

δ 3,26 (m, 2H) ; 3, 37 (m, 2H); 4,08 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,38 (m, 6H); 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 8,84 (m, 2H) ; 9,32 (s largo, 1H) ; 19FRMN 37 (252 ΜΗζ, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 ΜΗζ, DMSO) δ 31,5; 44,1; 46,3; 51,8; 106,9; 114,8; 127,1; 128,1; 128,8; 137,4; 143,8; 146,1; 155,3; 157,5; 158,4; ES MS (Μ+1) 336,18; EMAR calculado para C20H21N3O2; 335,40. Encontrado: 336,16.

Exemplo 7. l-benzil-3-hidróxi-4-pirrolidin-l-ilmetil-lH-piridin-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,96 (s, 4H) ; 3,16 (s, 2H); 3,43 (s, 2H); 4,23 (s, 4H); 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,8; 50,9; 51,8; 53,7; 107,3; 118,0; 128,0; 128,2; 128,9; 137,3; 146,7; 157,6; ES MS (M+l) 285, 13; Anal. calculado para C19H21F3N2O4, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Encontrado: C, 57,10; H, 5,11; N, 7,02.

Exemplo 8. l-benzil-4-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona 1R RMN (DMSO) δ 1,43 (m, 2H); 1,72 (m, 4H) ; 2,96 (m, 2H); 3,41 (m, 3H); 4,09 (s, 2H) ; 5,16 (s,

2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 11H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 389,21; EMAR calculado para C25H28N2O2; 388,50. Encontrado (M+l) 389,22.

Exemplo 9. 1-benzil—4-(4-benzilpiperazin-l-ilmetil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,11 (s largo, 4H) ; 3,81 (s, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H); 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 7,46 (m, 5H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 390,21; EMAR calculado para C24H27N3O2; 389, 49. Encontrado (M+l) 390,21.

Exemplo 10. l-benzil-3-hidróxi-4-(3-hidróxi pirrolidin-1-ilmetil) -lH-piridin-2-ona 3HRMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (m, 1H); 3,18 (m, 2H) ; 3,47 (m, 3H) ; 4,24 (s, 2H) ; 4,43 (s, 1H); 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 38 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 51,8; 52,6; 61,3; 68,6; 107,4; 117,9; 128,0; 128,2; 128,9; 137,3; 146,7; 157,6; ES MS(M+1) 301,13; EMAR calculado para C17H20N2O3; 300,35. Encontrado: (M+l) 301,15.

Exemplo 11. l-benzil-4-[([l,3]dioxolan-2-

ilmetilmetilamino)metil]-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,81 (s, 3H) ; 3,35 (d, J= 3,9 Hz, 2H) ; 3,89 (m, 2H); 4,01 (m, 2H) ; 4,21 (m, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 331,18; EMAR calculado para C18H22N2O4; 330,38. Encontrado (M+l) 331,16.

Exemplo 12. l-benzil-3-hidróxi-4-{[(tetraidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}-lií-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,56 (m, 1H); 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,92 (m, 1H) ;

3,05 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 4,09 (m, 3H); 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 8,91 (s largo, 1H); 19F

RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 315,16; EMAR. Calculado para C18H22N2O3; 314,38.

Encontrado (M+l) 315,16.

Exemplo 13. l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-metóxietilamino)metil]-lií-piridin-2-ona 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,13 (s largo, 2H); 3,30 (s, 3H) ; 3,59 (t, J= 5,4 Hz, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 8,91 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (252 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 289,13; EMAR calculado para C16H20N2O3; 288,34. Encontrado (M+l) 289, 15.

Exemplo 14. l-benzil-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-hidróxi-lií-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (m, 4H); 3,11 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,93 (s, 4H); 39 4,19 (s, 2H); 5,16 (s, 2H) ; 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 10,01 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 31,7; 50,7; 51,9; 52,5; 64,5; 101,1; 108,0; 116,5; 127,8; 128,0; 128,3; 128,9; 137,3; 147,5 157,6; ES MS(M+1) 357,19; EMAR calculado para C20H24N4O2; 356, 42. Encontrado (M+l) 357,18.

Exemplo 15. 4-azepan-l-ilmetil-l-benzil-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,61 (m, 4H) ; 1,80 (m, 4H); 3,20 (m, 4H) ; 4,17 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,8; 26,4; 51,8; 53,4; 54,4; 107,6; 117,2; 127,9; 128,0; 18,2; 128,9; 137,3; 147,2; 157,6; ES MS(M+l) 313,18; EMAR calculado para C19H24N2O4; 312,41. Encontrado (M+l) 313,19.

Exemplo 16. 4-azocan-l-ilmetil-l-benzil-3-hidróxi-1H-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H) ; 3,18 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 4,17 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ

88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 327,2; EMAR calculado para C20H26N2O2; 326,43. Encontrado (M+l) 327,20.

Exemplo 17. l-benzil-4-{l,4']-bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,43-1,98 (m, 10H); 2,21 (m, 2H) ; 3,01 (m, 4H) ; 3,43 (m, 3H) ; 4,12 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 9,85 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,6; 22,9; 23,8; 49,6; 50,5; 51,8; 53,0; 59,5; 108,0; 127,8; 128,0; 128,2; 128,9; 137,3; 147,5; 157,6; ES MS(M+l) 382,4; EMAR calculado para C23H31N3O2; 383,51. Encontrado (M+l) 382,25. 40

Exemplo 18. l-benzil-4-(3,4-diidro-2H-quinolin-l-ilmetil)- 3- hidróxi-lH-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,52 (m, 2H) ; 4,28 (s, 2H) ; 4,41 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,23-7,41 (m, 10H) ; 10,15 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 25,4; 49,3; 51,8; 52,7; 52,9; 107,6; 11,6; 116,8; 126,9; 127,0; 127,9; 128,0; 128,1; 128,2; 128,8; 128,9; 131,7; 137,3; 147,3; 157,6; ES MS(M+1) 347,40; EMAR calculado para C22H22N2O2; 346, 42. Encontrado (M+l) 347,17.

Exemplo 19. 1-(l-benzil-3-hidróxi-2-oxo-l,2-diidropiridin-

4- ilmetil)pirrolidina-2-ácido carboxílico metil éster 1R RMN (300 MHz,.DMSO) δ 2,01 (m, 3H); 2,45 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,53 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,30 (m, 3H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 343,20; EMAR calculado para C19H22N2O4; 342,39. Encontrado (M+l)

Exemplo 20. l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-hidróxi-l,l- dimetiletilamino)metil]-lff-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) d 1,27 (s, 6H); 3,49 (s, 2H); 3,95 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 8,47 (s largo, 2H) ; 9,94 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 303,19; EMAR calculado para C17H22N2O3; 302,37. Encontrado (M+l) 303, 17.

Exemplo 21. l-benzil-3-hidróxi-4-{[(piridin-4- ilmetil)cunino]metil}-lH-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,07 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 5,16 (s, 2H) ; 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ; 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H); l9F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 322,17; EMAR calculado para C19H19N3O2; 321,37. Encontrado (M+l) 322,15. 41

Exemplo 22. l-benzil-3-hidróxi-4-(2-metóxi metilpirrolidin-1-ilmetil)-lJí-piridin-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,71 (m, 1H) ; 1,84 (m, 1H) ; 1,99 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 3,19 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); LO \—1 (m, 1H) ; 4,39 (m, 1H) ; 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = CM [-- Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 9,60 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 329, 2; EMAR calculado para C19H24N2O3; 328,41. Encontrado (M+l)

Exemplo 23. l-benzil-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidróxi-lií-piridin-2-ona 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,00 (s, 2H) ; 4,28 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H); 6,27 (d, J= 6,9 Hz, 1H); 6,54 (m, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 7,80 (m, 1H) ; 9,27 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 323,15; EMAR calculado para

Ci8Hi8N203,· 310,35. Encontrado (M+l)

Exemplo 24. l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-metilsulfanil etilamino)metil] -lJí-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,10 (s, 3H); 2,74 (t, J= 6,9 Hz, 2H) ; 3,16 (t, J= 8,1 Hz, 2H); 4,05 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; ES MS(M+l) 305,14, EMAR calculado para C16H20N2O2S; 304,41. Encontrado (M+l).

Exemplo 25. l-benzil-3-hidróxi-4-(2-piridin-2-ilpirrolidin-1-ilmetil)-lií-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,12 (m, 4H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,63 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 5,10 (m, 2H) ; 6,15 (d, J= 6,9 Hz, 1H); 7,33 (m, 6H) ;

7,44 (m, 1H); 8,05 (d, J= 8,1 Hz, 1H) ; 8,59 (d, J= 4,8 Hz, 1H) ; 8,74 (s, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; ES 42 MS(M+1) 362,22; EMAR calculado para C22H23N3O2; 361,44.

Encontrado (M+l).

Exemplo 26. l-benzil-3-hidróxi-4-[(4-metóxi benzilamino)metil]-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,70 (s, 3H) ; 3,98 (s, 2H) ; 4,13 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6.28 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,34 (m, 6H); 9,07 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; ES MS (M+l) 351,10; EMAR calculado para C21H22N2O3; 350,41. Encontrado (M+l) 351,17.

Exemplo 27. l-benzil-3-hidróxi-4-[(l-feniletilamino)metil]-lH-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 3,71-3,93 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 6.28 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,34 (m, 11H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 19,6; 42,5; 51,7; 58,0; 106,8; 119,3; 128,0; 128,1; 128,2; 128,9; 129,3;

129,4; 137,3; 145,9; 158,3; ES MS(M+l) 335,13; EMAR calculado para C21H22N2O2; 334,41. Encontrado (M+l) 335,17.

Exemplo 28. l-benzil-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilme til]-3-hidróxi-1H-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,18 (m, 2H) ; 3,48 (m, 4H) ; 4,19 (s, 2H); 4,46 (m, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 7,35 (m, 6H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,68 (m, 1H) ; 11,5 (s largo, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 42,1; 50,3; 51,9; 52,5; 108,2; 116,2; 118,0; 128,0; 128,2; 128,9; 129,8;

137,3; 147,4; 157,6; 158,8; ES MS(M+l) 476,09. EMAR calculado para C21H22CIN5N3O2; 411,88. Encontrado (M+l) 412,76.

Exemplo 29. l-benzil-3-hidróxi-4-[(3-imidazol-l- ilpropilamino)metil]-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,19 (m, 2H); 2,97 (m, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,30 (t, J = 43 6,6 Hz, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H) ; 7,36 (m, 6H); 7,26 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ; 9,03 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 26,5; 44,0; 46,0; 51,8; 106,8; 118,7; 120,5; 122,2; 127,9; 128,2; 128,9; 135,8; 137,4; 146,0; 158,2; ES MS(M+1) 339,05; EMAR calculado para C19H22N4O2; 338, 44. Encontrado (M+l) 339,18.

Exemplo 30. l-benzil-4-cicloeptilaminometil-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,55 (m, 10H); 2,03

(m, 2H); 3,18 (s, 1H); 3,99 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 8,65 (s largo, 2H) ; 9,98 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 23,0; 27,2; 30,4; 41,6; 51,7; 58,9; 107,0; 111,7; 127,9; 128,0; 128,2; 128,8; 137,4; 146,0; 157,5; ES MS(M+l) 327,13; EMAR calculado para C20H26N2O2; 326,43. Encontrado (M+l) 327,20.

Exemplo 31. l-benzil-3-hidróxi-4-[(4-

metilcicloexilamino)metil]-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 1,38 (m, 4H);1,74 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 4,01 (s, 2H); 5,17 (s, 2H) ; 6,31 (m, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 8,05 (s largo, 2H); 9,98 (s largo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 327, 14; EMAR calculado para C20H26N2O2; 326, 43; Encontrado (M+l) 372,20.

Exemplo 32. l-benzil-4-[(l-benzilpiperidin-4- ilamino)metil]-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,77 (m, 2H); 2,31 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,46 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); .29 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6,30 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 7,34 (m, 6H); 7,49 (s, 5H); 9,12 (s largo, 1H) ; 10,05 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1; 43,4; 51,8; 52,1; 44 54,2; 54,7; 57,6; 106,9; 118,5; 128,0; 128,1; 128,8; 129,3; 129,8; 130,7; 131,3; 137,3; 146,2; 157,4; ES MS(M+1) 404,56; EMAR calculado para C25H28N3O2; 403, 52. Encontrado (M+l) 404,3.

Exemplo 33: 3-[(l-benzil-3-hidróxi-2-oxo-l,2-diidropiridin- 4-ilmetilamino]azepan-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,25 (m, 1H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,92 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H); 3,18 (m, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,2 (m, 1H); 5,17 (s, 2H);

6,33 (d, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,34 (m, 6H) ; 8,31 (t, J= 5,4 Hz, 1H) ; 9,07 (s largo, 2H) ; 9,90 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,0; 27,2; 28,4; 43,4; 51,7; 59,3; 107,1; 118,9; 127,8; 127,9; 128,1;

128,9; 137,4; 146,0; 157,5; 166,3; ES MS(M+l) 342,01; EMAR calculado para C19H23N3O3; 341,40. Encontrado (M+l) 342,18.

Exemplo 34. l-benzil-4-[(l-benzilpirrolidin-3- ilamino)metil]-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,22 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 3,39 (m, 3H) ; 3,68 (m, 1H); 4,06 (s, 2H); 4,39 (s, 2H); 5,17 (s, 2H) ; 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7, 30-7,52 (m, 11H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1; 43,4; 51,8; 52,1; 54,2; 54,7; 57,5; 106,9; 118,5; 128,0; 128,8; 129,3; 129,8;

130,7; 131,3; 137,3; 146,2; 157,5; ES MS(M+l) 390,14; EMAR calculado para C24H27N3O2; 389,49. Encontrado (M+l) 390,21.

Exemplo 35. 3-hidróxi-l-(3-metóxi benzil)-4-pirrolidin-l-ilmetil-lfí-piridin-2-ona 9H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,89 (m, 2H); 1,99 (m, 2H) ; 3,07 (m, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 3,74 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,51 (d, J= 7,2 Hz, 1H); 6,90 (m, 3H) ; 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 9,98 (s largo, 1H) ; 10,72 (s largo, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 23,0; 50,3; 51,7; 53,2; 55,4; 107,6; 113,2; 114,2; 118,2; 120,3; 127,8; 130,0; 18,8; 146,4; 45 157,6; 159,6; ES MS(M+1) 315,82; EMAR calculado para C18H22N2O3; 314,38. Encontrado (M+l) 315,17.

Exemplo comparativo 36. 3-hidróxi-l-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-l-ilmetil-lfí-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,81 (m, 4H) ; 3,05 (t, J= 6,0 Hz, 4H) ; 4,23 (s, 2H) ; 5,48 (s, 2H) ; 6,76 (d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,83 (d, J= 6,0 Hz, 2H); 8,89 (d, J= 6,0 Hz, 2H) ; 9,53 (s largo, 2H) ; 11,5 (s largo, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,7; 24,1; 44,5; 48,8; 50,1; 53,0; 108,2; 119,1; 125,3; 127,7; 42,1; 146,5; 156,7; 158,3; ES MS(M+l) 286, 99; EMAR calculado para C16H19N3O2; 285, 34. Encontrado (M+l) 286,15.

Exemplo 37. l-benzil-3-hidróxi-4-[4-(2-metóxi fenil)piperazin-l-ilmetil]-lH-piridin-2-ona ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,95 (m, 2H) ; 3,30 (m, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,80 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) ; 6,93 (m, 2H); 7,01 (m, 2H) ; 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 47,2; 51,8; 53,0; 55,3; 108,1; 112,2; 114,8; 116,2; 118,6; 121,2; 123,8; 127,8; 128,0; 128,9; 137,3; 139,6; 147,5; 152,2; 157,6; ES MS (M+l) 405, 82; EMAR calculado para C24H27N3O3; 405, 49.

Encontrado (M+l) 406,21.

Exemplo 38. l-benzil-3-hidróxi-4-[(1-fenil etil-R-amino)metil]-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,58 (d, J = 6, 9 Hz, 3H); 3,74 (m, 2H) ; 4,44 (m, 1H) ; 5,14 (s, 2H) ; 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 19,6; 42,6; 51,7; 58,0; 106,9; 18,7; 128,0; 128,1; 128,8; 129,3; 129,4; 137,2; 137,4; 145,9; 157,5; ES MS(M+l) 335,13; Anal. Calculado para C21H22N2O2; 334,41. Encontrado (M+l) 335,31. 46

Excepto se indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, percentagens, porções e proporções, são entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de" e os valores não se destinam a indicar algarismos significativos.

Excepto se indicado em contrário, os artigos "um", "uma", "o" e "a" significam "um/uma ou mais".

Lisboa, 14 de Novembro de 2007

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES : 1. Um composto caracterizado pelo facto de ter a fórmula (I) :

sendo que: a) cada R1 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; b) cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; 2 c) R1 e R2 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquilarilo, alquil heteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídas por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos; d) R5 e R6 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e) ou isómeros ópticos, diastereómeros e enantiómeros da fórmula mencionada em cima e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de que cada R2 é hidrogénio. 1 Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 2 caracterizada pelo facto de que R5 e R6 são hidrogénio. 3

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, escolhida a partir de: l-benzil-3-hidróxi-4-piperidin-l-ilmetil-lH-piridin-2- ona; l-benzil-3-hidróxi-4-morfolin-l-ilmetil-ltf-piridin-2- ona; 1- benzil-3-hidróxi-4-tiamorfolin-l-ilmetil-ltf-piridin- 2- ona; l-benzil-3-hidróxi-4-tiazolidin-l-ilmetil-ltf-piridin-2- ona; l-benzil-4-(benzilaminometil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-piridin-2-iletilamino)metil]-ltf-piridin-2-ona; 1-benzil-3-hidróxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-lií-piridin-2-ona; l-benzil-4-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-3-hidróxi-_Zi7-piridin-2-ona; 1-benzil—4- (4-benzilpiperazin-l-ilmetil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-(3-hidróxi pirrolidin-l-ilmetil)-ltf-piridin-2-onal-benzil-4- [([1,3] dioxolan-2-ilmetilmetilamino)metil]-3-hidróxi-ltf-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-{[(tetraidrofuran-2-ilmetil) amino] metil} -lff-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-metóxietilamino) metil] -1H-piridin-2-ona; l-benzil-4- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona4-azepan-l-ilmetil-l-benzil-3-hidróxi-lfl-piridin-2-ona; 4-azocan-l-ilmetil-1-benzil-3-hidróxi-lH-piridin-2-onal-benzil-4-{1,4']-bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidróxi-ltf-piridin-2-ona; 4 l-benzil-4- (3,4-diidro-2H-quinolin-l-ilmetil) -3-hidróxi-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-hidróxi-l, 1-dimetiletilamino)metil]-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-(2-metóxi metilpirrolidin-1- ilmetil)-lH-piridin-2-ona; l-benzil-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidróxi-lfí-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(2-metilsulfanil etilamino)metil] -l/í-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-(2-piridin-2-ilpirrolidin-l-ilmetil)-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(4-metóxi benzilamino)metil]-1H-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(l-feniletilamino)metil] -1H-piridin-2-ona; l-benzil-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilmetil]-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(3-imidazol-l-ilpropilamino)metil]-lH-piridin-2-ona; l-benzil-4-cicloeptilaminometil-3-hidróxi-lií-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[(4-metilcicloexilamino)metil]-1H-piridin-2-ona; l-benzil-4-[(l-benzilpiperidin-4-ilamino)metil]-3-hidróxi-líí-piridin-2-ona3- [ (l-benzil-3-hidróxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-ilmetilamino]azepan-2-ona; l-benzil-4-[(l-benzilpirrolidin-3-ilamino)metil]-3-hidróxi-lH-piridin-2-ona; 3-hidróxi-l-(3-metóxi benzil)-4-pirrolidin-l-ilmetil-lH-piridin-2-ona; 5 3-hidróxi-l-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-l-ilmetil- lfí-piridin-2-ona; l-benzil-3-hidróxi-4-[4-(2-metóxi fenil)piperazin-1-ilmetil]-lfl-piridin-2-ona; l-benzil-3-(benzilaminometil)-4-hidróxi-lH-piridin-2-ona; e l-benzil-3-hidróxi-4-[(1-fenil etil-R-amino)metil]-1H-piridin-2-ona.

5. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção bacteriana num paciente que necessite desse tratamento.

6. Composição farmacêutica, compreendendo: a. uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 b. um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Método de fabrico de um composto da fórmula IV: H

em que: a) cada R1 é escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, 6 acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; b) cada R2 é escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; compreendendo as etapas de: (a) obtenção de um composto da fórmula II: H

em que cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; (b) proteger o dito composto da fórmula II com um agente alquilante na presença de uma base para formar um composto da fórmula III: 7

em que: a) R1 e R1’ são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e b) cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e c) desproteger selectivamente o composto da fórmula III com um agente de hidrogenação que produz um composto da fórmula (IV).

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, compreendendo ainda a etapa de formilar com um agente formilante e aminar com um agente aminante o composto da fórmula (IV), produzindo um composto da fórmula (I):

em que: a) cada R1 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acila, amido, fenila, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, halo, haloalquila, alcóxi, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; b) cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acila, amido, fenila, arilóxi, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, halo, haloalquila, alcóxi, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; c) R3 e R4 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R3 e R4, juntamente 9 com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídas por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos; d) R5 e R6 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que cada R2, R5 e R6 do composto da fórmula (I) é hidrogénio. Lisboa, 14 de Novembro de 2007