PL99592B1

PL99592B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny

Info

Publication number: PL99592B1
Application number: PL1975182692A
Authority: PL
Priority date: 1974-08-12
Filing date: 1975-08-12
Publication date: 1978-07-31
Also published as: NO143221B; GB1470362A; FR2281764A1; SE7508993L; CA1060446A; AU8388975A; DK142871C; AR207473A1; AT342601B; FI61698C; NO752806L; IL47890A; ATA618775A; FI752281A; ES440208A1; SE410455B; JPS5143775A; IL47890A0; LU73190A1; IE41450B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylometylowa, w której atomy wo¬ doru umiejscowione w polozeniu para w pierscie¬ niach fenylowych moga byc zastapione atomami chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub reszte al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—4 atomach wegla, N-dwupodstawiona reszte alkiloaminoalkilowa o 4—8 atomach wegla, reszte hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiona grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla reszte benzoilo- lub pirydy- nokarbonyloalkoksylowa o 2—4 atomach wegla w reszcie alkoksylowej, reszte karbonyloalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe acylowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub reszte karboetoksymetylenowa, a symbole R3 i R4 które oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1^4 atomach wegla, jak i ich sole z fizjologicznie odpowiednimi kwasami.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja cenne wlasciwosci farmaceutyczne i moga byc stosowane w przypadku arytmi. Zwiaz¬ ki stosowane dotychczas w leczeniu arytmii wyka¬ zuja niepozadane dzialanie uboczne, jak np. ujem¬ ny wplyw na sile skurczu serca i dlatego stoso¬ wanie tych zwiazków zwiazane jest z szeregiem problemów, (porównaj np. Miirtz i inni, Med.Mschr. 24, 239—245 (1970); Bleifeld i inni, Dtsch.Med. Wschr. 96, 671—680 (1971). Poza tym, te 26 80 znane zwiazki wykazuja krótki okres dzialania, tak ze koniecznosc czestego ich przyjmowania w krótkich okresach czasu przez pacjenta powoduje dodatkowe ryzyko bezpieczenstwa. Dlatego tez bylo konieczne dysponowanie takimi substancjami, które pozbawione sa powyzszych wad. W wyniku przeprowadzonych badan okazalo sie, ze pochodne pipsrazyny wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazkami szczególnie odpowiednimi do leczenia chorób serca.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochod¬ ne piperazyriy^o wzorze 1, w którym R^ R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jesli zwiazek w ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji zwiazkiem metaloorganicznym, i w przy¬ padku gdy w otrzymanym zwiazku R± i/lub R2 oznaczaja atomy wodoru ewentualnie wprowadza sie podstawniki do atomu azotu i/lub estryfikuje wolne grupy hydroksylowe, a w przypadku gdy R3 i/lub R4 oznaczaja grupy alkilowe, grupy te. zastepuje sie atomami wodoru lub innymi gru¬ pami alkilowymi i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego sól z fizjolo¬ gicznie odpowiednim kwasem.Jako fizjologicznie tolerowane kwasy odpowied¬ nie sa miedzy innymi np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, malonowy, bursztynowy, cytry¬ nowy, winowy, mlekowy i dwuamidosulfonowy.Redukcje pochodnych piperazyny do odpowied- 99 5923 nich piperazyn mozna przeprowadzic zwiazkami kompleksowymi wodorków, jak np. wodorku lito- woglinowego lub wodorku dwubutyloglinowym w eterze, korzystnie eterze dwuetylowym lub dwu- izopropylowym lub w eterach cyklicznych, jak te- J trahydrofuran lub dioksan. Zaleca sie prowadzic reakcje w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Zalkilowanie ukladu pierscienia piperazyny za pomoca podstawionych lub niepodstawionych ha- 1( logenków dwufenylometylu nastepuje swoiscie przy atomie azotu umiejscowionego w pozycji 1. Jako halogenki stosuje sie zwlaszcza bromki i chlorki, a jako rozpuszczalnik, korzystnie weglowodory aromatyczne, jak benzen, toluen i ksylen albo ni- 15 skowrzace ketony, jak aceton, keton metyloetylo- wy i dwuizobutyloketon. Odpowiedni jest takze, np. dwumetyloformamid i szesciometylotrójamid kwasu fosforowego; reakcje prowadzi sie korzy¬ stnie w temperaturze 25—130°C. Zaleca sie doda- 20 nie zasadowych srodków kondensujacych, jak trze¬ ciorzedowe zasady organiczne lub weglany metali alkalicznych, jak weglan potasu lub sodu.Alkilowenie atomu azotu umiejscowionego w pozycji 4 mozna przeprowadzic w analogiczny spo- 25 sób. Jednak przy uzyciu chlorku lub bromków alkilowych zaleca sie dodanie jodku sodu lub po¬ tasu i zastosowanie niewielkiego nadcisnienia 1,5—10 ata.Dalsza mozliwoscia jest zacylowanie ukladu 30 pierscienia piperazyny za pomoca halogenków acy- li, bezwodników lub estrów przy atomie azotu umiejscowionego w pozycji 4 i zredukowanie acy- lowanych produktów w srodowisku alifatycznych lub cyklicznych eterów, jak eter dwumetylowy, 35 dioksan lub tetrahydrofuran za pomoca komple¬ ksów wodorku, do odpowiednich pochodnych al¬ kilowych.Grupe metylowa mozna równiez wprowadzic do atomu azotu umiejscowionego w pozycji 4, przez *o poddanie reakcji piperazyny z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego w odpowiednim roz¬ puszczalniku, jak np. aromatyczne weglowodory lub chlorowcoweglowodory, w obecnosci zasady, korzystnie trójetyloaminy, w niskiej temperaturze. 45 Tak otrzymany produkt acylowania daje sie bar¬ dzo latwo zredukowac, w znany sposób, ze pomo¬ ca kompleksów wodorków.Pochodne piperazyny mozna równiez poddac hy- droksyalkilowaniu przy atomie azotu umiej sco- 50 wionego w pozycji 4, za pomoca tlenku alkilenu.Jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszaniny nisko- wrzacych alkoholi i aromatycznych weglowodorów, korzystnie metanolu i benzenu w proporcji 2:1.Reakcje prowadzi sie celowo w temperaturze 55 —80°C przy cisnieniu 3—5 atmosfer.W reakcjach tych przeprowadzanych przy ato¬ mie azotu umiejscowionego w pozycji 4 atom azo¬ tu umiejscowiony w pozycji 1 powinien byc juz podstawiony reszta R± albo grupa oslaniajaca, 60 która pózniej odiszczepia sie, poniewaz w przeciw¬ nym przypadku reakcjia ta bedzie przebiegala rów¬ niez i przy atomie azotu w pozycji 1.Estryfikacja grupy hydroksyalkilowej przebiega przy wytworzeniu soli alkalicznej w aprotycznym 65 4 rozpuszczalniku, jak dwumetyloformamid, szescio¬ metylotrójamid kwasu fosforowego i stosowaniu wodorków metali lub amidków metali, jak wodo¬ rek sodu lub amidek sodu, w temperaturze 80—100°C. Przy dodaniu odpowiedniego chlorku kwasowego otrzymuje sie odpowiedni ester hy- droksyalkilowy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki wykazuja dobre dzialanie przeciw niemia- rowosci we wszystkich zaburzeniach czynnosci serca najrozmaitszego pochodzenia i róznorodnej lokalizacji. Zwiazki te ulegaja latwej resorpcji i dlatego moga byc podawane profilaktycznie per os.Zwiazki te wykazuja slabsze ujemne dzialanie inotropowe niz inne znane zwiazki przeciw aryt- mii. Zwiazki te podawane w dawkach skutecz¬ nych w leczeniu arytmii praktycznie nie powo¬ duja obnizenia cisnienia krwi i dzialaja antago- nistycznie wobec efektu skurczu naczyn wywola¬ nego prze aminy biogenne.Zwiazki wedlug wynalazku w porównaniu z do¬ tychczas stosowanymi wykazuja znacznie dluzszy okres dzialania. Przykladowo, przy podaniu szczu¬ rom per os 400 mg/kg (D)-l-dwufenylometylo-3- -metylo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-4-metylopipera- zyny jeszcze po uplywie osmiu godzin konieczne jest podanie dawki akonityny wyzszej od spraw¬ dzonej o 68% wywolania dodatkowego skurczu komorowego oraz wyzszej o 75% dla wywolania czestoskurczu i wyzszej o 70% dla wywolania trze¬ potania komór. Odpowiednie wartosci dla procani- midu wynosza 16, 12 i 29%.Pochodne piperazyny i ich sole z fizjologicznie dozwolonymi ^kwasami nalezy podawac per os lub pozajelitowo, przy czym dawka dzienna przy po¬ daniu dozylnym lub domiesniowym wynosi 0,5— ,0 mg/kg, a przy podaniu per os 2,0—20 mg/kg.Substancje czynna podaje sie w znanych zapra¬ wach galenowych w postaci tabletek, drazetek, kapsulek i roztworów.Szczególna aktywnosc wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza reszte dwufenylo- metylowa, a R2 oznacza atom wodoru, reszte alki¬ lowa lub hydroksyalkilowa. Sposród tych zwiaz¬ ków wyróznia sie zwlaszcza 1-dwufenylo-metylo- % -3-metylo-3-(3,4-dwumetyloksybenzylo)-piperazyna.Zwiazki wyjsciowe stosowane w powyzszej reakcji dotychczas nie byly opisane w literaturze. .Mozna je wytworzyc za pomoca znanych metod.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady, z których przyklady I—IV ilu¬ struja wytwarzanie dotychczas nieopisanych pro¬ duktów wyjsciowych, a przyklady V—XIX zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1. Przyklad XX ilustruje wyniki badan aktywnosci wobec niemiarowosci i okreslenia dawek skutecznych nowych zwiazków.Przyklad I. Wytwarzanie 3-metylo-3-(3,4- -dwumeityloksybenzylo)-piiperazynonuH(2). A. 126,6 g estru metylowego 3,4-dwumetyloksybenzylo-a-ala- niny rozpuszcza sie w 250 ml toluenu, zadaje sie 58,3 g swiezo przedestylowanego aldehydu kwasu benzoesowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przy uzyciu nasadki do oddzielania wody. Po uplywie 1 godziny odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem,99 592 a surowy benzaloester rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i uwodornia niklem Raney'a. Po 2 go¬ dzinach odsacza sie katalizator i pod obnizonym cisnieniem odparowuje przesacz do suchosci i o- trzymana pozostalosc zadaje sie 167 ml 3 N kwasu solnego przy mieszaniu i chlodzeniu lodem.Fo uplywie krótkiego okresu czasu zaczyna wy- krystalizowywac chlorowodorek estru metylowego N-benzylo-3,4-dwumetoksybenzylo-a-alaniny o tem¬ peraturze topnienia 185°C. Chlorowodorek zadaje sie 170 ml wodnego roztworu wodorotlenku amo¬ nu i 250 ml toluenu i miesza. Organiczna faze od¬ dziela sie, przemywa woda solna od chloru i su¬ szy siarczanem magnezu. Po usunieciu rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie 151-g tj. w 90% wydajnosci teoretycznej estru metylowego N-benzylo-(3,4-dwu- metylO(ksybenzylo)jailaniny w postaci oleju, który krzepnac krystalizuje sie. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 43—45°C.Stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazek opty¬ cznie czynny w takiej samej wydajnosci otrzymu¬ je sie ester metylowy (D)-N-benzylo-3,4-dwumeto- ksybenzylo-a-alaniny o temperaturze topnienia za¬ sady wynosi 53—55°C, a chloirowodonku 197—199°C {krystalizacja z H2O[a]20D = 82,2° (c = 1, w meta¬ nolu) i ester metylowy (L)-N-benzylo-3,4-dwumeto- ksybenzylo-a-alaniny. Temperatura topnienia za¬ sady 54—55°C, a chlorowodorku: 197—199°C.M20d = + 82,6°C (c = 1 w metanolu).B. 18,6 g estru metylowego N-benzylo-3,4-dwu- metoksybenzylo-a-alaniny rozpuszcza sie w 26 ml kwasu octowego lodowatego, oziebia roztwór do temperatury 5°C i zadaje 3,6 g lodu i 4,9 g 35°/o roztworu formaldehydu, a nastepnie do tego roz¬ tworu wkrapla roztwór 4,5 g cyjanku potasu w 8,8 ml wody, w temperaturze 5—10°C i po uply¬ wie 1 godziny miesza dalej w ciagu 18 godzin w temperaturze 40°C, po czym oziebia do tempera¬ tury 0°C. Wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa lodowa woda i suszy. Otrzymuje sie 18,9 g {95,3% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu N-benzylo-N-cyjanometylo-3,4-dwumetoksy- benzylo-a-alaniny o temperaturze topnienia 94— 96°C (z metanolu).W takiej samej wydajnosci otrzymuje sie od¬ powiednio ester metylowy (D)-N-behzylo-N-cyja- • nometylo-3,4-dwumetoksyfenylo-a-alaniny o tem¬ peraturze topnienia w 108°C (z metanolu), {a]20DoC = —15,1° -N-benzylo-N-cyjanornetylo-3,4-dwumetoksyfenylo- -a-alaniny o temperaturze topnienia 109°C; M20d°C = 15,2°C (c=l w metanolu). v c) 38,2 g estru metylowego N-benzylo-N-cyjano- metylo-3,4-drwometo:ksybenzylo-a-alaniny, 200 ml toluenu jak i 400 ml metanolu wysyconego gazo¬ wym amoniakiem oraz lyzeczke od herbaty bez¬ wodnego kobaltu Raney'a ogrzewa sie w auto¬ klawie w temperaturze 40°C, po czym wprowa¬ dza wodór do uzyskania cisnienia 100 atm. Reak¬ cja zostaje zakonczona po uplywie 1—2 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna przesacza sie, a prze¬ sacz zageszcza i pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 32,5 g (91,7% wydaj¬ nosci teoretycznej) 3-metylo-3-(3,4-dwumetoksyben- 40 50 55 60 05 zylo)-4-benzylopiperazynonu-(2) o temperaturze topnienia 149°C.W analogiczny sposób w takiej samej wydaj¬ nosci otrzymuje sie (D)-3-metylo-3-(3,4-dwumeto- ksybenzylo)-4-benzylopiperazynon-(2), o temperatu¬ rze topnienia 183°C, [aWC = — 24,1° (c = 1, w metanolu) (L)-3-metylo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo- -4-benzylopiperazynon-(2) o temperaturze topnie¬ nia 183°C i [«]20d°C = — 24,1° (C= 1; metanol).D. 13,4 g 3-metylo-3H(3,4-dwumetoksybenzylo)-4- -benzylopiperazynonu-(2) zawiesza sie w 80 ml kwasu octowego lodowatego i uwodornia wodorem wqbec palladu osadzonego na weglu, w temperatu¬ rze pokojowej, a po uplywie 30 minut odsacza ka¬ talizator. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczal¬ nik, pod obnizonym cisnieniem i otrzymana pozo¬ stalosc rozpuszcza w 25 ml chloroformu. Ekstrakt chloroformowy zadaje sie 20% roztworem wodoro¬ tlenku amonu az do silnie alkalicznej reakcji. Po rozdzieleniu faz, faze organiczna poddaje sie trzy¬ krotnej ekstrakcji 10 ml porcjami wody. Ekstrakt chloroformowy odparowuje sie, pod obnizonym cisnieniem, do suchosci i za pomoca dodania to¬ luenu i destylacji uwalnia od resztek wody. Otrzy¬ muje sie 9,9 g tj. w 99,5% wydajnosci teoretycz¬ nej, 3-metylo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-piperazy- non-(2), o temperaturze topnienia 147—148°C (z izopropanolu).W identycznej wydajnosci w analogiczny spo¬ sób otrzymuje sie (D)-3-metylo-4-(3,4-dwumetoksy- benzylo)-piperazynon-(2), o temperaturze topnienia 68—70°C (z eteru dwuetylowego) i [apD = + 41,9° ,(C = 1, metanol); i (L)-3-metylo-3-(3,4-dwumeto- ksybenzylo)-piperazynon-(2), o temperaturze top¬ nienia 68—70°C (z eteru dwuetylowego) i [«]20d = — 41,8° (C = 1, metanol).Przyklad II. Wytwarzanie 3-metylo-3-(3,4- -dwumetoksybenzylo)-4-metylo piperazynonu-(2), 7,7 g 3-metylo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-pipera- zynonu^(2) zawiesza sie rt 77 ml suchego dwume- tyloformamidu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 8,2 g suchego weglanu potasu, a nastepnie,/mie¬ szajac, wkrapla 4,3 g jodku metylu w 8 ml dwu- metyloformamidu i miesza dalej w ciagu 12 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna przesacza sie, prze¬ sacz odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w 30 ml chlorku metylenu i przesacza. Roztwór przemywa sie woda wolna od chloru i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie oleista pozostalosc, któ¬ ra rozpuszcza sie "w 80 ml wrzacego eteru dwuizo- propylowego. Przy chlodzeniu wykrystalizowuje 6,6 g (tj. 81,6% wydajnosci teoretycznej) 3-metylo- -3^(3,4-dwumetoksybenzylo)-4-metylopiperazynonu- h(2) o temperaturze topnienia 95°C.W identycznej wydajnosci, w analogiczny sposób otrzymuje sie: (D)-3-metylo-3-(3,4-dwumetoksyDen- zylo)-4-metylopiperazynon^2) o temperaturze top¬ nienia 124—126°C (z izopropanolu) i [«]20DoC = — 49°C (C = 1, metanol i (L)-3-metylo-3-(3,4-dwu- metoksybenzylo)-4-metylopiperazynon-(2), o tempe¬ raturze topnienia 126°C (z izopropanolu) i [«]20D = + 49,3°C (C = 1, metanol).Przyklad III. Wytwarzanie 1-dwufenylorne- tylo-5-metylo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-piperazy-\ 7 nonu-(2) i Mp-chlorofenylofenylometylo)-3-metylo- -3^3,4-dwumetoksybenzylo)-piperazynonu-{2).A. W 100 ml suchego dwumetyloformamidu za¬ wiesza sie 4,8 g 50% wodorku sodu w oleju mi¬ neralnym i mieszajac, w temperaturze pokojowej do zawiesiny wkrapla sie 35,4 g 3-(3,4-dwumeto- ksybenzylo)-4-benzylo-3-metylopiperazynonu-(2), rozpuszczonego w 100 ml suchego dwumetylofor¬ mamidu, co powoduje wydzielanie sie wodoru. Po wkropleniu, miesza sie dalej w ciagu 10 minut w temperaturze 40°C. W ciagu 20 minut do mie¬ szaniny dodaje sie roztwór 25 g bromku dwu- fenylometylu w 100 ml suchego dwumetyloforma¬ midu i miesza dalej, w temperaturze pokojowej, w ciagu 60 godzin, po czym odsacza sie powstaly bromek sodu. Przesacz zageszcza sie, przenosi do benzenu i przesacza, po czym przesacz odparowuje, a otrzymana pozostalosc krystalizuje z eteru dwu- izopropylowego. Otrzymuje sie 49,5 g (95% wy¬ dajnosci teoretycznej) l-dwufenylometylo-3-mety- lo-(3,4-dwumetoiksybenzylo-4Hbenzylopiperazynonu- -(2), o temperaturze topnienia 158—159°C.W identycznej wydajnosci, w analogiczny spo¬ sób otrzymuje sie (D)-l-dwufenylometylo-3-mety- lo-3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-4-benzylopiperazynon -i(2) i (l)-l-dwufenylotmetylo-3-imetylo-3-<3,4Hdwu- met

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza atom 40 wodoru lub reszte dwufenylometylowa, w której . w grupach fenylowych atom wodoru umiejscowio¬ ny w pozycji para moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza atom wodoru, prostolancucho- wa reszte alkilowa o 1—8 atomach wegla, reszte 45 alkenylowa o 3—4 atomach wegla, N-dwupodsta- wiona reszte alkiloaminoalkilowa o 4—8 atomach wegla, reszte hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupami alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, reszte benzoilowa 50 lub pirydynokarbonyloalkoksylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, reszte karbonyloal- koksylbwa o 2—4 atomach wegla, grupe acylowa o 1—4 atomach wegla lub reszte karboetoksymety- lenowa, a R3 i R4 oznaczaja takie, same lub rózne 55 reszty alkilowe o 1—4 atomach wegla, jak i ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane iznaczenie, poddaje sie redakcji za pomoca zwiazku metaloorganiczne¬ go go i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca w jago sól z fizjologicznie dozwolonymi kwasem.
2. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza reszte dwufenylometylowa, w której w grupach fenylo- 65 wych atom wodoru umiejscowiony w pozycji para99 592 21 22 moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza' atom wodoru, prostolancuchowa reszte alkilowa o 1—8 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—4 atomach wegla, N-dwupodstawiona reszte alkilo- aminoalkilowa o 4—8 atomach wegla, reszte hy- 5 droksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, reszte benzoilowa lub pirydynokarbo- nyloalkoksylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, reszte karbonyloalkoksylowa o 2—4 10 atomach wegla, grupe akrylowa o l—A atomach wegla lub reszte karboetoksymetylowa, a R3 i R4 oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1—4 atomach wegla, jak i ich soli z fizjologicz¬ nie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, ze re- 15 dukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1? %, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie za pomoca zwiazku metaloorganicznego i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, a R2 ma inne wyzej podane znaczenie niz atom 20 wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze RiHal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ri ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego sól z kwasem fizjologicznie dozwolonym. 25
3. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylometylowa, w której grupach fenylowych atom wodoru umiejscowiony w pozycji para moze byc zastapiony atomem 30 chloru, lub oznacza grupe oslaniajaca, R2 oznacza prostolancuchowa reszte alkilowa o 1—8 atomach wegla, a R3 i R4 oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1—4 atomach wegla, jak i ich soli fizjologicznie dozwolonymi kwasami, znamien- 35 ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza wyzej okreslona reszte dwufenylowa lub ozna¬ cza grupe oslaniajaca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji zwiazkiem metaloorganicznym, a na- 40 stepnie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R2X, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca i z otrzymanego zwiazku ewentualnie odszczepia grupe oslaniajaca i/lub przeksztalca otrzymany zwiazek w jego sól 45 z kwasem fizjologicznie dozwolonym.
4. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylowa, w której w gru¬ pach fenylowych atom wodoru umiejscowiony w 50 pozycji para moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza prostolancuchowa reszte alkilowa o 1—8 atomach wegla, a" R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja reszty alkilowe o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 55 którym R4 oznacza reszte dwufenylowa lub grupe zabezpieczajaca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ dukcji zwiazkiem metaloorganicznym, a nastepnie acylowaniu w pozycji 4 za pomoca chlorku kwa- 60 sowego, bezwodnika kwasowego lub estru, po czym tak otrzymana grupe amidowa redukuje i otrzymuje zwiazek o zalkilowanym atomie azotu w pozycji 4, z którego ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca. «5
5. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny' o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylowa, w której w gru¬ pach fenylowych atom wodoru umiejscowiony w pozycji para moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 i^ R4 oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, jak i ich soli z fizjologicznie dozwo¬ lonymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znacze¬ nie lub oznacza grupe oslaniajaca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie redukcji zwiazkiem metaloor¬ ganicznym i otrzymany zwiazek acyluje estrem etylowym kwasu chloromrówkowego, a nastepnie redukuje produkt acylowania za pomoca komplek¬ sowego wodorku i ewentualnie odszczepia grupe ochronna i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ ksztalca w sól z fizjologicznie dozwolonym kwa¬ sem.
6. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym U^ oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylometylowa, .w której w grupach fenylowych atom wodoru umiejscowio¬ ny w pozycji para moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza ewentualnie zestryfikowana reszte hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, a R3 i R4 oznaczaja takie same lub rózne reszty - alkilowe o 1—4 atomach wegla, jak i ich sioli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami, znamienny, tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym RA ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe osla¬ niajaca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie redukuje sie zwiazkiem metaloorganicznym, a otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w 'którym Rlf R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z tlenkiem alkilenu i ewentualnie estryfi¬ kuje reszte hydroksylowa i ewentualnie odszcze¬ pia grupe oslaniajaca.
7. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub reszte dwufenylometylowa, w której w grupach fenylowych atom wodoru umiejscowio¬ ny w pazycji para moze byc zastapiony atomem chloru, R2 oznacza atom wodoru, prostolancucho¬ wa reszte alkilowa o 1—8 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—4 atomach wegla, N-dwupodsta¬ wiona reszte alkiloaminoalkilowa O 4—8 atomach wegla, reszte hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupami alkoksy¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, reszte benzoilowa lub pirydynokarbonyloalkoksylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, reszte karbonyloal¬ koksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe akrylowa o 1—4 atomach wegla lub reszte karboetoksyme- tylenowa, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, jak i ich fizjologicznie dozwolonych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a co naj¬ mniej jeden z symboli R3 lub R4 oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, redukuje sie zwiaz¬ kiem metaloorganicznym i w otrzymanym zwiazku wymienia jedna lub obie grupy alkilowe R3 i R4 na atomy wodoru w znany sposób.99 592 R30 R40 CH, R, N-R, Vfeór1 N-R, Wzór 2 WZGraf. Z-d 2 — 1365-78 — 95 Cena 45 zl PL