DK142871B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-piperazinderivater eller deres salte med fysiologisk antagelige syrer - Google Patents

Description

va (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2871 DANMARK (si) int.o.3 c 07 d 241/04 C 07 D 401/12 «(21) Ansøgning nr. 3259/75 (22) Udleveret den 17. Jul, 1975 (24) Løbedag 17. Jul. 1 975 (44) Ansøgningen fremlagt og

fremlseggelsesskriftet offentliggjort den l6. Γθΐ), I98I

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Priontet begæret fra den

12. aug. 1974, 2438725, DE

(?1) KNOLL AG, Postfach 21 08 05, 67 Ludwigshafen am Rhein, DE.

(72) Opfinder: Richard Cyrus, 67 Ludwigshafen am Rhein, Trifelsstrae« se 47, DE: Manfr edHlaschack, 6714 Weisenheim am Sand, Donnersherg= str. 7, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-piperazinderivater eller deres salte med fysiologisk anta= gelige syrer.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-piper-azinderivater med den almene formel ch3 r3o- /"Nj-r1 *4°-U [xJ (i) R2 hvori Rx er et hydrogenatom eller en diphenylmethylgruppe, i hvis phenylgrupper et hydrogenatom i para-stilling kan være erstattet 2 af et chloratom, R er et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 4 carbonato- 142071 2 mer, en N-dialkyl-substitueret aminoalkylgruppe med 4 til 8 carbonatomer, en hydroxyalkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer, en eventuelt med 1-3 alkoxygrupper med 1 til 4 carbonatomer substitueret benzoyl- eller pyridincarbonyloxyalkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer i alkylgruppen, en carbonyloxyalkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer, en acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en 3 4 carbethoxymethylengruppe, og R og R er ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer, eller deres salte med fysiologisk antagelige syrer.

Disse forbindelser har vist sig at være velegnede til behandling af hjertesygdomme.

De for tiden i praksis anvendte antiarrhythmika har uønskede bivirkninger, såsom en negativ indflydelse på hjertets kontraktionskraft. Anvendelsen af disse præparater er derfor ikke problemfri (jfr. Murtz et al., Med. Mschr. 24, 239-245 (1970); Bleifeld et al., Dtsch. Med. Wschr. 96, 671-680 (1971)). Desuden har de kun en kort virkningstid, således at der på grund af den nødvendige hyppige indtagelse med korte tidsintervaller opstår en yderligere sikkerhedsrisiko for patienterne. Det er derfor ønskeligt at disponere over stoffer, der ikke har disse ulemper.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man reducerer forbindelser med den almene formel

O

CH II

R30- »'rl-R1 r4°'V kJ (1I) R2 hvori R·*", R3, R3 og R^ har ovennævnte betydning, med et komplekst 1 2 hydrid og derpå, såfremt R og/eller R i de således opnåede produkter er hydrogen, eventuelt indfører substituenterne ved nitrogenet og/eller forestrer frie hydroxygrupper og ombytter en alkyl-gruppe R3 og/eller R^ med en anden alkylgruppe og eventuelt overfører de således opnåede forbindelser til deres salte med fysiologisk antagelige syrer.

142871 3

Som fysiologisk antagelige syrer kan bl.a. anvendes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, malonsyre, ravsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre og diamidosulfonsyre.

Reduktionen af piperazinonderivaterne til de tilsvarende piperaziner kan gennemføres med komplekse hydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid eller dibutylaluminiumhydrid i ethere, fortrinsvis diethyl- eller di-isopropylether, eller cycliske ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Det anbefales at arbejde ved højere temperaturer, fortrinsvis kogetemperatureme for de anvendte opløsningsmidler.

Alkyleringen af piperazin-ring-systemet med substituerede eller usub-stituerede diphenylmethylhalogenider finder specifikt sted ved nitrogenet i stilling 1. Som halogenider anvendes fortrinsvis bromiderne og chloriderne, som opløsningsmidler fortrinsvis aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, eller lavtkogende ketoner, såsom acetone, methylethylketon, diisobutylketon. Egnet er f.eks. også dimethylformamid og hexamethylphosphorsyretriamid. Temperaturerne ligger fortrinsvis mellem 25 og 150°C. Det anbefales at tilsætte basiske kondensationsmidler, såsom tertiære organiske baser eller alkalimetalcarbonat, såsom kalium- eller natriumcarbonat.

En alkylering ved nitrogenatomet i 4—stilling kan ske på analog måde. Ted anvendelse af alkylchlorider eller -bromider anbefales det dog at tilsætte natrium- eller kaliumiodid og at anvende et ringe overtryk på ca. 1,5 til 10 ato.

Der består desuden den mulighed at acylere piperazin-ring-systemet med acylhalogenider, anhydrider eller estere ved nitrogenatomet i stilling 4 og at reducere acyleringsprodukteme i aliphatiske eller cycliske ethere - såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran - ved hjælp af komplekse hydrider til de tilsvarende alkylderivater.

En methylgruppe kan også indføres ved nitrogenatomet i 4-stilling ved, at man omsætter piperazineme i egnede opløsningsmidler, såsom aromatiske carbonhydrider eller halogencarbonhydrider, i nærværelse af en base, fortrinsvis triethylamin, med chlormyresyreethylester ved lave temperaturer. Det således opnåede acyleringsprodukt kan meget let på kendt måde reduceres med komplekse hydrider.

Piperazinderivaterne kan endvidere hydrosylalkyleres med alkylenoxider 4 142871 ved nitrogenatomet i 4-stilling. Som opløsningsmidler tjener ‘blandinger af lavtkogende alkoholer og aromatiske carbonhydrider, fortrinsvis methanol og benzen i forholdet 2:1. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved 25-80°C og ved et tryk på 3-5 atmosfærer.

Ved disse reaktioner ved nitrogenatom 4 må nitrogenatom 1 enten allerede være substitueret med gruppen R^ eller være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, der senere atter fraspaltes, da der ellers ved nitrogenatom 1 ville finde samme reaktion sted som ved nitrogenatom 4.

Eoresteringen af hydroxyalkylgruppen sker under dannelse af alkalimetalsaltene i aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, hexa-methylphosphorsyreamid, under anvendelse af metalhydrider eller -amider, såsom natriumhydrid eller natriumamid, ved temperaturer på 80-100°C. Ved tilsætning af et egnet syrechlorid får man de tilsvarende hydroxyalkylestere.

De omhandlede forbindelser har en god antiarrhythmisk virkning ved hjertefunktionsforstyrrelser af forskellig genese og lokalisation.

De resorberes godt og kan altså også indgives oralt profylaktisk.

De virker mindre stærkt negativt inotropt end nogle kendte antiarrhyth-mika.

De virker i ant iarrhythmi ske doser praktisk taget ikke blodtryks sænkende.

De antagoniserer effekterne af vasokonstriktorisk virkende biogene aminer.

Særligt virksomme har de forbindelser vist sig at være, hvori R^ er en diphenylmethylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en alkyl- eller hydr-oxyalkylgruppe. Blandt disse er l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-di-methoxybenzyl)-piperazin særligt fremragende.

Råvisningen af den ant iarrhythmi ske virkning af de omhandlede forbindelser skete ved hjælp af forsøg på dyr ved bestemmelse af den funktionelle refraktionstid for marsvins venstre hjerteforkammer under anvendelse af parretc elektrisk stimulering ifølge W.C. G-oviers metode beskrevet i J. Eharmacol. Exp. Therap. 148, 100-105 (1965). Ved 142871 5 denne forsøgsmetode viser samtlige de i terapien hidtil anvendte antiarrhythmikaaf forskellig kemisk struktur og differentieret terapeutisk virkeområde på mennesker en forlængelse af den funktionelle refraktionsperiode. Metoden muliggør yderligere bestemmelse af et stofs virkning på hjertemuskelens kontraktionskraft [Reuter und Heeg, Faunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmak. 268, 323-333 (1971); Zetler und Strubelt, Faunyn-Schmiedeberg's Arch. Hiarmak. 271, 335-345 (1971)].

Undersøgelsen af stofferne skete ved hjælp af indtil 30 enkeltforsøg. Por dosisvirkningsrelationeme beregnedes lineære regressionsfunktioner [A. Iiindner: Statistische Methoden, 3· oplag, Birkhauser Verlag, Basel (1969)], hvorved man anvendte de maksimale procentuelle afvigelser fra udgangsværdien i tidsrummet indtil 60 minutter efter tilsætningen af undersøgelsesstoffet til badvæsken.

I tabel I er i spalte 1 anført de optiske isomere af en af de omhandlede forbindelser samt kendte antiarrhythmika. I spalte 2 anføres den antiarrhythmiske virkning, i spalte 3 åen inotrope virkning og i spalte 4 den terapeutiske bredde af forbindelserne. ED2^ er den virkningsdosis, der forlænger refraktionstiden med 25$ henholdsvis formindsker kontraktionskraften med 25$. Af tabellen ses det, at de omhandlede forbindelser til dels er de kendte stoffer overlegne med hensyn til virkningsstyrke. Desuden har de en bedre sikkerhedsafstand mellem ønsket rytmeregulerende virkning og den uønskede kontraktili-tetsindflydelse på hjertet (spalte 3).

Tabel 2 viser den antiarrhythmiske virkning af de omhandlede forbindelser i sammenligning med virkningen af det kendte stof ajmalin.

Den antiarrhythmiske virkning af de omhandlede forbindelser kunne også bekræftes ved eksperimentelt fremkaldte hjerterytmeforstyrrelser på intakte forsøgsdyr: Infunderer man i rotter kontinuerligt intravenøst akonitin, viser der sig i elektrokardiogrammet alvorlige forstyrrelser af hjerteslagsfølgen, såsom ekstrasystoler, ventrikulære tachy-kardier og hjertekammerflagren og -flimren, der til sidst fører til forsøgsdyrets død. Ved forbehandling med det omhandlede lægemiddel kan man forhindre forekomsten af disse truende hjerterytmeforstyrrelser eller ved fortløbende akonitintilførsel forsinke dem væsentligt. Denne eksperimentelle arrhythmimodel er kontrolleret for sin pålidelighed ved hjælp af allerede klinisk prøvede standardterapeutika og er fundet velegnet til dyre eksperimentel karakterisering af antiarrhythmika 6 142871 [Eianchi et al., Arzneim. Forsch. 18, 845-850 (1968); Haas og Busch, Arzneim. Forsch. 18, 401-407 (1968); Haas et al., Arzneim. Forsch. 21, 1392-1399 (1971); Marmo, Naunyn-Schmiedeberg1s Arch. Pharmakol. 269. 231-247 (1971); Strubelt et al., Faunyn-Schmiedeberg's Arch. Riarma-kol. 271, 346-360 (1971)]· Tabel 3 viser resultatet af undersøgelsen af (D)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin. EDg^ og ED^q står for de intravenøse doser (i mg/kg), der muliggør en 25 henholdsvis 50$'s forhøjelse i forhold til akonitin-kontrol af de indtil forekomst af ekstrasystoler, ventrikulær tachy-kardi og hjertekammerflagren applicerbare akonitindoser.

Endvidere viser de omhandlede forbindelser en fremragende langtidsvirkning i sammenligning med de hidtil i terapien anvendte stoffer af samme indikation. Behandler man f.eks. rotter peroralt med 400 mg/kg (D)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyb enzyl)-4-methyl-piper-azin, må man 8 timer efter indgivelse af stoffet give en 68, 75 henholdsvis 70ia højere dosis af akonitin end ved ubehandlede dyr for at fremkalde ekstrasystoler, ventrikulær tachykardi henholdsvis hjertekammerflagren. De tilsvarende værdier for procainamid ligger så lavt som 16, 12 og 29io.

Tabel 1.

1 2 3

Antiarrhythmika Antiarrhythmisk Inotrop virkning Terapeutisk virkning(refrak- (kontraktions- bredde tionstidforlæn- kraftformind- 2 : 1 gelse) skelse_ H-n-Propylajmalin ®^25 = ^>0037 EDg^ = 0,0015 0,4

Antazolin ^25 = ^,164 ®^25 = ^»094 0,6 (D) -1-Diphenylmethyl- BD25 = °>0063 ED25 = °>0093 X’5 thyl-piperazin (l)-1-Diphenylmethyl- ^25 = °'0056 EB25 = °-0052 °’9 thyl-piperazin 7 142871 _Tabel 2._

Dosis Antiarrhythmisk virkning mN[/l (procentuel refraktions tidsforlængelse) (D) -l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- c (3,4-diinethoxybenzyl)-4-methyl- 1.10 7 50 piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4- 4 1Q-5 dimethoxybenzyl)-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4- _c dimethoxybenzyl)-4-hydroxyethyl- 1.10 55 piperazin l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3- _c methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)- 1.10 D 28 piperazin (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- ·, 10-5 ^

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin ' J

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- c (3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy- 1.10 7 72 ethyl-piperazin (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- _c (3,4-dimethoxybenzyl)-4-ethyl- 1.10 5 48 piperazin l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3- _c methyl-3-(3,4-fiimethoxybenzyl)-4- 1.10 5 55 hydro xy ethyl-piperazin (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- c (3,4-dimethoxybenzyl)-4-ethyl- 1.10 5 50 piperazin (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- _c (3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-propyl- 1.10 5 51 piperazin (D)-1-Di ph enylme thyl-3-methyl-3- _c (3,4-himethoxybenzyl)-4-n-butyl- 1.10 3 31 piperazin (L)-1-Diphenylmethyl-3-me thyl-3- _c (3,4-dimethoxybenzyl)-4-^nethyl- 1.10 73 piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4- _c dimethoxybenzyl)-4-methyl-piper- 1.10 ? 64 azin (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl)-4-allyl- 1.10“ 47 piperazin-dihydrochlorid (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(N-di- 1Q-5 ethylaminopropyl)-piperazin-tri- ’ -5 hydrochlorid (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxy- 1 10~5 ^ benzyl)-4-methyl-piperazin 8 142871

Tabel 2 fortsat: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- c (3,4-diethoxyb enzyl)-4-methyl- 1.10 J 40 piperazin (1) -1-Dipb enylmetiiyl-3-me thyl-3- c (3,4-cLime thoxyb enzyl) -4-n-o c tyl- 1.10 J 46 piperazin

—R

AjJmalin (sammenligningsstof) 1.10~ 14 label 3.

Ekstrasystoler Ventr. Hjertekammer- tachycardi flagren (D)-l-Diphenylmethyl-3- EDgc 0,94 0,94 0,84

methyl-3-(3,4-dimethoxy- D

b enzyl) -4-methyl-pip er- ED,- q 1,21 1,26 1,23

azin D

ED25 6,8 6,8 +

Procainamid 3 ED50 52,6 29,1 + BD25 + 4,4 +

Spartein ED^q + 9,5 + + = dosisafhængig virkning ikke påviselig.

Uperazinderivateme og deres salte med fysiologisk acceptable syrer indgives oralt eller parenteralt. Dosen ligger ved 0,5-5,0 mg/kg dag ved intravenøs eller intranruskulær applikation og ved 2-20 mg/ kg/dag ved oral anvendelse. Til applikationen egner sig de kendte ga-leniske tilberedningsformer, såsom tabletter, dragées, kapsler og opløsninger.

Udgangsmaterialerne med formlen (II) er hidtil ikke blevet beskrevet i litteraturen. De fremstilles på i og for sig kendt måde.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det følgende.

Eksempel 1.

13,2 g 3-methyl-3-(3,4—dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (jfr. 1 D) opløses i 200 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes under omrøring i løbet af en time til en kogende suspension af 5» 5 S lithiumaluminium-hydrid i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Efter tre timer destrueres det overskydende reduktionsmiddel samt det dannede kompleks, og de 9 142871 uorganiske salte fra filtreres. Filtratet inddampes, og den tilbageblevne olie destilleres i vakuum destilleret.Ved 188-»190°C (0,05 mm Hg) fås 11,2 g (90% af det teoretiske) 3-^^1^1-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin.

Analogt får man i samme udbytte: (D)-3-M.ethy 1-5-(3,4—dime thoxybenzyl)-piperazin, (kp. 178-180°C,0,05 mm Hg), [<x]p° = +15,5° (c = 1, methanol) og (L)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyben-zyl)-piperazin, (kp. 178-181°C,0,05 mm Hg), [a]^p - -15,6° (c = 1, methanol).

Eksempel 2.

25 S 3-methyl-3-(354—1dimethoxybenzyl)-piperazin (jfr. eksempel 1) opløses i 150 ml acetone, og der tilsættes 27,6 g kaliumcarbonat og 0,5g kaliumiodid og opvarmes under omrøring til kogning. Til reaktionsopløsningen sættes 27,6 g diphenylmethylbromid i 50 ml acetone. Derefter opvarmes i fem timer under tilbagesvaling. Det uorganiske sult filtreres fra, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 100 ml toluen og vaskes tre gange med 10 ml vand. Den organiske fase inddampes i vakuum til tørhed. Den olieagtige remanens opløses i 50 ml diethylether. Ved afkøling udkrystalliserer 35,4· g (85% af det teoretiske) 1-diphenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4—dimethoxybenzyl)-piperazin (smp. 123°C).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin, smp. 138°C (diisopropylether), [oc]^° = +19,5° (c = 1, methanol),og (L)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin, smp. 139°C (diisopropylether), [a]^® = -19,1° (c = 1, methanol).

Eksempel 3»

Omsætter man ifølge eksempel 2 3-methyl-3-(3,4—dime thoxybenzyl)-piperazin med p-chlorphenyl-phenylmethylchlorid i methylethylketon, får man efter 12 timers reaktionstid l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-^ethyl- 3-(3,4~dimethoxybenzyl)-piperazin i 80%'s udbytte. Hydrochloridet har smeltepunkt ved 235-237°C (isopropanol).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin som et glasagtigt størknet hydrat. Ifølge vandbestemmelse efter Karl Fischer indeholder produktet ίο 142871 10 mol vand, [α]^0 = +9° (c = 2,2, methanol).

I samme udbytte får man også (L)-l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dime thoxybenzyl)-piperazin som en glasagtigt størknet harpiks uden defineret smeltepunkt, = -15,4° (c = 1,5, methanol).

Eksempel 4.

6,4 g 1-diphenylme thy 1- 3-me thyl - 3- ( 3 5 4-dime thoxyb enzy 1) -pip e r a z in (jfr. eksempel 2) opløses i 60 ml acetone, og der tilsættes 4,2 g tørt ka-liumcarbonat. Derpå tildryppes under god omrøring ved 25°C en opløsning af 2,2 g methyliodid i 20 ml acetone. Reaktionsblandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Den filtreres, filtratet inddampes, remanensen røres op med 50 ml toluen og filtreres. Toluenopløsningen vaskes halogenfri med vand og inddampes til tørhed. Tilbage bliver en honninggul olie, der opløses i 50 ml diethylether. Efter tilledning af hydro-genchlorid suges det dannede dihydrochlorid fra, vaskes to gange med 20 ml diethylether, tørres og omkrystalliseres af ethylalkohol. Man får 6,2 g (80% af det teoretiske) 1-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dime thoxybenzyl)-4-methylpiperazin (sug). 193°C).

Analogt får man i samme udbytte som krystallinsk base: (D)-l-Diphenyl-methyl-3-methyl-3-( 3,4-dime thoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, smp. 102°0 (diis opr opyle ther), = -20,5° (c = 1, methanol),og (L)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dime thoxybenzyl) -4-me thyl-piperazin, smp. 101°C (diisopropylether), [a]p° = +20,5° (c = 1, methanol).

Analogt fås: a ) ( D) -1-Diphenylme thyl-3-me thy 1- 3- ( 3,4-dimethoxybenzyl) -4-e thyl piperazin, smp. 122°C (isopropanol), [a]p® = -16° (c = 1, methahol).

a^) (L) -l-Diphenylmethyl-3-me thyl-3- (3,4-dime thoxybenzyl) -4-e thylpiperazin, smp. 123°C (isopropanol), [a]jp = +16,3° (c = 1, methanol).

b ) (D) -1-Diphenylme thyl-3-me thyl-3- ( 3,4-dime thoxyb enzy 1) -4-n-propyl- piperazin, smp. 100°C (isopropanol), [ce]^ = -13,5° (c = 1, methanol).

b^) (D) -1-Diphenylme thyl-3-methyl-3- ( 3,4-dime thoxybenzyl) -4-n-propyl- piperazin, smp. 101°C (isopropanol), [a]2° = +13,10 ^ = 1? methanol).

11 142871 c) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3- ( 3 , 4—dimethoxybenzyl) -4—n-butyl-piperazin, smp. 96° (diisopropylether), [α]^ = -13,8° (c = 1, methanol) .

c, ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4~dimethoxybenzyl)-4—n-butyl-piperazin, smp. 95°C (diisopropylether), [a]^ = +14·° (c = 1, methanol) .

d) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4·-"dimethoxybenzyl)-4~ n-hexyl-piperazin, [a]^° = -1,3° (c = 1, chloroform), [α]^. ^ = -59,9° (c = 1, chloroform).

d, ) (L)-l-Dipheny lmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dime thoxybenzyl)-4-n-hexyl- x 20 o piperazin, [ce]^^ ^ = +60° (c = 1, chloroform).

e) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4—dimethoxybenzyl)-4—n-heptyl-piperazin, [a]^° * -1,9° (c = 1, chloroform), [α]^. ^ = -65,9 (c 1, chloroform).

e-,) (L)-1-Diphenylmethy 1-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-heptyl- X λ λ r\ piperazin, [ce]^ = +2,0 (c = 1, chloroform), [a]^= + 66,5° (c = 1, chloroform).

f ) ( D ) -1-Diphenylme thyl- 3-me thyl- 3- ( 3,4—dime thoxybenzyl) -4—n-oc ty1 - piperazin, [a]^° = -1,6° (c = 1, chloroform), [α]^ ^ = -64,3° (c = 1, chloroform).

f.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4—dimethoxybenzyl)-4—n-octyl-X ΛΛ _ QO

piperazin, [a]D = +1,5 (c = 1, chloroform), [α]|^ ^ = +63,8 (c = 1, chloroform).

g) (D) -1-Dipheny lme thyl-3-methyl-3- (3,4—dime thoxybenzyl) -4-allyl- piperazin-dihydrochlorid, smp. 227°C (ethanol), [α]ρ^ = +20,5° (c = 1, chloroform).

g^) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4—dime thoxybenzyl )-4—allyl-piperazin-dihydrochlorid, smp. 227°C (ethanol), [a]j^ = -20,5° (c = 1, chloroform).

12 142871 11) (D) -1-Diphenylme thyl-3-methyl-3- ( 3,4-dime thoxybenzyl) -4- (l-yl-2-buten)-piperazin-dihydrochlorid, smp. 212°O (ethanol), [α]^ = -18° (c = 1, chloroform).

h-^) (I) -l-Diphenylmethyl-3-me thyl-3-( 3,4-dime thoxybenzyl) -4- (1-yl- 2-huten)-piperazin-dihydrochlorid, smp. 212°C (ethanol), [α]^° = +18° (c = 1, chloroform).

i ) ( D ) -1-Diphenylme thyl- 3-me thyl-3- ( 3 ·> 4-dime thoxyh enzyl) -4- (N-di- ethylaminoethyl)-piperazin-trihydrochlorid, smp 211°C (isopropanol), [a]|^4 ^ = -18,5° (hase) (c = 1, chloroform).

ij) (L) -l-Diphenylmethyl-3-me thyl-3- ( 3,4-dime thoxybenzyl) -4- (N-die thyl-aminoethyl)-piperazin-trihydrochlorid, smp. 210°C (isopropanol), [a]^^ ^ = + 18,8° (hase) (c = 1, chloroform).

3 ) (D) -1-Diphenylme thyl-3-methyl-3- ( 3,4-dime thoxybenzyl) -4- (ϊΓ-di- ethylaminopropyl)-piperazin-trihydrochlorid, smp. 190°C (isopropanol), ^ = -16,4 (hase) (c = 1, chloroform).

j 1) (1) -1-Diphenylme thyl-3-methyl-3-( 3»4-dime thoxybenzyl )-4—(K-di- ethylaminopropyl)-piperazin-trihydrochlorid, smp. 193°C (isopropanol), [a]|^ + 16,1 (hase) (c = 1, chloroform).

k) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3? 4-dimethoxyhenzyl)-4-carb- ethoxymethylen-piperazin-dihydrochlorid, 2,5 HgO, smp. 148-150°C (ethanol), ^ = +17,3° (c = 1, methanol).

k-^) (L) -1-Diphenylme thyl-3-me thyl-3- ( 3,4-dimethoxybenzyl) -4—carb- ethoxymethylen)-piperazin-dihydrochlorid, 2,5 HgO, smp. 150°C (ethanol), [cc]^ m = -17,5° (c = 1, methanol).

l) 1- (p-Chlorphenyl-phenylmethyl) -3-me thyl-3- ( 3 > 4-dime thoxybenzyl) - 4-methyl-piperazin-dihydrochlorid, I^O, smp. 175-177°C (isopropanol).

1χ) (D ) -1- (p-Chlorphenyl-phenylmethyl) -3-me thyl-3- ( 3,4-dime thoxyben-zyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid, smp. 204°C (isopropanol), [a]334 nm = "9’3° C° = 1’ metliano1)· 12) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyhen-2yi)_4-methyl-piperazin-dihydrochlorid, smp. 204°C (isopropanol), 13 142871 [α]334· nm = +9’8 (c = 1» metliai101)-

Eksempel 3» 21,6 g 1-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (ø'fr. eksempel 2) opløses med 5*2 g triethylamin i 200 ml tørt toluen. Derpå tildryppes en opløsning af 5,4· g ehlormyresyreethylester i 50 ml toluen under omrøring. Derpå omrøres i yderligere 2 timer. Efter filtrering vaskes filtratet halogenfrit med vand og inddampes til tørhed. Som remanens får man en gullig olie,der omkry3fcalliseres af isopropylether. Man får 22,7 g (94-% af det teoretiske) l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbethoxy-piperazin (smp. 113°C).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl~3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbethoxy-piperazin, smp. 101°C (diisopropyl-ether), [a]^ = +10° (c = 1, methanol).

(L)-1-Diphenylme thyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbe thoxy-piperazin, smp. 102°C (di i sopr opyle ther), [a]^ = -10,4·° (c = 1, methanol) .

(D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyhenzyl)-

Λ QA

4~carhethoxy-piperazin-hydrochlorid, smp. 156°C (isopropanol), [a]p = +12,0° (c = 1, methanol).

(L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-( 3,4—dimethoxyphenyl)- o 20 carhethoxy-piperazin-hydrochlorid, smp. 157°C (isopropanol), [cc]^ = -12,2° (c = 1, methanol).

SKsempel 6.

21,5 g 1 -diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxyhenzyl )-piperazin (jfr. eksempel 2) opløses i 200 ml tørt toluen. Der tilsættes 5,2 g triethylamin og derpå under omrøring en opløsning af 4,1 g acetyl-chlorid i 50 ml tørt toluen. Derpå omrøres i otte timer. Der filtreres, og filtratet vaskes halogenfrit med lidt vand og inddampes. Der bliver en olie tilbage, der omkrystalliseres af diisopropylether.

Man får 20,7 g (90,5% af det teoretiske) l-diphenylmethyl-3-methyl-3~(3,4—dimethoxybenzy1)-4—acetyl-piperazin (smp. 116°C).

14 142871

Analogt får man i samme udbytte: (D)-1-Dipheny lme thy 1-3-methyl-3-(3,4-dime thoxyhenzyl)-4-acetyl-piperazin (smp. 152°C) (isopropanol), [a]^° = +8,4° (c = 1, methanol?og (L)-1-diphenylmethy1-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin, smp. 153°C (isopropanol), [a]^° = -8,5° (c = 1, methanol).

Eksempel 7· 50 g l-diphenylmethyl-3-me thyl-3-(3,4-dime thoxyhenzyl)-piperazin (gfr. eksempel 2) opløses i 200 ml henzen og 400 ml methanol og opvarmes i 48 timer i en trykbeholder under tilsætning af 22 g ethylenoxid til 60°C. Derpå inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen opløses i 500 ml diethylether, der tilsættes 60 ml 2 R HCl og omrøres kraftigt. Den organiske fase skilles fra og vaskes halogenfri med vand. Det vandige sure udtræk gøres alkalisk med ammoniumhydroxidopløsning, ek-straheres med diethylether, ekstrakten tørres, filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres. Der fås 54 g (98% af det teoretiske) 1-di-phenylme thyl-3-methyl-3- ( 3 ? 4-dime thoxyhenzyl) -4-hydroxye thyl-piperazin som en farveløs harpiks.

Ved omrøring med vand får man et fast produkt, der kan tørres i luften, og som indeholder 1 mol vand.

Analyse: C H R

beregnet 71?3 8,0 5?9 fundet 71?3 8,2 6,2

Analogt får man: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-

4-hydroxyethyl-piperazin. East produkt uden defineret smeltepunkt, udbytte 87%, [ce]p® = +9,0° (c = 1, methanol), (dihydrochlorid), smp. 208°C

(ethanol), [α]20 = -5,8° (c = 6,7? methanol).

D

(L) -1-dipheny lme thyl-3-me thyl-3- ( 3 ? 4-dime thoxyhenzyl) -4-hydroxye thyl- 20 piperazin. East produkt uden defineret smeltepunkt, udbytte 85%, [a]^ [a]^ = -9,1° (c = 1, methanol), (dihydrochlorid), smp. 209°0 (ethanol), [α]20 = +5,6° (c = 6,7? methanol).

D

l_(p_Chlorphenyl-phenylmethyl) -3-me thyl-3- ( 3 ? 4-dime thoxyhenzyl) -4-hydroxye thyl-piperazin, smp. 121°C (methanol).

15 142871 ( D) -1- ( p-Chlo^henyl-phenylmethyl) -3-methy 1-3- ( 3,4-dimethoxybenzyl) - 4-hy droxy ethyl-pip e ra z in. Pastprodukt uden defineret smeltepunkt, [a]^° = -14,8° (c = 1, methanol).

(L) -1- (p-Chlorphenyl-phenylme thyl) -3-methy 1-3-( 3,4-dime thoxybenzyl) - 4-hydroxyethyl-piperazin. Fastprodukt uden defineret smeltepunkt, [a]^ = +14,1° (c = 1, methanol).

Eksempel 8.

4,3 g l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyethyl-piperazin ( jfr. eksempel 7) dryppes under omrøring til en suspension af 0,44 g natriumhydrid i mineralolie i 20 ml tørt dimethylformamid, og der opvarmes til 80°C. Efter en time tildryppes en opløsning af 2,1 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid i 10 ml tørt dimethylformamid, og suspensionen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Efter afdestillation af opløsningsmidlet opløses remanensen i 100 ml toluen, vaskes halogenfri med lidt vand og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 100 ml diethylether, og dihydrochloridet fremstilles med hydrogenchlorid.

Det filtreres fra og omkrystalliseres af isopropanol. Man får 5 6 (74,4% af det teoretiske) l-diphenylmethyl-3-methy 1-3-(3,4-dimethoxy-henzyl) -4-β- (3,4,5-tr ime thoxybenzoyloxye thyl) -piperazin-dihydrochlorid (smp. 202°C).

Få samme måde får man l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4—1dimethoxybenzyl)- 4-P-(pyridin-3-carhonyloxyethyl)-piperazin (trihydrochlorid), smp. 210¾ (methanol) og 1-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-( 3,4-dime thoxy-henzyl) -4-β - ( pyr idin-3-carbonyl oxy ethyl) -piperazin-trihydrochlorid, smp. 188°C (ethanol).

Analogt får man l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methy1-3-(3, 4-dime thoxybenzyl)-4-β-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxyethyl)-piperazin som en glasagtigt størknende harpiks uden defineret smeltepunkt.

C HI Cl beregnet 68,0 6,6 4,1 5,1 fundet 67,8 6,6 4,1 5,0 142871

Eksempel 9

Omsætter man, som beskrevet i eksempel 7» (D)-l-diphenylmethyl-3-me-thyl-3-( 3 > 4-dioae thoxybenzyl)-piperazin under de samme betingelser med propylenoxid, får man (D)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin (dihydrocblorid), smp. 217-219°C (ethanol), [α]^5 ^ = -9,1° (c = 1, methanol).

Analogt får man: (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3, 4-dime thoxybenzyl) -4- ( 2-hydr oxypro- _ ΛΛ pyl)-piperazin (dihydrochlorid), smp. 218-220°C (ethanol), [α]^-^ ^ = +9,3° (c = 1, methanol).

( D) -l-(p-Chlorphenyl-phenylme thyl) -3-methyl-3- ( 3,4-dime thoxyb enzy 1) -4-propanol-(2)-piperazin (dihydrochlorid), smp. 219-222°C (ethanol), [^355 nm = ~*'2° (° = 1* ethanol).

(1) -1- (p-Chlorphenyl-phenylmethyl) -3-methyl-3- ( 3»4-dimethoxybenzyl) -4-propanol-(2)-piperazin (dihydrochlorid), smp. 220-222°C (ethanol), [ce]^ = +4,4° (c = 1, methanol).

Eksempel 10.

Til en suspension af 11,6 g lithiumaluminiumhydrid i 1600 ml tørt te-trahydrofuran dryppes under omrøring i kogevarme en opløsning af 55»6 g 3- methyl-3- ( 3,4-dime thoxyb enzy 1) -4-methyl-piperazinon- (2) Qfr. eksempel 2) i 300 ml tørt tetrahydrofuran i i løbet af 2 timer, og reaktionsopløsningen opvarmes i yderligere en time under omrøring til kogning. Efter forsigtig tilsætning af vand filtreres det uopløselige fra, filtratet inddampes til tørhed og destilleres. Ved 163-165°C/5 . 10 2 mm Hg går 48,5 g (92% af det teoretiske) 3-methyl-3-(314-dimethoxybenzyl)- 4- methyl-piperazin over.

På samme måde og med samme udbytte får man: (D)-3-Methyl-3-(354-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, kp. 164-166°C (0,7 mm Hg), [a]^° = -22,9° (c = 1, methanol),og (I,)_3_methy 1-3-( 3,4-dime thoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, kp. 164-166°C (0,5 mm Hg), [a]^° = +22,7° (c = 1, methanol).

Eksempel 11.

13,3 g 3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin (jfr. eksem- 17 142871 pel 10) opvarmes med 13,8 g tørt kaliumcarbonat samt 0,1 g kaliumiodid i 75 ml tørt acetone til kogning, og under tilbagesvaling og omrøring tilsættes 12,3 g diphenylmethylbromid i 25 ml tørt acetone. Efter 5 timer afkøles, filtreres,og filtratet inddampes til tørhed. Den olie-agtige remanens optages i 150 ml toluen og vaskes halogenfri med vand. Den organiske fase inddampes,og den olieagtige remanens opløses i 120ml diethylether. Efter tilledning af hydrogenchlorid filtreres det dannede dihydrochlorid fra, vaskes med diethylether og omkrystalliseres af lidt ethylalkohol. Der fås 13,7 g (85% af det teoretiske) 1-diphenyl-methyl- 3-me thy1-3-(3,4- dime t hoixyb enzy 1) -4—me thy 1 -p ip e ra z in-dihy dro -chlorid (smp. 193°C)·

Tilsvarende får man i samme udbytte: (D) -1-Diphenylme thyl-3-me thyl-3- ( 3,4—dimethosybenzyl) -4-me thyl-pipera-zin (diisopropylether) smp. 102°0, [a]^® = -20,4° (c = 1, methanol).

(L) -1-Diphenylme thyl-3-me thyl-3- ( 3,4-dimethosybenzyl) -4-methyl-pipera-zin (diisopropylether), smp. 102°C, [a]^® * +20,2° (c = 1, methanol).

Analogt blev de i eksempel 4- a,a^ til samt 1·^ til 12 opnåede stof fer fremstillet.

Eksempel 12.

8,6 g l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon- (2) (jfr. 3*c) opløses i 80 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes i kogevarme i løbet af to timer til en omrørt suspension af 2,3 g lithium-aluminiumhydrid i 80 ml tetrahydrofuran. Suspensionen opvarmes i yderligere 6 timer under tilbagesvaling og omrøring. Efter forsigtig tilsætning af vand og filtrering afdestilleres opløsningsmidlet. Der fås en olie, der omkrystalliseres af diethylether. Man får 7,7 g (92,5% af det teoretiske) l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4—dimethoxybenzyl)-piperazin, smp. 123°C.

Analogt og med samme udbytte fremstilles: (D)-l-Diphenylmethyl-3-me thyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (diisopropylether), smp. 138°C, Ca]p^ = +19,5° (c = 1, methanol).

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl) -piperazin ( diisopropylether) ,smp. 137°C, = -19,8° (c = 1, methanol).

18 142871

Efter samme metode får man de i eksempel 3 "beskrevne l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3>4—<dimetho:xybenzyl)-piperaziner i form af racematet samt de optiske antipoder.

Eksempel 13.

22,2 g l-diphenylmethyl-3-me thyl-3-(3,4-dime thoxybenzy 1)-4-methyl-piperazinon-(2) (jfr. 4) opløses i 200 ml tørt tetrahydrofuran og dryppes under omrøring i løbet af to timer til en kogende suspension af 5,75 g lithiumaluminiumhydrid i 4-00 ml tørt tetrahydrofuran. Der opvarmes i yderligere tre timer til kogning. Efter forsigtig tilsætning af vand filtreres, og filtratet inddampes. Den tilbageblevne olie vi-dereforarbeødes analogt med eksempel 4-. Man får 20 g (80% af det teoretiske ) l-diphenylmethyl-3-me thyl-3- ( 3 > 4-dime thoxybenzy 1) -4—methyl-pi-perazin i form af dihydrochloridet,smp. 192°C (ethanol). På analog måde får man de ifølge eksempel 4- til 3,3^ og 1 til ^ fremstillede forbindelser. Man får på analog måde (D)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, smp. 105-107°C (diisopropyl-ether) , [a]^= -22,3° (c = 1, methanol) / samt (L)-l-diphenylmethyl- 3-methyl-3-(3,4-diethoxyphenyl)-4-methyl-piperazin, smp. 107°C (di-isopropylether), [a]^° = +15,5° (c = 1, methanol).

LJ

Eksempel 14-.

9,16 g (D)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin (ofr. eksempel 6) opløses i 150 ml tørt tetrahydrofuran og dryppes under omrøring i løbet af 2 timer til en kogende suspension af 2,3 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørt tetrahydrofuran,og blandingen holdes under kogning i yderligere 3 timer. Efter forsigtig tilsætning af vand filtreres,og filtratet inddampes. Den tilbageblevne olie krystallisere af lidt isopropanol. Man får 752 g (81% af det teoretiske ) ( D) -1-diphenylme thyl- 3-me thyl-3- ( 3 , 4-dimethoxybenzy1) -4—ethyl -piperazin, smp. 122°C, [a]^® = -16,1° (c = 1, methanol).

På analog måde får man de i eksempel 4 under a^, b-c^ samt i-j^ nævnte forbindelser.

Eksempel 15.

14,5 g 1-diphenylmethyl-3-me thyl-3- (3 5 4-dime thoxybenzy 1) -4-carbethoxy-piperazin (jfr. eksempel 5) opløses i Γ70 ml tørt tetrahydrofuran og 19 142871 dryppes under omrøring i løbet af 2 timer til en kogende suspension af 3,42 g litMxmaluminiumliydrid i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen holdes under kogning i yderligere 2 timer. Efter forsigtig tilsætning af vand filtreres, og filtratet inddampes. Den tilbageblevne olie videreforarbejdes analogt med eksempel 4. Man får 12,4 g (82% af det teoretiske) l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin i form af dihydrochloridet, smp. 192°C (ethanol). : På analog måde får man de i eksempel 4 nævnte to antipoder samt de i eksempel 4 anførte forbindelser l-lg.

Fremstillingen af udgangsmaterialer illustreres nærmere i det følgende.

1.

A) 126,6 g 3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester opløses i 250 ml toluen, og der tilsættes 58¾3 g frisk destilleret benzaldehyd. Reaktionsopløsningen opvarmes under tilbagesvaling og under anvendelse af en vandfraskiller. Efter en time afdampes opløsningsmidlet i vakuum, den rå benzalester opløses i 300 ml methanol og hydreres med Raney-nifckel. Efter 2 timer filtreres katalysatoren fra, og filtratet inddampes i vakuum til tørhed. Under omrøring og iskøling tilsættes 167 ml 3 N saltsyre. Efter kort tid begynder hydrochloridet af H-benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester at krystallisere (smp. = 185°C). Til hydrochloridet sættes 170 ml vandig ammoniumhydroxid-opløsning og 250 ml toluen, og der omrøres. Den organiske fase skilles fra, vaskes halogenfri med vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet får man 154 g (90% af det teoretiske) 3J-benzyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-a-alanin-methylester som en olie,der størkner krystallinsk,smp. 43-45°C. Ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale får man i samme udbytte D-N-benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester. Smp. base 53-55°C; smp. HC1 197-199°C, (B^O) [a]^ = -82,2° (c = 1, methanol),og (L)-U-benzyl-3,4-dimethoxyben- zyl-a-alanin-methylester. Smp. base 54-55°C; smp. HCl 197-199°C, [a]^° = +82,6° (c = 1, methanol).

B) 18,6 g N-benzy 1-3,4-dimethoaybenzyl-a-alanin-methylester opløses i 26 ml iseddike, afkøles til 5°C, og der tilsættes 3,6 g is- 1 løbet af en time lader man en opløsning af 4,5 g kaliumcyanid i 8,8 ml vand dryppe til ved 5 "til 10°C. Efter en time omrøres reaktionschargen i 18 timer ved 40°C,og derpå afkøles til ca. 0°C. De udfældede krystal- 20 162871 ler filtreres fra, vaskes med 20 ml isvand og tørres. Man får 18,9 g (95» 3% af det teoretiske) R-benzyl-R-cyanome thyl-3,4—dime thoxybenzyl-a-alanin-methylester med smeltepunkt 94—96°C (methanol).

Tilsvarende får man i samme udbytte (D) -R-benzyl-D~cyanomethyl-3,4— dimethoxyphenyl-a-alanin-methylester, smp. 108°C (methanol), [α]^ = -15,1° (c = 1, methanol) og (L)-N-henzyl-lT-cyanomethyl-3,4·-dimethoxyphenyl-a-alanin-methylester, smp. 109°C, [a]j^ = +15,2° (c = 1, methanol).

0) I en autoklav opvarmes 38,2 g M-benzyl-E-cyanomethyl-3,4-dimeth-oxybenzyl-a-alanin-methylester, 200 ml toluen samt 400 ml med ammoniakgas mættet methanol og en teskefuld vandfrit Raney-cobalt til 40°C.

Derpå anlasgger man et tryk på 100 ato hydrogen. Efter 1-2 timer er reaktionen endt. Derefter filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen omkrystalliseres af methanol. Man får 32,5 g (91,7% af det teoretiske) 3-methyl-3-(3,4~dimethoxybenzyl)-4-henzyl-piperazinon-(2), (smp. 149°C).

Analogt får man med samme udbytte: (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)- 4-benzyl-piperazinon-(2), smp. 183°C, [a]^° = -24,1° (c = 1, methanol), og (L)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyben-zyl)-4-henzyl-piperazinon-(2),(smp. 183°C), [cs]^° = +24,1° (c = 1, methanol).

D) 13,4 g 3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) suspenderes i 80 ml iseddike og hydreres med palladinmkul-hydrogen ved stuetemperatur. Efter 3° minutter befries ved filtrering for katalysator, og opløsningsmidlet af destilleres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 25 ml chloroform, og der tilsættes 20%'s ammonium-hydroxid-opløsning indtil stærkt alkalisk reaktion. Efter fraskillelse af den organiske fase ekstraheres denne med tre gange 10 ml vand. Chloroformfasen inddampes under formindsket tryk til tørhed og befries ved tilsætning af toluen og afdestillation deraf i vakuum for det resterende vand. Man får 9,9 g (99,5% af det teoretiske) 3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2),smp. 147-148°0 (isopropanol). 1 samme udbytte får man analogt (D)-3-methyl-3-(3,4— dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), smp. 68-70°C (diethylether), [a]^ = +41,9° (c = 1, methanol) og (L)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl) -piperzinon- (2) , smp. 68-70°C (diethylether), [a:]^ = -41,8° (c = 1, methanol).

21 142871 2.

7,7 g 3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) suspenderes i 77 ml tørt dimethylf ormamid, og der tilsættes 8,2 g tørt kaliumcarbo-nat. Under omrøring tildryppes en opløsning af 4,3 g methyliodid i 8 ml dimethylf ormamid. Efter yderligere 12 timers omrøring filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen opløses med 30 ml methylenchlorid, og der filtreres. Opløsningen vaskes halogenfri med vand, og opløsningsmidlet afdestilleres. Tilbage bliver en olie, der ved kogevarme opløses i 80 ml diisopropylether. Yed afkøling udkrystalliserer 6,6 g (81,6% af det teoretiske) 3-methy1-3-(3,4~aimetho2ybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2), (smp. 95°C).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-3^ethyl-3-(3>4-cLimetho3ybenzyl)- 4-methyl-piperazinon-(2), smp. 124-126°C (isopropanol), [ce]^® = -49° (c = 1, methanol), og (L)-3-methyl-3-(3>4—1dimethosyben-zyl)-4-methyl-piperazinon-(2), smp. 126°C (isopropanol), [a]p = +49,3° (c = 1, methanol).

h.

A) I 100 ml tørt dimethylformamid suspenderes 4,8 g 50%'s natrium-hydrid i mineralolie, og ved stuetemperatur tildryppes under omrøring 35,4 g 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-3-methyl-piperazinon-(2), opløst i 100 ml tørt dimethylformamid, hvorved der udvikles hydrogen.

Der omrøres videre i 10 minutter ved 40°C. I løbet af 20 minutter tilsættes en opløsning af 25 g diphenylmethylbromid i 100 ml tørt dime-thylformamid. Efter 60 timers omrøring ved stuetemperatur filtreres det dannede natriumbromid fra. Filtratet inddampes, optages i benzen, og der filtreres. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af diisopropylether. Man får 49,5 g (95% af det teoretiske) 1-diphe-nylmethyl-3-methyl-(3,4-dtrne thoxybenzyl)-4-benzy 1-piperazinon-( 2 ), (smp. 158-159°C).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3izt-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) og (L)-l-diphenylmethyl-5-methyl-3-(3>4—<ii1&ethoxybenzyl)-4—benzyl'-piperazinon-(2). De to stoffer isoleres ikke rene men videreforarbe j de s som råprodukter.

B) 36 g l-diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) opløses i 200 ml iseddike; der tilsættes 2 g 10%'s 22 142871 palladiumkul,og ved stuetemperatur påtrykkes hydrogen. Efter en time filtreres katalysatoren fra, filtratet inddampes, og remanensen fordeles mellem 100 ml chloroform og 20 ml koncentreret ammoniumhydroxid-opløsning. Efter fraskillelse af den organiske fase ekstraheres denne to gange med 20 ml vand og inddampes til tørhed. Der krystallinske remanens omkrystalliseres af isopropylalkohol. Man får 19,35 g (90% af teoretiske ) l-diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-pipera-zinon-(2),med et smeltepunkt på 143°C.

Tilsvarende får man i samme udbytte: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-( 3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), smp. 166°C (isopropanol), [of]j° +16,5° (c = 1, methanol),og (L)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), smp. 167°C (isopropanol), [a]^° = -16,4° (c = 1, methanol).

0) Til en suspension af 6,55 g natriumhydrid-dispersion i mineralolie og 200 ml tørt dimethylformamid dryppes under omrøring 39,8 g 3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) i 200 ml tørt dime-thylformamid. Efter 30 minutter dryppes til reaktionsopløsningen hurtigt en opløsning af 39,5 g diphenylmetbylbromid i 100 ml tørt dime-thylformamid, og chargen omrøres videre i 65 timer ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen inddampes, opløses i 200 ml chloroform og vaskes halogenfri med vand. Et afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum får man en honningfarvet olie, der omkrystalliseres af isopropanol.

Man får 43 g (69% af det teoretiske) 1-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), (smp. 142°C).

Analogt får man i samme udbytte: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methy1-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), smp. 166°C (isopropanol), [a]^° = +16,5° (c = 1, methanol),og (L)-l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), smp. 167°C (isopropanol), [a]^ = -16,3° (c = 1, methanol).

E) På i og for sig samme måde fås l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl-piperazinon-(2), smp. 95°C (diisopropyl-ether),samt (D)-l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methy1-3-(3,4-dimethoxybenzyl) -piperazinon-(2), smp. 148°C (isopropanol), [ce]^° = +26° (c = 1, methanol),og (L)-l-(p-chlorphenyl-phenylmethyl)- 23 142871 3-methyl-3-(3,^dimetho2^enzyl)-piperazinon-(2), smp. 147°C (isopro-panol), [a]^ = -26,2° (c = 1, methanol).

IL· 7,9 S l-diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon- (2) (jfr. 3 C) opløses i 100 ml tørt acetone, og der tilsættes 5,5 g tørt kaliumcarbonat. Under omrøring tildryppes ved stuetemperatur 2,8 g methyliodid i 30 ml tørt acetone i løbet af to timer. Efter 12 timers omrøring ved stuetemperatur filtreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 100 ml toluen, vaskes halogenfri med vand og inddampes. Man får en olie, der omkrystalliseres af diisopro-pylether. Man får 6,5 g (79,6% af det teoretiske) 1-diphenylmetbyl- 3-methyl-3-(3,4-dimethosybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2), smp. 122°C.

Analogt får man: (D) -1-Diphenylme thyl-3-me thyl-3- ( 3,4-dimethoxybenzyl) -4-methyl-pipera-zinon-(2)-hydrochlorid, smp. 168-170°C (ethanol), [<x]^ = +33,5° (c = 1, chloroform), og (L)-l-diphenylmethyl-3-methyl- 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -4-metbyl-piperazinon-(2) -hydrochlorid, smp. 170°C (ethanol), [α]^ = -33,2° (c = 1, chloroform), ( D) -1- (p-chlorphenyl-phenylmethyl) - 3-me thyl- 3- ( 3,4-dime thoxybenzy 1 )*-4-methyl-piperazinon-(2)-:bydrochlorid, smp. 180-182°C (acetone-diethyl-ether), [a]^ = +12,5° (c = 1, methanol), (L) -1- ( p-chlorpheny 1-pheny lme thy 1) -3-me thyl- 3- ( 3,4-dime thosybenzyl) - 4- methyl-piperazinon-(2)-hydrochlorid, smp. 180-182°C (acetone-diethyl-ether), [a]^° = -12,3° (c = 1, methanol).