PL203248B1

PL203248B1 - Stabilna kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL203248B1
Application number: PL372708A
Authority: PL
Inventors: Sophie Cote; Valerie Bobineau; Maria-Teresa Peracchia
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2009-09-30
Also published as: JP5021887B2; FR2833842B1; RS55504A; MXPA04005558A; NO20042781L; MA27086A1; PL372708A1; CA2470443A1; HUP0402586A2; OA12750A; EA200400843A1; AR037687A1; UA77736C2; ECSP045162A; KR20040068308A; AP1754A; HUP0402586A3; AU2002364866B2; ZA200404338B; EA006510B1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnych preparatów pochodnych azetydyny.

Pochodne azetydyny stosowane w kompozycjach farmaceutycznych można opisać następującymi wzorami ogólnymi (la) albo (Ib):

w których Ar jest grupą aromatyczną albo heteroaromatyczną, ewentualnie podstawioną jednym albo więcej alkilem C1-C4, halogenem, NO2, CN, alkoksy (C1-C4) albo OH.

W powyższej definicji pochodnych azetydyny, przez grupę aromatyczną należ y w szczególności rozumieć grupę fenylową, naftylową, a przez grupę heteroaromatyczną należy rozumieć grupę pirydylową, furylową, tienylową, tiazolilową, imidazolilową, oksazolilową, a przez halogen należy rozumieć chlor, brom albo jod.

W zgł oszeniach patentowych WO 00/15609, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 99/01451 zostały opisane pochodne azetydyny o wzorze ogólnym (la) albo (Ib) jak również ich zastosowania. W szczególnoś ci, te pochodne azetydyny są w szczególno ś ci interesują ce dzię ki ich duż emu powinowactwu do receptorów kanabinoidowych, a w szczególności receptorów typu CB1.

Niestety, pochodne azetydyny są związkami bardzo słabo rozpuszczalnymi w wodzie. Aż do chwili obecnej rozpatrywano podawanie pochodnych azetydyny o wzorze ogólnym (la) albo (Ib), w szczególności doustnie, w postaci tabletek w preparatach zawierają cych pomiędzy innymi celulozę, laktozę jak również inne zaróbki. Tymczasem takie preparaty nie są zwykle dostatecznie dobrze przystosowane do tych, słabo rozpuszczalnych w wodzie, związków ze względu na bardzo słabą dostępność biologiczną.

Liczne patenty opisują układy odpowiednie do rozpuszczenia i/lub poprawienia dostępności biologicznej aktywnych składników hydrofobowych. Jednak, badane układy były, aż do chwili obecnej, uważane za nieskuteczne do wytworzenia stabilnych, o wysokiej dostępności biologicznej, kompozycji farmaceutycznych zawierających określone powyżej pochodne azetydyny, w których pochodna azetydyny jest rozpuszczona w stężeniu skutecznym.

W szczególności, J. Pharm. Sciences, 89(8), 967 (2000) i Pharmaceutical Technology Europe, str. 20, wrzesień 2000 wymieniają preparat o słabo rozpuszczalnych w wodzie składnikach aktywnych, rozpuszczonych w trójglicerydach o łańcuchach średniej długości. Jednak próby praktyczne preparatów na bazie Miglyol® dawały wyniki niedostateczne z punktu widzenia dostępności biologicznej.

Poza tym, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 95/24893 opisuje kompozycje zawierające olej jadalny, lipofilowy środek powierzchniowo czynny i hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, przeznaczone do preparatu zawierającego hydrofobowe składniki aktywne i do poprawienia ich dostępności biologicznej. Niestety powyższe pochodne azetydyny charakteryzowały się bardzo niską dostępnością biologiczną w preparacie tego typu. W szczególności preparaty pochodnych azetydyny w ukł adzie Miglyol®/Capryol®/Cremophor® również okazał y się niedostateczne in vivo z punktu widzenia farmakokinetyki.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 00/15609 dotyczy pochodnych azetydynylowych użytecznych jako antagonisty receptora CB1, podstawionych w pozycji 3 podstawioną grupą alkilową. Zgłoszenie patentowe nr WO 01/64633 dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3-amino-azetydyny podstawione w pozycji 3 grupą aminową, która jest podstawiona atomem wodoru lub grupą alkilową, oraz grupą sulfonylową. Kolejne zgłoszenie patentowe nr WO 01/64634 dotyczy podstawowych kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3-amino-azetydyny.

PL 203 248 B1

Wreszcie zgłoszenie patentowe nr WO/01451 dotyczy pochodnych azetydynylopropylopiperydynowych użytecznych jako antagonisty tachykininowe.

Stwierdzono obecnie, i jest to celem niniejszego wynalazku, że można wytworzyć kompozycje farmaceutyczne stabilne chemicznie i fizycznie, zawierające pochodną o wzorze ogólnym (la) albo (Ib), ewentualnie w połączeniu z innym składnikiem aktywnym, zdolnym do zwiększenia skutków działania pochodnej azetydyny o wzorze ogólnym (la) albo (Ib), w układzie zawierającym nie więcej niż dwie główne zaróbki, wybrane spośród niejonowego środka powierzchniowo czynnego o naturze hydrofilowej, zdolnego do rozpuszczenia pochodnej azetydyny o wzorze ogólnym (la) albo (Ib), i w danym przypadku składnika aktywnego zwiększającego skutki działania pochodnej azetydyny, i zdolnego do wywołania tworzenia układu koloidalnego, z ewentualnym dodatkiem drugiej zaróbki o naturze lipofilowej, stabilizującej preparat.

Przedmiotem wynalazku jest zatem stabilna kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbkach, charakteryzująca się tym, że zawiera:

- N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid,

- niejonowy środek powierzchniowo czynny o charakterze hydrofilowym, zdolny do rozpuszczania powyższego związku i, w danym przypadku, składnika aktywnego zwiększającego skutki działania tego związku, i zdolnego do wywołania tworzenia układu koloidalnego, wybrany spośród oktanomonodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol) i lauroilo-heksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu Gelucive,

- ewentualnie środek powierzchniowo czynny o charakterze lipofilowym posiadający HLB mniej niż 10 i stabilizujący kompozycję wybrany spośród oleinianu Makrogolo-8-glicerydów [Labrafil], monooktanianu glikolu polietylenowego [Capryol] i monolaurynianu sorbitolu [Span 20]

- ewentualnie uzupełniające ś rodki dodatkowe wybrane spośród ś rodków stabilizują cych, ś rodków konserwujących, środków umożliwiających dostosowanie lepkości, albo środków umożliwiających modyfikację, na przykład, własności organoleptycznych.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera:

- N-(1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamid,

- niejonowy środek powierzchniowo czynny o charakterze hydrofilowym, zdolny do rozpuszczania związku, i zdolny do wywołania tworzenia układu koloidalnego, wybrany spośród oktanomonodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol), lauroilo-heksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu Gelucive,

- ewentualnie środek powierzchniowo czynny o charakterze lipofilowym posiadający liczbę HLB poniżej 10 i stabilizujący kompozycję, wybrany spośród oleinianu Makrogolo-8-glicerydów [Labrafil], monooktanianu glikolu polietylenowego [Capryol] i monolaurynianu sorbitolu [Span 20].

Według innej korzystnej postaci wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, zawiera ona układ obejmujący co najmniej dwie zaróbki utworzony z oktano-monodekanianu Makrogolo8-glicerydu (Labrasol), lauroiloheksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu Gelucive albo pary oleinianu Makrogolo-8-glicerydów [Labrafil]/oktanomonodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol).

Według wynalazku, niejonowy środek powierzchniowo czynny o naturze hydrofilowej, zdolny do rozpuszczenia pochodnej azetydyny i w danym przypadku składnika aktywnego zwiększającego skutki działania pochodnej azetydyny, i zdolny do wywołania tworzenia układu koloidalnego, można wybrać spośród środków występujących w stanie stałym albo półstałym, rozpuszczających się w niskiej temperaturze (T °C < 60°C), albo spośród środków ciekłych, których liczba HLB zawiera się w zakresie od 10 do 20, takich jak glicerydy glikolu polietylenowego i nasyconych kwasów tłuszczowych.

Należy rozumieć, że w powyższej definicji nasycone kwasy tłuszczowe mogą zawierać od 6 do 18 atomów węgla, i że wymienione glicerydy glikolu polietylenowego (PEG) i nasyconych kwasów tłuszczowych mogą być pochodzenia naturalnego albo syntetycznego. Przykładowo, niejonowy środek powierzchniowo czynny o naturze hydrofilowej, można wybrać spośród środków takich jak: Labrasol® [gliceryd kaprylokaproilu i makrogol-8], Gelucire®: Gelucire 44/12, Gelucire 50/13, [gliceryd lauroilu (albo stearoilu, palmitoilu) i makrogol-32].

Według wynalazku, kompozycja zawiera również środek powierzchniowo czynny o charakterze lipofilowym, posiadający liczbę HLB poniżej 10 i stabilizujący kompozycję. Ten środek można wybrać spośród środków zdolnych do poprawienia rozpuszczalności pochodnej azetydyny według wynalazku, i jeś li jest to konieczne, dołączonego skł adnika aktywnego. Wedł ug wynalazku, ten ś rodek moż na wybrać spośród glicerydów glikolu polietylenowego i kwasów tłuszczowych, zwłaszcza nienasyconych kwasów tłuszczowych, spośród estrów glikolu polietylenowego i kwasów tłuszczowych, albo spośród

PL 203 248 B1 estrów kwasów tłuszczowych i sorbitolu. Należy rozumieć, że powyższe kwasy tłuszczowe mogą zawierać od 6 do 18 atomów węgla.

Przykładowo, taki środek można wybrać spośród kwasu oleinowego, spośród Labrafil® [glicerydów oleoilu (albo linoleoilu) i macrogol-8], na przykład Labrafil M1944CS, Capryol90® (monokaprylan glikolu polietylenowego) albo Span 20® (monolaurylan sorbitolu). Przedstawiona lista nie przyjmuje charakteru ograniczającego.

Spośród wymienionych powyżej zaróbek, w szczególności korzystnymi są zwłaszcza: Labrasol®, Gelucire®, albo para: Labrafil®/Labrasol®.

Podkreślono również (ale nie opublikowano do daty złożenia niniejszego zgłoszenia patentowego), że dla pewnych kuracji, jak na przykład leczenia otyłości, korzystnym może być podawanie pochodnych azetydyny według wynalazku równocześnie z sibutraminą, co wywołuje efekt synergetyczny w zmniejszeniu spożycia żywności.

Sibutramina i jej działanie zostały opisane w następujących odnośnikach: WO 90/061110; D.H. Ryan i współprac. Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H.C. Jackson i współprac. British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. Fanghanel i współprac. Inter. J. Obes., 24 (2) 144 (2000); G.A. Bray i współprac. Obes. Res., 7(2), 189 (1999).

Poza tym w przypadku innych kuracji, takich jak leczenie schizofrenii albo leczenie zaburzeń neurologicznych takich jak choroba Parkinsona, może być korzystne podawanie pochodnych azetydyny według wynalazku równocześnie z jednym albo wieloma środkami, które aktywują dopaminergiczne przekaźnictwo nerwowe w mózgu. Te połączenia umożliwiają zwiększenie skutków monoterapii dopaminergicznej (lewodopa, agoniści dopaminergiczni, oraz inhibitory enzymów), i umożliwiają zmniejszenie efektów ubocznych, w szczególności dyskinez.

Spośród agonistów dopaminergicznych, można w szczególności wymienić następujące produkty: bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp.), adrogolide (Abbott Laboratories), BAM1110 (Maruko Seiyako Co Ltd), Duodopa® (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirole (GlaxoSmithKline Beecham), pramipexole (Boehringer Ingelheim), rotigotine (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), Spheramine (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), uridine (Polifarma).

Należy rozumieć, że kompozycje zawierające dodatkowy składnik aktywny, inny niż pochodna azetydyny według wynalazku, i zdolny do zwiększenia skutków jej działania, mogą zawierać produkt, taki jak ten opisany w powyższych paragrafach, i że powyższe kompozycje wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Według wynalazku, składnik aktywny pochodnej azetydyny według wynalazku stanowi od 0,1 do 20% wagowych całkowitej kompozycji.

Należy rozumieć, że dawkowanie leków może zmieniać się według stopnia albo charakteru dolegliwości przeznaczonej do leczenia. Jak również ilość środka aktywnego w kompozycji według wynalazku będzie określona w ten sposób, żeby umożliwić następnie przepisanie odpowiedniego dawkowania leku. Z tego względu ilość pochodnej azetydyny według wynalazku zmienia się w funkcji jej rozpuszczalności w mieszaninie, jak również w funkcji dawkowania odpowiedniego dla leczenia pacjentów.

U ludzi, dawki dzienne podawane drogą doustną zawierają się ogólnie pomię dzy 0,1 i 100 mg pochodnej azetydyny według wynalazku. Zależy rozumieć, że dla wybrania najbardziej odpowiedniej dawki, należy rozważyć stan choroby, ogólny stan zdrowia pacjenta, jego wiek i wszystkie czynniki, które mogą wpływać na skuteczność leczenia. Korzystnie, kompozycje wytwarza się w ten sposób, że dawka jednostkowa zawiera od 0,1 do 50 mg związku aktywnego.

W podejściu alternatywnym, gdzie wprowadza się drugi składnik aktywny, kompozycje mogą zawierać 0,2 do 15 mg tego składnika, w przypadku gdy związek dołączony oznacza sibutraminę. Jednak ta ilość może być ewentualnie mniejsza i zmieniać się od 0,2 do 10 mg.

W przypadku gdy związkiem dołączonym jest L-dopa, kompozycje mogą zawierać 100 do 300 mg drugiego składnika aktywnego, korzystnie 250 mg.

Niejonowy środek powierzchniowo czynny, o charakterze hydrofilowym zdolny do wywołania tworzenia układu koloidalnego, korzystnie stanowi od 40 do 100% względem całkowitej masy zaróbek obecnych w kompozycji.

W danym wypadku, gdy kompozycja zawiera także ś rodek o charakterze lipofilowym, posiadający liczbę HLB poniżej 10, ilość tego środka o niskiej liczbie HLB może stanowić od 0,1 do 60% względem całkowitej wagi zaróbek obecnych w kompozycji.

PL 203 248 B1

Gdy kompozycja zawiera dodatkowo pewne uzupełniające środki dodatkowe, mogą one być środkami stabilizującymi, środkami konserwującymi, środkami umożliwiającymi dostosowanie lepkości, albo środkami umożliwiającymi na przykład zmianę własności organoleptycznych.

Środkami stabilizującymi mogą być na przykład środki przeciwutleniające, w szczególności wybrane spośród, na przykład: α-tokoferolu, palmitynianu askorbylu, BHT (butylohydroksytoluen), BHA (butylohydroksyanizol), galusanu propylu, albo kwasu maleinowego.

Środki konserwujące mogą być na przykład wybrane spośród pirosiarczynu sodu, glikolu propylenowego, etanolu, albo gliceryny;

Spośród środków umożliwiających dostosowanie lepkości, można wymienić na przykład lecytyny, fosfolipidy, alginian glikolu propylenowego, alginian sodu albo glicerynę.

Jako środki umożliwiające zmianę własności organoleptycznych kompozycji można przykładowo wymienić kwas maleinowy, kwas mrówkowy, glicerynę, wanilinę albo mentol.

Gdy stosuje się takie środki dodatkowe, mogą one stanowić od 0,001% do 5% wagowych całkowitej kompozycji.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku, polegającego na tym, że wytwarza się w danym wypadku mieszaninę zaróbek głównych, po ogrzaniu, jeśli jest to konieczne, w przypadku zaróbek w stanie stałym albo pół-stałym, następnie jeśli jest to konieczne, mieszaninę z uzupełniającymi środkami dodatkowymi, a następnie dodaje pochodną azetydyny według wynalazku, i w danym przypadku składnik aktywny, zdolny do zwiększenia skutków działania N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu, i następnie utrzymuje w warunkach mieszania, aż do uzyskania mieszaniny homogenicznej.

Zastosowanie tego sposobu jest opisane szczegółowo w poniższych przykładach.

Kompozycje według wynalazku mogą występować w stanie ciekłym, stałym albo półpapkowatym.

Kompozycje są w szczególności przystosowane do występowania w postaci kapsułek albo kapsułek miękkich, albo w postaci roztworu nadającego się do picia.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są w szczególności interesujące ze względu na ich dobrą stabilność zarówno fizyczną jak i chemiczną i poprawienie dostępności biologicznej, których dostarczają w czasie podawania doustnego pochodnych azetydyny według wynalazku.

Według innej postaci wykonania wynalazku, kompozycje korzystne, takie jak opisane powyżej, zawierające co najmniej jeden składnik aktywny pochodnej azetydyny według wynalazku, mogą być podawane przed, równocześnie, albo po podaniu składnika aktywnego, zdolnego do zwiększenia skutków działania pochodnej azetydyny według wynalazku.

Należy rozumieć, że zestawy pokazowe, zawierające jedną część kompozycji korzystnej według niniejszego wynalazku, takiej jak opisana powyżej i drugą część kompozycji zawierającej składnik aktywny zdolny do zwiększenia skutków działania pochodnej azetydyny według wynalazku, wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku. Należy także rozumieć, że zestawy pokazowe mogą zawierać jako kompozycję zdolną do zwiększania skutków działania pochodnej azetydyny według wynalazku, kompozycje zawierające sibutraminę, albo zawierające środek aktywujący dopaminergiczne przekaźnictwo nerwowe w mózgu.

Następujące przykłady, podane w sposób nieograniczający, ilustrują kompozycje według niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Mieszaninę Labrasol/Labrafil M1944CS, w stosunku 60/40 (m/m) przygotowano w temperaturze otoczenia (20°C), przez mieszanie magnetyczne 14,4 g Labrasolu i 9,6 g Labrafilu M1944CS w zlewce, w czasie 125 minut. Zaobserwowano bardzo dobrą mieszalność. Do innej zlewki wprowadzono 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, i dopełniono do 20 g mieszaniną Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, w celu otrzymania końcowego stężenia równego 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny. Mieszaninę 3 składników utrzymywano na mieszadle magnetycznym (300 obr/min) w temperaturze otoczenia, w czasie 2 godzin, aż do uzyskania kompletnego rozpuszczenia 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny. Otrzymany roztwór rozdzielono na 1 g porcje, które przelano do zalakowanych butelek szklanych i przechowywano w temp. 5°C.

Wykazano zadowalającą stabilność fizyczną i chemiczną w czasie 1 miesiąca, w temp. 5°C.

PL 203 248 B1

Zaobserwowano co najmniej 2,5-krotne poprawienie parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z kompozycją 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w Miglyolu 812®.

P r z y k ł a d 2

Działając jak poprzednio w przykładzie 1, ale wychodząc z 16,8 g Labrasolu i 7,2 g Labrafilu M1944CS w celu wytworzenia mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 70/30 (m/m), przygotowano kompozycję zawierającą 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, uzupełnioną do 20 g mieszaniną Labrasol/Labrafil M1944CS 70/30, w celu otrzymania końcowego stężenia 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny.

Tę kompozycję testowano w modelu in vitro, przez porównanie z kompozycją z przykładu 1. 400 mg kompozycji inkubowano w 20 ml środowiska naśladującego płyn żołądkowy (odniesienie do

USP). Po inkubacji przez 2 godziny w temperaturze 37°C, wykonano oznaczanie HPLC po sączeniu przez filtr 2 μm, w celu określenia stabilności koloidalnej preparatów.

Zachowanie tej kompozycji jest równoważne zachowaniu kompozycji z przykładu 1.

P r z y k ł a d 3

Działając jak poprzednio w przykładzie 1, ale wychodząc z 19,2 g Labrasolu i 4,8 g Labrafilu M1944CS w celu wytworzenia mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 80/20 (m/m), przygotowano kompozycję zawierającą 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, uzupełnioną do 20 g mieszaniną Labrasol/Labrafil M1944CS 80/20, w celu otrzymania stężenia końcowego 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny.

Tę kompozycję testowano w modelu in vitro, poprzez porównanie z kompozycją z przykładu 1. 400 mg kompozycji inkubowano w 20 ml środowiska naśladującego płyn żołądkowy (odniesienie do USP). Po inkubacji przez 2 godziny w temperaturze 37°C, wykonano oznaczenie HPLC po sączeniu przez filtr 2 μm, w celu określenia stabilności koloidalnej preparatów.

P r z y k ł a d 4

Działając jak poprzednio w przykładzie 1, ale wychodząc z 21,6 g Labrasolu i 2,4 g Labrafilu M1944CS w celu wytworzenia mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 90/10 (m/m), przygotowano kompozycję zawierającą 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, uzupełnioną do 20 g mieszaniną Labrasol/Labrafil M1944CS 90/10, w celu otrzymania stężenia końcowego 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny.

Tę kompozycję testowano w modelu in vitro, przez porównanie z kompozycją z przykładu 1. 400 mg kompozycji inkubowano w 20 ml środowiska naśladującego płyn żołądkowy (odniesienie do USP). Po inkubacji przez 2 godziny w temperaturze 37°C, wykonano oznaczenie HPLC po sączeniu przez filtr 2 μm, w celu określenia stabilności koloidalnej preparatów.

P r z y k ł a d 5

Działając jak poprzednio w przykładzie 1, ale wychodząc jedynie z 24 g Labrasolu, przygotowano kompozycję zawierającą 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, uzupełnioną do 20 g Labrasolem, w celu otrzymania stężenia końcowego 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny.

P r z y k ł a d 6

Działano jak poprzednio w przykładzie 1, ale wychodząc z 24 g Gelucire 44/14 zamiast mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS. Gelucire 44/14 został wpierw stopiony w temperaturze około 55°C.

PL 203 248 B1

Do zlewki wprowadzono 200 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny i uzupełniono do 20 g za pomocą Gelucire 44/14, w celu otrzymania stężenia końcowego 10 mg/g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluoroenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny. Mieszaninę dwu składników mieszano na mieszadle magnetycznym (300 obr/min) w temp. 5055 °C przez 1 godzinę, aż do otrzymania kompletnego rozpuszczenia 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny. Masa została rozdzielona do kapsułek, które przechowywano przez noc w zamrażarce, w temp. -20°C. Otoczka kapsułek została następnie oddzielona od stałej masy zawartej w wnętrzu kapsułki za pomocą noża. Próbki przechowywano w zalakowanych szklanych fiolkach w temp. 5°C.

USP). Po inkubacji przez 2 godziny w temperaturze 37°C, wykonano oznaczenie HPLC po sączeniu przez filtr 2 μm, w celu określenia stabilności koloidalnej preparatów.

P r z y k ł a d 7

Mieszaninę Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 60/40 (m/m) przygotowano w temperaturze otoczenia (20°C) przez mieszanie magnetyczne w zlewce 30 g Labrasolu i 20 g i Labrafilu M1944Cs w czasie 15 minut. Zaobserwowano bardzo dobrą mieszalność. Do kolby miarowej na 10 ml wprowadzono 20 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny. Po dopełnieniu do 10 ml za pomocą odpowiedniej ilości mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, mieszaninę trzech składników utrzymywano w warunkach mieszania magnetycznego (500 obr/min) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, aż do uzyskania kompletnego rozpuszczenia 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny.

Otrzymany roztwór rozdzielono na 2,5 ml próbki, które umieszczono w zalakowanych szklanych fiolkach i przechowywano w temp. 5°C.

Ten preparat o stężeniu 2 mg/ml 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny zastosowano do przeprowadzenia badań farmakokinetycznych u małp po doustnym podaniu dawki 1 mg/kg. Dla wykonania tych badań, roztwór ten został dziesięciokrotnie rozcieńczony w soku jabłkowym w celu ułatwienia podawania zwierzętom. Emulsja otrzymana po rozcieńczeniu jest stabilna fizycznie i chemicznie w czasie co najmniej jednej godziny.

P r z y k ł a d 8

Mieszaninę Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 60/40 (m/m) przygotowano w temperaturze otoczenia (20°C), przez mieszanie magnetyczne w zlewce 30 g Labrasolu i 20 g Labrafilu M1944Cs przez 15 minut. Zaobserwowano bardzo dobrą mieszalność. Do kolby miarowej na 10 ml wprowadzono 20 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu. Po dopełnieniu do 10 ml za pomocą odpowiedniej ilości mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, mieszaninę trzech składników utrzymywano w warunkach mieszania magnetycznego (500 obr/min) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, aż do uzyskania kompletnego rozpuszczenia N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu. Otrzymany roztwór rozdzielono na 2,5 ml próbki, które umieszczono w zalakowanych szklanych fiolkach i przechowywano w temp. 5°C.

Ten preparat o stężeniu 2 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu zastosowano do przeprowadzenia badań farmakokinetycznych u małp po doustnym podaniu dawki 1 mg/kg. Dla wykonania tych badań, roztwór ten został dziesięciokrotnie rozcieńczony w soku jabłkowym w celu ułatwienia podawania zwierzętom. Emulsja otrzymana po rozcieńczeniu jest stabilna fizycznie i chemicznie w czasie co najmniej jednej godziny.

P r z y k ł a d 9

Mieszaninę Labrasol/Labrafil M1944CS w stosunku 60/40 (m/m) przygotowano w temperaturze otoczenia (20°C), przez mieszanie magnetyczne w zlewce 30 g Labrasolu i 20 g Labrafilu M1944Cs przez 15 minut. Zaobserwowano bardzo dobrą mieszalność. Do kolby miarowej na 10 ml wprowadzono 10 mg N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylo-metylosulfonamidu. Po dopełnieniu do 10 ml za pomocą odpowiedniej ilości mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, mieszaninę trzech składników utrzymywano w warunkach mieszania magnetycznego (500 obr/min) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, aż do uzyskania kompletnego rozpuszczenia N-{1-[bis(48

PL 203 248 B1

-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu. Otrzymany roztwór rozdzielono na 2,5 ml próbki, które umieszczono w zalakowanych szklanych fiolkach i przechowywano w temp. 5°C.

Ten preparat o stężeniu 1 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu zastosowano do przeprowadzenia badań farmakokinetycznych u szczurów po doustnym podaniu dawki 1 mg/kg.

P r z y k ł a d 10

Działając jak poprzednio w przykładzie 9, ale wychodząc z 30 mg z N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylo-sulfonamidu, dopełnionego do 10 ml za pomocą mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, przygotowano roztwór o stężeniu 3 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu.

Ten preparat o stężeniu 3 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu zastosowano do przeprowadzenia badań farmakokinetycznych u szczurów po doustnym podaniu dawki 3 mg/kg.

P r z y k ł a d 11

Działając jak poprzednio w przykładzie 9, ale wychodząc z 50 mg z N-{1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu, dopełnionego do 50 ml za pomocą mieszaniny Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40, przygotowano roztwór o stężeniu 10 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu.

Ten preparat o stężeniu 10 mg/ml N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-piryd-3-ylometylosulfonamidu zastosowano do przeprowadzenia badań farmakokinetycznych u szczurów po doustnym podaniu dawki 10 mg/kg.

Claims

1. Stabilna kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbkach, znamienna tym, że zawiera:

- niejonowy ś rodek powierzchniowo czynny o charakterze hydrofilowym, zdolny do rozpuszczania powyższego związku i, w danym przypadku, składnika aktywnego zwiększającego skutki działania tego związku, i zdolnego do wywołania tworzenia układu koloidalnego, wybrany spośród oktanomonodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol) i lauroilo-heksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu Gelucive,

- ewentualnie uzupeł niają ce ś rodki dodatkowe wybrane spoś ród ś rodków stabilizują cych, ś rodków konserwujących, środków umożliwiających dostosowanie lepkości, albo środków umożliwiających modyfikację, na przykład, własności organoleptycznych.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

- niejonowy środek powierzchniowo czynny o charakterze hydrofilowym, zdolny do rozpuszczania związku, jak zastrzeżono w zastrz. 1, i zdolny do wywołania tworzenia układu koloidalnego, wybrany spośród oktano-monodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol), lauroilo-heksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu Gelucive,

- ewentualnie ś rodek powierzchnio czynny o charakterze lipofilowym posiadają cy liczbę HLB poniżej 10 i stabilizujący kompozycję, wybrany spośród oleinianu Makrogolo-8-glicerydów [Labrafil], monooktanianu glikolu polietylenowego [Capryol] i monolaurynianu sorbitolu [Span 20].

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że układ zawierający co najmniej dwie zaróbki jest utworzony z oktano-monodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol), lauroilo-heksadekanoilu Makrogolo-32-glicerydu (Gelucive) albo pary oleinianu Makrogolo-8-glicerydów [Labrafil]/oktanomonodekanianu Makrogolo-8-glicerydu (Labrasol).

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że składnik aktywny pochodnej azetydyny, określonej w zastrz. 1, jest obecny w zakresie od 0,01 do 20% wagowych całkowitej kompozycji.

PL 203 248 B1

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy środek powierzchniowo czynny o charakterze hydrofilowym zdolny do rozpuszczania pochodnej azetydyny według zastrz. 1, i zdolny do wywołania tworzenia układu koloidalnego, jest obecny w zakresie od 40 do 100% względem całkowitej wagi zaróbek w kompozycji.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że w danym przypadku, środek o charakterze lipofilowym, stabilizujący preparat, jest obecny w zakresie od 0,1 do 60% względem całkowitej wagi zaróbek w kompozycji.

7. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w którymkolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, że wytwarza się w danym wypadku mieszaninę zaróbek głównych, po ogrzaniu, jeśli jest to konieczne, w przypadku zaróbek w stanie stał ym albo pó ł stał ym, nastę pnie jeś li jest to konieczne, mieszaninę z uzupełniającymi środkami dodatkowymi, a następnie dodaje pochodną azetydyny określoną w zastrz. 1, i w danym przypadku składnik aktywny, zdolny do zwiększenia skutków działania N-{1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylo}-N-(3,5-difluorofenylo)metylosulfonamidu określonego w zastrz. 1, i następnie utrzymuje w warunkach mieszania, aż do uzyskania mieszaniny homogenicznej.