PL185528B1 - Kompozycja farmaceutyczna do modulowania przepływu krwi do genitaliów i zastosowanie fentolaminy do wytwarzania leku do leczenia impotencji - Google Patents

Abstract

1. KOMPOZYCJA FARMACEUTYCZNA DO MODULOWANIA PRZEPLYWU KRWI DO GENITALIÓW, ZNA- MIENNA TYM, ZE STANOWI NADAJACY SIE DO PODAWANIA DOUSTNEGO SZYBKO ROZPUSZCZAJACY SIE PROSZEK, TABLETKE DO ZUCIA, TABLETKE MUSUJACA, PROSZEK MUSUJACY, PROSZEK W KAPSULCE, PASTYLKE DO SSANIA, KOLACZYK, ZAWIESINE, ZAWIERA FENTOLAMINE I FARMACEUTYCZNIE DOPUSZCZALNY NOSNIK I MA CZAS ROZPADU 20 MINUT LUB MNIEJ. 17. ZASTOSOWANIE FENTOLAMINY DO WYTWARZANIA LEKU DO LECZENIA IMPOTENCJI, ZAWIE- RAJACEGO PODAWANA DOUSTNIE SZYBKO DZIALAJACA KOMPOZYCJE, PRZY CZYM KOMPOZYCJA JEST ZDOLNA DO DOSTARCZANIA DO KRAZENIA KRWI IMPOTENTÓW FENTOLAMINY W ILOSCI SKUTECZNEJ DO POPRAWY ODPOWIEDZI SEKSUALNEJ NA ZADANIE. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do modulowania przepływu krwi do genitaliów i zastosowanie fentolaminy do wytwarzania leku do leczenia impotencji.

Ludzka odpowiedź seksualna zarówno u mężczyzn jak i u kobiet jest wynikiem złożonych wzajemnych oddziaływań psychologicznych, hormonalnych i innych wpływów fizjologicznych. Jednym ważnym aspektem ludzkiej odpowiedzi seksualnej jest odpowiedź erekcyjna, która sama jest wynikiem wzajemnych oddziaływań między autonomicznym układem nerwowym, układem endokrynnym i układem krążenia.

Niewydolność odpowiedzi erekcyjnej jest najczęstsza u mężczyzn i jest określana jako impotencja. Impotencja jest niemożnością osiągnięcia lub utrzymania erekcji członka wystarczającej do penetracji pochwy i odbycia stosunku. Liczne podejścia są brane pod uwagę w próbach leczenia niepłodności. Te podejścia obejmują stosowanie zewnętrznych i implantowanych wewnętrznie protez członka (patrz np., Patent USA nr 5.065.744, Zumanowsky). W próbach leczenia impotencji stosowano również różne leki i sposoby podawania leków. Na przykład, Patent USA nr 3.943.245, Stuermer'a odnosił się do leczenia impotencji u mężczyzn przez podawanie dopoliczkowe i doustne dziennej dawki 300-1500 jednostek międzynarodowych (IU) oksytocyny lub dziennych dawek podzielonych 150-250 IU dezaminooksytocyny. W opisie patentowym stwierdzono, że dopoliczkowe podanie 100 IU trzy razy dziennie przez 14 dni powodowało poprawę w przypadku impotentia erectionis u 12 na 16 leczonych pacjentów.

W opisie patentowym USA nr 4.530.920 Nestor i in. sugerują taką możliwość, że podawanie niepeptydowych i dekapeptydowych analogów agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący może być użyteczne w wywoływaniu i wzmacnianiu zachowań seksualnych lub w leczeniu impotencji lub oziębłości. Nestor i in., sugerują wiele dróg podawania tych analogów, obejmujących dopoliczkowe, podjęzykowe, doustne, parenteralne (w tym podawanie: podskórne, domięśniowe i dożylne), doodbytnicze, dopochwowe i inne.

W opisie patentowym USA nr 4.136.617 Grunwell i in. sugerują dopoliczkowe i inne drogi podawania 19-utlenionego androst-5-enu w celu hormonalnie wywoływanego zwiększenia libido u ludzi.

W opisie patentowym USA nr 4.863.911 Andersen i in. opisują sposoby leczenia zaburzeń seksualnych u ssaków stosując bioutlenialne pochodne estrogenowe mogące przekraczać barierę krew-mózg. Jednym z istotnych przedmiotów wynalazku Andersen'a jest leczenie „impotencji fizjologicznej u mężczyzn”. Wyniki testów pokazują, że leki stosowane w badaniu stymulują zachowania kopulacyjne, wprowadzenie członka, czas trwania kopulacji kastrowanych szczurów.

185 528

W wielu publikacjach sugeruje się stosowanie leków rozszerzających naczynia w leczeniu impotencji u mężczyzn. Próby stosowania leków rozszerzających naczynia w leczeniu impotencji zostały wystymulowane przez fakt, że znaczący procent przypadków impotencji występuje z przyczyn naczyniowych tj. jest spowodowany niewydolnością krążenia.

Patent USA nr 4.801.587 wydany w 31 stycznia 1989 Voss'a i in. dotyczy zastosowania maści zawierającej lek naczyniorozszerzający i nośnik do miejscowego podawania na członka impotentów. Opis patentowy Voss'a i in. również opisuje takie podawanie tej maści do cewki moczowej członka przy użyciu cewnika, jak również wielostopniowy schemat podawania leku rozszerzającego naczynia na skórę członka. Dodatkowo Voss i in. proponują chirurgiczne usunięcie części włóknistej otoczki otaczającej ciała jamiste, by przez to ułatwić przenikanie maści naczyniorozszerzającej do ciała jamistego. Leki naczyniorozszerzające sugerowane do zastosowania przez Voss'a i in. obejmują papawerynę, hydralazynę, nitroprusydek sodu, fenoksybenzaminę i fentolaminę. Jednakże, patent Voss'a i in. nie dostarcza informacji dotyczącej skuteczności proponowanego leczenia ani istoty odpowiedzi na takie leczenie.

Opis patentowy USA nr 4.127.118 Latorre'a opisuje leczenie impotencji u mężczyzn przez bezpośrednie wstrzyknięcie leku naczyniorozszerzającego do ciała jamistego i ciała gąbczastego członka używając strzykawki i jednej lub więcej igieł do wstrzyknięć podskórnych. Bardziej szczegółowo, patent Latorre'a proponuje wstrzyknięcia do ciała jamistego i ciała gąbczastego amin sympatykomimetycznych, takich jak chlorowodorek nilidryny, blokerów adrenergicznych takich jak chlorowodorek tolazoliny, i bezpośrednio działających związków naczyniorozszerzających, takich jak chlorowodorek izokssupryny i alkohol nikotynylowy.

G.S. Brindley (Br. J. Pharmac. 87:594-500, 1986) wykazał, że bezpośrednie wstrzyknięcie do ciała jamistego igłą do wstrzyknięć podskórnych leków rozkurczających mięśnie gładkie, obejmujących fenoksybenzaminę, fentolaminę, tymoksaminę, imipraminę, werapamil, papawerynę i nafdidrofuryl powoduje erekcję. W tym badaniu zauważono, że wstrzyknięcie „odpowiedniej dawki fenoksybenzaminy lub papaweryny powoduje następową nieuchronną erekcję trwającą godziny”. Wstrzyknięcie innych badanych leków wywoływało erekcję trwająca od 11 minut do około 6,5 godziny.

Zorgniotti i in. w J. Uroi. 133:39-41 (1985) wykazali, że wstrzyknięcie do ciała jamistego kompozycji papaweryny i fentolaminy mogło spowodować erekcję u mężczyzn będących impotentami. Podobnie , Althof i in. w J. Sex. Marital Ther. 17(2); 101-112 (1991) donosili, że wstrzyknięcie do ciała jamistego chlorowodorku papaweryny i mesylanu fentolaminy powoduje poprawę zdolności do erekcji u 84% pacjentów, którzy otrzymali wstrzyknięcie. Jednakże, w tym badaniu wskaźnik pacjentów, którzy wypadli z badania wynosił 57%, u 26% pacjentów rozwinęły się grudki włókniste, u 30% pacjentów wystąpiły nieprawidłowe wartości parametrów wątrobowych i u 19% pacjentów wystąpiło zasinienie.

Inne badania opisujące wstrzyknięcia do ciała jamistego przy użyciu igieł do wstrzyknięć podskórnych wleczeniu impotencji obejmują: J. Brindley, J. Physiol. 342:24P (1983); Brindley , Br. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); Virag i in., Angiology 35:79-87 (1984).

Podczas gdy wstrzyknięcie do ciała jamistego może być użyteczne w pobudzaniu erekcji u impotentów, to sama technika ma wiele ujemnych aspektów. Oczywiste ujemne strony obejmują ból, ryzyko zakażenia, niestosowność i zaburzanie spontaniczności aktu seksualnego. Priapizm (przedłużona i często bolesna erekcja) jest również potencjalnym problemem towarzyszącym technice wstrzyknięć. Patrz np. Brindley, (1986). Innym problemem powstającym w niektórych przypadkach wstrzyknięć do ciała jamistego jest powstawanie włóknistych uszkodzeń członka. Patrz, np. Corriere i in., J. Uroi. 140:615-617 (1988) i Larsen i in., J Urol. 137:292-293 (1987).

Fentolamina, która, jak wykazano, we wstrzyknięciach do ciała jamistego posiada potencjalną zdolność pobudzania erekcji, była również przedmiotem badań nad jej wpływem w przypadku podania doustnego u mężczyzn cierpiących na niespecyficzne zaburzenia erekcji (Gwinup, Ann. Int. Med. 15 July 1988, str 162-163). W tym badaniu, 16 pacjentów otrzymywało albo placebo albo 50 mg doustnie fentolaminy, 11 z tych 16 pacjentów (włączając w to 3 pacjentów z grupy placebo) po 1,5 godzinnym oczekiwaniu na odbycie stosunku miało erek185 528 cję, stało się bardziej wrażliwymi na stymulację seksualną i mogli odbyć stosunek osiągając erekcję wystarczającą do penetracji pochwy.

Sonda i in., J. Sex & Marital Ther. 16 (1):15-21 (rok) donosił, że przyjęcie johimbiny powodowało subiektywną poprawę zdolności do erekcji u 38% leczonych impotentów, lecz jedynie 5% leczonych pacjentów zgłaszało pełną satysfakcję.

PCT/US94/09048 zgłoszony przez Zorgniotti' i in., opisuje przezśluzówkowe podawanie różnych środków naczyniorozszerzających w tym mesylanu fentolaminy w modulacji odpowiedzi seksualnej u ludzi.

W polu zainteresowań podstawy wynalazku ujawnionego przez Stanley'a i in., patent USA nr 4.885.173 był sposób podawania leków posiadających działanie wpływające na układ sercowonaczyniowy i na krążenie nerkowe przez zastosowanie lizaków zapewniających ułatwienie absorpcji leku przez śluzówkę ust., gardła i przełyku. Patent Stanley'a i in. dotyczy tego, że duża liczba leków podawanych w formie lizaków może poprawić funkcje układu sercowo-naczyniowego, w tym leki wykazująco bezpośredni efekt naczyniorozszerzający, obejmujące blokery kanału wapniowego, beta-blokery, blokery receptorów serotoninowych, czynniki przeciwdławicowe, czynniki przeciwnadciśnieniowe, czynniki inotropowo dodatnie i czynniki poprawiające krążenie nerkowe.

W opisie patentowym USA nr 5.059.603 Rubin opisuje wleczeniu impotencji doszczytowe podawanie do członka izokssupryny i kofeiny, i nitrogliceryny i kofeiny łącznie z odpowiednim nośnikiem.

Tak więc istnieje w stanie techniki potrzeba efektywnych środków do modulowania ludzkiej odpowiedzi seksualnej, a szczególnie zwiększenia zdolności do erekcji u mężczyzn cierpiących na impotencję. Idealnie takie środki powinny być wygodne i proste w użyciu, nie powinny wymagać stałego schematu dawkowania lub nawet wielu dawek do osiągnięcia pożądanych wyników, powinny być nie inwazyjne i pozwalać na szybka i dającą się przewidzieć zdolność rozpoczynania erekcji w razie potrzeby i w odpowiedzi na normalną stymulację seksualną.

Wszystkie wyszczególnione tutaj pozycje piśmiennictwa są włączone w całości.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna modulująca ludzką odpowiedź seksualną przez podawanie do układu krążenia skutecznej ilości czynnika naczynio-rozszerzającego zwiększającego przepływ w narządach płciowych. Kompozycja według wynalazku stanowi nadający się do podawania doustnego szybko rozpuszczający się proszek, tabletkę do żucia, tabletkę musującą, proszek musujący, proszek w kapsułce, pastylkę do ssania, kołaczyk, zawiesinę, zawiera fentolaminę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ma czas rozpadu 20 minut lub mniej.

Korzystnie kompozycja zawiera fentolaminę w postaci mesylanu lub chlorowodorku. Korzystną formą kompozycji według wynalazku jest szybko rozpuszczająca się tabletka, której czas rozpadu jest krótszy niż około 20 minut. Korzystnie szybko rozpuszczająca się tabletka ma czas rozpadu od około 1 minuty do około 10 minut. Najkorzystniejsze są szybko rozpuszczające się tabletki mające czas rozpadu krótszy niż 1 minuta. Korzystnie tabletka zawiera od około 5 mg do około 80 mg mesylanu fentolaminy, a bardziej korzystnie 40 mg, a zwłaszcza 80 mg mesylanu fentolaminy.

Tabletka według wynalazku może zawierać fentolaminę w postaci chlorowodorku w ilości około 5 mg do około 80 mg, a korzystnie 40 mg.

Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi zawiesinę zawierającą fentolaminę, korzystnie w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy, w ilości od około 5 mg do około 80 mg.

Kompozycja według wynalazku umożliwia polepszenie sposobów leczenia impotencji przez podawanie czynnika naczyniorozszerzającego w skutecznej ilości do zwiększenia przepływu krwi w członku, a zdolność do erekcji na żądanie jest wyzwalana przez doustne przyjęcie środka naczyniorozszerzającego.

Korzystnie ilość czynnika naczyniorozszerzającego dostarczanego w kompozycji według wynalazku do leczenia impotencji skutecznie poprawia zdolność do erekcji w ciągu od około 1 minuty do około 60 minut po jego przyjęciu.

185 528

Kompozycja według wynalazku nadaje się również do modulowania faz pobudzenia i plateau odpowiedzi seksualnej na żądanie u kobiet przez podanie doustne skutecznej ilości czynnika naczyniorozszerzającego.

Kompozycja według wynalazku ma zastosowanie w przygotowaniu do stosunku seksualnego dzięki zdolności do modulowania odpowiedzi seksualnej zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Niniejszy wynalazek również dotyczy zastosowania fentolaminy mającej aktywność naczyniorozszerzjącądo wytwarzania leku do leczenia impotencji, zawierającego szybko działającą kompozycję do podawania doustnego do modyfikowania na żądanie odpowiedzi seksualnej u ludzi i bardziej szczegółowo do polepszenia zdolności do erekcji w odpowiedzi na stymulację seksualną. Fentolamina może być stosowana w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy, w ilościach określonych powyżej w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznej.

Wiele innych korzyści wynikających z niniejszego wynalazku stanie się oczywiste z poniższego szczegółowego opisu wynalazku obejmującego towarzyszące przykłady i dołączone zastrzeżenia.

W odpowiedź seksualną u ludzi zarówno u mężczyzn jak i u kobiet zaangażowane są wzajemne oddziaływania między składnikami hormonalnymi, neurologicznymi i psychologicznymi, których wynikiem są określone fizjologiczne i anatomiczne odpowiedzi zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Podczas gdy są oczywiste różnice pomiędzy odpowiedzią seksualną u mężczyzn i u kobiet, to jednym wspólnym aspektem odpowiedzi seksualnej jest odpowiedź erekcyjna. Odpowiedź erekcyjna jest zarówno u kobiet jak i u mężczyzn wynikiem obrzmienia krwią tkanek erekcyjnych narządów płciowych w odpowiedzi na stymulację seksualną (fizyczną, psychologiczną lub obiema jednocześnie).

Krążenie zaopatrujące tkanki erekcyjne jest podobne u mężczyzn i u kobiet. Szczegółowo, zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, krążenie tętnicze zaopatrujące tkanki erekcyjne narządów płciowych pochodzi z tętnicy biodrowej wspólnej gałęzi aorty brzusznej. Tętnica biodrowa wspólna dzieli się na tętnicę biodrową wewnętrzną i zewnętrzną. Tętnica sromowa wewnętrzna jest mniejszym z dwóch końcowych odgałęzień gałęzi przedniej tętnicy biodrowej wewnętrznej. U kobiet, tętnica sromowa wewnętrzna dzieli się na tętnicę kroczową powierzchowną zaopatrującą wargi sromowe. Tętnica sromowa wewnętrzna dzieli się również na tętnicę opuszki, zaopatrującą opuszkę przedsionka, która jest tkanką erekcyjną pochwy. Tętnica ciała jamistego, inna gałąź tętnicy sromowej wewnętrznej zaopatruje ciało jamiste łechtaczki. Jeszcze inną gałęzią tętnicy sromowej wewnętrznej jest tętnica grzbietowa łechtaczki zaopatrująca grzbiet i zakończenie łechtaczki, czyli żołądź i błoniaste fałdy otaczające łechtaczkę, które odpowiadają napletkowi u mężczyzn.

U mężczyzn, tętnica sromowa wewnętrzna dzieli się na tętnicę grzbietową członka (dzielącą się dalej na prawą i lewą gałąź) i na tętnicę ciała jamistego, wszystkie te gałęzie zaopatrują w krew ciało jamiste. Tętnica grzbietowa członka jest odpowiednikiem tętnicy grzbietowej łechtaczki u kobiet, podczas gdy tętnica ciała jamistego odpowiada tętnicy o tej samej nazwie u kobiet.

Odpowiedź erekcyjna u mężczyzn podlega regulacji autonomicznego układu nerwowego, który kontroluje przepływ krwi do członka poprzez wzajemne oddziaływania nerwów obwodowych naczyń tętniczych w i wokół ciał jamistych. W stanie nie pobudzonym, nie w stanie erekcji arterie zaopatrujące ciało jamiste pozostają w stanie stosunkowego skurczu, przez co ograniczają dopływ krwi do ciała jamistego. Tak więc w stanie wzbudzonym, mięśnie gładkie tętnic powodują rozkurcz naczyń pod wpływem amin katecholowych i przepływ krwi w ciele jamistym znacząco wzrasta, powodując zwiększenie i sztywność członka, Brindley, supra (1986) podaje hipotezę, że skurcz mięśni gładkich powoduje otwarcie zastawek, przez które krew może przepłynąć z ciała jamistego do żył pozajamistych. Zgodnie zBrindley'em (1986) gdy dojdzie do rozkurczu odpowiednich mięsni gładkich, zastawki zamykają się zmniejszając wypływ żylny z ciała jamistego. Gdy towarzyszy temu wzrost przepływu krwi do ciała jamistego to powoduje to nabrzmienie ciała jamistego i erekcję.

185 528

Odpowiedź seksualna u kobiet przed orgazmem może zostać podzielona na odrębne fazy. Zarówno w fazie pobudzenia jak i w fazie plateau występuje rozszerzenie naczyń i nabrzmienie (zastój krwi) krwią tętniczą narządów płciowych na zasadach podobnych do odpowiedzi erekcyjnej u mężczyzn.

Faza podniecenia odpowiedzi seksualnej u kobiet charakteryzuje się zastojem krwi w ścianach pochwy, który prowadzi do wydzielania płynów pochwowych i nawilżenia pochwy. Następnie jedna trzecia wewnętrzna światła pochwy rozszerza się i szyjka i trzon macicy zostają podniesione. Towarzyszy temu spłaszczenie i uniesienie wargi większej i zwiększenie wielkości łechtaczki. [Kolodny i in., Textbook o f Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)].

Faza plateau występuje po fazie pobudzenia w odpowiedzi seksualnej u kobiet i charakteryzuje się stałym zastojem krwi w zewnętrznej jednej trzeciej pochwy, powodujące zmniejszenie wejścia do pochwy i cofnięcie trzonu i żołędzi łechtaczki w stosunku do spojenia łonowego. Tym odpowiedziom również towarzyszy znaczny zastój krwi warg sromowych [Kolodny, supra (1979)].

Zastój krwi w odpowiedzi seksualnej u kobiet nie jest ograniczony do narządów płciowych, pojawia się obrzmienie otoczek sutkowych, które rozciąga się tak , że maskuje wcześniejszą erekcję brodawek sutkowych, która zwykle towarzyszy fazie podniecenia.

Niedomoga odpowiedzi seksualnej u mężczyzn rozciągająca się niemożność osiągnięcia penetracji pochwy i odbycia stosunku seksualnego nosi nazwa impotencji. Impotencja ma wiele licznych możliwych przyczyn, które można podzielić na kilka ogólnych klas. Impotencja związana z przyczynami hormonalnymi może być spowodowana pierwotną niewydolnością gonad, zaawansowaną cukrzycą, niedoczynnością tarczycy, i jako jedno z wtórnych następstw gruczolaka przysadki, idiopatycznym i nabytym hipogonadyzmem, hiperprolaktynemią i innymi zaburzeniami hormonalnymi.

Przewlekłe choroby ogólne takie jak marskość wątroby, przewlekła niewydolność nerek, choroby nowotworowe i inne choroby ogólnoustrojowe również powodują impotencję. Impotencja neurogenna pochodząca z ośrodkowego układu nerwowego może być spowodowana przez okresowe zaburzenia funkcjonowania płatów mózgu spowodowane przez uraz, padaczkę, choroby nowotworowe i udar, wewnątrzopuszkowe uszkodzenia rdzenia, paraplegio i choroby demielinizacyjne. Przyczyny neurogenne impotencji wywodzące się z ob.wodowego układu nerwowego obejmują neuropatie somatyczne i autonomiczne, nowotwory miednicy, ziaminiaki, urazy i inne. Przyczyny urologiczne obejmują całkowitą prostatektomię, miejscowe urazy, nowotwory, chorobę Peyronie'a i inne. W dodatku do wyżej omówionych, znaczący procent przypadków impotencji jest spowodowany przyczynami naczyniopochodnymi.

Więcej niż połowa przypadków impotencji może być psychogenna gdy nie ma wyraźnie określonych przyczyn organicznych. Nawet gdy są leżące u podstaw przyczyny organiczne, czynniki psychologiczne odgrywają rolę w zaburzeniu.

Niniejszy wynalazek umożliwia modyfikację odpowiedzi erekcyjnej na żądanie przez zastosowanie czynników naczynioaktywnych podawanych do krążenia przez szybko rozpuszczające się doustne kompozycje.

Kompozycje eliminują również potrzebę ciągłego leczenia przez dostarczenie pojedynczej dawki szybko poprawiającej zdolność do erekcji na żądanie.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem czynnik naczyniorozszerzający jest podawany doustnie w postaci szybko rozpuszczających się kompozycji tabletkowych, szybko rozpuszczających się kompozycji tabletkowych do żucia, zawiesin, kompozycji musujących, pastylek do ssania, kapsułek, które pozwalają na wprowadzenie substancji naczyniorozszerzającej do układu krążenia w celu poprawy zdolności erekcyjnej w ciągu krótkiego czasu (na żądanie) po podaniu pojedynczej dawki czynnika.

Kompozycja według niniejszego wynalazku jest więc wygodniejsza i pozwala na minimalizację efektów ubocznych, które mogą rosnąć jako wynik stałego lub codziennego podawania leków. Dodatkowo pozwala na większą spontaniczność seksualnej aktywności niż w przypadku innych sposobów dostarczania środków naczyniorozszerzających, takich jak wstrzyknięcia do ciała jamistego.

185 528

Przykłady podane poniżej są ilustracją niniejszego wynalazku i nie stanowią ograniczenia jego zakresu.

W przykładzie 1 opisano szybko rozpuszczające się kompozycje do podawania doustnego czynników naczyniorozszerzających. W przykładzie 2 opisano biodostępność mesylanu fentolaminy, przy podawaniu szybko rozpuszczających się doustnych kompozycji. W przykładzie 3 opisano efekt podawania szybko rozpuszczających się doustnych kompozycji mesylanu fentolaminy na zdolność erekcyjną mężczyzn. Przykład 4 opisuje inne czynniki naczynioaktywne stosowane do modulowania ludzkiej odpowiedzi seksualnej. Przykład 5 odnosi się do praktycznego zastosowania niniejszego wynalazku w modulowaniu odpowiedzi erekcyjnej u kobiet.

Przy kład 1

Szybko rozpuszczające się kompozycje do doustnego podawania czynników naczyniorozszerzających.

Niniejszy wynalazek dotyczy szybko rozpuszczających się podawanych doustnie kompozycji do szybkiego dostarczania do układu krążenia czynników naczyniorozszerzających w celu uzyskania szybkiego (na żądanie) początku poprawy zdolności erekcyjnej w odpowiedzi na stymulację seksualną. Wynalazek dotyczy również innych doustnie podawanych „na żądanie” kompozycji w celu poprawienia zdolności erekcyjnej w odpowiedzi na stymulację seksualną tabletek do żucia, kompozycji musujących, pastylek, tabletek, proszków, zawiesin, emulsji i proszków zamkniętych w kapsułkach żelatynowych lub innego typu.

Przykładowe kompozycje szybko rozpuszczających się tabletek, które zawierają fentolaminę podano w tabeli 1.

Tabela 1

	mg/tabletkę
Mesylan fentolaminy, UPS	40
Ditlenek krzemu, NF	8
Kwas stearynowy, NF	4
Laktoza, NF	212
Celuloza mikrokrystaliczna, NF	120
Sól sodowa kroskarmelozy, NF	16
Całkowita waga tabletki	400

Składniki podane w tabeli 1 zostały subtelnie i zmieszane bezpośrednio przed sprasowaniem w postać tabletek posiadających całkowitą wagę około 400 mg. Inne sposoby mieszania i formowania tabletek będą jasne dla specjalistów. Fizyczna charakterystyka tabletek przygotowanych według tej metody obejmuje średnią twardość 10,7 Kp, średnią grubość około 5,08 mm i średni czas rozpadu około 0,71 minut.

Jak przedstawiono w tabeli 1, środek powodujący rozpad, sól sodowa kroskarmellozy, NF (dostępny jako Ac-Di-Sol®, z FMC Corporation) zastosowano w celu przyspieszenia rozpuszczenia tabletki, jakkolwiek inne środki powodujące rozpad, takie jak te opisane poniżej, mogą być stosowane w celu osiągnięcia tego samego efektu.

Tabletki użyteczne w praktyce klinicznej według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne farmaceutyczne zarobki, farmaceutycznie dopuszczalne sole, nośniki i inne substancje dobrze znane w stanie techniki, czynniki buforujące, czynniki zapachowe i obojętne wypełniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana, czynniki wiążące, takie jak guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna, czynniki powodujące rozpad takie jak skrobia ziemniaczana i kwas analgetyczny jak również inne dostępne na rynku czynniki powodujące rozpad obejmujące Explotab® , sól sodowa glikolami skrobi, Polypidsdone XI® crospividon NF, Starch 1500® preżelatynizowana skrobia NF. Gissinger i in., w „A Comparative Evauation of the Properties of Some Tablet Disintegrants”, Drug Development and Industrial Pharmacy 6 (5):511-536 (1980) również opisuje inne czynniki powodujące rozpad i sposoby

185 528 mierzenia czasu rozpadu tabletek. Publikację tę powołuje się tutaj jako stan techniki. Sposób mierzenia czasu rozpadu tabletek jest również podany w European Pharmacopeia 1980, którą powołuje się tutaj jako stan techniki. Korzystne czasy rozpadu w praktyce klinicznej według niniejszego wynalazku są mniejsze niż około 20 minut. Bardziej korzystnie czasy rozpadu wynoszą 2 minuty lub mniej. Korzystny czas rozpuszczenia się może być różny w zależności od właściwości farmakokinetycznych samego czynnika naczyniorozszerzającego.

Kompozycje według niniejszego wynalazku stosowane w praktyce klinicznej mogą bardzo się różnić, ale muszą utrzymywać właściwości szybkiego rozpuszczania się i poprawionej biodostępności aktywnego składnika.

Inny przykład szybko rozpadającej się kompozycji tabletkowej jest opisany w opisie patentowym USA nr 5,298,261 Pebley'a i in. W opisie patentowym tym opisano szybko rozpuszczającą się tabletkę zawierającą lek i sieć matrycową, która jest suszona próżniowo poniżej temperatury zamarzania matrycy, lecz powyżej jej temperatury rozpadu. Sieć matrycowa przedstawiona w patencie '261 korzystnie zawiera gumę, węglowodany i lek. Korzystne gumy obejmują gumę arabską, guar, gumę ksantanową, karagen i tragakantę. Korzystne węglowodany opisane w patencie '261 obejmują mannitol, dekstrozę, sacharozę, laktozę, maltozę, maltodekstrynę lub zestalony syrop kukurydziany.

Inna szybko rozpuszczająca się kompozycja jest opisana w opisie patentowym USA nr 5,079,018 przez Ecanow'a (patent '018). Patent '018 opisuje łatwo rozpuszczające się nośniki, zawierające lek, zastępcze struktury szkieletowe rozpuszczalne w wodzie, ulegające hydratacji żele lub materiał tworzący piankę, korzystnie materiał białkopodobny.

Powyższe kompozycje są podane jako przykład i inne szybko rozpuszczające się kompozycje będą oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki.

Przykład 2

Biodostępność mesylanu fentolaminy w rozpuszającej się podawanej doustnie kompozycji

Przeprowadzono wstępne badania w celu porównania biodostępności pojedynczej dawki 40 mg mesylanu fentolaminy podawanej doustnie w postaci szybko rozpuszczającej się tabletki z biodostępnością mesylanu fentolaminy podawanego doustnie w standardowej uwalniającej twardej tabletce.

Szybko rozpuszczająca się tabletka zawierająca 40 mg mesylanu fentolaminy została przygotowana jak opisano w przykładzie 1. Standardowe uwalniające twarde tabletki zawierające 40 mg mesylanu fentolaminy przygotowano jak następuje:

Tabela 2

Standardowe uwalniające twarde tabletki

	mg/tabletkę
Mesylan fentolaminy, UPS	40
Ditlenek krzemu, NF	8
Kwas stearynowy, NF	4
Dizasadowy fosforan diwapnia, NF	228
Celuloza mikrokrystaliczna, NF	120
Całkowita waga tabletki	400

Tabletki formowano przez bezpośrednie sprasowanie. Fizyczna charakterystyka tabletek przygotowanych według tej metody obejmuje średnią twardość 11,5 Kp, średnią grubość około 4,06 mm i średni czas rozpadu około 26,33 minuty.

We wstępnych badaniach pojedyncze dawki 40 mg fentolaminy w postaci szybko rozpuszczającej się tabletki lub w postaci standardowej uwalniającej twardej tabletki podawano grupie ochotników.

Od każdego osobnika pobierano 5-ml próbki krwi przed podaniem dawki i w 0,25, 0,5,

0,75, 1,00, 1,5 i 2 godziny po podaniu kompozycji i oznaczano poziom fentolaminy w surowicy stosując chromatografię gazową z detektorem wychwytu elektronowego, jak następuje.

185 528

Fentolamina (CIBA GEIGY AG) i wewnętrzny standard BA11038(CIBA GEIGY AG) były ekstrahowane z ludzkiego, alkalizowanego, heparynizowanego osocza 5% alkoholem izopropylowym w toluenie. Związki będące obiektem zainteresowania ponownie ekstrahowano z organicznych warstw roztworem kwasu (np. 0,05 M kwasem sulfonowym), ponownie alkalizowano i ekstrahowano 5% alkoholem izopropylowym w toluenie. Organiczne rozpuszczalniki następnie odparowywano i suche ekstrakty odtwarzano z użyciem heksanu i derywatyzowano heptafluorobutyryloimidazolem. Ekstrakty następnie przemywano i odtwarzano z użyciem heksanu. Ekstrakty następnie wstrzykiwano do chromatografu gazowego wyposażonego w kolumnę DB-5 o dużym kalibrze kapilar i detektor wychwytu elektronów. Liniowy zakres stężeń fentolaminy w tej metodzie wynosił 5-400 ng/ml, a niższa granica dokładności badania wynosiła 5 ng/ml. Poziomy fentolaminy oceniano przez porównanie z krzywią standardową uzyskaną przy użyciu znanych stężeń fentolaminy w roztworze przygotowanym przy zastosowaniu procedur opisanych powyżej.

W tabeli 3 zestawiono stężenia fentolaminy w osoczu w różnych czasach po podaniu u ochotników otrzymujących 40 mg dawkę mesylanu fentolaminy w standardowych uwalniających twardych kompozycjach tabletkowych pokazanych w tabeli 2.

Tabela 3

Poszczególne i średnie stężenia fentolaminy w osoczu (ng/ml) po podaniu 40 mg mesylanu fentolaminy w standardowych uwalniających twardych tabletkach

ochotnik	0,25 godz.	0,50 godz.	0,75 godz.	1,00 godz.	1,50 godz.	2,00 godz.
1	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0
2	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	8,3
3	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0
średnia	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	2,8
odchyl, standard	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	4,8
CV(%)	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	171
SEM	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	2,8
N	3	3	3	3	3	3
min.	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0
maks.	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	<5,0	8,3

Jak widać w tabeli 3 dający się określić poziom fentolaminy wykrywano jedynie u jednego z trzech badanych ochotników i jedynie w dwie godziny po podaniu tabletki.

Jednak, jak widać w poniższej tabeli 4, gdy tym samym ochotnikom podano 40 mg dawkę mesylanu fentolaminy w szybko rozpuszczających się tabletkowych kompozycjach przedstawionych w tabeli 1, wykrywalny poziom fentolaminy był wykrywany w osoczu juz po 0,25 godz. od podania ze szczytem poziomu w osoczu występującym między 0,5 godz. a 0,75 godz. po podaniu i spadającym poniżej poziomu wykrywalności pomiędzy 1,5 godziny a dwie godziny po podaniu.

Tabela 4

Poszczególne i średnie stężenie fentolaminy (ng/ml) po podaniu 40 mg mesylanu fentolaminy w postaci szybko rozpuszczających się tabletek

Ochotnik	0,25 godz.	0,50 godz.	0,75 godz.	1,00 godz.	1,50 godz.	2,00 godz.
1	2	3	4	5	6	7
1	14,0	22,6	17,9	13,7	6,2	<5,0
2	11,2	15,9	14,7	12,6	6,6	<5,0
3	13,7	13,2	10,3	9,9	7,2	<5,0
średnia	13,0	17,2	14,3	12,1	6,7	0,0

185 528

Dalszy ciąg tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7
odchyl, standard	1,5	4,8	3,8	2,0	0,5	2,20,0
CV(%)	11,5	27,9	26,6	16,5	7,5	0
SEM	0,9	2,8	2,2	1,2	0,3	0,0
N	3	3	3	3	3	3
min.	11,2	13,2	10,3	9,9	6,2	<5,0
maks.	14,0	22,6	17,9	13,7	7,2	<5,0

W świetle danych przedstawionych powyżej, które pokazują, że szybko rozpuszczające się doustne kompozycje mesylanu fentolaminy pozwalają na szybszą absorpcję mesylanu fentolaminy do krwioobiegu niż standardowe uwalniające doustne kompozycje, przeprowadzono bardziej szczegółowe badania biodostępności wielu poziomów dawkowania mesylanu fentolaminy podawanego w szybko rozpuszczającej się doustnej kompozycji opisanej powyżej (40 mg mesylanu fentolaminy). Kompozycje przygotowano w następujący sposób:

Tabela 5

	mg/tabletkę
Mesylan fentolaminy, UPS	20
Ditlenek krzemu, NF	8
Kwas stearynowy, NF	4
Laktoza, NF	232
Celuloza mikrokrystaliczna, NF	120
Sól sodowa kroskarmelozy,NF	16
Całkowita waga tabletki	400

Tabela 6

	mg/tabletkę
Mesylan fentolaminy, UPS	60
Ditlenek krzemu, NF	8
Kwas stearynowy, NF	4
Laktoza, NF	192
Celuloza mikrokrystaliczna, NF	120
Sól sodowa kroskarmelozy, NF	16
Całkowita waga tabletki	400

Po zmieszaniu składników tabletki wytwarzano przez bezpośrednie sprasowanie. Fizyczne charakterystyki tabletek o składzie według tabeli 5 i 6 były bardzo podobne do charakterystyk opisanych dla tabletek o składzie według tabeli 1.

W tym badaniu, siedmiu mężczyzn wybrano w oparciu o wywiad chorobowy i badanie przedmiotowe. Wszyscy pacjenci byli impotentami o etiologii organicznej schorzenia o czasie trwania krótszym niż 3 lata.

W tym badaniu mężczyznom podawano jedną z opisanych powyżej kompozycji mesylanu fentolaminy we wskazanych dawkach. 5 mililitrów krwi pobierano od każdego pacjenta przed podaniem leku i w 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 i 8 go12

185 528 dzin po podaniu. Poziom fentolaminy w osoczu mierzono jako opisano powyżej. W tabelach 7, 8 i 9 przedstawiono wyniki tych badań.

Tabela 7 obrazuje poziom mesylanu fentolaminy w surowicy po podaniu 20 mg dawki leku w szybko rozpuszczającej się doustnej kompozycji tabletkowej jak pokazano w tabeli 5.

W»

V

R

W|

V ©

ws

V ©

wi

V o

w-i

V

O s

N ts so

R

WS

V o

W\

V ©

Wi

V ©

Wi

V ©

w>

V ©

Wi

V o

*A

V

IA

V

R

ΙΛ

V © o. wi m V V

R R m wi V V &

•rl

O wi

V ©

wi

V

O wi

V

O o' © o w? *i v v ooo wi tri in V V V o

ci so a

o w?

V

Ci

M3

Λ o

Ή r-1 8

O

-P

C

Φ «H

Φ •H

C

Φ •N

Φ*

-P

ID

Φ

H

Φ

P 'OJ •rl (0

-P (0 o

Ch &

•H

X S Φ ° •P Φ

S §a •p Ξ Φ·

Φ c

rd '0 tn

Φ

N o

N m

o

CU o

•P c

Φ (M >1 (0

Φ

O>

o

CM ♦H c

g •rt (0 N

O § N Fł OJ o

O £ M o

£	•0	Os w>	© Wi V	r- S	© wi V	i r*	o « V		c5	i	SA ta
	ν	o		©	O	©	Ci	©		aó	R
	ta·	wi V	« Os	Wi V	wi V	wi V	ci		wi	Ci
				O	©	o	Oj		©	©	R
ta Λ	Ό oi	© wO	© O	w’ V	SA V	wi V	O	w?	wi	BÓ Os
			e	©		©	f~	rC		m	R
ta Λ	r*· d	ee	wi V	wi V	d	wi V	S	wi	» Ό	•ta	C4
	©	R	©	©		O	Cl	©	R		R
»βί	wi V	V\ V	Wi V	wi V	a3	wi V	d	ci	*		ta·
	©	R	o	©	©	R	©	©	©		O
ta «β	wi V	WS V	wi V	wi V	wi V	wi V	wi V	©	o	©	©
	O	R	©	o	o	R	©		©		o
ta X	wi V	wi V	w» V	wi V	IA V	IA V	wi V	O	©	O	©

o o

o

Ch

ta Λ	wi V	wi V	wi V	W» V	v> V	\n V	ws V	i “ °
	o	R	©	©	O	O	©	1 °
i	wi V	wi V	wi V	wi V	K V	wi V	wi V	1 θ
> (								<ϋ
1 [		c»	rĄ	RT	SA	MO	c-	•Η CJ Ί3 D

M 'tO

CJ o

3?

tn

R <n

V

Os s

tn o V -2 r n m o*

V R ws

V

R tn

V o o tn tri

V V

G>

IA

V o

<n

V

o.

Wi

V o

tn

V

185 528

Jak widać w tabeli 7 średnie poziomy fentolaminy mają szczyt wartości około 5,4 ng/ml ze szczytem pojawiającym się między 0,25 godz. a 0,5 godz. i następnie ze spadkiem poziomu fentolaminy rozpoczynającym się między 0,5 godz. a 0,75 godz.

W tabeli 8 przedstawiono średnie poziomy fentolaminy w osoczu po podaniu 40 mg dawki w szybko rozpuszczających się doustnych kompozycjach o składzie przedstawionym w tabeli 1.

oo

M J3

2 rt V

A <n V

© rt V

o rt V

© rt V

9 rt V

e rt V

o °

© d

©

O o’

0

2

O

O,

©

©

©

©

o

©

©

CU

.2

rt V

«Α V

rt V

rt V

rt V

rt V

rt V

ó

©

©

O

44 m

i—1 ε o>

w -P Φ r—1

£

n

O kri V

o rt V

rt

O rt V

© rt V

© rt V

eo «4

a Ml

Mł

© f* © o rt rt

V V © © c* rt rt

V V >1 c

•H oo (β o

•H o

-P c

Φ <H

Φ •W c

Φ •N

Φ·

P tO

Φ •H i

-P

H o

Π5

-P

W

O

Λ &

-H

O

-P c

Φ tu £

Φ (3 'W >t

CK *1 β\

ΙΛ d

u N Ϊ ed o rt ©

rt

V r-’

O * yi σκ

V a o

rt

V <3 rt

V ©

oc

IM

OO « o. «0 rt rt V V * «5 * ja,

R o tn *» y U

Φ a

r—I Ό 0> Φ N o

N (0

O

CU cn &

o.

’Ο· •H

C o

CU o

rt

V ©

rt

V •e rt ©

rt

V ©

rt

V ©

rt

V a

Mł ©

© rt

V ©

rt

V ©

rt

V

O rt

V ©

rt

V ©

rt

V o 43 ©

rt

V

O rt

V

O rt

V e

rt v

© rt

V ©

rt

V rt

V

O rt

V

O O rt rt e

rt

V ©

rt

V ©

rt

V

09 ©	Γ4	a M	oa d	ł*	ł rt V
					o
© ©	O ©	O	2 o	f*	in V
					e
2 ©	© ©	o	©. O	Γ“»	IA V

nj , ϋ *·* •Η _ι H u

rt © rt

V V o rt

V V >1 ϋ

•H β

P

O

Λ ϋ

O

PJ rt

185 528

Te dane wykazują, że średnie poziomy fentolaminy mają szczyt wartości około 16,7 ng/ml ze szczytem pojawiającym się około 0,5 godz. po podaniu, podczas gdy dający się zmierzyć poziom leku utrzymywał się przez 2 godziny po podaniu, a u dwóch pacjentów dający się zmierzyć poziom utrzymywał się przez 4 godz..

W tabeli 9 przedstawiono poszczególne i średnie poziomy fentolaminy w osoczu po podaniu 60 mg dawki w szybko rozpuszczających się doustnych kompozycjach o składzie według tabeli 6.

© ©

A A o r- ** *5 © © © V V

O ta >1

C •rd

O) (0

O •H

E-t rd

O +J β

Φ <w

Φ •H β

Φ •N

Φ·

P (0

Φ •rł

-P

Φ rd

-P •rł o

flj •P

W o

ta r-l

O

-P β

Φ «W

P '(0

Φ β

rd

Ό cn φ

N

O

N ra o

&

>1 (0

Φ ε

o>

e o

w β

•s o

ta o C ¢, O O © O «ή wi wi wi Ά wi

V V V V V V V

rt «η	© wi V	O wi V	O w> V	O wi V	© wi V	© wi V	80	© (M	g	00 ©
	M	«ri	©	©	03	r*	-			w;
2	ri	1 00	IC V	wi	oó	*	n	8
VJ	r*	f6		p.	Vj	Γ;	<n	00	<e	xr
00	ri		5ί*	©	ri	©	·»*	ri	a	H
<n	fM	P-	Wl	<n	ra	<n	«0	n	rt

t - ⁰⁵ t h a 5 s fi t £

S

§5 2 7 S 2 £ 3

S . 3·“ s o

wi

V r* V!

n rs fi ! rt rt >e rt rt ' j5 pj ę < a ę r* wt rs a 2 £ * ra rj © _M

ΥΪ o* <ś V w *· o O 00

VI W) J

V V — °= P 2 ·ή r- S £ fi (2 Ό V * \o c?k

R Ό

- “ί V S o

wi

V o

1/1

V ©

wi

V ©

wi

V

Γ*

1Λ r>

wi o © © ©

Wl wi wS wd

V V V V

O rt rt

S S w, wi

V V

O wi

V ©

wi

V o

V»,

V ©

V*l

V o e. _e rt e o o © o wi wi

V V © © wi wi

V V . · © S r* © © O V V >1 υ

β +J o

rt υ

o

- (S Pi m 2 « .

β s

-8 □ o > pi

-o⁰¹ u o» z

185 528

Wyniki w tabeli 9 wykazują, że poziomy fentolaminy u pacjentów otrzymujących 60 mg fentolaminy w szybko rozpuszczających się doustnych kompozycjach mają szczyt wartości około 2,27 ng/ml ze szczytem pojawiającym się około 0,75 godz. po podaniu, podczas gdy dający się zmierzyć poziom leku utrzymywał się przez przynajmniej 4 godz.

Aczkolwiek badania opisane powyżej przeprowadzano z wykorzystaniem szybko rozpuszczających się tabletek, również inne formy kompozycji pozwalające na szybką absorpcję aktywnego czynnika naczyniorozszerzającego i porównywalną poprawę zdolności erekcyjnej są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Na przykład, niniejszy wynalazek również obejmuje kompozycje w postaci tabletek do żucia o składzie przedstawionym w tabeli 10.

Tabela 10

	mg/tabletkę
Mesylan fentolaminy, UPS	40
Ditlenek krzemu, NF	12
Kwas stearynowy, NF	12
Laktoza, NF	192
Sweetrex	348
Aspartam	40
ProSweet	8
Zapach miętowy #860-172	40
Całkowita waga tabletki	600

Przy kład 3

Efekt podawania szybko rozpuszczającej się kompozycji mesylanu fentolaminy na zdolność erekcyjną u mężczyzn

Aby sprawdzić wpływ szybko rozpuszczającej się doustnej kompozycji mesylanu fentolaminy na zdolność erekcyjną, przeprowadzono pojedynczo ślepą próbę.

Wszyscy pacjenci byli impotentami, ich schorzenie miało podłoże organiczne. Pacjentów wybierano w celu włączenia do badania w oparciu o wywiad chorobowy i badanie przedmiotowe z czasem trwania impotencji krótszym niż 3-4 lata. Każdy pacjent dostawał dwie tabletki; szybko rozpuszczającą się tabletkę zawierającą mesylan fentolaminy (patrz tabela 1) i tabletkę placebo nie zawierającą mesylanu fentolaminy.

Pacjentom polecano przyjmowanie jednej tabletki na 20 do 30 minut przed spodziewanym stosunkiem. W jeden lub więcej dni po przyjęciu pierwszej tabletki pacjent powtarzał ten proces z drugą tabletką.

Pacjentom zalecano unikanie spożycia alkoholu przed przyjęciem tabletki i przestrzegano by nie oczekiwali erekcji bez stymulacji seksualnej. Pacjentów informowano o korzyściach, jakie zapewnić może jedna z tabletek i zobowiązano do zgłaszania wyników, zarówno w przypadku erekcji i penetracji pochwy, jak i w przypadku niemożności osiągnięcia erekcji wystarczającej do penetracji pochwy. Pacjenci ci mieli również informować o efektach ubocznych. Wyniki tego badania ilustruje tabela 11.

Tabela 11

	Tabletka A (lek)	Tabletka B (placebo)
Grupa	S	U	S	u
A	2	2	0	4
B	1	3	0	4
ogólnie	3	5	0	8

S = erekcja wystarczająca do penetracji pochwy U = erekcja nie wystarczająca do penetracji pochwy

185 528

Jak widać w tabeli 11, 50% pacjentów grupy A, którzy przyjęli szybko rozpuszczającą się doustną kompozycję, było zdolnych do osiągnięcia erekcji wystarczającej do penetracji pochwy w ciągu 30 min po przyjęciu leku, a w grupie B 33% pacjentów. Również jak pokazuje tabela 11 nikt w grupie placebo nie odpowiedział na leczenie.

Jakkolwiek znaczący sukces odniesiono stosując 40 mg dawki mesylanu fentolaminy, oczekuje się, że w praktyce klinicznej mogą być użyteczne dawki w zakresie od 5 mg do około 100 mg.

Stosując ustalone dawki doustne jako punkt odniesienia, można ocenić optymalne dawkowanie dla swoistej drogi podania mierząc przepływ krwi tętniczej w układzie krążenia narządów płciowych pacjenta po wcześniejszym podaniu leku stosując pomiar prędkości w trakcie dopplerowskiej ultrasonografii jak to opisał Zorgniotti i in., PCT/US94/09048. Inne metody takie jak termografia, pletyzmografia, metody radiometryczne i scyntygraficzne i inne dobrze znane metody w stanie techniki mogą być również wykorzystane do oceny przepływu krwi w narządach płciowych. Mając ustalony przepływ podstawowy, różne dawki odpowiednich czynników naczyniorozszerzających mogą być podawane stosując kompozycje włączone do niniejszego wynalazku i ich wpływ na przepływ krwi może zostać zmierzony. Wielkość zwiększenia przepływu krwi konieczna do modulowania lub zwiększenia odpowiedzi seksualnej u ludzi może być różna u różnych osobników, lecz jest jasno określona przez Zorgniotti i in., PCT/US94/09048. Dodatkowo, dawkowanie u poszczególnych pacjentów może być określane przy użyciu różnych dawek odpowiednich czynników naczyniorozszerzających dopóki nie zostanie ustalone optymalne dawkowanie.

Badania nad przepływem naczyniowym mogą być łączone z oceną odpowiedzi seksualnej jako dowodu poprawy zdolności erekcyjnej w odpowiedzi na stymulację seksualną.

Przykład 4

Modulacja odpowiedzi seksualnej u kobiet

Jak omawiano to powyżej występują ścisłe paralele pomiędzy anatomią układu krążenia w narządach płciowych u kobiet i u mężczyzn i ich odpowiedzi seksualnej ułatwianej przez ten układ krążenia. Zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, odpowiedź erekcyjna zachodzi pod wpływem psychicznej i fizjologicznej stymulacji, przepływ krwi przez narządy płciowe wzrasta w związku z rozkurczem mięśni gładkich naczyń w tętnicach zaopatrujących narządy płciowe.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane w celu poprawy lub zwiększenia odpowiedzi seksualnej u kobiet, u których odpowiedź seksualna jest upośledzona przez, jak to dowiedziono, zmniejszoną zdolność do wywołania odpowiedniego nawilżenia pochwy umożliwiającego przynoszącą zadowolenie penetrację członka i przez inne objawy upośledzonej odpowiedzi, seksualnej, które mogą być odnoszone do odpowiedzi erekcyjnej.

Tak jak w przypadku męskiej odpowiedzi seksualnej, przy braku jakichkolwiek klinicznie zdiagnozowanych dysfunkcji kobiecej odpowiedzi erekcyjnej, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do zwiększenia normalnej kobiecej odpowiedzi seksualnej. Aspekt „na żądanie” może pozwalać na szybszą odpowiedź na stymulację seksualną, ze zwiększeniem odczuć związanych z fazą pobudzenia i fazą plateau kobiecej odpowiedzi seksualnej, co wiąże się ze zwiększonym przepływem krwi w tkankach.

Praktycznie, zwiększenie odpowiedzi seksualnej u kobiet uzyskuje się stosując kompozycję według niniejszego wynalazku w większości w ten sam sposób, jak opisany powyżej dla mężczyzn.

Odpowiednie dawki poszczególnych czynników naczyniorozszerzających mogą być określone przy zastosowaniu metod opisanych w przykładzie 3. Kobieca odpowiedź może być mierzona przy zastosowaniu metod opisanych w publikacji Masters, W.H. and Johnson, V. E., Human Sexual Response, Little, Brown and Co, Boston (1966), powołanej tutaj jako stan techniki. Mogą być stosowane sposoby mierzenia przepływu krwi obejmujące pomiar prędkości ultrasonografem dopplerowskim, termografię z użyciem na przykład przekaźnika izotermicznego przepływu krwi, metod radioscyntygraficznych, fotopletyzmografii oraz inne metody dobrze znane w stanie techniki. Dodatkowo skurcz 1/3 dystalnej, jak i charakterystykę fazy plateau odpowiedzi seksualnej kobiecej pochwy, można mierzyć stosując sposoby i aparaturę

185 528 dobrze znane w stanie technice, obejmujące, ale nie wyłącznie, kalibrację odkształcenia i inne przyrządy do pomiaru skurczu mięśniowego lub napięcia mięśniowego.

Dodatkowo, zwiększona odpowiedź seksualną można mierzyć w sposób bardziej subiektywny, przez prostą prośbę do kobiet o opisanie wszystkich zmian odczuwania powstałych przez podanie kompozycji według niniejszego wynalazku. W celu oceny czy w wyniku bezpośredniego podania środka rozszerzającego naczynia osiągnięto żądany skutek, należy również przeprowadzić odpowiednią kontrolę przy użyciu placebo.

Korzystne podaje się od około 5 mg do około 80 mg mesylanu fentolaminy w szybko rozpuszczającej się doustnej kompozycji według niniejszego wynalazku na około 1 minutę do około 1 godziny przed i w czasie przygotowań do odbycia stosunku seksualnego.

185 528

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (29)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna do modulowania przepływu krwi do genitaliów, znamienna tym, że stanowi nadający się do podawania doustnego szybko rozpuszczający się proszek, tabletkę do żucia, tabletkę musującą, proszek musujący, proszek w kapsułce, pastylkę do ssania, kołaczyk, zawiesinę, zawiera fentolaminę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ma czas rozpadu 20 minut lub mniej.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera fentolaminę w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi tabletkę zawierającą fentolaminę, przy czym czas rozpadu tej tabletki jest krótszy niż około 20 minut.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że czas rozpadu tabletki wynosi od około 1 minuty do około 10 minut.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że czas rozpadu tabletki jest krótszy niz 1 minuta.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera fentolaminę w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że tabletka zawiera mesylan fentolaminy.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że tabletka zawiera chlorowodorek fentolaminy.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że tabletka zawiera około 5 mg do około 80 mg mesylanu fentolaminy.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że tabletka zawiera 40 mg mesylanu fentolaminy.
11. 11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że tabletka zawiera 80 mg mesylanu fentolaminy.
12. 12. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że tabletka zawiera około 5 mg do około 80 mg chlorowodorku fentolaminy.
13. 13. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że tabletka zawiera 40 mg chlorowodorku fentolaminy.
14. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi zawiesinę zawierającą fentolaminę.
15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera fentolaminę w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy.
16. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera od około 5 mg do około 80 mg mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy.
17. 17. Zastosowanie fentolaminy do wytwarzania leku do leczenia impotencji, zawierającego podawaną doustnie szybko działającą kompozycję, przy czym kompozycja jest zdolna do dostarczania do krążenia krwi impotentów fentolaminy w ilości skutecznej do poprawy odpowiedzi seksualnej na żądanie.
18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że fentolamina jest w postaci mesylanu fentolaminy lub chlorowodorku fentolaminy.
19. 19. Zastosowanie według zastrz. 17 do wytwarzania leku mającego postać szybko rozpuszczającej się tabletki do podawania doustnego, której czas rozpadu jest krótszy niż 20 minut.
20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19 do wytwarzania tabletki, której czas rozpadu wynosi od 1 do 10 minut.
21. 21. Zastosowanie według zastrz. 19 do wytwarzania tabletki, której czas rozpadu jest krótszy niż 1 minuta.

    185 528
22. 22. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że fentolamina jest w postaci mesylanu fentolaminy.
23. 23. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że fentolamina jest w postaci chlorowodorku fentolaminy.
24. 24. Zastosowanie według zastrz. 22 do wytwarzania leku zawierającego około 5 do około 80 mg mesylanu fentolaminy.
25. 25. Zastosowanie według zastrz. 24 do wytwarzania leku zawierającego 40 mg mesylanu fentolaminy.
26. 26. Zastosowanie według zastrz. 24 do wytwarzania leku zawierającego 80 mg mesylanu fentolaminy.
27. 27. Zastosowanie według zastrz. 23 do wytwarzania leku zawierającego około 5 do około 80 mg chlorowodorku fentolaminy.
28. 28. Zastosowanie według zastrz. 27 do wytwarzania leku zawierającego 40 mg chlorowodorku fentolaminy.
29. 29. Zastosowanie według zastrz. 27 do wytwarzania leku zawierającego 80 mg chlorowodorku fentolaminy.