BG63071B1

BG63071B1 - Лекарствена форма за модулиране на сексуалния отговор на човека

Info

Publication number: BG63071B1
Application number: BG102010A
Authority: BG
Inventors: Fred Lowrey
Original assignee: Zonagen,Inc.
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1997-10-31
Publication date: 2001-03-30
Also published as: HUP9802825A2; NO974965D0; CN101816638A; PL185528B1; TR199701260T1; ZA963380B; HUP9802825A3; NZ307020A; EP0767660B1; MD980007A; DE69604762D1; TR199901973T2; MD1663B2; US5731339A; WO1996033705A1; IL117871A0; CA2219502C; US6124337A; LT97168A; DE69604762T2

Abstract

Изобретението се отнася до лекарствена форма за перорално приложение за модулиране на сексуалния отговор на човека. Тя е с време на разпад от 1 до 20min и съдържа фентоламинов вазодилатор от около 5до около 80 mg и фармацевтично приемлив носител.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до лекарствена форма, предназначена за модулиране на сексуалния отговор на човека при необходимост.

Предшестващо състояние на техниката

Сексуалният отговор на човека, както при мъжете, така и при жените, е в резултат на сложно взаимодействие на психологични, хормонални и друга физиологични влияния. Важен аспект на сексуалния отговор на човека, който е общ за мъжете и за жените, е еректилният отговор, който сам по себе си е в резултат на взаимодействие между вегетативната нервна система, ендокринната и циркулаторната система.

Неуспехът на еректилния отговор е найчест при мъжете и се обяснява с импотентност. Импотентност е неспособността на мъжа да получи или поддържа ерекция на пениса, достатъчна за вагинално проникване и полово сношение.

Предприети са много начини при опитите да се лекува импотентност. Тези достижения включват използването на външно и вътрешно имплантирани протези на пениса (виж например US 5 065 744 на Zumanowsky). Използвани са също разнообразни лекарства и методи за прилагане на лекарства при опитите да се лекува импотентност. Например US 3 943 246 на Sturmer се отнася до лечението на импотентност при мъже чрез трансбукално или перорално приложение на 300 - 1500 международни единици (МЕ) окситоцин дневно или дневно разделени дози от 150 - 300 МЕ дезаминоокситоцин. Пациентът изтъква, че букалното приложение на 100 МЕ три пъти дневно в продължение на 14 дни довежда до подобрение на impotentia erectionis при 12 от 16 лекувани пациента.

US 4 530 920 на Nestor и сътр. предлагат възможността приложението на нонапептидни и декапептидни аналози на лутенизиращия хормон, освобождаващ хормон агонисти, да може да бъде полезно при предизвикване или усилване на сексуалното поведение или лечение за импотентност или фригидност. Nestor и сътр. предлагат многобройни начини на приложение на аналозите, включително трансбукален, сублингвален, орален, парентерален (вкл. подкожно, мускулно и венозно приложение), ректален, вагинален и други.

US 4 139 617 на Grunwell и сътр. предлага трансбукален и други начини на приложение на 19-окислен-андрост-5-ени за усилване либидото на човека, постигнато по ендокринен път.

US 4 863 911 на Anderson и сътр. се отнася до методи на лечение на сексуална дисфункция при бозайници, използвайки биоокисляемо производно на естрогена, преминаващо кръвно-мозъчната бариера. Един от предметите, за които претендира изобретението на Anderson и сътр., е лечението на “психологична импотентност” при мъже. Резултатите от теста показаха, че използваните в изследването лекарства стимулират нарастването на настроението, вкарването и повишената латентност при кастрирани плъхове.

Много публикации предлагат използването на различни вазодилататори за лечението на импотентност при мъже. Опитите за използване на вазодилататори за лечение на импотентност са породени от факта, че съществен процент от случаите на импотентност са отбелязани като васкулогенни, т.е. в резултат на съдова недостатъчност.

Voss и сътр. US 4 801 587, публикуван на 31 януари 1989 г., се отнася до използване на мехлем, съдържащ вазодилататор и вещество-носител за повърхностно аплициране към пениса на импотентни мъже. Патентът на Voss и сътр. също описва аплицирането на такъв мехлем в уретрата на пениса, използвайки катетър, както и многоетапен режим за аплициране на вазодилататор към кожата на пениса. Освен това, Voss и сътр. предлагат хирургично премахване на част от фиброзната обвивка около кавернозното тяло, чрез което улесняват проникването на мехлема, съдържащ вазодилататор в кавернозното тяло. Вазодилататорите, предложени за използване от Voss и сътр., включват папаверин, хидралазин, натриев нитропрусид, феноксибензамин и фентоламин. Патентът на Voss и сътр. обаче не дава информация относно действителната ефикасност на предложените лечения или относно същността на отговора към такива лечения.

US 4 127 118 на Latorre описва лекуването на мъжка импотентност чрез директно инжектиране на вазодилататори в кавернозното тяло и спонгиозното тяло на пениса, използвайки спринцовка и една или повече подкожни игли. По-точно, патентът на Latorre предлага интравенозно и интраспонгиозно инжектиране на симпатикомиметични амини, като нилидрин хидрохлорид, адренергечни блокиращи средства, като толазолин хидрохлорид, и директни вазодилататори, като изокссуприн хидрохлорид и никотонов алкохол.

Brindley, G. S. (Br. J. Pharmac. 87: 495 500, 1986) показва, че при директно инжектиране в кавернозното тяло, използвайки подкожна игла, определени лекарства, релаксиращи гладките мускули, включително феноксибензамин, фентоламин, тимоксамин, имипрамин, верапамил, папаверин и нафтидрофурил, предизвикват ерекция. Това изследване отбеляза, че инжектирането на “подходяща доза феноксибензамин или папаверин е последвано от дълготрайна ерекция, продължаваща часове”. Инжектирането на другите изследвани лекарства предизвиква ерекции, продължаващи от около 11 min до около 6,5 h.

Zorgniotti и сътр., J. Urol. 133: 39 - 41 (1985) показват, че интракавернозното инжектиране на комбинация от папаверин и фентоламин може да доведе до ерекция при иначе потентни мъже. Подобно, Aethof и сътр. J. Sex Marital Ther. 17(2): 101 - 112 (1991) съобщават, че интракавернозното инжектиране на папаверин хидрохлорид и фентоламин мезилат доведе до подобрена еректилна способност у около 84 % от инжектираните пациенти. Обаче в това изследване честотата на отпадналите е 57 %, фиброзни възли се развиват при 26 % от пациентите, 30 % от пациентите развиват ненормални стойности на чернодробните показатели и при 19 % от пациентите възниква кръвоизлив.

Други изследвания, описващи интракавернозно инжектиране на лекарства, използвайки подкожни игли, за лечението на импотентност, включват: Brindley, J. Physiol. 342: 24 Р (1983); Brindley, Br. J. Physiol. 143: 312 - 337 (1983); Virag, Lancet ii: 978 (1982); и Virag и сътр., Angiology 35: 79 - 877 (1984).

Докато интракавернозното инжектиране може да бъде полезно за предизвикване на ерекции при импотентни мъже, техниката има множество недостатъци. Явните недостатъци включват болка, риск от инфекция, неудобство и сблъсък със спонтанността на сексуалния акт. Приапизмът (при продължителна и друга болезнена ерекция) също се оказва възможен проблем, когато се използват инжекционни методи. Виж например Brindley (1986). Друг проблем, възникващ в някои случаи на интракавернозно инжектиране, представлява образуването на фиброзни лезии в пениса. Виж например Corriere и сътр. J. Urol. 140: 615 617 (1988) и Larsen и сътр., J. Urol. 137: 292 293 (1987).

Фентоламин, за който се доказа, че при интракавернозно инжектиране е в състояние да предизвика ерекция, също е предмет на орално приложение за проверка на неговите ефекти при мъже с неспецифична еректилна недостатъчност (Gwinup, Ann. Int. Med. 15 July 1988, pp. 162- 163). При това изследване 16 пациенти приеха или плацебо, или 50 mg фентоламин, приложен пер ос. Единадесет от 16 пациенти (включително три пациенти, лекувани с плацебо) станаха оточни, по-бързо отговаряха на сексуални стимули и след изчакване от 1,5 h да пристъпят към полово сношение бяха в състояние да получат ерекция достатъчна за вагинално проникване. Sonda и сътр., J. Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 съобщават, че поемането на йохимбин през устата води до субективно подобрение на способността за ерекция при 38 % от лекуваните импотентни мъже, но само 5 % от лекуваните пациенти съобщиха за пълно удовлетворение.

Zorgniotti и сътр. PCT/US94/09048 описва трансмукозно приложение на различни вазодилататори, включително фентоламин мезилат за модулиране на сексуалния отговор на човека.

От интерес към произхода на изобретението е разкритието на Stanley и сътр., US 4 885 173, което се отнася за методи за прилагане на лекарства с кардиоваскуларно или ренално действие чрез използване на захарче, поддържащо улесняването на лекарствената резорбция през лигавицата на устата, фаринкса и хранопровода. Патентът на Stanley и сътр. предполага, че голям брой лекарства, приложени чрез захарче, могат да подобрят кардиоваскуларната функция, включително лекарства, притежаващи директно вазодилататорно действие, включително калциеви блокатори, β-ад реноблокатори, вещества, блокиращи серотониновите рецептори, вещества, купиращи стенокардии пристъпи, други антихипертензивни вещества, кардиотоници и вещества, които подобряват бъбречната васкуларна функция.

US 5 059 603 на Rubin описва локално приложение към пениса на изокссуприн и кофеин, и нитроглицерин и кофеин заедно с подходящи съединения-носители за лечение на импотентност.

В тази област продължава да съществува необходимост от ефективни начини за модулиране на сексуалния отговор на човека и особено за подпомагане на еректилната способност на мъже, страдащи от импотентност. Идеалните такива средства би трябвало да са удобни и прости за използване, не би трябвало да изискват постоянен режим на дозиране или дори множество дози за получаване на желаните резултати, би трябвало да не са инвазивни и да позволяват бърз и предсказуем капацитет на възстановяване на еректилната функция при нужда и при отговор на нормална сексуална стимулация.

Всички позовавания, които са изложени в описанието, са включени в тяхната цялост.

Техническа същност на изобретението

Целта на изобретението е да се осигури лекарствена форма и подобрен фармакологичен състав за модулиране на сексуалния отговор на човека чрез прилагане на вазодилатор в кръвообращението в количество, което е достатъчно, за да повиши кръвотока към гениталите. Съгласно изобретението модулирането на сексуален отговор на мъжа и жената се извършва при нужда чрез прилагане на ефективно количество вазодилатор в перорален състав.

Целта е постигната с лекарствена форма за перорално приложение за моделиране на сексуалния отговор на човека, характеризираща се с това, че е с време на разпад от 1 до 20 min и съдържа фентоламинов вазодилатор в количество от около 5 до около 80 mg и фармацевтично приемлив носител.

Целесъобразно е лекарствената форма да съдържа фентоламин и да има време на разпад 20 или по-малко минути.

В едно предпочитано изпълнение вазодилаторът е фентоламин мазилат.

В друг вариант на изпълнение на изобре тенето вазодилаторът е фентоламин хидрохлорид.

Подходящо е формата да е във вид на таблетка, съдържаща от около 5 до около 80 mg фентоламин мазилат.

В едно предпочитано изпълнение таблетката съдържа 40 mg фентоламин мазилат, а в друго предпочитано изпълнение таблетката съдържа 80 mg фентоламин мазилат.

Целесъобразно е също така формата да е във вид на таблетка, съдържаща от около 5 до около 80 mg фентоламин хидрохлорид.

При това изпълнение е подходящо таблетката да съдържа 40 mg фентоламин хидрохлорид или 80 mg фентоламин хидрохлорид.

Лекарствената форма съгласно изобретението може да бъде във форма на бързо разтворим прах, таблетка за смучене, ефервесцентна таблетка, ефервесцентен прах, инкапсулиран прах, хапче, пастила или суспензия.

Предимствата на лекарствената форма съгласно изобретението се заключават в това, че пероралното приложение на фентоламиновия вазодилатор позволява модулиране на сексуалния отговор на човека без страничните усложнения, характерни за интракавернозното^ инжектиране на препарати, между които и фентоламин.

Многобройни други предимства на изобретението стават ясни от следващото подробно описание на изобретението, включително придружаващите примери и приложените претенции.

Подробно описание

Сексуалният отговор при човека, както при мъжете, така и при жените, включва сложно взаимодействие между ендокринни, неврологични и физиологични компоненти, което води до определени физиологични и анатомични отговори, както при мъжете, така и при жените.

Докато съществуват явни разлики в сексуалния отговор между мъжете и жените, общото на сексуалния отговор е еректилният отговор. Еректилният отговор както при мъжете, така и при жените е в резултат на кръвонапълване на еректилните тъкани на гениталиите в отговор на сексуална стимулация (физическа, психологическа или и двете).

Съдовата мрежа, която обслужва еректилната тъкан, при мъжете и при жените е по добна. По-специално, както при мъжете, така и при жените, артериалната циркулация към еректилните тъкани на гениталиите произлиза от общата хълбочна артерия, която е крайно разклонение на коремната аорта. Общата хълбочна артерия се разделя на две - вътрешна хълбочна артерия и външна хълбочна артерия. Вътрешната пудентална артерия възниква от по-малкия от двата крайни клона на предния клон на вътрешната хълбочна артерия. При жените повърхностната перинеална артерия се разклонява от вътрешната пудентална артерия и кръвоснабдява големите срамни устни. Вътрешната пудендална артерия се разклонява също на булбарна артерия, която кръвоснабдява предверната луковица и еректилната тъкан на влагалището. Артерията на кавернозното тяло, друг клон на вътрешната пудендална артерия, кръвоснабдява кавернозното тяло на клитора. Друг клон на вътрешната пудендална артерия е дорзалната клиторна артерия, която кръвоснабдява дорзалната част на клитора и завършва в главата му и мембранозните гънки, заобикалящи клитора, които съответстват на препуциума при мъжа.

При мъжа вътрешната пудендална артерия се разклонява на дорзална пенисна артерия (която сама по себе си се разклонява на ляв и десен клон) и артерия на кавернозното тяло, като всички кръвоснабдяват кавернозното тяло. Дорзалната пенисна артерия е аналог на дорзалната клиторна артерия при жената, докато артерията на кавернозното тяло при мъжа е аналог на артерия със същото име при жената.

Мъжкият еректилен отговор се регулира от вегетативната нервна система, която контролира кръвотока към пениса чрез взаимодействието на периферните нерви, свързано с артериалните съдове във и около кавернозното тяло. В невъзбудено или нееректилно състояние артериите, хранещи кавернозното тяло, се запазват в относително състояние на спазъм, като по този начин ограничават кръвотока към кавернозното тяло. Обаче във възбудено състояние гладките мускули, свързани с артериите, се отпускат под влияние на катехоламини и кръвотокът към кавернозното тяло силно нараства, причинявайки нарастване и втвърдяване на пениса. Brindley, supra (1986) поддържа хипотезата, че съкращението на гладките мускули отваря клапи, през които кръвта може да тече от кавернозното тяло към извънкавернозните вени. Съгласно Brindley (1986), когато съответните гладки мускули се отпускат, клапите се затварят, намалявайки венозния отток от кавернозното тяло. Когато това се съпровожда от увеличен артериален кръвоток в кавернозното тяло, това води до кръвонапълване на кавернозното тяло и ерекция.

Предоргазният сексуален отговор при жените може да се раздели на няколко отделни фази. Както възбудната фаза, така и плато фазата включват вазодилатация и кръвонапълване (вазоконгесция) на гениталиите с артериална кръв по аналогичен на мъжкия еректилен отговор начин.

Възбудната фаза на сексуалния отговор при жената се характеризира с вазоконгесция в стените на влагалището, която довежда до трансудация на вагинални течности и вагинално омазняване. След това вътрешната една трета на вагиналния цилиндър се разширява и шийката и тялото на матката се повдигат. Това се съпровожда от сплескване и повдигане на големите срамни устни и нарастване на размера на клитора. [Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)].

Плато фазата следва след възбудната фаза при сексуалния отговор на жените и се характеризира с изразена вазоконгесция във външната една трета на влагалището, причинявайки стесняване на отвора на влагалището и ретракция на централната част и главата на клитора към пубичната симфиза. Тези отговори се съпровождат, също така, от изразена вазоконгесция на срамните устни [Kolodny, supra (1979)].

Вазоконгестивните аспекти на сексуалния отговор при жената не се ограничават до гениталиите, при това възниква също кръвонапълване на ареолата, понякога до такава степен, че се маскира предшестващата ерекция на зърната на гърдите, която обикновено съпровожда възбудната фаза.

Невъзможността за еректилен отговор до такава степен, че не може да се постигне влагалищно проникване и полов акт, се нарича импотентност. Импотентността има многобройни възможни причини, които могат да бъдат разделени в няколко общи класификации. Ендокринно обусловената импотентност може да бъде в резултат на първична недостатъчност на жлезите с вътрешна секреция, напреднал за харен диабет, хипотиреоидизъм и вторично последствие на питуитарен синдром, идиопатичен или придобит хипогонадизъм, хиперпролактинемия и други ендокринни отклонения.

Хронични системни заболявания, такива като цироза, хронична бъбречна недостатъчност, злокачествени образувания и други системни болести, също могат да причинят импотентност. Неврогенна импотентност, възникваща в централната нервна система, може да бъде причинена от нарушения в темпоралния лоб, причинени от травма, епилепсия, неоплазми и инсулт, интрамедуларни синапени лезии, параплегия и деминиелизиращи заболявания. Неврогенните причини за импотентност, възникващи в периферната нервна система, включват соматични и вегетативни невропатии, тазови неоплазми, грануломи, травма и други. Урологичните причини за импотентност включват пълна простатектомия, локална травма, неоплазми, болест на Peyronie и други. В допълнение, както бе обсъждано по-горе, значителен процент от случаите на импотентност са вазогенни по своя характер.

Почти половината от случаите на мъжка импотентност могат да бъдат психогенни, защото няма бързо установима органична причина за нарушението. Дори когато изглежда, че има подчертано органична причина за импотентността, психологичните фактори могат да играят роля при нарушението.

Изобретението е предназначено да промени циркулаторните аспекти на еректилния отговор при нужда, използвайки вазоактивни вещества, приложени към циркулацията, използвайки бързо разтворима орално приложена лекарствена смес.

Някои от вазоактивните средства могат да се използват в практиката на изобретението, основавайки се на демонстрираната системна ефикасност като вазодилататори. Използваните вазодилатиращи средства включват тези, които се класифицират общо като а-адренергични антагонисти, симпатикомиметични амини и тези средства, които показват директен релаксиращ ефект върху гладките мускули на съдовете. Примерни α-адренергични антагонисти са фентоламин мезилат, фентоламин хидрохлорид, феноксибензамин, толазолин, дибенамин, йохимбин и други. Фентоламин мезилатът е предпочитан α-аденергичен вазодилататор за използване в изобретението. Примерен симпатомиметичен амин, който възнамеряваме да използваме при метода на изобретението, е нилидрин, като се възнамерява също използването на други симпатикомиметични амини, имащи вазодилатиращо действие.

Никотиновата киселина (или никотиновият алкохол) има директно вазодилатиращо действие, полезно при извършване на изобретението.

Възнамерява се също използването на папаверин, неспицифичен релаксант на гладките мускули, който има вазодилатиращо действие и се използва при лечение на мъжка импотентност чрез директно инжектиране в кавернозното тяло или самостоятелно, или в съчетание с други лекарствени средства, като например фентоламин. Органични нитрати, като нитраглицерин и амилнитрат, имат изразено вазодилатиращо действие чрез тяхната способност да релаксират гладките мускули на съдовете и поради това се възнамерява използването им съгласно изобретението. Други вазоактивни лекарствени средства, полезни при изобретението, включват без изключение тимоксамин, имип- _tрамин, верапамил, нафтидрофурил и изокссуприн.

Лекарствените смеси премахват също необходимостта от постоянна терапия чрез осигуряване на единични дози на бързо подобряване на еректилната възможност при нужда.

Съгласно изобретението вазодилатиращото средство се прилага орално под формата на бързо разтворима таблетка, която се смуче, разтвори, ефервесцентни лекарствени смеси и други орално приложени лекарствени смеси, които позволяват бързо въвеждане на вазодилатиращото вещество към циркулацията, така че да се подобри еректилната възможност за кратко време (при нужда) след прилагането на единична доза от веществото.

Така лекарствените смеси и методите на изобретението са по-удобни и помагат да се намали до минимум всеки страничен ефект, който може да възникне в резултат на продължително или еднодневно приложение на лекарствата. В допълнение, методите на изобретението позволяват по-голяма спонтанност при полова активност, отколкото тази, позволена чрез други методи, такива като например интракавернозно инжектиране на вазодилататори. Примерите, изложени по-долу, илюстрират изобретението и не ограничават сферата му, както е показано в приложените претенции.

Пример 1 описва бързо разтварящи се лекарствени смеси за орално приложение на вазодилататорни средства. Пример 2 - бионаличността на фентоламин мезилат, когато се прилага, използвайки бързо разтворими орални лекарствени смеси. Пример 3 - ефекта от прилагането на бързо разтворими орални лекарствени смеси и фентоламин мезилат върху мъжката еректилна възможност. Пример 4 други вазоактивни средства, полезни при модулиране на сексуалния отговор при човека. Пример 5 се отнася за практиката на изобретението при модулиране на еректилния отговор при жените.

Пример 1. Бързо разтворими лекарствени смеси за орално приложение на вазодилататори

Изобретението е насочено към бързо разтворими орално приложени лекарствени смеси за бързо подаване на вазодилататори към системното кръвообращение, чрез което се позволява бързо (при нужда) начало на подобрена еректилна възможност в отговор на полово стимулиране. Изобретението е насочено също така към други орално приложени лекарствени смеси за подобряване на еректилната възможност “при нужда”, в отговор на полово стимулиране, включващи таблетки, които се смучат, ефервесцентни лекарствени смеси, разтвори, таблетки със захарно покритие, пастили, прахове, разтвори, суспензии, емулсии или инкапсулирани прахове, които могат да бъдат от желатинов или друг тип.

Примерна лекарствена смес на бързо разтворима таблетка, която включва фентоламин мезилат, е показана в таблица 1.

Таблица 1.

	mg/таблетка
Фентоламин мезилат, USP	40
Силициев двуокис, NF	8
Стеаринова киселина, NF	4
Лактоза, NF	212
Микрокристална целулоза, NF	120
Кроскармелозен нитрий, NF	16
Общо тегло на таблетката	400

Съставките, изложени в таблица 1 (и тези използвани таблетни лекарствени смеси, изложени по-долу), са ясно разделени и добре смесени, преди да са компресивно оформени в таблетки с общо тегло от около 400 mg. Други методи на смесване и оформяне на таблетката лесно ще станат ясни на специалистите от областта. Физическите характеристики на приготвената по този начин таблетка включват средна твърдост 10,7 Кр, средна дебелина около 0,20 инча и средно време на разпад около 0,71 min.

Както е показано в таблица 1, разпадният продукт,кроскармелозен натрий NF (наличен като AC-Di-Sol®, от FMC Corporation) е използван за усилване разрушаването на таблетката, въпреки че другите разпадни продукти, такива като тези, описани по-долу, могат да се използват за достигане на същия ефект.

Таблетки, полезни в практиката на изобретението, могат да включват други фармацевтични пълнители, фармацевтично приемливи соли, носители и други вещества, добре известни на специалистите от тази област.

Буфери, ароматизатори и инертни пълнежи, като лактоза, сукроза, пшеничена, свързващи средства, като акация, пшеничена скорбяла или желатин. Разпадните продукти, като картофена скорбяла, аналгетична киселина, както и други търговско известни разпадни продукти, включително Explotab® натриев гликолат от скорбяла, Poiyplasdon XL® кросповидон NF, Starch 1500® предварително желатинизирана скорбяла NF. Gissinger и сътр. в “Сравнителна оценка на свойствата на някои разпадни продукти на таблетката” в Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 511 - 536 (1980), също описва други разпадни продукти и методи за измерване на времето на разпад на таблетките и е включено тук в позоваването. Метод за измерване времето на разпад на таблетките също е изложен в European Pharmacopeia 1980 и също се включва тук в позоваването. Предпочитаното време на разпад за целите на изобретението е по-малко от 20 min. По-предпочитано е време на разпад от 2 и по-малко минути. Предпочитаното време на разрушаване може да варира в зависимост от фармакокинетичните свойства на самия вазодилататор.

Лекарствените смеси, използвани в практиката на изобретението, могат да се различават, доколкото лекарствената смес съдържа свойства на бързо разрушаване и подобрена биона личност на активната съставка или съставки.

Друг пример на бърз разпад на таблетъчните лекарствени смеси е описан в US 5298261 от Pebley и сътр. (261 патент), който е включен тук в позоваването. Патент 261 описва бързо разтваряща се таблетка, съдържаща лекарство и матрична мрежа, която е вакуумно изсушена под точката на пълно замръзване на матрикса, но над нейната температура на топене. Матричната мрежа, изложена в патент 261, предпочитано включва смола, въглехидрат и лекарство. Предпочитаните смоли са акациева, кизелгур, ксантин, караген или трагант. Предпочитаните въглехидрати, описани в патент 261, включват манитол, декстроза, сукроза, лактоза, малтоза, малтодекстрин или твърди частици от пшеничена меласа.

Друга бързо разтворима лекарствена смес е описана в US 50799018 от Ecanow (018 патент), който е включен тук в позоваването.

Патент 018 описва бързо разтворим носител, който се състои от лекарство, временна скелетна структура на водоразтворим, хидратен желеобразен или пенест материал за предпочитане белтъчен материал.

Горните лекарствени смеси се дават по начина, описан в примера, и другите бързо разтворими лекарствени смеси ще са ясни за специалистите от тази област.

Пример 2. Бионаличност на фентоламин мезилат като бързо разтваряща се орално приложима лекарствена смес

Проведени са предварителни изследвания за сравняване бионаличността на единична доза 40 mg фентоламин мезилат, когато е прилаган под формата на орално приложена бързо разтваряща се таблетка, с бионаличност на фентоламин мезилат при орално приложена в стандартна твърда таблетка.

Бързо разтварящите се таблетки, съдържащи 40 mg фентоламин мезилат, бяха приготвени, както е описано в таблица 1. Стандартните твърди таблетки, съдържащи 40 mg фенталамин мезилат, са приготвени, както следва:

Таблица 2.

Стандартна твърда таблетка

	mg/таблетка
Фентоламин мезилат, USP	40
Силициев двуокис, NF	8

Стеаринова киселина, NF	4
Двуосновен двукалциев
фосфат, USP	228
Микрокристална целулоза, NF	120
Общо тегло на таблетката	400

Таблетките са оформени чрез директна компресия. Физическата характеристика на таблетките, приготвени съгласно таблица 2, включва твърдост 11,5 Кр, средна дебелина на таблетката 0,16 инча и средно време на разпад около 26,33 min.

При предварителните изследвания на група доброволци е приложена единична доза от 40 mg фентоламин в бързо разтваряща се таблетъчна лекарствена смес или в стандартна твърда таблетка.

От всеки индивид преди дозата и след 0,25; 0,50; 0,75; 1,00; 1,5 и 2,0 h от прилагането на лекарствената смес са събрани пет (5) ml кръвни проби и е определено плазменото ниво на фентоламин, използвайки газова хроматография с електронно залавящ детектор, както следва.

Фентоламин (CIBA GEIGY AG) и вътрешен стандарт, BA 11038 (CIBA GEIGY AG) са извлечени от алкализирана човешка хепаринизирана плазма с 5 % изопропилов алкохол в толуен. Въпросните съединения са обратно екстрахирани от органичния слой с кисел разтвор (например 0,05 М сулфонова киселина), алкализирани отново и екстрахирани с 5 % изопропилов алкохол в толуен. Органичният разтворител тогава се изпари и изсушените екстракти са разредени с хексан до първоначалната плътност и са получени производни с хептафлуорбутирилимидазол. Екстрактите след това са промити и разредени с хексан до първоначална плътност. Екстрактите след това са анализирани чрез инжектиране в газов хроматограф, съоръжен с DB-5 капилярна колонка с широк вътрешен диаметър и детектор с електронно прихващане. Линейният обхват на концентрацията на фентоламина чрез този метод е 5 - 400 ng/ml и по-ниската граница на точно количествено определяне е 5 ng/ml. Нивата на фентоламин са определени чрез сравняване със стандартната крива, създадена чрез използване на известни концентрации на фентоламин в разтвор, получен при описаната по-горе процедура.

Таблица 3 показва плазмената концен8 трация на фентоламина при доброволци, по- показано в таблица 2 в различно време след лучаващи 40 mg фентоламин мезилат в стан- прилагане.

дартна твърда таблетъчна лекарствена смес,

Таблица 3.

Индивидуални и средни плазмени концентрации на фентоламин (ng/ml) след приложение на 40 mg фентоламин мезилат в стандартна твърда таблетка

VOLN	0.25	0.50	0.75	1.00	1.50	2.00
	hr	hr	hr	hr	hr	hr
1	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0
2	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	8.3
3	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0
	—	—	—	—	—	—
MEAN	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	2.8
STD.DEV.	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	4.8
C.V. (%)	0	0	0	0	0	171
S.E.M.	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	2.8
N	3	3	3	3	3	3
MIN	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0
MAX	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	<5.0	8.3

Както може да се види в таблица 3, количествено определими нива на фентоламин (S.E.M) са открити само при един от тримата проверени доброволци и са открити само 2 h след прилагане на таблетката.

Обаче, както може да се види в таблица 4 по-долу, когато същите доброволци получават 40 mg фентоламин мезилат в бързо разтваря35 ща се таблетъчна лекарствена смес, показана в таблица 1, количествено определими нива на фентоламин са открити в плазмата на 0,25 h след прилагането с пиково плазмено ниво, възникващо 0,5 и 0,75 h след прилагането, докато падането под количествено определимите нива е между 1,5 и 2,0 h след прилагането.

Таблица 4.

Индивидуални и средни плазмени концентрации на фентоламин (ng/ml) след приложение на 40 mg фентоламин мезилат в бързо разтворима таблетка

VOLN	0.25	0.50	0.75	1.00	1.50	2.00
	hr	hr	hr	hr	hr	hr
1	14.0	22.6	17.9	13.7	6.2	<5.0
2	11.2	15.9	14.7	12.6	6.6	<5.0
3	13.7	13.2	10.3	9.9	7.2	<5.0
	—-	—	—	—	—	—
MEAN	13.0	17.2	14.3	12.1	6.7	0.0
STD.DEV.	1.5	4.8	3.8	2.0	0..5	0.0
C.V. (%)	11.5	27.9	26.6	16.5	7.5	0
S.E.M.	0.9	2.8	2.2	1.2	0.3	0.0
N	3	3	3	3	3	3
MIN	11,2	13.2	10.3	9.9	6.2	<5.0
MAX	14	22.6	17.9	13.7	7.2	<5.0

Предвид по-горните данни, които показ- βθ ват, че бързо разтварящата се орална лекарствена смес на фентоламин мезилат позволява побърза резорбция на фентоламин мезилат в кръвния ток, отколкото стандартните орални лекарствени смеси, е проведено по-обширно изследва- 35 не на бионаличността на няколко нива на дозировка на фентоламин мезилат, приложен в бързо разтваряща се орална лекарствена смес, описана по-горе (40 mg фентоламин мезилат). Лекарствените смеси са приготвени, както следва:

Таблица 6.

	mg/таблетка
Фентоламин мезилат, USP	60
Силициев двуокис, NF	8
Стеаринова киселина, NF	4
Лактоза, NF	192
Микрокристална целулоза, NF	120
Кроскармелозен натрий, NF	16
Общо тегло на таблетката	400

Таблица 5.

	mg/таблетка
Фентоламин мезилат, USP	20
Силициев двуокис, NF	8
Стеаринова киселина, NF	4
Лактоза, NF	232
Микрокристална целулоза, NF	120
Кроскармелозен натрий, NF	16
Общо тегло на таблетката	400

След смесване на съставните части таблетките се приготвят чрез директна компресия. Физическата характеристика на пригот45 вените съгласно таблица 5 и 6 таблетки е много подобна на описаната за таблетките, приготвени съгласно таблица 1.

В това изследване седем мъже са избрани на основата на медицински данни и физичес50 ко изследване. Всички пациенти са импотентни с органична етиология с продължителност, по-малка от 3 - 4 години.

В това изследване мъжете получават една от гореспоменатите фармацевтични смеси на фентоламин мезилат в указаните дози. От всеки пациент е взета 5 ml кръв преди даване на определената доза и на 0,083; 0,125; 0,167; 5

0,250; 0,50; 0,750; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 6,0 и 8 h след даване на дозата и е измерено плазменото ниво на фентоламин, както е описано по-горе.

Таблици 7, 8 и 9 показват резултатите от тези изследвания.

Таблица 7 илюстрира плазменото ниво на фентоламин мезилат след прилагане на 20 mg лекарство в бързо разтваряща се таблетна лекарствена смес, както е показана в таблица 5.

to

V

О

I

о ю

о 10

о ιό

о 10

ο ιό 1

ι 2

ρ

ο

Ν-

ο ιό

ρ ιό

V

ο

V

г»

о ιό

о 10

о ιό

о 10

о ιό

ο ιό !

ι S

ο

4

ο ιό

V

ο

V

о ιό

о <0

о ιό

о 10

о ιό

ο ιό

1 5

ο

I⁴-

ο ιό

V

Ο

ο

V

tea £

о ιό V

о 10 V

о ιό V

о 10 V

Q ιό V

ο ιό V

- §

ο ο

ο

ο ό

Γ⁴*

ο ιό V

СМ СТ ’Г Ю <0 N.

Както се вижда от таблица 7, средните плазмени нива на фентоламин се покачват до около 5,4 ng/ml с възникване на пика между 0,25 и 0,50 h, с последващо спадане на нивото на фентоламин, започващо между 0,50 и 0,75 h.

Таблица 8 илюстрира средните плазмени нива на фентоламин след прилагането на 40 mg в бързо разтваряща се орална лекарствена смес, показана в таблица 1.

< 10 « н

о

о 10 V

о

о <d | V

1 ^q' ο

ο ο

ο

8 С0

х:

U) V

ю' V

ID V

id V

ο ο

Ο

id V

§

о id

о ID

о id

о in

о id

1 2

ο

Γ*

ο id

CD

V

Ο

ο

V

8 о

К. _а

о CD

о id V

ст id

о ш V

о id V

1

co 04

8

•Г“

Γ-

ο id V

m CD

I

Тези данни показват, че средните плазмени нива на фентоламин се покачват до около 16,7 ng/ml с пик, възникващ на около 0,5 h след прилагане, докато количествено определимите нива на лекарството се поддържат в 5 продължение на 2 h след приложение, като при двама пациенти количествено определи мите нива бяха в продължение на 4 h след приложение.

Таблица 9 илюстрира индивидуалните и средните плазмени концентрации на фентоламин след прилагане на 60 mg фентоламин мезилат в бързо разтварящи се орални лекарствени смеси, показани в таблица 6.

I

§

<0

ст

<D

b-

ιη

Ν.

CO

co

ci

.с

co т—

CO Т“

<0

V

<b

ώ τ-

CD V“

1 Т“

CT

8

g

СТ

q

ь-

Ю

ст

04

CT

co

CT

4·

τ-

-С

CD т—

1“

СМ

8

ό Ύ—

ιη 04

8

¹ 8

CD

8

ci

Ο о

м·

Т“

00

τ-

CM

b-

o

CT

q

q Ύ—

С

ст

8

5

СМ СТ

CM

τ*

¹ 8

CM

8

ш

q

см

b-

04

,-

b~

1П

b-

х:

lb

co

ст

co

Τ CU

£

¹ fc

CT

s

ID

I

o in

o ID

o in

b;

« 1

1

b-

σ> ID

q

b-

o ib

o b~

V

uj

m '

¹ ν-

ci

V

in

o in

q in

o in

o n '

i S

o

q

b-

o tn

o in

V

o

O

V

o in

o tb

o in

i S

q

o

b·

o in

o tn

V

o

ό

o

V

o in V

q in V

o in V

o lb V

• §

o o

o

o ό

b-

o lb V

o in V

Резултатите в таблица 9 показват, че близки до плазмените нива при пациенти, получаващи 60 mg фентоламин в бързо разтваряща се орална лекарствена смес, се покачват до около 2,27 ng/ml с пик, възникващ на около 0,75 h след приложение, докато количествено определими нива на лекарството се задържат в плазмата поне за 4 h след прилагането.

Докато изследването, описано по-горе, е проведено, използвайки бързо разтварящи се лекарствени смеси, в изобретението са обхванати други лекарствени смеси, които позволяват бърза резорбция на активен вазодилататор и съответно подобрение в еректилната възможност. Например изобретението включва също таблетъчни лекарствени смеси, показани в таблица 10, които се смучат.

Таблица 10.

mg/таблетка

Фентоламин мезилат, USP40

Силициев двуокис, NF12

Стеаринова киселина, NF12

Лактоза, NF100

Подсладител348

Аспаргинат40

ПроСуит8

Ментов ароматизатор # 860 - 17240

Общо тегло на таблетката600

Пример 3. Ефект на приложението на бързо разтваряща се орална лекарствена смес на фентоламин мезилат върху мъжката еректилна възможност

С цел проверяване възможността на бързо разтварящата се орална лекарствена смес на фентоламин мезилат да влияе върху еректилната възможност е проведен единично сляп опит.

Всички пациенти имат импотентност с органична етиология. Пациентите са избрани за включване в опита на основата на медицинската история на заболяването и физически преглед, с продължителност на импотентността, по-малка от 3 - 4 години. На всеки пациент са дадени две таблетки: бързо разтваряща се таблетка, съдържаща 40 mg фентоламин мезилат (виж таблица 1), и плацебо таблетки без фентоламин мезилат.

Пациентите са помолени да вземат една таблетка от 20 до 30 min преди предприемане на полов акт. Един или повече дни след използване на първата таблетка пациентите повтарят процеса с втора таблетка.

Пациентите са посъветвани да не консумират алкохол преди използване на таблетките и им е казано да не очакват ерекция без полова стимулация. На пациентите им е казано, че всяка таблетка може да се окаже полезна и им е казано да съобщят резултатите в моментите на ерекция и вагинално проникване или неуспеха да се получи достатъчна ерекция за вагинално проникване. Пациентите са помолени да съобщят за странични ефекти. Резултатите от това изследване са показани в таблица 10.

Таблица 11

Група	Таблет (лекарс S	ка А тво) и	Таблет (лекарс S	ка В тво) и
А	2	2	0	4
В	1	3	0	4
Общо	3 5	0 8

S = Ерекция, достатъчна за вагинално проникване U - Ерекция, недостатъчна за вагинално проникване

Както може да се види от таблица 11, 50 % от пациентите в група А, които взеха бързо разтваряща се орална лекарствена смес, са в състояние да достигнат ерекция, достатъчна за вагинално проникване в течение на 30 min от прилагане на лекарството, докато в група Б успяха 33 % от пациентите. Също така, както се вижда от таблица 10, няма отговор при никой от пациентите, приели плацебо.

Въпреки, че значителен успех е постигнат, използвайки 40 mg фентоламин мезилат, очаква се дози от 5 mg до 100 mg фентоламин да бъдат полезни в практиката на изобретението.

Пример 4. Вазоактивни вещества, полезни при модулиране на сексуалния отговор при човек

Редица други вазоактивни средства могат да се използват в практиката на изобретението, основано на тяхната демонстрирана ефикасност като вазодилататори. Полезни съдоразширяващи средства включват тези общо класифицирани като α-адренергични антагонисти, симпатомиметични амини и тези средства, които оказват пряко релаксиране на гладките мускули на съдовете.

Примерни α-адренергични антагонисти включват фентоламин хидрохлорид, фентоламин мезилат, феноксибензамин, толазолин, дибенамин, йохимбин и други. Фентоламин мезилат е предпочитан в практиката на изобретението. Примерен симпатомиметичен амин, който е предмет на използване при метода на изобретението, е нилидрин, въпреки че другите симпатомиметични амини, имащи съдоразширяващо действие, също се обхващат от изобретението.

Никотиновата киселина (или никотиновият алкохол) има директно съдоразширяващо действие, което е полезно в практиката на изобретението. Папаверинът също е неспецифичен релаксант на гладките мускули, който има съдоразширяващо действие и е използван за лечение на мъжка импотентност чрез директно инжектиране в кавернозното тяло самостоятелно или в съчетание с други лекарства като фентоламин.

Органичните нитрати, като нитроглицерин и амилнитрат, също имат изразено съдоразширяващо действие поради тяхната способност да релаксират гладките мускули на съдовете. Други вазоактивни лекарствени сред ства за използване при изобретението включват, но не се ограничават до тимоксамин, имипрамин, верапамил, нафтидрофурил, изокссуприн и други.

В практиката на изобретението тези съдоразширяващи средства се прилагат в бързо разтварящи се орално приложими лекарствени смеси или други лекарствени смеси, такива като пастили, таблетки със захаросано покритие, таблетки, които се смучат, ефервесцентна лекарствена смес, прахове, разтвори и други лекарствени смеси, които осигуряват бързо постъпване на съдоразширяващото средство в системното кръвообращение и които при нужда осигуряват предимствата на изобретението.

Подходящите дози на всяко съдоразширяващо средство за всеки начин на приложение се определят бързо от средни специалисти в тази област. Чрез илюстрация, с цел определяне подходящата доза на всеки от съдоразширяващите средства на изобретението, всеки среден специалист от областта може да използва като изходна точка обикновено публикуваната дозировка на вазодилататора. Обикновените орални дози за известните от търговската мрежа вазодилататори могат да бъдат открити в Physician’s Desk Reference, публикуван годишно от Medical Economic Data, Montvale New Jersey, и в наличната медицинска литература.

Като пример, Pavabid® орален папаверин хлорид е разпространяван от Marion Merrell Dow и обикновено се прилага по 150 mg на 12 h за постигане на неговите съдоразширяващи ефекти.

Оралната доза на Calon® (верапамил хлорид) разпространяван от Searle, се определя чрез титруване на индивидуалния пациент с от 120 mg до около 240 mg от лекарството всеки 12 h, като специфичната доза зависи от индивидуалния отговор на пациента към лекарството.

Йохимбин хидрохлорид, разпространяван като Daytohimbin® (Dayton Pharmaceuticals), Yocon® (Palisades Pharmaceuticals) и Yohimex (Kramer), се прилага орално по 5,4 mg три пъти дневно.

Имипрамин хидрохлорид се разпространява като Tofranil® от Geigy и се прилага орално 4 пъти дневно като общата доза варира от 50 до около 150 mg дневно.

Имипрамин памоат, също разпространя ван от Geigy, се прилага в орално поддържани дози от 150 mg/ден.

Използвайки установените орални дозировки като изходна точка, оптималната доза за специфичен начин на приложение може да 5 се определи чрез измерване основното ниво на артериален кръвоток в гениталната циркулация на пациента преди приложение на лекарството, използвайки доплеров ултразвуков спидометър, както е описано от Zorgniotti и сътр., 10 PCT/US94/09048. Други методи, такива като томография, плетизмография, радиометрични и сцинтиграфични методи и други, добре известни в тази област, могат също да се използват за оценяване на кръвотока в гениталии- 15 те. Имайки установеното основно ниво на кръвотока, различни дозировки на съответните вазодилататори могат да се приложат, използвайки лекарствените смеси, които се засягат от изобретението, и техният ефект върху кръ- 20 вотока може да се измери. Размерът на нарастването на кръвотока, необходим да модулира или улесни сексуалния отговор на човек, може да варира от индивид до индивид, но бързо се определя, както е описано от Zorgniotti и сътр., 25 PCT/US94/09048. Освен това, индивидуалните пациенти могат да бъдат титрувани с различни дозировки от съответните вазодилататори, докато се определи оптималната дозировка.

Изследванията на съдовия поток също 30 могат да бъдат свързани с измервания на сексуалния отговор, което е очевидно от подобрената еректилна възможност при отговор на полова стимулация.

Пример 5. Модулиране на сексуалния от- 35 говор при жената

Както се обсъди по-горе, има поразителни сходства между съдовата анатомия на мъжките и женските гениталии и в еректилния отговор, улеснен от тази съдова система. Как- 40 то при мъжете, така и при жените еректилният отговор се извършва, когато при физическа и психологическа стимулация кръвотокът към гениталиите нараства чрез релаксация на гладките мускули в артериите, хранещи гениталиите. 45

Методите и лекараствените смеси на изобретението могат да се използват да подобрят или улеснят еректилния отговор при жените, чийто сексуален отговор е увреден, както става ясно от изчерпания капацитет за получа- 50 ване на достатъчно вагинално омазняване за улесняване на комфортно проникване на пе ниса и от други симптоми на увреден сексуален отговор, който може да корелира с еректилния отговор.

Както в случая на сексуалния отговор на мъжа, при отсъствието на каквато и да било клинично диагностирана дисфункция при еректилния отговор на жената, методите на изобретението могат да се използват да улеснят нормалния сексуален отговор на жената. Аспектът “при нужда” на изобретението ще позволи по-бърз отговор на сексуална стимулация заедно с повишена чувственност, свързана с етапите на възбуда и плато на сексуалния отговор при жената чрез увеличения кръвоток към тъканите.

На практика улесненият сексуален отговор при жената, използвайки методите на изобретението, се извършва по същия начин, както е описано за мъжете по-горе.

Ефективна вазодилатираща доза на вазодилатиращото средство се прилага към жена в лекарствените смеси на изобретението. Подходящите дози на конкретното вазодилатиращо средство могат бързо да се определят, използвайки методите, описани в Human Sexual Response, Little, Brown, and Co., Boston (1966) от Masters, H. W. и Johnson, V. Е., включено тук в позоваването. Могат да се използват методи за измерване на кръвотока, включително доплеров ултразвуков спидометър, термография, използвайки например изотермичен трансдюсер за кръвотока, рентгеносцинтиграфски методи, фотоплетизмография, както и други методи, добре известни в тази област. Освен това, измерването на контракцията на дисталната 1 /3 на влагалището, както е характерно за плато фазата на сексуалния отговор на жената, може да се измери чрез използване на методи и апаратура, добре известни в тази област, включително, но не ограничено само до тензомери или други уреди за измерване на контракцията или мускулното напрежение.

Освен това, улесненият сексуален отговор може да се измери по по-субективен начин просто чрез запитване на жените да опишат всяка промяна в усещането, предизвикана от прилагането на вазодилататор чрез методите на изобретението. Подходящи плацебо контроли трябва също така да се проведат за уверяване дали усилието се отдава директно на приложението на вазодилататор.

Предпочитаната същност на изобретение то е прилагането на около 5 mg до около 80 mg фентоламин мезилат в бързо разтваряща се орална лекарствена смес на изобретението от около 1 min до около 1 h преди и при приготовлението за полово сношение. Обаче всяко от съдоразширяващите средства, включени в сферата на изобретението, може да се използва. Докато това изобретение е описано по начина на предпочитаната същност, примерите, изложени в него, не целят ограничаване сферата на изобретението, което възнамерява използването на всяко фармакологично съдоразширяващо лекарство, способно да се резорбира в системното кръвообращение при прилагане на лекарството чрез орално приложима лекарствена смес, способна при нужда да подобри еректилната възможност.

Claims

1. Лекарствена форма за перорално приложение за моделиране на сексуалния отговор на човека, характеризираща се с това, че е с време на разпад от 1 до 20 min и съдържа фентоламинов вазодилатор в количество от около 5 до около 80 mg и фармацевтично приемлив носител.

2. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа фентоламин и има време на разпад 20 или помалко минути.

3. Лекарствена форма съгласно претен ция 1, характеризираща се с това, че вазодилаторът е фентоламин мазилат.

4. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че вазоди-

5 латорът е фентоламин хидрохлорид.

5. Лекарствена форма съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че е във вид на таблетка, съдържаща от около 5 до около 80 mg фентоламин мазилат.

10

6. Лекарствена форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че таблетката съдържа 40 mg фентоламин мазилат.

7. Лекарствена форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че таблет-

15 ката съдържа 80 mg фентоламин мазилат.

8. Лекарствена форма съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че е във вид на таблетка, съдържаща от около 5 до около 80 mg фентоламин хидрохлорид.

20

9. Лекарствена форма съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че таблетката съдържа 40 mg фентоламин хидрохлорид.

10. Лекарствена форма съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че таблет-

25 ката съдържа 80 mg фентоламин хидрохлорид.

11. Лекарствена форма съгласно претенция 1, 2, 3 или 4, характеризираща се с това, че е във форма на бързо разтворим прах, таблетка за смучене, ефервесцентна таблетка,

30 ефервесцентен прах, инкапсулиран прах, хапче, пастила или суспензия.