PL130881B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrido /1,2,3-de/-/1,4/-benzoxazin-6-carboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirydo [1,2,3-de] [1,4] ben¬ zoksazynokarboksylowego-6 o wzorze 1, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a Xi oznacza atom chlorowca. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja doskonale dzialanie przeciwbakteryjne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9,10-dichlorowco-3- alkilo-7- keto- 2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 o wzorze 2 z pochodna piperazy¬ ny o wzorze 3. Sposób wedlug wynalazku ilustruja reakcje przedstawione na schemacie 1. We wzorach zwiazków wystepujacych w tym schemacie Ri, R2 i Xi maja wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chlorowca.W sposobie wedlug wynalazku maja miejsce dwa typy reakcji, tj. reakcja podstawiania atomu chlorowca (^2) w polozeniu 10 pochodna piperazyny o wzorze 3 i reakcja rozkladu reszty chelatowej-BF2. Te dwa typy reakcji mozna przeprowadzic równoczesnie (sukcesywnie) lub rozdzielnie. Podczas prowadzenia reakcji rozdziel¬ nie mozna wydzielic posredni zwiazek o wzorze 4.W reakcji podstawiania niezbedna jest obecnosc w ukladzie reakcyjnym akceptora-kwasu dla wydzielenia wytworzonego chlorowcowodoru (FK2). Jako odpowiednie akceptory-kwasu stosuje sie nieorganiczne zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, weglany lub wodoroweglany oraz zasady organiczne, takie jak trzeciorzedowe aminy, np. trójetyloamine, trójbutyloamine, pirydyne itp. Ponadto, pochodna piperazyny o wzorze 3, stosowana jako reagent, moze sluzyc jako akceptor kwasu, zwlaszcza gdy stosuje sie ja w nadmiarze. W reakcji wymaga sie zasadniczo równomolowych ilosci akceptora-kwasu w stosunku do reagenta o wzorze 2, lecz korzystnie stosuje sie nadmiar akceptora-kwasu.W reakcji rozkladu zwiazku chelatowego do wytworzenia grupy karboksylowej (COOH) wymagany jest donor protonu. Jako donor protonu stosuje sie zwiazek zawierajacy aktywny proton przylaczony do heteroato¬ mu, takiego jak atom azotu, tlenu lub siarki.Przykladem odpowiednich zwiazków jest woda, alkohole, takie jak metanol lub etanol, tiole oraz drugorze- dowe aminy, takie jak dietyloamina. Poniewaz pochodna piperazyny o wzorze 3 per se stanowi drugorzedowa? 130 881 amine, moze ona równiez sluzyc jako donor protonu. Jednakze, poniewaz zazwyczaj mala ilosc wody jest obecna w dostepnych w handlu rozpuszczalnikach stosowanych w ukladzie reakcyjnym lub jest zasadniczo absorbowana z powietrza podczas reakcji, to reakcje rozkladu reszty chelatowej mozna prowadzic bez dodawa¬ nia donoru protonu.Rozklad zwiazku chelatowego BF2 prowadzi sie korzystnie w obecnosci akceptora kwasu, tak jak wydzie¬ lenie reszty-BF2. Jezeli akceptor kwasu jest nieobecny/wówczas zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci adduktu borowego lub fluorowego. Jednakze addukt mozna latwo przeprowadzic w wolna postac z zastosowa¬ niem zwyklych znanych w tym sposobie metod, np. dzialajac zasada organiczna lub nieorganiczna. Jako akcep¬ tor kwasu stosuje sie akceptor opisany wyzej dla reakcji podstawiania i stosuje w tej reakcji w ilosci równomolo- wej lub wiekszej.Reakcje wedlug wynalazku mozna przeprowadzac pod nieobecnosc rozpuszczalnika, chociaz zazwyczaj reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika w ilosci 2—30 krotnej ilosc reagenta (o wzorze 2, 3 lub 4). c Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki nie-protonowe, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek itp.; ketony, takie jak aceton, metyloetyloketon; estry, takie jak octan etylu; alkohole, takie jak etanol, metanol, propanol itp; etery, takie jak eter etylowy lub dioksan; trzeciorzedowe aminy, takie jak trietyloamina; oraz woda. Jezeli reagent lub akceptor kwasu wystepuje w postaci cieklej, wówczas mozna go stosowac równiez jako rozpuszczalnik.W praktyce dobiera sie odpowiednio warunki procesu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 lub 3 poddaje sie reakcji w ilosciach równorholowych 1:1, chociaz korzy¬ stnie pochodna piperazyny o wzorze 3 stosuje sie w niewielkim nadmiarze, takim jak 1,2 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 2.W celu otrzymania bezposrednio zwiazku o wzorze 1 ze zwiazku o wzorze 2 oraz pochodnej piperazyny o wzorze 3, zwiazki wyjsciowe ogrzewa sie w temperaturze okolo 50—180°C w obecnosci akceptora kwasu w nie-protonowym rozpuszczalniku polarnym albo w temperaturze okolo 80-200° C w obecnosci akceptora kwasu w ketonie, estrze, alkoholu, eterze, nitrylu, trzeciorzedowej aminie lub wodzie.W celu otrzymania posredniego zwiazku o wzorze 4, reakcje zwiazku o wzorze 2 i pochodnej piperazyny o wzorze 3 prowadzi sie w stosunkowo niskiej temperaturze, tj. w temperaturze pokojowej (15-35°C) w nie-pro¬ tonowym rozpuszczalniku polarnym, albo w ketonie, takim jak aceton w temperaturze bliskiej wrzenia. Wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 4 wytraca sie, ewentualnie przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol lub aceton i zbiera przez saczenie.Nastepnie, posredni zwiazek o wzorze 4 zadaje sie donorem protonu, korzystnie w obecnosci akceptora kwasu. Chociaz reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej, jednakze mozna ja przyspieszyc przez podwyzszenie temperatury, np. do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i zakonczyc w czasie 0,5—10 h. Produkt wydziela sie z latwoscia przez saczenie. Otrzymuje sie wysoka wydajnosc.Korzystnie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w 2 etapach, tj. wytwarzania i wydzielania zwiazku posredniego o wzorze 4 oraz dzialania donorem protonu, przy czym zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie z wyzsza czystoscia i wydajnoscia niz w przypadku reakcji prowadzonej w 1 etapie.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja doskonale dzialanie przeciwbak- teryjne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych i sa uzyteczne do leczenia róznych zakazen, takichjak zakazenia przewodu moczowego itp. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro (minimalne stezenie hamujace: mcg/ml) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslano metoda rozcienczen na hodowli plytkowej (bulion Mueller-Hinton). Wyniki przedstawiono w tablicy 1. W tescie tym stosowano bakterie w steze¬ niu 106/ml i inkubowano w temperaturze 37°C w czasie 18 h.130881 3 Tablica 1 Badany mikroorganizm 1 E. coli NIHJ Shigella flexneri 2a, 5503 • Proteus vulgaris, 3167 / Proteus mirabilis, 1287 Klebsiella pneumoniae, 501 Enterobacter cloacae, 12001 Serratia marcescens, 13001 Pseudomonas aeruginosa, 2061 PseudomonaS sepacia, I ID 5132 Staphylococcus aureus, 209 P Streptococcus pyogenes, G-36 Bacillus subtilis, ATCC 6633 Zwiazek o wzorze 1 oraz minimalne stezenie hamujace mg/ml Ri = CH3 R2 = CH3 X, =F 5 0,05 ^0,05 <0,05 0,1 0,39 0,1 0,1 0,78 12,5 0,39 1,56 0,1 Ri = CH3 R2 = CH3 Xi = Cl < 0,05 < 0,05 < 0,05 0,1 0,2 < 0,05 0,1 0,78 6,25 0,2 12,5 0,1 | Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie wedlug reakcji, przedstawionych na schemacie 2. Wedlug reakcji przedstawionych na tym schemacie zwiazek chelatowy2 wytwarza sie w reakcji sprzegania pochodnej 7,8-dichlorowco-l,4-benzoksazyny o wzorze 5 z etoksymetyleno- malonianem dietylu (EMME) i ogrzewanie wytworzonego zwiazku o wzorze 6 z trifluorkiem boru lub jego zwiaz¬ kiem kompleksowym.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku. Przyklady I i II dotycza wytwarzania zwiazków wyj¬ sciowych.Przyklad I A. W150ml dime tylosulfotlenku rozpuszcza sie 20 g 2,3,4-trifluoronitrobenzenu i do tej mieszaniny wkrapla sie 10% wodny roztwór wodorotlenku potasu, przy czym utrzymuje sie temperature w za¬ kresie 18-20°C. Nastepnie, mieszanine miesza sie 2 h w temperaturze pokojowej i dodaje 1 litr wody, po czym wstrzasa z chloroformem. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem solnym i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda i suszy. Warstwe chloroformowa zateza sie i uzyskana pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 5,8 g 2,3-difluoro-6-nitrofenolu w postaci slupków o temperaturze top¬ nienia 62°C.B. Do 100 ml acetonu dodaje sie 5,8 g otrzymanego produktu, 5,0 g monochloroacetonu, 8,0 g weglanu potasu oraz 0,8 g jodku potasu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4 h.Po usunieciu nierozpuszczalnej substancji przez odsaczenie, rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc rozdziela sie miedzy chloroform i wode. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda i suszy. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc zadaje sie n-heksanem. Otrzymuje sie 5,0 g 2-acetonyloksy-3,4-difluoronitrobenze- nu w postaci igiel o temperaturze topnienia 45°C.C. W 200 ml etanolu rozpuszcza sie 7,1 g otrzymanego produktu i do roztworu dodaje nikiel Raney'a.Uzyskana mieszanine poddaje sie katalitycznej redukcji pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepnie usuwa sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i odbarwia na kolumnie z zelem krzemionkowym. Otrzymuje sie 5,1 g 7,8-difluoro-2,3-dihydro- 3-metylo-4H-l,4-benzoksazyny w posta¬ ci slupków o temperaturze topnienia 52°C.H-NMR(CDC13,IS:TMS) 5 (ppm): 1,16 (3H, d,-CH3) 3,4-3,9 (3H, m, CH-CH2-) 4,24(lH,q,-NH-) 6,1-6,7 (2H, m, C5 i C6 - =CH-) D. Mieszanine 2,00 g otrzymanego produktu i 2,57 g etoksymetylenomalonianu dietylu ogrzewa sie w temperaturze 120-130°C w czasie 5 h. Po odparowaniu etanolu, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml Dowtherm A (produkt Dow Chemical Co.), po czym dodaje 2,0 g zwiazku kompleksowego trifluorek boru-tetra- hydrofuran. Do 10 ml Dowtherm A uprzednio ogrzanego do 250°C wkrapla sie wyzej otrzymana mieszanine w czasie ponad 30 minut, przy czym utrzymuje sie temperature 220—240°C. Wytworzona mieszanine pozosta-4 130 881 wia sie do przereagowania w temperaturze 220-240°C w czasie 1 h. Po ochlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie 5 ml dichlorometanu. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i przemywa dichloroetanem oraz metanolem.Otrzymuje sie 3,38 g zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9,10-difluoro-3-metylo- 7-keto-2,3-diwodoro- 7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzojksazynokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia okolo 300°C z wydajnoscia 94,2%.H-NMR (DMSO- d6tIS: TMS) 6 (ppm): l,59(3H,d,-CH3) 4,73(2H,q,-CH2-) 5,35 (lH,m,: CH-CH3) 8,18(lH,m,C8-=CH-) 9,68(lH,s,C5 --CH-) # Widmo masowe: M+ 329 Analiza elementarna dla Ci 3 Hs BF4 NO4 Obliczono: C47,45 H 2,45 N4,26 Znaleziono: C47,69 H 2,46 N4,21.Przyklad II. A. W 30 ml dimetylosulfotlenku rozpuszcza sie 10,5 g 2,4-dichloro-3-fluoronitrobenzenu i do roztworu dodaje 8 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Wytworzona mieszanine miesza sie w temperaturze 60-70°C w czasie 20 h. Po ochlodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 200 ml wody i nieprzereagowana substancje wyjsciowa wydziela sie przez ekstrakcje eterem etylowym. Warstwe wodna zakwa¬ sza sie kwasem octowym i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie zelu krzemionkowego z zastosowaniem chloroformu jako eluantu. Otrzymuje sie 3,4 g 3-chloro-2-fluoro-6-nitrofenolu o temperaturze topnienia 73°C.Powyzszy produkt zadaje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I etapy B, C i D. Otrzymu¬ je $ie odpowiednio oleisty 2-acetonyloksy-4-chloro-3- fluoronitrobenzen o wzorze 5, 7-chloro-8-fluoro-3-metylo- 2,3-diwodoro-4H4,4- benzoksazyne o wzorze 6 o temperaturze topnienia 68°C oraz zwiazek chelatowy-BF2 kwasu 9-chloro-lD-fluoro-3- metylo-7-keto-2,3-diwodoro- 7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowe- go-6 o temperaturze topnienia powyzej 300°C, z tym, ze reakcje 3-chloro-2-fluoro-6-nitrofenolu z monochloro- acetonem w etapie B prowadzi sie przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 6 h, a reakcje 7-chloro-8-fluoro-3-metylo- 2,3-diwodoro-4H- 1,4-benzoksazyny z etoksymetylenomalonianem dietylu w etapie D prowadzi sie przez ogrzewanie w temperaturze 140-150"C w czasie 4,5 h.Otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddany analizie elementarnej ma nastepujace dane.Analiza elementarna dla Ci 3 Hs BCIF3 NO4 Obliczono: €45,20 H2,33 N4,05 Znaleziono: C44,98 H 2,29 N4,03 Przyklad III. Mieszanine 1,00 g zwiazku chelatowego kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7- keto-2,3-diwo- doro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 (wzór 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, oznaczanego ponizej jako zwiazek 2a), 0,46 g N-metylopiperazyny, 0,62 g trietyloaminy oraz 5 ml dimetylosulfo¬ tlenku poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 3 h. Nastepnie dodaje sie 5 ml wody.Wytworzony osad zbiera sie przez saczenie i przemywa woda. Otrzymuje sie 1,23 g zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9-fluoro- 3-metylo-10/4- metylo-l-piperazynylo/-7-keto- 2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksy¬ lowego-6 (wzór 4, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy metylowe, oznaczanego jako zwiazek 4a) o temperaturze topnienia 252-255°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla Ci 8 Hi 9 BF4 N3 O4 Obliczono: C52,84 H4,68 N 10,27 Znaleziono: C 52,94i H4,67 N 10,01 H-NMR (DMSO-de IS: TMS) 5 (ppm): l,54(3H,d,C-CH3) 2,24(3H,s,N-CH3) 3,4 (8H, szer. wzór 7) 4,58(2H,q-CH2-) 5,21 (lH,m,^ CH-CH3) 7,83(lH,d,C8-=CH-) 9,46(lH,d,C5 -=CH-) Widmo masowe ;M+ 409130 881 5 Przyklad IV. Mieszanine 5,00 g zwiazku 2a; 4,59 g N-metylopiperazyny i 25 ml dimetyloacetamidu poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 2 h. Po zakonczeniu reakcji, dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 25 ml wody. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i przemywa woda. Otrzymuje sie 6,04 g zwiaz¬ ku 4a o temperaturze topnienia 250 - 254°C (z rozkladem) z wydajnoscia 97,1%.Przyklad V. Mieszanine 0,61 g zwiazku 2a, 0,58 g N-metylopiperazyny oraz 12 ml acetonu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 3,5 h. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej, wytracony osad zbiera sie przez saczenie i przemywa acetonem. Otrzymuje sie 0,43 g zwiazku o wzorze 4a o temperaturze topnienia 250-255°C (z rozkladem) z wydajnoscia 57,1%.Przyklad VI. Mieszanine 3,00 g zwiazku 2a, 2,44 g bezwodnej piperazyny oraz 15 ml dimetyloaceta¬ midu poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 2 h. Po zakonczeniu reakcji, do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 30 ml acetonu. Wytworzona mieszanine chlodzi sie z uzyskaniem osadu. Osad zbiera sie przez saczenie i przemywa acetonem. Otrzymuje sie 2,97 g zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9-fluoro-3-metylo-10-/l- piperazynylo/- 7-keto-2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia 235°C (z rozkladem) z wydajnoscia 82,4%.Analiza elementarna dla Ci 7 Hi 7BF4N3O4 Obliczono: C51,67 H4,34 N 10,63 Znaleziono: C51,15 H4,44 N 10,32 H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) 6 (ppm): l,73(3H,d,-CH3)' 3,7 (8H, szer, wzór 7) 4,63(2H,szer,-CH2-) 5,1 (lH,m,r: CH-CH3) 7,90(lH,d,C8-=CH-) 9,20(lH,s,C5 -=CH-) Przyklad VII. W sposób opisany w przykladzie VI lecz stosujac w miejsce dimetyloacetamidu jako rozpuszczalnik dimetyloformamid,otrzymuje sie ten sam produkt o temperaturze topnienia 230°C (z rozkladem) z wydajnoscia 96,6%.Przyklad VIII. Mieszanine 1,00 g zwiazku 4a, 0,50 g trietyloaminy i 20 ml 95% wodnego roztworu etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 6 h. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna chlodzi sie z uzyskaniem osadu. Osad odsacza sie i przemywa zimnym roztworem metanolu. Otrzymu¬ je sie 0,76 g (86% wydajnosci) kwasu 9-fluoro-3-metylo-10- /4-metylo-l-piperazynylo/- 7-keto-2,3-diwodoro-7H- pirydo [1,2,3-de] [1,4]- benzoksazynokarboksylowego-6 (wzór 1, w którym Ri i R2 oznaczaja grupe metylowa, oznaczany jako zwiazek la). Produkt po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu i metanolu 10:1 (objetoscio¬ wo) i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100-110°C w czasie 5 h ma temperature topnienia 254-256°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla Ci 8 H2 o FN3 O4 Obliczono: C 59,82 H5,58 N 11,63 Znaleziono: C59,61 H5,63 N 11,51 H-NMR (DMSO- d6,1S: TMS) 5 (ppm): 1,45 (3H, d, CH CH3) 2,22(3H,s,N-CH3) 3,4 (8H, szer. wzór 7) 4,49(2H,q,-CH2-) 4,93(lH,m,XCH-CH3) 7,59(lH,d,C8 -=CH) 8,98(lH,d,C5 -=CH-) Przyklad IX. Mieszanine 1,00 g zwiazku 4a, 0,50g trietyloaminy i 20 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4 h. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna chlodzi sie z uzyskaniem osadu. Osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 0,69 g zwiazku la z wydajnoscia 78%. Po rekrystalizacji z dimetyloformamidu, produkt ma temperature topnienia 253-255°C (z rozkladem).Przyklad X. Mieszanine 1,00 g zwiazku 4a, 0,50 g trietyloaminy i 20 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod (lilodnica zwrotna w czasie 2 h. Wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozo-6 130881 stalosci dodaje sie 20 ml metanolu. Nierozpuszczalna substancje zbiera sie przez odsaczenie i przemywa metano¬ lem Otrzymuje sie 0,66 g zwiazku la z wydajnoscia 75%. Produkt rozpuszcza sie w mieszaninie 2 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku i 20 ml etanolu w temperaturze pokojowej. Wytworzony roztwór zadaje sie weglem aktywowanym. Nadmiar amoniaku i etanolu oddestylowuje sie przez ogrzewanie. Otrzymuje sie 0,62 g czystego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 254—255°C (z rozkladem).Przyklad XI. Mieszanine 1,00 g zwiazku 4a i 20 ml etanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4 h. Po ochlodzeniu, wytracony osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa etano¬ lem. Otrzymuje sie 0,88 g zwiazku la o temperaturze topnienia 253-255°C (z rozkladem) z wydajnoscia 84%.Analiza elementarna dla Ci s £b o FN3 O4 • HF-BOF Obliczono: C 50,61 H.4,95 N9,84 Znaleziono: C~50,52 ' H5,05 N9,79 Przyklad XII. Mieszanine 1,00 g zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9-fluoro-3-metylo-10- /1-piperazy- nylo/-7-keto- 2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6, 0,62 g trietyloaminy i 5 ml dimetylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 120-130°C w czasie 3 h. Po ochlodzeniu, wytworzony osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa metanolem. Produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny chloroformu, metanolu oraz wody. Otrzymuje sie 0,67 g kwasu 9-fluoro-3-metylo-10- /l-piperazynylo/-7-keto-2,3- diwodoro- -7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia 258-260°C (z rozkladem) z wydajnoscia 72%.Analiza elementarna dla Ci 7 Hi 8 FN3 O4 • 3/2 H2 O Obliczono: C54,69 H5,40 N 11,25 Znaleziono: C54,82 H5,06 N 11,13 Przyklad XIII. Mieszanine 5,21 g zwiazku 2a, 4,76 g N-metylopiperazyny i 26 ml dimetylosulfotlen¬ ku ogrzewa sie w temperaturze 110—120°C w czasie 2 h. Po ochlodzeniu, wytworzony osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa zimnym etanolem. Otrzymuje sie 4,25 g zwiazku la z wydajnoscia 74,3%. Produkt rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 1:20 (objetosciowo) stezonego wodnego roztworu amoniaku oraz metanolu w temperatu¬ rze pokojowej. Nadmiar amoniaku oddestylowuje sie przez ogrzewanie. Otrzymuje sie czysty krystaliczny pro¬ dukt o temperaturze topnienia 254-255°C (z rozkladem).Przyklad XIV. Mieszanine 2,00g zwiazku 2a, 0,73g N-metylopiperazyny, 1,23g trietyloaminy i 10 ml dimetylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 120-130°C w czasie 5 h. Po ochlodzeniu, wytracony osad zbiera sie przez odsaczenie. Otrzymuje sie 1,69 g zwiazku la z wydajnoscia 76,9%. Produkt po rekrystaliza¬ cji z mieszaniny 1:20 (objetosciowo) stezonego wodnego roztworu amoniaku i etanolu ma temperature topnienia 254-256°C (z rozkladem).Przyklad XV. Mieszanine 0,70 g zwiazku 2a, 0,66 g N-metylopiperazyny oraz 7 ml pirydyny utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 h, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie metanolu. Wytworzony osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa metanolem.Otrzymuje sie 0,60 g zwiazku la o temperaturze topnienia 253-256°C (z rozkladem) z wydajnoscia 78%.Przyklad XVI. Mieszanine 0,77 g zwiazku 2a, 0,73 g N-metylopiperazyny oraz 4 ml dimetyloacetami- du ogrzewa sie w temperaturze topnienia 110-120°C w czasie 5 h. Po ochlodzeniu, wytworzony osad zbiera sie przez odsaczenie. Osad przemywa sie etanolem. Otrzymuje sie 0,65 g zwiazku la z wydajnoscia 77%. Produkt po rekrystalizacji z dimetyloformamidu ma temperature topnienia 254—256°C (z rozkladem).P r z y k La d XVII. W sposób opisany w przykladzie XVI wytwarza sie kwas 9-fluoro-3-metylo-10-/1 -pi- perazynylo/- 7-keto-2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 z wydajnoscia 73,4%. Po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu, metanolu i wody, produkt ma temperature topnienia 260°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla Ci 7 Hi 8 FN3 04 • 3/2 H2 O Obliczono: C 54,69 H 5,40 NI 1,25 Znaleziono: C54,74 H5,19 N 11,33 Przyklad XVIII. Mieszanine 0,50g zwiazku chelatowego-BF2 kwasu 9-chloro-10-fluoro-3-metylo-7- keto- 2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6, 0,44 g N-metylopiperazyny oraz 2,5 ml dimetylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 110—130°C w czasie 5 h. Po ochlodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie metanol. Wytworzony osad zbiera sie przez odsaczenie i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 0,43 g kwasu 9-chloro-3-metylo-10/l-piperazynylo/- 7-keto-2,3-diwodoro-7H-pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzo¬ ksazynokarboksylowego-6. Po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu i metanolu, produkt mi temperature topnienia 280°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla Ci s H2 o CIN3 O4130881 Obliczono: Znaleziono: C 57,22 C 56,78 H5,34 H5,34 Nil,12 NI 1,07.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirydo [ 1,2,3-de] [ 1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 o wzorze 1, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, a Xi oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek chelatowy-BF2 kwasu pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowe¬ go-6 o wzorze 2, w którym Xi i Ri maja wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wydziela sie posredni zwiazek o wzorze 4, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a Xi oznacza atom chlorowca, wytworzony w reakcji zwiazku chelatowego-BF2 kwasu pirydo- [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 z pochodna piperazyny o wzorze 3 i rozklada reszte chelatowa-BF2 z wymienionego zwiazku posredniego.! ^COOH WZÓR 1 CO R2~ N NH WZdR 3 WZÓR i* - Ro—N N C00H WZdR 1 SCHEMAT 1130 881 C(C0OEt)2 1 $ ? x-^^ BFo *2 WZCiR 5 WZÓR 6 WZÓR 2 SCHEMAT 2 -¦u1- WZdR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirydo [ 1,2,3-de] [ 1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 o wzorze 1, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, a Xi oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek chelatowy-BF2 kwasu pirydo [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowe¬ go-6 o wzorze 2, w którym Xi i Ri maja wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wydziela sie posredni zwiazek o wzorze 4, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a Xi oznacza atom chlorowca, wytworzony w reakcji zwiazku chelatowego-BF2 kwasu pirydo- [1,2,3-de] [1,4] benzoksazynokarboksylowego-6 z pochodna piperazyny o wzorze 3 i rozklada reszte chelatowa-BF2 z wymienionego zwiazku posredniego. ! ^COOH WZÓR 1 CO R2~ N NH WZdR 3 WZÓR i* - Ro—N N C00H WZdR 1 SCHEMAT 1130 881 C(C0OEt)2 1 $ ? x-^^ BFo *2 WZCiR 5 WZÓR 6 WZÓR 2 SCHEMAT 2 -¦u1- WZdR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL