PL111422B1 - Process for the preparation of novel derivatives of quinazolone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe —CH = CH—, —CH—N— i —S—, Ri oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub karboksylowa, grupe karbamylowa lub dokondensowany piescien benzonowy lub grupe tetrazolilowa-5, R2 oznacza grupe karboksylowa, karbamylowa lub tetrazolilowa-5.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci wolnych zwiazków, a równiez w postaci soli z za¬ sadami lub kwasami.A oznacza zwlaszcza —S—, przede wszystkim jednak grupe —CH = CH—. W ramach wyzej po¬ danej definicji R2 oznacza zwlaszcza wodór, dokon¬ densowany pierscien benzenowy, grupe tetrazoli¬ lowa-5.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Q' oznacza Ri lub grupe —CN, R' ma znaczenie takie jak R2 lub oznacza grupe —CN i przynajmniej jed¬ na z grup Q i R' stanowi grupe —CN, w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej z woda, w obecnosci mocnego kwasu lub zasady, przez co powoduje sie hydrolize grupy cyjanowej do grupy karboksylowej lub karbamylowej lub z azydkiem sodowym, który ulega addycji do grupy CN z utworzeniem grupy tetrazolilowej-5.Otrzymane zwiazki nastepnie ewentualnie prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasem, lub o ile 25 30 2 zawieraja grupy karboksylowe, równiez w sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.Z otrzymanych pierwotnie soli ewentualnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1.Produkty wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i otrzymuje sie z odpowiednich amidów kwasów przez reakcje z chlorkiem tionylu lub z odpowied¬ nich zwiazków chlorowcowych i cyjanku miedzi w dwumetyloformamidzie.Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane przez hydrolize lub przez reakcje z azydkiem sodowym maja iden¬ tyczne wlasciwosci.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki znajduja zastosowanie w terapeutyce lub moga sluzyc jako produkty posrednie do wytwarza¬ nia srodków leczniczych, przy czym nalezy pod¬ kreslic ich dzialanie przeciwalergiczneu Leki te mozna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu scho¬ rzen alergicznych, takich jak astma lub goraczka sienna, zapalenie spojówek, pokrzywka, egzema, uczuleniowe zapalenie skóry. Zwiazki te wykazuja ponadto dzialanie bronchodylatoryjne, i rozszerza¬ jace naczynia. Przy najwazniejszym stosowaniu, a mianowicie w profilaktyce astmy, nalezy wymie¬ nic jako zalety w stosunku do produktu handlo¬ wego kwasu kromoglicynowego, dluzszy okres dzia¬ lania i przede wszystkim moznosc dzialania do¬ ustnie.Znanym produktem handlowym o podobnym dzialaniu jest kromoglikaminian sodowy, tak zwany 111 422111 422 3 IntalR, o wzorze A. Wczesniej jeszcze w holen¬ derskim opisie patentowym nr 6 414 717 omówiony Hoot-lwiazek o^wzorze 3.Afcttddajac ^rózofe zwiazki badaniom na test PCA II: III Substancja A B I II III IV V Dawka (mg/kg) 1100 100 2,7 IOOjO lOOyO lOOyO lOOyO Zahamowanie PCA (%) | nie czynne nie czynne 50 70 50 73 64 Do stosowania farmaceutycznego sporzadza sie ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku i z substancji pomocniczych oraz nosników znanymi metodami, zwykle stosowane preparaty galenowe, np. kapsulki, tabletki, drazetki, roztwory, zawiesiny do. stosowania plucnego, sterylne izoto- niczne roztwory wodne do stosowania pozajelito¬ wego, kremy, masci, lotiony, emulsje lub spray'e do stosowania miejscowego.Dawka jednostkowa zalezy od stanu alergicznego.Na ogól wynosi ona na 1 kg wagi ciala dla stosowa¬ nia plucnego od okolo 20 do 500 M-g, do stosowania dozylnego od oklo 0,2—10 mg, do stosowania do¬ ustnego od okolo 1 do 50 mg. Do nosa i oczu stosuje sie od okolo 0,5 do 25 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad L ll-keto-ll-H-piryda[2,l-b]-2- -[lH-tetrazol-5-ilo]-chinazolina o wzorze 3. 5,2 g 2-cyjano-ll-keto-ll-H-pirydq[2,l-b]-chinazo- liny,l,8 g azydku sodowego i 1,5 g chlorku amono¬ wego ogrzewa sie w 60 ml dwumetyloformamidu 15 (hamowanie pasywnej skórnej anafilaksji) na ich 5 dzialanie przeciwalergiczne okazalo sie, ze zwiazki *..__ ^sjabem wedlug wynalazku w prze- nieczynnych doustnie znanych zwiazków porównawczych, wykazuja dobre dziala¬ nie przy stosowaniu doustnym. io Tak wiec przy stosowaniu kwasu 11-keto-ll-H- -piryda[2,i-b]-chinazolino-2-karbosylowego doustnie szczurom LD50 wynosi 2,7 mg/kg przy bardzo malej toksycznosci (LD50 dla myszy, doustnie 2000 mg/kg).Równiez inne otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku substancje czynne wykazuja dobre dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnym, jak wskazuja dane w przytoczonej nizej tablicy.I: kwas ll-keto-ll-H-pirydo[2,l-b]-chinazolino-2- -karboksylowy, kwas ll-keto-12-H-china[2,l-b]-chinazolino-10- -karboksylowy, kwas ll-keto-ll-H-2-metoksypirydoi[2,l-b]-ehi- nazolino-8-karbpksylowy, IV: kwas ll-keto-H-pirydo[2,l-b]-chinazolino-3-kar- boksylowy, V: kwas 6-keto-6^H-piryda[2,l-b]-chinazolino-8- -karboksylowy.Tablica 35 45 przez 10 godzin do temperatury 90—110°C. Miesza¬ nine reakcyjna zakwasza sie rozcienczonym kwa¬ sem octowym i tetrazolilochinazoline odciaga sie.Analiza: C13H8N60 obliczono C% 59,09 H% 3,03 N% 31,82 znaleziono: 58,88 3,26 31,96 Przyklad II. Kwas ll-keto-ll-H-pirydoi[2,l-b]- -chinazolino-2-karboksylowy 5 g 2-bromo-ll-keto-ll-H-pirydo[2,l-b]-chinazoli- ny, 2 g cyjanku miedziowego i 40 ml dwumetylo¬ formamidu ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie wkrapla miesza¬ nine 1,2 ml stezonego kwasu solnego, 11 ml wody i 7,5 g chlorku zelazowego, miesza przez 1 godzine w temperaturze 60—70°C i wylewa do wody z lodem. 3,8 g tak otrzymanej 2-cyjano-ll-keto-ll-H- -pirydo[2,l-b]-chinazoliny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z mieszanina 60 ml stezonego kwasu solnego i 40 ml wody, przez 8 godzin. Po oziebieniu wykrystalizowuje chlorowodorek kwasu ll-keto-ll-H-pirydoi[2,l-b]-chinazolino-2-karboksy- lowego.Dla wolnego kwasu dlugofalowe maksyma w wid¬ mie nadfioletu i odpowiednie wartosci molowych logarytmicznych wspólczynników ekstynkcji wy¬ nosza: X max. [nm] 360 330 log E 3,74 3,89 Analogicznie jak w przykladach I i II wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas ll-keto-ll-H-2-metylo-pirydo[2,l-b]-chinazo- lino-8-karboksylowy, Analiza: C44H10N2O3 obliczono: C 66,14% H 3,94% N 11,02% znaleziono: C 66,19% H 4,09% N 11,11% kwas 13-keto-13-H-benzo(g)-pirydo[2,l-b]-chinazo- lino-10-karboksylowy, HC1 H 3,37% N 8,58% Cl 10,87% H 3,50% N 8,33% Cl 10,02% Analiza: C17H10N2O3 obliczono: C 62,48% znaleziono: C 62,62% kwas 11-keto-11-H-2-metoksy-pirydo[2,l-b]-china- zolino-8-karboksylowy, Analazia: C14H10N2O4 • HC1 obliczono: C 54,81% H 3,59% N 9,15% Cl 11,38% znaleziono: C 54,78% H 3,66% N 8,94% Cl 11,56% kwas 11-keto-11-H-pirydo[2,l-b]-chinazolino-3-kar- boksylowy, Analiza: C13H8N203 obliczono: C 65,50% H 3,33% N 11,67% znaleziono: C 65,24% H 3,21% N 11,79% kwas 6-keto-6-H-pirymido[2,l-b]-chinazolino-8-kar- boksylowy, Analiza: Cl2H7N303 • HCl obliczono: C 51,89% H 2,88% N 15,33% znaleziono: C 51,89% H 3,03% N 15,87% 11-keto-11-H-pirydoi[2,l-b]-chinazolino-2-karbofcsy- amid,111 422 9 Analiza: C13H9N302 obliczono: C 65,27% H 3,77% N 17,57% znaleziono: C 65,00% H 3,65% N 17,38% kwas 12-keto-12-H-chino-[2,l-b]-chinazolino-10-kar- boksylowy, Analiza: C17H10N2O3 • H20 obliczono: C 66,23% H 3,90% N 9,09% O 20,78% znaleziono: C 66,48^ H 3,90% N 8,84% O 21,02% Wyzej wymienione zwiazki mozna równiez wy¬ odrebnic w postaci soli kwasów, zwlaszcza kwasów mocnych. O ile zawieraja grupe karboksylowa, moz¬ na je równiez przeprowadzic z zasadami, np. w sole metali alkalicznych lub w sole alkiloaraniowe.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- nazolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —CH = CH—, —CH = N— lub —S—, Rx oznacza atom wodoru, dokondesowany pierscien benzenowy, grupe aminowa lub karboksylowa, lub grupe kar- bamylowa lub tetrazolilowa-5, R2 oznacza grupe karboksylowa, karbamylowa lub tetrazolilowa-5 w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie takie jak Ri lub oznacza grupe—CN, R' ma znaczenie takie"jak R2 lub oznacza grupe —CN i przynajmniej jeden z symboli Q' i R' stanowi grupe —CN, w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, wprowadza sie re¬ akcje z woda w obecnosci mocnego kwasu lub za¬ sady, powodujac hydrolize grupy cyjanowej do gru¬ py karboksylowej, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 5 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub zwiazek zawierajacy grupe kwasowa prze¬ prowadza w sól z zasada lub z najpierw otrzymanej soli uwalnia zwiazek o wzorze 1.Z. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- 10 nazolonu o wzorze 1, w których A oznacza grupe —CH = CH—, —CH = N— lub —S—, Rx oznacza atom wodoru, dokondesowany pierscien benzenowy, grupe aminowa lub karboksylowa lub karbamylowa lub tetrazolilowa-5, R2 oznacza grupe karboksylowa, 15 karbamylowa lub tetrazolilowa-5, przy czym przy¬ najmniej jeden z symboli Rj i R2 oznacza grupe tetrazolilowa-5, w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q 20 ma znaczenie takie jak Rj lub oznacza grupe —CN, R' ma znaczenie takie jak Rz lub oznacza grupe —CN i przynajmniej jeden z symboli QiR' stanowi grupe —CN, w temperaturze od temperatury poko¬ jowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- 25 nej, wprowadza sie w reakcje z azydkiem sodowym, który ulegajac addycji do grupy CN tworzy zrupe tetrazolilowa-5 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza^w^sóT addycyjna z kwa¬ sem lub zwiazek zawierajacy grupe kwasowa prze- 30 prowadza w sól z zasada lub z najpierw otrzymanej soli uwalnia zwiazek o wzorze 1.111 422 O 0-CHo-CH-CHo-0 0 ¦¦ ¦ 2 i 2 NaOOC- OH ^0 O' -COONa WZÓR A WZÓR B O -N ".-O A N R- WZOR O tf-FJL A N 21 -R1 WZÓR 2 O N N-N f 'I N-N H WZÓR 3 Cena 45 zl ZGK 5. zam. £072/81, 105 egz. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- nazolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —CH = CH—, —CH = N— lub —S—, Rx oznacza atom wodoru, dokondesowany pierscien benzenowy, grupe aminowa lub karboksylowa, lub grupe kar- bamylowa lub tetrazolilowa-5, R2 oznacza grupe karboksylowa, karbamylowa lub tetrazolilowa-5 w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie takie jak Ri lub oznacza grupe—CN, R' ma znaczenie takie"jak R2 lub oznacza grupe —CN i przynajmniej jeden z symboli Q' i R' stanowi grupe —CN, w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, wprowadza sie re¬ akcje z woda w obecnosci mocnego kwasu lub za¬ sady, powodujac hydrolize grupy cyjanowej do gru¬ py karboksylowej, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 5 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub zwiazek zawierajacy grupe kwasowa prze¬ prowadza w sól z zasada lub z najpierw otrzymanej soli uwalnia zwiazek o wzorze 1. Z. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- 10 nazolonu o wzorze 1, w których A oznacza grupe —CH = CH—, —CH = N— lub —S—, Rx oznacza atom wodoru, dokondesowany pierscien benzenowy, grupe aminowa lub karboksylowa lub karbamylowa lub tetrazolilowa-5, R2 oznacza grupe karboksylowa, 15 karbamylowa lub tetrazolilowa-5, przy czym przy¬ najmniej jeden z symboli Rj i R2 oznacza grupe tetrazolilowa-5, w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q 20 ma znaczenie takie jak Rj lub oznacza grupe —CN, R' ma znaczenie takie jak Rz lub oznacza grupe —CN i przynajmniej jeden z symboli QiR' stanowi grupe —CN, w temperaturze od temperatury poko¬ jowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- 25 nej, wprowadza sie w reakcje z azydkiem sodowym, który ulegajac addycji do grupy CN tworzy zrupe tetrazolilowa-5 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza^w^sóT addycyjna z kwa¬ sem lub zwiazek zawierajacy grupe kwasowa prze- 30 prowadza w sól z zasada lub z najpierw otrzymanej soli uwalnia zwiazek o wzorze 1.111 422 O 0-CHo-CH-CHo-0 0 ¦¦ ¦ 2 i 2 NaOOC- OH ^0 O' -COONa WZÓR A WZÓR B O -N ".-O A N R- WZOR O tf-FJL A N 21 -R1 WZÓR 2 O N N-N f 'I N-N H WZÓR 3 Cena 45 zl ZGK 5. zam. £072/81, 105 egz. PL