LU83327A1

LU83327A1 - Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives

Info

Publication number: LU83327A1
Application number: LU83327A
Authority: LU
Inventors: Claude Gillet; Joseph Roba; Michel Snyers; Georges Lambelin
Original assignee: Midit
Priority date: 1981-04-29
Filing date: 1981-04-29
Publication date: 1983-03-24
Also published as: BE893025A; NL8220153A; FI824279A0; JPH0330592B2; ES8307233A1; WO1982003860A1; SE8207294D0; IT1190794B; ES511759A0; FR2509303A1; GB2111056B; GR75996B; FI66366C; PT74813A; SE8207294L; ZA822926B; NO824398L; FI824279L; FI66366B; GB2111056A

Description

I » ! 1.

' La présente invention a pour objet des dérives de i 1,4-thiazane ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation.

Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale I : (0)

» n R

R7 /S \/Kl 7 T ^2

! J R_ I

i 5 R5 r 0 4 dans laquelle: i Rj et R2j qui peuvent être identiques ou différents, représentent j de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, C^ou ou un noyau phényle, R^ et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un cycle de 3 à 8 chaînons éventuellement interrompu par un atome de soufre, d'oxygène ou par un groupe SO, SO2 ou NRg dans lequel Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3 ou ; _ , un noyau phényle ou un groupe benzyle/ I ^ Rg représente : I - un groupe hydroxyle - un groupe ORg dans lequel RQ représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj, C21 Cg, , Cg, Cg, Cy, Cg, Cg , C^q, C^j, C^» j ou un groupe Q-CH-COÛRjj dans lequel R^q représente de * Ko j ej 1‘hydrogéné ou un radical méthyle et représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, Cg, , Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, C C C L10’ Lll’ 12 /R12 î- - un groupe N dans lequel R,9 et Rn, qui peuvent être

\n i - IO

K13 // identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un jjj } radical alkyle linéaire ou ramifié C., Zr C^ ou C. /$ J- C ô J .

2.

* · représente un atonie d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ! ou ramifié C2> C3, C^ , Cg, Cg, Cy, Cg ou un groupe CONHg ; j Rg et R^ peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne, Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C^, C^, C^, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, Clg,

Ci j, Cj2» un noyau phënyle, un groupe Cl^COQRj^ dans lequel R^ I représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C^, Cg ou C^.

j Ry représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ] ramifié Cj, C^, Cg ou C^.

| n peut avoir les valeurs 0, 1 ou 2.

! Si Rj, R2. R4 et Ry représentent de l'hydrogène et si Rg représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^,

Rg et Rg ne représentent pas de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^ ou un noyau phényle.

i ; Suivant une forme particulière de l'invention, celle-ci a pour objet les I composés de formule I dans laquelle :

Rj et R2<qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^.

' Rg représente un groupe hydroxyle R^j représente de l'hydrogène, un groupe CONH25 R3 et R^ peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle j hydantoîne.

Rg représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ! . C1"C4 \ Rfi et R? qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène \ ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C.-C.

! n peut avoir les valeurs 0 ou 1.

I Une classe préférée des composés de formule I est celle dans laquelle I Rj et R2 représentent un groupe méthyle

Rg représente un groupe hydroxyle R^ ' représente de l'hydrogène ou forme avec Rg et les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne Rg représente de l'hydrogène, ou un groupe méthyle

Rg et R7 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ; ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^. 1

' n peut avoir les valeurs 0 ou 1. J

, Des exemples de composés suivant l'invention sont : I

f * ifl -l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde // m -1 ' hydantoîne de l'acide 5-méthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique // m 1 [f m i i. 1 3.

ί i -l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxyl ique -1 ‘acide 2,2-diméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique,l-oxyde -l'acide 2,2,5-trimêthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer i selon des procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.

i ’ " - I Les sels les plus cou»amment utilisés sont des sels d'addition j d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non ! toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconïque, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, ' maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoT- que, anthranilique, hydroxybenzoTque , salicylique, phénylacétique , mandélique, embonique, méthanesulfonique , éthanesulfonique, pan-thoténique, toiuènesulfonique, sulfani1ique, cyclohexylaminosul-? fonique, stéarique, al g i ni que ,' ß-hydroxypropioni que , ß-hydro-xybutyrique, oxalique, malonique, gaiactarique, gaiacturonique . i Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou i! non comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'as paragine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc...

i -, Lorsque R3 représente un groupe OH, la présente invention couvre également les sels formés entre cette fonction acide carboxy-lique et des bases telles que l'hydroxyde de sodium, de potassium de lithium, d'ammonium, de magnésium, de calcium de même que les sels internes (zwitterions).

/ /

Les composés de formule I possèdent au moins un atome de ri carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères fl// 4.

optiques ou de racémiques; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus par résolution des racémiques selon des procédés classiques par exemple par formation de sels diastéréoisomères par l’action d'acide optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique , tartrani1ique, dibenzoyltartrique , ditoiuoyltartrique et séparation du mélange de diastéréoisomères ! par exemple par cristallisation ou chromatographie, puis libé- ! ration des bases optiquement actives au départ de ces sels. Les h composés optiquement actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs.

: i

Les affections thrombotiques, artériel 1 es et veineuses, constituent actuellement une cause de mortalité et surtout de morbidité très importante dans les pays occidentaux.

Les produits de l'invention permettent une nouvelle approche thérapeutique, différente de celle des substances agissant sur les fonctions des plaquettes sanguines d'une part et de celle des enzymes fibrinolytiques, d'autre part. L'augmentation de l'activité fibrinolytique du sang, consécutive à une augmentation de synthèse et/ou de libération des activateurs naturels de la fibrinolyse résultant de l'administration par voie orale ou parentérale des produits de l.'invention permet d'envisager des ; utilisations thérapeutiques importantes dans de plus grandes conditions de sécurité. Ainsi, la prévention des thromboses j: J veineuses profondes et de leurs conséquences souvent mortelles que sont les embolies pulmonaires pourrait être obtenue par i. un traitement oral administré avant et dans les semaines j: suivant les interventions chirurgicales à risques, u i; " ! La prévention dés thromboses compliquant les phlébites des veines, superficielles, primaires ou secondaires à des périodes d'immobilisation prolongée des patients, peut également être envisagée.

Enfin, seuls ou en association avec des substances inhibant / l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sanguines, les produit.ij/ de l'intervention sont indiqués pour la prévention des ! $ i// .. 4 5 .

! j, ; accidents thrombotiques artériels ou veineux récidivants.

I On sait, en effet, que chez des patients ayant souffert jj I d'une thrombose cérébrale ou coronarienne (infarctus du myocarde),

Il le risque de rechute justifie l'application d'une thérapeutique préventive.

Les produits de l'invention sont actifs par voie orale, ce qui permet une utilisation aisée, et peuvent être administrés pendant de longues périodes, au contraire des substances fibrinolytiques actuelles, puisqu'ils sont dépourvus d'activité | enzymatique, ne sont pas immunogènes et agissent par 11intermédiai- 1 re des activateurs normalement présents dans l'organisme, il - Leur utilisation, seuls ou en association avec des substances ir! inhibitrices des plaquettes sanguines, permet une nouvelle ,

Il approche du traitement et de la prévention des thromboses / |j artérielles et veineuses.

!| /- \ ί

S

u * 1 i • -j ;·}!

S

! ,ίι ;î i .if} » il - if •ï i !.. . 6.

La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un ’ composé de la formule générale I et/ou un de ses sels et un de i ses esters avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions i ï sont présentées de façon a pouvoir être administrées par voie i fi orale, rectale ou parentérale.

5 ; Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par ! -voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops ou sus-' pensions; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc...

De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.

Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence' d'agents adoucissants, comme I dextrose ou glycërol , d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, fj des agents mouillants, des agents de préservation.

( | Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile | d'origine végétale ou animale, et peuvent contenir des agents émulsifiants parfumants, dispersants, adoucissants et anti-l oxydants.

i -5 fi % ï | Pour l'administration parentérale, on utilise, comme véhicule,

Si

Si de l'eau stérile, une solution aqueuse de pol yvi nyl pyrrol idone , de l'huie d'arßchide , de l'oléate d'éthyle, etc... Ces f solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir / |j des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants^/ Ιί. t 7.

Les composés suivant l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également partie de la présente invention.

Selon une première façon de procéder, un vinylthioéther de formule II obtenu selon la méthode décrite par A.I. Virtanen et al. dans Acta Chem. Scand. 1966, 20, 1163-1185, est cyclisé en dérivé III selon le schéma : d R1 CORi (OVi Ri r2~t/—-—( 3 S-C-CH-COR, / \ I K2NH-R4 -» f>>» - 5

C / / "*D

r/\-R5 «7.R6 5 7 i R6 l· I „ ni ! I R2» R3> R4> R5> R5 » Ry et n ont été définis précédemment.

ï La cyclisation s'accomplit de préférence en milieu 1 basique. La base peut être organique comme la triéthy1 ami ne, la pyridine, la Η,Ν-diméthylaniline ou minérale comme par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou encore de l'hydroxyde d'ammonium.

j Lorsque la base utilisée est une base organique, le solvant sera : de préférence un solvant organique inerte comme les solvants := chlorés tels que le chloroforme ou de dichlorométhane, des hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou les diverses fractions de l'éther de pétrole ou encore des solvants tels que 1'acétonitrile, la N,N-diméthyl- < formamide ou le diméthylsulfoxyde. Lorsque la base est I minérale, le solvant utilisé sera de préférence de l'eau f I et la concentration de la solution basique est de 0,01 N à/y 10 h et aibntcgeusesent de 0,2 S à 2 K. /// v/' Ö .

La réaction se déroule à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Cependant, il peut être très avantageux de travailler à une température proche de la température ambiante surtout lorsque les réactifs ou les produits contiennent un stéréoisomëre prépondérant qui risque de s'isomèriser si les conditions utilisées sont trop drastiques.

Une autre façon de procéder consiste à réaliser une cyclisation au départ d'un dérivé de cystéine IVfobtenu d'après la méthode décrite par J.F. Carson et al. dans J,. Org. Chem. 2£, 2203 (1964), selon le ! schéma.

R, R, COR, n Y_i_ c,r r / ' 5or3 / \ 27~\ (O)n-S v NHR/, _ / \ ! ' \ I 4 -^ ( 0 ) n - S n-R4 CH-C-Rr \ / R R " >— R7 R6 . R7 R6 K5

IV III

Dans ce schéma, Rj, R2, R3 » R'^, Rg, Rg, R7 et n ont été définis précédemment et X représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydroxyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.

; Si la cyclisation s'effectue en milieu basique, les conditions décrite j‘ pour le premier procédé peuvent être appliquées dans le cas présent.

Si la cyclisation s'effectue en milieu acide, on utilise alors un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide 1' " bromhydrique, l'acide iodhydrique , l'acide phosphorique , l'acide ! sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique.

I - 7 j i On peut également utiliser des agents déshydratants comme, par exemple, t .

! 1'hémipentoxyde de phosphore , l'acide sulfurique concentré, une carbo- ; diimide comme la dicyclohexylcarbodiimide.

Ces réactions s'effectuent généralement dans des solvants organiques / ! inertes commes les solvants chlorés tels que le chloroforme, le dichlof i romêthane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le j/ y · l'éther de pétrole ou encore dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde ou la N ,Ν-diméthylformamide.

La réaction se déroule a une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.

! I

;i Selon une autre façon de procéder, un dérivé de cystéine V est , cyclisé avec une α-halogénocétone VI, il se forme ainsi j.i un composé cyclique insaturë VII qui est ensuite réduit en π P - dérivé III selon le schéma : : ^ ; HS-C - CH - C0R3 + Y-CH-C0-R5 R2 R2 nh2 r7 r^n^cor3 I: v vi vu il ! i ! : i : Ù réduction i ; -t

V

i :

F , VV

i*; R2 i rX n^cor^ I 5 H 3 im

Rj, R2» R3, Rg et Ry ont été définis précédemment et Y représente ù un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode.

K

La première étape du procédé se déroule dans un solvant organi-’J que inerte comme les alcools tels que le mëthanol , l'éthanol, le propanol , les éthers comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ^ ou dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde, la Ν,Κ-diméthyV formamide ou dans des hydrocarbures aromatiques tels que le ben//

‘ zène ou le toluène. f V

« * 10.

s ί * I Comme bases, on peut utiliser des hydroxydes de métaux alcalins J comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins comme» par exemple, du méthanolate de sodium ou de potassium, de 1 'éthanolate de sodium ou de potassium ou du t.butanolate de sodium ou de potassium.

La réaction se déroule à une température comprise entre -20oC | et la température de reflux du solvant; on travaille avantageu-

Isement à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

On peut, avec profit, ajouter dans le mélange réactionnel un agent déshydratant comme, par exemple, du tamis moléculaire.

Ί

Le dérivé VII peut être isolé et purifié ou bien, le mélange brut peut être utilisé directement pour l'étape de réduction.

I La réduction de l'imine VII se fait en présence d'hydrogène ί I et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde | de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme Γ le méthanol , l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique ! » glacial et cela à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée ou encore par un hydrure de métal alcalin | comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme i " ; l'éther ou le tétrahydrofuranne .

... En règle générale, cette réduction se déroule à la température si ambiante mais selon la réactivité du système, il peut parfois

-- être avantageux de chauffer le mélange réactionnel ou de le I

refroidir.

«

Un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique peut parfois catalyser la // '* réaction. ! // · i! 6f |

\i /. J

I 11.

Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut utiliser des agents comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions S acétate ou encore en complexe avec la pyridine, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique ou m-chloro-perbenzoîque , des N-halosuccinimides comme la N-bromosuccini-| mide, des hypochlorites comme 1'hypochlorite de soude.de t.butyle ou d'i.propyle, des periodates comme le periodate de sodium, de l'eau oxygénée en présence d'anhydride acétique ou en présence j '* d'hemipentoxyde de vanadium dans le t.butanol, des nitrates, i comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammonium et de cérium, i | des oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou ! 1 'hemipentoxyde de vanadium en présence d'oxygène ou l'hémi- | pentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l’oxygène ' à l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, i l'acide chromique ou l'acide de Caro ou encore d'autres agents comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotriazole, la chloramine, le N-chloro-nylon 66, 1e'dich 1orure d'iodobenzène, 1 ' iodosobenzène , le diacétate d'iodobenzène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tétrabromocyclohexadienone ou l'acide chloroaurique 1 (HAuCl^). Ces réactions d’oxydation se feront dans des sol- j vants comme, par exemple, l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, i le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, i ! le t.butanol ou l'acétone.

i H

, Pour 1'obtention des sulfones, on utilisera de préférence des agents comme l'eau oxygénée de préférence en présence de sels | de zirconium, des peracides comme les acides peracétique, mono- perphtalique et m-chloroperbenzoîque (dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition), du permanganate de potassium en milieu acide.ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de 1'hypochlorite de t.butyle, de l'acide nitrique, de l'ozone, de l'oxygène, avantageusement en présence de sels d'iridium ou de rhodium, du dichlorure d'iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation électrochimique. Ces réactions se feront dans des solvants comme l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le/ dichl orométhane , le méthanol, l'éthanol, 1 ' i sopropanol , le t-butanol , le dioxanne ou l'acétone. j^J·' 12.

Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés dans )<{ lesquels les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront été protégées.

Il est à remarquer que la transformation du dérivé I où n = 0 il . . en dérivé Ioù n = 1, 2 peut se réaliser à n'importe quel stade de i l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.

i ! * ; L'introduction du substituant R^ lorsqu'il représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj-C^ se fait par alkylation de l'amine selon le schéma :

Ri yCORo R « R, COR, (0) -S N-H + M -» (0) -S N-R4 w, w, «, 's 5 "i 't 5

III VIII

1 .

Rp R2» Kg, R4, Rç, Rg, R7 .et n ont été définis précédemment.

Z représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou j: ' l'iode ou un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un j, groupe tosyle ou mësyle.

j La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique j inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ouïe di chlor'ométhane, les hydrocarbures aromatiques aliphatiques • comme le benzène, le toluène ou i'éther de pétrole, les alcools h comme le méthanol et l'éthanol ou encore 1 'acétonitri 1e et les ! éthers. La température est comprise entre la température ambianti et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction , peut être effectuée, avec profit, en présence de base organiqu^/ 13.

telle que la pyridine, la tri êt hy 1 ami ne ou la fi ,Ν-diméthylani 1 i ne ou de base“ minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcali no-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

L'introduction du substituant = CONl·^ s'effectue classiquement | par réaction du dérivé III avec un isocyanate d'un métal alcalin ou d'ammonium, selon le schéma! • R, COR. R, COR.

(°)n“s^ + MNC0 -> (Q)n-^ I R7 R6 R5 R7 R6 R&

III IX

Dans ce schéma, Rj, R2* R3, Rg, Rg, Ay et n ont été définis précédemment, M représente un cation monovalent tel que les ions sodium, potassium, lithium ou ammonium.

La réaction s'effectue classiquement dans l'eau à une température I comprise entre la température normale et la température de reflux.

L ’ hydantoïne X est obtenue en chauffant le dérivé IX où R3 repré-I sente un groupement hydroxyle dans une solution aqueuse d'acide.

! · - ' ?_/ 1 R. s./1 /0R3 /1 / > 9\ r2/\ (0) -S N-CONH, -S-> (0) -S N ^ ; W, W “ j R7 R6 5 Ry rê R5 IX x j· || Dans ce schéma, Rj, R^, R^, Rg, Rg, Ry et n ont été définis précé- j| demment.

! L'acide utilisé est un acide minéral comme les hydracides halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy-|j drique, ou l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou encore l'acide phosphorique. , j \ ' / .

!!/ * ·: 14 .

ii !ί j Tous les procédés décrits ci-dessus permettent un accès aisé I aux dérivés de 1,4-thiazane de l'invention. Cependant, la composition du mélange de diastéréoisomères obtenu varie selon le procédé utilisé. Le fractionnement de ces mélanges de diastéréoisomères se réalise de façon classique en chimie

Il . organique.

Ci-après, sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de l'invention. Ces exemples ont surtout I pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières ! des procédés suivant l'invention. .

/

J

î k -i i g ! & 15 .

J

Exemple n° I : Acide 2,2-dimëthyl-1 ,4-thiazane-3-carboxylique.

1°) S-(2-Hydroxyéthyl)-pénici11 amine.

A une solution de 14,9 g (0,10 mole) de pénici 11 ami ne dans 75 ml de soude aqueuse 2 N, maintenue sous atmosphère inerte (N^), on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation/ une solution de 17,5 g (0,14 mole) de 2-bromoéthanol dans 100 ml d'éthanol. Au terme de l'addition, on ajoute encore suffisamment d'éthanol pour obtenir un milieu homogène puis on agite à température ambiante durant 24 heures après avoir neutralisé au moyen d'acide chlorhydrique concentré" on évapore la majorité de l'alcool sous pression réduite et on porte le volume à 300 ml avec de l'eau. La solution résultante est fixée sur une colonne de résine du type Dowex 50, conditionnée sous forme acide. La résine est lavée avec de l'eau puis éluée avec 3 litres d'ammoniaque 3 N. On évapore l'éluat à sec.

Le résidu est additionné de 50 ml'd'eau et 500 ml d'éthanol.

Le solide est alors filtré et recristal1isë dans de l'isopro-panol . On obtient ainsi 9,0 g (47 %) de solide blanc.

F. 148- 150°C.

2e) S-(2-chloroéthyl)-pénicillamine (chlorhydrate).

Il

Un mélange constitué de 9,0 g (47 mmoles) du produit précédent 1 et de 350 ml d'acide chlorhydrique à 38% est chauffé durant 7 h au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore à sec sous pression réduite et recristallise le résidu dans de l'isopro-panol. On obtient 8,9 g (78 %) de produit homogène en chromatographie sur couche mince de silice (éluant : BuOH/ Ac0H/H20 13:3:5) Rf 0.59.

3°) Acide 2,2-diméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.

On dissout 5,7 g (27 mmoles) du chlorure précédent dans 450 ml de N,N-diméthylformamide puis on ajoute 50 ml de triéthylamine avant de chauffer le mélange, durant 2,5 h, au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore ensuite à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 75 ml d'eau et la solution I est percolëe sur 250 ml de résine du type Dowex 50. On lave à / l'eau puis on élue avec 1,5 1 d'ammoniaque 1,5 N. L'éluat est'/ concentré sous pression réduite jusau'â un volume de 400 ml, !tf 16.

1 la solution résultante étant alors traitée durant une nuit * par 100 ml de résine du type Amberlite IRC 50 conditionnée sous

Jf ] forme acide. Après filtration de la résine, on concentre la ij solution jusqu'à un volume de 30 ml. On filtre les cristaux | apparus et les redissout dans 10 ml d'eau. L'addition progrès- | siv.e de 40 ml d'acétone provoque la reprécipitation du produit | final. Poids : 3,1 g (66 %). F. 320°C (déc).

<. Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la j structure attendue.

I Analyse élémentaire : C H N

1 C,H,,N09S % calculés 48.0 7.5 8.0 I i 16 c % trouvés 47.9 7.4 7.9 i

Exemple n°2 : Acide 2,2,5-triméthy1-1,4-thiazane-3-carboxylique.

î | 1°) S-A1lylpénicillami ne .

•i i!

A

! A une suspension de 7,5 g (50 mmoles) de pénicillamine dans 50 ml i d'éthanol, on ajoute lentement et simultanément une solution de I 6,6 g (4,1 ml; 55 mmoles) de bromure d'allyle dans 50 ml d'étha- ï * nol et 35 ml de soude aqueuse 2 N, en maintenant la température du milieu inférieure à 20°C. Au terme de l'addition, on agite ] encore durant 2 heures environ, en vérifiant la disparition du j thiol de départ (couche mince de silice; éluant BuOH, AcOH, 1^0 i 12:3:5; révélation à la ninhydrine).

s On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré I r puis on concentre celle-ci jusqu'à apparition d'un solide. On porte le volume à 300 ml avec de l'eau et la solution obtenue ,c est percolée sur une colonne de résine du type sulfonique | (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide. On lave la j résine avec de l'eau puis on élue avec 1 1 d'ammoniaque 1 N.

, On évapore l'éluat à sec et recristallise le solide résiduel / dans de 1'isopropanol . r i

On obtient ainsi 7,8 g (82%) de produit. F 182-184°C.

17.

2Û) S-(2-Bromopropyl)pénicillamine - Bromhydrate.

Le produit de l'étape précédente (7,8 g; 41 mmoles) est ajouté i avec agitation, à 300 ml d'une solution à 40% d'acide bromhydrique 1 dans de l'acide acétique. Après 3 jours d'agitation, on évapore !| le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu !' est alors agité dans de l'éther et filtré. Le solide résultant j est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

j Poids : 14,2 (99%). F 106-108°C.

:i : ] i 3°) Acide 2,2,5-triméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.

i Le produit précédent (14,2 g; 40 mmoles) est ajouté à 500 ml ; de DMF contenant 50 ml de triéthy1 ami ne.

I Le mélange est chauffé durant 2,5 heures au bain d'eau maintenu à 90°C; puis est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est percolée sur j 500 g de résine sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée I sous forme acide. On lave la résine avec 2 1 d'eau ; puis on i· i ni \\ élue avec 2 1 d'ammoniaque 1 N. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu, dissous dans 500 ml d'eau i; est agité avec 50 ml de résine .carboxyl ique (Amberl iteIRC 50) * conditionnée sous forme acide. On filtre, puis évapore la ; ’ phase aqueuse à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'un mélange 2 : 1 d’acétone et d'eau et lÿ '£ la solution est placée au frigo. Après 3 jours, on filtre ii iii les cristaux qui sont apparus. Après lavage avec de l'acétone I et séchage, on obtient ainsi 2,8 g (34 %) de produit. F.290eC (dec).

î! -= Le composé est homogène lorsqu'il est examiné en CCM (éluant: • Ί

BuOH/AcOH/HrjO 12:3:5). Les spectres IR, de RMN et de masse confirment la structure du produit cyclisé.

i Analyse élémentaire : C H N

K i C8H15N02S -H2° % calculés 46.4 8·3 6.8 / r % trouvés 46.1 8.5 6.4 i/ ' / i .

P i .

i 38.

f [xemple n° 3 : 1-oxyde de l'acide 2,2,5-triméthyl-l,4-thiazane- 3-carboxyligue.

•n A la solution de 7,2 g (35 mmoles) du produit précédent dans 80 ml i| J d'acide acétique, on a joute/à 1/2 heure d'intervalle, 6 fractions ; de 0,5 ml d'eau oxygénée à 30%. Au terme de l'addition, on main- | tient l'agitation durant une nuit. On évapore à sec sous pression | réduite puis on chromatographie le résidu sur 400 g de silice, en ëluant avec un mélange BuOH/AcOH/H^O 5:2:3. On écarte le pre- )mier produit d'élution et dissout le second dans un mélange 3,5:1 d'acétone et d'eau. La solution, conservée au frigo, j cristallise lentement. On filtre 4,5 g de solide que l'on | dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. La solution îi .fi est concentrée sous pression réduite jusqu'à consistance siru peuse puis est additionnée d'acétone. Les cristaux de chlorhy-'1 drate qui sont apparus sont filtrés, lavés avec de l'acétone et séchés. Poids : 4,4 g (51%). F 190-194°C (déc).

I*

Il Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse corroborent la structu- re du sulfoxyde cyclique. Le produit est homogène lorsqu'il est | examiné en CCM (éluant : BuOH/AcOH/I^O 5:2:3). Rf 0.34.

Analyse élémentaire C H N

C8H15N03S· HC1· 3/2 H2° % calculés 38*3 6·8 5·6 | * % trouvé 38.5 6.4 5.5 1 Exemple n° 4 : 2 ,2,5-Triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de I méthyle.

1 Une solution de 32,2 g de potasse dans 640 ml de méthanol est I refroidie à 0-5&C. On ajoute 47,9g (0,24 mole) de chlorhydrate I de l'ester méthylique de la pénici1 lamine,puis, goutte à goutte, I 25,0 g de chloroacétone. On agite durant 1 h à la température I initiale puis on amène le milieu à pH 6.5 au moyen d'acide | chlorhydrique êthanolique. On ajoute alors 6,2 g de borohydrure de sodium, par petites portions. Au terme de l'addition, on agite durant 1 h supplémentaire, toujours à la même température. /

On détruit l'excès d'hydrure par addition d'acide chlorhydrioue // ' -//

-, concentré puis on neutralise la solution avec de 1 'hydrogênocarboV

19.

chloroforme. Les extraits sont séchés puis évaporés à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange constitué de 50 ml de méthanol et de 350 ml d'éther. L'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans do l'éther provoque la précipitation d'un chlorhydrate solide.

Celui-ci est filtré et reprécipité à deux reprises de sa solution méthanolique par addition d'éther.

Poids : 17,2 g (30 %). F. 204aC (déc.)

Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la v' structure attendue.

Analyse élémentaire : C H N

CgH17 N02S .HCl % calculés 45.1 7.6 5.8 % trouvés 45.1 7.7 5.8

Le tableau I donné ci-après groupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés ci-dessus.

TABLEAU I.

0

*n R

-R2

Kff'L JL

d ^ COR..

Kr » 3 .

N° Ri Ro Ro Ρλ Rl Rc Rt n F(°C) Solvant de recristallisation (1) 1 CH^ CH^ OH H H H H 0 320(déc) acétone/eau 2 CH3 CH3 OH H H H H 1 242(dëc)(2) isopropanol/eau 3 CH3 CH3 OH H CH3 H H 0 290(dècJ2^ acétone/eau 4 CH3 CH3 OH H CH3 H H 1 190(déc)™ acétone/eau 5 H H -NH-C0- CH3 H H 0 189-191 eau 6 CH3 CH3 QQi3 H CH3 H H 0 204 (déc méthanol-éther / ^ -l—- -- ' -f' --'* * " ' ........... / / / (1) tous les produits mentionnés donnent une analyse élémentaire C,H,N / f/ correcte. (If (2) hydrate.

Les composés de l'invention ont été soumis à une série de tests d'évaluation biochimique et pharmacologique.

cO.

Les DLçq sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol . Exp. Ther. 915,95, 1949) et exprimées en mg/kg. Les I produits sont administrés par voie orale à des souris.

( L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles (souches CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).

Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000 et 300 mg/kg. Dans le cas oü cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30, 10 et, éventuellement, 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2,4,6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités I sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal ^ chez la souris ni ne s'est révélé toxique; les produits 1 à 6 ont ainsi des DL^-g supérieures à 3.000 mg/kg.

1 , Détermination de l'activité fibrinolytique.

I La substance à étudier est administrée par voie intraveineuse ou Λ I ' orale à des lapins anesthésiés. Du sang est prélevé au temps t0,puis l 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60 et 120 minutes après injection intra- ! veineuse de la drogue ou aux temps 30, 60, 90, 120, 135, 150, 1165, 180 et 240 minutes après administration orale.

Le plasma est séparé par centrifugation et les euglobulines sont | précipitées.

*;

T

| L'activité fibrinolytique est déterminée selon la méthode de a ! Astrup et Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, p. 346).

1 50 ul d'une solution d ‘euglobulinés dans un tampon véronal contenant 0,25 % de gélatine sont déposés sur des plaques de

fibrine â 0,08%. Après une incubation de 18 heures à 37°C, le/Y

/ // I diamètre de la zone de lyse est mesuré. / // i / k

Les résultats sont exprimés sous forme de coefficient d’augmen tation de l'activité par rapport au temps tO, au moment du pic.

Dans ce test, le produit 4 s'est révélé particulièrement actif.

21.

i j i ! ! · Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la j· dose journalière sera de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 mg fl - ~ j à 500 mg par perfusion intraveineuse.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limita-1 tifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif de l'invention désigné par la lettre A et qui peut ! être, par exemple : -i ü - l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique ,1-oxyde .

H

i - l'hydantoine de l'acide 5,méthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

| - l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

| - l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde.

I- l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

* jj Gélules.

I , i A 50 mg I Amidon Sta RX 100 mg ! Cellulose microcristalline 60 mg I Lactose extra fin, cristaux 132 mg 1^ ( Silicecolloïdale 2 mg

Huile de ricin hydrogénée 6 mg I A 100 mg j; Phosphate bicalcique 95 mg ! Amidon glycolate sodique 32,5 mg

Silice colloïdale 2 mg ,f , Stéarate de magnésie 0,5 mg /f/ ; // if 22.

Comprimés .

|i A 500 mg | Mannitol 95 mg f| Polyvinylpyrrol idone 27 mg 1 Polyéthylèneglycol 6000, en poudre 8 mg | ...

! A 300 mg : Amidon 60 mg ! Lactose 130 mg § „ Ethylcel1ulose basse viscosité 20 mg | Talc 5 mg I „ Aérosil 5 mg * Solutions injectables.

i - _ — - A 20 mg ? |i Chlorure sodique 2,5 mg tampon acide ci trique/citrate sodique ·· ad pH 4,8 eau pour injectables ad 1 ml .

" -i * § A 50 mg if Propyleneglycol 300 mg I Alcool éthylique 50 mg i eau pour injectables ad 1 ml.

i Gelule dosée à 100 mg du composé A et 300 mg d'acide acétylsalicy lique.

A 100 mg (acide acétylsalicylique 300 mg ethylcel1ulose 60 mg |u lactose 40 mg r / I aerosil 8 ma I stéarate de magnésie 8 mg fj^f 23.

i i I . Comprimé dosé à 300 mg du composé A et 50 mg de dipyridamol.

A 300 mg dipyridamol 50 mg hypromellon 25 mg amidon 100 mg stéarate calcique 8 mg i

Comprimé dosé à 200 mg du composé A et 10Q mg de suloctidil .

A 200 mg suloctidil 100 mg tween 80 8 mg I éthylce!1ulose 22 mg / ; / i lactose . 4 0 m g . j amidon 71 mg / / / / stéarate de magnésie 9 mg j s i

/ V

t * i i'

Claims

1. Dérivé de 1,4-thiazane de formule générale I : j <?>n i R7V/S\xRl 1 s'r2 ] R67\n^c-r„ I R* ï4 S 3 j ] * I j „ dans laquelle : i ; Rj et R2> qui peuvent être identiques ou différents, représentent f de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C^, C^ ou C4 ou un noyau phényle, | Rj et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un cycle l| de 3 à 8 chaînons , éventuel 1 ement interrompu par un atome de I soufre, d'oxygène ou par un groupe SO, S02 ou NRg dans lequel I Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2> C3, C4, un noyau phényle ou un groupe benzyle, Rg représente : * - - un groupe hydroxyle - un groupe ORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, Cg, C^, Cg, Cg, C^, Cg, Cg, Cjq, Cjj ou C^2 ou un groupe Û-CH-COüRjj dans lequel Rjq représente I R10 I de l'hydrogène ou un radical méthyle et Rjj représente un I radical alkyle. linéaire ou ramifié C^, C2, Cg, C^, Ct, Cg, Cy, *: Cg, Cg , C jo , C j j ou C12; t ^R - un groupe N 12 dans lequel R]2 et Rj3, qui peuvent etre Χβ13 identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un j ^ radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, Cg ou C^, /j R4 représente un atome d'hydrogêne, un radical alkyle linéaire/ (f * H'. 25. « * ou ramifié C}, C.,, Cg, , C^, Cg, Ιη, Cß ou un groupe C0NH2 ; et R^j peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoinej Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3> C4, Cg, Cg, C?, Cg, Cg, C1Q, Cn» j Cj2, un noyau phënyle, un groupe CH^COOR^ dans lequel Rj4 i représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, Cg, Cg ou ! ; R7 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou Î: *· ji ramifié Cj, C2> Cg, C^', |i n peut avoir les valeurs 0, 1 ou 2) Si Rj, R2> et R^ représentent de l'hydrogène et si Rg représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire i( ou ramifié Cj - C^, Rg et Rg ne représentent pas de l'hydrogène, | ’ un radical alkyle linéaire ou ramifié C, - C. ou un noyau phényle * il : i H y jj ainsi que les sels de ces composés formés avec des acides et | des bases pharmaceutiquement utilisables.

2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rj et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe méthyle ou éthyle. !» 3. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, ; caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg et R^, qui peuvent être identiques ou'différents, représentent de l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. u ji 4. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg et R^^ |: qui peuvent être identiques ou différents représentent un s groupe alkyle C^-C^. c s 5, Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg et qui peuvent être identiques ou différents représentent un i- j groupe alkyle - Cg. / ( / ! 6. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3»// i caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg et Rjj / jf I qui peuvent être identiques ou différents représentent un iß ,, , _v/f . 26 . • ·

7. Dérivé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg et/ou Rjj représentent un groupe ! méthyle ou éthyle. i •i \ 8. Dérivé suivant l’une quelconque des revendications Il à 7, caractérisé en ce que R^ représente un groupe alkyle Cj-C^.

9. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R^ représente un groupe alkyle - Cg.

10. Dérivé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que ! *j IR^ représente un groupe méthyle ou éthyle.

11. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Rg, R12> R13 et/ou représentent un I groupe méthyle ou éthyle. \ ,j 12. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il j| est choisi dans le groupe formé par les composés : j - l'acide 2, 2, 5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde. î - l'hydantoine de l'acide 5-mëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique. I - l'acide 2,2-dimëthyl-1,4-thîazane-3-carboxylique. ;'i - l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxyl ique , 1-oxyde. iç - l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxyl ique il 5 11 !| 13. Dérivés, notamment pour la préparation des dérivés suivant j| l'une quelconque des revendications précëdentes/répondant aux I formules II, IV et VII : if I fl C0-R3 Çi_'C°-r3 Ri ï (Q\ S ^H-R4 (q) s yNH'R* ï -i R7 R6 R7 R6 II IV VII / i / dans lesquelles R^, R9, Rg , , RF, Rg,Ry et n ont les signif/lV J cations données ci-dessus. \^ί » * 27 .

14. Procédé de préparation de dérivés de 1,4-thiazane et de ses sels caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule II, de formule IV ou les composés de formules V et VI. r COR /cor3 K2 C—CH J £ C — CH ,ηλ A \h-R- fn. { NH-R. (° )n l n 4 (O)n-S 4 \ / 5 V. / C—C CH — C - Pc / I I 5 : «7 6 R7 R6 II IV Y HS VBC \^R1 Rb - c * j^®2 Il C-ÇOR O / 3 . H2N VI V » dans ces formules Rj à R^ et n ont les significations données ci-dessus, le produit intermédiaire résultant de la cyclisation étant alors soumis à une réduction de manière à obtenir le dérivé correspondant de la formule I, ce dernier ou le produit intermédiaire, ainsi que les dérivés de formule I obtenus à partir des composés de-formules II et III étant eventuellement soumis à une oxydation, une alkylation par le substituant R^, ou une substitution de ce substituant par une groupe CGNi^ suivi d'une cyclisation avec le substituant lorsque ce dernier y représente un groupe hydroxyle, de manière à obtenir un /j groupe hydantoîne. /Jj η ‘ ! 2b. . «

15. Procédé de préparation de dérivés de 1 ,4-thiazane et de ses sels caractérisé en ce qu'on cyclise/en milieu basigue/un dérivé de formule II : n ?1 ^OK K2^C — CH J • «»„-s y*« " \ /R5 c —c / N : r7 r6 Π

16. Procédé suivant la revendication 15,caractérisé en ce gu'on utilise une base organigue ou minérale comme , par exemple, la triéthy1 ami ne , 1 a N,Ν-diméthylami ne, la pyridine, les hydroxydes de métaux alcalins ou 1'hydroxyde d'ammonium.

17. Procédé de préparation de dérivés de 1,4-thiazane et de ses sels caractérisé en ce qu'on cyclise, en milieu bas i que,acide ou déshydratant, un dérivé de formule IV R, ^COR, pii - ύ i K2 C — CH , ( W iv ; (0)n - s ^ 4

4 CH—C - Rc (I lit r 4 r7 Rr a - 7 b I î- dans laquelle X représente un atome d'halogène comme le chlore, II ·*. le brome ou 1 iode, un groupement hydroxyle ou un groupe faci- Ί * lement éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle. " 1 j , 18· Procédé de préparation de dérivés de 1,4-thiazane, caractérisé en ce qu'un dérivé de 5,6-dihydro-2H-thiazine VII R /S-Jl 7. p rnp R5 luk3 VII j est réduit en 1,4-thiazane de formule lf et ensuite eventu- j L ellement oxydé pour l'obtention du sulfoxyde ou sulfone cor- IM 2 9. γ IV. Procédé suivant la revendication Ib, caractérisé t-n Le que le dérivé VII est préparé par réaction entre un dérive de cystéine V ?1 HS - C - CH - COR, I I Ί r2 nh2 V et une a-halogénocëtone YCH-COR^ dans laquelle Y représente *7 un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode.

20. Procédé suivant la revendication 19» caractérisé en ce que la réaction entre le dérivé de cystéine V et 1 1 α-ha1ogéno-cétone s'effectue en milieu basique. ·

21. Procédé de préparation de dérivés 1,4-thiazane- caractérisé en ce que, pour la préparation d’un dérivé de formule I dans laquelle R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^, on soumet une amine de formule III à une alkylation en milieu basique .R. COR^ R2/H (0) -S N-H III WR R7 R6 5 par un réactif R^Z dans lequel Z représente un atome d'halogène comme le chlore, .le brome ou l'iode, ou un groupe aisément éli-minable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.

22. Procédé de préparation de dérivés 1,4-thiazane-caractérisé en ce que^ pour Ja préparation d'un dérivé de formule I dans laquelle R. représente un radical CONH„, on 4 -t j réagir un dérivé III avec un réactif de formule MKCG dans . _ . _. / / / lequel M représente un cation monovalent comme les ions scoium/ / potassium, lithium ou ammonium. ' Jf Ύ· 30. i *

23. Procédé de préparation de dérivés de 1,4-thiazane-caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de for- j mule I dans laquelle et forment avec les atomes de car- I bone et d'azote voisins un cycle hydantoïne, un dérive de for- ; mule “l *1 COR, U -· /-c0NH2 IX ; ' ' Rz R6 K5 ,| dans lequel représente un groupe hydroxyle, est mis en milieu . ’ acide et éventuellement chauffé. !,i -

24. Procédé de préparation de dérivés de 1,4-thiazane- j; caractérisé en ce que, pour la préparation d’un dérive de for- 3 mule I dans laquelle n=l ou 2, on traite un dérivé de formule I où n=0 par un agent d'oxydation. ij 25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on réalise l'oxydation à n'importe quel stade de l'élaboration du cycle 1,4-thiazane. \ 26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle fi j comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, fl r associé à un des excipients pharmaceutiques appropriés ou - éventuellement à d'autres agents thérapeutiques tels que des ! antiagrégants plaquettaires. r-

27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée Î, en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie il galénique.

28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau stérile ou dan^'7 une huile comme l'huile d'arachide ou l'olêate d'éthvle / // ; 1/ 0 31.

29. Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I, ! caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières ! de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 ni g à 500 mg en perfusion intraveineuse.

30. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I dans le traitement et la prévention de certaines affections de l'appareil circulatoire, comme les thromboses veineuses et artérielles. j ' _ . / rUr-hre * ------- ^ i λ Ä —......P0·* 2^ - ~ c ·.- er.cripticn - g ... -ï revendications ; / . - descriptif *·ε r . 1 rd-.τς f'-ir.chen 1