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KR910003711B1 - 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 - Google Patents

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KR910003711B1
KR910003711B1 KR1019840005947A KR840005947A KR910003711B1 KR 910003711 B1 KR910003711 B1 KR 910003711B1 KR 1019840005947 A KR1019840005947 A KR 1019840005947A KR 840005947 A KR840005947 A KR 840005947A KR 910003711 B1 KR910003711 B1 KR 910003711B1
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쟝 끌로드 몽떼이 앙드레
앰므 루이 시몽 쟉끄
꽁브리외 미셀
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리옴 라보라뜨와르 쎄. 으. 에르. 엠. "에르엘-세름"에스. 아.
쟝 미셀 바르느리아
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Abstract

내용 없음.

Description

2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시-N-치환된 페닐-N-벤질-프로필아민의 제조방법
본 발명은 신규의 2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시-N-치환된 페닐-N-벤질-프로필아민과 그의 제조방법 및 그것의 약학적 용도에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 이 신규의 유도체는 하기 일반식을 갖는다:
Figure kpo00001
여기에서 X는 할로겐 수산기, 알콕시, 알킬, 트리플루오로 메틸 또는 메틸렌디옥시기에서 선택되는 하나 또는 두개의 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 염산, 푸마르산, 말레산, 시트르산 또는 숙신산과 같은 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 일반식(Ⅰ)화합물의 부가염에 놔한 것이며, 이들 산은 어떠한 제한을 의미하는 것이 아니라 다만 예시되는 것이다.
일반식(Ⅰ)화합물과 그들의 염중에 가장 바람직한 화합물은 X가 이-치환 형태 또는 메틸렌디옥시 치환형태를 나타내며 두개 치환체는 디-할로, 디-메틸, 디-메톡시와 같이 동일한 것이 바람직하다.
본 경우 가장 바람직한 것은 오르토, 오르토 디메틸, 메타, 파라디할로와 메타, 파라 메틸렌디옥시 치환형태이다.
X가 단일 치환체라면 본 발명의 기타 바람직한 태양은 X가 메타-또는 파라-위치에 있는 치환체인 일반식(Ⅰ)화합물이다. 가장 바람직하게는, X가 메타-클로로, 파라-클로로, 메타 메톡시 또는 파라-메톡시기를 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물이다.
약학 연구자들은 본 발명 화합물이 유효한 심장혈관 특성과 특히 항-앙기나성, 항-고혈압성과 항-율동부정성을 갖는 것을 증명하였다; 이 심장혈관의 프로파일은 종래 기술의 화합물에서 보다 더욱 효과적이며 더욱 명확하다.
본 발명의 화합물들은 유사 화합물의 제조에서 공지된 여러가지 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 용이한 제조방법은 하기식[A]의 화합물 또는 그것의 산 부가염을 하기식[B]의 화합물 또는 그것의 산부가염과 응축반응시키고, Q가 산소인 경우, 화합물을 함유한 산출 카르보닐을 수소화제를 환원시킨다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
여기에서 Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소를 X는 전술한 기들을 Q는 산소 또는 두개의 수소원자(2H)를 의미한다.
전술한 응축 반응에서 화합물[B]는 바람직하게 수산화나트륨 또는 4차 암모늄 화합물과 같은 염기성 물질 존재하에 화합물[A]와 반응한다.
이 응축반응의 변형으로 일반식[B]화합물이 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포롬아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 유기용매 존재하에 그 기술상 숙련가에 공지된 수소화나트륨 또는 나트륨 칼륨 또는 리튬아미드와 같은 보조제로 금속화된다.
임의로 수소화(Q=0일때)는 바람직하게는 디보란과 같은 수소화금속 또는 수소화금속 착화합물로 수행된다.
일반식[B]의 출발물질은 하기식[C]와 [D]의 반응으로 제조되고, 필요하다면 그 산출 화합물을 수소첨가 반응시킨다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명 화합물의 심장혈관 특성은 생체밖과 생체내에서의 약학적 실험으로 증명되었다.
생체밖에서 칼슘길항 작용은 하기 요악된 방법으로써 조사되었다.
[심장 굴동성 조사]
토끼의 유두 근육을 37℃로 유지시킨 KREBS-HENSELEIT용액에 놓고 주파수 1.5㎐로 전기자극 시킨다.(15V에서 5ms 맥박).
염화칼슘의 근변력작용양성을 누적 투여-반응곡선 방법으로 조사한다.
연구물질을 동근군(agonist)곡선을 측정하기 15분전에 그 근육이 담겨 있는 용액에 가한다.
[혈관 굴동성 조사]
나선형으로 절단된 토끼의 대동맥을 37℃로 유지되고 Ca2+가 없으며 분극작용을 위해 K+가 풍부한(6mg KC1/1)크렙스(KREBS)용액에 놓는다. 누적 농도의 염화칼슘의 수축작용을 조사하고 연구 화합물의 항-칼슘 작용을 상기 대동맥이 들어있는 용액에 그것을 가한지 15분후에 측정한다.
분자약물학의 통상적인 매개변수를 VAN ROSSUM법 [ARCH.INT.PHARMACODYN.THER.143,299-330(1963)]을 사용하여 결정한다(경쟁적 길항작용의 pA2와 비 경쟁적 길항작용의 pD2)
그 결과를 하기 표에서 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00006
이들 결과는 본 발명 화합물이 우수한 항-칼슘 작용을 가지는 것을 나타내는데 화합물번호 11은 심장 테스트와 혈관 테스트에서 모두 가장 높은 활성을 나타내고 있다 ; 화합물 번호 8의 활성 또는 주목할만하다.
한편, 화합물 1과 3은 더욱 현저한 심장굴동성을, 화합물 번호 6은 우세한 혈관 굴동성을 나타낸다. 생체내에서, 항-앙기나 작용은 하기에 요약한 방법으로 마취된 개의 혈액동태 효과를 측정함으로써 조사한다.
하기 매개변수들을 클로라로즈(100mg.kg-1을 정맥내 투여)로 마취된 개에 대하여 기록한다.
-맥박률, BECKMAN 장기 심박계에 연결된 피하 ECG전극을 사용(가지 D Ⅱ)
-STATHAM 전자기 유출기를 이용하여 기록한 관상동맥류
-항빈맥(antitachycardiac)작용 (이소프레날린의 양성 변시성 저해)
이들 변수는 BECKMAN 다이노그래프(dynograph)상에 일정하게 기록되며 동시에 그 지속작용을 측정한다.
본 발명 화합물들은 5mg.kg-1의 양으로 정맥투여한다. 기록된 결과를 백분율 변화형태로 표현하여 하기 표 2에 요약한다.
[표 2]
Figure kpo00007
상기 결과는 본 발명 화합물이 5mg.kg-1의 양으로 정맥투여한 후 모두 서맥작용을 갖는 것으로 나타났다. 또한 상기 물질의 대부분이 강력한 항-빈맥 작용을 갖는다. 가장 우수한 항-앙기나 작용을 갖는 화합물로 나타나는 것은 화합물 11, 8, 2, 3과 5이다.
본 발명 화합물은 또한 저독성 작용을 가지는 것으로 밝혀졌다. 쥐에 경구 투여시 그들의 급성 독성은 일반적으로 500mg.kg-1이상의 양에 해당한다.
약학적인 상기의 일련의 특성들은 협심증, 고혈압, 율동장애와 같은 심장혈관질병 치료약으로서 본 발명화합물을 인체치료에 사용할 수 있음을 나타낸다. 통상적인 약학적 부형제와 함께 그 화합물은 장내 또는 비경구적으로, 바람직하게는 경구투여 또는 정맥투여로 일일 1내지 15mg/체중(kg)으로 투여될 수 있다.
화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염은 적합한 보조제와 혼합되어 환제, 정제등과 같은 고체 투여단위로 압축되거나 또는 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체에 의해 그 화합물은 또한 용액, 현탁액 또는 유제 형태의 주사제 또는 경구제로서 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물은 키랄탄소를 가짐으로써 라세믹 혼합물(Ⅰ)과 분리광학 거울이성질체(Ⅰ)이 가능하다. 분리광학 거울이성질체 뿐 아니라 라세믹 혼합물 모두 본 발명 화합물에 속한다. 라세믹 혼합물을 분해하거나 직접적으로 광학 활성출발 생산물을 사용하는 통상방법으로 분리광학 거울이성질체를 제조할 수 있다.
X로 정의된 알킬리는 1내지 6탄소원자, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소프로필과 같은 1 내지 4탄소원자의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다. 가장 바람직한것은 메틸기이다.
X에서 정의된 알콕시기에서 알킬기는 유사한 의미를 가진다.
X의 정의에서 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
[실시예 1]
2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시-N-(3,4-메틸렌디옥시)-페닐-N-벤질-프로필아민
500ml 톨루엔중의 3, 4-메틸렌디옥시 아닐린 41g(0.3M)과 트리에틸아민 75ml(0.9M)를 포함하는 반응기에 주변온도에서 42g(0.3M)의 벤조일 클로라이드를 적가하여 그 혼합물을 40℃에서 4시간동안 가열한다. 그 반응 혼합물을 주변온도로 가온하고 20g의 벤조일 클로라이드와 30ml의 트리에틸아민을 가하여 그 혼합물을 40℃에서 9시간동안 가열한다. 반응후에 형성된 침전물을 여과하고 소듐 카르보네이트 용액으로 세척한 후, 다시 물로 세척한다. 그 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 그 용액을 물로 세척, 유기상을 건조시키고 용매를 증류시킨다. 이로써 융점 136℃의 3',4'-메틸렌디옥시-벤즈아닐라이드 40g이 제공된다.
이차단계로, 상기 아미드의 15g(0.06M)을 10N 염화나트륨 용액 100ml를 함유하는 반응기에 가하고 그 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후 주변온도로 식힌 후, 1.3g(0.006M)의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 15g의 1-(2-클로로-3-이소부톡시)-프로필 피롤리딘을 가하여 그 혼합물을 6시간동안 70℃로 가열한다. 형성된 아미드를 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다; 그 유기상을 건조시키며 용매를 제거하여 그 잔사를 증류하면, 비점이 213℃/0.5mmHg인 N-[2-(M-피롤리디노)-3-이소부톡시]-프로필-3',4'-메틸렌디옥시-벤즈아닐라이드 18g이 산출된다. 삼차단계에서, 6g(0.12M)의 소듐 브로하이드라이드를 75ml 테트라하이드로푸란에 가하고, 35ml 테트라하이드로 푸란에 용해된 상기 아미드17g(0.039M)를 적가한다. 그 동안 반응혼합물을 질소흐름하에 유지시키고 그 반응을 4시간 동안 교반하면서 진행시킨 후 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 37ml의 보론트리플루오라이드 에틸 에테레이트를 적가한다. 그 혼합물을 60ml의 2N 염산용액을 가함으로써 가수분해시키고 용매를 증류로 제거한다. 그 혼합물을 2N NaOH로 알카리성화시키고 그 염기를 메틸렌 클로라이드로 추출시켜 그 유기상을 건조용매를 제거한다. 산출된 생성물을 푸마레이트로 전환시켜 에탄올로부터 푸마레이트를 재결정한후, 표제 생산물을 124℃의 융점과 하기 원소분석을 갖는 푸마레이트 형태로 산출시킨다.
계산치(%) : C ; 66.14, H ; 7.27, N ; 5.32
실측치(%) : C ; 66.15, H ; 7.16, N ; 5.26
[실시예 2]
2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시-N-(3-클로로)-페닐-N-벤질-프로필아민
전술한 실시예에 방법으로, 3'-클로로-벤즈아닐라이드를 우선 제조하고 이것을 실시예 1의 설명한 바와 같이 1-(2-클로로-3-이소부톡시)-프로필-피롤리돈으로 처리하여 N-[2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시]-프로필-3'-클로로벤즈아닐라이드를 산출한다. 상기 아미드를 환원시킨다.
15ml의 THF중의 24ml BF3ET2O용액을 0℃ 내지 5℃를 유지한 30ml THF중의 소듐 브로하이드라이드 5.1g 현탁액을 포함하는 반응기에 적가한다. 그 반응을 질소 흐름하에 주변온도에서 일어나도록 하면서 교반을 4시간동안 지속한다. 그 반응 혼합물을 100ml(20%) 염산과 100ml 물을 가함으로써 가수분해시킨다. 유기용매를 증류하여 제거시킨 뒤, 그 잔사를 10N 수산화나트륨 용액으로 알카리화시키고 표제화합물을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 건조시킨 후, 그 용매를 제거하고 그 화합물을 에탄올과 에테르 혼합물중에서 푸마레이트로 전환시킨 후 에틸 아세테이트로부터 재결정한다. 이로써 109℃ 융점과 하기 원소분석을 갖는 10g 생성물을 산출시킨다.
계산치(%) : C ; 65.04, H ; 7.21, N ; 5.42
실측치(%) : C ; 66.20, H ; 7.32, N ; 5.49
[실시예 3]
2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시-N-(4-하이드록시)-페닐-N-벤질-프로필아민
4-벤질옥시 아닐린과 벤조일클로라이드로를 출발물질로 4'-벤질옥시-벤즈아닐라이드를 우선 산출시키고 이것을 1-(2-클로로-3-이소부톡시)-프로필-피롤리딘과 반응시켜 N-[2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시 N-프로필-4'-벤질옥시-벤즈아닐라이드를 제공한다.
이 화합물을 촉매적 수소화 반응으로 탈벤질화시킨다. 3.7g의 촉매(5% Pd/c)와 37g의 상기 아미드를 370ml의 무수에탄올을 함유하는 파르(Parr)장치에 가하고 그 반응 혼합물에 HCL로 포화시킨 에탄올을 가하여 pH 1로 조절하고, 그 혼합물을 4일 동안 28kg/㎠ 수소압력하에 교반시키고 그 촉매를 2회 교반한다. 반응이 끝났을때, 그 촉매를 여과하고 그 에탄올을 증류제거한다. 그 잔사를 암모니아로 알칼리화시키며 그 염기를 메틸렌 클로라이드로 추출시켜 27g의 N-[2-(N-피롤리디노)-3-이소부톡시]-프로필-4'-하이드록시-벤즈아닐라이드를 제공한다.
마지막 단계에서, 산출 아미드를 전술한 실시예에서와 같이 환원시킨다.
26g의 아미드, THF중의 11g의 NaBH4와 50ml의 BF3Et2를 그 용매의 환류온도에서 반응시키고 180ml의 6N 염산으로 냉각하면서 가수분해시켜 표제 화합물 15.8g을 131℃의 융점과 하기 원소분석의 디하이드로 클로라이드의 형태로 제공한다.
계산치(%) : C ; 63.29, H ; 7.96, N ; 6.15
실측치(%) : C ; 63.10, H ; 8.06, N ; 6.02
본 발명의 부가적 화합물과 함께 전술한 실시예 화합물(실시예 1에 의해 모두 제조)을 하기 표에서 요약한다.
[표 3]
Figure kpo00008
* 실시예 1의 화합물
** 실시예 2의 화합물
*** 실시예 3의 화합물

Claims (9)

  1. 하기 일반식[A]화합물 또는 그것의 산 부가염을 일반식[B]화합물 또는 그것의 산 부가염과 반응시킨후, Q가 산소일때는 산출된 카르보닐 함유 화합물을 환원시킨 후, 선택적으로, 약학적으로 유용한 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    여기에서 X는 할로겐, 수산기, 알콕시기, 알킬기, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌디옥시기중의 하나 또는 두개의 기이며, Q는 산소 또는 두개의 수소원자(2H), Hal은 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식[B]화합물을 알칼리금속 하이드라이드 또는 알칼리금속 아미드로 금속화하여, 일반식[A]와 [B]의 화합물 반응을 촉진시킴을 특징으로하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 두개의 치환체가 동일한 이-치환체형을 나타내는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, X가 디-할로, 디-메틸, 디-메톡시 또는 메틸렌디옥시 치환형을 나타내는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 메타-또는 파라-위치의 단일 치환체를 나타내는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, X가 3, 4-디메틸렌디옥시기를 나타내는 제조방법.
  7. 제 4 항에 있어서, X가 2, 6-디메틸기를 나타내는 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서, X가 3,4-디클로로기를 나타내는 제조방법.
  9. 제 5 항에 있어서, X가 파라메톡시나 메타클로로기를 나타내는 제조방법.
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