DK170972B1 - (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin samt lægemidler med indhold af denne forbindelse - Google Patents

Description

DK 170972 B1

Opfindelsen angår (+)-l-[3,4,5-trimethoxy)ben-zyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin, der ved oral indgivelse forøger den gastriske udtømmelse og derudover er antispasmodisk, hvorfor det kan have be-5 tydning mod forskellige sygdomme i maven-tarmkanalen, og et præparat deraf samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel.

Man ved, at gastrisk udtømmelse kan forøges eller fremskyndes af forskellige forbindelser. Således 10 besidder metoclopramid, der siden 1964 har været foreslået som antiemetisk middel og fordøjelsesregulator, denne egenskab. Dette produkt, der tilhører gruppen af neuroleptiske medikamenter kræver imidlertid en forsigtig anvendelse, som det ses af kontraindikationerne, 15 forsigtighedsforanstaltningerne ved anvendelse, vekselvirkning med andre medikamenter og bivirkninger, der nævnes i "Dictionnaire Vidal" Ed. 1988, side 1320.

Især vil begrænsningerne for dette medikaments anvendelse kombineret med anticholinerge derivater, an-20 tiparkinsonforbindelser og neuroleptiske medikamenter, hvor man har fundet inhibition af aktivitet og en mulig centralt fungerende synergistisk virkning, begrænse dets anvendelighed.

M. Gué et al. (Gastroenterol. Clin, and Biol., 25 1988, 12, 2) har fornylig påvist, at to forbindelser, der indtil nu har været kendt for deres analgetiske egenskaber ved oral indgivelse, fører til en forøget gastrisk udtømmelse hos hunde. Forfatterne forklarer dette fænomen ved, at disse produkter, dvs. Tifluadom 30 og U-50.488, har en speciel affinitet til opiatreceptorer af κ-typen og sandsynligvis virker lokalt på disse receptorer, der findes i den gastriske slimhinde, og forårsager en forøget udtømmelse.

Man ved imidletid, at disse forbindelser hoved-35 sagelig har en almen analgetisk virkning af opiattype, når de indgives oralt (Pharmaprojects - v & D Publica- 2 DK 170972 B1 tions, Ltd. - maj og august 1988).

Det meddeles, at denne aktivitet ikke fører til afhængighed som ved morfin, men ledsages af et tolerancefænomen, der kræver at produktet skal indgives i vok-5 sende mængder til opnåelse af den ønskede virkning.

Indtil nu har disse forbindelser kun været benyttet som farmakologisk reagenser, og man kender dem ikke anvendt i human terapi på form af medikamenter.

Opfindelsens formål er et lægemiddel, der virker 10 på mave-tarmkanalen både med en antispasmodisk virkning og ved at forøge den gastriske udtømmelse, idet disse virkninger imidlertid mere eller mindre ikke skal være centrale virkninger eller give afhængighed af en eller anden type.

15 Opfindelsen angår (+)-l-[3,4,5-trimethoxy)benz- yloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin og et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Opfindelsen angår også et lægemiddel til gastroentero-logisk anvendelse, hvilket lægemiddel er ejendommeligt 20 ved, at det som aktiv ingrediens indeholder den dextro-rotatoriske enantiomer af et etheraminooxid nemlig: (+)-1-[3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin med formlen och3 /CH2- 0 - CH2 ~(υ)~ OCH3 25 / \ OCH3 30 CH 3 CH 3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Opfindelsen angår endelig anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et 35 lægemiddel til gastroenterologisk brug.

Opfindelsens mål blev uventet nået ved fremad- 3 DK 170972 B1 skridende forskning, hvis hovedtræk vil blive beskrevet nedenfor: I US patentskrift nr. 4.301.163 har ansøgeren krævet beskyttelse for aminoethere med lokalanæsteti-5 ske, spasmolytiske og analgetiske egenskaber.

Til nærmere definition af denne sidstnævnte egenskab for forbindelsen nævnt i eksempel 2 i ovennævnte patentskrift udførte man en optisk adskillelse af dette racemiske produkt, og producerede på den ene 10 side den dextrorotatoriske enantiomer, der er produktet ifølge opfindelsen, og på den anden side den lævoro-tatoriske enantiomer.

Man ved, at in vitro studier af bindingsaffiniteten til opiatreceptorer er en måde at studere mulige 15 analgetiske forbindelser på (Opiate receptor binding in Drug Research. Eric J. Simon i "Recpetor binding in Drug Research" s. 183-202 - Ed. Robert A. O'Brien-Dekker-1986).

De optisk aktive forbindelser samt de, der fore-20 trækkes i ovennævnte US patentskrift, nemlig produktet benævnt U 50.488 og morfin som referenceprodukt, indgik i en sådan undersøgelse, hvor man benyttede fremgangsmåden beskrevet af F. Roman et al. i J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, s. 404-407.

30 Som et resultat heraf fandt man, at produktet ifølge opfindelsen adskiller sig fra de andre forbindelser, idet det viser en receptorbindende affinitet til de undersøgte receptorer μ, 6 og k, hvilket er i modsætning til de foretrukne forbindelser ifølge det 35 ovenfor nævnte US patentskrift, der først og fremmest opviser en μ affinitet og til forbindelsen U 50.488, der som meddelt binder specifikt til κ receptorerne. Disse resultater er et tegn på mulig analgetisk aktivitet af sådanne produkter (CRC Handbook of Stereoisomers: Drugs in Psychopharmacology CRC Press, Inc - 1984 s. 402); de blev derfor benyttet i en in vivo afprøv- 4 DK 170972 B1 ning, der blev betragtes som egnet til bestemmelse af denne virkning.

Man foretog derefter et sidste forsøg på in vivo at bestemme de egenskaber, man fandt in vitro for pro-5 duktet, under anvendelse af forsøget ifølge M. Gué et al. (reference, se ovenfor).

ved afprøvningen viste produkterne ifølge opfindelsen klart en aktivitet i retning af forøget gastrisk udtømmelse af faste stoffer hos hunde. Denne observere-10 de virkning inhiberes yderligere af forbindelser, som man ved er opiatantagonistiske.

Det ses således, at forbindelserne ifølge opfindelsen, der viser en in vitro affinitet til opiatreceptorerne μ, 6 og k, uventet og specielt ikke har en 15 in vivo centralanalgetisk aktivitet, men besidder en lokal aktivitet på opiatreceptorerne i den gastriske slimhinde, hvorfor de medfører en forøget udtømmelse af faste stoffer hos hunde.

Det er derudover også bemærkelsesværdigt, at 20 produktet endvidere besidder en antispasmodisk virkning.

Således inhiberer produktet i vandig opløsning med en koncentration 1,70 x 10-5 M 50% af udsvinget af spasmer forårsaget af bariumchlorid i duodenum hos rot-25 ter. Ved dette forsøg, som udføres in vitro, er morfin inaktivt ved en koncentration, der er mere end fem gange større end koncentrationen af produktet ifølge opfindelsen.

Den dobbelte virkning af produktet, nemlig den 30 forøgede gastriske udtømmelse af faste stoffer og fravær af spasmer i tarmene, er særlig betydningsfuld, havd angår virkningen på forskellige steder i mavetarmkanalen.

Man kan sandsynligvis behandle adskillige ska-35 vanker i mave-tarmkanalen. Man kan bl.a. nævne gastro-intestinale skavanker forårsaget af langvarig behand- 5 DK 170972 B1 ling med lægemidler, såsom visse analgetiske eller neuroleptiske lægemidler.

Således er produktet ifølge opfindelsen egnet til at normalisere aktiviteten af mave-tarmkanalen hos 5 patienter, der bliver behandlet med analgetiske forbindelser af morfintype, som man ved hæmmer den gastriske udtømmelse og fører til spasmer til visse muskler i tarmene (Goodman og Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" - 6. udgave, 1980 - s. 503-504).

10 De ovenfor nævnte afprøvninger og resultater, der er basis for opfindelsen, beskrives mere detaljeret nedenfor.

Sammenligningsafprøvningerne, hvorved man kunne bestemme de særlige egenskaber af produkterne ifølge 15 opfindelsen, af (+)-l-[(3,4,5-trimethoxy)benzyl-oxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin-D-(-)-tartrat, er blevet udført med racemiske forbindelser ifølge US patentskrift nr. 4.301.163, nemlig (+/-)-1-[(3,4-dimethoxy)benzyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-20 n-propylamin, (+/-)-l-benzyloxymethyl-l-phenyl-N,N-di- methyl-n-propylamin, (+/-)-1-[3,4,5-trimethoxy)benzyl- oxymethyl]-lphenyl-N-methyl-n-propylamin og (+/-)-1-(p-chlorbenzyloxymethyl)-1-(p-methoxyphenyl)-N,N-dime-thyl-n-ethylamin, der er produkterne fra eksemplerne 25 1, 3, 12 og 13, der beskrives som foretrukne forbindel ser i dette patentskrift.

Endvidere benyttede man som sammenligningsforbindelser: - den lævorotatoriske enantiomer af forbindelsen 30 ifølge opfindelsen, dvs. (-)-l-[(3,4,5-trimethoxy)- benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin, hvis fremstilling beskrives i eksemplerne, - trimebutin (DCI), dvs. (+/-)-2-dimethylamino- 2-phenyl-n-butyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, der beskrives 35 i fransk patentskrift nr. 2 369 M, og hvis kemiske struktur minder om den racemiske forbindelse, der svarer til produktet ifølge opfindelsen, og 6 DK 170972 B1 - forbindelsen betegnet U 50.488, der ovenfor beskrives som aktiv, hvad angår gastrisk udtømmelse, dvs. trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]phenylacetamid, som man ved er et centralt 5 virkende analgetisk og antiepileptisk middel (Pharma-projects - offentliggjort august 1988).

Man har endelig i disse afprøvninger benyttet morfin som en analgetisk referenceforbindelse.

Man har således sammenlignet aktiviteten af den 10 enantiomere med aktiviteten af racemiske forbindelser. Man ved imidlertid, at de involvererede receptorer er stereoselektive ved praktiske afprøvninger, og at de kun er modtagelige for aktiviteten af en enkel enantiomer, idet den anden er inaktiv som beskrevet i 15 "CRC Handbook of Streoisomers" Ed. Donald F. Smith. 1984, s. 401-440: "Opiates agonists and antagonists: Pharmacological behavorial, and neurochemical effects of stereoisomers".

I de udførte afprøvninger har man ved sammenlig-20 ningen taget hensyn til dette, og man har ganget det numeriske resultat af en afprøvning for en racemisk forbindelse med to eller har for et givet resultat divideret dosis af et racemisk produkt, der giver en virkning, med to før sammenligningen med resultatet for 25 en forbindelse ifølge opfindelsen.

Som allerede nævnt målte man bindingsaffiniteten af produkterne til opiatreceptorerne y, δ og κ ved fremgangsmåden beskrevet af F. Roman et al. (nævnt ovenfor).

30 Resultaterne vises i nedenstående tabel 1 og udtrykkes som CI50/ der repræsenterer den nanomolære koncentration af et opløst produkt, der er i stand til at inhibere 50% af bindingen af en specifik radioaktiv ligand til den undersøgte receptor.

DK 170972 B1 7

Tabel 1

Bindingsaffinitet af forbindelsen ifølge opfindelsen og sammenllqnlngsforbindelser til receptorerne μ, 6 og κ 5 Prøveforbindelse μ δ κ _receptor receptor receptor - Produkt ifølge opfindelsen (+) Enantiomer 196 540 232 10 - (-) Enantiomer 580 12 320 2 630 - Eks. 1 fra US 4.301.163 1 110 7 800 1 110 - Eks. 3 " " " 190 14 700 560 - Eks. 12 " " " 360 2 250 2 280 - Eks. 13 " " " 250 4 390 900 15 - Trimebutin 146 1 750 1 460 - U. 50.488 1 028 14 610 66 - Morfin_7_152_127 Når man studerer disse resultater, selv efter 20 den ovenfor foreslåede korrektion ved de racemiske forbindelser, der ikke er udført i tabel 1, er det bemærkelsesværdigt, at den dextrorotatoriske enantiomer ifølge opfindelsen udover morfin er den eneste forbindelse, der viser en affinitet til de tre undersøgte 25 receptorer med en rimelig intensitet.

Når man på den anden side kun betragter μ receptoren, er forbindelserne fra eksemplerne 3, 12 og 13 i ovennævnte US patentskrift samt trimebutin ligeså aktive, hvis ikke mere. Det samme angår forbindelsen 30 u. 50.488, hvis man kun betragter κ receptoren.

Da den samlede affinitet til opiatreceptorer in vitro ofte er et tegn på analgetiske farmakologiske egenskaber (CRC Handbook of Streoisomers - nævnt ovenfor), benyttede man produkterne i et in vivo forsøg, 35 der kunne demonstrere denne analgetiske aktivitet på almen måde.

8 DK 170972 B1

Dette forsøg blev udført på mus ved en fremgangsmåde afledt af fremgangsmåden ifølge R. Koster (Fed. Proc. 1959, 18, s. 412), og hvorved man studerede indflydelsen af forbindelser indgivet oralt til dyrene 5 på tegn på smerter, der blev forårsaget ved en intrape-ritoneal indgivelse af en eddikesyreopløsning.

Til dette formål opdelte man dyrene i grupper på 10, og de fik hverken noget at spise eller drikke i 20 timer før forsøget. De modtog imidlertid prøveforbin-10 delserne som en vandig opløsning i en mængde på 2 ml opløsning pr. 100 g kropsvægt og derefter fik de 10 minutter senere en intraperitoneal indsprøjtning af 0,25 ml af en 0,5% (v/v) eddikesyreopløsning, der blev holdt 0 ved 37 C. Tre minutter efter denne indsprøjtning talte 15 man antallet af underlivskramper hos dyrene i 10 minutter. Man antager, at dyrene lider mindre, hvis de opviser et antal kramper, der er mindre end halvdelen af gennemsnitsantallet af kramperne hos dyrene i kontrolgruppen. Ved forsøget indgav man produkterne med en do-20 sis på 50 mg/kg, idet man benyttede morfin som reference indgivet oralt med en dosis på 10 mg/kg og med en analgetisk virkning på 78%.

Tabel 2 viser resultaterne af dette forsøg. De demonstrerer og bekræfter de karakteristiske egenskaber 25 af produktet ifølge opfindelsen, nemlig en meget lille analgetisk virkning sammenlignet med andre undersøgte forbindelser. Resultatet bliver endnu mere tydeligt, hvis man foretager de foreslåede rettelser for racemi-ske forbindelser. I dette tilfælde er den dextrorota-30 toriske enantiomer ifølge opfindelsen (17,60%) praktisk talt tre gange mindre analgetisk end trimebutin (24,3 x 2 = 48,6%) og fem gange mindre (44,0 x 2 = 88,0%) end forbindelsen fra eksempel 12 i ovennævnte US patentskrift.

DK 170972 B1 9

Tabel 2

Analqetisk virkning In vivo (50 mq/kq - oralt)

Prøveforbindelse_% analqetisk virkning (p) 5 - Produkt ifølge opfindelsen (+) Enantiomer 17,6 (*) - Eks. 3 fra US 4.301.163 27,6 (*) - Eks. 12 " " " 44,0 (***) - Eks. 13 " " " 27,9 (***) 10 - Trimebutin 24,3 (**) - U. 50.488_90,0 (***)_ (p) sandsynlighed ifølge Student's T test (*) p < 0,05 (**) p < 0,01 15 (***) p < o,001

Man har undersøgt lokalaktiviteten af produktet ifølge opfindelsen på opiatreceptorerne i den gastriske slimhinde ved en fremgangsmåde som den, der beskrives 20 af M. Gué et al. (nævnt ovenfor).

Man undersøgte virkningen af opiatforbindelser af type μ og type k, på hunde efter oral indgivelse. Når man benytter svage doser, finder man ikke en virkning for μ agonistforbindelser, hvorimod κ agonisttypen 25 af forbindelser (såsom U. 50.488) fremmer den gastriske udtømmelse af faste dele af foderet hos hunde. Denne effekt inhiberes i øvrigt af de opiatantagoniske forbindelser naloxon og MR 2266, som vides at være antagonistiske både overfor μ og overfor κ receptorer 30 (D. Rdmer et al., Life Sciences, 31, s. 1217-1220, 1982).

I forbindelse med dette forsøg foreslås det, at opiatforbindelser af κ agonisttype, såsom trifluadom og U. 50.488 efter oral indgivelse ændrer den gastriske 35 udtømmelse ved lokal virkning.

I forsøg på at vise en sådan virkning for pro- 10 DK 170972 B1 duktet ifølge opfindelsen har man benyttet dette ved forsøget og sammenlignet det med den lævorotatoriske enantiomer og med trimebutin, som kendes for sin regulerende aktivitet på de gastrointestinale funktioner.

5 Princippet i forsøget består i at måle indholdet i maven af dyrene 1 time efter, at de har indtaget et måltid, der indeholder 400 g faststof, hvoraf 21,7% er tørstof og som består af: - 7,7% proteiner, 10 - 4,5% lipider, - 6,9% carbonhydrater, og - 2,6% mineralsalte, samt 20 g fårelever med indhold af radiomærket cyano-cobaltamin. Dyrene indtager måltidet indenfor 5 15 minutter. Efter 1 times forløb udtager man maveindhol-det ved hjælp af et lille rør, der før eksperimentet er anbragt ca. 10 cm inde i pyloris.

Man vejer og homogeniserer den udtagne prøve, hvorefter man måler dens radioaktivitet og udtrykker 20 mængden af gastrisk udtømmelse i % ved formlen: % udtømmelse =(cpml . PI - cmp2 . p) x 100

cpml . PI

25 hvori cpml betegner radioaktiviteten pr. gram af sammenblandet radiomærket lever, PI er vægten af radiomærket lever sat til måltidet, 30 cpm2 er radioaktiviteten pr. gram af prøven ef ter 1 times forløb, og p er vægten af denne prøve efter 1 times forløb.

I praksis udfører man hver prøve på tre hunde, 35 og man indgiver til disse hunde, 20 minutter før de indtager det ovenfor beskrevne måltid, en kapsel der DK 170972 B1 11 indeholder prøveforbindelsen med en dosis på 0,25 ml/kg vægt af dyret eller en kapsel med placebo, så man får en kontrolgruppe ved bestemmelse af dyrenes udtømmelser. De tre hunde får hver behandling to gange i vil-5 kårlig orden. Endelig modtager i en sidste serie forsøg tre hunde en intravenøs indgivelse af en opløsning af MR 2266 eller naloxon med en mængde på 0,1 mg/kg af deres vægt. Måltidet sættes frem og indtages 20 minutter efter indgivelsen af kapslen, der indeholder 10 prøveforbindelsen. Man måler udtømmelsesværdier for faststof som beskrevet ovenfor og sammenligner under anvendelse af Mann og Whitney's test (U test). Forskellen fra kontrolværdier betragtes som signifikant, hvis p er £0,05.

15 Virkningen af prøveforbindelserne kan beskrives nærmere ved hjælp af den procentiske variation beregnet af formlen: %varlaticn-prøveudtømmelse-% kontroludtømmelse)xl00 20 % kontroludtømmelse

Resultaterne af dette forsøg vises i tabel 3.

DK 170972 B1 12

Tabel 3

Virkning af produkter på den gastriske udtømmelse af faste stoffer hos hunde._ 5 Prøveforbindelse (*)_variation i %_ - Produkt ifølge opfindelsen (+) enantiomer + 110% - samme + naloxon + 5% - samme + MR 2266 + 14% 10 - (-)enantiomer + 26% - Trimebutln_ 4%_ * Med undtagelse af trimebutin, der blev indgivet med en dosis på 5 mg/kg, blev produkterne indgivet med en dosis 0,25 mg/kg som ovenfor beskrevet.

15

Virkningen af produktet ifølge opfindelsen kan ikke benægtes: Det fører til en fordobling af den gastriske udtømmelse af faste stoffer hos hunde 1 time efter indgivelsen, hvorimod virkningen af den lævoro-20 tatoriske enantiomer er fire gange mindre tydelig.

Derudover inhiberes den observerede virkning samtidigt af naloxon, der især er antagonistisk til μ receptorerne, og af MR 2266, der er antagonistisk til κ receptorerne, hvilket gør det muligt at henføre udtømmelses-25 virkningen til en almen aktivitet af agonisttype på de lokale opiatreceptorer i den gastriske slimhinde og især på μ og k receptorerne.

Man har undersøgt den antispasmodiske virkning af produktet ifølge opfindelsen på form af dets D-(-)-30 tartrat in vitro på duodenum hos rotter, der er en væsentlig del af tarmkanalen hos dette dyr.

Ved forsøget frembragte man kontraktioner på et fragment af dette væv, idet disse blev forårsaget af et krampefremkaldende middel, i dette forsøg bariumchlo-35 rid, hvorefter man beregnede koncentrationen (IC5q) af en opløsning af produktet, der kunne inhibere 50% af DK 170972 B1 13 amplituden af de frembragte kontraktioner.

Resultaterne af dette forsøg vises i tabel 4.

Tabel 4 5 Antlspasmodlsk aktivitet in vitro på duodenum hos rotter (Spasmogen BaCl2)

Prøveforbindelse IC50 mol/liter 10 - Produkt ifølge opfindelsen - (+) enantiomer 1,70. 105 - Papaverin 2,74. 10-5 - Morfin_Inaktiv ved 10~4 15 Morfin er ganske vist inaktiv ved dette forsøg, men produktet ifølge opfindelsen har en aktivitet, der er lidt højere end aktiviteten for papaverin, der betragtes som referenceforbindelse for den spasmolytiske aktivitet.

20 Endelig er en undersøgelse af akut toxicitet af produktet ifølge opfindelsen også signifikant, især hvad angår den lævorotatoriske enantiomer.

Man har undersøgt denne toxicitet oralt hos mus af hankøn. Man indgav prøveforbindelserne i en mængde 25 på 2 ml af deres vandige opløsning pr. 100 g af vægten af dyr. Man observerede dyrene 3 timer efter indgivelsen og derefter dagligt i 14 dage, hvorefter man aflivede dem og udførte en autopsi.

Man beregnede LD5q (dødelig dosis der forårsager 30 død af 50% af dyrene) ved fremgangsmåden ifølge Reed J.L og Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27,, s. 493). De opnåede resultater vises i den følgende tabel 5, og viser at produktet ifølge opfindelsen er omtrent halvt så giftigt ved dette forsøg som dets lævorotatoriske anti-35 pode.

DK 170972 B1 14

Tabel 5 Høj toxicitet, oralt hos mus

Prøveforbindelse LD50 m9^9 5 - Produkt Ifølge opfindelsen - (+) Enantiomer 407 - (-) Enaniomer_255_

De ovenfor beskrevne undersøgelser viser tyde-10 ligt væsentligheden af produktet ifølge opfindelsen, hvor de særlige egenskaber på den ene side er en lokal aktivitet af agonisttype på opiatreceptorer i mave-slimhinden og på den anden side en antispasmodisk aktivitet, især hvad angår tarmene, og de begrunder dets 15 dobbelte nytte ved behandling af fordøjelsessygdomme og -besværligheder, der står i forbindelse med gastrisk motilitet såsom mave-spiserørstilbageløb, ulcerationer, dyspepsi, gastritis, funktionel colopati og biliær dyskinesia.

20 Som aktiv ingrediens i lægemidlet ifølge opfind elsen kan man benytte den frie amin, nemlig (+)-1—[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller mineralske sy-25 rer. Som sådan kan man benytte saltsyre, brombrintesy-re, phosphorsyre og svovlsyre samt eddikesyre, citronsyre, gluconsyre og maleinsyre. Hvad angår de organiske syrer, giver D-(-)-vinsyre det foretrukne additionssalt med forbindelsen ifølge opfindelsen, da på den ene side 30 dets rensning ved krystallisation fra ethanol er let og effektiv, og det på den anden side er opløseligt i vand og derfor egnet til fremstilling af vandige farmaceutiske former, uden at være vandsugende. Det har den nødvendige fysisk-kemiske stabilitet til anvendelse som et 35 middel i den farmaceutiske industri.

Et yderligere aspekt ved opfindelsen er en frem- DK 170972 B1 15 gangsmåde til fremstilling af det dextrorotatoriske aminoetheroxid og dets D-(-)-tartrat, der kan opnås: - ved en foretrukken fremgangsmåden i lighed med en sådan beskrevet i US patentskrift nr. 4.301.163, 5 hvorved man lader (+)-2-dimethylamino-2-phenyl-n-buta-nol fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet i japansk patentansøgning, offentliggjort med nr.

16416/1980, 1. maj 1980, reagere med et 3,4,5-trimeth-oxybenzylhalogenid med formlen 10 OCH3 °°Η3 och3 15 hvori X er et halogenatom, nemlig chlor, brom eller iod.

Mere detaljeret fremstiller man først et metallisk alkoholat af den dextrorotatoriske aminoalkohol ved reaktion med et alkalimetal, såsom natrium eller 20 kalium, eller et hydrid eller amid deraf. Denne reaktion udføres sædvanligvis i aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen, eller i etheri-ske opløsningsmidler, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller i opløsningsmidler, såsom dime-25 thylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, dimethyl-acetamid eller hexamethylphosphotriamid. Saltdannelsesreaktionen udføres under anvendelse af 0,7-1,5 mol metallisk reagens pr. mol alkohol, og foretrukket 0,9- 1,2 mol af dette reagens. Temperaturen ved saltdannel-30 Sen er 0-140°C, fortrinsvis 20-110°C.

Det metalliske salt af aminoalkoholen dannes efter en reaktionstid på 30 minutter-6 timer, hvorefter det kondenseres med 3,4,5-trimethoxybenzylhalogenid ved 0 0 en temperatur på 0-140 C, foretrukket 70-110 C. Denne 35 kondensation varer 1-24 timer, fortrinsvis 2-6 timer, og kan henimod reaktionens slutning følges ved hjælp af 16 DK 170972 B1 tyndtlagschromatografi. Adskillelsen af det dannede produkt udføres ved kendt teknik beskrevet i det illustrerende eksempel.

Det opnåede dextrorotatoriske aminoetheroxid kan 5 undergå saltdannelse med de allerede nævnte passende syrer. Foretrukket kan dette udføres under anvendelse af D-(-)-vinsyre med en mængde på 0,75-1,25 mol pr. mol af det produkt, der skal undergå saltdannelse. Denne reaktion udføres i opløsningsmidler, såsom ketoner el- 10 ler alkoholer med lav molekylvægt. Ethanol foretrækkes, og det anvendes i en mængde på 3-10 rumfangsdele pr.

vægtdel af den isomere. Således anvender man for 1 mol 5-7 rumfang pr. vægtdele ethanol, og 0,95-1,05 mol D-(-)-vinsyre. Reaktionen udføres ved en temperatur på 0 15 20-80 C og varer 15 minutter-5 timer, mere sædvanligt 0 mellem 30 minutter-1 time ved en temperatur på 35-50 C. Udkrystallisationen af saltet er fuldstændig efter 48 timers forløb ved 20°C, hvorefter man kan opnå D-(-)-tartratet af den dextrorotatoriske isomer ifølge opfin-20 delsen ved filtrering, i en tilstrækkelig høj renhedsgrad til dets terapeutiske anvendelse. Hvis det er nødvendigt, kan man imidlertid yderligere rense produktet ved omkrystallisering i ethanol; - f.eks. ved resolution af det racemiske amino-25 etheroxid fremstilles som i eksempel 2 i US patentskrift nr. 4.301.163.

Denne adskillelse udføres ifølge kendt teknik ved at adskille de diastereoisomere, der dannes efter saltdannelsen med optisk aktive syrer og praktiseres 30 alment. Der findes en meget grundig oversigt over reagenser og deres anvendelse i "Optical Resolution Procedures for Chemical Companound" - bind 1: Amines and related compounds. Paul Newman - 1978.

Mere detaljeret består denne fremgangsmåde i at 35 danne et salt af den tilsvarende racemiske propylamin opløst i et opløsningsmidddel, der kan være en keton DK 170972 B1 17 0 eller en alkohol med et kogepunkt i nærheden af 80 C eller lavere under anvendelse af en (+)-dextrorotato-risk organisk syre til opnåelse af et uopløseligt (+)-syre/(-)-propylaminsalt; i at fjerne dette uoplø-5 selige salt ved filtrering til opnåelse af en opløsning, der indeholder både (+)-syre og (+)-enantiomer af N-propylaminen; i at bortfordampe opløsningsmidlet fra denne opløsning til tørhed til opnåelse af en remanens; i at opløse denne remanens i vand og at gøre opløsnin-10 gen alkalisk til en pH-værdi på 10 eller derudover ved tilsætning af en opløsning af et alkalimetalhydroxid, et jordalkalimetalhydroxid eller ammoniumhydroxid; i at ekstrahere den frie dextrorotatoriske n-propyl-amin med et organisk opløsningsmiddel og derefter i at 15 bortfordampe det organiske opløsningsmiddel fra ekstrakten til opnåelse af den ønskede (+)-n-propylamin.

Ved udførelsen af denne adskillelsesfremgangsmåde foretrækkes det at benytte enantiomere af vinsyre. Når man benytter disse, dannes der diastereoisomere i 20 en første fase med L-(+)-vinsyre, den diastereoisomere, der dannes mellem syren og den lævorotatoriske enantiomere, der udkrystalliserer, fjernes derefter ved filtrering, hvorefter man behandler filtratet til frigørelse af saltet deri og til at fraskille den dextroro-25 tatoriske isomer af n-propylamin, der er omhandlet af opfindelsen og endelig fremstiller man additionssaltet med D-(-)-vinsyre, hvilket salt kan slutrenses som beskrevet ovenfor.

Til opnåelse af adskillelse af 1 mol racemisk 30 forbindelse benytter man 0,6-1,5 mol L-(+)-vinsyre til saltdannelse med aminen i et opløsningsmiddel, der foretrukket er en alkohol eller en keton med lav molekyl- 0 vægt og et kogepunkt tæt ved eller under 80 C. Dette opløsningsmiddel bør fortrinsvis være vandfrit. Man be-35 nytter ofte absolut ethanol i en mængde på 3-30 volumendele pr. vægtdel af den forbindelse, der skal be- 18 DK 170972 B1 handles.

Man udfører saltdannelsen ved at opvarme den opnåede opløsning i 5 minutter-1 time under tilbagesvaling af opløsningsmidlet, hvorefter man afkøler, så den 5 diasteroisomere, der er dannet ud fra L-(+)-vinsyre og den lævorotatoriske enantiomer af forbindelsen ifølge opfindelsen, kan udkrystallisere.

Dette salt, der er et biprodukt, fjernes ved filtrering. Man behandler derefter filtratet på passen-10 de måde til opnåelse af den dextrorotatoriske enantiomer ifølge opfindelsen. Til dette formål fjerner man opløsningsmidlet ved destillation, man optager remanensen i en alkalisk opløsning i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af en pH-værdi i nærheden eller over 10, 15 hvorefter man ekstraherer produktet ifølge opfindelsen i et passende opløsningsmiddel, såsom ether eller me-thylenchlorid.

Efter bortfordampning af dette ekstraherede opløsningsmiddel renser man den dextrorotatoriske enan-20 tiomer ifølge opfindelsen som ovenfor beskrevet ved dannelse af et additionssalt, især med D-(-)-vinsyre, der foretrækkes, hvorefter man renser ved omkrystallisering af dette salt.

Disse processer illustreres på ikke begrænsende 25 måde i den eksperimentelle del ved hjælp af eksempler, der beskriver fremgangsmåden og karakteristiske egenskaber af det opnåede produkt ifølge opfindelsen.

Man har påvist nytten af produktet ifølge opfindelsen og salte deraf ved behandling af forskellige 30 fordøjelsesbesværligheder, der står i forbindelse med motilitet. Alt efter arten og alvoren af den skavank, der skal behandles, bør den daglige terapeutiske dosis indeholde mellem 5-1000 mg, foretrukket mellem 25-500 mg af produktet, der kan indgives en eller flere gange.

35 Produktet foreligger som konventionelle farma ceutiske former, såsom tabletter, kapsler, stikpiller, DK 170972 B1 19 opløsninger eller suspensioner, der er egnede til at drikke eller til spray eller indsprøjtninger.

Hvad angår de galeniske eller såkaldte "tørre" former, kan mængden af aktiv ingrediens udgøre 5-80 5 vægt% af det færdige produkt, og den totale mængde af excipienterne således være 95-20% af denne vægt. I såkaldte "vandige" former (suspensioner og opløsninger) kan mængden af aktiv ingrediens være 0,1-20 vægt% af blandingen, idet vand og diverse additiver således re-10 præsenterer 99,9-80% af den totale vægt af det færdige præparat.

Fremstillingen af injicerbare opløsninger med et indhold op 0,5% (w/v) og fremstillingen af overtrukne tabletter med en dosis på 100 mg (-)-tartrat af forbin-15 delsen ifølge opfindelsen pr. enhed vises som illustration.

Præparater * Injicerbar opløsning, 0,5% (w/v) 20

Forbindelser til fremstilling af 100 ml opløsning: (-)-tartrat af (+)-l-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxy-methyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin 0,500 g - natriumchlorid til injektion 0,850 g 25 - destilleret vand til injektion q.s.p 100,0 ml

Fremstilling:

Man opløser forbindelserne i omtrent 95% af den foreskrevne mængde destilleret vand ved en temperatur i 0 30 omegnen af 20 C under omrøring, hvorefter man filtrerer den opnåede opløsning gennem en membran med en porestørrelse på 22 μ, man fylder filtratet op til det nøjagtige rumfang med forud filtreret destilleret vand, og man pakker opløsningen med 5 ml i hver ampul, forsegler 35 disse ampuller og steriliserer dem ved 121 °C i 30 minutter.

20 DK 170972 B1 * Overtrukne tabletter med 100 mg middel pr. enhed Sammensætning pr. enhed: (-)-tartrat af (+)-l-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxy-5 methyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin 100,0 mg - dicalciumphosphat 30,0 mg - lactose 132,0 mg - majsstivelse 80,0 mg - carboxymethylcellulose 10,0 mg ΊΟ - polyvinylpyrrolidon 25 16,0 mg - mikrokrystallinsk cellulose 20,0 mg - magnesiumstearat 4,0 mg - talkum 8,0 mg - hydroxypropylmethylcellulose 4,4 mg 15 - titandioxid 1,1 mg ialt 405,5 mg

Fremstilling:

Man indfører følgende komponenter i et blande/ 20 ælteapparat: - aktiv ingrediens 1750 g - docalciumphosphat 525 g - lactose 2320 g - majsstivelse 1400 g 25 - carboxymethylcellulose 175 g og man sætter til befugtning en opløsning af 1,05 g polyvinylpyrrolidon 25 i 770 ml renset vand til den opnåede blanding. Man granulerer blandingen i et apparat med en 2 mm sigte, tørrer kornene i en ovn ved 50°C 30 0g kalibrerer dem ved at passere dem gennem en 1 mm sigte.

Man sætter 346 g mikrokrystallinsk cellulose, 69 g magnesiumstearat og 139 g talkum til 6365 g af dette granulat i et blandeapparat. Efter sammenblanding pres- 35 ser man produktet med 401,5 g pr. enhed, man overtræk- 0 ker de opnåede tabletter i en centrifuge ved 40 C under DK 170972 B1 21 anvendelse af en vandig suspension af titandioxan og hydroxypropylmethylcellulose til sluttelig at opnå de færdige overtrukne tabletter med en middelvægt på 406,7 mg pr. enhed og hver indeholdende 100 mg af (-)-tartra-5 tet af produktet ifølge opfindelsen.

EKSPERIMENTEL DEL Fremstillingsprocesser 10 * Eksempel 1 (foretrukket) a) ( + )-1-Γ(3,4,5-trlmethoxy)benzyloxymethyll-l-phenyl- Ν,Ν-dlmethyl-n-propylamin 15 Man indfører 60 ml vandfri dioxan og derefter 6,20 g natriumhydrid på form af en 80 vægt% suspension (w/w) i paraffin (0,207 mol) i en reaktionsbeholder, der er beskyttet mod fugtighed og under nitrogenatmosfære.

0 20 Idet man holder temperaturen under 50 C, ind fører man heri under omrøring 40 g (0,207 mol) (+)-2-dimethylamino-2-phenylbutanol ([a]D = + 7,9°C; C = 1, ethanol). Man holder suspensionen under omrøring ved 0 40 C i yderligere 45 minutter, hvorefter man afkøler o 25 til en temperatur i nærheden af 20 C.

Nu indfører man i løbet af 2 timer og uden at 0 overskride en temperatur på 50 C 44,9 g (0,207 mol) 3,4,5-trimethoxybenzylchlorid i 5 ml vandfri dioxan. Derefter opvarmer man reaktionsblandingen til 70-75°C 30 og holder den ved denne temperatur i 5 timer. Efter afkøling lader man blandingen henstå natten over, hvorefter man langsomt tilsætter 200 ml vand, idet man op-

O

retholder en temperatur under 20 C. Man gør sur til pH 1 med svovlsyre og ekstraherer blandingen med 60 ml 3 5 toluen.

Man isolerer og fjerner toluenfasen. Den sure 22 DK 170972 B1 fase gøres alkalisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorefter den ekstraheres to gange med 150 ml methylenchlorid.

Man vasker de kombinerede organiske faser med 5 vand og tørrer over Na2S04, hvorefter man bortfordamper opløsningsmidlet. Det opnåede produkt foreligger som en bleggul viskos olie.

Vægt: 70,30 g, udbytte: 91%.

IH- NMR - CDC13 (60 MHz, TMS int) - kemiske forskyd-10 ninger udtrykt i ppm: 0,70 (triplet, 3H), 1,95 (kva-druplet, 2H); 2,32 (singlet, 6H), 3,90 (singlet, 11H), 4,55 (singlet, 2H); 6,65 (singlet, 2H), 7,35 (bred, 5H) [a]D - + 16,5 C (c = 6, ethanol) 15 b) Saltdannelse med D-(-)vlnsyre.

Man anbringer 3,50 g (9,38 mmol) af den dextro-rotatoriske enantiomer fremstillet som ovenfor, 1,37 g 20 (9,13 mmol) D-(-)-vinsyre og 21 ml absolut ethanol i en reaktionsbeholder.

Man opvarmer under omrøring denne blanding til 0 50 C og holder den ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter man langsomt afkøler opløsningen, i løbet af

Q

25 16 timer, til ca. 10 C. Man frafiltrerer krystallerne 0 og tørrer dem under vakuum ved 50 C indtil konstant vægt.

Vægt: 4,06 g, udbytte 85%.

Srnp. = 147 °C [a]D = + 14,5°C ( C = 5, HCl, N).

30 Man omkrystalliserede en prøve af dette produkt i kogende ethanol (5 rumfangsdele pr. vægtdel). De opnåede krystaller havde samme smeltepunkt og samme optiske rotation som produktet før behandlingen, hvorfor man kan betragte værdierne for smeltepunktet og den op-35 tiske rotation som karakteristiske for det rensede produkt.

DK 170972 B1 23 * Eksempel 2 a) Adskillelse af den racemiske forbindelse 5 I en reaktionsbeholder, beskyttet mod fugtig hed, anbragte man 210 ml absolut ethanol, 30 g (80,3 mmol) (+/—)—1—[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin. Derefter tilsatte man 9,6 g (64,2 mmol) L-(+)-vinsyre og opvarmede under om-10 røringen blandingen til tilbagesvaling, der blev opretholdt i 15 minutter.

Man afkølede den opnåede opløsning langsomt til 0 20 C under omrøring og lod den henstå natten over.

Man frafiltrerede og fjernede ikke opløste an-15 dele. Disse består i det væsentlige af L-(+)-tartratet af den lævorotatoriske enantiomer af produktet ifølge opfindelsen, der rensedes til opnåelse af en sammenligningsprøve, idet man omkrystalliserede den i absolut ethanol under anvendelse af 5 rumfangsdele pr. vægtdel 20 af produktet, indtil man opnåede en konstant værdi for den optiske rotation: [a]D = -14,5° (c = 5, HCl N).

Det alkoholiske filtrat fra den første krystallisation med indhold af produktet ifølge opfindelsen 25 blev inddampet under vakuum, og man opløste remanensen i 160 ml vand.

Man gjorde denne opløsning alkalisk til pH 10 med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorefter man ekstraherede den to gange med 120 ml methylenchlo-30 rid. Man vaskede de kombinerede organiske faser med vand og tørrede dem over Na2S04. Efter fjernelse af me-thylenchlorid ved destillation opnåede man en bleggul olieagtig remanens beriget i den dextrorotatoriske isomer.

35 Vægt: 16,50 g, udbytte ifølge vægt: 55%.

[a] = + 14,7° (c * 6, ethanol) - optisk renhed = 89%.

24 DK 170972 B1 b) Saltdannelse med N-(-)-vinsyre

Man fulgte fremgangsmåden beskrevet i b) i eksempel 1 under anvendelse 12,6 g (33,7 mmol) af det tid-5 ligere produkt og 5,05 g (33,7 mmol) af D-(-)-vinsyre i 110 ml vandfri ethanol. Man frafiltrerede og tørrede det krystallinske produkt.

Vægt: 13,8 g, vægtudbytte: 78%.

Smp. * 143-145°C. [a]D = +13,8° (c * 5, HCl N) 10 optisk renhed = 95%.

Man omkrystalliserede produktet i 65 ml ethanol under tilbagesvaling. Efter langsom afkøling under omrøring til 20°C af dette produkt frafiltrerede man krystallerne og tørrede dem under vakuum til konstant 15 vægt.

Vægt: 12,4 g, vægtudbytte: 90%.

Smp. * 147°C [a]D = +13,8° (C = 5, HCl N).

En prøve af dette produkt blev behandlet i et alkalisk medium og ekstraheret med methylenchlorid. Den 20 bleggule olieagtige remanens opnået efter inddampning havde en optisk rotation [a]D på +16,6° ved en koncentration på 6% (w/v) i ethanol. Ved beregning betragter man denne værdi som karakteristisk for den optiske renhed af den dextrorotatoriske isomer, der er målet for 25 opfindelsen.

Claims (5)

1. Forbindelse, kendetegnet ved, at være (+)-l-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethy1]-1-phe- nyl-N,N-dimethyl-n-propylamin med formlen 5 00,3 ^CH2" 0 " CH2 00,13 c2h' M 5 /\ OCH,

10 CH3 CH3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-15 net ved, at være (+)-l-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethy 1 ]-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin-D-(-)-tar-trat.

3. Lægemiddel til gastroenterologisk anvendelse, kendetegnet ved, at det omfatter (+)-l- 20 [3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-l-phenyl-N,N-dime- thyl-n-propylamin med formlen C2H5^ ΧΛ Λ / \ OCH, c«3 ch3 J 30 eller farmaceutisk acceptable syreadditinssalte deraf, og en terapeutisk acceptabel bærer.

4. Lægemiddel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at saltet er (+)-!-[(3,4,5-trimethoxy)- DK 170972 B1 benzyloxymethyl-l-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin]-D- (-)-tartrat.

5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav l eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til gastroen-5 terologisk brug.