KR20250007577A - 핵산 작제물 및 이의 응용 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 핵산 작제물 및 이의 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 핵산 작제물에서 목적 유전자의 발현 효율을 현저히 향상시킬 수 있는 조작된 UTR을 포함하는 핵산 작제물 및 이의 질환을 예방 또는 치료(예를 들어, 바이러스 감염 예방)하기 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 개시는 2022년 4월 27일에 제출된 출원 번호가 CN202210456261.9이고, 발명의 명칭이 "핵산 작제물 및 이의 응용"인 중국 특허 출원의 우선권을 청구하며, 상술한 특허 출원의 전체 내용은 인용의 방식을 통해 본 개시에 포함된다.
기술분야
본 개시는 핵산 약물 분야에 속하며, 구체적으로 조작된 UTR을 포함하는 핵산 작제물 및 이의 질환(예를 들어, 바이러스 감염)을 예방 또는 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
백신은 중요한 의학 연구 분야이며, 기존 백신에는 불활성화 백신, 아데노바이러스 벡터 백신, 약독화 인플루엔자 바이러스 벡터 백신, 재조합 단백질 백신, 핵산 백신(RNA 백신 및 DNA 백신 포함)이 포함된다. mRNA는 RNA 백신의 활성 성분으로 주로 캡 구조(Cap), 5' 비번역 영역(Untranslated Region, UTR), 항원 단백질을 코딩하는 오픈 리딩 프레임(Open reading Frame, ORF), 3'UTR 및 Poly(A) 꼬리 구조를 포함한다. 여기서, 5'UTR은 mRNA에 리보솜을 모집하고 코돈 선택을 개시하는 핵심으로, 번역 효율을 조절하고 세포 프로테옴을 형성하는 데 중요한 역할을 한다(Ivanov, et al. Science. 2016, 352(6292): 1413-1416.). 진핵 생물의 3'UTR에는 mRNA의 안정성, 국소화 및 번역을 제어하기 위해 microRNA(miRNA) 및 rbp에 의해 식별될 수 있는 다양한 조절 모티프(regulatory motifs)를 갖는다(Mazumder et al., 2003; Mayr, 2017). polyA 꼬리(mRNA의 3' 말단에 위치)는 mRNA 안정성과 단백질 수준을 결정하는 또 다른 요소이다. 선택적인 3'UTR은 mRNA의 안정성과 번역에 영향을 미칠 뿐만 아니라 mRNA의 국소화도 제어한다(Tushev et al., 2018). mRNA의 설계 및 최적화, 특히 UTR의 선택 및 사용은 전체 mRNA 백신 제품 제조 과정의 핵심 부분이다. 따라서 효율적인 UTR의 개발은 mRNA 약물 분야에서 여전히 시급한 과제이다.
본 개시는 목적 유전자를 안정화시키고 효율적으로 발현시킬 수 있는 장점을 갖는 새로운 UTR 구조의 mRNA 백신을 제공하며, 이는 mRNA 백신(예를 들어, 인플루엔자 또는 코로나19 백신)에 보편적으로 응용할 수 있고, 목적 유전자 발현을 조절하는데 사용될 수 있고, 임상적 약물 응용에 대한 뛰어난 전망을 갖는다.
본 개시는 목적 유전자의 발현을 조절할 수 있는 핵산 요소, 및 핵산 작제물을 제공한다. 여기서, 상기 뉴클레오티드 작제물은 목적 유전자의 발현을 조절할 수 있는 적어도 하나의 핵산 요소를 포함한다.
핵산 요소
일부 실시양태에서, 상기 핵산 요소는 5' 비번역 영역 요소(5'UTR)이다.
일부 실시양태에서, 5'UTR은 Rho GTPase 활성화 단백질(ARHGAP), 열 충격 27kD 단백질 1(heat shock 27kDa protein 1, HSPB1), β 글로빈(hemoglobin subunit beta, HBB), c-c-모티프 케모카인 리간드 13(C-C motif chemokine ligand 13, CCL13) 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 ARHGAP 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP는 ARHGAP1, ARHGAP2, ARHGAP3, ARHGAP4, ARHGAP5, ARHGAP6, ARHGAP7(DLC1), ARHGAP8, ARHGAP9, ARHGAP10, ARHGAP12, ARHGAP13(SRGAP1), ARHGAP14(SRGAP2), ARHGAP15, ARHGAP17(RICH1), ARHGAP18, ARHGAP19, ARHGAP20, ARHGAP21, ARHGAP22, ARHGAP23, ARHGAP24, ARHGAP25, ARHGAP26을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR은 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자는 인간 ARHGAP15, 개코원숭이 ARHGAP15, 원숭이 ARHGAP15, 마우스 ARHGAP15 등과 같은 임의의 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR은 인간 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR은 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A, T 또는 G 중 임의의 하나 이상의 부위의 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A 부위에서 발생한 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 T로 돌연변이된다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 ATG가 GTG, CTG 또는 TTG로 돌연변이된다. 추가적으로, 상기 돌연변이는 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A, T 또는 G 중 임의의 하나 이상의 부위의 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A 부위에서 발생한 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 T로 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 SEQ ID NO: 44에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 44와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 N1은 A, G, C 또는 T로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 GTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 CTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 42에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 TTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 43에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 5'UTR은 5'UTR 절단체이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 유사한 활성 기능을 여전히 유지하며, 예를 들어 ORF가 코딩하는 목적 유전자의 단백질 발현을 조절하는 기능을 여전히 유지한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 비교하여 향상된 활성 기능, 예를 들어 향상된 ORF가 코딩하는 목적 유전자의 단백질 발현을 조절하는 기능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것; 및/또는 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함하고; 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR 서열의 길이와 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ARHGAP15 5'UTR 절단체를 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것; 및/또는, 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고; 3' 말단으로부터 5’ 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 절단체는 천연 ARHGAP15 5'UTR(SEQ ID NO: 1)과 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 적어도 5개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 5~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 7~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 7~59개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 예시적으로, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 5, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 또는 62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드(즉, 5'UTR 절단체의 시작 뉴클레오티드)는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 위치 1~57 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 1~13 또는 17~29번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다.
예시적으로, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드 및 상기 5'UTR 절단체에 포함된 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 연속적인 뉴클레오티드 서열의 길이는 아래 표에 나타난 바와 같다:
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 길이는 59bp, 55bp, 51bp, 47bp, 43bp, 39bp, 35bp, 31bp, 27bp, 23bp, 19bp, 15bp, 11bp, 7bp이다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 ATG가 GTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 28~30 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 CTATAAT를 포함하여 SEQ ID NO: 31~40에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열; 또는 전술한 임의의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 적어도 CTATAAT 또는 SEQ ID NO: 193에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HSPB1 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 3~5 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 SEQ ID NO: 3~5 중 임의의 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 3~5, 28~43, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 다음과 같은 서열: CTATAAT, 또는 전술한 임의의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
핵산 작제물
본 개시는 핵산 작제물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(a) 오픈 리딩 프레임(ORF); 및
(b) 5' 비번역 영역 요소(5'UTR).
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 목적 유전자 단백질의 코딩 폴리뉴클레오티드 서열이다.
일부 실시양태에서, 상기 목적 유전자는 이종성이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 목적 유전자는 내인성이다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 오픈 리딩 프레임의 업스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 오픈 리딩 프레임의 5' 말단에 위치한다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 Rho GTPase 활성화 단백질(ARHGAP), 열 충격 27kD 단백질 1(heat shock 27kDa protein 1, HSPB1), β 글로빈(hemoglobin subunit beta, HBB), c-c-모티프 케모카인 리간드 13(C-C motif chemokine ligand 13, CCL13) 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 ARHGAP 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP는 ARHGAP1, ARHGAP2, ARHGAP3, ARHGAP4, ARHGAP5, ARHGAP6, ARHGAP7(DLC1), ARHGAP8, ARHGAP9, ARHGAP10, ARHGAP12, ARHGAP13(SRGAP1), ARHGAP14(SRGAP2), ARHGAP15, ARHGAP17(RICH1), ARHGAP18, ARHGAP19, ARHGAP20, ARHGAP21, ARHGAP22, ARHGAP23, ARHGAP24, ARHGAP25, ARHGAP26을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자는 인간 ARHGAP15, 개코원숭이 ARHGAP15, 원숭이 ARHGAP15, 마우스 ARHGAP15 등과 같은 임의의 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 인간 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 5'UTR은 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A, T 또는 G 중 임의의 하나 이상의 부위의 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A 부위에서 발생한 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 T로 돌연변이된다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 ATG가 GTG, CTG 또는 TTG로 돌연변이된다. 추가적으로, 상기 돌연변이는 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A, T 또는 G 중 임의의 하나 이상의 부위의 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A 부위에서 발생한 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 T로 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 SEQ ID NO: 44에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 44와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 N1은 A, G, C 또는 T로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 GTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 CTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 42에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ATG가 TTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 43에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 5'UTR은 5'UTR 절단체이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 유사한 활성 기능을 여전히 유지하며, 예를 들어 ORF가 코딩하는 목적 유전자의 단백질 발현을 조절하는 기능을 여전히 유지한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 비교하여 향상된 활성 기능, 예를 들어 향상된 ORF가 코딩하는 목적 유전자의 단백질 발현을 조절하는 기능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것; 및/또는 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함하고; 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR 서열의 길이와 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ARHGAP15 5'UTR 절단체를 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것; 및/또는, 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고; 3' 말단으로부터 5’ 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 절단체는 천연 ARHGAP15 5'UTR(SEQ ID NO: 1)과 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 뉴클레오티드 서열 중 적어도 5개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 5~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열 중 7~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 7~59개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 예시적으로, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 5, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 또는 62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드(즉, 5'UTR 절단체의 시작 뉴클레오티드)는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 위치 1~57 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 2 또는 44에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 1~13 또는 17~29번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다.
예시적으로, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드 및 상기 5'UTR 절단체에 포함된 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 연속적인 뉴클레오티드 서열의 길이는 아래 표에 나타난 바와 같다:
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 길이는 59bp, 55bp, 51bp, 47bp, 43bp, 39bp, 35bp, 31bp, 27bp, 23bp, 19bp, 15bp, 11bp, 7bp이다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 ATG가 GTG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 28~30 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 31~40에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, CTATAAT 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 적어도 CTATAAT 또는 SEQ ID NO: 193에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HSPB1 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 3~5 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 SEQ ID NO: 3~5 중 임의의 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시에 기재된 핵산 작제물의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 3~5, 28~43, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 다음과 같은 서열: CTATAAT; 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 구체적인 실시양태에서, 위의 어느 한 항의 핵산 작제물에 기재된 바와 같은 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~5, 28~43, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 다음과 같은 서열: CTATAAT를 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물은 또한 (c) 3' 비번역 영역 요소(3'UTR)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시에 기재된 오픈 리딩 프레임 및 상기 5'UTR 및/또는 상기 3'UTR은 상이한 유전자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물은 적어도 하나의 오픈 리딩 프레임, 적어도 하나의 5'UTR, 또는 적어도 하나의 3'UTR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 상기 5'UTR 및 3'UTR의 공급처는 동일하거나 상이하고, 예를 들어 동일하거나 상이한 유전자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 상기 5'UTR 및 3'UTR은 동일한 종 또는 상이한 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 3'UTR은 오픈 리딩 프레임의 다운스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 3'UTR은 오픈 리딩 프레임의 3' 말단에 위치한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 상기 3'UTR은 β 글로빈(hemoglobin subunit beta, HBB), ARHGAP15, 코로닌 1A(coronin 1A, CORO1A), 헤모펙신(hemopexin, HPX) 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 3'UTR은 HBB 또는 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다.
일부 실시양태에서, 전술한 HBB 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 CORO1A 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 9에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HPX 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 10에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물의 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 구체적인 실시양태에서, 여기서 상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 7 또는 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하며, 여기서:
5'UTR은 ARHGAP(예를 들어, ARHGAP15), HSPB1, HBB, CCL13 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택되고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 상기 5'UTR 및 3'UTR은 다음과 같은 임의의 하나로부터 선택된다:
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며; 또는
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며; 또는
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물은 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 상기 5'UTR 및 3'UTR은 다음과 같은 임의의 하나로부터 선택된다:
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 9에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 10에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 3에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 3에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 3에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 9에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 3에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 10에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 9에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 10에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 5에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 5에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 8에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 5에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 9에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
5'UTR은 SEQ ID NO: 5에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 10에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하며, 여기서:
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 유전자로부터 유래된 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같다.
일부 구체적인 실시양태에서, 상기 핵산 작제물에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하며, 여기서:
5'UTR은 SEQ ID NO: 1~2, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물은 또한 (d) 폴리아데닐(poly-A) 꼬리를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 poly-A 꼬리는 3'UTR의 다운스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물의 poly-A 꼬리는 3'UTR의 3' 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 상기 핵산 작제물의 3' 말단에 있다. 일부 실시양태에서, poly-A 꼬리의 길이는 적어도 약 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500개의 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 HGH polyA, SV40polyA, BGH polyA, rbGlob polyA 또는 SV40late polyA를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체적인 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 16 또는 135에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 5'로부터 3'까지의 방향으로, 위의 어느 한 항에 기재된 바와 같은 핵산 작제물은 i)~iv) 중 임의의 하나를 함유한다:
i) 5'UTR, 및 오픈 리딩 프레임(ORF);
ii) 오픈 리딩 프레임(ORF), 및 3'UTR;
iii) 5'UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 및 3'UTR;
iv) 5'UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 3'UTR, 및 poly-A 꼬리;
여기서 상기 ORF와 상기 5'UTR 및/또는 상기 3'UTR은 상이한 유전자로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, i), iii) 내지 iv)의 5'UTR은 ARHGAP, HSPB1, HBB, CCL13 등 임의의 유전자로부터 유래된 5'UTR 또는 이의 유도 서열(예를 들어 ARHGAP15의 5'UTR 또는 이의 유도 서열)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, ii) 내지 iv)의 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 등 임의의 유전자로부터 유래된 3'UTR 또는 이의 유도 서열(예를 들어, HBB 또는 ARHGAP15의 3'UTR 또는 이의 유도 서열)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, iv) 내지 iv)의 poly-A 꼬리는 예를 들어 SEQ ID NO: 16 또는 135에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, i)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~5, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, ii)의 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, iii)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~5, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, iv)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~5, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 16 또는 135에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
본 개시에서, 상술한 어느 한 항 핵산 작제물에서, 상기 ORF는 적어도 하나의 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 또는 단백질은 형광 단백질 또는 루시퍼라제(luciferase)이다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 또는 단백질은 바이러스 항원이다. 예시적으로, 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병 바이러스 또는 EB 바이러스 등의 항원을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 항원은 코로나바이러스 항원이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같이 인간을 감염시키는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-COV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스 항원은 구조 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질(Spike protein, S 단백질 또는 Spike 단백질), 외피 단백질(envelope protein, E 단백질), 막 단백질(membrane protein, M 단백질) 및 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein, N 단백질)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 스파이크 단백질은 SARS-COV-2 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SARS-COV-2(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2), SARS-COV-2 Alpha(B.1.1.7), SARS-COV-2 Beta(B.1.351), SARS-COV-2 Gamma(P.1), SARS-COV-2 Kappa(B.1.617.1), SARS-COV-2 Delta(B.1.617.2), SARS-COV-2 Omicron(B.1.1.529), SARS-COV-2 Omicron(B.A.4) 등 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 136 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이는 SARS-COV-2 항원을 코딩하는 야생형 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2, SEQ ID NO: 81)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 ORF는 SEQ ID NO: 13, 15, 20, 22, 24, 81, 97 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되고, 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, A형 인플루엔자 바이러스 H3N8, A형 인플루엔자 바이러스 H2N2, A형 인플루엔자 바이러스 H5N1, A형 인플루엔자 바이러스 H9N2, A형 인플루엔자 바이러스 H7N7, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, B형 인플루엔자 바이러스/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 구조 단백질, 예를 들어 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA), 뉴라미니다제(neuraminidase, NA), 이온 채널 단백질 M2(M2 ion channel), 매트릭스 단백질 M1(matrix protein), 핵 단백질 NP(nucleoprotein) 등이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 HA 단백질이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 NA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 NA 단백질이다.
일부 실시양태에서, 상기 HA 단백질은 SEQ ID NO: 83~86, 98~101 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이는 HA 항원을 코딩하는 야생형 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 SEQ ID NO: 87~90, 102~105 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 SEQ ID NO: 93~96 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 핵산 작제물을 제공하고, 5'로부터 3'까지의 방향으로, 상기 핵산 작제물은 5'UTR, ORF, 3'UTR 및 poly-A 꼬리를 순차적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 1~5, 28~43, 76, 137~196, CTATAAT 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 상기 ORF는 SEQ ID NO: 13, 15, 20, 22, 24, 81, 97, 87~90, 93~96, 102~105 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 16 또는 135에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
예시적으로, 상기 핵산 작제물은 SEQ ID NO: 18~19에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시에서, 이의 임의의 실시양태를 포함하고, 상기 핵산 작제물은 cDNA와 같은 핵산 분자이다.
RNA 분자
본 개시는 RNA 분자를 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(a) 오픈 리딩 프레임(ORF); 및
(b) 5' 비번역 영역 요소(5'UTR).
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 목적 유전자 단백질의 코딩 폴리뉴클레오티드 서열이다.
일부 실시양태에서, 상기 목적 유전자는 이종성이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 목적 유전자는 내인성이다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5'UTR은 오픈 리딩 프레임의 업스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5'UTR은 오픈 리딩 프레임의 5' 말단에 위치한다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5'UTR은 Rho GTPase 활성화 단백질(ARHGAP), 열 충격 27kD 단백질 1(heat shock 27kDa protein 1, HSPB1), β 글로빈(hemoglobin subunit beta, HBB), c-c-모티프 케모카인 리간드 13(C-C motif chemokine ligand 13, CCL13) 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5'UTR은 ARHGAP 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP는 ARHGAP1, ARHGAP2, ARHGAP3, ARHGAP4, ARHGAP5, ARHGAP6, ARHGAP7(DLC1), ARHGAP8, ARHGAP9, ARHGAP10, ARHGAP12, ARHGAP13(SRGAP1), ARHGAP14(SRGAP2), ARHGAP15, ARHGAP17(RICH1), ARHGAP18, ARHGAP19, ARHGAP20, ARHGAP21, ARHGAP22, ARHGAP23, ARHGAP24, ARHGAP25, ARHGAP26을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 5'UTR은 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자는 인간 ARHGAP15, 개코원숭이 ARHGAP15, 마우스 ARHGAP15 등과 같은 임의의 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 5'UTR은 인간 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 5'UTR은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고, 상기 점 돌연변이는 전술한 핵산 작제물의 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 U로 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 SEQ ID NO: 79에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 79와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 N2는 A, G, C 또는 U로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 AUG가 GUG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 46에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 AUG가 CUG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 77에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 AUG가 UUG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 78에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 5'UTR은 5'UTR 절단체이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 유사한 활성 기능을 여전히 유지하며, 예를 들어 ORF가 코딩하는 목적 유전자의 단백질 발현을 조절하는 기능을 여전히 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것; 및/또는 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함하고; 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR 서열의 길이와 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR 서열은 ARHGAP15 5'UTR 절단체를 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5’ 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것; 및/또는, 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 3' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고, 5' 말단의 뉴클레오티드 서열을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'UTR 절단체의 절단 방법은 ARHGAP15 5'UTR의 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 삭제하고; 3' 말단으로부터 5’ 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 절단체는 천연 ARHGAP15 5'UTR(SEQ ID NO: 45)과 비교하여 적어도 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 길이의 서열을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 뉴클레오티드 서열 중 적어도 5개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 서열 중 5~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 서열 중 7~62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 서열 중 7~59개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 예시적으로, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 5, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 또는 62개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드(즉, 5'UTR 절단체의 시작 뉴클레오티드)는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 위치 1~57 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 46 또는 79에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 1~13 또는 17~29번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 상기 5'UTR 절단체의 길이는 59bp, 55bp, 51bp, 47bp, 43bp, 39bp, 35bp, 31bp, 27bp, 23bp, 19bp, 15bp, 11bp, 7bp이다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 또한 AUG가 GUG로 돌연변이된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 63~65에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ARHGAP15 5'UTR 절단체는 전술한 임의의 실시양태의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 66~75에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, CUAUAAU 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 바와 같은 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HSPB1 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HBB 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 CCL13 유전자로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시에 기재된 RNA 분자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 또는, RNA 분자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체적인 실시양태에서, 위의 어느 한 항의 RNA 분자에 기재된 바와 같은 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 또는, RNA 분자의 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자는 또한 (c) 3' 비번역 영역 요소(3'UTR)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시에 기재된 오픈 리딩 프레임 및 상기 5'UTR 및/또는 상기 3'UTR은 상이한 유전자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자는 적어도 하나의 오픈 리딩 프레임, 적어도 하나의 5'UTR, 또는 적어도 하나의 3'UTR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 상기 5'UTR 및 3'UTR의 공급처는 동일하거나 상이하고, 예를 들어 동일하거나 상이한 유전자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 상기 5'UTR 및 3'UTR은 동일하거나 상이한 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 3'UTR은 오픈 리딩 프레임의 다운스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 3'UTR은 오픈 리딩 프레임의 3' 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 상기 3'UTR은 β 글로빈(hemoglobin subunit beta, HBB), ARHGAP15, 코로닌 1A(coronin 1A, CORO1A), 헤모펙신(hemopexin, HPX) 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 3'UTR은 HBB 또는 ARHGAP15 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 서열 또는 이의 유도 서열이다.
일부 실시양태에서, 전술한 HBB 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 ARHGAP15 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 CORO1A 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 전술한 HPX 유전자로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자의 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 구체적인 실시양태에서, 여기서 상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 50 또는 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 여기서:
5'UTR은 ARHGAP(예를 들어, ARHGAP15), HSPB1, HBB, CCL13 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택되고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 등 임의의 유전자로부터 유래되거나 이와 같은 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 상기 5'UTR 및 3'UTR은 다음과 같은 임의의 하나로부터 선택된다:
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 ARHGAP15 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HBB 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 HSPB1 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며; 또는
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HBB 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 ARHGAP15 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며;
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 CORO1A 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같으며; 또는
5'UTR은 CCL13 유전자의 5'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같고, 3'UTR은 HPX 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 상기 5'UTR 및 3'UTR은 다음과 같은 임의의 하나로부터 선택된다:
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체) 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같으며;
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 여기서:
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 중 임의의 유전자의 3'UTR 또는 이의 유도 서열로부터 유래되거나 이와 같다.
일부 구체적인 실시양태에서, 상기 RNA 분자에는 5'UTR 및 3'UTR을 포함하고, 여기서:
5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자는 또한 (d) 폴리아데닐(poly-A) 꼬리를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 poly-A 꼬리는 3'UTR의 다운스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 poly-A 꼬리는 3'UTR의 3' 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 상기 RNA 분자의 3' 말단에 있다. 일부 실시양태에서, poly-A 꼬리의 길이는 적어도 약 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500개의 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 HGH polyA, SV40polyA, BGH polyA, rbGlob polyA 또는 SV40late polyA를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체적인 실시양태에서, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 56 또는 135에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 RNA 분자는 또한 (e) 5' 캡 구조(5'Cap)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5' 캡 구조는 5' UTR의 업스트림에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자의 5' 캡 구조는 5'UTR의 5' 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 5' 캡 구조는 Cap0(첫 번째 핵염기의 메틸화, 예를 들어 m7GpppN), Cap1(m7GpppN의 인접한 뉴클레오티드의 리보스의 추가 메틸화, 예를 들어 m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG), Cap2(m7GpppN 다운스트림의 3번째 뉴클레오티드의 리보스의 추가 메틸화), Cap3(m7GpppN 다운스트림의 3번째 뉴클레오티드의 리보스의 추가 메틸화), Cap4(m7GpppN 다운스트림의 4번째 뉴클레오티드의 리보스의 추가 메틸화), ARCA(항-역전 캡 유사체), 변형 ARCA(예를 들어, 포스포로티오에이트 변형 ARCA), 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-데아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신 및 2-아지도-구아노신과 같은 당업자에게 알려진 캡 구조이다.
일부 실시양태에서, 화학적 RNA 합성 또는 RNA 체외 전사(공동 전사 캡핑)를 사용하여 5'-캡 구조(예를 들어, Cap0 또는 Cap1)를 형성한다.
일부 실시양태에서, 캡핑 효소(예를 들어, 우두 바이러스 캡핑 효소 및/또는 캡 의존적 2'-O 메틸트랜스퍼라제)를 사용하여 효소적 캡핑에 의해 5'-캡 구조(예컨대, Cap0 또는 Cap1)를 형성한다. 일부 실시양태에서, 고정화 캡핑 효소를 사용하여 5' 캡 구조(Cap0 또는 Cap1)를 첨가한다. WO2016/193226의 캡핑 방법 및 수단에 대한 전체 내용이 여기에 포함된다.
일부 실시양태에서, 상기 5' 캡 구조는 ARCA, 3'OMe-m7G(5')ppp(5')G, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pU, m7Gppp(A2'O-MOE)pG, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG, m7G(5')ppp(5')(2'OMeG)pG, m7(3'OMeG)(5')ppp(5')(2'OMeG)pG 또는 m7(3'OMeG)(5')ppp(5')(2'OMeA)pG를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체전인 실시양태에서, 상기 5' 캡 구조는 m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG이다. 다른 5' 캡 구조 또는 캡 구조 유사체도 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 5'로부터 3'까지의 방향으로, 위의 어느 한 항에 기재된 바와 같은 RNA 분자는 i)~v) 중 임의의 하나를 함유한다:
i) 5'UTR, 및 오픈 리딩 프레임(ORF);
ii) 오픈 리딩 프레임(ORF), 및 3'UTR;
iii) 5'UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 및 3'UTR;
iv) 5'UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 3'UTR, 및 poly-A 꼬리;
v) 5' 캡 구조(5'Cap), 5'UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 3'UTR 및 poly-A 꼬리;
여기서 상기 ORF와 상기 5'UTR 및/또는 상기 3'UTR은 상이한 유전자로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, i), iii) 내지 v)의 5'UTR은 ARHGAP, HSPB1, HBB, CCL13 등 임의의 유전자로부터 유래된 5'UTR 또는 이의 유도 서열(예를 들어 ARHGAP15의 5'UTR 또는 이의 유도 서열)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, ii) 내지 v)의 3'UTR은 HBB, ARHGAP15, CORO1A, HPX 등 임의의 유전자로부터 유래된 3'UTR 또는 이의 유도 서열(예를 들어, HBB 또는 ARHGAP15의 3'UTR 또는 이의 유도 서열)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, iv) 내지 v)의 poly-A 꼬리는 예를 들어 SEQ ID NO: 56에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, v)의 5' 캡 구조는 Cap0, Cap1(예를 들어, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG), Cap2, Cap3, Cap4, ARCA를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, i)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고; 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함한다.
일부 실시양태에서, ii)의 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, iii)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, iv)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 56에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, v)의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 56에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 5' 캡 구조는 m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG이다.
본 개시에서, 상술한 어느 한 항 RNA 분자에서, 상기 ORF는 적어도 하나의 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 또는 단백질은 형광 단백질 또는 루시퍼라제(luciferase)이다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 또는 단백질은 바이러스 항원이다. 예시적으로, 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병 바이러스 또는 EB 바이러스 등의 항원을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 항원은 코로나바이러스 항원이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같이 인간을 감염시키는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-COV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스 항원은 구조 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질(Spike protein, S 단백질 또는 Spike 단백질), 외피 단백질(envelope protein, E 단백질), 막 단백질(membrane protein, M 단백질) 및 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein, N 단백질)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 스파이크 단백질은 SARS-COV-2 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SARS-COV-2(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2), SARS-COV-2 Alpha(B.1.1.7), SARS-COV-2 Beta(B.1.351), SARS-COV-2 Gamma(P.1), SARS-COV-2 Kappa(B.1.617.1), SARS-COV-2 Delta(B.1.617.2), SARS-COV-2 Omicron(B.1.1.529), SARS-COV-2 Omicron(BA.4) 등 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 여기서 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 136 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이는 SARS-COV-2 항원을 코딩하는 야생형 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2, SEQ ID NO: 82)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 ORF는 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 130 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되고, 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, A형 인플루엔자 바이러스 H3N8, A형 인플루엔자 바이러스 H2N2, A형 인플루엔자 바이러스 H5N1, A형 인플루엔자 바이러스 H9N2, A형 인플루엔자 바이러스 H7N7, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 구조 단백질, 예를 들어 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA), 뉴라미니다제(neuraminidase, NA), 이온 채널 단백질 M2(M2 ion channel), 매트릭스 단백질 M1(matrix protein), 핵 단백질 NP(nucleoprotein) 등이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 HA 단백질이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 NA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 NA 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 HA 단백질은 SEQ ID NO: 83~86, 98~101 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이는 HA 항원을 코딩하는 야생형 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여기서 상기 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 ORF는 SEQ ID NO: 126~129, 131~134 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 RNA 분자를 제공하고, 5'로부터 3'까지의 방향으로, 상기 RNA 분자는 5'UTR, ORF, 3'UTR 및 poly-A 꼬리를 순차적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~49, 45~49, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 또는, 5'UTR은 SEQ ID NO: 41, 76, 137~196에 제시된 서열에 대응하는 서열(U로 서열의 T를 대체)을 포함하고; 상기 ORF는 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 126~134에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 50~53 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같고, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 56 또는 135에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 분자는 SEQ ID NO: 57~58, 106~125에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시에서, 이의 임의의 실시양태를 포함하고, 상기 RNA 분자는 mRNA일 수 있다.
본 개시는 처음으로 인간 Rho GTPase 활성화 단백질(ARHGAP)로부터 유래된 5'UTR 서열을 사용하여 목적 유전자(예컨대, SARS-CoV-2 바이러스 단백질)의 재조합 발현에 사용되고, 스크리닝, 설계하고 ARHGAP15로부터 유래된 5’UTR 및 이의 개조 변형된 5'UTR은 다양한 목적 유전자의 효율적인 발현을 개시할 수 있음을 성공적으로 검증한다. Rho GTPase 활성화 단백질 15(Rho GTPase activating protein 15, ARHGAP15)는 ARHGAP 패밀리에 속하며, Rac1 특이적 GTPase 활성화 단백질(GAP)이며, 이는 Rho 패밀리 GTPase 활성의 주요 음성 조절 인자이다. 본 개시는 우수한 발현 효율을 갖는 5'UTR 및 3'UTR의 더 많은 선택 및 조합을 제공하는 동시에, 특히 이의 다양한 돌연변이 균주의 mRNA 백신에 대해 신종 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염을 효과적으로 예방할 수 있는 잠재력을 제공한다.
폴리뉴클레오티드
본 개시는 또한 하나 이상의 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 코로나바이러스 항원이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-COV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스 항원은 구조 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질(Spike protein, S 단백질 또는 Spike 단백질), 외피 단백질(envelope protein, E 단백질), 막 단백질(membrane protein, M 단백질) 및 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein, N 단백질)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 스파이크 단백질은 SARS-COV-2 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SARS-COV-2(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2), SARS-COV-2 Alpha(B.1.1.7), SARS-COV-2 Beta(B.1.351), SARS-COV-2 Gamma(P.1), SARS-COV-2 Kappa(B.1.617.1), SARS-COV-2 Delta(B.1.617.2), SARS-COV-2 Omicron(B.1.1.529), SARS-COV-2 Omicron(BA.4) 등 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 여기서 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 136 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되고, 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, A형 인플루엔자 바이러스 H3N8, A형 인플루엔자 바이러스 H2N2, A형 인플루엔자 바이러스 H5N1, A형 인플루엔자 바이러스 H9N2, A형 인플루엔자 바이러스 H7N7, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 구조 단백질, 예를 들어 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA), 뉴라미니다제(neuraminidase, NA), 이온 채널 단백질 M2(M2 ion channel), 매트릭스 단백질 M1(matrix protein), 핵 단백질 NP(nucleoprotein) 등이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 HA 단백질이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 NA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 NA 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 HA 단백질은 SEQ ID NO: 83~86, 98~101 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이는 SARS-COV-2 항원을 코딩하는 야생형 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2 mRNA, SEQ ID NO: 82)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 분리된 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 126~134에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 mRNA와 같은 RNA이다. 일부 실시양태에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 mRNA의 ORF 영역이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 (1) 백신 제조; (2) 피험자의 체내 또는 체외에서 바이러스 항원 코딩; (3) 피험자의 체내 또는 체외에서 바이러스 항원을 코딩하는 약물의 제조; (4) 약물의 제조와 같은 임의의 하나에 있어서, 전술한 임의의 하나의 핵산 작제물 또는 RNA 분자의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 핵산 작제물 또는 RNA 분자는 표적 단백질을 코딩하며, 여기서 오픈 리딩 프레임(ORF)은 향상된 표적 단백질 발현을 갖는다.
변형
본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자의 단백질 발현의 안정성을 추가로 개선하기 위해, 상기 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자는 백본 변형, 당 변형, 염기 변형 및/또는 지질 변형 등과 같은 하나 이상의 변형(화학적 변형 포함)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자는 특정 변형으로 균일하게 변형된다(예를 들어, 서열 전체에 걸쳐 완전히 변형됨). 예를 들어, RNA는 슈도우리딘으로 균일하게 변형되어 서열의 모든 U가 슈도우리딘이 될 수 있다.
본 개시와 관련된 백본 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자에 포함된 뉴클레오티드 백본의 포스페이트 에스테르의 화학적 변형을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 상기 백본 변형은 백본의 변형되지 않은 포스페이트 에스테르 부분을 변형된 포스페이트 에스테르를 사용하여 완전히 치환하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않고, 예를 들어, 백본의 포스페이트 그룹은 상이한 치환기에 의해 하나 이상의 산소 원자를 치환함으로써 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 변형된 포스페이트 에스테르는 포스포로티오에이트, 포스포셀레네이트, 보란 포스페이트, 보란 포스페이트, 수소 포스포네이트, 포스포르아미데이트, 알킬 또는 아릴 포스포네이트 및 포스포트리에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 개시와 관련된 당 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자에 포함된 뉴클레오티드의 당의 화학적 변형을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 상기 당 변형은 RNA 분자의 2' 히드록시(OH)를 수많은 상이한 "옥시" 또는 "데옥시" 치환기로 변형하거나 대체하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 "옥시" 변형은 알콕시, 아릴옥시, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등의 치환 변형을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, "데옥시" 변형은 수소, 아미노(예를 들어, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노 또는 아미노산) 변형을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 개시와 관련된 염기 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자에 포함된 뉴클레오티드의 염기 부분의 화학적 변형을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 상기 염기 변형은 뉴클레오티드의 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실에 대한 변형을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 주 홈 표면에서 화학적으로 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주 홈의 화학적 변형은 아미노, 티올, 알킬, 또는 할로겐 그룹을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 염기 변형은 슈도우리딘, 1-메틸-슈도우리딘, 5-아자시티딘, 5-메틸시토신-5'-트리포스페이트 또는 2-메톡시아데닌 변형을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 염기 변형은 슈도우리딘 변형이다. 일부 구체적인 실시양태에서, RNA는 슈도우리딘으로 균일하게 변형되어 서열의 모든 U가 슈도우리딘이 될 수 있다.
본 개시와 관련된 지질 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자에 지질 변형을 포함하는 것을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 상기 지질 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자가 적어도 하나의 링커에 공유적으로 연결되고 상응하는 링커가 적어도 하나의 지질에 공유적으로 연결되는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 지질 변형은 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자가 적어도 하나의 지질(링커 없음)에 공유적으로 연결되는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
UTR
UTR(5'UTR 및/또는 3'UTR)는 본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자에 대한 측면 영역으로서 제공될 수 있다. UTR은 본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자의 코딩 영역에 대해 상동성 또는 이종성일 수 있다. 측면 영역은 하나 이상의 5'UTR 및/또는 3'UTR을 포함할 수 있고, 상기 UTR은 동일하거나 상이한 서열일 수 있다. 측면 영역의 임의의 부분은 코돈 최적화될 수 있다. 측면 영역의 임의의 부분은 코돈 최적화 전 및/또는 후에 하나 이상의 상이한 구조적 또는 화학적 변형을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드의 하나 이상의 특성을 변경하기 위해, 본 개시의 ORF 이종성의 UTR을 본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드에 도입하거나 공정화적 합성한다. 그 다음 상기 재조합 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 세포, 조직 또는 유기체에 투여하고 단백질 수준, 국소화 및/또는 반감기와 같은 결과를 측정하여 본 개시의 RNA 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 이종성 UTR의 유익한 영향을 평가한다. 일부 실시양태에서, 상기 UTR은 A, T, C 또는 G를 포함하여 말단에 하나 이상의 뉴클레오티드의 첨가 또는 제거를 포함하는 야생 UTR 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 UTR 변이체는 또한 임의의 방식으로 수행한 코돈 최적화 또는 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 UTR 변이체는 또한 본 개시의 임의의 실시양태의 유도 서열을 포함하고, 예를 들어 천연 UTR 서열을 기반으로, ATG를 GTG로 점 돌연변이시켜 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용된다.
벡터
본 개시는 또한 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 여기서 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드는 벡터 내에 존재할 수 있고 및/또는 벡터의 일부일 수도 있으며, 해당 벡터는 예를 들어 플라스미드, 코스미드, YAC 또는 바이러스 벡터이다. 벡터는 발현 벡터, 즉 핵산 작제물, RNA, 또는 폴리뉴클레오티드가 코딩하는 폴리펩티드의 발현을 제공할 수 있는 벡터일 수 있다. 해당 발현 벡터는 통상적으로 하나 이상의 적합한 발현 조절 요소(예를 들어, 촉진자, 종결자 등)에 작동 가능하게 연결된 본 개시의 핵산 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 숙주에서의 발현에 대하여 상기 요소 및 이의 서열을 선택하는 것은, 당업자에게 상식이다. 본 개시의 코딩 폴리펩티드의 발현에 유용하거나 필요한 조절 요소 및 기타 요소는 예를 들어 촉진자, 종결자, 선택 마커, 리더 서열 및 리포터 유전자 등이다.
본 개시의 핵산 작제물은 본 개시의 뉴클레오티드 서열에 대한 정보를 기반으로 알려진 방식(예를 들어, 자동화된 DNA 합성 및/또는 재조합 DNA 기술)에 의해 제조되거나 얻어질 수 있고, 및/또는 적합한 천연 소스로부터 분리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터는 또한 촉진자를 포함하고, 예를 들어 상기 촉진자는 상기 핵산 작제물의 5'UTR의 5' 말단에 있고, 예를 들어 상기 촉진자는 T7 촉진자, T7 lac 촉진자, Tac 촉진자, Lac 촉진자, Trp 촉진자이다.
일부 구체적인 실시양태에서, 여기서 상기 T7 촉진자는 SEQ ID NO: 17에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
숙주 세포
본 개시는 또한 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 본 개시의 하나 이상의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드가 코딩하는 폴리펩티드를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포, 진균 세포 또는 포유동물 세포이다.
박테리아 세포는 예를 들어 그람 음성 박테리아 균주(예를 들어 대장균(Escherichia coli) 균주, 프로테우스(Proteus) 균주 및 슈도모나스(Pseudomonas) 균주) 및 그람 양성 박테리아 균주(예를 들어 바실러스균속(Bacillus) 균주, 스트렙토미세스(Streptomyces) 균주, 포도상구균(Staphylococcus) 균주 및 락토코커스(Lactococcus) 균주)의 세포를 포함한다.
진균 세포는 예를 들어 트리코더마(Trichoderma), 뉴로스포라(Neurospora) 및 아스퍼질러스(Aspergillus) 종의 세포를 포함하거나; 또는 사카로미세스(Saccharomyces)(예를 들어 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)), 스키조사카로미세스(Schizosaccharomyces)(예를 들어 스키조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe)), 피치아(Pichia)(예를 들어 피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 및 피치아 메탄올리카(Pichia methanolica)) 및 한세눌라(HansenuLa) 종의 세포를 포함한다.
포유동물 세포는 예를 들어 HEK293 세포, CHO 세포, BHK 세포, HeLa 세포, COS 세포 등을 포함한다.
그러나, 본 개시는 양서류 세포, 곤충 세포, 식물 세포 및 당업계에서 이종 단백질을 발현시키기 위한 임의의 가타 세포도 사용될 수 있다.
생산 또는 제조 방법
본 개시는 본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 제조하는 방법 및 이의 코딩 폴리펩티드를 제조하는 방법을 제공한다.
특정 적합한 벡터, 형질전환 또는 형질감염 방법, 선택 마커, 단백질 발현을 유도하는 방법, 배양 조건 등과 같은 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드, 및 이의 코딩 폴리펩티드를 제조 생산하기 위한 방법 및 시약은 당업계에 알려져 있다. 이와 유사하게, 본 개시의 코딩 폴리펩티드를 제조하는 방법에 적응한 단백질 분리 및 정제 기술은 당업자에 공지된다.
일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 제조하는 방법은 전술한 숙주 세포를 배양하고, 배양물로부터 생성된 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드를 회수하는 것을 포함한다. 본 개시의 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드, 및 이들이 코딩하는 폴리펩티드는 또한 고상 또는 액체상 합성을 포함하는 화학적 합성과 같은 당업계에 공지된 다른 생성 방법에 의해 획득할 수 있다.
일부 실시양태에서, RNA 분자를 제조하는 방법은 핵산 작제물 또는 벡터를 제조한 다음, 상기 핵산 작제물 또는 벡터를 이용하여 역전사를 수행하여 RNA 분자를 얻는 단계를 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 또한 상기 RNA 분자의 5' 단에 5' Cap을 첨가하는 것을 포함한다.
백신
본 개시는 또한 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 RNA 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 바이러스 균주의 하나 이상의 항원을 코딩한다. 본 개시에서 제공되는 백신은 1가 백신, 다가 백신, 또는 혼합 백신일 수 있다.
1가 백신
본 개시는 유기체를 코딩하는 하나의 항원을 포함하는 1가 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1가 백신은 바이러스 균주를 코딩하는 하나의 항원을 포함한다.
다가/혼합 백신
일부 실시양태에서, 상기 백신은 동일하거나 상이한 종의 두 개 이상의 항원을 코딩하는 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자, 또는 복수 핵산 작제물, RNA 또는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 백신은 동일하거나 상이한 바이러스 균주의 두 개 이상의 항원을 코딩하는 RNA 또는 복수 RNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 RNA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 이상의 바이러스 항원을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상술한 1가 백신 및 다가/혼합 백신에서, 상기 항원은 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같은 코로나바이러스 항원이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스 항원은 구조 단백질이고, 예를 들어 스파이크 단백질(Spike protein, S 단백질 또는 Spike 단백질), 외피 단백질(envelope protein, E 단백질), 막 단백질(membrane protein, M 단백질) 및 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein, N 단백질)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 구조 단백질은 스파이크 단백질이고, 예를 들어 SARS-COV-2 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SARS-COV-2(예를 들어, 야생형 SARS-COV-2 mRNA), SARS-COV-2 Alpha(B.1.1.7), SARS-COV-2 Beta(B.1.351), SARS-COV-2 Gamma(P.1), SARS-COV-2 Kappa(B.1.617.1), SARS-COV-2 Delta(B.1.617.2), SARS-COV-2 Omicron(B.1.1.529), SARS-COV-2 Omicron(BA.4) 등 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 여기서 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 136 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질을 코딩하는 DNA 서열은 SEQ ID NO: 13, 15, 20, 22, 24, 81, 97 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 상기 SARS-COV-2 스파이크 단백질을 코딩하는 RNA 서열은 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 130에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 상기 ORF는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되고, 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, A형 인플루엔자 바이러스 H3N8, A형 인플루엔자 바이러스 H2N2, A형 인플루엔자 바이러스 H5N1, A형 인플루엔자 바이러스 H9N2, A형 인플루엔자 바이러스 H7N7, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 구조 단백질, 예를 들어 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA), 뉴라미니다제(neuraminidase, NA), 이온 채널 단백질 M2(M2 ion channel), 매트릭스 단백질 M1(matrix protein), 핵 단백질 NP(nucleoprotein) 등이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 바이러스의 HA 단백질, 예를 들어 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013)의 HA 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 HA 단백질은 SEQ ID NO: 83~86, 98~101 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 아미노산 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 상기 HA 단백질을 코딩하는 DNA 서열은 SEQ ID NO: 87~90, 93~97, 102~105 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다. 일부 실시양태에서, 상기 HA 단백질을 코딩하는 RNA 서열은 SEQ ID NO: 126~129, 131~134 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이와 같다.
일부 실시양태에서, 두 개 이상의 상이한 RNA(예를 들어, mRNA)를 동일한 지질 나노입자에 배합할 수 있다. 기타 실시양태에서, 두 개 이상의 상이한 RNA는 별도의 지질 나노입자에 각각 배합될 수 있으며, 지질 나노입자는 이어서 단일 백신 조성물(예를 들어, 복수 항원을 코딩하는 복수 RNA 포함)로 조합될 수 있거나, 또는 단독으로 투약할 수 있다.
본 개시는 또한 하나 이상의 코로나바이러스의 RNA 또는 하나 이상의 상이한 유기체를 코딩하는 항원을 포함하는 다가/혼합 백신을 제공한다. 즉, 본 개시의 백신은 동일한 균주/종의 하나 이상의 항원, 또는 상이한 균주/종의 하나 이상의 항원을 표적으로 하는 다가/혼합 백신일 수 있다.
전달 시스템
본 개시는 또한 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 또는 전술한 어느 한 항에 기재된 RNA 분자를 포함하는 전달 시스템을 제공하며; 여기서 상기 전달 비하이클은 양이온성 지질 전달 입자이다. 일부 실시양태에서, 여기서 상기 입자는 나노입자이다. 일부 실시양태에서, 상기 전달 비하이클은 나노지질 입자이다. 본 개시의 RNA 분자는 당업계의 임의의 유형의 나노지질 입자를 사용하여 세포 내로 및/또는 체내로 전달될 수 있고, 예시적으로, 나노지질 입자는 WO2017075531, WO2018081480A1, WO2017049245A2, WO2017099823A1, WO2022245888Al, WO2022150717A1, CN101291653A, CN102119217A, WO2011000107A1 및 CN107028886A에 개시된 지질 입자를 포함하나 이에 한정되지 않고, 상술한 특허는 인용의 방식을 통해 전체 내용이 본 개시에 포함된다.
약학적 조성물
본 개시는 또한 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 고체제제, 주사제, 외용제, 분무제, 액체제제, 또는 복합제제이다.
제품 또는 키트
본 개시는 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물을 포함하는 제품 또는 키트를 제공한다. 상기 키트는 관련 검출 또는 진단 용도를 제공하는 데 사용될 수 있다.
질환 치료 및/또는 예방 방법 및 제약 용도
본 개시는 또한 질환을 치료 및/또는 예방하기위한 약물의 제조에 있어서, 치료 및/또는 예방적 유효량의 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물, 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 사용하는 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 질환은 바이러스 감염성 질환 또는 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같이 인간을 감염시키는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스와 같이 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스이다. 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환(예를 들어, SARS-CoV-2 감염과 관련된 호흡기 질환)은 발열, 기침 및 인후통, 두통, 비염 등과 같은 단순 감염, 폐렴, 급성 호흡기 감염, 중증 급성 호흡기 감염(SARI), 저산소성 호흡 부전 및 급성 호흡 곤란 증후군, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등을 포함한다.
본 개시는 또한 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 치료 및/또는 예방적 유효량의 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물, 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 질환은 바이러스 감염성 질환 또는 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같이 인간을 감염시키는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스와 같이 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스이다. 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환(예를 들어, SARS-CoV-2 감염과 관련된 호흡기 질환)은 발열, 기침 및 인후통, 두통, 비염 등과 같은 단순 감염, 폐렴, 급성 호흡기 감염, 중증 급성 호흡기 감염(SARI), 저산소성 호흡 부전 및 급성 호흡 곤란 증후군, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등을 포함한다.
본 개시는 또한 유효량의 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물, 및/또는 전술한 어느 한 항에 기재된 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 이는 피험자의 바이러스 항원에 대한 중화 항체 반응과 같은 중화 항체 반응 및/또는 바이러스 항원에 대한 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 면역 반응과 같은 T 세포 면역 반응을 유도할 수 있다. 여기서 해당 항원을 사용하는 전통적인 백신에 대한 예방적 유효 용량을 사용하여 접종한 피험자의 항원 항체 역가와 비교하여, 피험자의 항원 항체 역가는 백신 접종 후 증가한다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID-19), SARS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 또는 MERS-CoV와 같이 인간을 감염시키는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 상기 코로나바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스와 같이 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스이다. 예시적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스/Victoria(예를 들어, Influenza B/Washington/02/2019), B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata(예를 들어, Influenza B/Phuket/3073/2013) 등이다.
일부 실시양태에서, 피험자는 면역성이 있다. 일부 실시양태에서, 피험자는 폐질환을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 피험자는 5세 이하, 또는 65세 이상이다.
일부 실시양태에서, 해당 방법은 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물, 또는 전술한 어느 한 항에 기재된 제품 또는 키트를 적어도 1회 용량, 2회 용량, 3회 용량, 4회 용량 이상을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 전술한 어느 한 항에 기재된 핵산 작제물, 전술한 어느 한 항에 기재된 폴리뉴클레오티드, 전술한 어느 한 항에 기재된 백신, 전술한 어느 한 항에 기재된 벡터, 전술한 어느 한 항에 기재된 전달 비하이클, 전술한 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물, 또는 전술한 어느 한 항에 기재된 제품 또는 키트를 투여한 후 1~72시간에 피험자의 혈청에서 검출 가능한 수준의 바이러스 항원(예컨대 코로나바이러스)를 생성한다. 일부 실시양태에서, 투약 1~72시간 후의 상기 피험자의 혈청에서 적어도 100NU/mL, 200NU/mL, 300NU/mL, 400NU/mL, 500NU/mL, 600NU/mL, 700NU/mL, 800NU/mL, 900NU/mL 또는 1000NU/mL의 중화 항체 역가가 생성된다.
일부 실시양태에서, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 1log만큼 증가한다. 예를 들어, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10log만큼 증가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 2배 증가한다. 예를 들어, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 증가한다. 일부 실시예에서, 기하 평균값은 비례적 성장을 기술하기 위해 통상적으로 사용되는 n개의 숫자를 곱한 값의 n제곱이다. 일부 실시양태에서, 기하 평균값은 피험자에서 생성된 항체 역가를 특성화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 대조군은 백신을 접종하지 않은 피험자이거나, 약독화 생 바이러스 백신, 불활성화 바이러스 백신 또는 단백질 서브유닛 백신을 투여받은 피험자일 수 있다.
백신 치료 효과
일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응은 전술한 실시양태의 투약 후 피험자에서 생성된 항 (코로나)바이러스 항원의 항체 역가를 측정하는 것을 특징으로 한다. 항체 역가는 피험자의 항체 양, 예를 들어 특정 항원 또는 항원의 에피토프에 특이적인 항체의 양을 측정한 것이다. 항체 역가는 통상적으로 양성 결과를 제공하는 최대 희석의 역수로 표시된다. 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA)은 항체 역가를 결정하는 데 사용되는 일반적인 분석이다.
일부 실시양태에서, 항체 역가는 피험자가 감염되었는지 여부를 평가하거나 면역화가 필요한지 여부를 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 항체 역가는 자가면역 반응의 강도를 결정하고, 강화 면역화가 필요한지 여부를 결정하고, 이전 백신이 효과적인지 여부를 결정하고, 최근 또는 이전 감염을 감정하는 데 사용된다. 본 개시에 따르면, 항체 역가는 면역 조성물(예를 들어, RNA 백신)에 의해 피험자에서 유도된 면역 반응의 강도를 결정하는 데 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험자에서 생성된 항 (코로나)바이러스 항원의 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 1log 만큼 증가한다. 예를 들어, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10log만큼 증가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 2배 증가한다. 예를 들어, 피험자에서 생성된 항체 역가는 대조군에 비해 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 증가한다.
일부 실시양태에서, 항원-특이적 면역 반응은 기하 평균 비율(GMR)이라고 칭하는 코로나바이러스의 기하 평균 역가(GMT)에 대한 혈청 중화 항체 역가의 비율로 측정된다. 기하 평균 역가(GMT)는 피험자 군의 평균 항체 역가이며, 모든 수치를 곱하고 n제곱근하여 계산되고, 여기서 n은 데이터를 이용할 수 있는 피험자의 수이다.
일부 실시양태에서, 대조군은 백신을 접종하지 않은 피험자이거나, 약독화 생 바이러스 백신, 불활성화 바이러스 백신 또는 단백질 서브유닛 백신을 투여받은 피험자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 표준 분석법을 사용하여 백신 효능(efficacy)을 평가할 수 있다(예를 들어, Weinberg et al., J Infect Dis. 2010 Jun 1;201(11):1607-10 참조). 예를 들어, 백신 효능은 이중 맹검, 무작위, 임상 대조 시험을 통해 측정할 수 있다. 백신 효능은 백신을 접종 받지 않은(ARU) 연구 코호트와 백신 접종을 받은(ARV) 연구 코호트 사이의 질환 발생률(AR)의 비례적 감소를 나타낼수 있으며, 다음 공식을 사용하여 백신 접종 군의 질환 상대 위험도(RR)로 계산할 수 있다.
효능(efficacy)=(ARU-ARV)/ARU×100; 및
효능(efficacy)=(1-RR)×100
다른 일부 실시양태에서, 표준 분석을 사용하여 백신 유효성(effectiveness)을 평가할 수 있다(예를 들어, Weinberg et al., J Infect Dis. 2010 Jun 1;201(11):1607-10 참조). 백신 유효성은 백신(이미 백신 효능이 높다고 증명되었을 수 있음)이 집단의 질환을 얼마나 잘 감소시키는지를 평가하는 것이다. 이 조치는 통제된 임상 시험이 아닌 자연 조건에서 백신 자체뿐만 아니라 백신 접종 계획의 유리와 불리한 영향의 순 균형을 평가할 수 있다. 백신 유효성은 백신 효능에 정비례하지만 집단 내 목표 집단의 면역력 정도 및 입원, 외래 진료, 또는 비용 등 백신과 관련되지 않은 기타 요인에도 영향을 받는다. 예를 들어, 감염된 사례 군과 적절한 대조군의 백신 접종률을 비교하는 후향적 사례 통제 대조 분석을 채택할 수 있다. 백신의 유효성은 백신 접종에도 불구하고 발생한 감염 확률(OR)을 사용하여 비율 차이를 나타낼 수 있다.
유효성(effectiveness)=(1-OR)×100.
도 1: T7 촉진자, 5'UTR, 3'UTR, polyA 꼬리 및 외인성 유전자의 CDS 서열을 함유하는 플라스미드 탬플릿의 개략도.
도 2: 선형화된 플라스미드를 탬플릿으로 하여 체외 전사 합성된 mRNA 칩의 전기영동도. 여기서, L은 RNA 분자량 마커(RNA Ladder), 1은 정제된 mRNA 샘플이다.
도 3: ELISA 검출을 통한 5'UTR과 3'UTR의 상이한 조합으로 인해 발생하는 SAS-Cov-2 B.1.351 스파이크 단백질 발현 수준의 차이도. 여기서 5'UTR과 3'UTR의 약어는 표 3을 참조한다.
도 4: ELISA 검출을 통한 5'UTR과 3'UTR의 다양한 조합으로 인해 발생하는 SAS-Cov-2 B.1.1.7 스파이크 단백질 발현 수준의 차이도. 여기서 5'UTR과 3'UTR의 약어는 표 3을 참조한다.
도 5: 5'UTR I가 5'UTR I'로의 점 돌연변이 개략도.
도 6: 웨스턴 블롯(Western Blot) 검출을 통한 5'UTR I 점 돌연변이 전후의 SAS-Cov-2 B.1.617.2 스파이크 단백질 발현 수준 차이도. 여기서, 샘플 1과 3에 사용된 5'UTR은 I이고, 샘플 2와 4에 사용된 5'UTR은 I'이고; 샘플 1과 2의 mRNA 합성 탬플릿은 플라스미드 미니프렙으로부터 유래되고, 샘플 3과 4의 mRNA 합성 탬플릿은 플라스미드 맥시프렙으로부터 유래되고; 샘플 5는 형질감염되지 않은 세포 상청액 대조군이고; M은 분자량 마커이다. 도 6A는 웨스턴 블롯 검출 결과도이고, 도 6B는 웨스턴 블롯 검출 결과도를 정량화한 후의 샘플 비율의 도이다.
도 7: 웨스턴 블롯 검출을 통한 상이한 이종 유전자의 발현 수준에 대한 5'UTR I'의 영향도. 여기서, 도 7A는 웨스턴 블롯 검출 결과도이고, 도 7B는 웨스턴 블롯 검출 결과도를 정량화한 후의 샘플 상대값의 도이다.
도 8: BNT162b2 UTR 조합과 비교하여 5'UTR I'-3'UTR B 및 5'UTR I-3'UTR B에 의해 매개되는 루시퍼라제 발현.
도 9: 5'UTR I' 절단체 및 5'UTR I' 돌연변이체 조절 루시퍼라제 발현의 결과도.
도 10: 5'UTR I' 및 대조군 5'UTR의 조절 하에서 HA mRNA 발현 수준의 차이에 대한 결과.
도 2: 선형화된 플라스미드를 탬플릿으로 하여 체외 전사 합성된 mRNA 칩의 전기영동도. 여기서, L은 RNA 분자량 마커(RNA Ladder), 1은 정제된 mRNA 샘플이다.
도 3: ELISA 검출을 통한 5'UTR과 3'UTR의 상이한 조합으로 인해 발생하는 SAS-Cov-2 B.1.351 스파이크 단백질 발현 수준의 차이도. 여기서 5'UTR과 3'UTR의 약어는 표 3을 참조한다.
도 4: ELISA 검출을 통한 5'UTR과 3'UTR의 다양한 조합으로 인해 발생하는 SAS-Cov-2 B.1.1.7 스파이크 단백질 발현 수준의 차이도. 여기서 5'UTR과 3'UTR의 약어는 표 3을 참조한다.
도 5: 5'UTR I가 5'UTR I'로의 점 돌연변이 개략도.
도 6: 웨스턴 블롯(Western Blot) 검출을 통한 5'UTR I 점 돌연변이 전후의 SAS-Cov-2 B.1.617.2 스파이크 단백질 발현 수준 차이도. 여기서, 샘플 1과 3에 사용된 5'UTR은 I이고, 샘플 2와 4에 사용된 5'UTR은 I'이고; 샘플 1과 2의 mRNA 합성 탬플릿은 플라스미드 미니프렙으로부터 유래되고, 샘플 3과 4의 mRNA 합성 탬플릿은 플라스미드 맥시프렙으로부터 유래되고; 샘플 5는 형질감염되지 않은 세포 상청액 대조군이고; M은 분자량 마커이다. 도 6A는 웨스턴 블롯 검출 결과도이고, 도 6B는 웨스턴 블롯 검출 결과도를 정량화한 후의 샘플 비율의 도이다.
도 7: 웨스턴 블롯 검출을 통한 상이한 이종 유전자의 발현 수준에 대한 5'UTR I'의 영향도. 여기서, 도 7A는 웨스턴 블롯 검출 결과도이고, 도 7B는 웨스턴 블롯 검출 결과도를 정량화한 후의 샘플 상대값의 도이다.
도 8: BNT162b2 UTR 조합과 비교하여 5'UTR I'-3'UTR B 및 5'UTR I-3'UTR B에 의해 매개되는 루시퍼라제 발현.
도 9: 5'UTR I' 절단체 및 5'UTR I' 돌연변이체 조절 루시퍼라제 발현의 결과도.
도 10: 5'UTR I' 및 대조군 5'UTR의 조절 하에서 HA mRNA 발현 수준의 차이에 대한 결과.
용어
본 개시의 내용을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록 이하 일부 기술적 및 과학적 용어에 대하여 구체적으로 정의한다. 본원에서 별도로 명확히 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기타 기술적 및 과학적 용어는 모두 본 개시가 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다.
"2019 신종 코로나바이러스(2019-nCoV)"의 공식 분류명은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)이다.
"2019 신종 코로나바이러스(2019-nCoV)로 인한 질환"의 공식 명칭은 COVID-19이다.
"핵산" 또는 "뉴클레오티드"에는 RNA, DNA 및 cDNA 분자가 포함된다. 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 주어진 단백질을 코딩하는 대량의 뉴클레오티드 서열이 생성될 수 있다는 것으로 이해해야 한다. 용어 핵산은 "폴리뉴클레오티드"라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. "올리고뉴클레오티드"는 단쇄 핵산 분자이다. "프라이머"는 올리고뉴클레오티드이고, 정제된 제한 효소 분해에서 천연적으로 존재하든 합성하여 생성되든 관계없이, 핵산 가닥에 상보적인 프라이머 연장 산물의 합성을 유도하는 조건 하에 놓을 때(즉, 뉴클레오티드와 DNA 중합효소와 같은 유도제의 존재 하에 적절한 온도와 pH에서) 합성의 출발점 역할을 할 수 있다. 증폭 효율을 최대화하기 위해 프라이머는 바람직하게는 단일 가닥이지만 선택적으로 이중 가닥일 수도 있다. 이중 가닥인 경우 프라이머를 먼저 처리하여 가닥을 분리한 후 연장 산물을 제조하는 데 사용한다. 바람직하게는, 프라이머는 데옥시리보뉴클레오티드이다. 프라이머는 유도제의 존재 하에서 연장 산물의 합성을 야기할 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 프라이머의 정확한 길이는 온도, 프라이머 공급처, 사용 방법을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다.
"벡터" 또는 "발현 벡터"는 플라스미드, 박미드, 파지, 바이러스, 비리온 또는 코스미드와 같은 레플리콘을 가리키며, 다른 DNA 세그먼트, 즉 "삽입물"에 연결되어 세그먼트의 연결을 세포에서 복제할 수 있다. 벡터는 숙주 세포로의 전달 또는 상이한 숙주 세포 사이의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 벡터는 본 원에 사용된 바와 같은 PUC57 DNA 벡터와 같이 기원 및/또는 최종 형태가 바이러스성 또는 비바이러스성일 수 있다. 용어 "벡터"는 적절한 제어 요소에 결합할 때 복제하여 유전자 서열을 세포에 전달할 수 있는 임의의 유전 요소를 망라한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 발현 벡터 또는 재조합 벡터일 수 있다.
"촉진자"는 핵산 서열의 전사를 구동함으로써 단백질 또는 RNA를 코딩하는 이종 표적 유전자일 수 있는 또 다른 핵산 서열의 발현을 조절하는 임의의 핵산 서열을 가리킨다. 촉진자는 조성형, 유도형, 억제형, 조직 특이적 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 촉진자는 핵산 서열의 나머지 부분의 개시 및 전사 속도가 제어되는 핵산 서열의 제어 영역이다.
"유전자"는 폴리펩티드 사슬의 생성에 관하는 DNA 단편을 가리키며, 코딩 영역의 앞과 뒤, 예를 들어, 5' 비번역(5'UTR) 또는 "리더" 서열 및 3'UTR 또는 "트레일러" 서열, 및 각각 코딩 단편(엑손) 사이의 삽입 서열(인트론)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
"재조합"은 폴리뉴클레오티드가 클로닝, 제한 또는 연결 단계의 다양한 조합의 산물일 뿐만 아니라 천연적으로 존재하는 폴리뉴클레오티드와 차이가 있고 및/또는 상이한 작제물을 야기하는 다른 단계의 산물임을 가리킨다.
"도입"은 핵산 서열을 세포에 삽입하는 내용에서 "형질감염", "형질전환" 또는 "형질도입"을 의미하며, 핵산 서열을 진핵 또는 원핵 세포에 병합시키는 것을 포함하고, 여기서 핵산 서열은 세포의 게놈(예를 들어, 염색체, 플라스미드, 색소체 또는 미토콘드리아 DNA)에 병합되고 자율 복제로 옮겨지거나 임시적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 형질감염된 mRNA).
"핵산 작제물"은 DNA 단편과 같은 단일 가닥 또는 이중 가닥의 핵산 분자를 가리키며, 이는 천연적으로 존재하지 않는 방식으로 핵산 세그먼트를 포함하도록 변형되거나 합성되고, 상기 핵산 분자는 하나 이상의 제어 서열 또는 조절 요소를 포함한다. 본 개시의 맥락에서, 핵산 작제물은 5' UTR, 오픈 리딩 프레임(ORF), 3'UTR을 포함하여 선택적으로 한 개, 두 개, 세 개 이상의 분리된 뉴클레오티드 서열로 실질적으로 구성된 재조합 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 두 개 이상의 서열을 포함하는 작제물에 관한 실시양태에서, 서열은 작제물 내에서 서로 작동 가능하게 연결된다.
"유도 서열"은 본 개시의 UTR 서열과 고도로 상동성이(예를 들어, 본 개시의 UTR 서열과 적어도 80%, 85%, 88%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 동일성) 있고, 본 개시의 UTR 서열과 동일하거나 유사한 기능적 활성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 여전히 유지한다. 일부 실시양태에서, 상기 유도 서열은 천연 UTR 서열을 기반으로 하나 이상의 뉴클레오티드를 치환, 결실 또는 첨가함으로써 얻어진 뉴클레오티드 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 유도 서열은 천연 UTR 서열을 기반으로 절단함으로써 얻어진 뉴클레오티드 서열이다. 일부 실시양태에서, 상기 유도 서열은 천연 UTR 서열을 기반으로 ATG가 GTG, CTG 또는 TTG로 점 돌연변이되어 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용된다.
"작동 가능하게 연결된"은 본원에서 다음과 같은 구조로 정의된다: 여기서 제어 서열, 즉 촉진자 서열 및/또는 5'UTR 서열이 코딩 DNA 서열의 위치에 대해 적절하게 위치되어 제어 서열이 코딩 서열의 코딩 DNA에 의해 코딩된 폴리펩티드 서열로의 전사 및 mRNA 번역을 지도하도록 한다.
"ORF"로 약칭되는 "오픈 리딩 프레임"은 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA 분자의 단편 또는 영역을 가리킨다. ORF는 시작 코돈으로 시작하여 중지 코돈으로 종료되는 연속적인 비중첩의 프레임 코돈을 포함하며 리보솜에 의해 번역된다.
"내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템 내부로부터 유래되거나 이들 내에서 생성되는 모든 물질을 가리킨다.
"외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템 외부에서 도입되거나 생성된 모든 물질을 가리킨다.
"동일성의 서열" 또는 "서열 동일성"은 각각 뉴클레오티드 또는 아미노산 수준에서 유전자 또는 단백질 사이의 서열 동일성을 가리킨다. "동일성의 서열" 또는 "서열 동일성"은 아미노산 수준에서 단백질 간의 동일성의 척도 및 뉴클레오티드 수준에서 핵산 간의 동일성의 척도이다. 단백질 서열 동일성은 서열이 정렬될 때 각 서열의 주어진 위치에서 아미노산 서열을 비교함으로써 결정될 수 있다. 유사하게, 핵산 서열 동일성은 서열이 정렬될 때 각 서열의 주어진 위치에서 뉴클레오티드 서열을 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교를 위해 서열을 정렬하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이와 같은 방법은 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA 및 TFASTA를 포함한다. BLAST 알고리즘은 서열 동일성 백분율을 계산하고 두 서열 간의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 NCBI(National Center for Biotechnology Information) 웹 사이트를 통해 공개적으로 획득된다.
"상동성" 또는 "상동"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 서열 동일성 백분율을 구현하기 위해 갭을 도입한 후, 표적 염색체 상의 상응하는 서열의 뉴클레오티드 잔기와 동일한 뉴클레오티드 잔기의 백분율로 정의된다. 뉴클레오티드 서열 상동성 백분율을 결정하기 위한 정렬은 당업계의 기술 범위 내에서 다양한 방식으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, ClustalW2 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 구현될 수 있다. 일부 구체적인 실시양태에서, 본 개시는 BLAST를 기반으로 서열 상동성 백분율을 계산한다. 당업자는 서열 정렬에 사용하기에 적합한 파라미터를 결정할 수 있는 것으로서, 비교 대상인 서열의 전장에서 최대 정렬을 구현하기 위해 필요한 모든 알고리즘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상동성 암의 예를 들어 핵산 서열(예를 들어, DNA 서열)이 숙주 세포의 상응하는 원생 또는 편집되지 않은 핵산 서열(예를 들어, 게놈 서열)과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 이상 일치할 때, 상기 서열은 "상동성"인 것으로 간주된다.
"대체"는 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열과 비교하여, 각각 상이한 아미노산 또는 뉴클레오티드에 의해 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드를 대체하여 생성하는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 변화로 정의된다. 대체가 보존적이라면, 폴리펩티드로 대체된 아미노산은 대체된 아미노산과 유사한 구조적 또는 화학적 특성(예를 들어, 전하, 극성, 소수성 등)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 변이체는 "비보존적" 변화를 가질 수 있으며, 여기서 대체된 아미노산은 구조적 및/또는 화학적 특성이 다르다.
"결실"은 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열과 비교하여, 각각 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기가 결핍된 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 변화로 정의된다. 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 경우, 변형된 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 길이를 고려하여, 결실은 2개, 5개, 10개, 최대 20개, 최대 30개 또는 최대 50개 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기를 결실시키는 것에 관한다.
"삽입" 또는 "첨가"는 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열과 비교하여, 각각 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기의 첨가를 야기하는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 변화를 가리킨다. "삽입"은 통상적으로 폴리펩티드의 아미노산 서열 내에 하나 이상의 아미노산 잔기(또는 폴리뉴클레오티드 내의 뉴클레오티드 잔기)를 첨가하는 것을 가리키는 반면, "첨가"는 삽입일 수 있거나 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 첨가된 아미노산 잔기(또는 폴리뉴클레오티드의 5' 또는 3' 말단에 첨가된 뉴클레오티드 잔기)를 가리킨다. 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 경우, 삽입 또는 첨가는 최대 10개, 최대 20개, 최대 30개, 최대 50개 이상의 아미노산(또는 뉴클레오티드 잔기)일 수 있다.
"코돈 최적화"는 주어진 종의 고도로 발현되는 유전자에서 일반적으로 표적 서열에 존재하는 드문 코돈을 이와 같은 종의 고도로 발현되는 유전자에서 일반적으로 흔한 코돈으로 대체하는 것을 가리키며, 대체 전후의 코돈은 동일한 아미노산을 코딩한다. 다양한 종은 특정 아미노산의 특정 코돈에 대한 특정 선호도를 나타낸다. 코돈 선호도(유기체 간 코돈 사용의 차이)는 통상적으로 메신저 RNA(mRNA)의 번역 효율과 관련이 있으며, 이는 상기 메신저 RNA가 특히 번역되는 코돈의 특성과 구체적인 운반 RNA(tRNA) 분자 이용률에 따라 달라지는 것으로 여겨진다. 세포에서 선택된 tRNA의 우세는 통상적으로 펩티드 합성에서 가장 흔히 사용되는 코돈의 반영이다. 따라서 코돈 최적화를 기반으로 유전자는 주어진 유기체에서 최적의 유전자 발현에 대해 변형될 수 있다. 따라서 최적의 코돈 선택은 숙주 게놈의 코돈 사용 선호도에 따라 달라진다.
"항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 혈청 항체를 가리킨다.
"세포" 또는 "숙주 세포"에는 본 개시의 핵산 작제물 또는 벡터에 의한 쉽게 형질전환, 형질감염, 형질도입 등이 될 수 있는 모든 세포 유형이 포함된다. 비제한적인 예시로서, 숙주 세포는 분리된 일차 세포, 다능성 줄기 세포, CD34+ 세포, 유도 다능성 줄기 세포 또는 여러 불멸화 세포주(예를 들어, HepG2 세포)중 임의의 하나일 수 있다. 또는, 숙주 세포는 조직, 기관 또는 유기체의 제자리(in situ) 또는 체내 세포일 수 있다.
"치료"는 본 개시의 임의의 하나의 핵산 작제물을 포함하는 조성물과 같은 치료제를 내부 또는 외부 용도로 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 상기 환자는 상기 치료제에 대해 치료 효과를 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 질환 증상을 가지고 있다. 통상적으로, 치료제는 치료 대상 환자 또는 집단에서 질환의 하나 이상의 증상을 완화하는 데 효과적인 양으로 투여하여 이와 같은 증상의 퇴행을 유도하거나 임상적으로 측정 가능한 정도로 이와 같은 증상의 진행을 억제한다. 임의의 특정 질환의 증상을 완화시키는 데 효과적인 치료제의 양("치료 유효량"이라고도 칭함)은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 약물이 환자에게 원하는 치료 효과를 생성하는 능력과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 증상의 심각도나 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 기타 헬스 케어 전문가를 통해 통상적으로 사용하는 임의의 임상적 검출 방법을 통해 평가될 수 있다.
"유효량" 또는 "약학적 유효량"은 의학적 질환의 증상 또는 병증을 개선 또는 예방하기에 충분한 양이 포함된다. 유효량은 또한 진단에 허용되거나 진단을 촉진하는 데 충분한 양을 의미한다. 특정 환자 또는 수의학적 피험자에 사용하기 위한 유효량은 예를 들어, 치료할 병증, 환자의 전체적인 건강 상태, 투약 방법, 경로 및 용량 및 부작용의 심각성 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 유의한 부작용이나 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 투약 방안일 수 있다. 일부 실시양태에서, "유효량"은 항원 특이적 면역 반응을 생성할 수 있는 RNA의 유효 용량이다.
"예방적 유효 용량"은 임상적으로 허용 가능한 수준에서 바이러스 감염을 예방하는 유효 용량을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 유효 용량은 백신 패키지 삽입물에 나열된 용량이다. 본원에 사용된 전통적인 백신은 본 개시의 mRNA 백신 이외의 백신을 가리킨다. 예를 들어, 전통적인 백신에는 생 미생물 백신, 사멸 미생물 백신, 서브유닛 백신, 단백질 항원 백신, DNA 백신, 바이러스 유사 입자(VLP) 백신 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 전통적인 백신은 규제 기관의 승인을 획득하고 및/또는 중국 식품 및 약품감독관리국과 같은 국가 약물 규제 기관에 의해 등록된 백신이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 이러한 치료제, 재료, 조성물 및/또는 제형이 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하기 적합하고, 합리적인 효익/위험 비율을 갖고, 기대된 용도에 효과적인 것을 가리킨다.
"1가 백신"은 병원체의 하나의 혈청형의 항원으로 제조된 면역 접종에 사용되는 백신 제조품을 가리키고, 예를 들어, 본 개시의 SARS-CoV-2 균주의 하나의 항원만을 함유하는 백신은 1가 백신이다.
"다가 백신"은 동일한 병원체의 복수 혈청형의 항원으로 제조된 면역 접종에 사용되는 백신 제조품을 가리킨다. 예를 들어, 하나의 SARS-CoV-2 돌연변이 균주의 항원과 다른 하위 유형의 상이한 SARS-CoV-2 돌연변이 균주의 하나 이상의 항원을 함유하여 혼합 제조된 백신은 다가 백신이다.
"혼합 백신"은 상이한 병원체의 복수 혈청형의 항원에 의해 제조된 면역 접종에 사용되는 백신 제조품을 가리킨다. 예를 들어, 본 개시의 SARS-CoV-2 균주 항원과 다른 바이러스를 예방 및/또는 치료할 수 있는 여러 병원성 미생물을 함유하여 혼합 제조된 백신은 혼합 백신이다. 혼합 백신은 일반적으로 1가 백신을 제조하기 위한 동일한 제조 방법으로 제조된 후 동일한 주사제에 혼합하여 면역화하거나, 또는 여러 병원성 미생물의 항원을 혼합하여 백신 제조품으로 제조된다. 일부 구체적인 실시양태에서, 본 개시는 먼저 병원성 미생물 항원을 혼합한 후 이를 백신 제조품으로 제조하는 것이다. 혼합 백신, 다가 백신의 미래 발전의 트렌드이며, 이는 (1) 백신 접종 비용 절감; (2) 복수 단일 백신의 개별 포장, 물류 및 조립 비용 절감; (3) 접종자, 특히 영아의 상해 감소; (4) 백신 접종률 증가; (5) 백신 접종 시간 절약; (6) 백신 보관 공간 감소 등의 장점이 있다. 혼합 백신 또는 다가 백신은 수차례 병원 방문, 접종 누락 등을 포함한 직접 및 간접적인 비용을 절약할 수 있으며, 예컨대, 현재 일반적으로 사용되는 다가 혼합 백신에는 폐렴 연쇄상구균, 뇌척수막염균, 소아마비 바이러스, 로타바이러스, 인플루엔자, HPV 등 백신이 포함된다.
본 개시의 백신에 대한 "면역 반응"은 백신에 존재하는 (하나 이상의)바이러스 단백질(예컨대, 코로나바이러스)에 대한 피험자의 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 가리킨다. 본 개시의 내용에 근거해보면, "체액성" 면역 반응은 예를 들어 분비성 IgA 또는 IgG 분자를 포함하는 항체 분자에 의해 매개되는 면역 반응을 가리키는 반면, "세포성" 면역 반응은 T 림프구(예를 들어, CD4+ 보조 및/또는 CD8+ T 세포(예를 들어 CTL) 및/또는 기타 백혈구에 의해 매개되는 면역 반응이다. 세포 면역의 중요한 측면은 세포 용해성 T 세포(CTL)의 항원 특이적 반응에 관한 것이다. CTL은 펩티드계 항원에 대하여 특이성을 갖고, 이러한 항원은 주요한 조직의 상용성 복합체(MHC)로 코딩된 단백질과 결합되어 나타나고, 세포 표면에 발현되며, CTL은 세포내 미생물의 파괴 또는 이러한 미생물을 감염시킨 세포 용해를 유도하고 촉진하는 데 도움이 된다. 세포 면역의 또 다른 일 측면은 보조 T 세포의 의한 항원 특이적 반응에 관한 것으로, 보조 T 세포의 작용은 기능을 자극하고, 비특이적 이펙터 세포의 활동을 MHC 분자와 관련된 펩티드계 항원의 세포에 집중시킨다. 세포 면역 반응은 또한 사이토카인, 케모카인 및 활성화된 T 세포 및/또는 다른 백혈구로 인해 생성된 기타 이와 같은 분자를 생성한다.
실시예
이하 실시예를 결합하여 본 개시를 추가적으로 설명할 것이나, 이들 실시예는 본 개시의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 개시의 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적으로, 세포 배양 매뉴얼, 분자 클론 매뉴얼과 같은 일반적인 조건에 따르거나 원료 또는 제품 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 구체적인 출처가 명시되지 않은 시약은 시판되는 일반적인 시약이다.
다음과 같은 일반적인 실험 조작 1) 내지 4)가 예시적으로 제시된다:
1) mRNA 생성
체외 전사된 mRNA를 생성하기 위해 BspQ 1(Vazyme, DD4302-PC, 중국)을 사용하여 폴리아데닐 꼬리의 다운스트림에서 플라스미드를 선형화하고 PCR 정제 키트(QIAGEN, 28106, 독일)로 정제하였다. 정제 후의 선형화된 플라스미드를 탬플릿으로 사용하여, T7 체외 전사 키트(Invitrogen, AM1333, 미국)를 사용하여 체외 전사를 수행하였다. 체외 전사를 통해 합성된 mRNA는 MEGAclearTM Kit(Invitrogen, AM1908, 미국)로 정제하여 상대적으로 고순도의 mRNA를 얻었고, 이를 후속 체외 세포 형질감염 등 실험에 사용하였다.
2) 칩 전기영동
체외 전사를 통해 얻어진 mRNA의 완전성과 순도를 검정하기 위해 칩 전기영동 기기(Agilent 2100, 미국)와 RNA 6000 Nano 키트(Agilent, 5067-1511, 미국)를 사용하여 mRNA를 분석하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다: 검출 대상 mRNA를 변성 처리(70℃에서 2분 동안 인큐베이션한 후 빠르게 얼음 위에 놓음)하고 처리된 샘플을 칩의 대응하는 웰 위치에 순차적으로 놓은 후 기계를 작동하고 분석 결과 생성을 기다린다.
3) 세포 배양
재료: FBS(Gibco), DMEM 배지(Gibco), Opti-MEM(Gibco), PBS(Gibco), 트립신-EDTA(Gibco), 이중 항체(Pen/Strep, Gibco) 및 LipofectamineTM2000(Invitrogen, 52887).
인간 배아 신장 세포(293T, ATCC)를 5% CO2의 습한 기체 분위기에서 10% FBS 및 1% 이중 항체가 보충된 DMEM 배지에서 성장시켰다.
4) 체외 형질감염
형질감염 8시간 전에 세포를 8×105개 세포/웰의 표준으로 12웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다. 시판되는 형질감염 시약인 LipofectamineTM2000을 사용하여, mRNA 1μg당과 2.5μL의 LipofectamineTM2000의 혼합된 비율로 세포 형질감염을 수행하였고, 각 웰의 mRNA의 형질감염 용량은 2μg였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다: Opti-MEM 배지에 LipofectamineTM2000과 mRNA를 각각 희석하여 최종 총 부피를 각각 100μL로 한 다음, LipofectamineTM2000 용액과 mRNA 용액을 혼합하여 실온에서 10~15분 동안 인큐베이션하여 mRNA를 함유하는 리포솜 복합체를 형성하였다. 세포 배양 웰 플레이트에서 DMEM 배지를 제거한 후, 서로 다른 mRNA를 함유하는 리포솜 복합체를 대응하는 웰 플레이트에 첨가한 다음, 10% FBS를 함유하는 Opti-MEM 배지 400μL를 각 웰에 보충하여 세포를 37℃(5% CO2 수준)에서 4~6시간 동안 배양하였다. 이후, 형질감염 배지를 제거하고, 각 세포 배양 웰 플레이트에 10% FBS 및 1% 이중 항체가 보충된 DMEM 배지 1mL를 첨가하고, 세포를 37℃(5% CO2 수준)에서 48시간 동안 배양하였다. 동시에, 음성 대조군으로 일부 세포에 상술한 방식으로 mRNA가 함유되지 않은 LipofectamineTM2000 용액을 형질감염시켰다.
본 개시에 사용된 목적 유전자 서열은 여기에 요약되어 있다(표 1 참조).
SARS-COV-2 스파이크 단백질의 아미노산 KV를 PP로 돌연변이시키면 스파이크 단백질이 불안정한 융합 전 형태에 의해 안정적인 융합 후 형태로 전환할 수 있고(Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes, Science, VOL. 369, NO. 6510), 스파이크 단백질이 안정된 형태로 존재하도록 하여 스파이크 단백질을 면역원으로 사용하는 백신의 설계 및 생산에 유리하다.
실시예 1. 5'UTR 서열의 스크리닝 및 제조
1. UTR 스크리닝
본 실시예에서는 수지상 세포(DC, dentric cell)에서 표적 단백질을 고 발현할 수 있는 조절 요소를 획득하기 위해 4단계 스크리닝을 통해 새로운 구조의 UTR을 획득하였다.
방법에는 다음이 포함된다: 가: 단핵세포에서 단백질 발현량이 높은 유전자, 단핵세포보다 DC에서 단백질 발현이 더 높은 유전자, 단백질 수준이 높은 유전자 및 단백질 발현량을 증가시키는 것으로 시험된 UTR 유전자를 포함하는 단백질 고 발현 유전자 라이브러리를 구축하고 2140개의 유전자를 얻었다. 나: UTR 라이브러리를 구축하고, Genbank 데이터베이스(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)에서 단백질 수준을 고 발현하는 유전자 라이브러리의 모든 서열을 다운로드한 후, 먼저 완전성을 분석하고 이어서 반복 병합, CDS(coding sequence, 코딩 서열) 절단 등 방법을 통해 분석하여 UTR 데이터를 획득하였으며 940개의 UTR을 얻었다. 다: UTR 선택 라이브러리를 구축하고, UTR 라이브러리를 분석하고, 적절한 서열 길이와 자유 에너지를 갖는 UTR 서열을 스크리닝하고, 여기서 5'UTR 서열 길이는 40 내지 70이고, 3'UTR 길이는 100 내지 150 또는 300 내지 400 사이이며, 서열에 대해 하나씩 자유 에너지 예측을 수행하고, 5'UTR 자유 에너지가 더 높은 서열을 선택하고, 3'UTR 자유 에너지가 더 낮은 서열을 선택하고, 해당 선택 라이브러리에서 64개의 UTR을 얻었다. 라: 최종 후보 서열을 결정하고 스크리닝 전략은 5'UTR 자유 에너지가 -10 이상이고 3'UTR 자유 에너지가 매우 낮으며 최종적으로 20개의 5'UTR과 3'UTR을 결정하여 스크리닝 및 세포 내 검증을 수행하였다.
위의 내용을 기반으로, 인간 Rho GTPase 활성화 단백질 15(Rho GTPase activating protein 15, ARHGAP15로 약어)로부터 유래된 5'UTR 서열(5'UTR I로 명명, DNA 서열은 SEQ ID NO: 1에 제시된 바와 같고, RNA 서열은 SEQ ID NO: 45에 제시된 바와 같음)은 인간 세포(특히 DC)에서 표적 단백질을 효율적으로 발현할 수 있는 잠재력을 갖는다고 여겨진다.
2. UTR의 제조
본 실시예는 예시적으로 5'UTR I를 함유하는 mRNA의 제조 과정을 제시한다. 먼저, 5'UTR, 3'UTR, polyA 꼬리 및 외인성 목적 유전자 CDS를 함유하는 서열을 인공적으로 합성하고 이를 pUC57 벡터에 삽입하여 탬플릿 벡터를 제조하였고 이의 개략도는 도 1을 참조한다. 시퀀싱 결과 벡터에 삽입된 목적 유전자의 서열은 정확하였다.
도 1의 pUC57 Delta13 벡터에 제시된 바와 같이, 여기서 5'UTR은 SEQ ID NO: 1이고; 3'UTR은 인간 헤모글로빈 β 서브유닛(HBB) 3'UTR 서열(SEQ ID NO: 7, 3'UTR B로 명명)이고; CDS 서열은 B.1.617.2(Delta) 스파이크 단백질을 코딩하는 코돈 최적화된 염기 서열(SEQ ID NO: 13)이고; polyA 꼬리는 폴리아데닐 서열(DNA 서열은 SEQ ID NO: 16에 제시된 바와 같고, RNA 서열은 SEQ ID NO: 56에 제시된 바와 같음)이고; T7 촉진자(SEQ ID NO: 17).
체외 전사된 mRNA를 생성하기 위해 BspQ I(Vazyme, DD4302-PC, 중국)을 사용하여 폴리아데닐 꼬리의 다운스트림에서 플라스미드를 선형화하고 PCR 정제 키트(QIAGEN, 28106, 독일)로 정제하였다. 정제 후의 선형화된 플라스미드를 탬플릿으로 사용하여, 다음 과정에 따라 체외 전사를 수행하여 mRNA를 합성하였다. 100μL의 mRNA 반응 시스템을 합성하였고, 반응 시스템은 표 2를 참조한다. 반응 시스템에서 선형화된 탬플릿은 2μg이고, 뉴클레오시다제가 없는 물로 100μL를 보충시키고, 37℃에서 4시간 동안 반응시키고, 30분 동안 DNase I로 소화하였다. 검출 후, 합성된 mRNA에는 부산물 dsRNA가 적어 수율이 우수하였다. 캡핑 과정은 체외 전사 합성 과정에 화학적 캡핑을 채택하여 구현되었고, 캡 구조는 m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG NH4(Hongene, ON-134)이다. MEGAclearTM Kit(Invitrogen, AM1908, 미국)로 정제하여 상대적으로 고순도의 mRNA를 얻었고, 이를 후속 체외 세포 형질감염 등 실험에 사용하였다.
여러 단계의 스크리닝 및 기능 검증을 통해 본 개시는 표적 단백질을 효율적으로 발현할 수 있는 잠재력을 갖는 5'UTR I를 획득하였으며, 이의 서열은 SEQ ID NO: 1이고; 5'UTR I를 함유하는 작제물은 대응하는 mRNA를 효율적으로 전사할 수 있고, 칩 전기영동을 통해 이론적인 크기와 일치함을 감정하였다(도 2 참조).
실시예 2. 이종 단백질을 효율적으로 발현하는 상이한 5'UTR과 3'UTR 조합의 스크리닝
본 실시예에서는 상이한 5'UTR과 상이한 3'UTR의 조합을 스크리닝하여 목적 유전자를 효율적으로 발현할 수 있는 UTR 조합을 획득하였다.
방법은 동일한 목적 유전자의 CDS의 상이한 UTR 조합의 플라스미드를 함유하는 작제물을 인공적으로 합성하는 것이다. 실시예 1의 방법에 따라 기초 플라스미드를 구축하고, 인공 합성 및 HindIII/XhoI 효소 분해의 방식을 통해 목적 유전자의 CDS 서열을 재조합적으로 구축하여 대체하였고, 새롭게 구축된 플라스미드를 실시예 1의 방식에 따라 선형화하여 mRNA를 합성하고 정제하였다. LipofectamineTM2000을 통해 mRNA를 293T 세포에 형질감염시키고, 48시간 후, 293T 상청액을 수집하고 각각 웨스턴 블롯팅 및 ELISA 검출을 수행하여 분비된 세포 상청액에서 스파이크 단백질의 수준을 검출하였다.
사용된 목적 유전자는 신종 코로나바이러스 B.1.351 스파이크 단백질을 코딩하는 유전자(CDS, SEQ ID NO: 20에 제시되 바와 같음) 또는 신종 코로나바이러스 B.1.1.7 스파이크 단백질을 코딩하는 유전자(CDS, SEQ ID NO: 22에 제시된 바와 같음)이다. 사용된 상이한 5'UTR과 3'UTR의 정보와 이들의 조합 방식은 표 3 및 표 4에 나타난 바와 같다.
웨스턴 블롯팅 방법: 구축하여 얻어진 각 mRNA의 체외 발현 수준을 검출하기 위해 형질감염이 완료된 후 웰 플레이트의 세포 상청액을 수집하고 폴리아크릴아미드 겔전기영동, 막 경유, 1차 항체 및 2차 항체 인큐베이션 및 발색을 통해 최종적으로 구축된 각 mRNA의 체외 발현 수준을 얻었다. 여기서 1차 항체는 SARS-CoV-2(2019-nCoV) 스파이크 RBD 항체(Sino Biology, 40592-T62)를 사용하였고, 2차 항체는 HRP-linked의 항토끼 IgG(Transgene, HS101)를 사용하였다.
ELISA 방법: 형질감염 완료 후 상응하는 세포 상청액을 수집하여 1:50 내지 1:100의 비율로 세포 상청액을 희석한 다음, ELISA 키트(SARS-CoV-2(2019-nCoV) 스파이크 검출 ELISA 키트, KIT40591, Sino Biology)를 사용하여 구축된 각 mRNA의 체외에서의 발현 수준을 검출하고 450nm에서의 흡광도 값을 판독하여 관련 항원의 농도를 계산하였다.
표 4의 5'UTR의 A, G, I 및 J는 각각 SEQ ID NO: 4, 3, 1 및 5에 제시된 바와 같고, 3'UTR의 B, E, D 및 F는 각각 SEQ ID NO: 7, 9, 10 및 8에 제시된 바와 같다.
상이한 5'UTR과 3'UTR 조합이 신종 코로나바이러스 B.1.351 스파이크 단백질, 신종 코로나바이러스 B.1.1.7 스파이크 단백질의 발현에 미치는 영향은 각각 도 3 및 표 5, 도 4 및 표 6에 나타난 바와 같다.
도 3 및 표 5에 따르면, 상이한 UTR 조합에 의해 매개되는 B.1.351 스파이크 단백질 발현 수준의 비교는 다음과 같다: I-B>A-B>G-B, I-B>I-E. 5'UTR의 경우 I는 A와 G보다 우수하고; I의 관련 조합의 경우 I-B가 I-E보다 우수하다. 도 4 및 표 6에 따르면, 상이한 UTR 조합에 의해 매개되는 B.1.1.7 스파이크 단백질 발현 수준의 비교는 다음과 같다: I-F>I-B>I-D>I-E. B.1.351 스파이크 및 B.1.1.7 스파이크 단백질의 발현 수준의 분석 결과를 종합하면, I-B의 UTR 조합은 더 유의한 우세를 가지며 목적 유전자의 효율적인 발현을 매개할 수 있고, 또한, I-F는 높은 수준의 목적 유전자 발현의 우세를 나타낸다.
추가적으로, I-B 또는 I-F의 조절 하에 B.1.617.2 스파이크를 함유하는 mRNA를 제조하고, 세포를 형질감염시킨 후, ELISA로 검출하였고, 스파이크 단백질 발현량의 검출 결과를 표 7에 나타난 바와 같다.
I-B 조합의 5'UTR과 3'UTR은 서로 다른 유전자로부터 유래한 반면, I-F 조합의 5'UTR과 3'UTR은 동일한 유전자 ARHGAP15로부터 유래되었다. 표 7의 결과는 I-B(SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7)와 I-F(SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8)의 조합이 목적 유전자에 대한 발현 조절 수준이 상당함을 보여주며, 추가적으로 5'UTR I의 보편성을 설명하고, 이는 상이한 3'UTR 조합과 목적 유전자(예를 들어, 스파이크 단백질의 코딩 유전자)의 효율적으로 발현을 매개할 수 있다.
실시예 3. 5'UTR I의 서열 개조 및 초보적 기능 검증
1) 생물정보학 분석 및 돌연변이 설계
5'UTR I(SEQ ID NO: 1)는 천연적으로 존재하는 인간 Rho GTPase 활성화 단백질 패밀리의 촉진자이다. 실시예 1-2의 실험 데이터는 5'UTR I가 신종 코로나바이러스 스파이크 단백질의 효율적인 발현을 돕지만, 5'UTR I 내부에 ATG가 함유되어 있어 27aa 짧은 펩티드를 발현할 수 있어 목적 유전자 단백질의 정상적인 발현에 영향을 미칠 수 있음을 뒷받침한다. 리보솜이 UTR 내부에서 ATG로부터 번역을 개시하는 현상을 피하고, CDS 영역의 ATG로부터 번역 확률을 증가하고, 발현량을 증가시키기 위해, 본 개시는 점 돌연변이(A→G)를 수행하여 돌연변이체 5'UTR I'(DNA 서열은 SEQ ID NO: 2에 제시된 바와 같고, RNA 서열은 SEQ ID NO: 46에 제시된 바와 같음)를 획득하였다. 돌연변이 위치는 도 5를 참조한다.
2) 목적 유전자의 발현을 효과적으로 증가시킬 수 있는 5'UTR I를 5'UTR I'로의 점 돌연변이
실시예 1의 방법을 채택하여 각각 5'UTR I-B 및 5'UTR I'-B를 함유하는 목적 유전자의 발현을 조절하는 플라스미드를 제조하고, 상기 목적 유전자는 B.1.617.2 스파이크 단백질을 코딩하는 유전자(SEQ ID NO: 13)이고, 상기 플라스미드는 각각 Delta 13, Delta 24로 명명하였고, PCR 전사 합성, 정제를 통해 mRNA를 획득한(여기서 캡이 없는 I'-Delta 24-B mRNA 서열은 SEQ ID NO: 57에 제시된 바와 같음) 다음, 293T 세포에 제조된 mRNA를 형질감염시킨 후, 실시예 2의 웨스턴 블롯팅 방법을 채택하여 B.1.617.2 스파이크 단백질의 발현을 검출하였다. Image 소프트웨어를 통해 그레이스케일 스캔을 수행하여 그레이스케일 값을 계산하고, 샘플 1(Delta 13)의 발현량을 1로 계산하고, 정규화 처리 후 표 8의 비율을 얻었다.
결과는 도 6A 및 도 6B, 표 8에 나타난 바와 같다. 결과로부터 플라스미드 미니프렙(내독소 제거 없음)을 탬플릿으로 사용하거나 플라스미드 맥시프렙(내독소 제거)을 탬플릿으로 사용하여 mRNA를 제조하는지 여부에 관계없이, 점 돌연변이 후 5' UTR I'의 구축에서 스파이크 단백질의 발현량이 모두 5'UTR I를 함유하는 작제물보다 큼을 알 수 있다. 따라서, 5'UTR I는 실시예 3의 점 돌연변이 개조를 통해 이종 단백질의 발현을 효과적으로 향상시킨다.
실시예 4. 5'UTR I'의 조절 하에 상이한 목적 유전자 mRNA의 발현 검출
효소 분해를 통해 목적 유전자를 대체하고, 5'UTR I' 및 3'UTR B를 유지하고, 각각 B.1.617.2(Delta) 스파이크 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 13) 및 B.1.1.529(Omicron) 스파이크 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 15)를 코딩하는 플라스미드를 구축하고, 상기 플라스미드가 함유하는 목적 유전자 서열은 각각 SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 15이며, 모두 코돈 최적화된 서열이고, 이는 SEQ ID NO: 12 및 SEQ ID NO: 14에 제시된 바와 같은 표적 단백질 서열을 코딩하였다. 실시예 1의 방법을 채택하여 mRNA를 제조 및 정제하였고, LipofectamineTM2000을 통해 293T 세포에 2μg의 mRNA를 형질감염시켰고, 2일 후 세포 상청액을 수집하였다.실시예 2의 웨스턴 블롯팅 방법을 채택하여 I-B의 조절 하에 B.1.617.2 스파이크 단백질 mRNA(Delta 13으로 명명됨), I'-B의 조절 하에 B.1.617.2 스파이크 단백질 mRNA(Delta 24로 명명됨) 및 I'-B 조절 하에 B.1.1.529 스파이크 단백질 mRNA(Omicron 24로 명명됨)의 발현 상황을 검출하였고, 여기서 캡 구조가 없는 Delta 24 mRNA, Omicron 24 mRNA 서열은 각각 SEQ ID NO: 57에 제시된 바와 같고 SEQ ID NO: 58에 제시된 바와 같다. Image 소프트웨어를 통해 그레이스케일 스캔을 수행하여 그레이스케일 값을 계산하고, Delta 13의 발현량을 1로 계산하고, 정규화 처리 후 표 9의 비율을 얻었다.
도 7A 및 7B는 신종 코로나바이러스 유전자 B.1.617.2 및 B.1.1.529 모두 I'-B의 UTR 조합의 조절 하에서 효율적으로 발현될 수 있음을 나타낸다. 따라서 5'UTR I'는 보편성을 갖고 상이한 목적 유전자의 효율적인 발현을 개시할 수 있다고 제시된다. 5'UTR I와 I'를 비교하면 Delta 24 스파이크 단백질의 발현량이 Delta 13 스파이크 단백질의 발현량보다 유의하게 높고, 점 돌연변이 개조 5'UTR I'가 단백질 발현 효율을 효과적으로 향상시키는 것을 제시하고, 이 결과는 실시예 3의 결론을 추가로 증명하였다.
실시예 5.
I'-B의 UTR 조합 조절 하에
루시퍼라제(luciferase) 발현량 검출
전술한 신종 코로나바이러스 유전자를 함유하는 벡터와 동일한 T7 촉진자(SEQ ID NO: 17), polyA 꼬리를 포함하는 루시퍼라제 CDS 서열(SEQ ID NO: 26)을 함유하는 벡터를 구축하였다. 각각 상이한 UTR을 갖는 세 개의 벡터 Luc, Luc13 및 Luc24가 구축되었으며, 벡터에 포함된 UTR은 표 10을 참조한다. 여기서 Luc의 BNT162b2의 5'UTR과 3'UTR 조합이 대조군으로 사용되었으며 이는 CN113521269A로부터 유래된다. 실시예 1과 동일한 방법을 통해 캡 구조를 함유하는 mRNA를 합성하기 위해 체외 전사를 수행하고, 체외에서 형질감염시킨 후 상청액을 수집한 후 루시퍼라제 기질을 첨가하여 검출하고, 플레이트를 읽고 결과는 표 11 및 도 8을 참조한다.
결과는 점 돌연변이 후 5'UTR I' 조절 하에 루시퍼라제 단백질 발현량이 5'UTR I보다 높음을 나타냈다. Luc 대조군의 BNT162b2의 5'UTR 및 3'UTR 조합과 비교하여, 본 개시의 I-B 조합은 목적 유전자의 발현량을 더 높였고, I'-B 조합은 목적 유전자의 발현량을 유의하게 증가시켰다. 상기 루시퍼라제를 목적 유전자로 사용한 검출 결과는 5'UTR I 또는 5'UTR I'가 임의의 표적 단백질의 효율적인 발현을 보편적으로 조절할 수 있음을 다시 한번 입증한다.
실시예 6. 5'UTR I' 절단체 및 돌연변이체 조절 루시퍼라제(luciferase)의 발현량 검출
6.1 5'UTR I'의 5' 말단을 연속적으로 절단하고, 생물정보학 방법(Nat Biotechnol. 2019 Jul;37(7):803-809.)을 통해 상이한 길이의 5'UTR I' 절단체 조절 단백질 발현의 효율을 분석하였다. 5'UTR I' 절단체와 5'UTR I'의 상대 MRL 값을 계산하고, 결과는 아래 표 12에 나타난 바와 같다. 표 12의 결과로부터 5'UTR I'의 5' 말단 뉴클레오티드 서열의 연속적인 절단이 MRL 값의 유의한 감소를 유발하지 않음을 알 수 있으며, 이는 5'UTR I' 절단체가 조절 표적 단백질 발현의 기능 활성을 유지할 수 있음을 설명한다. SEQ ID NO: 153에 제시된 5'UTR I' 절단체의 3' 말단 뉴클레오티드 서열을 연속적으로 절단하였고, 3' 말단 절단 후의 절단체와 SEQ ID NO: 153에 제시된 서열의 상대 MRL 값을 계산하였고, 결과는 표 13에 나타난 바와 같다. 표 13으로부터 3' 말단의 절단은 5'UTR I' 절단체의 조절 효율성에 유의한 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.
6.2 상이한 길이의 16개의 5'UTR I' 절단체(SEQ ID NO: 28~40, CTATAAT) 및 A→G 점 돌연변이와 상이한 2개의 A→C, A→T 점 돌연변이(SEQ ID NO: 42~43)을 구축하고, Suzhou Genewiz Company에서 합성한 다음, 16 가지의 합성 서열을 HindIII 및 ScaI 효소 분해, 연결하여 실시예 5의 Luc 24에 삽입함으로써 상응하는 루시퍼라제 5'UTR I’ 절단체 및 점 돌연변이의 작제물을 획득하였고, LUC1-16으로 명명하였으며, 이의 대응하는 5'UTR I' 절단체(1-I'~14-I') 및 돌연변이체(15-I'~16-I') 서열은 SEQ ID NO: 63~78에 제시된 바와 같다. 실시예 1과 동일한 방법을 통해 캡 구조를 함유하는 mRNA를 합성하기 위해 체외 전사를 수행하고, 체외에서 293T 세포에 24시간 동안 형질감염시킨 후 루시퍼라제 기질을 첨가하여 검출하고, 플레이트를 읽고 결과는 도 9에 도시되고, Luc24(I'-B 조합) 및 이의 5'UTR I'의 절단체 및 돌연변이체에 의해 매개되는 루시퍼라제의 발현량은 모두 Luc(BNT162b2의 5' 및 3' UTR)보다 유의하게 높았다. 5'UTR I' 절단체는 5'UTR I' 조절 표적 단백질 발현의 활성을 유지할 수 있으며, 여기서 일부 5'UTR I'의 절단체(1-I', 2-I', 3-I', 4-I', 5-I', 6-I', 7-I', 9-I', 10-I', 11-I', 13-I')는 향상된 조절 표적 단백질 발현의 활성을 갖는다. 동시에, 5'UTR I'의 돌연변이체 15-I' 및 16-I'는 5'UTR I'보다 목적 유전자의 발현 수준을 더 우수하게 만들었고, 5'UTR I'의 5' 단에 대해 절단을 수행하거나 내부에 점 돌연변이를 수행하여 5'UTR 조절 목적 유전자 발현의 기능 활성을 추가로 향상시킬 수 있음을 설명한다.
실시예 7. 대조군 5'UTR 및 5'UTR I’ 조절 하에 인플루엔자 HA mRNA 발현 수준의 차이
효소 분해를 통해 목적 유전자를 대체하고, 5'UTR I' 및 3'UTR B를 유지하고, 각각 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1(A/Wisconsin/588/2019) HA 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 83), A형 인플루엔자 바이러스 H3N2(A/Cambodia/e0826360/2020) HA 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 84), B형 인플루엔자 바이러스(Washington/02/2019) HA 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 85) 및 B형 인플루엔자 바이러스(Phuket/3073/2013) HA 단백질의 유전자(SEQ ID NO: 86)를 코딩하는 플라스미드를 구축하였고, 상기 플라스미드가 함유한 목적 유전자 서열은 각각 SEQ ID NO: 87~90이며, 모두 코돈 최적화된 서열이다. 특허 WO2022/245888Al 및 WO2022/150717A1의 5' 및 3'UTR 서열(SEQ ID NO: 91~92)을 참조하여 SEQ ID NO: 83~86을 코딩하는 네 가지 HA CDS 서열을 합성하였고, 각각 SEQ ID NO: 93~96이다. 실시예 1의 방식을 채택하여 mRNA를 제조 및 정제하였고, LipofectamineTM2000을 통해 293T 세포에 1μg의 mRNA를 형질감염시켰고, 1일 후 세포 용해액을 수집하였다. 실시예 2의 웨스턴 블롯팅 방법을 채택하여 I'-B의 조절 하에 네 가지 인플루엔자 HA 단백질 mRNA의 발현 상황을 검출하고, 여기서 1차 항체는 A형 인플루엔자 바이러스 Hemagglutinin/HA 항체(Sino Biology, 86001-RM01) 및 B형 인플루엔자 바이러스 Hemagglutinin/HA 항체(Sino Biology, 11053-R004)를 사용하였고, 2차 항체는 HRP-linked의 항토끼 IgG(Transgene, HS101)를 사용하였다. 결과는 도 10 및 도 11에 나타난 바와 같고, 대조군 5'UTR과 비교하여, 5'UTR-I’ 조절 하에 네 가지 인플루엔자 HA의 발현량은 유의하게 높았다.
본 개시의 서열의 일부는 다음과 같다:
>5'UTR I(63bp)
GAGTTAGGAGTTGATGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 1
>5'UTR I'(63bp)
GAGTTAGGAGTTGGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 2
>5'UTR G
GCACTTTTCTGAGCAGACGTCCAGAGCAGAGTCAGCCGCCACC
SEQ ID NO: 3
>5'UTR A
ACATTTGCTTCTGACACAACTGTGTTCACTAGCAACCTCAAACGCCGCCACC
SEQ ID NO: 4
>5'UTR J
AGAGAGGCAAAGAAACATTGTGAAATCTCCAACTCTTAACCTTCAAGCCGCCACC
SEQ ID NO: 5
>5’ UTR BNT162b2
GAATAAACTAGTATTCTTCTGGTCCCCACAGACTCAGAGAGAACCCGCCACC
SEQ ID NO: 6
>3'UTR B
GCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAA
SEQ ID NO: 7
>3'UTR F
CAGACAAGACAAGCTACTGAATACGTTCACATCTGTCTTGATGCCTAATATTTTTACATTTCTGTAAACATATTTCTGAAATATTTTTTGCCTTTCAAGCGACAGATGCCTCATTTTGTGAAAACTTAATGATGATTTTGTGTTTAAGTTCCAAACATTTGAATAAAATAATTGACAATA
SEQ ID NO: 8
>3'UTR E
CCTGAGGCCTCAGAACACAGGTTTCAGATTGATAGGCCTGCAGGTCTCCAGGCAGCAACCAGCTGAGCGACTAAAGGGCCCAAGGCCAGGGCTCTAGGGATGGGGCTCAGCAGAGGCTGGGGTAAGGGGAGCCAGGGAGGAGCTGGGCCTAATGCAGCACCGGGTCCCCAGGATGCCGTGTCTCGGCTGGAGGAGGAGATGCGGAAGCTCCAGGCCACGGTGCAGGAGCTCCAGAAGCGCTTGGACAGGCTGGAGGAGACAGTCCAGGCCAAGTAGAGCCCCGCAGGGCCTCCAGCAGGGTCAGCCATTCACACCCATCCACTCACCTCCCATTCCCAGCCACATGGCAGAGAAAAAAATCATAATAAAATGGCTTTATTTTCTGGTA
SEQ ID NO: 9
>3'UTR D
GGGGCCTTCTGACATGAGTCTGGCCTGGCCCCACCTCCTAGTTCCTCATAATAAAGACAGATTGCTTCTTCGCTTCTCACTGAGGGGCCTTCTGACATGAGTCTGGCCTGGCCCCACCTCCCCAGTTTCTCATAATAAAGACAGATTGCTTCTTCACTTGAAGCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAA
SEQ ID NO: 10
>3'UTR BNT162b2
CTCGAGCTGGTACTGCATGCACGCAATGCTAGCTGCCCCTTTCCCGTCCTGGGTACCCCGAGTCTCCCCCGACCTCGGGTCCCAGGTATGCTCCCACCTCCACCTGCCCCACTCACCACCTCTGCTAGTTCCAGACACCTCCCAAGCACGCAGCAATGCAGCTCAAAACGCTTAGCCTAGCCACACCCCCACGGGAAACAGCAGTGATTAACCTTTAGCAATAAACGAAAGTTTAACTAAGCTATACTAACCCCAGGGTTGGTCAATTTCGTGCCAGCCACACCCTGGA
SEQ ID NO: 11
>B.1.617.2(Delta) 스파이크 단백질 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 12
>B.1.617.2(Delta)스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGAGGACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCCACGTCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGACGTGTACTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGGGGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGTGAGAGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGGCGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACAGCGCTAGCTTCAGCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAACCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCGGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAGCAAGCCCTGCAACGGCGTGGAGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTCAGCCCACCAACGGCGTGGGCTATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTACCGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGCACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAACAGCCGCCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAACAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGGACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAAACGTGGTGAATCAGAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAACTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 13
> B.1.1.529(Omicron) 스파이크 단백질 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHVISGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPIIVREPEDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFDEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNLAPFFTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNKLDSKVSGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGNKPCNGVAGFNCYFPLRSYSFRPTYGVGHQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLKGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEYVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTKSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLKRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKYFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFKGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNHNAQALNTLVKQLSSKFGAISSVLNDIFSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 14
>B.1.1.529(Omicron) 스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGACCACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGTGATCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCATCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCAGAGTGTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCATCGTGAGAGAGCCCGAGGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGACGAGGTGTTCAACGCCACCAGATTTGCTAGCGTGTACGCCTGGAACCGGAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACCTGGCCCCCTTCTTCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATCGCCCCCGGGCAGACCGGCAACATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCCTGGAACAGCAACAAGCTGGATAGCAAGGTGAGCGGCAACTACAATTACCTGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAACAAGCCCTGCAACGGCGTGGCGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTCAGGAGCTACAGCTTCAGACCCACCTACGGCGTGGGCCATCAGCCCTACAGAGTGGTCGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCTGCCACAGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTCAACGGCCTGAAGGGCACCGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTGTATAGCACCGGCAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGTACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTAGCCAAAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTCCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAAGAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGTACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAAGGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAACCACAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAAGTTCGGCGCCATCAGCAGCGTGCTGAATGACATCTTCTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 15
>poly A
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCATATGACTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 16
>T7 촉진자
TAATACGACTCACTATAAGG
SEQ ID NO: 17
>I'-Delta 24-B
GAGTTAGGAGTTGGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAATATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGAGGACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCCACGTCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGACGTGTACTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGGGGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGTGAGAGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGGCGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACAGCGCTAGCTTCAGCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAACCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCGGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAGCAAGCCCTGCAACGGCGTGGAGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTCAGCCCACCAACGGCGTGGGCTATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTACCGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGCACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAACAGCCGCCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAACAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGGACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAAACGTGGTGAATCAGAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAACTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGACTCGAGGCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCATATGACTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 18
>I'-OC24-B
GAGTTAGGAGTTGGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAATATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGACCACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGTGATCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCATCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCAGAGTGTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCATCGTGAGAGAGCCCGAGGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGACGAGGTGTTCAACGCCACCAGATTTGCTAGCGTGTACGCCTGGAACCGGAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACCTGGCCCCCTTCTTCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATCGCCCCCGGGCAGACCGGCAACATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCCTGGAACAGCAACAAGCTGGATAGCAAGGTGAGCGGCAACTACAATTACCTGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAACAAGCCCTGCAACGGCGTGGCGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTCAGGAGCTACAGCTTCAGACCCACCTACGGCGTGGGCCATCAGCCCTACAGAGTGGTCGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCTGCCACAGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTCAACGGCCTGAAGGGCACCGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTGTATAGCACCGGCAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGTACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTAGCCAAAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTCCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAAGAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGTACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAAGGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAACCACAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAAGTTCGGCGCCATCAGCAGCGTGCTGAATGACATCTTCTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGACTCGAGGCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCATATGACTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 19
>B.1.351 스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACTTCACGACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCCACGTGAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGCCAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGGCGTGTACTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCCGTGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGTGAGAGGCCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGGCGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACAGCGCTAGCTTCAGCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAACATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAACCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCTGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAGCACCCCCTGCAACGGCGTGAAGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTCAGCCCACCTACGGCGTGGGCTATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTACCGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGCACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAACAGCCCCCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGTCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAACAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGGACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAATCAGAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAACTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 20
>B.1.351 스파이크 단백질 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNFTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFANPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRGLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVKGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGVENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 21
>B.1.1.7 스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGACCACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGGCGTGTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCCGTGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGTGAGAGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGGCGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACAGCGCTAGCTTCAGCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAACCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCTGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAGCACCCCCTGCAACGGCGTGGAGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTCAGCCCACCTACGGCGTGGGCTATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTACCGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGACGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGCACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAACAGCCACCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCATCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAACAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGGACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAATCAGAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAACTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGGCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCCACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 22
>B.1.1.7 스파이크 단백질 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAISGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIDDTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPINFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILARLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTHNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 23
>SARS-COV-2 스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGACCACAAGAACACAGCTGCCCCCCGCCTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCCACGTGAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGGCGTGTACTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCCGTGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGTGAGAGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGGCGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACAGCGCTAGCTTCAGCACCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCGACGAGGTGAGACAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAACCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCTGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAGCACCCCCTGCAACGGCGTGGAGGGCTTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTCAGCCCACCAATGGCGTGGGCTATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTACCGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGACGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGCACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAACAGCCCTCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAACAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGGACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAATCAGAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAACTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGAGCAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 24
>SARS-COV-2 스파이크 단백질 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 25
>루시퍼라제 CDS
ATGGAGGACGCCAAGAACATCAAGAAAGGCCCCGCCCCCTTCTACCCCCTGGAGGACGGCACCGCCGGCGAGCAGCTGCACAAAGCCATGAAAAGATACGCTCTGGTGCCCGGCACCATCGCCTTCACCGACGCCCACATCGAGGTGAACATCACCTACGCCGAGTACTTCGAGATGAGCGTGAGACTGGCCGAGGCTATGAAGAGATACGGCTTGAACACCAACCACAGAATCGTGGTGTGCAGCGAGAACAGCCTGCAGTTCTTCATGCCCGTGCTGGGCGCCCTGTTCATCGGCGTGGCCGTTGCCCCCGCCAACGACATCTACAACGAGAGAGAGCTGCTGAACAGCATGAACATCTCTCAGCCCACCGTGGTTTTCGTGTCCAAAAAGGGCCTGCAGAAGATCCTGAACGTGCAGAAGAAGCTGCCCATCATTCAGAAGATCATCATCATGGACAGCAAGACCGACTACCAAGGCTTTCAGAGCATGTACACCTTCGTGACAAGCCACCTGCCCCCCGGCTTCAACGAGTACGACTTCGTGCCCGAGAGCTTCGACAGAGACAAGACCATCGCCCTGATCATGAACAGCAGCGGCAGCACCGGCCTGCCCAAGGGCGTGGCCCTGCCCCACAGAACCGCCTGCGTGAGATTCAGCCACGCTAGAGACCCCATCTTCGGCAATCAGATCATCCCCGACACCGCCATCCTGAGCGTAGTGCCTTTCCATCATGGCTTCGGCATGTTCACCACCCTGGGCTACCTGATCTGCGGCTTCAGAGTGGTGCTGATGTACAGATTCGAGGAGGAGCTGTTCCTGAGAAGCCTGCAAGACTACAAGATTCAGAGCGCCCTGCTGGTGCCCACCCTGTTCAGCTTCTTCGCCAAGAGCACCCTGATCGACAAGTATGACCTGAGCAACCTGCACGAAATTGCGAGCGGCGGAGCGCCGCTCAGCAAAGAGGTGGGCGAGGCCGTGGCCAAGAGATTCCACCTGCCCGGCATCAGACAAGGCTACGGCCTGACCGAGACCACAAGCGCCATCCTGATCACCCCCGAGGGCGACGATAAGCCCGGCGCCGTGGGCAAGGTGGTACCATTCTTCGAGGCCAAGGTGGTGGACCTGGACACCGGCAAGACCCTGGGCGTGAATCAGAGAGGCGAGCTGTGCGTGAGAGGCCCCATGATCATGAGCGGCTACGTGAACAACCCCGAGGCCACCAACGCCCTCATCGATAAGGATGGGTGGCTGCACAGCGGCGACATCGCCTACTGGGACGAGGACGAGCACTTCTTCATCGTGGACAGACTCAAGAGCCTGATCAAGTACAAGGGCTACCAAGTGGCCCCCGCCGAGTTGGAGAGCATCCTGCTGCAGCACCCCAATATCTTCGACGCTGGCGTGGCCGGACTACCCGACGACGACGCCGGCGAGTTACCCGCCGCCGTGGTGGTGCTGGAGCACGGCAAGACCATGACCGAGAAGGAGATCGTGGACTACGTGGCTAGCCAAGTGACCACCGCCAAGAAGCTGAGAGGCGGCGTGGTGTTCGTTGACGAAGTGCCCAAGGGCCTGACCGGCAAGCTGGACGCTAGAAAGATCAGAGAGATCCTGATCAAGGCCAAGAAGGGCGGCAAGAGCAAGCTGTGA
SEQ ID NO: 26
>루시퍼라제 아미노산 서열
MEDAKNIKKGPAPFYPLEDGTAGEQLHKAMKRYALVPGTIAFTDAHIEVNITYAEYFEMSVRLAEAMKRYGLNTNHRIVVCSENSLQFFMPVLGALFIGVAVAPANDIYNERELLNSMNISQPTVVFVSKKGLQKILNVQKKLPIIQKIIIMDSKTDYQGFQSMYTFVTSHLPPGFNEYDFVPESFDRDKTIALIMNSSGSTGLPKGVALPHRTACVRFSHARDPIFGNQIIPDTAILSVVPFHHGFGMFTTLGYLICGFRVVLMYRFEEELFLRSLQDYKIQSALLVPTLFSFFAKSTLIDKYDLSNLHEIASGGAPLSKEVGEAVAKRFHLPGIRQGYGLTETTSAILITPEGDDKPGAVGKVVPFFEAKVVDLDTGKTLGVNQRGELCVRGPMIMSGYVNNPEATNALIDKDGWLHSGDIAYWDEDEHFFIVDRLKSLIKYKGYQVAPAELESILLQHPNIFDAGVAGLPDDDAGELPAAVVVLEHGKTMTEKEIVDYVASQVTTAKKLRGGVVFVDEVPKGLTGKLDARKIREILIKAKKGGKSKL
SEQ ID NO: 27
>LUC1-I' 절단체
TAGGAGTTGGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 28
>LUC2-I’ 절단체
AGTTGGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 29
>LUC3-I' 절단체
GGTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 30
>LUC4-I' 절단체
GCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 31
>LUC5-I' 절단체
TTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 32
>LUC6-I' 절단체
AATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 33
>LUC7-I' 절단체
ACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 34
>LUC8-I' 절단체
GTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 35
>LUC9-I' 절단체
TTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 36
>LUC10-I' 절단체
CGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 37
>LUC11-I' 절단체
AAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 38
>LUC12-I' 절단체
GGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 39
>LUC13-I' 절단체
AGCACTATAAT
SEQ ID NO: 40
>LUC14-I' 절단체
CTATAAT
>LUC15-I' 돌연변이체
GAGTTAGGAGTTGCTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 42
>LUC16-I' 돌연변이체
GAGTTAGGAGTTGTTGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 43
>5'UTR I 일반식
GAGTTAGGAGTTGN1TGGCAGTTTCAATAACAGGTCATTGCCGAGAAAAGGATAGCACTATAAT
SEQ ID NO: 44
N1은 A, G, C 또는 T로부터 선택된다
이하 SEQ ID NO: 45~79는 RNA 서열이다.
>5'UTR I(63bp)
GAGUUAGGAGUUGAUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 45
>5'UTR I'(63bp)
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 46
>5'UTR G
GCACUUUUCUGAGCAGACGUCCAGAGCAGAGUCAGCCGCCACC
SEQ ID NO: 47
>5'UTR A
ACAUUUGCUUCUGACACAACUGUGUUCACUAGCAACCUCAAACGCCGCCACC
SEQ ID NO: 48
>5'UTR J
AGAGAGGCAAAGAAACAUUGUGAAAUCUCCAACUCUUAACCUUCAAGCCGCCACC
SEQ ID NO: 49
>3'UTR B
GCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAA
SEQ ID NO: 50
>3'UTR F
CAGACAAGACAAGCUACUGAAUACGUUCACAUCUGUCUUGAUGCCUAAUAUUUUUACAUUUCUGUAAACAUAUUUCUGAAAUAUUUUUUGCCUUUCAAGCGACAGAUGCCUCAUUUUGUGAAAACUUAAUGAUGAUUUUGUGUUUAAGUUCCAAACAUUUGAAUAAAAUAAUUGACAAUA
SEQ ID NO: 51
>3'UTR E
CCUGAGGCCUCAGAACACAGGUUUCAGAUUGAUAGGCCUGCAGGUCUCCAGGCAGCAACCAGCUGAGCGACUAAAGGGCCCAAGGCCAGGGCUCUAGGGAUGGGGCUCAGCAGAGGCUGGGGUAAGGGGAGCCAGGGAGGAGCUGGGCCUAAUGCAGCACCGGGUCCCCAGGAUGCCGUGUCUCGGCUGGAGGAGGAGAUGCGGAAGCUCCAGGCCACGGUGCAGGAGCUCCAGAAGCGCUUGGACAGGCUGGAGGAGACAGUCCAGGCCAAGUAGAGCCCCGCAGGGCCUCCAGCAGGGUCAGCCAUUCACACCCAUCCACUCACCUCCCAUUCCCAGCCACAUGGCAGAGAAAAAAAUCAUAAUAAAAUGGCUUUAUUUUCUGGUA
SEQ ID NO: 52
>3'UTR D
GGGGCCUUCUGACAUGAGUCUGGCCUGGCCCCACCUCCUAGUUCCUCAUAAUAAAGACAGAUUGCUUCUUCGCUUCUCACUGAGGGGCCUUCUGACAUGAGUCUGGCCUGGCCCCACCUCCCCAGUUUCUCAUAAUAAAGACAGAUUGCUUCUUCACUUGAAGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAA
SEQ ID NO: 53
>B.1.617.2(Delta) 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAGGACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCCACGUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGGGGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCAAGCCCUGCAACGGCGUGGAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCAACGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCGCCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAAACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 54
>B.1.1.529(Omicron) 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGACCACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGUGAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCAUCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUGUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAUCGUGAGAGAGCCCGAGGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACCAGAUUUGCUAGCGUGUACGCCUGGAACCGGAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACCUGGCCCCCUUCUUCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUCGCCCCCGGGCAGACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCCUGGAACAGCAACAAGCUGGAUAGCAAGGUGAGCGGCAACUACAAUUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUCAGGAGCUACAGCUUCAGACCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUCGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCUGCCACAGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUCAACGGCCUGAAGGGCACCGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUGUAUAGCACCGGCAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUAGCCAAAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUCCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAGGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAACCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUGCUGAAUGACAUCUUCUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 55
>poly A
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 56
>I'-Delta 24-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAGGACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCCACGUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGGGGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCAAGCCCUGCAACGGCGUGGAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCAACGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCGCCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAAACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 57
>I'-OC24-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGACCACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGUGAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCAUCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUGUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAUCGUGAGAGAGCCCGAGGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACCAGAUUUGCUAGCGUGUACGCCUGGAACCGGAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACCUGGCCCCCUUCUUCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUCGCCCCCGGGCAGACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCCUGGAACAGCAACAAGCUGGAUAGCAAGGUGAGCGGCAACUACAAUUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUCAGGAGCUACAGCUUCAGACCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUCGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCUGCCACAGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUCAACGGCCUGAAGGGCACCGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUGUAUAGCACCGGCAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUAGCCAAAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUCCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAGGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAACCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUGCUGAAUGACAUCUUCUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 58
>B.1.351 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACUUCACGACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCCACGUGAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGCCAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGGCGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCCGUGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGGCCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCACCCCCUGCAACGGCGUGAAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCUACGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCCCCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGUCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 59
>B.1.1.7 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGACCACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGGCGUGUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCCGUGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCACCCCCUGCAACGGCGUGGAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCUACGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGACGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCAUCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGGCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCCACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 60
>SARS-COV-2 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGACCACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCCACGUGAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGGCGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCCGUGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCA5AACCGGCAAGAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCACCCCCUGCAACGGCGUGGAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCAAUGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGACGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCCUCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGAGCAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 61
>루시퍼라제 mRNA
AUGGAGGACGCCAAGAACAUCAAGAAAGGCCCCGCCCCCUUCUACCCCCUGGAGGACGGCACCGCCGGCGAGCAGCUGCACAAAGCCAUGAAAAGAUACGCUCUGGUGCCCGGCACCAUCGCCUUCACCGACGCCCACAUCGAGGUGAACAUCACCUACGCCGAGUACUUCGAGAUGAGCGUGAGACUGGCCGAGGCUAUGAAGAGAUACGGCUUGAACACCAACCACAGAAUCGUGGUGUGCAGCGAGAACAGCCUGCAGUUCUUCAUGCCCGUGCUGGGCGCCCUGUUCAUCGGCGUGGCCGUUGCCCCCGCCAACGACAUCUACAACGAGAGAGAGCUGCUGAACAGCAUGAACAUCUCUCAGCCCACCGUGGUUUUCGUGUCCAAAAAGGGCCUGCAGAAGAUCCUGAACGUGCAGAAGAAGCUGCCCAUCAUUCAGAAGAUCAUCAUCAUGGACAGCAAGACCGACUACCAAGGCUUUCAGAGCAUGUACACCUUCGUGACAAGCCACCUGCCCCCCGGCUUCAACGAGUACGACUUCGUGCCCGAGAGCUUCGACAGAGACAAGACCAUCGCCCUGAUCAUGAACAGCAGCGGCAGCACCGGCCUGCCCAAGGGCGUGGCCCUGCCCCACAGAACCGCCUGCGUGAGAUUCAGCCACGCUAGAGACCCCAUCUUCGGCAAUCAGAUCAUCCCCGACACCGCCAUCCUGAGCGUAGUGCCUUUCCAUCAUGGCUUCGGCAUGUUCACCACCCUGGGCUACCUGAUCUGCGGCUUCAGAGUGGUGCUGAUGUACAGAUUCGAGGAGGAGCUGUUCCUGAGAAGCCUGCAAGACUACAAGAUUCAGAGCGCCCUGCUGGUGCCCACCCUGUUCAGCUUCUUCGCCAAGAGCACCCUGAUCGACAAGUAUGACCUGAGCAACCUGCACGAAAUUGCGAGCGGCGGAGCGCCGCUCAGCAAAGAGGUGGGCGAGGCCGUGGCCAAGAGAUUCCACCUGCCCGGCAUCAGACAAGGCUACGGCCUGACCGAGACCACAAGCGCCAUCCUGAUCACCCCCGAGGGCGACGAUAAGCCCGGCGCCGUGGGCAAGGUGGUACCAUUCUUCGAGGCCAAGGUGGUGGACCUGGACACCGGCAAGACCCUGGGCGUGAAUCAGAGAGGCGAGCUGUGCGUGAGAGGCCCCAUGAUCAUGAGCGGCUACGUGAACAACCCCGAGGCCACCAACGCCCUCAUCGAUAAGGAUGGGUGGCUGCACAGCGGCGACAUCGCCUACUGGGACGAGGACGAGCACUUCUUCAUCGUGGACAGACUCAAGAGCCUGAUCAAGUACAAGGGCUACCAAGUGGCCCCCGCCGAGUUGGAGAGCAUCCUGCUGCAGCACCCCAAUAUCUUCGACGCUGGCGUGGCCGGACUACCCGACGACGACGCCGGCGAGUUACCCGCCGCCGUGGUGGUGCUGGAGCACGGCAAGACCAUGACCGAGAAGGAGAUCGUGGACUACGUGGCUAGCCAAGUGACCACCGCCAAGAAGCUGAGAGGCGGCGUGGUGUUCGUUGACGAAGUGCCCAAGGGCCUGACCGGCAAGCUGGACGCUAGAAAGAUCAGAGAGAUCCUGAUCAAGGCCAAGAAGGGCGGCAAGAGCAAGCUGUGA
SEQ ID NO: 62
>LUC1-I' 절단체
UAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 63
>LUC2-I’ 절단체
AGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 64
>LUC3-I' 절단체
GGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 65
>LUC4-I' 절단체
GCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 66
>LUC5-I' 절단체
UUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 67
>LUC6-I' 절단체
AAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 68
>LUC7-I' 절단체
ACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 69
>LUC8-I' 절단체
GUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 70
>LUC9-I' 절단체
UUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 71
>LUC10-I' 절단체
CGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 72
>LUC11-I' 절단체
AAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 73
>LUC12-I' 절단체
GGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 74
>LUC13-I' 절단체
AGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 75
>LUC14-I' 절단체
CUAUAAU
>LUC15-I' 돌연변이체
GAGUUAGGAGUUGCUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 77
>LUC16-I' 돌연변이체
GAGUUAGGAGUUGUUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 78
>5'UTR I 일반식
GAGUUAGGAGUUGN2UGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAU
SEQ ID NO: 79
N2는 A, G, C 또는 U로부터 선택된다
>야생형 SARS-COV-2 스파이크 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 80
>야생형 SARS-COV-2 스파이크 단백질 CDS(NC_045512.2)
ATGTTTGTTTTTCTTGTTTTATTGCCACTAGTCTCTAGTCAGTGTGTTAATCTTACAACCAGAACTCAATTACCCCCTGCATACACTAATTCTTTCACACGTGGTGTTTATTACCCTGACAAAGTTTTCAGATCCTCAGTTTTACATTCAACTCAGGACTTGTTCTTACCTTTCTTTTCCAATGTTACTTGGTTCCATGCTATACATGTCTCTGGGACCAATGGTACTAAGAGGTTTGATAACCCTGTCCTACCATTTAATGATGGTGTTTATTTTGCTTCCACTGAGAAGTCTAACATAATAAGAGGCTGGATTTTTGGTACTACTTTAGATTCGAAGACCCAGTCCCTACTTATTGTTAATAACGCTACTAATGTTGTTATTAAAGTCTGTGAATTTCAATTTTGTAATGATCCATTTTTGGGTGTTTATTACCACAAAAACAACAAAAGTTGGATGGAAAGTGAGTTCAGAGTTTATTCTAGTGCGAATAATTGCACTTTTGAATATGTCTCTCAGCCTTTTCTTATGGACCTTGAAGGAAAACAGGGTAATTTCAAAAATCTTAGGGAATTTGTGTTTAAGAATATTGATGGTTATTTTAAAATATATTCTAAGCACACGCCTATTAATTTAGTGCGTGATCTCCCTCAGGGTTTTTCGGCTTTAGAACCATTGGTAGATTTGCCAATAGGTATTAACATCACTAGGTTTCAAACTTTACTTGCTTTACATAGAAGTTATTTGACTCCTGGTGATTCTTCTTCAGGTTGGACAGCTGGTGCTGCAGCTTATTATGTGGGTTATCTTCAACCTAGGACTTTTCTATTAAAATATAATGAAAATGGAACCATTACAGATGCTGTAGACTGTGCACTTGACCCTCTCTCAGAAACAAAGTGTACGTTGAAATCCTTCACTGTAGAAAAAGGAATCTATCAAACTTCTAACTTTAGAGTCCAACCAACAGAATCTATTGTTAGATTTCCTAATATTACAAACTTGTGCCCTTTTGGTGAAGTTTTTAACGCCACCAGATTTGCATCTGTTTATGCTTGGAACAGGAAGAGAATCAGCAACTGTGTTGCTGATTATTCTGTCCTATATAATTCCGCATCATTTTCCACTTTTAAGTGTTATGGAGTGTCTCCTACTAAATTAAATGATCTCTGCTTTACTAATGTCTATGCAGATTCATTTGTAATTAGAGGTGATGAAGTCAGACAAATCGCTCCAGGGCAAACTGGAAAGATTGCTGATTATAATTATAAATTACCAGATGATTTTACAGGCTGCGTTATAGCTTGGAATTCTAACAATCTTGATTCTAAGGTTGGTGGTAATTATAATTACCTGTATAGATTGTTTAGGAAGTCTAATCTCAAACCTTTTGAGAGAGATATTTCAACTGAAATCTATCAGGCCGGTAGCACACCTTGTAATGGTGTTGAAGGTTTTAATTGTTACTTTCCTTTACAATCATATGGTTTCCAACCCACTAATGGTGTTGGTTACCAACCATACAGAGTAGTAGTACTTTCTTTTGAACTTCTACATGCACCAGCAACTGTTTGTGGACCTAAAAAGTCTACTAATTTGGTTAAAAACAAATGTGTCAATTTCAACTTCAATGGTTTAACAGGCACAGGTGTTCTTACTGAGTCTAACAAAAAGTTTCTGCCTTTCCAACAATTTGGCAGAGACATTGCTGACACTACTGATGCTGTCCGTGATCCACAGACACTTGAGATTCTTGACATTACACCATGTTCTTTTGGTGGTGTCAGTGTTATAACACCAGGAACAAATACTTCTAACCAGGTTGCTGTTCTTTATCAGGATGTTAACTGCACAGAAGTCCCTGTTGCTATTCATGCAGATCAACTTACTCCTACTTGGCGTGTTTATTCTACAGGTTCTAATGTTTTTCAAACACGTGCAGGCTGTTTAATAGGGGCTGAACATGTCAACAACTCATATGAGTGTGACATACCCATTGGTGCAGGTATATGCGCTAGTTATCAGACTCAGACTAATTCTCCTCGGCGGGCACGTAGTGTAGCTAGTCAATCCATCATTGCCTACACTATGTCACTTGGTGCAGAAAATTCAGTTGCTTACTCTAATAACTCTATTGCCATACCCACAAATTTTACTATTAGTGTTACCACAGAAATTCTACCAGTGTCTATGACCAAGACATCAGTAGATTGTACAATGTACATTTGTGGTGATTCAACTGAATGCAGCAATCTTTTGTTGCAATATGGCAGTTTTTGTACACAATTAAACCGTGCTTTAACTGGAATAGCTGTTGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGTTTTTGCACAAGTCAAACAAATTTACAAAACACCACCAATTAAAGATTTTGGTGGTTTTAATTTTTCACAAATATTACCAGATCCATCAAAACCAAGCAAGAGGTCATTTATTGAAGATCTACTTTTCAACAAAGTGACACTTGCAGATGCTGGCTTCATCAAACAATATGGTGATTGCCTTGGTGATATTGCTGCTAGAGACCTCATTTGTGCACAAAAGTTTAACGGCCTTACTGTTTTGCCACCTTTGCTCACAGATGAAATGATTGCTCAATACACTTCTGCACTGTTAGCGGGTACAATCACTTCTGGTTGGACCTTTGGTGCAGGTGCTGCATTACAAATACCATTTGCTATGCAAATGGCTTATAGGTTTAATGGTATTGGAGTTACACAGAATGTTCTCTATGAGAACCAAAAATTGATTGCCAACCAATTTAATAGTGCTATTGGCAAAATTCAAGACTCACTTTCTTCCACAGCAAGTGCACTTGGAAAACTTCAAGATGTGGTCAACCAAAATGCACAAGCTTTAAACACGCTTGTTAAACAACTTAGCTCCAATTTTGGTGCAATTTCAAGTGTTTTAAATGATATCCTTTCACGTCTTGACAAAGTTGAGGCTGAAGTGCAAATTGATAGGTTGATCACAGGCAGACTTCAAAGTTTGCAGACATATGTGACTCAACAATTAATTAGAGCTGCAGAAATCAGAGCTTCTGCTAATCTTGCTGCTACTAAAATGTCAGAGTGTGTACTTGGACAATCAAAAAGAGTTGATTTTTGTGGAAAGGGCTATCATCTTATGTCCTTCCCTCAGTCAGCACCTCATGGTGTAGTCTTCTTGCATGTGACTTATGTCCCTGCACAAGAAAAGAACTTCACAACTGCTCCTGCCATTTGTCATGATGGAAAAGCACACTTTCCTCGTGAAGGTGTCTTTGTTTCAAATGGCACACACTGGTTTGTAACACAAAGGAATTTTTATGAACCACAAATCATTACTACAGACAACACATTTGTGTCTGGTAACTGTGATGTTGTAATAGGAATTGTCAACAACACAGTTTATGATCCTTTGCAACCTGAATTAGACTCATTCAAGGAGGAGTTAGATAAATATTTTAAGAATCATACATCACCAGATGTTGATTTAGGTGACATCTCTGGCATTAATGCTTCAGTTGTAAACATTCAAAAAGAAATTGACCGCCTCAATGAGGTTGCCAAGAATTTAAATGAATCTCTCATCGATCTCCAAGAACTTGGAAAGTATGAGCAGTATATAAAATGGCCATGGTACATTTGGCTAGGTTTTATAGCTGGCTTGATTGCCATAGTAATGGTGACAATTATGCTTTGCTGTATGACCAGTTGCTGTAGTTGTCTCAAGGGCTGTTGTTCTTGTGGATCCTGCTGCAAATTTGATGAAGACGACTCTGAGCCAGTGCTCAAAGGAGTCAAATTACATTACACATAA
SEQ ID NO: 81
>야생형 SARS-COV-2 스파이크 단백질 mRNA
AUGUUUGUUUUUCUUGUUUUAUUGCCACUAGUCUCUAGUCAGUGUGUUAAUCUUACAACCAGAACUCAAUUACCCCCUGCAUACACUAAUUCUUUCACACGUGGUGUUUAUUACCCUGACAAAGUUUUCAGAUCCUCAGUUUUACAUUCAACUCAGGACUUGUUCUUACCUUUCUUUUCCAAUGUUACUUGGUUCCAUGCUAUACAUGUCUCUGGGACCAAUGGUACUAAGAGGUUUGAUAACCCUGUCCUACCAUUUAAUGAUGGUGUUUAUUUUGCUUCCACUGAGAAGUCUAACAUAAUAAGAGGCUGGAUUUUUGGUACUACUUUAGAUUCGAAGACCCAGUCCCUACUUAUUGUUAAUAACGCUACUAAUGUUGUUAUUAAAGUCUGUGAAUUUCAAUUUUGUAAUGAUCCAUUUUUGGGUGUUUAUUACCACAAAAACAACAAAAGUUGGAUGGAAAGUGAGUUCAGAGUUUAUUCUAGUGCGAAUAAUUGCACUUUUGAAUAUGUCUCUCAGCCUUUUCUUAUGGACCUUGAAGGAAAACAGGGUAAUUUCAAAAAUCUUAGGGAAUUUGUGUUUAAGAAUAUUGAUGGUUAUUUUAAAAUAUAUUCUAAGCACACGCCUAUUAAUUUAGUGCGUGAUCUCCCUCAGGGUUUUUCGGCUUUAGAACCAUUGGUAGAUUUGCCAAUAGGUAUUAACAUCACUAGGUUUCAAACUUUACUUGCUUUACAUAGAAGUUAUUUGACUCCUGGUGAUUCUUCUUCAGGUUGGACAGCUGGUGCUGCAGCUUAUUAUGUGGGUUAUCUUCAACCUAGGACUUUUCUAUUAAAAUAUAAUGAAAAUGGAACCAUUACAGAUGCUGUAGACUGUGCACUUGACCCUCUCUCAGAAACAAAGUGUACGUUGAAAUCCUUCACUGUAGAAAAAGGAAUCUAUCAAACUUCUAACUUUAGAGUCCAACCAACAGAAUCUAUUGUUAGAUUUCCUAAUAUUACAAACUUGUGCCCUUUUGGUGAAGUUUUUAACGCCACCAGAUUUGCAUCUGUUUAUGCUUGGAACAGGAAGAGAAUCAGCAACUGUGUUGCUGAUUAUUCUGUCCUAUAUAAUUCCGCAUCAUUUUCCACUUUUAAGUGUUAUGGAGUGUCUCCUACUAAAUUAAAUGAUCUCUGCUUUACUAAUGUCUAUGCAGAUUCAUUUGUAAUUAGAGGUGAUGAAGUCAGACAAAUCGCUCCAGGGCAAACUGGAAAGAUUGCUGAUUAUAAUUAUAAAUUACCAGAUGAUUUUACAGGCUGCGUUAUAGCUUGGAAUUCUAACAAUCUUGAUUCUAAGGUUGGUGGUAAUUAUAAUUACCUGUAUAGAUUGUUUAGGAAGUCUAAUCUCAAACCUUUUGAGAGAGAUAUUUCAACUGAAAUCUAUCAGGCCGGUAGCACACCUUGUAAUGGUGUUGAAGGUUUUAAUUGUUACUUUCCUUUACAAUCAUAUGGUUUCCAACCCACUAAUGGUGUUGGUUACCAACCAUACAGAGUAGUAGUACUUUCUUUUGAACUUCUACAUGCACCAGCAACUGUUUGUGGACCUAAAAAGUCUACUAAUUUGGUUAAAAACAAAUGUGUCAAUUUCAACUUCAAUGGUUUAACAGGCACAGGUGUUCUUACUGAGUCUAACAAAAAGUUUCUGCCUUUCCAACAAUUUGGCAGAGACAUUGCUGACACUACUGAUGCUGUCCGUGAUCCACAGACACUUGAGAUUCUUGACAUUACACCAUGUUCUUUUGGUGGUGUCAGUGUUAUAACACCAGGAACAAAUACUUCUAACCAGGUUGCUGUUCUUUAUCAGGAUGUUAACUGCACAGAAGUCCCUGUUGCUAUUCAUGCAGAUCAACUUACUCCUACUUGGCGUGUUUAUUCUACAGGUUCUAAUGUUUUUCAAACACGUGCAGGCUGUUUAAUAGGGGCUGAACAUGUCAACAACUCAUAUGAGUGUGACAUACCCAUUGGUGCAGGUAUAUGCGCUAGUUAUCAGACUCAGACUAAUUCUCCUCGGCGGGCACGUAGUGUAGCUAGUCAAUCCAUCAUUGCCUACACUAUGUCACUUGGUGCAGAAAAUUCAGUUGCUUACUCUAAUAACUCUAUUGCCAUACCCACAAAUUUUACUAUUAGUGUUACCACAGAAAUUCUACCAGUGUCUAUGACCAAGACAUCAGUAGAUUGUACAAUGUACAUUUGUGGUGAUUCAACUGAAUGCAGCAAUCUUUUGUUGCAAUAUGGCAGUUUUUGUACACAAUUAAACCGUGCUUUAACUGGAAUAGCUGUUGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGUUUUUGCACAAGUCAAACAAAUUUACAAAACACCACCAAUUAAAGAUUUUGGUGGUUUUAAUUUUUCACAAAUAUUACCAGAUCCAUCAAAACCAAGCAAGAGGUCAUUUAUUGAAGAUCUACUUUUCAACAAAGUGACACUUGCAGAUGCUGGCUUCAUCAAACAAUAUGGUGAUUGCCUUGGUGAUAUUGCUGCUAGAGACCUCAUUUGUGCACAAAAGUUUAACGGCCUUACUGUUUUGCCACCUUUGCUCACAGAUGAAAUGAUUGCUCAAUACACUUCUGCACUGUUAGCGGGUACAAUCACUUCUGGUUGGACCUUUGGUGCAGGUGCUGCAUUACAAAUACCAUUUGCUAUGCAAAUGGCUUAUAGGUUUAAUGGUAUUGGAGUUACACAGAAUGUUCUCUAUGAGAACCAAAAAUUGAUUGCCAACCAAUUUAAUAGUGCUAUUGGCAAAAUUCAAGACUCACUUUCUUCCACAGCAAGUGCACUUGGAAAACUUCAAGAUGUGGUCAACCAAAAUGCACAAGCUUUAAACACGCUUGUUAAACAACUUAGCUCCAAUUUUGGUGCAAUUUCAAGUGUUUUAAAUGAUAUCCUUUCACGUCUUGACAAAGUUGAGGCUGAAGUGCAAAUUGAUAGGUUGAUCACAGGCAGACUUCAAAGUUUGCAGACAUAUGUGACUCAACAAUUAAUUAGAGCUGCAGAAAUCAGAGCUUCUGCUAAUCUUGCUGCUACUAAAAUGUCAGAGUGUGUACUUGGACAAUCAAAAAGAGUUGAUUUUUGUGGAAAGGGCUAUCAUCUUAUGUCCUUCCCUCAGUCAGCACCUCAUGGUGUAGUCUUCUUGCAUGUGACUUAUGUCCCUGCACAAGAAAAGAACUUCACAACUGCUCCUGCCAUUUGUCAUGAUGGAAAAGCACACUUUCCUCGUGAAGGUGUCUUUGUUUCAAAUGGCACACACUGGUUUGUAACACAAAGGAAUUUUUAUGAACCACAAAUCAUUACUACAGACAACACAUUUGUGUCUGGUAACUGUGAUGUUGUAAUAGGAAUUGUCAACAACACAGUUUAUGAUCCUUUGCAACCUGAAUUAGACUCAUUCAAGGAGGAGUUAGAUAAAUAUUUUAAGAAUCAUACAUCACCAGAUGUUGAUUUAGGUGACAUCUCUGGCAUUAAUGCUUCAGUUGUAAACAUUCAAAAAGAAAUUGACCGCCUCAAUGAGGUUGCCAAGAAUUUAAAUGAAUCUCUCAUCGAUCUCCAAGAACUUGGAAAGUAUGAGCAGUAUAUAAAAUGGCCAUGGUACAUUUGGCUAGGUUUUAUAGCUGGCUUGAUUGCCAUAGUAAUGGUGACAAUUAUGCUUUGCUGUAUGACCAGUUGCUGUAGUUGUCUCAAGGGCUGUUGUUCUUGUGGAUCCUGCUGCAAAUUUGAUGAAGACGACUCUGAGCCAGUGCUCAAAGGAGUCAAAUUACAUUACACAUAA
SEQ ID NO: 82
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1(A/Wisconsin/588/2019) HA 아미노산 서열
MKAILVVMLYTFTTANADTLCIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDKHNGKLCKLRGVAPLHLGKCNIAGWILGNPECESLSTARSWSYIVETSNSDNGTCYPGDFINYEELREQLSSVSSFERFEIFPKTSSWPNHDSDNGVTAACPHAGAKSFYKNLIWLVKKGKSYPKINQTYINDKGKEVLVLWGIHHPPTIADQQSLYQNADAYVFVGTSRYSKKFKPEIATRPKVRDQEGRMNYYWTLVEPGDKITFEATGNLVAPRYAFTMERDAGSGIIISDTPVHDCNTTCQTPEGAINTSLPFQNVHPITIGKCPKYVKSTKLRLATGLRNVPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMVDGWYGYHHQNEQGSGYAADLKSTQNAIDKITNKVNSVIEKMNTQFTAVGKEFNHLEKRIENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDYHDSNVKNLYEKVRNQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNTCMESVKNGTYDYPKYSEEAKLNREKIDGVKLDSTRIYQILAIYSTVASSLVLVVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI
SEQ ID NO: 83
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2(A/Cambodia/e0826360/2020) HA 아미노산 서열
MKTIIALSYILCLVFAQKIPGNDNSTATLCLGHHAVPNGTIVKTITNDRIEVTNATELVQNSSIGEICDSPHQILDGGNCTLIDALLGDPQCDGFQNKEWDLFVERSRANSNCYPYDVPDYASLRSLVASSGTLEFKNESFNWTGVKQNGTSSACIRGSSSSFFSRLNWLTHLNYTYPALNVTMPNNEQFDKLYIWGVHHPSTDKDQISLFAQPSGRITVSTKRSQQAVIPNIGSRPRIRDIPSRISIYWTIVKPGDILLINSTGNLIAPRGYFKIRSGKSSIMRSDAPIGKCKSECITPNGSIPNDKPFQNVNRITYGACPRYVKQSTLKLATGMRNVPEKQTRGIFGAIAGFIENGWEGMVDGWYGFRHQNSEGRGQAADLKSTQAAIDQINGKLNRLIGKTNEKFHQIEKEFSEVEGRVQDLEKYVEDTKIDLWSYNAELLVALENQHTIDLTDSEMNKLFEKTKKQLRENAEDMGNGCFKIYHKCDNACIGSIRNETYDHNVYRDEALNNRFQIKGVELKSGYKDWILWISFAMSCFLLCIALLGFIMWACQKGNIRCNICI
SEQ ID NO: 84
>B형 인플루엔자 바이러스 Victoria 계통(B/Washington/02/2019) HA 아미노산 서열
MKAIIVLLMVVTSNADRICTGITSSNSPHVVKTATQGEVNVTGVIPLTTTPTKSHFANLKGTETRGKLCPKCLNCTDLDVALGRPKCTGKIPSARVSILHEVRPVTSGCFPIMHDRTKIRQLPNLLRGYEHVRLSTHNVINAEDAPGRPYEIGTSGSCPNITNGNGFFATMAWAVPKNKTATNPLTIEVPYICTEGEDQITVWGFHSDNETQMAKLYGDSKPQKFTSSANGVTTHYVSQIGGFPNQTEDGGLPQSGRIVVDYMVQKSGKTGTITYQRGILLPQKVWCASGRSKVIKGSLPLIGEADCLHEKYGGLNKSKPYYTGEHAKAIGNCPIWVKTPLKLANGTKYRPPAKLLKERGFFGAIAGFLEGGWEGMIAGWHGYTSHGAHGVAVAADLKSTQEAINKITKNLNSLSELEVKNLQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRADTISSQIELAVLLSNEGIINSEDEHLLALERKLKKMLGPSAVEIGNGCFETKHKCNQTCLDRIAAGTFDAGEFSLPTFDSLNITAASLNDDGLDNHTILLYYSTAASSLAVTLMIAIFVVYMVSRDNVSCSICL
SEQ ID NO: 85
>B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata 계통(B/Phuket/3073/2013) HA 아미노산 서열
MKAIIVLLMVVTSNADRICTGITSSNSPHVVKTATQGEVNVTGVIPLTTTPTKSYFANLKGTRTRGKLCPDCLNCTDLDVALGRPMCVGTTPSAKASILHEVRPVTSGCFPIMHDRTKIRQLPNLLRGYEKIRLSTQNVIDAEKAPGGPYRLGTSGSCPNATSKIGFFATMAWAVPKDNYKNATNPLTVEVPYICTEGEDQITVWGFHSDNKTQMKSLYGDSNPQKFTSSANGVTTHYVSQIGDFPDQTEDGGLPQSGRIVVDYMMQKPGKTGTIVYQRGVLLPQKVWCASGRSKVIKGSLPLIGEADCLHEEYGGLNKSKPYYTGKHAKAIGNCPIWVKTPLKLANGTKYRPPAKLLKERGFFGAIAGFLEGGWEGMIAGWHGYTSHGAHGVAVAADLKSTQEAINKITKNLNSLSELEVKNLQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRADTISSQIELAVLLSNEGIINSEDEHLLALERKLKKMLGPSAVDIGNGCFETKHKCNQTCLDRIAAGTFNAGEFSLPTFDSLNITAASLNDDGLDNHTILLYYSTAASSLAVTLMLAIFIVYMVSRDNVSCSICL
SEQ ID NO: 86
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1(A/Wisconsin/588/2019) HA CDS
ATGAAGGCCATCCTGGTGGTGATGCTGTACACCTTCACCACCGCCAACGCCGACACCCTGTGCATCGGCTACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGTGGACACCGTGCTGGAGAAGAACGTGACCGTGACCCACAGCGTGAACCTGCTGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCTGTGCAAGCTGCGGGGCGTGGCCCCCCTGCACCTGGGCAAGTGCAACATCGCCGGCTGGATCCTGGGCAACCCCGAGTGCGAGTCCCTGAGCACCGCCCGCTCCTGGAGCTACATCGTGGAGACCTCCAACAGCGACAACGGCACCTGCTACCCCGGGGACTTCATCAACTACGAGGAGCTGCGGGAGCAGCTGTCCAGCGTGTCCAGCTTCGAGCGCTTCGAGATCTTCCCCAAGACCTCCAGCTGGCCCAACCACGACTCCGACAACGGCGTGACCGCCGCCTGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCTTCTACAAGAACCTGATCTGGCTGGTGAAGAAGGGCAAGTCCTACCCCAAGATCAACCAGACCTACATCAACGACAAGGGGAAGGAGGTCCTCGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCCCCCACCATCGCCGACCAGCAGAGCCTCTACCAGAACGCCGACGCCTACGTCTTCGTGGGGACCTCCCGGTACAGCAAGAAGTTCAAGCCCGAGATCGCCACCCGCCCCAAGGTCCGGGACCAGGAGGGCCGCATGAACTACTACTGGACCCTGGTGGAGCCGGGGGACAAGATCACCTTCGAGGCCACCGGCAACCTCGTCGCCCCGCGGTACGCCTTCACGATGGAGCGCGACGCCGGGTCCGGCATCATCATCAGCGACACCCCCGTGCACGACTGCAACACGACCTGCCAGACGCCCGAGGGGGCGATCAACACCTCCCTGCCGTTCCAGAACGTCCACCCGATCACGATCGGCAAGTGCCCCAAGTACGTGAAGTCCACCAAGCTCCGGCTGGCCACGGGGCTCCGCAACGTCCCCTCCATCCAGAGCCGGGGCCTGTTCGGGGCGATCGCCGGCTTCATCGAGGGGGGCTGGACCGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGGTACCACCACCAGAACGAGCAGGGCTCCGGGTACGCGGCCGACCTCAAGTCGACGCAGAACGCGATCGACAAGATCACCAACAAGGTCAACAGCGTGATCGAGAAGATGAACACGCAGTTCACCGCCGTCGGCAAGGAGTTCAACCACCTGGAGAAGCGCATCGAGAACCTCAACAAGAAGGTGGACGACGGGTTCCTGGACATCTGGACGTACAACGCGGAGCTCCTGGTCCTCCTGGAGAACGAGCGGACCCTCGACTACCACGACTCCAACGTGAAGAACCTGTACGAGAAGGTCCGCAACCAGCTCAAGAACAACGCCAAGGAGATCGGCAACGGGTGCTTCGAGTTCTACCACAAGTGCGACAACACGTGCATGGAGTCGGTGAAGAACGGCACCTACGACTACCCGAAGTACAGCGAGGAGGCGAAGCTGAACCGGGAGAAGATCGACGGGGTCAAGCTCGACTCCACGCGCATCTACCAGATCCTGGCCATCTACTCGACCGTGGCGAGCTCCCTCGTCCTGGTGGTCTCGCTCGGCGCCATCAGCTTCTGGATGTGCTCCAACGGGTCGCTGCAGTGCCGGATCTGCATCTGA
SEQ ID NO: 87
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2(A/Cambodia/e0826360/2020) HA CDS
ATGAAGACCATCATCGCCCTGAGCTACATCCTGTGCCTGGTGTTCGCCCAGAAGATCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCTGTGCCTGGGCCACCACGCCGTGCCCAACGGCACCATCGTGAAGACCATCACCAACGACCGGATCGAGGTGACCAACGCCACCGAGCTGGTGCAGAACTCCAGCATCGGCGAGATCTGCGACTCCCCCCACCAGATCCTGGACGGCGGCAACTGCACCCTGATCGACGCCCTGCTGGGCGACCCCCAGTGCGACGGGTTCCAGAACAAGGAGTGGGACCTGTTCGTGGAGCGGAGCCGCGCCAACTCCAACTGCTACCCCTACGACGTGCCCGACTACGCCAGCCTGCGGTCCCTGGTGGCCAGCTCCGGCACCCTGGAGTTCAAGAACGAGAGCTTCAACTGGACCGGGGTCAAGCAGAACGGCACCTCCAGCGCCTGCATCCGCGGGTCCAGCTCCAGCTTCTTCTCCCGGCTGAACTGGCTCACCCACCTGAACTACACCTACCCCGCCCTCAACGTGACCATGCCCAACAACGAGCAGTTCGACAAGCTGTACATCTGGGGCGTCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGATCTCCCTCTTCGCCCAGCCCAGCGGGCGCATCACCGTGTCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGTCATCCCCAACATCGGCTCCCGCCCGCGGATCCGCGACATCCCCAGCCGGATCTCCATCTACTGGACGATCGTGAAGCCGGGGGACATCCTGCTCATCAACAGCACCGGCAACCTGATCGCCCCCCGCGGGTACTTCAAGATCCGGTCCGGCAAGAGCTCGATCATGCGCTCCGACGCCCCGATCGGGAAGTGCAAGAGCGAGTGCATCACCCCCAACGGCTCGATCCCGAACGACAAGCCCTTCCAGAACGTCAACCGGATCACGTACGGGGCCTGCCCGCGCTACGTGAAGCAGTCCACGCTCAAGCTGGCCACCGGCATGCGGAACGTCCCCGAGAAGCAGACCCGCGGGATCTTCGGCGCCATCGCGGGGTTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGGTTCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCTCAAGTCGACGCAGGCCGCGATCGACCAGATCAACGGCAAGCTGAACCGGCTCATCGGGAAGACGAACGAGAAGTTCCACCAGATCGAGAAGGAGTTCTCCGAGGTCGAGGGCCGCGTGCAGGACCTGGAGAAGTACGTCGAGGACACCAAGATCGACCTCTGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTCGTGGCGCTGGAGAACCAGCACACCATCGACCTCACGGACTCGGAGATGAACAAGCTGTTCGAGAAGACGAAGAAGCAGCTCCGGGAGAACGCCGAGGACATGGGGAACGGCTGCTTCAAGATCTACCACAAGTGCGACAACGCGTGCATCGGGTCCATCCGCAACGAGACCTACGACCACAACGTCTACCGGGACGAGGCCCTGAACAACCGCTTCCAGATCAAGGGCGTGGAGCTCAAGAGCGGGTACAAGGACTGGATCCTGTGGATCTCGTTCGCGATGTCCTGCTTCCTCCTGTGCATCGCCCTCCTGGGCTTCATCATGTGGGCGTGCCAGAAGGGGAACATCCGGTGCAACATCTGCATCTGA
SEQ ID NO: 88
>B형 인플루엔자 바이러스 Victoria 계통(B/Washington/02/2019) HA CDS
ATGAAGGCCATCATCGTGCTGCTGATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCAGCTCCAACAGCCCCCACGTGGTGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATCCCCCTGACCACCACCCCCACCAAGTCCCACTTCGCCAACCTGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCTGTGCCCCAAGTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCCGCCCCAAGTGCACCGGCAAGATCCCCAGCGCCCGGGTGTCCATCCTGCACGAGGTGCGCCCCGTGACCAGCGGCTGCTTCCCCATCATGCACGACCGCACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGGTACGAGCACGTCCGCCTGTCCACCCACAACGTGATCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCTACGAGATCGGGACCAGCGGCTCCTGCCCCAACATCACCAACGGGAACGGCTTCTTCGCCACCATGGCCTGGGCCGTCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCTGACCATCGAGGTGCCGTACATCTGCACCGAGGGGGAGGACCAGATCACCGTCTGGGGCTTCCACAGCGACAACGAGACGCAGATGGCCAAGCTGTACGGGGACTCCAAGCCCCAGAAGTTCACGAGCTCCGCCAACGGCGTGACCACCCACTACGTCAGCCAGATCGGGGGCTTCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCTGCCCCAGTCCGGGCGCATCGTGGTCGACTACATGGTGCAGAAGTCCGGCAAGACGGGGACCATCACGTACCAGCGGGGCATCCTGCTGCCGCAGAAGGTCTGGTGCGCCTCCGGGCGCAGCAAGGTGATCAAGGGCTCCCTGCCCCTCATCGGGGAGGCCGACTGCCTGCACGAGAAGTACGGCGGGCTCAACAAGAGCAAGCCGTACTACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCATCGGGAACTGCCCCATCTGGGTCAAGACCCCGCTGAAGCTCGCCAACGGCACGAAGTACCGGCCCCCGGCCAAGCTGCTCAAGGAGCGCGGGTTCTTCGGCGCCATCGCCGGGTTCCTGGAGGGCGGGTGGGAGGGCATGATCGCCGGGTGGCACGGCTACACGTCCCACGGGGCCCACGGCGTGGCGGTCGCCGCGGACCTCAAGAGCACCCAGGAGGCCATCAACAAGATCACGAAGAACCTGAACTCCCTCAGCGAGCTGGAGGTGAAGAACCTCCAGCGCCTGTCCGGGGCGATGGACGAGCTCCACAACGAGATCCTGGAGCTCGACGAGAAGGTCGACGACCTGCGGGCCGACACCATCAGCTCGCAGATCGAGCTCGCGGTGCTGCTCTCCAACGAGGGCATCATCAACAGCGAGGACGAGCACCTGCTCGCCCTGGAGCGGAAGCTCAAGAAGATGCTGGGGCCCTCGGCGGTCGAGATCGGCAACGGGTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACGTGCCTCGACCGCATCGCCGCGGGCACGTTCGACGCCGGGGAGTTCTCCCTGCCGACCTTCGACAGCCTCAACATCACGGCGGCCTCGCTGAACGACGACGGCCTCGACAACCACACCATCCTGCTCTACTACTCCACCGCGGCCAGCTCGCTGGCGGTGACGCTCATGATCGCCATCTTCGTCGTGTACATGGTCTCCCGCGACAACGTGAGCTGCTCGATCTGCCTGTGA
SEQ ID NO: 89
>B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata 계통(B/Phuket/3073/2013) HA CDS
ATGAAGGCCATCATCGTGCTGCTGATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCAGCTCCAACAGCCCCCACGTGGTGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATCCCCCTGACCACCACCCCCACCAAGTCCTACTTCGCCAACCTGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCTGTGCCCCGACTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCCGGCCCATGTGCGTGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCTCCATCCTGCACGAGGTGCGCCCCGTGACCAGCGGCTGCTTCCCCATCATGCACGACCGCACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGGTACGAGAAGATCCGCCTGTCCACCCAGAACGTCATCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCTACCGGCTGGGCACCAGCGGGTCCTGCCCCAACGCCACCAGCAAGATCGGCTTCTTCGCCACCATGGCCTGGGCCGTGCCCAAGGACAACTACAAGAACGCCACCAACCCCCTGACCGTCGAGGTGCCCTACATCTGCACCGAGGGGGAGGACCAGATCACGGTCTGGGGCTTCCACTCCGACAACAAGACCCAGATGAAGTCCCTGTACGGGGACTCCAACCCGCAGAAGTTCACGAGCTCCGCCAACGGCGTGACCACGCACTACGTCAGCCAGATCGGGGACTTCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCTGCCCCAGTCCGGCCGCATCGTGGTCGACTACATGATGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCATCGTGTACCAGCGGGGGGTCCTGCTGCCGCAGAAGGTGTGGTGCGCCAGCGGCCGCTCCAAGGTCATCAAGGGGAGCCTGCCCCTCATCGGCGAGGCCGACTGCCTGCACGAGGAGTACGGGGGCCTCAACAAGTCCAAGCCGTACTACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCATCGGCAACTGCCCGATCTGGGTGAAGACCCCCCTGAAGCTCGCCAACGGGACGAAGTACCGGCCGCCCGCCAAGCTGCTCAAGGAGCGCGGCTTCTTCGGGGCCATCGCCGGCTTCCTGGAGGGGGGCTGGGAGGGGATGATCGCCGGCTGGCACGGGTACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGTCGCGGTGGCCGCGGACCTCAAGTCCACGCAGGAGGCCATCAACAAGATCACCAAGAACCTGAACAGCCTCTCCGAGCTGGAGGTCAAGAACCTCCAGCGCCTGAGCGGCGCGATGGACGAGCTCCACAACGAGATCCTGGAGCTCGACGAGAAGGTGGACGACCTGCGGGCCGACACGATCTCGTCCCAGATCGAGCTCGCGGTCCTGCTCAGCAACGAGGGGATCATCAACTCGGAGGACGAGCACCTGCTCGCCCTGGAGCGGAAGCTCAAGAAGATGCTGGGCCCGTCCGCGGTGGACATCGGGAACGGCTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACGTGCCTCGACCGCATCGCCGCGGGGACCTTCAACGCCGGCGAGTTCAGCCTGCCCACGTTCGACTCGCTCAACATCACCGCGGCCTCCCTGAACGACGACGGGCTCGACAACCACACGATCCTGCTCTACTACAGCACCGCGGCCTCGTCCCTGGCGGTCACGCTCATGCTGGCCATCTTCATCGTGTACATGGTCAGCCGCGACAACGTGTCGTGCTCCATCTGCCTCTGA
SEQ ID NO: 90
>5’UTR-Moderna
GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGACCCCGGCGCCGCCACC
SEQ ID NO: 91
>3’UTR-Moderna
GCTGGAGCCTCGGTGGCCTAGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGC
SEQ ID NO: 92
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1(A/Wisconsin/588/2019) HA Moderna
ATGAAGGCCATCCTGGTCGTGATGCTGTACACCTTCACCACCGCCAACGCCGACACCCTGTGCATCGGCTACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGTGGACACCGTGCTGGAGAAGAACGTGACCGTGACCCACAGCGTGAACCTGCTGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCTGTGCAAGCTGAGGGGAGTGGCACCCCTGCACCTGGGCAAGTGCAACATCGCCGGCTGGATCCTGGGCAACCCCGAGTGCGAGAGCCTGAGCACAGCCCGGAGCTGGAGCTACATCGTGGAGACCAGCAACAGCGACAACGGCACCTGTTACCCCGGCGACTTCATCAACTACGAGGAGCTGCGGGAGCAGCTGAGCAGCGTGAGCAGCTTCGAGCGGTTCGAGATCTTCCCCAAGACCAGCAGCTGGCCCAACCACGACAGCGACAACGGCGTGACAGCAGCCTGTCCACACGCCGGAGCCAAGAGCTTCTACAAGAACCTGATCTGGCTGGTGAAGAAGGGCAAGAGCTACCCCAAGATCAACCAGACCTACATCAACGACAAGGGCAAGGAGGTGCTGGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCACCTACCATCGCCGACCAGCAGAGCCTGTACCAGAACGCCGACGCCTACGTGTTCGTGGGCACCAGCCGGTACAGCAAGAAGTTCAAGCCAGAGATCGCCACCCGGCCCAAGGTGAGAGACCAGGAGGGCCGGATGAACTACTACTGGACCCTGGTGGAGCCCGGAGACAAGATTACCTTCGAGGCCACCGGCAACCTGGTGGCCCCTCGGTACGCCTTCACCATGGAACGGGACGCTGGCAGCGGCATCATCATCAGCGACACTCCCGTGCACGACTGCAACACCACCTGCCAGACTCCCGAGGGCGCTATCAACACCAGCCTGCCCTTCCAGAACGTGCACCCCATCACCATCGGCAAGTGCCCCAAGTACGTAAAGAGCACCAAATTGCGGCTGGCCACCGGACTCAGGAACGTGCCCAGCATCCAAAGCCGGGGCCTGTTTGGCGCAATCGCCGGCTTCATCGAGGGCGGCTGGACTGGCATGGTGGACGGCTGGTACGGCTACCACCACCAGAACGAACAGGGGAGCGGCTACGCAGCTGACCTGAAGAGCACCCAGAACGCCATCGACAAGATCACCAACAAGGTGAACAGCGTGATCGAGAAGATGAACACCCAGTTCACCGCCGTGGGCAAGGAGTTCAACCACCTGGAGAAGCGGATCGAGAACCTGAACAAGAAGGTGGACGACGGCTTCCTGGACATCTGGACCTACAACGCCGAGCTGCTGGTTCTGCTGGAGAACGAGCGGACCCTGGACTATCACGACAGCAACGTGAAGAACCTGTACGAGAAGGTGCGGAACCAGCTGAAGAACAACGCCAAGGAGATCGGCAACGGCTGCTTCGAGTTCTACCACAAGTGCGACAACACCTGCATGGAGAGCGTGAAGAACGGCACCTACGACTACCCCAAGTACAGCGAGGAGGCCAAGCTGAACCGGGAGAAGATCGACGGCGTGAAGCTGGACAGCACCCGGATCTACCAGATCCTGGCCATCTACAGCACCGTGGCCAGCAGCCTGGTGCTGGTGGTGAGCCTGGGCGCCATCAGCTTCTGGATGTGCAGCAACGGCAGCCTGCAGTGCCGGATCTGCATC
SEQ ID NO: 93
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2(A/Cambodia/e0826360/2020) HA Moderna
ATGAAGACCATCATCGCCCTGAGCTACATCCTGTGCCTGGTGTTCGCCCAGAAGATCCCCGGCAACGATAACAGCACCGCCACCCTGTGTCTGGGACACCACGCCGTGCCCAACGGCACCATCGTGAAGACTATCACCAACGACCGGATCGAGGTGACCAACGCCACCGAGCTGGTGCAGAACAGCAGCATCGGCGAGATCTGCGACAGCCCTCACCAGATCCTGGACGGCGGCAACTGCACCCTGATCGACGCACTGCTGGGCGACCCTCAGTGCGACGGCTTTCAGAACAAGGAGTGGGACCTGTTCGTGGAGAGATCGCGGGCCAACAGCAACTGCTACCCCTACGACGTCCCCGACTACGCAAGCCTGAGAAGCCTCGTGGCCTCAAGCGGCACCCTGGAGTTCAAGAACGAGAGCTTCAACTGGACCGGCGTGAAGCAGAACGGCACCTCAAGCGCCTGCATCCGGGGCTCCAGCAGCAGCTTCTTCTCACGGCTGAACTGGCTGACCCACCTGAACTACACCTACCCCGCCCTGAACGTGACCATGCCCAACAACGAGCAGTTCGACAAGCTGTACATCTGGGGAGTGCACCATCCCAGCACCGACAAGGACCAGATTAGCCTGTTCGCCCAGCCCAGCGGCCGGATCACCGTGAGCACCAAGCGGAGCCAGCAGGCCGTGATCCCCAACATCGGCTCTCGGCCCAGAATCCGGGACATCCCCAGCCGGATCAGCATCTACTGGACCATTGTGAAGCCCGGCGACATCCTGCTGATCAACTCCACCGGCAACCTGATCGCCCCTCGGGGCTATTTCAAGATCCGGAGCGGCAAGAGCAGCATCATGCGGAGCGACGCCCCTATCGGCAAGTGCAAGAGCGAGTGCATCACACCCAACGGAAGCATCCCCAACGACAAGCCCTTCCAGAACGTGAACCGGATAACCTACGGCGCCTGCCCTAGATACGTGAAGCAGAGCACCCTGAAGCTGGCCACCGGCATGCGGAACGTGCCCGAGAAGCAGACTCGGGGCATCTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGACGGCTGGTACGGCTTCCGGCACCAGAACTCTGAGGGCAGAGGACAGGCCGCAGACCTGAAGAGCACCCAGGCCGCCATCGACCAGATCAACGGCAAGCTGAACCGGCTGATCGGCAAGACCAACGAGAAGTTCCACCAGATCGAGAAGGAGTTCAGCGAGGTGGAGGGCAGGGTACAGGACCTGGAGAAGTACGTGGAGGACACCAAGATCGACCTGTGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTGGTAGCCCTGGAGAACCAGCACACCATCGACCTGACCGACAGCGAGATGAACAAGCTGTTCGAGAAGACCAAGAAGCAGCTGCGGGAGAACGCCGAGGACATGGGCAACGGCTGCTTCAAGATCTACCACAAGTGCGACAACGCCTGCATCGGCAGCATCCGGAACGAGACCTACGACCACAACGTGTACCGGGACGAGGCCCTGAACAACCGGTTCCAGATCAAGGGCGTGGAGCTGAAGAGCGGCTACAAGGACTGGATCCTGTGGATCAGCTTCGCCATGTCCTGCTTCCTGCTGTGCATCGCCCTGCTGGGTTTCATCATGTGGGCCTGCCAGAAGGGCAACATCCGGTGCAACATCTGCATC
SEQ ID NO: 94
>B형 인플루엔자 바이러스 Victoria 계통(B/Washington/02/2019) HA CDS Moderna
ATGAAGGCCATCATCGTGCTGTTAATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCTCTAGCAACAGCCCTCACGTGGTGAAGACCGCCACACAGGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATTCCCCTGACCACCACCCCTACCAAGAGCCACTTCGCCAACCTGAAGGGAACCGAGACCCGGGGCAAGCTGTGTCCCAAGTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCAGACCCAAGTGCACCGGCAAGATCCCCAGCGCCCGGGTGTCTATCCTGCACGAAGTGCGGCCCGTGACTAGCGGCTGCTTCCCCATCATGCACGACCGGACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGCTACGAGCACGTGCGGCTGAGCACCCACAACGTGATCAACGCCGAAGACGCACCCGGGAGACCATACGAGATCGGCACCAGCGGCTCTTGCCCCAACATCACCAACGGCAACGGCTTCTTCGCTACCATGGCCTGGGCCGTGCCAAAGAACAAGACTGCCACCAACCCTCTGACCATCGAGGTGCCCTACATCTGCACCGAGGGCGAGGACCAGATCACCGTGTGGGGCTTCCACAGCGACAGCGAGACCCAGATGGCCAAGCTGTACGGCGACAGCAAGCCCCAGAAGTTCACCAGCAGCGCCAACGGCGTGACCACCCACTACGTGAGCCAGATCGGCGGCTTCCCCAACCAGACCGAGGACGGCGGCTTACCCCAGAGCGGCCGGATCGTGGTGGACTACATGGTGCAGAAGAGCGGCAAGACCGGCACCATCACCTACCAGCGGGGCATCCTGCTGCCACAGAAGGTGTGGTGCGCCTCAGGGCGGTCAAAGGTGATCAAGGGCAGCCTGCCACTGATTGGCGAGGCCGACTGCCTGCACGAGAAGTACGGCGGCCTGAACAAGAGCAAGCCCTACTACACCGGCGAGCACGCCAAGGCAATCGGCAACTGCCCCATCTGGGTGAAGACACCCCTGAAGCTGGCCAACGGCACCAAGTACCGGCCACCCGCCAAACTGCTGAAGGAGCGGGGCTTCTTCGGCGCCATTGCCGGCTTCCTCGAAGGCGGTTGGGAGGGCATGATCGCCGGCTGGCACGGCTACACTAGCCACGGCGCACACGGAGTAGCAGTGGCCGCCGACCTGAAGAGCACCCAGGAGGCCATCAACAAGATCACCAAGAACCTGAACAGCCTGAGCGAGCTGGAGGTGAAGAATCTGCAGCGGCTGTCTGGCGCTATGGACGAGCTGCACAACGAGATCCTGGAGCTGGACGAGAAGGTGGACGACTTACGGGCCGACACCATCAGCAGCCAGATCGAGCTGGCCGTGCTGCTCTCCAACGAGGGCATCATCAACAGCGAGGACGAGCACCTGCTCGCCCTGGAGCGGAAGCTGAAGAAGATGCTGGGCCCTTCTGCCGTGGAGATCGGTAACGGCTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACCTGCCTGGATCGGATCGCAGCCGGCACCTTTGACGCCGGGGAGTTCAGCCTGCCCACCTTCGACAGCCTGAACATCACCGCCGCCAGCCTGAACGACGACGGCCTGGACAACCACACCATCCTGCTGTACTACTCTACAGCCGCTAGCAGCCTGGCCGTGACCCTGATGATCGCCATCTTCGTGGTGTACATGGTGAGCCGGGACAACGTGAGCTGCAGCATCTGCCTG
SEQ ID NO: 95
>B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata 계통(B/Phuket/3073/2013) HA CDS Moderna
ATGAAGGCCATCATCGTGCTACTGATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCAGCAGCAACAGCCCGCACGTGGTGAAGACCGCCACCCAAGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATCCCACTGACCACCACTCCCACCAAGAGCTACTTCGCCAACCTGAAGGGCACACGGACTCGGGGCAAGCTGTGCCCCGACTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCAGACCCATGTGCGTGGGCACCACCCCTTCTGCCAAGGCCAGCATCCTGCACGAGGTGAGACCCGTGACCAGCGGGTGCTTCCCCATCATGCACGACCGGACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGCTACGAGAAGATCCGGCTGAGCACCCAGAACGTGATCGACGCCGAGAAGGCCCCTGGAGGTCCCTACCGGCTGGGCACCAGCGGAAGCTGCCCCAACGCCACCAGCAAGATCGGCTTCTTCGCCACCATGGCCTGGGCTGTGCCCAAGGACAACTACAAGAACGCCACCAATCCCCTGACCGTGGAGGTGCCCTACATCTGCACCGAGGGCGAGGACCAGATCACCGTGTGGGGCTTCCACAGCGACAACAAGACCCAGATGAAGAGCCTGTACGGCGACAGCAATCCCCAGAAGTTCACAAGCAGCGCCAACGGCGTGACCACCCACTACGTGAGCCAGATCGGCGACTTCCCCGACCAGACCGAGGACGGAGGGCTGCCTCAGAGTGGCCGGATCGTGGTGGACTACATGATGCAGAAGCCCGGCAAGACCGGCACCATCGTGTACCAGCGGGGCGTGCTGTTGCCTCAGAAAGTTTGGTGTGCCAGCGGCAGGAGCAAGGTGATCAAGGGCAGCCTGCCCCTGATCGGCGAGGCAGACTGCCTCCACGAGGAGTACGGCGGCCTGAACAAGAGCAAGCCCTACTACACCGGCAAGCACGCCAAGGCCATCGGCAACTGCCCCATCTGGGTGAAGACCCCTCTGAAGCTGGCCAACGGCACCAAGTACCGGCCACCAGCCAAGCTGCTGAAGGAGCGGGGCTTCTTTGGCGCCATTGCCGGCTTCCTCGAGGGAGGCTGGGAGGGCATGATCGCCGGCTGGCACGGCTACACAAGCCACGGCGCACACGGAGTGGCTGTGGCTGCCGACCTGAAGAGCACCCAGGAGGCCATCAACAAGATCACCAAGAACCTGAACAGCCTGAGCGAGCTGGAGGTGAAGAACCTGCAGCGGCTGTCAGGCGCCATGGACGAGCTGCACAACGAGATCCTGGAGCTGGACGAGAAGGTGGACGACCTGCGTGCCGACACCATCAGCAGCCAGATCGAGCTGGCCGTGCTGCTGAGCAACGAGGGCATCATCAACAGCGAGGACGAGCACCTGCTGGCCCTGGAGCGGAAACTGAAGAAGATGCTGGGACCCTCTGCCGTGGACATCGGCAACGGCTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACCTGCCTGGATCGGATCGCCGCCGGAACCTTCAACGCCGGCGAGTTCAGCCTGCCCACCTTCGACAGCCTGAACATCACCGCCGCCAGCCTGAACGACGACGGCCTGGACAACCACACCATCCTGCTGTACTACAGCACTGCCGCCTCAAGCCTGGCCGTGACCCTGATGCTGGCCATCTTCATCGTGTACATGGTGAGCCGGGACAACGTGAGCTGCAGCATCTGCCTG
SEQ ID NO: 96
> SARS-COV-2 BA.4 스파이크 단백질 CDS
ATGTTCGTGTTCCTGGTGCTGCTGCCCCTGGTGAGCTCTCAGTGCGTGAACCTGATCACAAGAACACAGTCGTACACCAACAGCTTCACAAGAGGCGTGTACTACCCCGACAAGGTGTTCAGAAGCAGCGTGCTGCACTCCACCCAAGACCTGTTTCTGCCCTTCTTCAGCAACGTGACCTGGTTCCACGCCATCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGATTCGACAACCCCGTGCTGCCCTTCAACGACGGCGTGTACTTCGCTAGCACCGAAAAGAGCAACATCATCAGAGGCTGGATCTTCGGCACCACCCTAGACTCCAAGACACAAAGCCTGCTGATCGTTAACAACGCGACCAACGTGGTGATCAAGGTGTGCGAGTTTCAGTTCTGCAACGACCCCTTCCTGGACGTGTACTACCACAAGAACAACAAGAGCTGGATGGAGAGCGAGTTCAGAGTCTACAGCAGCGCCAACAACTGCACCTTCGAGTACGTGTCTCAGCCCTTCCTGATGGACCTGGAGGGCAAGCAAGGCAATTTCAAGAACCTAAGAGAGTTCGTGTTCAAGAACATCGACGGCTACTTCAAGATCTACAGCAAGCACACCCCCATCAACCTGGGGAGAGACCTGCCCCAAGGCTTCAGCGCCCTGGAGCCCCTGGTGGACCTGCCCATCGGCATCAACATCACAAGATTTCAGACCCTGCTGGCCCTGCACCGTAGCTACCTAACCCCCGGCGATAGTTCCTCTGGCTGGACGGCCGGCGCTGCCGCCTACTACGTGGGCTACCTGCAGCCTAGAACCTTCCTGCTGAAGTACAACGAGAACGGCACTATCACTGATGCCGTGGACTGTGCCCTGGACCCCCTGAGCGAGACCAAGTGCACCCTCAAGAGCTTCACCGTGGAGAAGGGCATCTATCAGACAAGCAACTTCAGAGTGCAGCCCACCGAGAGCATCGTGAGATTCCCCAACATCACCAACCTGTGCCCCTTCGACGAGGTGTTCAACGCCACAAGATTCGCTAGCGTGTACGCGTGGAACAGAAAGAGAATCAGCAACTGCGTGGCCGACTACAGCGTGCTGTACAACTTCGCTCCCTTCTTCGCCTTCAAGTGCTATGGCGTCAGCCCCACCAAGCTGAACGACCTGTGCTTCACCAACGTGTACGCCGACAGCTTCGTGATCAGAGGCAACGAGGTGAGCCAGATTGCCCCCGGGCAAACCGGCAACATCGCCGACTACAACTACAAGCTGCCCGACGACTTCACCGGCTGCGTGATCGCGTGGAACAGCAATAAGCTGGATTCCAAGGTGGGCGGCAACTACAACTACCGGTACAGACTGTTCAGAAAGAGCAACCTGAAGCCCTTCGAGAGAGACATCAGCACCGAGATCTACCAAGCCGGCAACAAGCCCTGCAACGGCGTGGCGGGCGTCAACTGCTACTTCCCCCTGCAGAGCTACGGCTTTAGGCCCACCTACGGCGTGGGCCATCAGCCCTACAGAGTGGTGGTGCTGAGCTTCGAGCTGCTGCACGCCCCCGCAACCGTGTGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCTGGTGAAGAACAAGTGCGTGAACTTCAACTTTAATGGCCTTAAGGGCACGGGCGTGCTGACCGAGAGCAACAAGAAGTTCCTGCCATTTCAGCAATTCGGCAGAGACATCGCCGACACCACCGACGCGGTCAGAGACCCTCAGACCCTGGAGATCCTGGACATCACCCCCTGTAGCTTCGGCGGCGTGAGCGTGATCACCCCCGGCACTAACACAAGCAACCAAGTGGCCGTGCTGTACCAAGGCGTGAACTGCACCGAGGTGCCCGTGGCCATCCACGCCGATCAGCTGACCCCCACCTGGAGAGTATACAGCACCGGAAGCAACGTGTTTCAGACAAGAGCCGGCTGCCTGATCGGCGCCGAGTACGTGAACAACAGCTACGAGTGCGACATCCCCATCGGCGCCGGCATCTGCGCTAGCTATCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCTAGAAGCGTGGCTTCTCAGAGCATCATCGCCTACACCATGAGCCTGGGCGCCGAGAACAGCGTGGCCTACAGCAACAACAGCATCGCCATCCCCACCAACTTCACCATCAGCGTGACCACCGAGATCCTGCCCGTAAGTATGACCAAGACAAGCGTGGACTGCACCATGTACATCTGCGGCGACAGCACCGAGTGCAGCAACCTGCTGCTGCAGTACGGCAGCTTCTGCACACAGCTGAAGAGAGCCCTGACCGGCATCGCCGTGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGTGTTCGCCCAAGTGAAGCAGATCTACAAGACCCCCCCCATCAAGTACTTCGGCGGCTTCAACTTCAGCCAAATCCTGCCCGACCCTAGCAAGCCTAGCAAGCGGAGCTTCATCGAGGACCTGCTGTTCAACAAGGTGACCCTGGCCGACGCCGGCTTCATCAAGCAGTACGGCGACTGCCTAGGCGACATCGCAGCTAGAGACCTGATCTGCGCTCAGAAGTTCAATGGACTCACCGTGCTCCCCCCCCTGCTGACCGACGAGATGATCGCTCAGTACACCTCTGCCCTGCTGGCGGGAACCATAACAAGCGGTTGGACATTTGGCGCCGGGGCCGCACTGCAAATCCCCTTCGCCATGCAGATGGCCTACAGATTCAACGGCATCGGCGTGACACAGAACGTGCTGTACGAGAATCAGAAGCTGATCGCCAATCAGTTCAACAGCGCCATCGGCAAGATCCAAGACAGCCTGAGCAGCACCGCTAGCGCCCTGGGCAAGCTGCAAGACGTGGTGAATCACAACGCCCAAGCCCTGAACACCCTGGTGAAGCAGCTGAGCAGCAAGTTCGGCGCCATCAGCAGCGTATTGAATGACATCCTGTCTAGACTGGACCCCCCCGAGGCCGAGGTGCAGATCGACAGACTGATCACCGGCAGACTGCAGAGCCTGCAGACCTACGTGACACAGCAGCTGATCAGAGCCGCCGAGATCAGAGCTAGCGCCAACCTGGCCGCCACCAAGATGAGCGAGTGCGTGCTGGGGCAGAGCAAGAGAGTGGACTTCTGCGGCAAGGGCTACCACCTGATGAGCTTCCCTCAGAGCGCCCCCCACGGCGTGGTGTTCCTGCACGTGACCTACGTGCCCGCCCAAGAGAAGAACTTCACCACCGCTCCCGCCATCTGCCACGACGGCAAGGCCCACTTCCCTAGAGAGGGCGTGTTCGTGAGCAACGGCACCCACTGGTTCGTGACACAGAGAAACTTCTACGAGCCTCAGATCATCACCACCGACAACACCTTCGTGAGCGGCAACTGCGACGTGGTGATCGGCATAGTGAACAACACCGTATACGACCCCCTGCAGCCCGAGCTGGACAGCTTCAAGGAGGAGCTGGACAAGTACTTCAAAAACCATACTAGCCCCGACGTGGACCTGGGAGACATCTCTGGCATCAACGCTAGCGTGGTGAACATTCAGAAGGAGATCGACCGGCTGAATGAGGTGGCCAAGAACCTGAACGAGAGCCTGATCGACCTGCAAGAGCTGGGCAAGTACGAGCAGTACATCAAGTGGCCCTGGTACATCTGGCTGGGCTTCATCGCCGGCCTGATCGCCATCGTGATGGTGACCATCATGCTGTGCTGCATGACAAGCTGTTGCAGCTGCCTGAAAGGTTGCTGCAGCTGTGGCTCGTGCTGCAAGTTCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGTGCTGAAGGGCGTGAAGCTGCACTACACCTGATGA
SEQ ID NO: 97
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1 HA0 돌연변이체 아미노산 서열
MKAILVVMLYTFTTANADTLCIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDKHNGKLCKLRGVAPLHLGKCNIAGWILGNPECESLSTARSWSYIVETSNSDNGTCYPGDFINYEELREQLSSVSSFERFEIFPKTSSWPNHDSDNGVTAACPHAGAKSFYKNLIWLVKKGKSYPKINQTYINDKGKEVLVLWGIHHPPTIADQQSLYQNADAYVFVGTSRYSKKFKPEIATRPKVRDQEGRMNYYWTLVEPGDKITFEATGNLVAPRYAFTMERDAGSGIIISDTPVHDCNTTCQTPEGAINTSLPFQNVHPITIGKCPKYVKSTKLRLATGLRNVPSIQSQGLFGAIAGFIEGGWTGMVDGWYGYHHQNEQGSGYAADLKSTQNAIDKITNKVNSVIEKMNTQFTAVGKEFNHLEKRIENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDYHDSNVKNLYEKVRNQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNTCMESVKNGTYDYPKYSEEAKLNREKIDGVKLDSTRIYQILAIYSTVASSLVLVVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI
SEQ ID NO: 98
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2 HA0 돌연변이체 아미노산 서열
MKTIIALSYILCLVFAQKIPGNDNSTATLCLGHHAVPNGTIVKTITNDRIEVTNATELVQNSSIGEICDSPHQILDGGNCTLIDALLGDPQCDGFQNKEWDLFVERSRANSNCYPYDVPDYASLRSLVASSGTLEFKNESFNWTGVKQNGTSSACIRGSSSSFFSRLNWLTHLNYTYPALNVTMPNNEQFDKLYIWGVHHPSTDKDQISLFAQPSGRITVSTKRSQQAVIPNIGSRPRIRDIPSRISIYWTIVKPGDILLINSTGNLIAPRGYFKIRSGKSSIMRSDAPIGKCKSECITPNGSIPNDKPFQNVNRITYGACPRYVKQSTLKLATGMRNVPEKQTQGIFGAIAGFIENGWEGMVDGWYGFRHQNSEGRGQAADLKSTQAAIDQINGKLNRLIGKTNEKFHQIEKEFSEVEGRVQDLEKYVEDTKIDLWSYNAELLVALENQHTIDLTDSEMNKLFEKTKKQLRENAEDMGNGCFKIYHKCDNACIGSIRNETYDHNVYRDEALNNRFQIKGVELKSGYKDWILWISFAMSCFLLCIALLGFIMWACQKGNIRCNICI
SEQ ID NO: 99
>B형 인플루엔자 바이러스/Victoria HA0 돌연변이체 아미노산 서열
MKAIIVLLMVVTSNADRICTGITSSNSPHVVKTATQGEVNVTGVIPLTTTPTKSHFANLKGTETRGKLCPKCLNCTDLDVALGRPKCTGKIPSARVSILHEVRPVTSGCFPIMHDRTKIRQLPNLLRGYEHVRLSTHNVINAEDAPGRPYEIGTSGSCPNITNGNGFFATMAWAVPKNKTATNPLTIEVPYICTEGEDQITVWGFHSDNETQMAKLYGDSKPQKFTSSANGVTTHYVSQIGGFPNQTEDGGLPQSGRIVVDYMVQKSGKTGTITYQRGILLPQKVWCASGRSKVIKGSLPLIGEADCLHEKYGGLNKSKPYYTGEHAKAIGNCPIWVKTPLKLANGTKYRPPAKLLKEQGFFGAIAGFLEGGWEGMIAGWHGYTSHGAHGVAVAADLKSTQEAINKITKNLNSLSELEVKNLQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRADTISSQIELAVLLSNEGIINSEDEHLLALERKLKKMLGPSAVEIGNGCFETKHKCNQTCLDRIAAGTFDAGEFSLPTFDSLNITAASLNDDGLDNHTILLYYSTAASSLAVTLMIAIFVVYMVSRDNVSCSICL
SEQ ID NO: 100
>B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata HA0 돌연변이체 아미노산 서열
MKAIIVLLMVVTSNADRICTGITSSNSPHVVKTATQGEVNVTGVIPLTTTPTKSYFANLKGTRTRGKLCPDCLNCTDLDVALGRPMCVGTTPSAKASILHEVRPVTSGCFPIMHDRTKIRQLPNLLRGYEKIRLSTQNVIDAEKAPGGPYRLGTSGSCPNATSKIGFFATMAWAVPKDNYKNATNPLTVEVPYICTEGEDQITVWGFHSDNKTQMKSLYGDSNPQKFTSSANGVTTHYVSQIGDFPDQTEDGGLPQSGRIVVDYMMQKPGKTGTIVYQRGVLLPQKVWCASGRSKVIKGSLPLIGEADCLHEEYGGLNKSKPYYTGKHAKAIGNCPIWVKTPLKLANGTKYRPPAKLLKEQGFFGAIAGFLEGGWEGMIAGWHGYTSHGAHGVAVAADLKSTQEAINKITKNLNSLSELEVKNLQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRADTISSQIELAVLLSNEGIINSEDEHLLALERKLKKMLGPSAVDIGNGCFETKHKCNQTCLDRIAAGTFNAGEFSLPTFDSLNITAASLNDDGLDNHTILLYYSTAASSLAVTLMLAIFIVYMVSRDNVSCSICL
SEQ ID NO: 101
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1 HA0 돌연변이체 CDS
ATGAAGGCCATCCTGGTGGTGATGCTGTACACCTTCACCACCGCCAACGCCGACACCCTGTGCATCGGCTACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGTGGACACCGTGCTGGAGAAGAACGTGACCGTGACCCACAGCGTGAACCTGCTGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCTGTGCAAGCTGCGGGGCGTGGCCCCCCTGCACCTGGGCAAGTGCAACATCGCCGGCTGGATCCTGGGCAACCCCGAGTGCGAGTCCCTGAGCACCGCCCGCTCCTGGAGCTACATCGTGGAGACCTCCAACAGCGACAACGGCACCTGCTACCCCGGGGACTTCATCAACTACGAGGAGCTGCGGGAGCAGCTGTCCAGCGTGTCCAGCTTCGAGCGCTTCGAGATCTTCCCCAAGACCTCCAGCTGGCCCAACCACGACTCCGACAACGGCGTGACCGCCGCCTGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCTTCTACAAGAACCTGATCTGGCTGGTGAAGAAGGGCAAGTCCTACCCCAAGATCAACCAGACCTACATCAACGACAAGGGGAAGGAGGTCCTCGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCCCCCACCATCGCCGACCAGCAGAGCCTCTACCAGAACGCCGACGCCTACGTCTTCGTGGGGACCTCCCGGTACAGCAAGAAGTTCAAGCCCGAGATCGCCACCCGCCCCAAGGTCCGGGACCAGGAGGGCCGCATGAACTACTACTGGACCCTGGTGGAGCCGGGGGACAAGATCACCTTCGAGGCCACCGGCAACCTCGTCGCCCCGCGGTACGCCTTCACGATGGAGCGCGACGCCGGGTCCGGCATCATCATCAGCGACACCCCCGTGCACGACTGCAACACGACCTGCCAGACGCCCGAGGGGGCGATCAACACCTCCCTGCCGTTCCAGAACGTCCACCCGATCACGATCGGCAAGTGCCCCAAGTACGTGAAGTCCACCAAGCTCCGGCTGGCCACGGGGCTCCGCAACGTCCCCTCCATCCAGAGCCAGGGCCTGTTCGGGGCGATCGCCGGCTTCATCGAGGGGGGCTGGACCGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGGTACCACCACCAGAACGAGCAGGGCTCCGGGTACGCGGCCGACCTCAAGTCGACGCAGAACGCGATCGACAAGATCACCAACAAGGTCAACAGCGTGATCGAGAAGATGAACACGCAGTTCACCGCCGTCGGCAAGGAGTTCAACCACCTGGAGAAGCGCATCGAGAACCTCAACAAGAAGGTGGACGACGGGTTCCTGGACATCTGGACGTACAACGCGGAGCTCCTGGTCCTCCTGGAGAACGAGCGGACCCTCGACTACCACGACTCCAACGTGAAGAACCTGTACGAGAAGGTCCGCAACCAGCTCAAGAACAACGCCAAGGAGATCGGCAACGGGTGCTTCGAGTTCTACCACAAGTGCGACAACACGTGCATGGAGTCGGTGAAGAACGGCACCTACGACTACCCGAAGTACAGCGAGGAGGCGAAGCTGAACCGGGAGAAGATCGACGGGGTCAAGCTCGACTCCACGCGCATCTACCAGATCCTGGCCATCTACTCGACCGTGGCGAGCTCCCTCGTCCTGGTGGTCTCGCTCGGCGCCATCAGCTTCTGGATGTGCTCCAACGGGTCGCTGCAGTGCCGGATCTGCATCTGA
SEQ ID NO: 102
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2 HA0 돌연변이체 CDS
ATGAAGACCATCATCGCCCTGAGCTACATCCTGTGCCTGGTGTTCGCCCAGAAGATCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCTGTGCCTGGGCCACCACGCCGTGCCCAACGGCACCATCGTGAAGACCATCACCAACGACCGGATCGAGGTGACCAACGCCACCGAGCTGGTGCAGAACTCCAGCATCGGCGAGATCTGCGACTCCCCCCACCAGATCCTGGACGGCGGCAACTGCACCCTGATCGACGCCCTGCTGGGCGACCCCCAGTGCGACGGGTTCCAGAACAAGGAGTGGGACCTGTTCGTGGAGCGGAGCCGCGCCAACTCCAACTGCTACCCCTACGACGTGCCCGACTACGCCAGCCTGCGGTCCCTGGTGGCCAGCTCCGGCACCCTGGAGTTCAAGAACGAGAGCTTCAACTGGACCGGGGTCAAGCAGAACGGCACCTCCAGCGCCTGCATCCGCGGGTCCAGCTCCAGCTTCTTCTCCCGGCTGAACTGGCTCACCCACCTGAACTACACCTACCCCGCCCTCAACGTGACCATGCCCAACAACGAGCAGTTCGACAAGCTGTACATCTGGGGCGTCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGATCTCCCTCTTCGCCCAGCCCAGCGGGCGCATCACCGTGTCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGTCATCCCCAACATCGGCTCCCGCCCGCGGATCCGCGACATCCCCAGCCGGATCTCCATCTACTGGACGATCGTGAAGCCGGGGGACATCCTGCTCATCAACAGCACCGGCAACCTGATCGCCCCCCGCGGGTACTTCAAGATCCGGTCCGGCAAGAGCTCGATCATGCGCTCCGACGCCCCGATCGGGAAGTGCAAGAGCGAGTGCATCACCCCCAACGGCTCGATCCCGAACGACAAGCCCTTCCAGAACGTCAACCGGATCACGTACGGGGCCTGCCCGCGCTACGTGAAGCAGTCCACGCTCAAGCTGGCCACCGGCATGCGGAACGTCCCCGAGAAGCAGACCCAGGGGATCTTCGGCGCCATCGCGGGGTTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGGTTCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCTCAAGTCGACGCAGGCCGCGATCGACCAGATCAACGGCAAGCTGAACCGGCTCATCGGGAAGACGAACGAGAAGTTCCACCAGATCGAGAAGGAGTTCTCCGAGGTCGAGGGCCGCGTGCAGGACCTGGAGAAGTACGTCGAGGACACCAAGATCGACCTCTGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTCGTGGCGCTGGAGAACCAGCACACCATCGACCTCACGGACTCGGAGATGAACAAGCTGTTCGAGAAGACGAAGAAGCAGCTCCGGGAGAACGCCGAGGACATGGGGAACGGCTGCTTCAAGATCTACCACAAGTGCGACAACGCGTGCATCGGGTCCATCCGCAACGAGACCTACGACCACAACGTCTACCGGGACGAGGCCCTGAACAACCGCTTCCAGATCAAGGGCGTGGAGCTCAAGAGCGGGTACAAGGACTGGATCCTGTGGATCTCGTTCGCGATGTCCTGCTTCCTCCTGTGCATCGCCCTCCTGGGCTTCATCATGTGGGCGTGCCAGAAGGGGAACATCCGGTGCAACATCTGCATCTGA
SEQ ID NO: 103
>B형 인플루엔자 바이러스/Victoria HA0 돌연변이체 CDS
ATGAAGGCCATCATCGTGCTGCTGATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCAGCTCCAACAGCCCCCACGTGGTGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATCCCCCTGACCACCACCCCCACCAAGTCCCACTTCGCCAACCTGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCTGTGCCCCAAGTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCCGCCCCAAGTGCACCGGCAAGATCCCCAGCGCCCGGGTGTCCATCCTGCACGAGGTGCGCCCCGTGACCAGCGGCTGCTTCCCCATCATGCACGACCGCACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGGTACGAGCACGTCCGCCTGTCCACCCACAACGTGATCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCTACGAGATCGGGACCAGCGGCTCCTGCCCCAACATCACCAACGGGAACGGCTTCTTCGCCACCATGGCCTGGGCCGTCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCTGACCATCGAGGTGCCGTACATCTGCACCGAGGGGGAGGACCAGATCACCGTCTGGGGCTTCCACAGCGACAACGAGACGCAGATGGCCAAGCTGTACGGGGACTCCAAGCCCCAGAAGTTCACGAGCTCCGCCAACGGCGTGACCACCCACTACGTCAGCCAGATCGGGGGCTTCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCTGCCCCAGTCCGGGCGCATCGTGGTCGACTACATGGTGCAGAAGTCCGGCAAGACGGGGACCATCACGTACCAGCGGGGCATCCTGCTGCCGCAGAAGGTCTGGTGCGCCTCCGGGCGCAGCAAGGTGATCAAGGGCTCCCTGCCCCTCATCGGGGAGGCCGACTGCCTGCACGAGAAGTACGGCGGGCTCAACAAGAGCAAGCCGTACTACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCATCGGGAACTGCCCCATCTGGGTCAAGACCCCGCTGAAGCTCGCCAACGGCACGAAGTACCGGCCCCCGGCCAAGCTGCTCAAGGAGCAGGGGTTCTTCGGCGCCATCGCCGGGTTCCTGGAGGGCGGGTGGGAGGGCATGATCGCCGGGTGGCACGGCTACACGTCCCACGGGGCCCACGGCGTGGCGGTCGCCGCGGACCTCAAGAGCACCCAGGAGGCCATCAACAAGATCACGAAGAACCTGAACTCCCTCAGCGAGCTGGAGGTGAAGAACCTCCAGCGCCTGTCCGGGGCGATGGACGAGCTCCACAACGAGATCCTGGAGCTCGACGAGAAGGTCGACGACCTGCGGGCCGACACCATCAGCTCGCAGATCGAGCTCGCGGTGCTGCTCTCCAACGAGGGCATCATCAACAGCGAGGACGAGCACCTGCTCGCCCTGGAGCGGAAGCTCAAGAAGATGCTGGGGCCCTCGGCGGTCGAGATCGGCAACGGGTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACGTGCCTCGACCGCATCGCCGCGGGCACGTTCGACGCCGGGGAGTTCTCCCTGCCGACCTTCGACAGCCTCAACATCACGGCGGCCTCGCTGAACGACGACGGCCTCGACAACCACACCATCCTGCTCTACTACTCCACCGCGGCCAGCTCGCTGGCGGTGACGCTCATGATCGCCATCTTCGTCGTGTACATGGTCTCCCGCGACAACGTGAGCTGCTCGATCTGCCTGTGA
SEQ ID NO: 104
>B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata HA0 돌연변이체 CDS
ATGAAGGCCATCATCGTGCTGCTGATGGTGGTGACCAGCAACGCCGACCGGATCTGCACCGGCATCACCAGCTCCAACAGCCCCCACGTGGTGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGTGAACGTGACCGGCGTGATCCCCCTGACCACCACCCCCACCAAGTCCTACTTCGCCAACCTGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCTGTGCCCCGACTGCCTGAACTGCACCGACCTGGACGTGGCCCTGGGCCGGCCCATGTGCGTGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCTCCATCCTGCACGAGGTGCGCCCCGTGACCAGCGGCTGCTTCCCCATCATGCACGACCGCACCAAGATCCGGCAGCTGCCCAACCTGCTGCGGGGGTACGAGAAGATCCGCCTGTCCACCCAGAACGTCATCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCTACCGGCTGGGCACCAGCGGGTCCTGCCCCAACGCCACCAGCAAGATCGGCTTCTTCGCCACCATGGCCTGGGCCGTGCCCAAGGACAACTACAAGAACGCCACCAACCCCCTGACCGTCGAGGTGCCCTACATCTGCACCGAGGGGGAGGACCAGATCACGGTCTGGGGCTTCCACTCCGACAACAAGACCCAGATGAAGTCCCTGTACGGGGACTCCAACCCGCAGAAGTTCACGAGCTCCGCCAACGGCGTGACCACGCACTACGTCAGCCAGATCGGGGACTTCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCTGCCCCAGTCCGGCCGCATCGTGGTCGACTACATGATGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCATCGTGTACCAGCGGGGGGTCCTGCTGCCGCAGAAGGTGTGGTGCGCCAGCGGCCGCTCCAAGGTCATCAAGGGGAGCCTGCCCCTCATCGGCGAGGCCGACTGCCTGCACGAGGAGTACGGGGGCCTCAACAAGTCCAAGCCGTACTACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCATCGGCAACTGCCCGATCTGGGTGAAGACCCCCCTGAAGCTCGCCAACGGGACGAAGTACCGGCCGCCCGCCAAGCTGCTCAAGGAGCAGGGCTTCTTCGGGGCCATCGCCGGCTTCCTGGAGGGGGGCTGGGAGGGGATGATCGCCGGCTGGCACGGGTACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGTCGCGGTGGCCGCGGACCTCAAGTCCACGCAGGAGGCCATCAACAAGATCACCAAGAACCTGAACAGCCTCTCCGAGCTGGAGGTCAAGAACCTCCAGCGCCTGAGCGGCGCGATGGACGAGCTCCACAACGAGATCCTGGAGCTCGACGAGAAGGTGGACGACCTGCGGGCCGACACGATCTCGTCCCAGATCGAGCTCGCGGTCCTGCTCAGCAACGAGGGGATCATCAACTCGGAGGACGAGCACCTGCTCGCCCTGGAGCGGAAGCTCAAGAAGATGCTGGGCCCGTCCGCGGTGGACATCGGGAACGGCTGCTTCGAGACCAAGCACAAGTGCAACCAGACGTGCCTCGACCGCATCGCCGCGGGGACCTTCAACGCCGGCGAGTTCAGCCTGCCCACGTTCGACTCGCTCAACATCACCGCGGCCTCCCTGAACGACGACGGGCTCGACAACCACACGATCCTGCTCTACTACAGCACCGCGGCCTCGTCCCTGGCGGTCACGCTCATGCTGGCCATCTTCATCGTGTACATGGTCAGCCGCGACAACGTGTCGTGCTCCATCTGCCTCTGA
SEQ ID NO: 105
>I'-Delta 24-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAGGACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCCACGUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGGGGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGUGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGGCGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACAGCGCUAGCUUCAGCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAAGAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAACCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAGCAAGCCCUGCAACGGCGUGGAGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUCAGCCCACCAACGGCGUGGGCUAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUACCGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGCACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAACAGCCGCCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAACAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGGACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAAACGUGGUGAAUCAGAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAACUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 106
>I'-OC24-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGACCACAAGAACACAGCUGCCCCCCGCCUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGUGAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCAUCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUGUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAUCGUGAGAGAGCCCGAGGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACCAGAUUUGCUAGCGUGUACGCCUGGAACCGGAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACCUGGCCCCCUUCUUCACCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCGACGAGGUGAGACAGAUCGCCCCCGGGCAGACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCCUGGAACAGCAACAAGCUGGAUAGCAAGGUGAGCGGCAACUACAAUUACCUGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCUUCAACUGCUACUUCCCCCUCAGGAGCUACAGCUUCAGACCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUCGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCUGCCACAGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUCAACGGCCUGAAGGGCACCGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUGUAUAGCACCGGCAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUAGCCAAAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUCCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAGGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAACCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUGCUGAAUGACAUCUUCUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 107
>I'-BA4-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAUCACAAGAACACAGUCGUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGGGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACUUCGCUCCCUUCUUCGCCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCAACGAGGUGAGCCAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAAGCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCGUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUAGGCCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUAAGGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 108
>I'-BA4-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAUCACAAGAACACAGUCGUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGGGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACUUCGCUCCCUUCUUCGCCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCAACGAGGUGAGCCAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAAGCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCGUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUAGGCCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUAAGGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 109
>I'-H1N1-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCCUGGUGGUGAUGCUGUACACCUUCACCACCGCCAACGCCGACACCCUGUGCAUCGGCUACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGUGGACACCGUGCUGGAGAAGAACGUGACCGUGACCCACAGCGUGAACCUGCUGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCUGUGCAAGCUGCGGGGCGUGGCCCCCCUGCACCUGGGCAAGUGCAACAUCGCCGGCUGGAUCCUGGGCAACCCCGAGUGCGAGUCCCUGAGCACCGCCCGCUCCUGGAGCUACAUCGUGGAGACCUCCAACAGCGACAACGGCACCUGCUACCCCGGGGACUUCAUCAACUACGAGGAGCUGCGGGAGCAGCUGUCCAGCGUGUCCAGCUUCGAGCGCUUCGAGAUCUUCCCCAAGACCUCCAGCUGGCCCAACCACGACUCCGACAACGGCGUGACCGCCGCCUGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCUUCUACAAGAACCUGAUCUGGCUGGUGAAGAAGGGCAAGUCCUACCCCAAGAUCAACCAGACCUACAUCAACGACAAGGGGAAGGAGGUCCUCGUGCUGUGGGGCAUCCACCACCCCCCCACCAUCGCCGACCAGCAGAGCCUCUACCAGAACGCCGACGCCUACGUCUUCGUGGGGACCUCCCGGUACAGCAAGAAGUUCAAGCCCGAGAUCGCCACCCGCCCCAAGGUCCGGGACCAGGAGGGCCGCAUGAACUACUACUGGACCCUGGUGGAGCCGGGGGACAAGAUCACCUUCGAGGCCACCGGCAACCUCGUCGCCCCGCGGUACGCCUUCACGAUGGAGCGCGACGCCGGGUCCGGCAUCAUCAUCAGCGACACCCCCGUGCACGACUGCAACACGACCUGCCAGACGCCCGAGGGGGCGAUCAACACCUCCCUGCCGUUCCAGAACGUCCACCCGAUCACGAUCGGCAAGUGCCCCAAGUACGUGAAGUCCACCAAGCUCCGGCUGGCCACGGGGCUCCGCAACGUCCCCUCCAUCCAGAGCCGGGGCCUGUUCGGGGCGAUCGCCGGCUUCAUCGAGGGGGGCUGGACCGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUACCACCACCAGAACGAGCAGGGCUCCGGGUACGCGGCCGACCUCAAGUCGACGCAGAACGCGAUCGACAAGAUCACCAACAAGGUCAACAGCGUGAUCGAGAAGAUGAACACGCAGUUCACCGCCGUCGGCAAGGAGUUCAACCACCUGGAGAAGCGCAUCGAGAACCUCAACAAGAAGGUGGACGACGGGUUCCUGGACAUCUGGACGUACAACGCGGAGCUCCUGGUCCUCCUGGAGAACGAGCGGACCCUCGACUACCACGACUCCAACGUGAAGAACCUGUACGAGAAGGUCCGCAACCAGCUCAAGAACAACGCCAAGGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGUUCUACCACAAGUGCGACAACACGUGCAUGGAGUCGGUGAAGAACGGCACCUACGACUACCCGAAGUACAGCGAGGAGGCGAAGCUGAACCGGGAGAAGAUCGACGGGGUCAAGCUCGACUCCACGCGCAUCUACCAGAUCCUGGCCAUCUACUCGACCGUGGCGAGCUCCCUCGUCCUGGUGGUCUCGCUCGGCGCCAUCAGCUUCUGGAUGUGCUCCAACGGGUCGCUGCAGUGCCGGAUCUGCAUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 110
>I'-H3N2-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGACCAUCAUCGCCCUGAGCUACAUCCUGUGCCUGGUGUUCGCCCAGAAGAUCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCUGUGCCUGGGCCACCACGCCGUGCCCAACGGCACCAUCGUGAAGACCAUCACCAACGACCGGAUCGAGGUGACCAACGCCACCGAGCUGGUGCAGAACUCCAGCAUCGGCGAGAUCUGCGACUCCCCCCACCAGAUCCUGGACGGCGGCAACUGCACCCUGAUCGACGCCCUGCUGGGCGACCCCCAGUGCGACGGGUUCCAGAACAAGGAGUGGGACCUGUUCGUGGAGCGGAGCCGCGCCAACUCCAACUGCUACCCCUACGACGUGCCCGACUACGCCAGCCUGCGGUCCCUGGUGGCCAGCUCCGGCACCCUGGAGUUCAAGAACGAGAGCUUCAACUGGACCGGGGUCAAGCAGAACGGCACCUCCAGCGCCUGCAUCCGCGGGUCCAGCUCCAGCUUCUUCUCCCGGCUGAACUGGCUCACCCACCUGAACUACACCUACCCCGCCCUCAACGUGACCAUGCCCAACAACGAGCAGUUCGACAAGCUGUACAUCUGGGGCGUCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGAUCUCCCUCUUCGCCCAGCCCAGCGGGCGCAUCACCGUGUCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGUCAUCCCCAACAUCGGCUCCCGCCCGCGGAUCCGCGACAUCCCCAGCCGGAUCUCCAUCUACUGGACGAUCGUGAAGCCGGGGGACAUCCUGCUCAUCAACAGCACCGGCAACCUGAUCGCCCCCCGCGGGUACUUCAAGAUCCGGUCCGGCAAGAGCUCGAUCAUGCGCUCCGACGCCCCGAUCGGGAAGUGCAAGAGCGAGUGCAUCACCCCCAACGGCUCGAUCCCGAACGACAAGCCCUUCCAGAACGUCAACCGGAUCACGUACGGGGCCUGCCCGCGCUACGUGAAGCAGUCCACGCUCAAGCUGGCCACCGGCAUGCGGAACGUCCCCGAGAAGCAGACCCGCGGGAUCUUCGGCGCCAUCGCGGGGUUCAUCGAGAACGGCUGGGAGGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUUCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCUCAAGUCGACGCAGGCCGCGAUCGACCAGAUCAACGGCAAGCUGAACCGGCUCAUCGGGAAGACGAACGAGAAGUUCCACCAGAUCGAGAAGGAGUUCUCCGAGGUCGAGGGCCGCGUGCAGGACCUGGAGAAGUACGUCGAGGACACCAAGAUCGACCUCUGGAGCUACAACGCCGAGCUGCUCGUGGCGCUGGAGAACCAGCACACCAUCGACCUCACGGACUCGGAGAUGAACAAGCUGUUCGAGAAGACGAAGAAGCAGCUCCGGGAGAACGCCGAGGACAUGGGGAACGGCUGCUUCAAGAUCUACCACAAGUGCGACAACGCGUGCAUCGGGUCCAUCCGCAACGAGACCUACGACCACAACGUCUACCGGGACGAGGCCCUGAACAACCGCUUCCAGAUCAAGGGCGUGGAGCUCAAGAGCGGGUACAAGGACUGGAUCCUGUGGAUCUCGUUCGCGAUGUCCUGCUUCCUCCUGUGCAUCGCCCUCCUGGGCUUCAUCAUGUGGGCGUGCCAGAAGGGGAACAUCCGGUGCAACAUCUGCAUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 111
>I'-B-Victoria-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCCACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCUGUGCCCCAAGUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGCCCCAAGUGCACCGGCAAGAUCCCCAGCGCCCGGGUGUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGCACGUCCGCCUGUCCACCCACAACGUGAUCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCUACGAGAUCGGGACCAGCGGCUCCUGCCCCAACAUCACCAACGGGAACGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCUGACCAUCGAGGUGCCGUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACCGUCUGGGGCUUCCACAGCGACAACGAGACGCAGAUGGCCAAGCUGUACGGGGACUCCAAGCCCCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACCCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGGCUUCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCUGCCCCAGUCCGGGCGCAUCGUGGUCGACUACAUGGUGCAGAAGUCCGGCAAGACGGGGACCAUCACGUACCAGCGGGGCAUCCUGCUGCCGCAGAAGGUCUGGUGCGCCUCCGGGCGCAGCAAGGUGAUCAAGGGCUCCCUGCCCCUCAUCGGGGAGGCCGACUGCCUGCACGAGAAGUACGGCGGGCUCAACAAGAGCAAGCCGUACUACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCAUCGGGAACUGCCCCAUCUGGGUCAAGACCCCGCUGAAGCUCGCCAACGGCACGAAGUACCGGCCCCCGGCCAAGCUGCUCAAGGAGCGCGGGUUCUUCGGCGCCAUCGCCGGGUUCCUGGAGGGCGGGUGGGAGGGCAUGAUCGCCGGGUGGCACGGCUACACGUCCCACGGGGCCCACGGCGUGGCGGUCGCCGCGGACCUCAAGAGCACCCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACGAAGAACCUGAACUCCCUCAGCGAGCUGGAGGUGAAGAACCUCCAGCGCCUGUCCGGGGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUCGACGACCUGCGGGCCGACACCAUCAGCUCGCAGAUCGAGCUCGCGGUGCUGCUCUCCAACGAGGGCAUCAUCAACAGCGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGGCCCUCGGCGGUCGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGCACGUUCGACGCCGGGGAGUUCUCCCUGCCGACCUUCGACAGCCUCAACAUCACGGCGGCCUCGCUGAACGACGACGGCCUCGACAACCACACCAUCCUGCUCUACUACUCCACCGCGGCCAGCUCGCUGGCGGUGACGCUCAUGAUCGCCAUCUUCGUCGUGUACAUGGUCUCCCGCGACAACGUGAGCUGCUCGAUCUGCCUGUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 112
>I'-B-Yamagata-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCUACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCUGUGCCCCGACUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGGCCCAUGUGCGUGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGAAGAUCCGCCUGUCCACCCAGAACGUCAUCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCUACCGGCUGGGCACCAGCGGGUCCUGCCCCAACGCCACCAGCAAGAUCGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUGCCCAAGGACAACUACAAGAACGCCACCAACCCCCUGACCGUCGAGGUGCCCUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACGGUCUGGGGCUUCCACUCCGACAACAAGACCCAGAUGAAGUCCCUGUACGGGGACUCCAACCCGCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACGCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGACUUCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCUGCCCCAGUCCGGCCGCAUCGUGGUCGACUACAUGAUGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCAUCGUGUACCAGCGGGGGGUCCUGCUGCCGCAGAAGGUGUGGUGCGCCAGCGGCCGCUCCAAGGUCAUCAAGGGGAGCCUGCCCCUCAUCGGCGAGGCCGACUGCCUGCACGAGGAGUACGGGGGCCUCAACAAGUCCAAGCCGUACUACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCAUCGGCAACUGCCCGAUCUGGGUGAAGACCCCCCUGAAGCUCGCCAACGGGACGAAGUACCGGCCGCCCGCCAAGCUGCUCAAGGAGCGCGGCUUCUUCGGGGCCAUCGCCGGCUUCCUGGAGGGGGGCUGGGAGGGGAUGAUCGCCGGCUGGCACGGGUACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGUCGCGGUGGCCGCGGACCUCAAGUCCACGCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACCAAGAACCUGAACAGCCUCUCCGAGCUGGAGGUCAAGAACCUCCAGCGCCUGAGCGGCGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUGGACGACCUGCGGGCCGACACGAUCUCGUCCCAGAUCGAGCUCGCGGUCCUGCUCAGCAACGAGGGGAUCAUCAACUCGGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGCCCGUCCGCGGUGGACAUCGGGAACGGCUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGGACCUUCAACGCCGGCGAGUUCAGCCUGCCCACGUUCGACUCGCUCAACAUCACCGCGGCCUCCCUGAACGACGACGGGCUCGACAACCACACGAUCCUGCUCUACUACAGCACCGCGGCCUCGUCCCUGGCGGUCACGCUCAUGCUGGCCAUCUUCAUCGUGUACAUGGUCAGCCGCGACAACGUGUCGUGCUCCAUCUGCCUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 113
>I'-H1N1-HA0-mut-B mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCCUGGUGGUGAUGCUGUACACCUUCACCACCGCCAACGCCGACACCCUGUGCAUCGGCUACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGUGGACACCGUGCUGGAGAAGAACGUGACCGUGACCCACAGCGUGAACCUGCUGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCUGUGCAAGCUGCGGGGCGUGGCCCCCCUGCACCUGGGCAAGUGCAACAUCGCCGGCUGGAUCCUGGGCAACCCCGAGUGCGAGUCCCUGAGCACCGCCCGCUCCUGGAGCUACAUCGUGGAGACCUCCAACAGCGACAACGGCACCUGCUACCCCGGGGACUUCAUCAACUACGAGGAGCUGCGGGAGCAGCUGUCCAGCGUGUCCAGCUUCGAGCGCUUCGAGAUCUUCCCCAAGACCUCCAGCUGGCCCAACCACGACUCCGACAACGGCGUGACCGCCGCCUGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCUUCUACAAGAACCUGAUCUGGCUGGUGAAGAAGGGCAAGUCCUACCCCAAGAUCAACCAGACCUACAUCAACGACAAGGGGAAGGAGGUCCUCGUGCUGUGGGGCAUCCACCACCCCCCCACCAUCGCCGACCAGCAGAGCCUCUACCAGAACGCCGACGCCUACGUCUUCGUGGGGACCUCCCGGUACAGCAAGAAGUUCAAGCCCGAGAUCGCCACCCGCCCCAAGGUCCGGGACCAGGAGGGCCGCAUGAACUACUACUGGACCCUGGUGGAGCCGGGGGACAAGAUCACCUUCGAGGCCACCGGCAACCUCGUCGCCCCGCGGUACGCCUUCACGAUGGAGCGCGACGCCGGGUCCGGCAUCAUCAUCAGCGACACCCCCGUGCACGACUGCAACACGACCUGCCAGACGCCCGAGGGGGCGAUCAACACCUCCCUGCCGUUCCAGAACGUCCACCCGAUCACGAUCGGCAAGUGCCCCAAGUACGUGAAGUCCACCAAGCUCCGGCUGGCCACGGGGCUCCGCAACGUCCCCUCCAUCCAGAGCCAGGGCCUGUUCGGGGCGAUCGCCGGCUUCAUCGAGGGGGGCUGGACCGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUACCACCACCAGAACGAGCAGGGCUCCGGGUACGCGGCCGACCUCAAGUCGACGCAGAACGCGAUCGACAAGAUCACCAACAAGGUCAACAGCGUGAUCGAGAAGAUGAACACGCAGUUCACCGCCGUCGGCAAGGAGUUCAACCACCUGGAGAAGCGCAUCGAGAACCUCAACAAGAAGGUGGACGACGGGUUCCUGGACAUCUGGACGUACAACGCGGAGCUCCUGGUCCUCCUGGAGAACGAGCGGACCCUCGACUACCACGACUCCAACGUGAAGAACCUGUACGAGAAGGUCCGCAACCAGCUCAAGAACAACGCCAAGGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGUUCUACCACAAGUGCGACAACACGUGCAUGGAGUCGGUGAAGAACGGCACCUACGACUACCCGAAGUACAGCGAGGAGGCGAAGCUGAACCGGGAGAAGAUCGACGGGGUCAAGCUCGACUCCACGCGCAUCUACCAGAUCCUGGCCAUCUACUCGACCGUGGCGAGCUCCCUCGUCCUGGUGGUCUCGCUCGGCGCCAUCAGCUUCUGGAUGUGCUCCAACGGGUCGCUGCAGUGCCGGAUCUGCAUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 114
>I'-H3N2-HA0-mut-B mRNA
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SEQ ID NO: 115
>I'-B-Victoria-HA0-mut-B mRNA
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SEQ ID NO: 116
>I'-B-Yamagata-HA0-mut-B mRNA
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SEQ ID NO: 117
>I'-H1N1-B-120A mRNA
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SEQ ID NO: 118
>I'-H3N2-B-120A mRNA
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SEQ ID NO: 119
>I'-B-Victoria-B-120A mRNA
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SEQ ID NO: 120
>I'-B-Yamagata-B-120A mRNA
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SEQ ID NO: 121
>I'-H1N1-HA0-mut-B-120A mRNA
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SEQ ID NO: 122
>I'-H3N2-HA0-mut-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGACCAUCAUCGCCCUGAGCUACAUCCUGUGCCUGGUGUUCGCCCAGAAGAUCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCUGUGCCUGGGCCACCACGCCGUGCCCAACGGCACCAUCGUGAAGACCAUCACCAACGACCGGAUCGAGGUGACCAACGCCACCGAGCUGGUGCAGAACUCCAGCAUCGGCGAGAUCUGCGACUCCCCCCACCAGAUCCUGGACGGCGGCAACUGCACCCUGAUCGACGCCCUGCUGGGCGACCCCCAGUGCGACGGGUUCCAGAACAAGGAGUGGGACCUGUUCGUGGAGCGGAGCCGCGCCAACUCCAACUGCUACCCCUACGACGUGCCCGACUACGCCAGCCUGCGGUCCCUGGUGGCCAGCUCCGGCACCCUGGAGUUCAAGAACGAGAGCUUCAACUGGACCGGGGUCAAGCAGAACGGCACCUCCAGCGCCUGCAUCCGCGGGUCCAGCUCCAGCUUCUUCUCCCGGCUGAACUGGCUCACCCACCUGAACUACACCUACCCCGCCCUCAACGUGACCAUGCCCAACAACGAGCAGUUCGACAAGCUGUACAUCUGGGGCGUCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGAUCUCCCUCUUCGCCCAGCCCAGCGGGCGCAUCACCGUGUCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGUCAUCCCCAACAUCGGCUCCCGCCCGCGGAUCCGCGACAUCCCCAGCCGGAUCUCCAUCUACUGGACGAUCGUGAAGCCGGGGGACAUCCUGCUCAUCAACAGCACCGGCAACCUGAUCGCCCCCCGCGGGUACUUCAAGAUCCGGUCCGGCAAGAGCUCGAUCAUGCGCUCCGACGCCCCGAUCGGGAAGUGCAAGAGCGAGUGCAUCACCCCCAACGGCUCGAUCCCGAACGACAAGCCCUUCCAGAACGUCAACCGGAUCACGUACGGGGCCUGCCCGCGCUACGUGAAGCAGUCCACGCUCAAGCUGGCCACCGGCAUGCGGAACGUCCCCGAGAAGCAGACCCAGGGGAUCUUCGGCGCCAUCGCGGGGUUCAUCGAGAACGGCUGGGAGGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUUCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCUCAAGUCGACGCAGGCCGCGAUCGACCAGAUCAACGGCAAGCUGAACCGGCUCAUCGGGAAGACGAACGAGAAGUUCCACCAGAUCGAGAAGGAGUUCUCCGAGGUCGAGGGCCGCGUGCAGGACCUGGAGAAGUACGUCGAGGACACCAAGAUCGACCUCUGGAGCUACAACGCCGAGCUGCUCGUGGCGCUGGAGAACCAGCACACCAUCGACCUCACGGACUCGGAGAUGAACAAGCUGUUCGAGAAGACGAAGAAGCAGCUCCGGGAGAACGCCGAGGACAUGGGGAACGGCUGCUUCAAGAUCUACCACAAGUGCGACAACGCGUGCAUCGGGUCCAUCCGCAACGAGACCUACGACCACAACGUCUACCGGGACGAGGCCCUGAACAACCGCUUCCAGAUCAAGGGCGUGGAGCUCAAGAGCGGGUACAAGGACUGGAUCCUGUGGAUCUCGUUCGCGAUGUCCUGCUUCCUCCUGUGCAUCGCCCUCCUGGGCUUCAUCAUGUGGGCGUGCCAGAAGGGGAACAUCCGGUGCAACAUCUGCAUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 123
>I'-B-Victoria-HA0-mut-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCCACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCUGUGCCCCAAGUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGCCCCAAGUGCACCGGCAAGAUCCCCAGCGCCCGGGUGUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGCACGUCCGCCUGUCCACCCACAACGUGAUCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCUACGAGAUCGGGACCAGCGGCUCCUGCCCCAACAUCACCAACGGGAACGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCUGACCAUCGAGGUGCCGUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACCGUCUGGGGCUUCCACAGCGACAACGAGACGCAGAUGGCCAAGCUGUACGGGGACUCCAAGCCCCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACCCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGGCUUCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCUGCCCCAGUCCGGGCGCAUCGUGGUCGACUACAUGGUGCAGAAGUCCGGCAAGACGGGGACCAUCACGUACCAGCGGGGCAUCCUGCUGCCGCAGAAGGUCUGGUGCGCCUCCGGGCGCAGCAAGGUGAUCAAGGGCUCCCUGCCCCUCAUCGGGGAGGCCGACUGCCUGCACGAGAAGUACGGCGGGCUCAACAAGAGCAAGCCGUACUACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCAUCGGGAACUGCCCCAUCUGGGUCAAGACCCCGCUGAAGCUCGCCAACGGCACGAAGUACCGGCCCCCGGCCAAGCUGCUCAAGGAGCAGGGGUUCUUCGGCGCCAUCGCCGGGUUCCUGGAGGGCGGGUGGGAGGGCAUGAUCGCCGGGUGGCACGGCUACACGUCCCACGGGGCCCACGGCGUGGCGGUCGCCGCGGACCUCAAGAGCACCCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACGAAGAACCUGAACUCCCUCAGCGAGCUGGAGGUGAAGAACCUCCAGCGCCUGUCCGGGGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUCGACGACCUGCGGGCCGACACCAUCAGCUCGCAGAUCGAGCUCGCGGUGCUGCUCUCCAACGAGGGCAUCAUCAACAGCGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGGCCCUCGGCGGUCGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGCACGUUCGACGCCGGGGAGUUCUCCCUGCCGACCUUCGACAGCCUCAACAUCACGGCGGCCUCGCUGAACGACGACGGCCUCGACAACCACACCAUCCUGCUCUACUACUCCACCGCGGCCAGCUCGCUGGCGGUGACGCUCAUGAUCGCCAUCUUCGUCGUGUACAUGGUCUCCCGCGACAACGUGAGCUGCUCGAUCUGCCUGUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 124
>I'-B-Yamagata-HA0-mut-B-120A mRNA
GAGUUAGGAGUUGGUGGCAGUUUCAAUAACAGGUCAUUGCCGAGAAAAGGAUAGCACUAUAAUAUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCUACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCUGUGCCCCGACUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGGCCCAUGUGCGUGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGAAGAUCCGCCUGUCCACCCAGAACGUCAUCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCUACCGGCUGGGCACCAGCGGGUCCUGCCCCAACGCCACCAGCAAGAUCGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUGCCCAAGGACAACUACAAGAACGCCACCAACCCCCUGACCGUCGAGGUGCCCUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACGGUCUGGGGCUUCCACUCCGACAACAAGACCCAGAUGAAGUCCCUGUACGGGGACUCCAACCCGCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACGCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGACUUCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCUGCCCCAGUCCGGCCGCAUCGUGGUCGACUACAUGAUGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCAUCGUGUACCAGCGGGGGGUCCUGCUGCCGCAGAAGGUGUGGUGCGCCAGCGGCCGCUCCAAGGUCAUCAAGGGGAGCCUGCCCCUCAUCGGCGAGGCCGACUGCCUGCACGAGGAGUACGGGGGCCUCAACAAGUCCAAGCCGUACUACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCAUCGGCAACUGCCCGAUCUGGGUGAAGACCCCCCUGAAGCUCGCCAACGGGACGAAGUACCGGCCGCCCGCCAAGCUGCUCAAGGAGCAGGGCUUCUUCGGGGCCAUCGCCGGCUUCCUGGAGGGGGGCUGGGAGGGGAUGAUCGCCGGCUGGCACGGGUACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGUCGCGGUGGCCGCGGACCUCAAGUCCACGCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACCAAGAACCUGAACAGCCUCUCCGAGCUGGAGGUCAAGAACCUCCAGCGCCUGAGCGGCGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUGGACGACCUGCGGGCCGACACGAUCUCGUCCCAGAUCGAGCUCGCGGUCCUGCUCAGCAACGAGGGGAUCAUCAACUCGGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGCCCGUCCGCGGUGGACAUCGGGAACGGCUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGGACCUUCAACGCCGGCGAGUUCAGCCUGCCCACGUUCGACUCGCUCAACAUCACCGCGGCCUCCCUGAACGACGACGGGCUCGACAACCACACGAUCCUGCUCUACUACAGCACCGCGGCCUCGUCCCUGGCGGUCACGCUCAUGCUGGCCAUCUUCAUCGUGUACAUGGUCAGCCGCGACAACGUGUCGUGCUCCAUCUGCCUCUGAUGACUCGAGGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAUUUAUUUUCAUUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 125
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1(A/Wisconsin/588/2019) HA mRNA
AUGAAGGCCAUCCUGGUGGUGAUGCUGUACACCUUCACCACCGCCAACGCCGACACCCUGUGCAUCGGCUACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGUGGACACCGUGCUGGAGAAGAACGUGACCGUGACCCACAGCGUGAACCUGCUGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCUGUGCAAGCUGCGGGGCGUGGCCCCCCUGCACCUGGGCAAGUGCAACAUCGCCGGCUGGAUCCUGGGCAACCCCGAGUGCGAGUCCCUGAGCACCGCCCGCUCCUGGAGCUACAUCGUGGAGACCUCCAACAGCGACAACGGCACCUGCUACCCCGGGGACUUCAUCAACUACGAGGAGCUGCGGGAGCAGCUGUCCAGCGUGUCCAGCUUCGAGCGCUUCGAGAUCUUCCCCAAGACCUCCAGCUGGCCCAACCACGACUCCGACAACGGCGUGACCGCCGCCUGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCUUCUACAAGAACCUGAUCUGGCUGGUGAAGAAGGGCAAGUCCUACCCCAAGAUCAACCAGACCUACAUCAACGACAAGGGGAAGGAGGUCCUCGUGCUGUGGGGCAUCCACCACCCCCCCACCAUCGCCGACCAGCAGAGCCUCUACCAGAACGCCGACGCCUACGUCUUCGUGGGGACCUCCCGGUACAGCAAGAAGUUCAAGCCCGAGAUCGCCACCCGCCCCAAGGUCCGGGACCAGGAGGGCCGCAUGAACUACUACUGGACCCUGGUGGAGCCGGGGGACAAGAUCACCUUCGAGGCCACCGGCAACCUCGUCGCCCCGCGGUACGCCUUCACGAUGGAGCGCGACGCCGGGUCCGGCAUCAUCAUCAGCGACACCCCCGUGCACGACUGCAACACGACCUGCCAGACGCCCGAGGGGGCGAUCAACACCUCCCUGCCGUUCCAGAACGUCCACCCGAUCACGAUCGGCAAGUGCCCCAAGUACGUGAAGUCCACCAAGCUCCGGCUGGCCACGGGGCUCCGCAACGUCCCCUCCAUCCAGAGCCGGGGCCUGUUCGGGGCGAUCGCCGGCUUCAUCGAGGGGGGCUGGACCGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUACCACCACCAGAACGAGCAGGGCUCCGGGUACGCGGCCGACCUCAAGUCGACGCAGAACGCGAUCGACAAGAUCACCAACAAGGUCAACAGCGUGAUCGAGAAGAUGAACACGCAGUUCACCGCCGUCGGCAAGGAGUUCAACCACCUGGAGAAGCGCAUCGAGAACCUCAACAAGAAGGUGGACGACGGGUUCCUGGACAUCUGGACGUACAACGCGGAGCUCCUGGUCCUCCUGGAGAACGAGCGGACCCUCGACUACCACGACUCCAACGUGAAGAACCUGUACGAGAAGGUCCGCAACCAGCUCAAGAACAACGCCAAGGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGUUCUACCACAAGUGCGACAACACGUGCAUGGAGUCGGUGAAGAACGGCACCUACGACUACCCGAAGUACAGCGAGGAGGCGAAGCUGAACCGGGAGAAGAUCGACGGGGUCAAGCUCGACUCCACGCGCAUCUACCAGAUCCUGGCCAUCUACUCGACCGUGGCGAGCUCCCUCGUCCUGGUGGUCUCGCUCGGCGCCAUCAGCUUCUGGAUGUGCUCCAACGGGUCGCUGCAGUGCCGGAUCUGCAUCUGA
SEQ ID NO: 126
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2(A/Cambodia/e0826360/2020) HA mRNA
AUGAAGACCAUCAUCGCCCUGAGCUACAUCCUGUGCCUGGUGUUCGCCCAGAAGAUCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCUGUGCCUGGGCCACCACGCCGUGCCCAACGGCACCAUCGUGAAGACCAUCACCAACGACCGGAUCGAGGUGACCAACGCCACCGAGCUGGUGCAGAACUCCAGCAUCGGCGAGAUCUGCGACUCCCCCCACCAGAUCCUGGACGGCGGCAACUGCACCCUGAUCGACGCCCUGCUGGGCGACCCCCAGUGCGACGGGUUCCAGAACAAGGAGUGGGACCUGUUCGUGGAGCGGAGCCGCGCCAACUCCAACUGCUACCCCUACGACGUGCCCGACUACGCCAGCCUGCGGUCCCUGGUGGCCAGCUCCGGCACCCUGGAGUUCAAGAACGAGAGCUUCAACUGGACCGGGGUCAAGCAGAACGGCACCUCCAGCGCCUGCAUCCGCGGGUCCAGCUCCAGCUUCUUCUCCCGGCUGAACUGGCUCACCCACCUGAACUACACCUACCCCGCCCUCAACGUGACCAUGCCCAACAACGAGCAGUUCGACAAGCUGUACAUCUGGGGCGUCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGAUCUCCCUCUUCGCCCAGCCCAGCGGGCGCAUCACCGUGUCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGUCAUCCCCAACAUCGGCUCCCGCCCGCGGAUCCGCGACAUCCCCAGCCGGAUCUCCAUCUACUGGACGAUCGUGAAGCCGGGGGACAUCCUGCUCAUCAACAGCACCGGCAACCUGAUCGCCCCCCGCGGGUACUUCAAGAUCCGGUCCGGCAAGAGCUCGAUCAUGCGCUCCGACGCCCCGAUCGGGAAGUGCAAGAGCGAGUGCAUCACCCCCAACGGCUCGAUCCCGAACGACAAGCCCUUCCAGAACGUCAACCGGAUCACGUACGGGGCCUGCCCGCGCUACGUGAAGCAGUCCACGCUCAAGCUGGCCACCGGCAUGCGGAACGUCCCCGAGAAGCAGACCCGCGGGAUCUUCGGCGCCAUCGCGGGGUUCAUCGAGAACGGCUGGGAGGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUUCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCUCAAGUCGACGCAGGCCGCGAUCGACCAGAUCAACGGCAAGCUGAACCGGCUCAUCGGGAAGACGAACGAGAAGUUCCACCAGAUCGAGAAGGAGUUCUCCGAGGUCGAGGGCCGCGUGCAGGACCUGGAGAAGUACGUCGAGGACACCAAGAUCGACCUCUGGAGCUACAACGCCGAGCUGCUCGUGGCGCUGGAGAACCAGCACACCAUCGACCUCACGGACUCGGAGAUGAACAAGCUGUUCGAGAAGACGAAGAAGCAGCUCCGGGAGAACGCCGAGGACAUGGGGAACGGCUGCUUCAAGAUCUACCACAAGUGCGACAACGCGUGCAUCGGGUCCAUCCGCAACGAGACCUACGACCACAACGUCUACCGGGACGAGGCCCUGAACAACCGCUUCCAGAUCAAGGGCGUGGAGCUCAAGAGCGGGUACAAGGACUGGAUCCUGUGGAUCUCGUUCGCGAUGUCCUGCUUCCUCCUGUGCAUCGCCCUCCUGGGCUUCAUCAUGUGGGCGUGCCAGAAGGGGAACAUCCGGUGCAACAUCUGCAUCUGA
SEQ ID NO: 127
>B형 인플루엔자 바이러스 Victoria 계통(B/Washington/02/2019) HA mRNA
AUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCCACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCUGUGCCCCAAGUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGCCCCAAGUGCACCGGCAAGAUCCCCAGCGCCCGGGUGUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGCACGUCCGCCUGUCCACCCACAACGUGAUCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCUACGAGAUCGGGACCAGCGGCUCCUGCCCCAACAUCACCAACGGGAACGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCUGACCAUCGAGGUGCCGUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACCGUCUGGGGCUUCCACAGCGACAACGAGACGCAGAUGGCCAAGCUGUACGGGGACUCCAAGCCCCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACCCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGGCUUCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCUGCCCCAGUCCGGGCGCAUCGUGGUCGACUACAUGGUGCAGAAGUCCGGCAAGACGGGGACCAUCACGUACCAGCGGGGCAUCCUGCUGCCGCAGAAGGUCUGGUGCGCCUCCGGGCGCAGCAAGGUGAUCAAGGGCUCCCUGCCCCUCAUCGGGGAGGCCGACUGCCUGCACGAGAAGUACGGCGGGCUCAACAAGAGCAAGCCGUACUACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCAUCGGGAACUGCCCCAUCUGGGUCAAGACCCCGCUGAAGCUCGCCAACGGCACGAAGUACCGGCCCCCGGCCAAGCUGCUCAAGGAGCGCGGGUUCUUCGGCGCCAUCGCCGGGUUCCUGGAGGGCGGGUGGGAGGGCAUGAUCGCCGGGUGGCACGGCUACACGUCCCACGGGGCCCACGGCGUGGCGGUCGCCGCGGACCUCAAGAGCACCCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACGAAGAACCUGAACUCCCUCAGCGAGCUGGAGGUGAAGAACCUCCAGCGCCUGUCCGGGGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUCGACGACCUGCGGGCCGACACCAUCAGCUCGCAGAUCGAGCUCGCGGUGCUGCUCUCCAACGAGGGCAUCAUCAACAGCGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGGCCCUCGGCGGUCGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGCACGUUCGACGCCGGGGAGUUCUCCCUGCCGACCUUCGACAGCCUCAACAUCACGGCGGCCUCGCUGAACGACGACGGCCUCGACAACCACACCAUCCUGCUCUACUACUCCACCGCGGCCAGCUCGCUGGCGGUGACGCUCAUGAUCGCCAUCUUCGUCGUGUACAUGGUCUCCCGCGACAACGUGAGCUGCUCGAUCUGCCUGUGA
SEQ ID NO: 128
>B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata 계통(B/Phuket/3073/2013) HA mRNA
AUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCUACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCUGUGCCCCGACUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGGCCCAUGUGCGUGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGAAGAUCCGCCUGUCCACCCAGAACGUCAUCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCUACCGGCUGGGCACCAGCGGGUCCUGCCCCAACGCCACCAGCAAGAUCGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUGCCCAAGGACAACUACAAGAACGCCACCAACCCCCUGACCGUCGAGGUGCCCUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACGGUCUGGGGCUUCCACUCCGACAACAAGACCCAGAUGAAGUCCCUGUACGGGGACUCCAACCCGCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACGCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGACUUCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCUGCCCCAGUCCGGCCGCAUCGUGGUCGACUACAUGAUGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCAUCGUGUACCAGCGGGGGGUCCUGCUGCCGCAGAAGGUGUGGUGCGCCAGCGGCCGCUCCAAGGUCAUCAAGGGGAGCCUGCCCCUCAUCGGCGAGGCCGACUGCCUGCACGAGGAGUACGGGGGCCUCAACAAGUCCAAGCCGUACUACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCAUCGGCAACUGCCCGAUCUGGGUGAAGACCCCCCUGAAGCUCGCCAACGGGACGAAGUACCGGCCGCCCGCCAAGCUGCUCAAGGAGCGCGGCUUCUUCGGGGCCAUCGCCGGCUUCCUGGAGGGGGGCUGGGAGGGGAUGAUCGCCGGCUGGCACGGGUACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGUCGCGGUGGCCGCGGACCUCAAGUCCACGCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACCAAGAACCUGAACAGCCUCUCCGAGCUGGAGGUCAAGAACCUCCAGCGCCUGAGCGGCGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUGGACGACCUGCGGGCCGACACGAUCUCGUCCCAGAUCGAGCUCGCGGUCCUGCUCAGCAACGAGGGGAUCAUCAACUCGGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGCCCGUCCGCGGUGGACAUCGGGAACGGCUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGGACCUUCAACGCCGGCGAGUUCAGCCUGCCCACGUUCGACUCGCUCAACAUCACCGCGGCCUCCCUGAACGACGACGGGCUCGACAACCACACGAUCCUGCUCUACUACAGCACCGCGGCCUCGUCCCUGGCGGUCACGCUCAUGCUGGCCAUCUUCAUCGUGUACAUGGUCAGCCGCGACAACGUGUCGUGCUCCAUCUGCCUCUGA
SEQ ID NO: 129
>SARS-COV-2 BA.4 스파이크 mRNA
AUGUUCGUGUUCCUGGUGCUGCUGCCCCUGGUGAGCUCUCAGUGCGUGAACCUGAUCACAAGAACACAGUCGUACACCAACAGCUUCACAAGAGGCGUGUACUACCCCGACAAGGUGUUCAGAAGCAGCGUGCUGCACUCCACCCAAGACCUGUUUCUGCCCUUCUUCAGCAACGUGACCUGGUUCCACGCCAUCAGCGGCACCAACGGCACCAAGAGAUUCGACAACCCCGUGCUGCCCUUCAACGACGGCGUGUACUUCGCUAGCACCGAAAAGAGCAACAUCAUCAGAGGCUGGAUCUUCGGCACCACCCUAGACUCCAAGACACAAAGCCUGCUGAUCGUUAACAACGCGACCAACGUGGUGAUCAAGGUGUGCGAGUUUCAGUUCUGCAACGACCCCUUCCUGGACGUGUACUACCACAAGAACAACAAGAGCUGGAUGGAGAGCGAGUUCAGAGUCUACAGCAGCGCCAACAACUGCACCUUCGAGUACGUGUCUCAGCCCUUCCUGAUGGACCUGGAGGGCAAGCAAGGCAAUUUCAAGAACCUAAGAGAGUUCGUGUUCAAGAACAUCGACGGCUACUUCAAGAUCUACAGCAAGCACACCCCCAUCAACCUGGGGAGAGACCUGCCCCAAGGCUUCAGCGCCCUGGAGCCCCUGGUGGACCUGCCCAUCGGCAUCAACAUCACAAGAUUUCAGACCCUGCUGGCCCUGCACCGUAGCUACCUAACCCCCGGCGAUAGUUCCUCUGGCUGGACGGCCGGCGCUGCCGCCUACUACGUGGGCUACCUGCAGCCUAGAACCUUCCUGCUGAAGUACAACGAGAACGGCACUAUCACUGAUGCCGUGGACUGUGCCCUGGACCCCCUGAGCGAGACCAAGUGCACCCUCAAGAGCUUCACCGUGGAGAAGGGCAUCUAUCAGACAAGCAACUUCAGAGUGCAGCCCACCGAGAGCAUCGUGAGAUUCCCCAACAUCACCAACCUGUGCCCCUUCGACGAGGUGUUCAACGCCACAAGAUUCGCUAGCGUGUACGCGUGGAACAGAAAGAGAAUCAGCAACUGCGUGGCCGACUACAGCGUGCUGUACAACUUCGCUCCCUUCUUCGCCUUCAAGUGCUAUGGCGUCAGCCCCACCAAGCUGAACGACCUGUGCUUCACCAACGUGUACGCCGACAGCUUCGUGAUCAGAGGCAACGAGGUGAGCCAGAUUGCCCCCGGGCAAACCGGCAACAUCGCCGACUACAACUACAAGCUGCCCGACGACUUCACCGGCUGCGUGAUCGCGUGGAACAGCAAUAAGCUGGAUUCCAAGGUGGGCGGCAACUACAACUACCGGUACAGACUGUUCAGAAAGAGCAACCUGAAGCCCUUCGAGAGAGACAUCAGCACCGAGAUCUACCAAGCCGGCAACAAGCCCUGCAACGGCGUGGCGGGCGUCAACUGCUACUUCCCCCUGCAGAGCUACGGCUUUAGGCCCACCUACGGCGUGGGCCAUCAGCCCUACAGAGUGGUGGUGCUGAGCUUCGAGCUGCUGCACGCCCCCGCAACCGUGUGCGGCCCCAAAAAGAGCACCAACCUGGUGAAGAACAAGUGCGUGAACUUCAACUUUAAUGGCCUUAAGGGCACGGGCGUGCUGACCGAGAGCAACAAGAAGUUCCUGCCAUUUCAGCAAUUCGGCAGAGACAUCGCCGACACCACCGACGCGGUCAGAGACCCUCAGACCCUGGAGAUCCUGGACAUCACCCCCUGUAGCUUCGGCGGCGUGAGCGUGAUCACCCCCGGCACUAACACAAGCAACCAAGUGGCCGUGCUGUACCAAGGCGUGAACUGCACCGAGGUGCCCGUGGCCAUCCACGCCGAUCAGCUGACCCCCACCUGGAGAGUAUACAGCACCGGAAGCAACGUGUUUCAGACAAGAGCCGGCUGCCUGAUCGGCGCCGAGUACGUGAACAACAGCUACGAGUGCGACAUCCCCAUCGGCGCCGGCAUCUGCGCUAGCUAUCAGACACAGACCAAGAGCCACCGGAGAGCUAGAAGCGUGGCUUCUCAGAGCAUCAUCGCCUACACCAUGAGCCUGGGCGCCGAGAACAGCGUGGCCUACAGCAACAACAGCAUCGCCAUCCCCACCAACUUCACCAUCAGCGUGACCACCGAGAUCCUGCCCGUAAGUAUGACCAAGACAAGCGUGGACUGCACCAUGUACAUCUGCGGCGACAGCACCGAGUGCAGCAACCUGCUGCUGCAGUACGGCAGCUUCUGCACACAGCUGAAGAGAGCCCUGACCGGCAUCGCCGUGGAGCAAGACAAGAACACCCAAGAGGUGUUCGCCCAAGUGAAGCAGAUCUACAAGACCCCCCCCAUCAAGUACUUCGGCGGCUUCAACUUCAGCCAAAUCCUGCCCGACCCUAGCAAGCCUAGCAAGCGGAGCUUCAUCGAGGACCUGCUGUUCAACAAGGUGACCCUGGCCGACGCCGGCUUCAUCAAGCAGUACGGCGACUGCCUAGGCGACAUCGCAGCUAGAGACCUGAUCUGCGCUCAGAAGUUCAAUGGACUCACCGUGCUCCCCCCCCUGCUGACCGACGAGAUGAUCGCUCAGUACACCUCUGCCCUGCUGGCGGGAACCAUAACAAGCGGUUGGACAUUUGGCGCCGGGGCCGCACUGCAAAUCCCCUUCGCCAUGCAGAUGGCCUACAGAUUCAACGGCAUCGGCGUGACACAGAACGUGCUGUACGAGAAUCAGAAGCUGAUCGCCAAUCAGUUCAACAGCGCCAUCGGCAAGAUCCAAGACAGCCUGAGCAGCACCGCUAGCGCCCUGGGCAAGCUGCAAGACGUGGUGAAUCACAACGCCCAAGCCCUGAACACCCUGGUGAAGCAGCUGAGCAGCAAGUUCGGCGCCAUCAGCAGCGUAUUGAAUGACAUCCUGUCUAGACUGGACCCCCCCGAGGCCGAGGUGCAGAUCGACAGACUGAUCACCGGCAGACUGCAGAGCCUGCAGACCUACGUGACACAGCAGCUGAUCAGAGCCGCCGAGAUCAGAGCUAGCGCCAACCUGGCCGCCACCAAGAUGAGCGAGUGCGUGCUGGGGCAGAGCAAGAGAGUGGACUUCUGCGGCAAGGGCUACCACCUGAUGAGCUUCCCUCAGAGCGCCCCCCACGGCGUGGUGUUCCUGCACGUGACCUACGUGCCCGCCCAAGAGAAGAACUUCACCACCGCUCCCGCCAUCUGCCACGACGGCAAGGCCCACUUCCCUAGAGAGGGCGUGUUCGUGAGCAACGGCACCCACUGGUUCGUGACACAGAGAAACUUCUACGAGCCUCAGAUCAUCACCACCGACAACACCUUCGUGAGCGGCAACUGCGACGUGGUGAUCGGCAUAGUGAACAACACCGUAUACGACCCCCUGCAGCCCGAGCUGGACAGCUUCAAGGAGGAGCUGGACAAGUACUUCAAAAACCAUACUAGCCCCGACGUGGACCUGGGAGACAUCUCUGGCAUCAACGCUAGCGUGGUGAACAUUCAGAAGGAGAUCGACCGGCUGAAUGAGGUGGCCAAGAACCUGAACGAGAGCCUGAUCGACCUGCAAGAGCUGGGCAAGUACGAGCAGUACAUCAAGUGGCCCUGGUACAUCUGGCUGGGCUUCAUCGCCGGCCUGAUCGCCAUCGUGAUGGUGACCAUCAUGCUGUGCUGCAUGACAAGCUGUUGCAGCUGCCUGAAAGGUUGCUGCAGCUGUGGCUCGUGCUGCAAGUUCGACGAGGACGACAGCGAGCCCGUGCUGAAGGGCGUGAAGCUGCACUACACCUGAUGA
SEQ ID NO: 130
>A형 인플루엔자 바이러스 H1N1 HA0 돌연변이체 mRNA
AUGAAGGCCAUCCUGGUGGUGAUGCUGUACACCUUCACCACCGCCAACGCCGACACCCUGUGCAUCGGCUACCACGCCAACAACAGCACCGACACCGUGGACACCGUGCUGGAGAAGAACGUGACCGUGACCCACAGCGUGAACCUGCUGGAGGACAAGCACAACGGCAAGCUGUGCAAGCUGCGGGGCGUGGCCCCCCUGCACCUGGGCAAGUGCAACAUCGCCGGCUGGAUCCUGGGCAACCCCGAGUGCGAGUCCCUGAGCACCGCCCGCUCCUGGAGCUACAUCGUGGAGACCUCCAACAGCGACAACGGCACCUGCUACCCCGGGGACUUCAUCAACUACGAGGAGCUGCGGGAGCAGCUGUCCAGCGUGUCCAGCUUCGAGCGCUUCGAGAUCUUCCCCAAGACCUCCAGCUGGCCCAACCACGACUCCGACAACGGCGUGACCGCCGCCUGCCCCCACGCCGGGGCCAAGAGCUUCUACAAGAACCUGAUCUGGCUGGUGAAGAAGGGCAAGUCCUACCCCAAGAUCAACCAGACCUACAUCAACGACAAGGGGAAGGAGGUCCUCGUGCUGUGGGGCAUCCACCACCCCCCCACCAUCGCCGACCAGCAGAGCCUCUACCAGAACGCCGACGCCUACGUCUUCGUGGGGACCUCCCGGUACAGCAAGAAGUUCAAGCCCGAGAUCGCCACCCGCCCCAAGGUCCGGGACCAGGAGGGCCGCAUGAACUACUACUGGACCCUGGUGGAGCCGGGGGACAAGAUCACCUUCGAGGCCACCGGCAACCUCGUCGCCCCGCGGUACGCCUUCACGAUGGAGCGCGACGCCGGGUCCGGCAUCAUCAUCAGCGACACCCCCGUGCACGACUGCAACACGACCUGCCAGACGCCCGAGGGGGCGAUCAACACCUCCCUGCCGUUCCAGAACGUCCACCCGAUCACGAUCGGCAAGUGCCCCAAGUACGUGAAGUCCACCAAGCUCCGGCUGGCCACGGGGCUCCGCAACGUCCCCUCCAUCCAGAGCCAGGGCCUGUUCGGGGCGAUCGCCGGCUUCAUCGAGGGGGGCUGGACCGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUACCACCACCAGAACGAGCAGGGCUCCGGGUACGCGGCCGACCUCAAGUCGACGCAGAACGCGAUCGACAAGAUCACCAACAAGGUCAACAGCGUGAUCGAGAAGAUGAACACGCAGUUCACCGCCGUCGGCAAGGAGUUCAACCACCUGGAGAAGCGCAUCGAGAACCUCAACAAGAAGGUGGACGACGGGUUCCUGGACAUCUGGACGUACAACGCGGAGCUCCUGGUCCUCCUGGAGAACGAGCGGACCCUCGACUACCACGACUCCAACGUGAAGAACCUGUACGAGAAGGUCCGCAACCAGCUCAAGAACAACGCCAAGGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGUUCUACCACAAGUGCGACAACACGUGCAUGGAGUCGGUGAAGAACGGCACCUACGACUACCCGAAGUACAGCGAGGAGGCGAAGCUGAACCGGGAGAAGAUCGACGGGGUCAAGCUCGACUCCACGCGCAUCUACCAGAUCCUGGCCAUCUACUCGACCGUGGCGAGCUCCCUCGUCCUGGUGGUCUCGCUCGGCGCCAUCAGCUUCUGGAUGUGCUCCAACGGGUCGCUGCAGUGCCGGAUCUGCAUCUGA
SEQ ID NO: 131
>A형 인플루엔자 바이러스 H3N2 HA0 돌연변이체 mRNA
AUGAAGACCAUCAUCGCCCUGAGCUACAUCCUGUGCCUGGUGUUCGCCCAGAAGAUCCCCGGCAACGACAACAGCACCGCCACCCUGUGCCUGGGCCACCACGCCGUGCCCAACGGCACCAUCGUGAAGACCAUCACCAACGACCGGAUCGAGGUGACCAACGCCACCGAGCUGGUGCAGAACUCCAGCAUCGGCGAGAUCUGCGACUCCCCCCACCAGAUCCUGGACGGCGGCAACUGCACCCUGAUCGACGCCCUGCUGGGCGACCCCCAGUGCGACGGGUUCCAGAACAAGGAGUGGGACCUGUUCGUGGAGCGGAGCCGCGCCAACUCCAACUGCUACCCCUACGACGUGCCCGACUACGCCAGCCUGCGGUCCCUGGUGGCCAGCUCCGGCACCCUGGAGUUCAAGAACGAGAGCUUCAACUGGACCGGGGUCAAGCAGAACGGCACCUCCAGCGCCUGCAUCCGCGGGUCCAGCUCCAGCUUCUUCUCCCGGCUGAACUGGCUCACCCACCUGAACUACACCUACCCCGCCCUCAACGUGACCAUGCCCAACAACGAGCAGUUCGACAAGCUGUACAUCUGGGGCGUCCACCACCCCAGCACCGACAAGGACCAGAUCUCCCUCUUCGCCCAGCCCAGCGGGCGCAUCACCGUGUCCACGAAGCGGAGCCAGCAGGCCGUCAUCCCCAACAUCGGCUCCCGCCCGCGGAUCCGCGACAUCCCCAGCCGGAUCUCCAUCUACUGGACGAUCGUGAAGCCGGGGGACAUCCUGCUCAUCAACAGCACCGGCAACCUGAUCGCCCCCCGCGGGUACUUCAAGAUCCGGUCCGGCAAGAGCUCGAUCAUGCGCUCCGACGCCCCGAUCGGGAAGUGCAAGAGCGAGUGCAUCACCCCCAACGGCUCGAUCCCGAACGACAAGCCCUUCCAGAACGUCAACCGGAUCACGUACGGGGCCUGCCCGCGCUACGUGAAGCAGUCCACGCUCAAGCUGGCCACCGGCAUGCGGAACGUCCCCGAGAAGCAGACCCAGGGGAUCUUCGGCGCCAUCGCGGGGUUCAUCGAGAACGGCUGGGAGGGGAUGGUGGACGGCUGGUACGGGUUCCGGCACCAGAACAGCGAGGGCCGCGGGCAGGCCGCGGACCUCAAGUCGACGCAGGCCGCGAUCGACCAGAUCAACGGCAAGCUGAACCGGCUCAUCGGGAAGACGAACGAGAAGUUCCACCAGAUCGAGAAGGAGUUCUCCGAGGUCGAGGGCCGCGUGCAGGACCUGGAGAAGUACGUCGAGGACACCAAGAUCGACCUCUGGAGCUACAACGCCGAGCUGCUCGUGGCGCUGGAGAACCAGCACACCAUCGACCUCACGGACUCGGAGAUGAACAAGCUGUUCGAGAAGACGAAGAAGCAGCUCCGGGAGAACGCCGAGGACAUGGGGAACGGCUGCUUCAAGAUCUACCACAAGUGCGACAACGCGUGCAUCGGGUCCAUCCGCAACGAGACCUACGACCACAACGUCUACCGGGACGAGGCCCUGAACAACCGCUUCCAGAUCAAGGGCGUGGAGCUCAAGAGCGGGUACAAGGACUGGAUCCUGUGGAUCUCGUUCGCGAUGUCCUGCUUCCUCCUGUGCAUCGCCCUCCUGGGCUUCAUCAUGUGGGCGUGCCAGAAGGGGAACAUCCGGUGCAACAUCUGCAUCUGA
SEQ ID NO: 132
>B형 인플루엔자 바이러스/Victoria HA0 돌연변이체 mRNA
AUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCCACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCGAGACCCGGGGCAAGCUGUGCCCCAAGUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGCCCCAAGUGCACCGGCAAGAUCCCCAGCGCCCGGGUGUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGCACGUCCGCCUGUCCACCCACAACGUGAUCAACGCCGAGGACGCCCCCGGCCGGCCCUACGAGAUCGGGACCAGCGGCUCCUGCCCCAACAUCACCAACGGGAACGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUCCCCAAGAACAAGACCGCCACCAACCCCCUGACCAUCGAGGUGCCGUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACCGUCUGGGGCUUCCACAGCGACAACGAGACGCAGAUGGCCAAGCUGUACGGGGACUCCAAGCCCCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACCCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGGCUUCCCGAACCAGACGGAGGACGGGGGCCUGCCCCAGUCCGGGCGCAUCGUGGUCGACUACAUGGUGCAGAAGUCCGGCAAGACGGGGACCAUCACGUACCAGCGGGGCAUCCUGCUGCCGCAGAAGGUCUGGUGCGCCUCCGGGCGCAGCAAGGUGAUCAAGGGCUCCCUGCCCCUCAUCGGGGAGGCCGACUGCCUGCACGAGAAGUACGGCGGGCUCAACAAGAGCAAGCCGUACUACACCGGCGAGCACGCCAAGGCCAUCGGGAACUGCCCCAUCUGGGUCAAGACCCCGCUGAAGCUCGCCAACGGCACGAAGUACCGGCCCCCGGCCAAGCUGCUCAAGGAGCAGGGGUUCUUCGGCGCCAUCGCCGGGUUCCUGGAGGGCGGGUGGGAGGGCAUGAUCGCCGGGUGGCACGGCUACACGUCCCACGGGGCCCACGGCGUGGCGGUCGCCGCGGACCUCAAGAGCACCCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACGAAGAACCUGAACUCCCUCAGCGAGCUGGAGGUGAAGAACCUCCAGCGCCUGUCCGGGGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUCGACGACCUGCGGGCCGACACCAUCAGCUCGCAGAUCGAGCUCGCGGUGCUGCUCUCCAACGAGGGCAUCAUCAACAGCGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGGCCCUCGGCGGUCGAGAUCGGCAACGGGUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGCACGUUCGACGCCGGGGAGUUCUCCCUGCCGACCUUCGACAGCCUCAACAUCACGGCGGCCUCGCUGAACGACGACGGCCUCGACAACCACACCAUCCUGCUCUACUACUCCACCGCGGCCAGCUCGCUGGCGGUGACGCUCAUGAUCGCCAUCUUCGUCGUGUACAUGGUCUCCCGCGACAACGUGAGCUGCUCGAUCUGCCUGUGA
SEQ ID NO: 133
>B형 인플루엔자 바이러스/Yamagata HA0 돌연변이체 mRNA
AUGAAGGCCAUCAUCGUGCUGCUGAUGGUGGUGACCAGCAACGCCGACCGGAUCUGCACCGGCAUCACCAGCUCCAACAGCCCCCACGUGGUGAAGACCGCCACCCAGGGCGAGGUGAACGUGACCGGCGUGAUCCCCCUGACCACCACCCCCACCAAGUCCUACUUCGCCAACCUGAAGGGCACCCGGACCCGCGGCAAGCUGUGCCCCGACUGCCUGAACUGCACCGACCUGGACGUGGCCCUGGGCCGGCCCAUGUGCGUGGGCACCACCCCCAGCGCCAAGGCCUCCAUCCUGCACGAGGUGCGCCCCGUGACCAGCGGCUGCUUCCCCAUCAUGCACGACCGCACCAAGAUCCGGCAGCUGCCCAACCUGCUGCGGGGGUACGAGAAGAUCCGCCUGUCCACCCAGAACGUCAUCGACGCCGAGAAGGCCCCCGGCGGGCCCUACCGGCUGGGCACCAGCGGGUCCUGCCCCAACGCCACCAGCAAGAUCGGCUUCUUCGCCACCAUGGCCUGGGCCGUGCCCAAGGACAACUACAAGAACGCCACCAACCCCCUGACCGUCGAGGUGCCCUACAUCUGCACCGAGGGGGAGGACCAGAUCACGGUCUGGGGCUUCCACUCCGACAACAAGACCCAGAUGAAGUCCCUGUACGGGGACUCCAACCCGCAGAAGUUCACGAGCUCCGCCAACGGCGUGACCACGCACUACGUCAGCCAGAUCGGGGACUUCCCGGACCAGACCGAGGACGGCGGGCUGCCCCAGUCCGGCCGCAUCGUGGUCGACUACAUGAUGCAGAAGCCCGGGAAGACGGGCACCAUCGUGUACCAGCGGGGGGUCCUGCUGCCGCAGAAGGUGUGGUGCGCCAGCGGCCGCUCCAAGGUCAUCAAGGGGAGCCUGCCCCUCAUCGGCGAGGCCGACUGCCUGCACGAGGAGUACGGGGGCCUCAACAAGUCCAAGCCGUACUACACGGGGAAGCACGCCAAGGCCAUCGGCAACUGCCCGAUCUGGGUGAAGACCCCCCUGAAGCUCGCCAACGGGACGAAGUACCGGCCGCCCGCCAAGCUGCUCAAGGAGCAGGGCUUCUUCGGGGCCAUCGCCGGCUUCCUGGAGGGGGGCUGGGAGGGGAUGAUCGCCGGCUGGCACGGGUACACCAGCCACGGCGCCCACGGGGUCGCGGUGGCCGCGGACCUCAAGUCCACGCAGGAGGCCAUCAACAAGAUCACCAAGAACCUGAACAGCCUCUCCGAGCUGGAGGUCAAGAACCUCCAGCGCCUGAGCGGCGCGAUGGACGAGCUCCACAACGAGAUCCUGGAGCUCGACGAGAAGGUGGACGACCUGCGGGCCGACACGAUCUCGUCCCAGAUCGAGCUCGCGGUCCUGCUCAGCAACGAGGGGAUCAUCAACUCGGAGGACGAGCACCUGCUCGCCCUGGAGCGGAAGCUCAAGAAGAUGCUGGGCCCGUCCGCGGUGGACAUCGGGAACGGCUGCUUCGAGACCAAGCACAAGUGCAACCAGACGUGCCUCGACCGCAUCGCCGCGGGGACCUUCAACGCCGGCGAGUUCAGCCUGCCCACGUUCGACUCGCUCAACAUCACCGCGGCCUCCCUGAACGACGACGGGCUCGACAACCACACGAUCCUGCUCUACUACAGCACCGCGGCCUCGUCCCUGGCGGUCACGCUCAUGCUGGCCAUCUUCAUCGUGUACAUGGUCAGCCGCGACAACGUGUCGUGCUCCAUCUGCCUCUGA
SEQ ID NO: 134
>Poly A
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 135
>SARS-COV-2 BA.4 스파이크 아미노산 서열
MFVFLVLLPLVSSQCVNLITRTQSYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAISGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLGRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDXSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFDEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNFAPFFAFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGNEVSQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNKLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGNKPCNGVAGVNCYFPLQSYGFRPTYGVGHQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLKGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEYVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTKSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVXMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLKRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKYFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNHNAQALNTLVKQLSSKFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT
SEQ ID NO: 136
서열목록 전자파일 첨부
Claims (35)
- 핵산 작제물로서, 이는:
(a) 오픈 리딩 프레임(ORF), 및
(b) 5' 비번역 영역 요소(5'UTR)를 포함하며;
여기서, 상기 5'UTR은 ARHGAP 유전자로부터 유래되며;
바람직하게는, 상기 ARHGAP는 ARHGAP15이며;
보다 바람직하게는, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 44에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 절단체를 포함하는, 핵산 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 5'UTR은 UTR 내에서 ATG에 의한 번역 개시를 억제하는 데 사용될 수 있는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하며;
바람직하게는, 상기 점 돌연변이는 5'UTR에서 ATG 서열의 A, T 또는 G 중 임의의 하나 이상의 부위에서의 돌연변이로부터 선택되며;
보다 바람직하게는, 상기 돌연변이는 A가 G, C 또는 T로 돌연변이되는, 핵산 작제물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 5'UTR 절단체는 ORF가 코딩하는 단백질의 발현을 조절하는 기능을 여전히 유지하거나, 또는 상기 5'UTR 절단체는 천연 5'UTR과 비교하여 ORF가 코딩하는 단백질의 발현을 조절하는 향상된 기능을 가지며;
바람직하게는, 상기 5'UTR 절단체의 절단 방법은 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것; 및/또는, 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시키는 것을 포함하는, 핵산 작제물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5'UTR 절단체는 5' 말단으로부터 3' 말단까지의 서열 방향으로, 5' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시킴으로써 형성되고; 및/또는 3' 말단으로부터 5' 말단까지의 서열 방향으로, 3' 말단의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 결실시킴으로써 형성되며;
바람직하게는, 상기 5'UTR 절단체는 SEQ ID NO: 44에 제시된 서열 중 적어도 5개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 보다 바람직하게는, SEQ ID NO: 2에 제시된 서열 중 적어도 7개의 연속적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
바람직하게는, 상기 5'UTR 절단체의 5' 말단의 뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 44에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 1~57번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이고, 보다 바람직하게는 SEQ ID NO: 2에 제시된 서열의 자연 계수에 따른 1~13 또는 17~29번째 위치 중 임의의 위치의 뉴클레오티드이며;
바람직하게는, 상기 5'UTR 절단체는 CTATAAT 또는 SEQ ID NO: 193에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5'UTR은 SEQ ID NO: 2, 28~43, 76, 137~196 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 CTATAAT를 포함하거나; 또는 전술한 임의의 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이는:
(c) 3' 비번역 영역 요소(3'UTR)를 추가로 포함하며;
바람직하게는, 상기 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 유전자로부터 유래된 3'UTR을 포함하며;
보다 바람직하게는, 상기 3'UTR은 ARHGAP15로부터 유래된 3'UTR을 포함하는, 핵산 작제물. - 제6항에 있어서, 여기서,
상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는, 상기 3'UTR은 SEQ ID NO: 7~10 중 임의의 하나와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이는:
(d) 폴리아데닐(poly-A) 꼬리를 추가로 포함하는, 핵산 작제물. - 제8항에 있어서, 여기서,
상기 poly-A 꼬리는 HGH polyA, SV40polyA, BGH polyA, rbGlob polyA 또는 SV40late polyA로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 16 또는 SEQ ID NO: 135에 제시되거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ORF는 바이러스 항원을 코딩하고; 바람직하게는, 상기 ORF는 코로나바이러스 항원 또는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩하며;
상기 코로나바이러스는 바람직하게는 SARS-COV-2이고, 상기 코로나바이러스 항원은 바람직하게는 스파이크 단백질이며;
보다 바람직하게는, 상기 스파이크 단백질은 SARS-COV-2, SARS-COV-2 Alpha, SARS-COV-2 Beta, SARS-COV-2 Gamma, SARS-COV-2 Kappa, SARS-COV-2 Delta 또는 SARS-COV-2 Omicron 중 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택되며;
상기 인플루엔자 바이러스는 바람직하게는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스이고, 상기 항원은 헤마글루티닌 단백질(HA) 및/또는 세라미다제(NA)이며;
보다 바람직하게는, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria 및 B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata 중 임의의 바이러스 균주의 헤마글루티닌 단백질 및/또는 뉴라미니다제로부터 선택되는, 핵산 작제물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서,
상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 83~86, 98~101 및 136 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하며;
바람직하게는, 상기 ORF는 SEQ ID NO: 13, 15, 20, 22, 24, 81, 87~90, 97, 102~105 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 SEQ ID NO: 13, 15, 20, 22, 24, 81, 87~90, 97, 102~105 중 임의의 하나에 제시된 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물. - 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 18~19에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 작제물.
- RNA 분자로서, 이는:
(a) 오픈 리딩 프레임(ORF);
(b) 5' 비번역 영역 요소(5'UTR); 및
(c) 3' 비번역 영역 요소(3'UTR)를 포함하며;
상기 5'UTR은 ARHGAP, HSPB1, HBB 또는 CCL13 중 임의의 유전자로부터 유래된 5'UTR로부터 선택되고, 상기 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 유전자로부터 유래된 3'UTR로부터 선택되며;
상기 ARHGAP는 바람직하게는 ARHGAP15이고, 상기 5'UTR은 바람직하게는 SEQ ID NO: 79에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 절단체를 포함하는, RNA 분자. - 제13항에 있어서, 상기 5'UTR 및 3'UTR은 다음과 같은 임의의 조합으로부터 선택되며:
1) 5'UTR은 ARHGAP의 5'UTR로부터 유래되고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 하나의 3'UTR로부터 유래됨;
2) 5'UTR은 HSPB1의 5'UTR로부터 유래되고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 하나의 3'UTR로부터 유래됨;
3) 5'UTR은 HBB의 5'UTR로부터 유래되고, 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 하나의 3'UTR로부터 유래됨;
4) 5'UTR은 CCL13의 5'UTR, 3'UTR은 HBB, ARHGAP, CORO1A 또는 HPX 중 임의의 하나의 3'UTR로부터 유래됨;
바람직하게는,
상기 ARHGAP의 5'UTR은 SEQ ID NO: 45~46, 63~75, 77~78, CUAUAAU 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 CUAUAAU를 포함하거나, 또는 전술한 임의의 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 HSPB1로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 47에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 HBB로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 48에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 CCL13으로부터 유래된 5'UTR은 SEQ ID NO: 49에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 HBB로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 50에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 ARHGAP로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 51에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 CORO1A로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 52에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
상기 HPX로부터 유래된 3'UTR은 SEQ ID NO: 53에 제시된 바와 같거나 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNA 분자. - 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ORF는 바이러스 항원을 코딩하고; 바람직하게는, 상기 ORF는 코로나바이러스 항원 또는 인플루엔자 바이러스 항원을 코딩하며;
상기 코로나바이러스는 바람직하게는 SARS-COV-2이고, 상기 코로나바이러스 항원은 바람직하게는 스파이크 단백질이며;
보다 바람직하게는, 상기 스파이크 단백질은 SARS-COV-2, SARS-COV-2 Alpha, SARS-COV-2 Beta, SARS-COV-2 Gamma, SARS-COV-2 Kappa, SARS-COV-2 Delta 또는 SARS-COV-2 Omicron 중 임의의 바이러스 균주의 스파이크 단백질로부터 선택되거나; 또는,
상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되고, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 헤마글루티닌 단백질(HA) 및/또는 뉴라미니다제(NA)이며;
보다 바람직하게는, 상기 인플루엔자 바이러스 항원은 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B형 인플루엔자 바이러스 Victoria, B형 인플루엔자 바이러스 Yamagata 중 임의의 바이러스 균주의 헤마글루티닌 단백질 및/또는 뉴라미니다제로부터 선택되는, RNA 분자. - 제15항에 있어서, 여기서,
상기 ORF가 코딩하는 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 12, 14, 21, 23, 25, 80, 83~86, 98~101 및 136 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하며;
바람직하게는, 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82 및 126~134 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 126~134 중 임의의 하나에 제시된 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNA 분자. - 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이는:
(d) 폴리아데닐(poly-A) 꼬리를 추가로 포함하는, RNA 분자. - 제17항에 있어서, 여기서,
상기 poly-A 꼬리는 HGH polyA, SV40polyA, BGH polyA, rbGlob polyA 또는 SV40late polyA로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 poly-A 꼬리는 SEQ ID NO: 56 또는 SEQ ID NO: 135에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNA 분자. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 오픈 리딩 프레임(ORF), (b) 5' 비번역 영역 요소(5'UTR), (c) 3' 비번역 영역 요소(3'UTR) 및 (d) 폴리아데닐(poly-A) 꼬리를 포함하며;
바람직하게는, 상기 RNA 분자는 SEQ ID NO: 57~58, 106~125 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNA 분자. - 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 이는:
(e) 5' 캡 구조(5'Cap)를 추가로 포함하는, RNA 분자. - 제20항에 있어서, 여기서,
상기 5'Cap은 Cap0, Cap1, Cap2, Cap3, Cap4, ARCA, 변형 ARCA, 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-데아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신 및 2-아지도-구아노신으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 5'Cap은 ARCA, 3'OMe-m7G(5')ppp(5')G, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pU, m7Gppp(A2'O-MOE)pG, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG, m7G(5')ppp(5')(2'OMeG)pG, m7(3'OMeG)(5')ppp(5')(2'OMeG)pG 또는 m7(3'OMeG)(5')ppp(5')(2'OMeA)pG로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 5'Cap은 m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG인, RNA 분자. - 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA 분자는 mRNA인, RNA 분자.
- 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하며,
바람직하게는, 상기 변형은 백본 변형, 당 변형, 염기 변형 및/또는 지질 변형을 포함하며;
보다 바람직하게는, 상기 염기 변형은 슈도우리딘 변형인, RNA 분자. - RNA 분자로서, SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 126~134 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 SEQ ID NO: 54~55, 59~61, 82, 126~134 중 임의의 하나에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
바람직하게는, 상기 RNA 분자는 하나 이상의 변형을 추가로 포함하고, 보다 바람직하게는, 상기 변형은 슈도우리딘 변형인, RNA 분자. - (1) 백신 제조; (2) 피험자의 체내 또는 체외에서 바이러스 항원 코딩; (3) 피험자의 체내 또는 체외에서 바이러스 항원을 코딩하는 약물의 제조; (4) 약물의 제조와 같은 임의의 하나에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 또는 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자의 용도.
- 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자를 포함하는 백신으로서, 바람직하게는, 상기 RNA 분자는 하나 이상의 바이러스 균주의 하나 이상의 항원을 코딩하는, 백신.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 또는 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자를 포함하는, 벡터.
- 제27항에 따른 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
- 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자의 제조 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 또는 제27항에 따른 벡터에 대해 역전사를 수행하여 RNA 분자를 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 방법은 또한 상기 RNA 분자의 5' 단에 5' Cap을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물 또는 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자를 포함하는 전달 시스템으로서, 상기 전달 시스템의 전달 비하이클은 양이온성 지질 전달 입자이고, 바람직하게는, 상기 전달 비하이클은 나노지질 입자인, 전달 시스템.
- 약학적 조성물로서, 이는:
약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 및
이하:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자, 제26항에 따른 백신, 및/또는 제30항에 따른 전달 시스템 중 임의의 하나로부터 선택되는 것을 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자, 제26항에 따른 백신, 제30항에 따른 전달 시스템, 및/또는 제31항에 따른 약학적 조성물을 포함하는, 제품 또는 키트.
- 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는 용도로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자, 제26항에 따른 백신, 제30항에 따른 전달 시스템, 제31항에 따른 약학적 조성물, 및/또는 제32항에 따른 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 질환은 바이러스 감염성 질환 또는 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환이며;
바람직하게는, 상기 바이러스는 코로나바이러스 또는 인플루엔자 바이러스이고, 상기 바이러스는 보다 바람직하게는 SARS-CoV-2, A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스이며;
바람직하게는, 상기 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환은 단순 감염, 발열, 기침, 인후통, 비염, 두통, 폐렴, 급성 호흡기 감염, 중증 급성 호흡기 감염(SARI), 저산소성 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 포함하는, 용도. - 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자, 제26항에 따른 백신, 제30항에 따른 전달 시스템, 제31항에 따른 약학적 조성물, 및/또는 제32항에 따른 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 질환은 바이러스 감염성 질환 또는 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환이며;
바람직하게는, 상기 바이러스는 코로나바이러스 또는 인플루엔자 바이러스이고, 상기 바이러스는 보다 바람직하게는 SARS-CoV-2, A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스이며;
바람직하게는, 상기 바이러스 감염과 관련된 호흡기 질환은 단순 감염, 발열, 기침, 인후통, 비염, 두통, 폐렴, 급성 호흡기 감염, 중증 급성 호흡기 감염(SARI), 저산소성 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 포함하는, 방법. - 피험자에서 중화 항체 반응 및/또는 T 세포 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 RNA 분자, 제26항에 따른 백신, 제30항에 따른 전달 시스템, 제31항에 따른 약학적 조성물, 및/또는 제32항에 따른 제품 또는 키트를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며;
바람직하게는, 상기 중화 항체 반응은 바이러스 항원에 대한 중화 항체 반응이고, 상기 T 세포 면역 반응은 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 면역 반응을 포함하며;
바람직하게는, 상기 바이러스는 코로나바이러스 또는 인플루엔자 바이러스이고, 상기 바이러스는 보다 바람직하게는 SARS-CoV-2, A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인, 방법.
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