KR20240155930A - 비정형 우울증의 치료를 위한 삼중 흡수 억제제 - Google Patents

Abstract

화합물 (1)의 구조를 갖는, 삼중 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 비정형 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정형 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

비정형 우울증의 치료를 위한 삼중 흡수 억제제

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2022년 2월 28일에 출원된 U.S.S.N. 63/314,753, 및 2023년 2월 14일에 출원된 U.S.S.N. 63/484,905의 이익, 및 이에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.

비정형 우울증은 기분 반응성 및 비정형 증상 예컨대 체중 증가 또는 과식증, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 대인관계 거절 민감성을 특징으로 하는 우울증의 하위유형이다. 비정형 우울증은 정신의학과의 외래환자 클리닉에서 관찰된 우울증의 가장 흔한 형태이다. 현재 문헌은 높은 유병률, 생애 이른 발병, 및 보다 오래 지속되는 경향을 갖는 우울증의 하위유형으로서 비정형 우울증을 지지한다. 만성 과정, 장기-지속 거절 민감성의 패턴, 및 항상 존재하는 피로를 갖는 비정형 우울증의 환자는 결국 용이하게 인격 장애 또는 단순히 신경증의 1차 진단을 받게 될 수 있다. 이는 그가 매우 효과적인 것으로 발견된, 항우울제의 시험의 거부를 초래할 경우에 극심한 유해 효과를 가질 수 있다.

단극성 우울증을 갖는 환자의 대략 30%는 비정형 우울증 기준을 충족시킨다. 비정형 우울증은 아직 저조하게 연구되고, 이러한 하위유형에 대한 기준을 충족시키는 환자는 보통 주요 우울증 시험으로부터 배제된다. 현재, 수많은 약물 시험에도 불구하고, 비정형 우울증을 위한 포괄적인 치료 가이드라인이 없다. 비정형 우울증을 갖는 환자는 위약-대조군 시험에서 이미프라민 히드로클로라이드와 비교하여 페넬진 술페이트에 대한 우선적인 반응을 나타냈으며, 이는 표준 관리로서 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI)의 권장을 촉구한다. 불행히도, MAOI는 식이 제한, 금기, 및 널리 공지된 부작용을 갖는다.

따라서, 비정형 우울증을 앓는 개체를 치료하는 것을 해결하는 새로운 방법에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다.

부분적으로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서: (a) (i) 기분 반응성, (ii) 증가된 수면, (iii) 과다수면증, (iv) 납 마비, (v) 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성, (b) (i) 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, (ii) 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, (c) (i) 체중 증가를 방지하기 위한, 반복적인 부적절한 보상 행동, 예컨대 자기-유도 구토; 완하제, 이뇨제, 또는 다른 의약의 오용, (ii) 폭식 및 부적절한 보상 행동, (iii) 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, (iv) 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, (v) 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 (vi) 비제거형의 반복적인 보상 행동, (d) (i) 폭식의 반복적인 삽화, (ii) 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, (iii) 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, (iv) 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, (v) 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, (vi) 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, (vii) 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, (viii) 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, (ix) 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, (x) 폭식에 대한 현저한 고통, (e) (i) 증가된 식욕, (ii) 과식증, (iii) 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여, (f) (i) 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한, (ii) 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움, 및 (iii) 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애; 상기 행동 중 적어도 1종을 개선시키기에 충분한, 화합물 1:

(화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

또한 화합물 1:

(화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 충동적 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 또한 화합물 1:

(화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정형 우울증으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 발현하는 것인 방법이 본원에 제공된다: 과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여.

또 다른 측면에서, 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 행동 중 적어도 1종 이상을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서: 과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여; 상기 행동 중 적어도 1종을 감소시키기에 충분한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

(화합물 1).

또한 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 프라더-윌리 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 프라더-윌리 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

(화합물 1).

도 1은 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논의 히드로클로라이드 1/4수화물의 예시적인 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논의 히드로클로라이드의 예시적인 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 30-분 세션 동안 성체 수컷 스프라그 돌리 래트 (n=31)에 의한 사료 섭취량 (그램 단위)의 평균 (± SEM)을 도시하며, 여기서 **p<0.001은 화합물 1과 비히클 (VEH) 사이의 사료 소비량에 대한 치료의 그룹 효과 사이에 유의하다.
도 4는 30-분 세션 동안 성체 수컷 스프라그 돌리 래트 (n = 31)에 의한 총 레버 프레스의 평균 (± SEM)을 도시하며, 여기서 **p<0.001은 레버 프레스에 대한 화합물 1 치료와 비히클 (VEH) 사이의 유의한 차이이다.
도 5는 30-분 조작 세션 동안 성체 수컷 스프라그 돌리 래트 (n = 31)에 의한 총 레버 프레스의 평균 (± SEM)을 도시하며, 여기서 **p<0.001은 레버 프레스에 대한 화합물 1 치료 (n=16)와 비히클 (VEH) (n=15) 사이의 유의한 차이이다.
도 6은 비급속 안구 운동 수면 (NR)의 처음 6회의 연속적인 에포크까지의 잠복기의 평균 (± SEM)을 도시한다.
도 7은 급속 안구 운동 수면 (REM)의 처음 3회의 연속적인 에포크까지의 잠복기의 평균 (± SEM)을 도시한다.
도 8 및 도 9는 초콜릿 섭취량에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 8 및 9는 화합물 1이 동물 모델에서 폭식을 통제하는데 효과적임을 예시한다.
도 10a 및 도 10b는 래트에서 충동적 행동을 연구하기 위한 래트에서의 5-선택 일련-반응 시간 과제 (5CSRTT) 시험을 도시한다. 도 10a 및 10b는 화합물 1이 래트에서 충동적 행동을 감소시킨다는 것 및 화합물 1이 응답의 정확도 또는 속도에 대한 유해 효과 없이 미성숙 및 보속 반응을 용량-의존적으로 감소시켰다는 것을 예시한다.
도 11은 HV에서의 PET 연구의 결과로서 봉선 핵에서의 화합물 1 혈장 농도 대 SERT 점유의 SRTM 모델을 도시한다. 도 11은 30 mg 내지 60 mg의 화합물 1에서 70% 내지 90% SERT 점유가 있다는 것을 예시한다.
도 12는 선조체에서의 화합물 1 혈장 농도 대 DAT 점유의 2TCM 모델을 도시한다. 도 12는 30 mg 내지 60 mg의 화합물 1에서 25% 내지 40% DAT 점유가 있다는 것을 예시한다.
도 13은 실시예 7에 기재된 초콜릿 섭취량 실험 동안 12회의 1-시간 훈련 세션에 걸친 초콜릿의 평균 (±SEM) 섭취량을 도시한다.
도 14 및 도 15는 PROG/사료 공급 선택 과제에서 높은 (n=15) 및 낮은 (n=16) 응답자 그룹의 레버 프레스 및 사료 소비량에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 14는 30-분 세션 동안 총 레버 프레스의 평균 (±SEM) 수를 도시하며, 여기서 **p<0.001은 레버 프레스에 대한 화합물 1 용량 치료와 VEH 사이의 유의한 차이이다. 도 15는 30-분 세션 동안 사료 섭취량 (그램 단위)의 평균 (±SEM)을 도시하며, 여기서 **p<0.001, *p<0.01은 용량 화합물 1과 VEH 사이의 사료 소비량에 대한 치료의 그룹 효과 사이의 유의한 차이이다.

일반적으로 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 비정형 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정형 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 개시내용은 결정질 형태의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 비정형 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.

사용 및 치료 방법

하나의 측면에서, 비정형 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정형 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 비정형 우울증과 연관된 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정형 우울증과 연관된 의학적 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

하나의 측면에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서: (a) (i) 기분 반응성, (ii) 증가된 수면, (iii) 과다수면증, (iv) 납 마비, (v) 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성, (b) (i) 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, (ii) 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, (c) (i) 체중 증가를 방지하기 위한, 반복적인 부적절한 보상 행동, 예컨대 자기-유도 구토; 완하제, 이뇨제, 또는 다른 의약의 오용, (ii) 폭식 및 부적절한 보상 행동, (iii) 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, (iv) 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, (v) 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 (vi) 비제거형의 반복적인 보상 행동, (d) (i) 폭식의 반복적인 삽화, (ii) 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, (iii) 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, (iv) 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, (v) 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, (vi) 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, (vii) 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, (viii) 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, (ix) 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, (x) 폭식에 대한 현저한 고통, (e) (i) 증가된 식욕, (ii) 과식증, (iii) 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여, (f) (i) 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한, (ii) 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움, 및 (iii) 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애; 상기 행동 중 적어도 1종을 개선시키기에 충분한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

(화합물 1). 본원에 기재된 각각의 행동은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder], 예를 들어 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 5 ^th Edition]에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 지속 방출 형태이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 용량이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 70 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 60 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 45 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 30 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 또는 약 70 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 15 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 20 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 35 mg의 화합물 1을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 45 mg/kg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 또는 약 70 mg/kg의 화합물 1을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 매일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 기분 반응성; 및 증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 행동을 발현한다. 실시양태에서, 상기 대상체는 멜랑콜리형 우울증 또는 긴장증에 대한 기준을 충족시키지 않는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

실시양태에서, 상기 대상체는 기분 반응성을 발현하고 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

실시양태에서, 상기 대상체는 과식증을 발현하고 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

실시양태에서, 상기 대상체는 과다수면증을 발현하고 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

실시양태에서, 상기 대상체는 납 마비를 발현하고 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

실시양태에서, 상기 대상체는 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성을 발현하고 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현한다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 및 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식; 및 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌으로 이루어진 군으로부터 선택된 3종 이상의 행동을 발현한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식에 대한 고통을 발현한다. 일부 실시양태에서, 폭식은, 평균적으로, 3개월 동안 적어도 1주 1회 발생한다. 일부 실시양태에서, 폭식은 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않고 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는다. 부적절한 보상 행동은 제거, 단식, 및 과도한 운동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 및 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애를 발현한다. 일부 실시양태에서, 별도 기간은 2-시간 기간이고, 폭식 및 부적절한 보상 행동은 3개월 동안 적어도 1주 2회 발생한다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 비정형 우울증으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 기분 반응성, 증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식 장애로 진단된 대상체이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 및 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 신경성 폭식증으로 진단된 대상체이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 신경성 식욕부진증으로 진단된 대상체이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 연령, 성별, 발달 궤도, 및 신체 건강의 맥락에서 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한, 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움, 및 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애, 자기-평가에 대한 체중 또는 체형의 과도한 영향, 또는 현재 저체중의 심각성에 대한 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 우울증으로 진단된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 우울증에 대해 치료된 적 있는 대상체이다.

일부 실시양태에서, 방법은 우울증으로 진단되었고 또한 1종 이상의 비정형 우울증 증상을 발현하는 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 상기 비정형 우울증 증상은 기분 반응성, 증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 매일 1회 발생한다.

일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 1주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 2주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 3주 동안 지속된다.

일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 행동의 발현은 적어도 3개월 동안 지속된다.

일부 실시양태에서, 행동의 발현은 주기적으로 발생한다.

또한 화합물 1:

(화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 충동적 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 충동적 행동은 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여를 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 또한 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정형 우울증으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서:

(화합물 1), 여기서 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 발현하는 것인 방법이 본원에 제공된다: 과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여.

또 다른 측면에서, 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 행동 중 적어도 1종 이상을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서: 과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여; 상기 행동 중 적어도 1종을 감소시키기에 충분한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

(화합물 1).

또한 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 프라더-윌리 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 프라더-윌리 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

(화합물 1).

한 측면에서, 화합물 1은 치료제이고, 방법은 치료 유효량의 치료제를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 우울 증상 척도 (예를 들어, 우울 증상 평가목록 - 자기-보고 (IDS-SR) 또는 그의 변형된 버전)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 간이 국제 신경정신의학적 인터뷰 (MINI-S)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 임상 전반적 인상 - 중증도 (CGI-S)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 에프워스 졸림증 척도 (ESS) 및 총 수면 시간 (TST; 액티그래피에 의해 측정됨)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 임상 전반적 인상 - 개선 (CGI-I)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 환자 전반적 인상 변화 (PGI-C)에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 실시양태에서, 치료의 치료 효능은 피로 척도 (예를 들어, 간이 피로 평가목록 (BFI), 피로 중증도 척도 (FSS), 피로 증상 평가목록 (FSI), 피로 - 짧은 서식 10a (FACIT-피로-10))에 기반하여 개선을 평가함으로써 결정된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 많이 개선되는 것으로 결정된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 매우 많이 개선되는 것으로 결정된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.

삼중 재흡수 억제제

삼중 재흡수 억제제는 모노아민 신경전달물질 세로토닌, 노르에피네프린, 및 도파민의 조합된 재흡수 억제제로서 작용하는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제이다. 삼중 재흡수 억제제는 각각 세로토닌 수송체 (SERT), 노르에피네프린 수송체 (NET), 및 도파민 수송체 (DAT)를 동시에 억제한다. 이들 신경전달물질의 재흡수의 억제는 이들의 세포외 농도를 증가시키고, 그러므로, 뇌를 가로지르는 세로토닌성, 아드레날린성, 및 도파민성 신경전달에서의 증가를 초래한다. 본 개시내용의 화합물의 친화도를 측정하는 하나의 검정은 인간 수송체 및 수용체를 발현하는 세포를 사용하는 방사성리간드 결합 검정으로부터의 퍼센트 억제일 수 있다. 친화도를 결정하는 관련 방사성리간드 결합 검정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Pacholczyk, T. et al., 1991, Nature 350, 350-354]; [Pristupa, Z. et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45, 125-135]; [Tatsumi, M. et al., 1999, Eur. J. Pharmacol. 368, 277-283] 참조)

비정형 우울증

비정형 우울증은 기분 반응성 (환경적 상황에 강하게 반응성이고 극도로 예민하게 느끼는 기분 - 이는 반드시 가져야 하는 특색임), 과다수면증, 탄수화물 갈망/증가된 식욕, 납 마비 (극심한 피로), 및 만성 거절 민감성을 특징으로 하는 주요 우울증 장애 (MDD)의 하위유형이다. 비정형 우울증은 개체가 보통 보다 큰 대인관계 어려움을 갖기 때문에, 멜랑콜리형 우울증보다 더 많은 장애를 초래한다. 비정형 우울증을 갖는 환자에 대해 구별되는 행동은 긍정적 사건 또는 행복한 소식 후 일시적으로 밝아지는 기분 및 팔 및 다리의 무거운 느낌을 포함한다. 비정형 우울증을 갖는 환자는 통상적으로 MDD 개발 프로그램으로부터 배제된다. 비정형 우울증을 갖는 개체는 MDD 환자의 26%이고, 유병률은 일반적인 집단에서 대략 1-4%이다. 기준은 심하게 성별 특이적이다 (여성이 AD 증상을 발생시키기 더 쉬움). 비정형 우울증은 또한 행동 장애, 사회 공포증, 대인관계 의존, 낮은 자존감, 및 부모 물질 남용과 연관된다. 비정형 우울증은 또한 유아기 트라우마의 보다 높은 비율과 연관되는 반면에, 멜랑콜리형 우울증은 그렇지 않다.

AD의 구별되는 특징 및 신경생물학은 이른 발병 및 낮은 자살경향성, 다수의 동반질환과 함께 만성 과정을 진행시킬 보다 큰 가능성, 낮은 HPA 축 활성과의 연관 (그러나 카테콜아민성 이상과는 아님), 고코르티솔증 (쿠싱) 및 갑상선기능저하증과 유사한 표현형, 및 과다수면증 및 증가된 수면 지속기간 (1일당 >10시간)에도 불구하고 정상에 가까운 수면 구조의 출현을 포함한다.

주로 의약 시험이 이러한 환자가 트리시클릭 항우울제 (TCA)와 비교하여 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI)에 더 우수하게 응답하였다는 것을 명백히 제시하였기 때문에 별개의 진단으로서 비정형 우울증이 도입되었다. 현재, 1차 간호 제공자 및 정신과의사 둘 다 MDD 환자 여정에 수반되나, 정신과의사가 비정형 우울증을 진단할 수 있는 유일한 사람이다.

명시자로서 비정형 특색은 주요 우울 삽화 (MDD), 기분저하증, 비양극성 장애, 주요 우울 삽화가 가장 최근 기분 삽화일 때 양극성 장애에 적용될 수 있다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V (DSM-5)]에 따라, MDD의 증상의 일부에서, 동일한 2주 동안 5종 이상의 증상이 있고, 그 중 하나는 적어도 하기와 같다: (1) 하루 중 대부분 우울한 기분; 및 (2) 일상 활동에서의 감소된 흥미 또는 즐거움.

하기 기준이 DSM-5에 따라 비정형 우울증을 진단하는데 요구된다. 주요 우울 장애에 대한 기준을 충족시키는 것에 더하여, 하기 명시자 기준이 비정형 우울증을 진단하는데 요구될 수 있다.

A. 기분 반응성 (즉 - 기분이 실제 또는 잠재적인 긍정적 사건에 반응하여 밝아짐)

B. 하기 중 2종 이상:

(1) 상당한 체중 증가 또는 식욕에서의 증가

(2) 과다수면증

(3) 납 마비 (즉 - 팔 또는 다리의 납처럼 무거운 느낌)

(4) 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성 (기분 장애의 삽화에 제한되지 않음)

C. 동일한 삽화 동안 "멜랑콜리형 특색 동반" 또는 "긴장증 동반"에 대한 기준은 충족되지 않는다.

본원에 기재된 방법은, 부분적으로, 기분 반응성, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 행동을 발현하는 대상체를 치료하며, 이들 각각은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 용어이다. 이러한 행동은 비정형 우울증 증상으로 지칭될 수 있다. 실시양태에서, 대상체는 우울한 기분-주관적 보고 또는 타인에 의한 관측에 의해 나타남 (소아 및 청소년에서, 과민성 기분일 수 있음), 거의 모든 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실-주관적 보고 또는 타인에 의한 관측에 의해 나타남, 상당한 (1개월에 5 퍼센트 초과) 의도치 않은 체중 손실 또는 식욕에서의 감소 (소아에서, 예상된 체중 증가의 실패), 상당한 (1개월에 5 퍼센트 초과) 의도치 않은 체중 증가 또는 식욕에서의 증가 (소아에서, 예상된 체중 증가의 실패), 수면 장애 (불면증 또는 과다수면증), 타인에 의해 관측가능하기에 충반히 심각한 정신운동 변화 (초조 또는 지연), 피곤, 피로, 또는 낮은 에너지, 또는 일상적인 과제가 완료되는데 감소된 효율, 무가치감 또는 과도하거나, 부적절하거나, 또는 망상의 죄책감 (단지 자기-비난 또는 아픈 것에 대한 죄책감이 아님), 손상된 사고, 집중, 또는 결정 능력-주관적 보고 또는 타인에 의한 관측에 의해 나타남, 죽음에 대한 반복적인 생각 (단지 죽는 것에 대한 두려움이 아님), 및 자살 생각, 또는 자살 시도로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현하며, 이들 각각은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 용어이다.

폭식 장애 (BED)

폭식 장애 (BED)는 통제의 결여감 및 보통 자기 자신에 대한 부정적 느낌을 동반하나 (자기-유도 구토, 완하제에 의한 제거, 단식, 또는 장기간 운동으로서) 보상 행동의 개입되는 기간이 없는 폭식의 반복적인 삽화를 특징으로 하는 섭식 장애이다. 하기 기준이 DSM-5에 따라 폭식 장애를 진단하는데 요구된다:

A. 폭식의 반복적인 삽화. 폭식의 삽화는 하기 중 둘 다를 특징으로 한다:

1. 별도 기간에 (예를 들어, 임의의 2-시간 기간 내), 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음

2. 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감 (예를 들어, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌)

B. 폭식 삽화는 하기 중 3가지 (또는 그 초과)와 연관된다:

1. 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음

2. 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음

3. 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음

4. 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음

5. 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌

C. 폭식에 대한 현저한 고통이 존재한다

D. 폭식은, 평균적으로, 3개월 동안 적어도 1주 1회 발생한다.

E. 폭식은 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않고 (예를 들어, 제거, 단식, 과도한 운동) 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는다.

하기 경우에 명시한다:

부분적인 완화에서: 폭식 장애에 대한 전체 기준이 이전에 충족된 후에, 폭식이 지속 기간 동안 1주당 1회 미만의 삽화의 평균 빈도로 발생한다.

완전 완화에서: 폭식 장애에 대한 전체 기준이 이전에 충족된 후에, 기준 중 어떠한 것도 지속 기간 동안 충족되지 않았다.

현재 중증도를 명시한다:

중증도는 또한 진단에서, 경증 내지 극심으로 표시된다: 경증: 1주당 1-3회의 폭식 삽화 중등도: 1주당 4-7회의 폭식 삽화 중증: 1주당 8-13회의 폭식 삽화 극심: 1주당 14회 이상의 폭식 삽화.

신경성 폭식증

또한 단순히 폭식증으로 공지된, 신경성 폭식증은 폭식과 그에 수반되는 제거, 및 체형 및 체중에 대한 과도한 염려를 특징으로 하는 섭식 장애이다. 하기 기준이 DSM-5에 따라 신경성 폭식증을 진단하는데 요구된다:

A. 하기 둘 다를 특징으로 하는, 폭식의 반복적인 삽화:

1. 임의의 2-시간 기간 내, 대부분의 개체가 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음.

2. 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌.

B. 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동 예컨대 자기-유도 구토; 완하제, 이뇨제, 또는 다른 의약의 오용; 단식 또는 과도한 운동.

C. 폭식 및 부적절한 보상 행동이, 평균적으로, 3개월 동안 적어도 1주 1회 발생한다.

D. 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받는다.

E. 장애가 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는다.

하기 경우에 명시한다:

부분적인 완화: 전체 기준이 이전에 충족된 후에, 전부는 아닌 일부 기준이 지속 기간 동안 충족되었다.

완전 완화: 전체 기준이 이전에 충족된 후에, 기준 중 어떠한 것도 지속 기간 동안 충족되지 않았다.

현재 중증도 (중증도의 수준은 다른 증상 및 기능적 장애의 정도를 반영하기 위해 증가될 수 있음):

경증: 1주당 평균 1-3회의 부적절한 보상 행동의 삽화. 중등도: 1주당 평균 4-7회의 부적절한 보상 행동의 삽화. 중증: 1주당 평균 8-13회의 부적절한 보상 행동의 삽화. 극심: 1주당 평균 14회 이상의 부적절한 보상 행동의 삽화.

신경성 식욕부진증

신경성 식욕부진증은 이들의 음식 섭취를 제한하게 하는 섭식 장애이다. 이들은 먹는 것을 전적으로 회피하려고 노력하고/거나, 매우 작은 양을 먹고/거나, 특정 음식을 빼고 오직 선택한 몇몇만 먹을 수 있다. 식욕부진증의 공통 특색은 (이들이 체중 미달임에도 불구하고) 과체중인 것에 대한 극심한 두려움이다. 하기 기준이 DSM-5에 따라 신경성 식욕부진증을 진단하는데 요구된다:

1. 연령, 성별, 발달 궤도, 및 신체 건강의 맥락에서 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한.

2. 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움.

3. 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애, 자기-평가에 대한 체중 또는 체형의 과도한 영향, 또는 현재 저체중의 심각성에 대한 거부.

식욕부진증과 연관된 증상은 하기를 포함할 수 있다:

· 체중 미달임 (때때로 심각함)

· 폭식 및 (구토하거나 또는 완하제를 복용함으로써) 제거

· 변비, 팽만, 및 위 통증

· 탈수

· 왜곡된 신체 이미지

· 어지럼 발작 및 실신

· 극심한 피곤 (피로)

· 극도로 제한적으로 먹음

· 체중 증가에 대한 극심한 두려움

· 월경 주기 시작의 실패 또는 주기 상실

· 체지방 및 근육의 손실 또는 기복

· 불량한 순환 (끊임없이 추위를 느낌)

· 노랗거나, 건조하거나, 또는 부드러운 털 (솜털)로 뒤덮이는 피부

· 다이어트 약 또는 보조제를 복용함

· 항상 체중 또는 음식에 대해 이야기함

· 자살 생각 또는 행위

식욕부진증의 하위유형은 하기를 포함한다:

제한형: 지난 3개월 동안, 개체는 폭식의 반복적인 삽화 또는 제거 행동 (즉, 자기-유도 구토 또는 완하제, 이뇨제, 또는 관장제의 오용)에 관여하지 않았다. 이러한 하위유형은 체중 손실이 주로 다이어트, 단식, 및/또는 과도한 운동을 통해 달성되는 프레젠테이션을 기재한다.

폭식/제거형: 지난 3개월 동안, 개체는 폭식의 반복적인 삽화 또는 제거 행동 (즉 자기-유도 구토 또는 완하제, 이뇨제, 또는 관장제의 오용)에 관여하였다.

중증도의 수준은 하기를 포함할 수 있다: 경증 (BMI > 17 kg/m²), 중등도 (BMI = 16-16.99 kg/m²), 중증 (BMI = 15-15.99 kg/m²), 극심 (BMI < 15 kg/m²).

화합물

화합물 1

하기 도시된 바와 같은, 화합물 1은 또한 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논으로 공지된, 삼중 재흡수 억제제이다.

(화합물 1).

화합물 1을 화학적으로 합성하는 방법은 미국 특허 번호 8,084,623 및 미국 특허 번호 9,527,810에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로서 포함된다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화합물 1의 염일 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 수화물 또는 무수물 형태 (예를 들어, 무수물, 반수화물, 1수화물, 또는 1/4수화물)인, 히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 1/4수화물 형태인, 히드로클로라이드 염이다.

다양한 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은

, 또는 그의 수화물이다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 무정형 형태이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질 형태이다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태는 결정질 다형체 또는 그의 수화물이다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물 (형태 1)이다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (형태 2)이다.

형태 1

일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 결정질 1/4수화물 형태 (형태 1)이며, 여기서 형태 1은 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 2θ (2 세타)에서의 Cu _Kα 방사선으로 수득된 하기 X-선 분말 회절 피크로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다: 5.5±0.20°, 9.4±0.20°, 10.6±0.20°, 12.5±0.20°, 14.6±0.20°, 16.2±0.20°, 16.6±0.20°, 17.3±0.20°, 18.6±0.20°, 19.6±0.20°, 22.2±0.20°, 22.7±0.20°, 23.1±0.20°, 23.7±0.20° 및 25.3±0.20°.

형태 2

일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 (형태 2)이며, 여기서 형태 2는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ (2 세타)에서의 Cu _Kα 방사선으로 수득된 하기 X-선 분말 회절 피크로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다: 5.2±0.20°, 10.5±0.20°, 12.3±0.20°, 15.3±0.20°, 15.6±0.20°, 16.0±0.20°, 17.1±0.20°, 18.8±0.20°, 23.0±0.20°, 23.9±0.20°, 27.2±0.20°, 28.2±0.20° 및 30.5±0.20°.

하나의 측면에서, 본 개시내용은 비정형 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 비정형 우울증의 치료를 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 예컨대 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 비정형 우울증과 연관된 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 비정형 우울증과 연관된 의학적 병태의 치료를 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 예컨대 제약 조성물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 고체 제약 조성물이다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물에서의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 70 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 60 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 45 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 30 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 15 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 5 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 또는 약 70 mg을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물에서의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 45 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 또는 약 70 mg/kg을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 유리 염기 형태의 화합물 1을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 화합물 1의 염일 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, (주사에 의한) 비경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여, 및 비강내 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여된다.

본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 오랜 기간에 걸친, 예를 들어, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나, 또는 무한히, 예를 들어, 대상체의 여생 동안 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는, 예를 들어, 오랜 기간에 걸쳐 치료 윈도우 내에서 혈액에서의 일정한 수준의 화합물을 제공하는 것으로 의도된다.

본원에 제공된 제약 조성물은 정확한 투여량을 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 용어 "단위 용량" 또는 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 투여 형태는 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 채워진, 미리 측정된 앰플 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물은 지속 방출 형태로 제시될 수 있다. 지속 방출 형태는 오랜 기간에 걸쳐 신체에 치료제를 천천히 방출하도록 설계되는 제제이다. 지속 방출 형태는 오랜 기간에 걸쳐, 예를 들어, 화합물의 작용을 지속하도록 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태는 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24시간에 걸쳐 유효 용량의 본원에 기재된 임의의 화합물을 제공하도록 (예를 들어, 생리학상-효과적인 혈액 프로파일을 제공하도록) 제제화될 수 있다.

다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 환자에게 고체 투여 형태로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.

다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 1을 단독 활성제로서, 또는 다른 활성제와 조합하여 포함한다.

비록 본원에 제공된 제약 조성물의 기재가 주로 인간에의 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자에 의해 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에의 투여에 적합하다는 것이 이해될 것이다. 조성물로 하여금 다양한 동물에의 투여에 적합하게 만들기 위한 인간에의 투여에 적합한 제약 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계하고/거나 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제 및/또는 제조에 대한 일반적인 고찰은, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.

정의

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기 정의된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내의 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.

설명란 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되거나, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우에, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 본 발명의 조성물이 있다는 것, 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있다는 것이 고려된다.

본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 이로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우에, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 임의의 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 2개 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은, 본원에 명시적이든 또는 함축적이든, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물을 참조하는 경우에, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 해당 화합물은 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명백하고 간결한 출원이 작성되고 그려지게 하는 방식으로 기재되고 도시되었으나, 실시양태는 본 교시 및 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합되거나 또는 분리될 수 있다는 것이 의도되고 인식될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.

단수형은, 문맥상 부적절하지 않는 한, 본 개시내용에서 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 본 개시내용에서 "및" 또는 "또는"을 의미하는데 사용된다.

3개 이상의 언급된 대상과 관련된 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

그의 문법적 등가물을 포함하는, 용어 "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유한다", 또는 "함유하는"의 사용은, 문맥상 달리 구체적으로 명시되거나 또는 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형이고 비-제한적인 것으로, 예를 들어, 추가적인 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "약"의 사용이 정량적인 값 앞인 경우에, 본 발명은 또한, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 특정 정량적인 값 그 자체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 문맥상 달리 지시되거나 또는 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ±10% 변이를 지칭한다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 변수 또는 파라미터가 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 기재는 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40의 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20의 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.

본원에서의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함하는"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하는 것으로 의도되고 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 언어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

일반적인 사항으로서, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수가 정의를 동반하지 않는 경우에, 변수의 이전 정의가 지배한다.

본원에 사용된 바와 같은, "조성물" 또는 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는, 불활성 또는 활성인 부형제 또는 담체와의 활성제의 조합을 지칭한다.

"제약상 허용되는"은, 적절한 경우, 동물, 또는 인간에게 투여될 때 유해, 알레르기 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생산하지 않고/거나, 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한하거나, 또는 동물, 및 보다 특히, 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거되는 화합물, 분자 실체, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화합물 1)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 이러한 염은 제약 투여와 상용성이다.

산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로 제약상 허용되지 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.

염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW₄ ⁺ (여기서, W는 C_1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 모노술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온 예컨대 Na⁺, K⁺, Ca²⁺, NH₄ ⁺, 및 NW₄ ⁺ (여기서 W는 C_1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.

치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 유의한 유해 독성학적 효과를 초래하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비-제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 락테이트화된 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 향료, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메티셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균되고, 목적하는 경우에, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예의 경우, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.

본원에 사용된 바와 같은, "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, "투여하는"은 대상체에의 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여, 경점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 비강, 또는 경피), 또는 피하 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어, 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥-내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "지속된다"는 대상체에서 지속적인 행동을 지칭하며, 여기서 행동은 오랜 기간 또는 미리 결정된 시간 동안 지속적으로 대상체에 존재한다. 일부 실시양태에서, 행동은 대상체에서 적어도 3, 6, 또는 12시간 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일 동안 대상체에서 지속된다. 일부 실시양태에서, 행동은 대상체에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 동안 대상체에서 지속된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 또는 늦추는 (예를 들어, "치료적 치료") 작용을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 그의 1종 이상의 증상을 포함하는, 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는, 임의의 효과, 예를 들어, 완화, 감소, 조정, 호전, 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료는 장애를 치유하거나, 개선시키거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할, 화합물 (예를 들어, 화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 기재된, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 치료 유효량의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는데 요구된 양, 예컨대 장애 예컨대 비정형 우울증의 증상을 완화시키는 것을 초래하는 양일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "충동적 행동"은 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여를 특징으로 하는 행동을 지칭한다. 충동적 행동은 기분 반응성, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한, 반복적인 부적절한 보상 행동, 예컨대 자기-유도 구토; 완하제, 이뇨제, 또는 다른 의약의 오용, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동, 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 증가된 식욕, 과식증, 및 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여를 포함한다. 본원에 기재된 각각의 행동은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "행동 중 적어도 1종을 개선시키기에 충분한"은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders]에서 측정되거나 또는 진단된 바와 같이, 화합물 1의 투여 전 행동을 화합물 1의 투여 후 행동과 비교할 때 대상체의 행동 개선을 의미한다. 예를 들어, 화합물 1의 투여 전 대상체의 음식 섭취와 비교하여, 하루 사이에 또는 임의의 2-시간 기간 내에 대상체에 의한 음식 섭취의 양을 감소시킨다. 또 다른 예에서, 화합물 1의 투여 전 대상체의 음식 섭취와 비교하여, 하루 사이에 대상체에서 팔 또는 다리의 납처럼 무거운 느낌의 양을 감소시킨다.

실시예

본원에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되고 어떠한 방식으로든 이들의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

하기 제공된 실시예에서, 하기 약어가 사용된다: "PROG"는 점진적 비율을 지칭하고; "FR1"은 1의 고정 비율 또는 고정 비율 1을 지칭하고; "SEM"은 평균의 표준 오차를 지칭하고; "VEH"는 비히클을 지칭하고; "ANOVA"는 분산 분석 검정을 지칭하고; "NR"은 비-급속 안구 운동 수면을 지칭하고; "REM"은 급속 안구 운동 수면을 지칭하고; "p.o." 또는 "per os"는 경구로를 지칭하고; "CAF"는 카페인을 지칭하고; "DAT"는 도파민 수송체를 지칭하고; "SERT"는 세로토닌 수송체를 지칭하고; "TRI"는 삼중 재흡수 억제제를 지칭하고; "NR"은 비-급속 안구 운동 수면을 지칭하고; "REM"은 급속 안구 운동 수면을 지칭한다.

실시예 1. (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (15) 1/4수화물의 합성 [미국 특허 번호 9,527,810 참조]

(S)-(1-벤질-3-프로필피롤리딘-3-일)(3,4-디클로로페닐)메타논 (IX-1) (5 g, 13.3 mmol, Eq: 1.00, 합성에 대해 미국 특허 번호 9,527,810 참조)을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 담황색 용액을 0-5℃로 냉각시키고 N-에틸디이소프로필아민 (172 mg, 226 μL, 1.33 mmol, Eq: 0.1)을 첨가하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.28 g, 1.74 ml, 15.9 mmol, Eq: 1.2)를 온도를 0-5℃ 사이로 유지하면서 적가하였다. 반응을 30 min에 걸쳐 실온으로 가온하고 실온에서 1 h 교반하였다. 메탄올 (25 mL)을 첨가하였고 담황색 용액을 40 min 동안 40℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 (40℃, 600-15 mbar) 농축시켜 5.48 g의 조 산물을 제공하였다. 에틸 아세테이트 (30.0 mL)를 첨가하였고 현탁액을 50℃로 가열시켰다. 에틸 아세테이트 (35 mL) 중 물 (239 mg, 239 μL, 13.3 mmol, Eq: 1.0)의 용액을 10 min에 걸쳐 첨가하였다. 백색 현탁액을 1 h 동안 50℃에서 교반하고 1.5 h에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 세척하고 감압 하에 (40℃, 15 mbar) 건조시켜 1/4수화물로서 4.02 g의 (15)를 제공하였다 (93% 수율).

실시예 2. (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (15) 1/4수화물의 합성 [미국 특허 번호 9,527,810 참조]

1. 그리냐르 형성 (A')

6.8 g의 마그네슘 (279 mmol, 1.3 당량)을 60 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 현탁액을 40℃로 가열시켰고, 2%의 200 mL 테트라히드로푸란 중 70.5 g 3,4-디클로로브로모벤젠 (A)의 용액을 첨가하였다 (그리냐르는 몇 분 내 시작하였음). 발열이 중단된 후, 남은 아릴 브로마이드 용액을 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 40℃에서 교반하였고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.

2. 그리냐르 첨가

산 염화물 (13)의 용액 (합성에 대해 미국 특허 번호 9,527,810 참조)을 3회 탈기하였고 55.8 g의 N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 (PMDTA) (322 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 옅은 현탁액을 40-45℃로 가열시켰고, 그리냐르 용액 (A')을 1.5 h에 걸쳐 적가하였다. 1 h의 추가적인 반응 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 500 mL의 2 M HCl (aq), 300 mL 포화 NaCl (aq) 및 300 mL 에탄올을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 500 mL 2 M HCl (aq), 300 mL 포화 NaCl (aq) 및 300 mL 에탄올로 이루어진 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 400 mL의 1M NaOH (aq)로 및 150 mL 10% NaCl (aq)로 2회 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 오일로 농축시키고, 100 mL 톨루엔 중에 용해시키고 다시 농축시켜 80% 순도를 갖는 87 g의 조 물질 (14)을 제공하였다.

3. 1/4수화물로서 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (15)

조 물질 (14)을 130 mL의 톨루엔 중에 용해시켰고 용액을 60-70℃에서 140 mL 톨루엔 및 70 mL 37% HCl (aq)의 혼합물에 적가하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (Tr max=70℃, Tj max=120℃, 감압)과 공비 혼합하고 350-400 mL의 부피로 조정하였다. 700 mL 에틸 아세테이트 및 3.6 mL 물로 이루어진 혼합물을 65℃에서 첨가하였다. 용액을 1 h에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, 그 동안 결정화가 시작하였다 (대략 45℃). 밤새 교반한 후, 현탁액을 2 h 동안 0-5℃로 냉각시키고, 여과하고 200 mL 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 결정을 250 mL의 에틸 아세테이트 중에 재-현탁시키고, 55℃에서 2 h 동안 소화시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 200 mL 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결정을 50℃에서 감압 하에 건조시켜 99% 순도를 갖는 분말로서 54.4 g의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물을 제공하였다.

1/4수화물로서 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (15)에 대한 대안적인 경로

조 물질 (14)을 63 mL 톨루엔 중에 용해시켰고 60℃에서 24 mL 37% HCl (aq)로 탈보호시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 50-60℃에서 톨루엔으로 공비 건조시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 100 mL 물을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 50 mL 톨루엔으로 세척하였다. 수성 상을 톨루엔으로 공비 건조시키고 농축 건조시켜 22.5 g의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물을 제공하였다 (90% 수율). (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물은 소화 또는 재결정화에 의해, 예를 들어, 하기 기재된 공정에 의해 수득될 수 있다.

1/4수화물 형태로의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 무수물의 전환:

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 무수물 (40 g, 124 mmol, Eq: 1.00, 합성에 대해 실시예 3 또는 미국 특허 번호 9,527,810 참조)을 실온에서 에틸 아세테이트 (340 mL), 에탄올 (36 mL) 및 물 (0.6 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 현탁액을 40℃로 가열시켰고 에틸 아세테이트 (20 mL), 에탄올 (0.5 mL) 및 물 (0.6 mL)로 이루어진 혼합물을 1 h에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 1 h에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 밤새 실온에서 교반한 후, 현탁액을 2-3 h에 걸쳐 0-5℃에서 냉각시키고, 여과하고 에틸 아세테이트 (55 mL), 에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 차가운 (0-5℃) 혼합물로 세척하였다. 필터 케이크를 50℃에서 감압 하에 건조시켜 38 g의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물 (1.5% 물)을 제공하였다.

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물의 재결정화:

54.4 g의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물을 실온에서 550 mL 에탄올 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 감압 하에 60℃에서 140 mL의 부피로 농축시켰다. 부피를 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 550 mL로 조정하였다. 남은 에탄올을 에틸 아세테이트로 용매 교환하였고 (60℃, 감압), 55 mL 에탄올을 60℃에서 생성된 현탁액에 첨가하였다. 1.5 mL 물을 이어서 첨가하였고 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰으며, 그 동안 결정화가 발생하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 현탁액을 1 h 동안 0-5℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 50 mL 에틸 아세테이트 및 5 mL 에탄올의 혼합물로 세척하고, 이어서 50 mL 에틸 아세테이트로 2회 더 세척하였다. 결정을 50℃에서 밤새 감압 하에 건조시켜 99% 순도를 갖는 분말로서 48.9 g의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물을 제공하였다.

실시예 3. (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (15) 무수물의 합성 [미국 특허 번호 9,527,810 참조]

50 g의 나트륨 염을 상응하는 산 염화물 (13)로 전환시켰다 (합성에 대해 미국 특허 번호 9,527,810 참조). 산 염화물 (13)을 3,4-디클로로페닐-MgBr (A')과 반응시키고, 이어서 탈보호시켰다. 공비 건조시킨 후, 주황색 탁한 톨루엔 용액 (300 g, 물 함량 <0.1%)을 조 물질 (15)의 칼 피셔 적정에 의해 수득하였다.

(i) 조 물질 (15) 용액의 1/5 (최대 이론적 함량: 11.3 g의 (15))을 실온으로 냉각시켰다. 밤새 동안 실온에서 저장한 후, 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 (습윤 필터 케이크 0.2%의 칼 피셔 적정) 50-60℃에서 감압 하에 건조시켜 5.9 g의 (15) 결정을 제공하였다.

(ii) 조 물질 (15) 용액의 1/5 (최대 이론적 함량: 11.3 g의 (15))을 실온으로 냉각시켰다. 4일 동안 실온에서 저장한 후, 생성된 현탁액을 0-2℃에서 4 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 (습윤 필터 케이크 0.2%의 칼 피셔 적정) 50-60℃에서 감압 하에 건조시켜 8.8 g의 (15) 결정을 제공하였다.

실시예 4. 결정질 형태의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 및 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물 [미국 특허 번호 9,527,810 참조]

결정질 형태의 화합물 1의 특징화 방법 및 데이터는 미국 특허 번호 9,527,810에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로서 포함된다.

X-선 분말 회절 (XRPD)

X-선 회절 분말 패턴은 주위 조건에서 투과 형상으로 STOE STADI P 회절계로 기록되었다 (Cu _Kα 방사선, 주요 모노크로메이터, 위치 감지 검출기, 각도 범위 3° 내지 42° (2 세타), 대략 60분의 총 측정 시간). 샘플은 물질의 추가 처리 (예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 제조되고 분석되었다.

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물 (형태 1)의 XRPD 패턴

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 고체의 히드로클로라이드 1/4수화물 (형태 1)은 도 1에 제시된 바와 같은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 적게는 1개의 특징적인 피크에 의해 확인될 수 있다. 2θ (2 세타)에 관해 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논의 히드로클로라이드 1/4수화물 (형태 1)의 예시적인 X-선 분말 회절 패턴은 하기와 같고: 5.5±0.20°, 9.4±0.20°, 10.6±0.20°, 12.5±0.20°, 14.6±0.20°, 16.2±0.20°, 16.6±0.20°, 17.3±0.20°, 18.6±0.20°, 19.6±0.20°, 22.2±0.20°, 22.7±0.20°, 23.1±0.20°, 23.7±0.20° 및 25.3±0.20°; 특히 특징적인 피크는 9.4±0.20°, 14.6±0.20°, 16.6±0.20°, 19.6±0.20° 및 22.2±0.20°이다.

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 (형태 2)의 XRPD 패턴

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 고체의 히드로클로라이드 (형태 2)는 도 2에 제시된 바와 같은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 적게는 1개의 특징적인 피크에 의해 확인될 수 있다. 2θ (2 세타)에 관해 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 고체의 히드로클로라이드 (형태 2)의 예시적인 X-선 분말 회절 패턴은 하기와 같다: 5.2±0.20°, 10.5±0.20°, 12.3±0.20°, 15.3±0.20°, 15.6±0.20°, 16.0±0.20°, 17.1±0.20°, 18.8±0.20°, 23.0±0.20°, 23.9±0.20°, 27.2±0.20°, 28.2±0.20° 및 30.5±0.20°.

결정 구조 분석

단일 결정 구조 분석을 위해, 단일 결정을 고니오미터 상 루프에 장착하고 주위 조건에서 측정하였다. 데이터를 옥스포드 디프랙션(Oxford Diffraction) (옥스포드)으로부터의 제미니 알 울트라(GEMINI R Ultra) 회절계 상에서 수집하였다. 1.54 Å 파장의 Cu-방사선이 데이터 수집에 사용되었다. 데이터를 소프트웨어 CRYSALIS로 처리하였다. 결정 구조를 표준 결정학 소프트웨어로 해석하고 정제하였다. 이 경우에, 브루커 AXS(Bruker AXS) (카를스루에)로부터의 프로그램 ShelXTL이 사용되었다.

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 모노히드로클로라이드 1/4수화물의 단일 결정의 제제

10 mg의 (3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드를 60℃에서 0.226 mL의 니트로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 교반 없이 주위 온도에 도달하도록 허용하였다. 24 h 후, 단일 결정을 수거하고 X-선 결정 구조 분석을 받게 하였다.

(3,4-디클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메타논 히드로클로라이드 1/4수화물 단일 결정 X-선 분석으로부터 유래된 구조적 데이터는 하기 단위 셀 파라미터이다:

여기서 a, b 및 c는 각각 결정 격자의 대표적인 길이이고, 알파, 베타 및 감마는 단위 셀 각도이다. 염은 1623.82 ų의 셀 부피를 제공하는, 공간 그룹 P1에서 결정화된다.

시차 주사 열량측정 (DSC)

시차 주사 열량측정 곡선은 FRS05 센서를 갖는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)™ 시차 주사 열량계 DSC820, DSC821 또는 DSC1을 사용하여 기록되었다. 시스템 적합성 시험은 참조 물질로서 인듐으로 수행되었고, 교정은 참조 물질로서 인듐, 벤조산, 비페닐 및 아연을 사용하여 수행되었다.

측정을 위해, 대략 2-6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 배치시키고, 정확히 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉하여 닫았다. 측정 전에, 뚜껑은 자동적으로 뚫려 대략 1.5 mm 핀 구멍을 생성하였다. 샘플을 이어서 통상적으로 10 K/min의 가열 속도를 사용하여 약 100 mL/min의 질소의 유동 하에 가열시켰다.

열 중량 분석 (TGA)

열 중량 분석은 메틀러-톨레도™ 열중량 분석기 (TGA850 또는 TGA851) 상에서 수행되었다. 시스템 적합성 시험은 참조 물질로서 히드라날(Hydranal)로 교정은 참조 물질로서 알루미늄 및 인듐을 사용하여 수행되었다.

열중량 분석을 위해, 대략 5-10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 배치시키고, 정확히 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉하여 닫았다. 측정 전에, 뚜껑은 자동적으로 뚫려 대략 1.5 mm 핀 구멍을 생성하였다. 샘플을 이어서 5 K/min의 가열 속도를 사용하여 약 50 mL/min의 질소의 유동 하에 가열시켰다.

실시예 5. 래트에서 점진적 비율/사료 공급 선택 과제를 사용하는 식욕 억제제 효과에 대한 화합물 1의 평가

식욕 억제제 효과에 대해 화합물 1을 평가하는 연구가 수행되었다. PROG/사료 공급 선택 절차가 래트가 자유롭게 이용가능한 표준 음식을 먹는 대신에 레버를 프레스함으로써 맛있는 음식을 먹으려고 하는 노력을 평가하도록 설계된 시험으로서 사용되었다.

방법. 31마리 (n = 31)의 성체 수컷 스프라그 돌리 래트가 본 연구에 사용되었다. 동물은 이들의 자유-급식 체중의 85%로 제한되었으며, 적당한 성장이 연구 기간 전반에 걸쳐 허용되었다. 동물은 조작적 조건화 챔버를 사용하여 평가되었다. 동물은 먼저 높은 탄수화물 펠릿 ("맛있는 음식")으로 도입되고 1주 동안 1의 고정 비율 (FR1 = 1회의 활성 레버 프레스가 맛있는 음식의 전달을 유발함)로 연속적인 강화 스케줄을 사용하여 레버를 프레스하도록 훈련되었다. 이후, 래트는 9주 동안 점진적 비율 (점진적으로 더 큰 레버 압력이 맛있는 음식의 전달을 유발하는데 필요하였음) 스케줄 단독으로 훈련되었으며 이 지점에 사료 ("표준 음식")가 도입되었고 (=PROG/사료 공급 선택 절차), 동물은 안정된 기준선을 획득하도록 또 다른 5주 동안 훈련되었다. 각각의 세션은 30분 지속되었고 래트는 조작 챔버에서 1주 5일 (월요일-금요일), 1일 1회 달렸다. 비히클 (VEH), 또는 5.0, 10.0, 및 20.0 mg/kg의 화합물 1 용량이 훈련 기간 후 경구 위관영양을 통해 1주 1회 (목요일 또는 금요일) 투여되었다. 치료 조건은 무작위로 선택되었다. 레버 프레스 및 사료 소비량 (흘린 것을 포함함)이 각각의 조작 세션 후 기록되었다.

통계적 분석. 반복 측정 분산 분석 검정 (ANOVA) 및 계획된 비교가 전반적으로 데이터를 평가하는데 사용되었다. 요인 ANOVA가 그룹 x 치료 상호작용을 평가하는데 사용되었다. 유의한 상호작용이 발견되었을 경우에, 계획된 비교 (전체 오차 항을 사용함)가 그룹을 개별적으로 평가하는데 사용되었다. 던넷 검정이 또한 약물 치료와 VEH 사이의 차이를 분석하는데 사용되었다. <0.05의 p 값은 모든 분석에 대해 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

결과. 모든 치료 조건은 도 3에 제시된 바와 같이, VEH와 비교될 때 표준 사료 섭취량에서의 유의한 감소를 나타냈다 (5.0 mg/kg: [F(1,90)=15.589, p<0.001], 10.0 mg/kg [F(1,90)=159.881, p<0.001], 및 20.0 mg/kg: [F(1,90)=236.567, p<0.001]). 도 4에 제시된 바와 같이, 레버 프레스에서 VEH와 5.0 mg/kg 용량 사이의 유의한 차이는 없었고 [F(1,90)=0.391, p = n.s.], 유의한 감소가 10.0 mg/kg 용량 [F(1,90)=13.534, p<0.001] 및 20.0 mg/kg 용량 [F(1,90)=38.407, p<0.001] 둘 다에서 관찰되었다.

연구는 화합물 1이 식욕 억제제 효과를 나타낸다는 것을 밝힌다. PROG/사료 공급 선택 과제의 본 연구에서 나타난 바와 같은 감소된 레버 프레스 및 사료 섭취량의 패턴은 또한 식욕을 억제하는 것에 대해 공지된 약물 및 조건을 사용한 다른 연구에서 나타난다. 약물의 예는 펜플루라민, 사전-급식, 칸나비노이드 길항제 및 역 효능제, 및 플루옥세틴을 포함한다.

높은 vs. 낮은 응답자. 레버 프레스에 대한 요인 ANOVA는 유의한 그룹 x 치료 상호작용 [F(3,90)=13.824, p<0.001; ηp² = 0.323] 및 선형 추세의 유의한 상호작용을 밝혔다 (p < 0.001). 이러한 유의한 상호작용으로 인해, 높은 및 낮은 응답자 수준 프레스가 개별적으로 분석되었다. 유의한 치료 효과가 그룹 둘 다에서 발견되었다 (높은: p<0.001; 낮은: p=0.01). 높은 응답자 레버 프레스는 유의한 선형 추세를 나타냈다 (p<0.001). 계획된 비교는 VEH와 비교될 때 10.0 mg/kg [F(1,42)=26.735, p<0.001] 및 20.0 mg/kg [F(1,42)=55.797, p<0.001] 용량 둘 다에서 레버 프레스에서의 유의한 감소를 밝혔다. 5.0 mg/kg 용량을 VEH 조건과 비교할 때 발견된 유의한 차이는 없었다 [F(1,42)=3.372, p=n.s.] (도 14). 계획된 비교는 약물 조건 중 임의의 것을 VEH와 비교할 때 유의한 차이가 없다는 것을 나타냈다 (5.0 mg/kg: [F(1,45)=0.319, p=n.s.], 10.0 mg/kg: [F(1,45)=0.079, p=n.s.], 20.0g mg/kg: [F(1,45)=3.157, p=n.s.]). 그러나, 유의한 2차 추세 (p=0.01)가 도 14에 제시된 바와 같이, 낮은 응답자 그룹에서 발견되었다. 요인 ANOVA가 또한 동시 사료 섭취량을 평가하는데 사용되었다. 유의한 그룹 x 치료 상호작용 [F(3,90)=3.191, p<0.05; ηp² = 0.099], 뿐만 아니라 선형 추세의 상호작용 (p<0.05)이 발견되었다. 이러한 유의한 상호작용은 높은 및 낮은 응답자의 별개의 분석을 허용하였다. 유의한 치료 효과 (p<0.001) 및 유의한 선형 추세 (p<0.001)가 높은 및 낮은 응답자 둘 다에서 발견되었다. 높은 응답자 그룹에서, 사료 섭취량에서의 유의한 감소가 계획된 비교를 통해 VEH와 비교될 때 5.0 mg/kg [F(1,42)=13.450, p<0.010], 10.0 mg/kg [F(1,42)=70.714, p<0.001], 및 20.0g mg/kg [F(1,42)=100.204, p<0.001] 그룹에서 발견되었다. 낮은 응답자는 또한 던넷 검정에 의해 결정된 바와 같이 모든 용량 치료에서 레버 프레스에서의 유의한 감소를 나타냈다 (5.0 mg/kg [F(1,45)=16.976, p<0.001], 10.0 mg/kg [F(1,45)=156.918, p<0.001], 20.0 mg/kg [F(1,45)=226.122, p<0.001]) (도 15).

실시예 6. 래트에서 고정 비율 스케줄을 사용하는 식욕 억제제 효과에 대한 화합물 1의 평가

식욕 억제제 효과에 대해 화합물 1을 평가하는 또 다른 연구가 수행되었다. 고정 비율 1 (FR1) 스케줄이 사용되었고, 이러한 과제는 가장 음식 고밀도이고 식욕 의존적 조작 스케줄이며, 식욕-관련 조작 예컨대 사전-급식 및 식욕 억제제 약물에 대해 높은 민감성이다.

방법. 실시예 5에서와 동일한 성체 수컷 스프라그 돌리 래트 (n = 31)가 본 연구에 사용되었다. 동물은 월요일부터 목요일까지 PROG/사료 공급 선택 절차에 대해 매일 1회 훈련되었다. 금요일에, 시험일, 동물은 사전 훈련 없이 PROG/사료 공급 선택 절차에서 FR1로 전환되었다. 각각의 조작 세션은 30분 지속되었고 레버 프레스가 실행의 종료 시 기록되었다. 약물 치료 및 FR1 프로브는 실시예 5로부터의 워시아웃 기간의 2주 후 금요일에 발생하였다. 20.0 mg/kg의 용량의 화합물 1 또는 비히클이 시험일에 경구 위관영양을 통해 투여되었다. 오직 가장 높은 용량만이 본 연구에서 시험되었으며, 이는 그가, 실시예 5에서, VEH와 비교하여 레버 프레스 및 사료 섭취량에서의 가장 강력한 감소를 생산하였기 때문이다. 치료 조건은 무작위로 지정되었다. 치료 그룹 차이는 독립표본 t-검정에 의해 평가되었다. <0.05의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

결과. 화합물 1은 독립표본 t-검정에 의해 측정된 바와 같이, FR1 프로브 연구에서 레버 프레스에서의 유의한 감소를 초래하였다 (t = 9.74; p<0.001). 도 5에 제시된 바와 같이, 비히클 (VEH)과 비교될 때 20.0 mg/kg 용량에서의 유의한 감소가 있다. 중요하게는, 높은 약물 용량을 받은 16마리의 래트 중 6마리는 레버를 프레스하였으나 펠릿 중 일부를 먹는 것을 삼갔다. 30-분 조작 세션의 완료 후, 대략 5-10개의 먹지 않은 펠릿이 이들 동물의 음식 접시에 남겨졌으며 이는 식욕 억제의 추가적인 마커이다. 따라서, 실시예 5의 연구에서의 결과와 함께, 연구는 화합물 1이 식욕 억제제 효과를 나타낸다는 것을 강조한다.

실시예 7. 초콜릿의 폭식-유사를 사용하는 식욕 억제제 효과에 대한 화합물 1의 평가

식욕 억제제 효과에 대해 화합물 1을 평가하는 또 다른 연구가 초콜릿의 폭식-유사에 대해 수행되었다.

방법. 수컷 스프라그-돌리 래트의 새로운 그룹 (n=8; 초기 체중 300-325 g)이 폭식-유사 실험에 사용되었다. 이들은 상기 기재된 동일한 조건 하에 쌍으로-수용되었으나, 이들은 음식 제한되지 않았고, 홈 케이지에서 음식 (실험실 사료) 및 물에의 자유로운 접근이 허용되었다. 폭식-유사의 획득은 12회의 노출 세션의 과정에 걸쳐 일어났다. 세라믹 접시를 갖는 빈 급식 케이지에의 3-일, 1-hr 습관화 노출은 초콜릿 노출 전에 일어났다. 초콜릿 노출로, 래트는 제1일, 제2일, 제4일, 제6일, 제7일, 제9일, 제12일, 제14일, 제15일, 제18일, 제23일, 및 제28일에 초콜릿 (총 5.34 kcal/g을 갖는 0.3 g 지방, 0.57 g 탄수화물, 및 0.073 g 단백질)을 받았다. 노출일에, 래트는 1 hr 동안 갈린 초콜릿을 함유하는 세라믹 접시를 갖는 빈 급식 케이지에 배치되었다. 각각의 세션 전 및 후 초콜릿의 중량을 칭량하여 섭취량을 결정하였다. 이들 획득 절차는 세션에 걸쳐 점진적으로 증가된 수준의 초콜릿 섭취량을 야기하였다 (제1 세션에서 0.9 ± 0.3 g 초콜릿에서 제12 세션에서 5.5 ± 0.5 g (도 13 참조))

약물 투여. 폭식-유사의 12회의 획득 세션의 완료 시 래트는 계속해서 초콜릿을 함유하는 세라믹 접시를 갖는 빈 급식 케이지에서 1주 2회 1-hr 동안 초콜릿 세션에 노출되었다. 하나의 세션은 폭식-유사 행동의 유지를 위한 것이었고, 이어서 두 번째는 약물 치료를 위한 것이었다. 이들 세션은 주 전반에 걸쳐 무작위로 일어났으며 유지 세션은 항상 약물 치료 세션 전에 발생한다. 화합물 1을 dH₂O 중 0.3% 트윈 80 중에 용해시켰다. 비히클 (VEH), 또는 5.0, 10.0, 및 20.0 mg/kg의 용량이 시험을 위해 경구 위관영양을 통해 1주 1회 투여되었다. 4시간의 사전-치료 리드 타임이 사용되었다. 대상체-내 설계가 본 연구에 사용되었으며, 각각의 래트는 총 4주 동안 1주당 1회의 치료를 받는다. 치료 조건은 무작위로 선택되었다.

데이터 분석. 반복 측정 ANOVA 및 계획된 비교가 초콜릿의 폭식-유사에 대한 화합물 1의 효과를 평가하는데 사용되었다.

결과. 폭식-유사 실험의 결과는 도 8, 도 9, 및 도 13에 제시된다. 도 13은 12회의 훈련 세션에 걸친 폭식-유사 초콜릿 섭취량의 획득을 도시한다. 도 8은 폭식-유사의 화합물 1 투여의 억제 효과를 제시한다. 전반적으로 화합물 1 치료의 유의한 효과가 있었다 [F(3,21) = 17.3, p<0.001]. 계획된 비교는 5.0 mg/kg 용량의 화합물 1이 초콜릿 섭취량을 유의하게 억제하지 않았으나 [F(1,21) = 1.5, n.s.], 10.0 [F(1,21) = 20.4, p <0.001] 및 20.0 [F(1,21) = 4.09, p<0.001] mg/kg 용량에서 초콜릿 섭취량에서의 유의한 감소가 있었다는 것을 밝혔다.

실시예 8. 래트에서 반복 측정을 사용하는 수면에 대한 화합물 1의 평가

균형-맞춰진, 반복 측정 설계를 사용하여, 3개의 용량의 화합물 1 (1-10 mg/kg, p.o.)이 성체 수컷 스프라그-돌리 래트 (n=8)에서 수면/기상 파라미터에 대한 이들의 효과에 대해 시험되었다. 결과는 카페인 (10 mg/kg)에 대한 효과와 비교되었다.

방법. 8마리 (n = 8)의 성체 수컷 스프라그 돌리 래트가 본 연구에 사용되었다. 각각의 래트는 3개의 용량 (1, 3 및 10 mg/kg)에서의 화합물 1, 비히클 (정제 H₂O - 음성 대조군) 및 카페인 (10 mg/kg - 양성 대조군)을 받았다. 투여량은 최소 3일로 분리된 발생으로 래트의 정상 비활동 기간의 중간에 경구로 투여되었다. 수면 파라미터 (비-급속 안구 운동 수면, NR; 급속 안구 운동 수면, REM)가 기록되었고 투여-후 처음 6시간 기록이 분석되었다. 결과는 도 6 및 도 7에 제시된 바와 같이, 비히클과 비교되었다.

결과. 화합물 1은 래트에서 REM 수면의 완전 억제와 함께 10 mg/kg p.o.에서 기상-촉진 효과를 갖는다. 3 mg/kg p.o.는 또한 기상을 유의하게 증가시켰고 REM 수면을 보다 적은 정도로 감소시켰다.

실시예 9. 래트 5-선택 일련 반응 시간 과제 (5-CSRTT)에서의 화합물 1의 평가

5-선택 일련 반응 시간 과제 (5-CSRTT)는 설치류에서 주의 성능 및 반응 통제 (운동 충동성)를 측정하는데 널리 사용된다. 시험의 강점은 과제 변형에 대한 그의 적응성이다. 특히, 자극 지속기간 및 자극 제시의 빈도에 대한 변이는 주의 및 반응 통제의 맥락에서 성능에 도전하는데 통상적으로 사용되어 왔다. 이들 연구의 1차 목적은 각각 충동적인 행위, 및 강박적인 행위의 측정인 미성숙 반응 (PREM) 및 보속 반응 (PSV)으로 정의된, 주의 성능 및 반응 통제의 측면에 대한 화합물 1의 효과를 검사하는 것이었다. 2개의 실험 조작이 성능에 차등적으로 도전하기 위해 착수되었다. 구체적으로, (1) 0.75s SD, 5s ITI, 100회의 시험의 표준 시험 조건 하의 시험 화합물 1 (1, 3, 10 mg/kg), 및 (2) 긴 ITI 도전에 대한 시험 화합물 1 (1, 3 mg/kg). 긴 ITI 도전은 PREM 및 PSV 반응을 상승시키고 따라서 충동적인 및 강박적인 행위의 측정에 대한 두 시험 물품의 효과를 검사하는 수단을 제공하도록 설계된다.

물질

비히클 대조군

투여 형태: 0.9% 염수 중 0.3% 트윈80

사전치료 시간: 180분

화합물 1

투여 형태: 화합물 1을 0.9% 염수 중 0.3% 트윈80 중에 현탁시키고 초음파처리하였다. 약물은 5 mL/kg의 부피, 경구 (PO) 경로로 투여되었다.

사전치료 시간: 180분

시험된 용량: 1상: 1, 3, 10 mg/kg; 2상: 1, 3 mg/kg

대상체: 24마리의 수컷 롱 에반스 래트

시험 시스템의 수용 및 관리: 시험 시설에 대한 1-주 기간의 친숙화 후, 동물은 제한된 식이 레지멘 상에 배치되었으며, 여기서 이들은 연구 절차의 완료 후 (16:00h 내지 18:00h) 1일당 1회 대략 20g의 표준 실험실 사료 (정상 음식 소비량의 ~80%에 상응함)가 공급되었다. 전체 음식 섭취량은 그러므로 5-선택 훈련/시험 동안 얻은 음식 및 각각의 연구일의 종료 시 사료에 기반하였다. 훈련/시험이 발생하지 않은 날에, 일일 할당된 랩 사료는 동물당 대략 24g으로 증가되었다. 물은 5-선택 훈련/시험 세션 동안을 제외하고는 자유롭게 이용가능하였다. 동물은 12h/12h 명/암 주기로 유지되었으며 모든 시험은 동물의 명 주기 동안 수행된다.

5-선택 일련 반응 시간 과제: 5-선택 조작 챔버는 방음 및 환기된 울 안에 수용되었다. 챔버는 알루미늄 울 (25 x 30 cm)로 이루어졌으며, 이는 음식 펠릿 디스펜서에 부착된 보상 매거진 및 하나의 벽에 하우스 조명, 및 반대 벽에 곡선 패널 상에 배열되고 그리드 바닥으로부터 2.5 cm 올라온 5개의 정사각형 니치 (2.5 x 2.5 x 2.5 cm)의 어레이를 함유한다. LED가 각각의 니치의 뒤쪽에 위치되었다. 각각의 니치, 및 보상 매거진은 또한 헤드 진입을 검출하는 광전지를 함유하였다. 시험 챔버는 Med PC 소프트웨어에 의해 제어되었다.

5-CSRTT 스케줄은 하우스 조명 밝히기 및 음식 펠릿의 전달로 시작하였다. 매거진 트레이로의 코-내밀기가 첫 번째 시험을 개시하였으며 이는 시험-간 간격 (ITI, 5s)에 이어서 고정 간격 (자극 지속기간, SD) 동안 5개의 조명 중 1개의 무작위 밝히기로 이루어졌다. 코-내밀기가 SD 중 어느 하나의 종료 전, 또는 이 기간 후 고정 간격 (제한된 홀드, LH)에 밝혀진 니치에 등록되었을 경우에 추가 펠릿이 분배되었고 정확한 시험이 등록되었다. 부정확한 코 내밀기 (부정확한 시험) 또는 할당된 시간 내 반응의 실패 (누락된 시험)는 하우스 조명이 5s 동안 꺼진 타임 아웃 (TO) 기간을 초래하였다. ITI 동안 5개의 니치 중 1개로의 응답 (PREM 반응)은 추가 TO를 초래하였다. PSV 반응은 TO에 의해 처벌되지 않았다.

각각의 세션은 어떤 세션 종점이 먼저 도달하였는지에 따라, 100회의 시험 또는 60 min 동안 실행되었다. 동물은 일련의 단계를 통해 0.75s SD, 5s ITI, 5s 제한된 홀드의 최종 시험 조건에 대해 훈련되었다. 표적 성능은 적어도 2주 기간 동안 80% 정확 ([정확/(정확 + 부정확)]*100) 및 <20% 누락의 대략 역치의 안정한 성능이었다. 이 지점에서 약물 시험은 반복 측정 설계에 따라 시작하였으며 동물은 반복된 시험 세션에 걸쳐 치료를 받는다. 시험 세션은 주기 사이에 약물 워시아웃 및 재-기준선 대상체를 허용하기 위해 표준 (5s ITI) 및 긴 ITI 스케줄 하에 매주 2회 실행되었다.

1상: 화합물 1 (1, 3, 10 mg/kg) 또는 비히클 대조군의 효과가 하기의 표준 시험 조건 하에 시험 성능에 대해 조사되었다: 0.75s SD, 5s ITI, 5s LH, 총 100회의 시험. 치료는 무작위화된 순서로 투여되었다.

2상: 화합물 1 (1 및 3 mg/kg) 또는 비히클 대조군의 효과가 10s ITI 5-선택 스케줄 (10s ITI, 0.3s SD, 5s LH, 100회의 시험)에서 조사되었다. 치료는 무작위화된 순서로 투여되었다.

통계적 분석: 5-CSRTT로부터의 성능의 1차 측정, 즉 % 정확 ([# 정확/# 정확 + # 부정확]*100) 또는 % 히트 ([# 정확/# 정확 + # 부정확 + # 누락]*100), 응답의 속도 (정확한 잠복기), 불완전한 시험 (누락) 및 총 # 시험으로서 측정된 정확도는 평균 및 SEM으로서 표현된다.

결과

1상: 5-선택 과제 성능에 대한 화합물 1의 효과: 표준 조건: 화합물 1은 모든 래트에서 용량 1, 3, 및 10 mg/kg으로 반복 측정 설계에 따라 각각의 용량에서 시험되었다. 비히클 사전치료된 그룹은 대조군으로서 역할을 하였다. 치료의 주요 효과가 총 시험 (F3,69=4.4; P<0.01), PREM 반응 (F3,69=5.1; P<0.01) 및 PSV 반응 (F3,69=4.6; P<0.01)에 대해 발견되었다. 이들 주요 효과는 비히클 대조군에 비해 화합물 1 사전치료 후 PREM 및 PSV 반응에서의 용량-관련 감소를 반영하였다. 추가적으로, 시험 수는 10 mg/kg 용량에서 감소되었다. 정확도를 포함하는 임의의 다른 과제 측정에 대한 치료의 주요 효과는 없었다. 표준 시험 조건 (0.75 sec. 자극 지속기간, 5 sec. ITI, 100회의 시험) 하에 수득된 5-CSRTT 결과는 도 10a 및 도 10b에 제시된다.

2상: 5-선택 과제 성능에 대한 화합물 1의 효과: 10s ITI: 화합물 1은 모든 래트에서 용량 1, 및 3 mg/kg으로 10s ITI 스케줄 하에 반복 측정 설계에 따라 각각의 용량에서 시험되었다. 비히클 사전치료된 그룹은 대조군으로서 역할을 하였다. 5s에서 10s로 ITI를, 및 0.75s에서 0.3s로 시각적인 자극의 지속기간을 증가시키는 것은 정확도 (% 정확; 5s ITI: 83.9±1.5%; 10s ITI: 68.5±2.4%; P<0.01)를 감소시켰고 PREM (5s ITI: 6.0±1.2; 10s ITI: 46.7±10.2; P<0.01) 및 PSV (5s ITI: 20.9±3.4; 10s ITI: 33.8±7.4; P<0.05) 반응 둘 다를 증가시켰다. 10s ITI 스케줄 하의 과제 성능에 대한 화합물 1의 효과가 동일한 조건 하에 비히클 사전치료에 대해 평가되었다. 모든 N=21 래트가 분석에 포함되었을 때 임의의 측정에 대한 치료의 주요 효과는 없었고 (F2,40≤2.5; NS), 즉, 정확도 (% 정확, % 히트) 또는 PREM/PSV 반응에 대한 치료의 효과는 없었다. 후속적으로 래트는 10s ITI 스케줄 하에 비히클 사전치료 후 이루어진 PREM 반응의 수준에 기반하여 낮은 충동적 (LI) 및 높은 충동적 (HI)으로 하위-그룹화되었다 (즉, PREM: LI: 16.7±2.4; HI: 93.9±21.6; P<0.01). 이러한 하위그룹화는 PREM (F1,12=8.0; P=0.02), 및 PSV 반응 (F1,12=8.3; P=0.01)에 대한 하위그룹의 주요 효과를 초래하였으며, 이는 이들의 LI 대응에 비해 유의하게 더 높은 PREM 및 PSV 반응을 갖는 HI 래트를 반영한다. 이들 하위그룹에서의 과제 성능에 대한 화합물 1의 효과의 측면에서, 치료의 주요 효과 및 하위그룹 x 치료 상호작용이 PREM (치료: F2,24=6.7; P<0.01; 하위그룹 x 치료: F2,24=10.2; P<0.01) 및 PSV 반응 (치료: F2,24=4.2; P=0.02; 하위그룹 x 치료: F2,24=7.7; P<0.01) 둘 다에 대해 주목되었다.

실시예 10. 비정형 우울증을 갖는 성인에서의 화합물 1의 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조군, 교차 다-기관 시험

비정형 우울증의 DSM-5 진단으로 화합물 1의 효능 및 안전성이 검사되는 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조군 교차 시험. 시험은 하기 상세하게 기재된 바와 같이, 스크리닝 기간, 치료 기간, 및 팔로우-업 기간으로 이루어진다. 참여자는 eDiary를 사용하여 비정형 우울증과 연관된 증상을 기록할 수 있고 치료 기간뿐만 아니라 워시아웃 기간 동안 매일 액티그래피 시계를 착용할 수 있다.

목적 및 종점

등가물 및 범주

청구범위에서, 단수형은 반대로 지시되거나 또는 문맥상 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명란은 반대로 지시되거나 또는 문맥상 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 제공된 산물 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나, 또는 이와 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 제공된 산물 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나, 또는 이와 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 제공된 산물 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나, 또는 이와 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.

더욱이, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 서술적 용어가 또 다른 청구항으로 도입되는 모든 변이, 조합, 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 글자 그대로 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방형인 것으로 의도되고 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것이 유의된다. 범위가 제공된 경우에, 종점이 포함된다. 더욱이, 달리 지시되거나 또는 문맥상 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥상 달리 명백히 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.

본 출원은 다양한 허가된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문, 및 다른 공개문헌을 참조하며, 이들 모두 본원에 참조로서 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 있는 경우에, 본 명세서가 지배할 것이다. 또한, 선행 문헌 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 임의의 한 항 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 비록 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않을지라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 문헌의 존재와 관련되든 또는 아니든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명란에 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 기재에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은, 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.

Claims (36)

1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서:
   (a) (i) 기분 반응성,
   (ii) 증가된 수면,
   (iii) 과다수면증,
   (iv) 납 마비,
   (v) 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성,
   (b) (i) 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식,
   (ii) 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식,
   (c) (i) 체중 증가를 방지하기 위한, 반복적인 부적절한 보상 행동, 예컨대 자기-유도 구토; 완하제, 이뇨제, 또는 다른 의약의 오용,
   (ii) 폭식 및 부적절한 보상 행동,
   (iii) 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음,
   (iv) 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애,
   (v) 제거형의 반복적인 보상 행동, 및
   (vi) 비제거형의 반복적인 보상 행동,
   (d) (i) 폭식의 반복적인 삽화,
   (ii) 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음,
   (iii) 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감,
   (iv) 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌,
   (v) 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음,
   (vi) 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음,
   (vii) 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음,
   (viii) 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음,
   (ix) 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌,
   (x) 폭식에 대한 현저한 고통,
   (e) (i) 증가된 식욕,
   (ii) 과식증,
   (iii) 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여,
   (f) (i) 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한,
   (ii) 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움, 및
   (iii) 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애;
   상기 행동 중 적어도 1종을 개선시키기에 충분한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
   

   

   (화합물 1).
2. 제1항에 있어서, 조성물이 제약 조성물인 방법.
3. 제1항에 있어서, 조성물이 지속 방출 형태인 방법.
4. 제1항에 있어서, 조성물이 단위 용량인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구로 투여되는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 매일 1회 투여되는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 기분 반응성; 및
   증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 행동
   을 발현하는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 대상체가 멜랑콜리형 우울증 또는 긴장증에 대한 기준을 충족시키지 않는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 하기를 발현하는 것인 방법:
    폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 및 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식; 및
    정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌으로 이루어진 군으로부터 선택된 3종 이상의 행동.
11. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 하기를 발현하는 것인 방법:
    폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 및 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애.
12. 제11항에 있어서, 별도 기간이 2-시간 기간이고, 폭식 및 부적절한 보상 행동이 3개월 동안 적어도 1주 2회 발생하는 것인 방법.
13. 제8항에 있어서, 상기 대상체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 추가로 발현하는 것인 방법:
    폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 체중 증가를 방지하기 위한 반복적인 부적절한 보상 행동, 폭식 및 부적절한 보상 행동, 자기-평가가 체형 및 체중에 의해 부당하게 영향을 받음, 신경성 식욕부진증의 삽화 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 장애, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 비정형 우울증으로 진단된 대상체인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 기분 반응성, 증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 폭식 장애로 진단된 대상체인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 폭식의 반복적인 삽화, 별도 기간에 대부분의 사람들이 유사한 상황 하에 유사한 기간에 먹을 것보다 확실히 더 많은 양의 음식을 먹음, 삽화 동안 과식에 대한 통제의 결여감, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 먹는 것을 멈출 수 없거나 또는 무엇을 또는 얼마나 많이 먹는지를 통제할 수 없는 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 부적절한 보상 행동의 규칙적인 사용과 연관되지 않는 폭식, 신경성 식욕부진증 또는 신경성 폭식증의 과정 동안에만 배타적으로 발생하지 않는 폭식, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 및 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체인 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 신경성 폭식증으로 진단된 대상체인 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 및 비제거형의 반복적인 보상 행동으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 신경성 식욕부진증으로 진단된 대상체인 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 연령, 성별, 발달 궤도, 및 신체 건강의 맥락에서 상당한 저체중을 야기하는 요구량 대비 에너지 섭취의 제한, 체중 미달임에도 불구하고 체중 증가 또는 살찌는 것에 대한 극심한 두려움, 및 자신의 체중 또는 체형이 경험되는 방식에서의 장애, 자기-평가에 대한 체중 또는 체형의 과도한 영향, 또는 현재 저체중의 심각성에 대한 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동으로 진단된 대상체인 방법.
22. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 우울증으로 진단된 대상체인 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 우울증에 대해 치료된 적 있는 대상체인 방법.
24. 제1항에 있어서, 방법이 우울증으로 진단되었고 또한 1종 이상의 비정형 우울증 증상을 발현하는 대상체를 치료하는 것을 포함하는 것인 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 비정형 우울증 증상이 기분 반응성, 증가된 식욕, 과식증, 증가된 수면, 과다수면증, 납 마비, 및 상당한 사회적 또는 직업적 장애를 초래하는 장기-지속 패턴의 대인관계 거절 민감성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 적어도 매일 1회 발생하는 것인 방법.
27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 적어도 1주 동안 지속되는 것인 방법.
28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 적어도 2주 동안 지속되는 것인 방법.
29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 적어도 1개월 동안 지속되는 것인 방법.
30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 적어도 3개월 동안 지속되는 것인 방법.
31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 행동의 발현이 주기적으로 발생하는 것인 방법.
32. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 충동적 행동을 발현하는 대상체를 치료하는 방법:
    

    

    (화합물 1).
33. 제32항에 있어서, 충동적 행동이 죄책감이 수반되는 충동 조절의 상당한 결여를 특징으로 하는 것인 방법.
34. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정형 우울증으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서:
    

    

    (화합물 1),
    여기서 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 행동을 발현하는 것인 방법:
    과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여.
35. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 행동 중 적어도 1종 이상을 발현하는 대상체를 치료하는 방법으로서:
    과다수면증, 과식증, 기분 반응성, 납 마비, 저조한 기분, 대인관계 거절 민감성, 빠르게 먹음, 폭식의 반복적인 삽화, 과식에 대한 통제의 결여, 정상보다 훨씬 더 빠르게 먹음, 불편하게 배부름을 느낄 때까지 먹음, 신체적으로 배고픔을 느끼지 않을 때 많은 양의 음식을 먹음, 얼마나 많이 먹는지에 부끄러움을 느끼기 때문에 혼자 먹음, 과식 후 자기 자신에 대한 혐오, 우울, 또는 심한 죄책감을 느낌, 폭식에 대한 현저한 고통, 보상 행동과 연관되지 않는 폭식, 반복적인 보상 행동, 보상 행동이 동반되는 폭식, 체형 및 체중에 의해 영향을 받는 자기-평가, 제거형의 반복적인 보상 행동, 비제거형의 반복적인 보상 행동, 최소 정상 체중 이상으로 체중을 유지하는 것에 대한 거부, 체중 증가 또는 비만이 되는 것에 대한 극심한 두려움, 자신의 체중 또는 체형에 의해 동요됨, 체중 또는 체형에 의해 영향을 받는 자기-가치, 및 저체중의 심각성 인식의 지속적 결여;
    상기 행동 중 적어도 1종을 감소시키기에 충분한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    

    

    (화합물 1).
36. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 프라더-윌리 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 프라더-윌리 증후군을 치료하는 방법:
    

    

    (화합물 1).

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