KR20230171994A - 선행 줄기 세포 이식을 받은 환자에서의 t 세포 요법 - Google Patents
선행 줄기 세포 이식을 받은 환자에서의 t 세포 요법 Download PDFInfo
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Abstract
종양 또는 암 (예컨대 B 세포 관련 암, 예를 들어 다발성 골수종)을 치료하기 위한 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 치료될 대상체는 이전에 줄기 세포 이식을 받았다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 4월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 63/176,192 (발명의 명칭: "선행 줄기 세포 이식을 받은 환자에서의 T 세포 요법")를 우선권 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록의 참조에 의한 포함
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2022년 4월 15일에 생성된, 418,478 바이트 크기의 파일명 683772002140SeqList.txt로 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 그 전문이 참조로 포함된다.
분야
본원에 제시된 개시내용은 종양 또는 암 (예컨대 B 세포 관련 암, 예를 들어 다발성 골수종)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포)를 사용하여 종양 또는 암 (예컨대 B 세포 관련 암, 예를 들어 다발성 골수종)을 치료하는 개선된 방법으로서, 여기서 치료될 대상체는 이전에 줄기 세포 이식을 받은 것인 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 이들 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포)를 사용하여 종양 또는 암 (예컨대 B 세포 관련 암, 예를 들어 다발성 골수종)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 종양 또는 암 (예컨대 B 세포 관련 암, 예를 들어 다발성 골수종)을 치료하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편)을 포함하는 T 세포 및 CAR을 제조하는 방법에 관한 것이다.
암의 치료에 접근하기 위한 많은 옵션, 예를 들어 전통적인 화학요법 접근법 뿐만 아니라 면역요법 (예컨대 키메라 항원 수용체 CAR T 세포 요법)이 현재 이용가능하다. 특정 경우에, 한 요법 또는 절차의 사용은 후속 치료의 투여를 최적이 아니게 할 수 있다. 따라서, 암 요법, 예를 들어 T 세포 요법, 예컨대 CAR-T 요법이 환자에게 투여되는 경우에, 예를 들어 다른 암 요법 또는 암 요법과 연관된 절차와 순차적으로 투여되는 경우에, 이러한 요법의 투여를 최적화할 필요가 있다.
본 개시내용은 일반적으로 종양 또는 암, 예컨대 B-세포-관련 암, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하는 개선된 방법을 제공한다.
한 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 개정된 국제 병기결정 시스템 (R-ISS) III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 12개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서, 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고, 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하며, 여기서 단리는 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)이 투여된 지 적어도 9개월 후에 수행되는 것인 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 예를 들어 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 T 세포 요법 후 혈소판감소증으로부터의 회복까지의 시간을 감소시키는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았었다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 키메라 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월 전에, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv를 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, PBMC로부터의 T 세포의 제조는 (a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 PBMC를 단리하는 단계; 및 (b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제조는 (a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계; 및 (b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 도입은 CAR을 코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로의 형질도입에 의한 것이다.
특정한 실시양태에서, 바이러스 벡터 입자는 렌티바이러스 벡터이다.
특정한 실시양태에서, 도입 전에, 제조는 T 세포를 활성화시킬 수 있는 작용제로 T 세포의 조성물을 자극하는 단계를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 작용제는 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제조는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산이 도입된 세포를 확장시키는 단계를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 항-BCMA CAR이다.
특정한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 BCMA에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호전달 영역을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 공동자극 신호전달 도메인을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인은 CD28, 4-1BB 또는 ICOS의 세포내 신호전달 도메인 또는 그의 신호전달 부분을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 세포질 신호전달 도메인과 막횡단 도메인 사이에 있다.
특정한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28 또는 CD8, 임의로 인간 CD28 또는 CD8로부터의 막횡단 도메인이거나 또는 이를 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이에 세포외 스페이서를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 스페이서는 CD8로부터의 것이다. 특정한 실시양태에서, 스페이서는 CD8α 힌지이다.
특정한 실시양태에서, 막횡단 도메인 및 스페이서는 CD8로부터의 것이다.
도 1은 B 세포 성숙 항원 (BCMA) CAR 구축물 (항-BCMA02 CAR)의 개략도를 보여준다.
도 2는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는 환자로부터의 백혈구분리반출술 동안 수집된 세포의 표현형을 보여준다. 제시된 결과는 환자의 선행 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 군분류된다. 항-BCMA 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법의 제조를 위해 백혈구분리반출술 샘플을 수집하였다.
도 3은 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 CAR T 세포 요법 후 환자의 질환 진행 확률을 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
도 4는 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 CAR T 세포 요법 후 등급 3 이상의 혈소판감소증으로부터의 환자의 회복 시간을 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
도 5는 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 백혈구분리반출술 동안 수집된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 표현형에 대한 효과를 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
서열 식별자의 간단한 설명
서열식별번호(SEQ ID NO): 1-3은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 경쇄 CDR 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 4-6은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 중쇄 CDR 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 7은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 경쇄 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 8은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 중쇄 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 9는 신호 펩티드 (아미노산 1-21)가 존재하는, 본원에서 고려된 예시적인 BCMA CAR의 아미노산 서열을 제시한다. BCMA02의 성숙 형태의 아미노산 서열은 서열식별번호: 37에 제시된다.
서열식별번호: 10은 본원에서 고려된 예시적인 BCMA CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다.
서열식별번호: 11은 인간 BCMA의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 12-22는 다양한 링커의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 23-35는 프로테아제 절단 부위 및 자기-절단 폴리펩티드 절단 부위의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 36은 예시적인 BCMA CAR을 코딩하는 벡터의 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다. 표 1을 참조한다.
서열식별번호: 37은 본원에서 고려된 (즉, 신호 서열이 부재하는) 예시적인 성숙 BCMA CAR의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 38은 BCMA02 scFv의 아미노산 서열을 제시한다.
표 1: 서열의 목록:
도 2는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는 환자로부터의 백혈구분리반출술 동안 수집된 세포의 표현형을 보여준다. 제시된 결과는 환자의 선행 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 군분류된다. 항-BCMA 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법의 제조를 위해 백혈구분리반출술 샘플을 수집하였다.
도 3은 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 CAR T 세포 요법 후 환자의 질환 진행 확률을 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
도 4는 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 CAR T 세포 요법 후 등급 3 이상의 혈소판감소증으로부터의 환자의 회복 시간을 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
도 5는 환자의 선행 ASCT 요법과 백혈구분리반출술 사이의 시간 길이에 기초하여 백혈구분리반출술 동안 수집된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 표현형에 대한 효과를 나타내는 훈련된 랜덤 포레스트 모델로부터의 누적된 국부 효과 (ALE) 플롯을 보여준다.
서열 식별자의 간단한 설명
서열식별번호(SEQ ID NO): 1-3은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 경쇄 CDR 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 4-6은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 중쇄 CDR 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 7은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 경쇄 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 8은 본원에서 고려된 BCMA CAR에 대한 예시적인 중쇄 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 9는 신호 펩티드 (아미노산 1-21)가 존재하는, 본원에서 고려된 예시적인 BCMA CAR의 아미노산 서열을 제시한다. BCMA02의 성숙 형태의 아미노산 서열은 서열식별번호: 37에 제시된다.
서열식별번호: 10은 본원에서 고려된 예시적인 BCMA CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다.
서열식별번호: 11은 인간 BCMA의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 12-22는 다양한 링커의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 23-35는 프로테아제 절단 부위 및 자기-절단 폴리펩티드 절단 부위의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 36은 예시적인 BCMA CAR을 코딩하는 벡터의 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다. 표 1을 참조한다.
서열식별번호: 37은 본원에서 고려된 (즉, 신호 서열이 부재하는) 예시적인 성숙 BCMA CAR의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 38은 BCMA02 scFv의 아미노산 서열을 제시한다.
표 1: 서열의 목록:
I. T 세포를 사용하여 종양 또는 암을 치료하는 방법 및 T 세포를 제조하는 방법
본원에 제시된 개시내용은 일반적으로 종양 또는 암 (예를 들어, B 세포 관련 질환 또는 암, 예컨대 다발성 골수종)을 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본원에 제시된 개시내용은 또한 T 세포, 예를 들어 CAR T 세포 (예를 들어, BCMA에 대해 지시된 CAR T 세포 (BCMA CAR T 세포))를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "B 세포 관련 상태"는 부적절한 B 세포 활성을 수반하는 상태 및 B 세포 악성종양에 관한 것이다.
본원에 제시된 특정한 실시양태는 T 세포 (예를 들어, 유전자 변형된 면역 이펙터 세포, 예컨대 CAR T 세포)를 사용하는 질환 (예를 들어, 종양 또는 암 또는 B 세포 관련 질환 또는 암, 예컨대 다발성 골수종)의 개선된 입양 세포 요법에 관한 것이다. 유전적 접근법은 암 세포의 면역 인식 및 제거를 증진시키는 잠재적 수단을 제공한다. 하나의 유망한 전략은 암 세포에 대해 세포독성을 재지시하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 면역 이펙터 세포를 유전자 조작하는 것이다.
본원에 개시된 T 세포 요법을 투여받기 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 (예를 들어, 방사선 요법, 화학요법 또는 둘 다를 사용한 치료와 함께 (예를 들어, 그 후에)) 투여받은 대상체 (예를 들어, 환자)에서 사용하기 위한 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포 요법)을 투여하는 개선된 방법은 대상체에게 줄기 세포 이식을 투여한 후 소정 기간 (즉, "휴약" 기간) 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계를 수행하는 방법을 포함한다. 본원에 개시된 T 세포 요법을 투여받기 전에 줄기 세포 이식을 (예를 들어, 방사선 요법, 화학요법 또는 둘 다를 사용한 치료와 함께 (예를 들어, 그 후에)) 투여받은 대상체에서 사용하기 위한 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포 요법)을 투여하는 개선된 방법은, 용이하게 확장될 수 있으며 생체내에서 장기간 지속성을 나타낼 수 있는 유전자 변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR T 세포) 및 예를 들어 B 세포 성숙 항원 (BCMA, 또한 CD269 또는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 17; TNFRSF17로도 공지됨)을 발현하는 B 세포를 표적화함으로써 체액성 면역의 손상을 감소시키는 유전자 변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR T 세포)와 함께 사용될 수 있다. 줄기 세포 이식을 (예를 들어, 방사선 요법, 화학요법 또는 둘 다를 사용한 치료와 함께 (예를 들어, 그 후에)) 투여받은 환자로부터 단리된 PBMC로부터 T 세포, 예를 들어 CAR T 세포 (예를 들어, BCMA CAR T 세포)를 제조하는 개선된 방법이 또한 본원에 개시된다.
BCMA는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다 (예를 들어, 문헌 [Thompson et al., J. Exp. Medicine, 192(1): 129-135, 2000 및 Mackay et al., Annu. Rev. Immunol, 21: 231-264, 2003] 참조). BCMA는 B-세포 활성화 인자 (BAFF) 및 증식 유도 리간드 (APRIL)에 결합한다 (예를 들어, 문헌 [Mackay et al., 2003 및 Kalled et al., Immunological Reviews, 204: 43-54, 2005] 참조). 비-악성 세포 중에서, BCMA는 대부분 형질 세포 및 성숙 B-세포의 하위세트에서 발현되는 것으로 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Laabi et al., EMBO J., 77(1 ): 3897-3904, 1992; Laabi et al., Nucleic Acids Res., 22(7): 1147-1154,, 1994; Kalled et al., 2005; O'Connor et al., J. Exp. Medicine, 199(1): 91-97, 2004; 및 Ng et al., J. Immunol., 73(2): 807-817, 2004] 참조). BCMA가 결핍된 마우스는 건강하고, 정상 개수의 B 세포를 갖지만, 장기-생존형 형질 세포의 생존은 손상된다 (예를 들어, 문헌 [O'Connor et al., 2004; Xu et al., Mol. Cell. Biol., 21(12): 4067-4074, 2001; 및 Schiemann et al., Science, 293(5537): 2 111-21 14, 2001] 참조). BCMA RNA는 다발성 골수종 세포 및 다른 림프종에서 보편적으로 검출되었고, BCMA 단백질은 여러 연구자에 의해 다발성 골수종 환자로부터의 형질 세포의 표면 상에서 검출되었다 (예를 들어, 문헌 [Novak et al., Blood, 103(2): 689-694, 2004; Neri et al., Clinical Cancer Research, 73(19): 5903-5909, 2007; Bellucci et al., Blood, 105(10): 3945-3950, 2005; 및 Moreaux et al., Blood, 703(8): 3148-3157, 2004] 참조).
한 측면에서, 예를 들어, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 6개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 수행된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)에 적어도 약 12개월 내지 약 15개월에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 일어난다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 6개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 6개월 이내에, 약 7개월 이내에, 약 8개월 이내에, 약 9개월 이내에, 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 키메라 항원 수용체 (CAR T 세포)를 발현하는 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 키메라 항원 수용체 (CAR T 세포)를 발현하는 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받았다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식 (SCT)은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 키메라 항원 수용체 (CAR T 세포)를 발현하는 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, PBMC는 적어도 약 20% T 세포를 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 구체적 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 6개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 수행된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 9개월, 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)에 적어도 약 12개월 내지 약 15개월에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고, 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 6개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
또 다른 실시양태에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고, 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식 (SCT)을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 또는 적어도 약 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 또는 적어도 약 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 일어난다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 6개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하며, 여기서 단리는 대상체에게 줄기 세포 이식이 투여된 지 적어도 6개월 후에 수행되는 것인 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 6개월 이내에, 약 7개월 이내에, 약 8개월 이내에, 약 9개월 이내에, 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않았다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하며, 여기서 단리는 대상체에게 SCT가 투여된 지 적어도 9개월 후에 수행되는 것인 단계; (c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제조하는 단계; 및 (d) BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않았다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; (b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및 (c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 예를 들어 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 제조된 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다.
또 다른 측면에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받았다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받았다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 마지막으로 받았다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 마지막으로 받았다.
특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 6개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 종양 또는 암의 치료를 위한 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 수행된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료를 위해 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)에 적어도 약 12개월 내지 약 15개월에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료를 위한 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 일어난다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 6개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 6개월 이내에, 약 7개월 이내에, 약 8개월 이내에, 약 9개월 이내에, 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료를 위해 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 대상체는 결정 단계 전 약 12개월 이내에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받지 않았다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 측면에서, 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)에 적어도 약 12개월 내지 약 15개월에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 6개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체에게 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계; (b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행된다.
구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 수행된다. 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 수행된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 수행된다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)에 적어도 약 12개월 내지 약 15개월에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 후에 일어난다.
구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 후에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 후에 일어난다. 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에, 또는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 후에 일어난다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 6개월 이내에 줄기 세포 이식을 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 또는 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 줄기 세포 이식을 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계; (b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어난다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어난다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 또는 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 측면에서, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정되었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 투여받은 것으로 결정되었다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 BCMA-발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 위한 그의 일부로서 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
또 다른 측면에서, 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및 (b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 이전에 PBMC로부터 제조된 BCMA CAR T 세포를 받았었고; 여기서 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았던 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 9개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 8개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 6개월 내지 약 7개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 9개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 7개월 내지 약 8개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 10개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 8개월 내지 약 9개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 11개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 10개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 12개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 약 11개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 13개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 15개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 14개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 약 13개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 15개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 약 14개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 17개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 14개월 내지 약 15개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 18개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 17개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 15개월 내지 약 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 18개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 16개월 내지 약 17개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 17개월 내지 약 18개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 14개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 13개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 11개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 10개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 10개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 11개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에, 또는 단계 (a)의 적어도 약 13개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 8개월 또는 9개월 내지 약 12개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 내지 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 내지 적어도 약 15개월 또는 16개월 전에 줄기 세포 이식을 받았었다.
본원에 제시된 방법의 특정한 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전에) T 세포의 기능성, 예를 들어 T 세포의 노쇠를, 예를 들어 노쇠 T 세포의 비율, 나이브 T 세포의 비율 및/또는 CD4:CD8 T 세포 비를 결정함으로써 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법에서, 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법에서, 결정 단계는 T 세포 분화, 기억, 노쇠 및/또는 소진과 연관된 마커에 대한, 예를 들어 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종 또는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환이다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R-ISS III기 질환이 아니다. 특정한 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다.
특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 및 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가 줄기 세포 이식, 이중 동종 줄기 세포 이식, 자가 줄기 세포 이식에 이어서 동종 줄기 세포 이식, 또는 동종 줄기 세포 이식에 이어서 자가 줄기 세포 이식) 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 및 제대혈 줄기 세포 이식 중 하나 이상이다. 구체적 실시양태에서, SCT는 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 줄기 세포 이식이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다.
특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포이다. 특정한 실시양태에서, 제조된 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 및 종양 침윤 림프구 (TIL) 중 하나 이상이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정한 실시양태에서, 대상체는 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정한 실시양태에서, CAR T 세포 요법은 BCMA02, JCARH125, JNJ-68284528 (LCAR-B38M; 실타-셀; CARVICTY™) (얀센/레전드(Janssen/Legend)), P-BCMA-101 (포세이다(Poseida)), PBCAR269A (포세이다), P-BCMA-Allo1 (포세이다), Allo-715 (화이자/알로진(Pfizer/Allogene)), CT053 (카르스젠(Carsgen)), 데스카르테스-08 (카르테시안(Cartesian)), PHE885 (노파르티스(Novartis)), ARI-002 (하스피탈 클리닉 바르셀로나(Hospital Clinic Barcelona), IDIBAPS), CTX120 (CRISPR 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)); CD19 CAR T 요법, 예를 들어 예스카르타, 킴리아, 테카르투스, 리소캅타진 마랄류셀 (리소-셀) 또는 임의의 다른 세포 표면 마커를 표적화하는 CAR T 요법이다.
특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다.
임의의 상기 실시양태의 구체적 실시양태에서, 암은 뇌암, 교모세포종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 흑색종, 폐암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 항문암, 간암, 간세포성 암종, 위암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 장암, 갑상선암, 부신암, 방광암, 신장암, 유방암, 다발성 골수종, 육종, 항문암 또는 편평 세포암이다.
구체적 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (예를 들어, BCMA CAR T 세포)의 제조에 사용하기 위한 PBMC로부터 단리된 T 세포의 수는 약 적어도 1 x 106 내지 1 x 107개, 1 x 107 내지 1 x 108개, 1 x 108 내지 1 x 109개, 또는 1 x 109 내지 1 x 1010개이다. 구체적 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (예를 들어, BCMA CAR T 세포)의 제조에 사용하기 위한 PBMC로부터 단리된 T 세포의 수는 약 적어도 1 x 106 내지 1 x 1010개, 1 x 107 내지 1 x 1010개, 1 x 108 내지 1 x 1010개, 또는 1 x 109 내지 1 x 1010개이다. 구체적 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (예를 들어, BCMA CAR T 세포)의 제조에 사용하기 위한 PBMC로부터 단리된 T 세포의 수는 약 적어도 1 x 106 내지 1 x 107개, 1 x 106 내지 1 x 108개, 1 x 106 내지 1 x 109개, 또는 1 x 106 내지 1 x 1010개이다. 구체적 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (예를 들어, BCMA CAR T 세포)의 제조에 사용하기 위한 PBMC로부터 단리된 T 세포의 수는 약 적어도 1 x 107 내지 1 x 108개, 1 x 107 내지 1 x 109개, 1 x 107 내지 1 x 1010개, 또는 1 x 108 내지 1 x 1010개이다.
본원에 제시된 방법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 줄기 세포 이식 또는 줄기 세포 이식 기술을 이용할 수 있다. 이용될 수 있는 줄기 세포 이식의 비제한적 예는, 예를 들어 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 배아 줄기 세포 (ESC) 이식, 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC) 이식, 조혈 줄기 세포 (HSC) 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 줄기 세포 이식, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 이식 (예를 들어, 골수 또는 제대 매트릭스 (예를 들어, 와튼 젤리)로부터의 MSC), 신경 줄기 세포 (NSC) 이식 또는 내피 전구 세포 (EPC) 이식을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 골수 이식이다.
본원에 기재된 바와 같은 줄기 세포 이식에 사용될 줄기 세포는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수득 또는 생산될 수 있다. 비제한적 예에서, 본원에 기재된 바와 같은 줄기 세포 이식에 사용될 줄기 세포는 골수, 말초 혈액 또는 제대혈로부터의 것일 수 있다. 비제한적 예로서, 줄기 세포의 다른 공급원은 태반, 양수, 제대 정맥 및 탈락막, 신장, 지방 세포 또는 피부를 포함한다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 제대혈, 골수, 말초 혈액 또는 분화된 배아 줄기 세포로부터 수득된 조혈 줄기 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 수용자와 공여자 사이의 관계에 따라 카레고리화된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 줄기 세포 이식이다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동계, 동종 또는 자가 줄기 세포 이식이다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동계 이식이다 (예를 들어, 면역학적으로 동일한 공여자 및 수용자를 수반함 (예를 들어, 두 일란성 쌍둥이 사이의 이식)). 특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 동종 줄기 세포 이식이다 (예를 들어, 면역학적으로 동일하지 않은 공여자 및 수용자를 수반함). 특정한 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 자가 이식이다 (예를 들어, 대상체 자신의 줄기 세포의 제거 및 저장과 후속 재주입을 수반함). 특정 실시양태에서, 줄기 세포 이식은 탠덤 줄기 세포 이식 (예를 들어, 이중 자가, 자가 이식에 이어서 동종 이식)이다. 줄기 세포 이식은 대상체의 조혈계의 일부 또는 모두를 재증식시키고/거나 비-조혈성인 또 다른 조직 또는 계통 (예를 들어, 신경 조직 및 계통)을 증식시키는 데 사용될 수 있다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간 (예를 들어, 인간 환자)이다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정한 실시양태에서, 포유동물은 애완동물, 실험실 연구용 동물 또는 농장 동물이다. 일부 실시양태에서, 애완동물, 연구용 동물 또는 농장 동물은 개, 고양이, 말, 원숭이, 토끼, 래트, 마우스, 기니 피그, 햄스터, 돼지 또는 소이다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함한다. 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 서열식별번호: 37을 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다. 특정 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR은 서열식별번호: 10에 의해 코딩된다. 특정 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 BCMA CAR T, 예를 들어 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 37 또는 서열식별번호: 38의 아미노산 22-493 또는 1-493을 포함하는 BCMA CAR T를 코딩하는 핵산, 예를 들어 벡터를 포함하거나 또는 서열식별번호: 10을 포함하는 핵산, 예를 들어 벡터를 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포는 150 x 106개 세포 내지 450 x 106개 세포, 300 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 350 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 350 x 106개 세포 내지 550 x 106개 세포, 400 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 150 x 106개 세포 내지 300 x 106개 세포, 또는 400 x 106개 세포 내지 500 x 106개 세포 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 약 150 x 106개 세포, 약 200 x 106개 세포, 약 250 x 106개 세포, 약 300 x 106개 세포, 약 350 x 106개 세포, 약 400 x 106개 세포, 약 450 x 106개 세포, 약 500 x 106개 세포, 또는 약 550 x 106개 세포의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 약 450 x 106개 세포의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포의 1회 주입이 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포의 투여가 반복된다 (예를 들어, 대상체에게 면역 세포의 제2 용량이 투여됨). 일부 실시양태에서, 대상체에게 B 세포 성숙 항원 (BCMA)에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포의 1회 주입이 투여된다. 일부 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포의 투여가 반복된다 (예를 들어, 대상체에게 면역 세포의 제2 용량이 투여됨).
본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 150 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 350 x 106개 세포 내지 약 550 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 400 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 150 x 106개 세포 내지 약 250 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 300 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 350 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 300 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 250 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 300 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 250 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 350 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 400 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 400 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 200 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 200 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 200 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 450 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 250 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 250 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)는 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포 (예를 들어, 자가 T 세포)이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 치료될 대상체는 대상체에 대한 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)의 투여 전에 그의 제조를 위한 자가 면역 세포를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 150 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 550 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 150 x 106개 세포 내지 약 250 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 450 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 460 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포는 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포 (예를 들어, 자가 T 세포)이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 치료될 대상체는 대상체에 대한 BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 자가 면역 세포를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)의 투여 전에, 치료될 대상체는 림프구고갈 (LD) 화학요법을 투여받는다. 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드를 포함한다. 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 (예를 들어, 3일)의 지속기간 동안 플루다라빈 (예를 들어, 정맥내 투여의 경우 약 30 mg/m2) 및 시클로포스파미드 (예를 들어, 정맥내 투여의 경우 약 300 mg/m2)를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 섹션 5.9에 기재된 임의의 화학요법제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 LD 화학요법의 투여 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 후에 (예를 들어, LD 화학요법의 투여 2 또는 3일 후에) 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)를 투여받는다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 LD 화학요법의 개시 전에 적어도 1주 또는 그 초과, 적어도 2주 또는 그 초과 (적어도 14일 또는 그 초과), 적어도 3주 또는 그 초과, 적어도 4주 또는 그 초과, 적어도 5주 또는 그 초과, 또는 적어도 6주 또는 그 초과 동안 어떠한 요법도 받지 않았다. 본원에 개시된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)의 투여 전에, 치료될 대상체는 단지 단일 선행 치료 요법만을 받았다.
본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포의 투여 전에, 치료될 대상체는 림프구고갈 (LD) 화학요법을 투여받는다. 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드를 포함한다. 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 (예를 들어, 3일)의 지속기간 동안 플루다라빈 (예를 들어, 정맥내 투여의 경우 약 30 mg/m2) 및 시클로포스파미드 (예를 들어, 정맥내 투여의 경우 약 300 mg/m2)를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, LD 화학요법은 섹션 5.9에 기재된 임의의 화학요법제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 LD 화학요법의 투여 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 후에 (예를 들어, LD 화학요법의 투여 2 또는 3일 후에) B 세포 성숙 항원 (BCMA)에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포를 투여받는다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 LD 화학요법의 개시 전에 적어도 1주 또는 그 초과, 적어도 2주 또는 그 초과 (적어도 14일 또는 그 초과), 적어도 3주 또는 그 초과, 적어도 4주 또는 그 초과, 적어도 5주 또는 그 초과, 또는 적어도 6주 또는 그 초과 동안 어떠한 요법도 받지 않았다. 본원에 개시된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, B 세포 성숙 항원 (BCMA)에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포의 투여 전에, 치료될 대상체는 단지 단일 선행 치료 요법만을 받았다.
임의의 상기 실시양태에 대해, 대상체는 상기 면역 세포, 예를 들어 T 세포를 수집하고 단리하기 위해 분리반출술을 겪는다. 임의의 상기 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 대상체는 상기 분리반출술 시점에 M-단백질 (혈청 단백질 전기영동 [sPEP] 또는 소변 단백질 전기영동 [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dL 또는 uPEP ≥ 200 mg/24시간; 혈청 또는 소변 중 측정가능한 질환이 없는 경쇄 다발성 골수종 (혈청 이뮤노글로불린 유리 경쇄 ≥ 10 mg/dL 및 비정상적 혈청 이뮤노글로불린 카파 람다 유리 경쇄 비를 가짐); 및/또는 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태 ≤ 1을 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 대상체는 분리반출술 시점에 추가적으로 프로테아솜 억제제, 면역조정제 (레날리도미드 또는 포말리도미드) 및 항-CD38 항체를 사용한 선행 치료를 포함한 상기 적어도 3차의 선행 치료를 받았고/거나; 진행성 질환이 소정 차수의 치료에 대한 최상의 반응이 아닌 한, 상기 적어도 3차의 선행 치료 각각에 대해 적어도 2회의 연속 주기의 치료를 받았고/거나; 가장 최근 차수의 선행 치료의 60일에 또는 그 이내에 진행성 질환의 증거를 갖고/거나; 상기 선행 차수의 치료 중 적어도 하나에 대한 반응 (최소 반응 또는 그보다 더 나은 반응)을 달성하였다. 임의의 상기 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 대상체는 상기 투여 시점에 M-단백질 (혈청 단백질 전기영동 [sPEP] 또는 소변 단백질 전기영동 [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dL 또는 uPEP ≥ 200 mg/24시간; 혈청 또는 소변 중 측정가능한 질환이 없는 경쇄 다발성 골수종 (혈청 이뮤노글로불린 유리 경쇄 ≥ 10 mg/dL 및 비정상적 혈청 이뮤노글로불린 카파 람다 유리 경쇄 비를 가짐); 및/또는 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태 ≤ 1을 나타낸다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 대상체는 추가적으로 단지 1종의 선행 항-골수종 치료 요법을 받았으며; 하기 고위험 인자를 갖는다: R-ISS III기, 및 (i) 대상체가 유도 플러스 줄기 세포 이식을 받은 경우, 제1 이식 일 이후 12개월 이내에 진행성 질환 (PD); 또는 (ii) 대상체가 단지 유도만을 받은 경우, 최소로 프로테아솜 억제제, 면역조정제 및 덱사메타손을 함유해야 하는 마지막 치료 요법 일 이후 < 12개월의 PD로서 정의되는 조기 재발을 갖는다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 면역 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 실타캅타진 오토류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 CARVYKTI™ 세포 (CARVYKTI™ 면역요법에 사용되는 세포)이다.
한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 단일 쇄 Fv 항체 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 scFv를 포함하며, 여기서 scFv는 서열식별번호: 9의 항-BCMA02 CAR의 것이다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 서열식별번호: 9이거나 또는 이를 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함한다. 본원의 임의의 실시양태의 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 면역 세포는 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포이다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 단일 쇄 Fv 항체 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 BCMA에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 서열식별번호: 9이거나 또는 이를 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 고려된 유전자 변형된 면역 이펙터 세포는 B 세포 관련 상태, 예를 들어 B 세포 악성종양을 갖는 환자에게 투여된다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 150 x 106개 세포 내지 450 x 106개 세포, 300 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 350 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 350 x 106개 세포 내지 550 x 106개 세포, 400 x 106개 세포 내지 600 x 106개 세포, 150 x 106개 세포 내지 300 x 106개 세포, 또는 400 x 106개 세포 내지 500 x 106개 세포 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 약 150 x 106개 세포, 약 200 x 106개 세포, 약 250 x 106개 세포, 약 300 x 106개 세포, 약 350 x 106개 세포, 약 400 x 106개 세포, 약 450 x 106개 세포, 약 500 x 106개 세포, 또는 약 550 x 106개 세포의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 약 450 x 106개 세포의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 면역 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포)의 1회 주입이 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, CAR을 발현하는 면역 세포)의 투여가 반복된다 (예를 들어, 대상체에게 면역 세포의 제2 용량이 투여됨). 일부 실시양태에서, 대상체에게 면역 세포 (예를 들어, B 세포 성숙 항원 (BCMA)에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포)의 1회 주입이 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포)의 투여가 반복된다 (예를 들어, 대상체에게 면역 세포의 제2 용량이 투여됨).
본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 150 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 550 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 150 x 106개 세포 내지 약 250 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 300 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 350 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 600 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 400 x 106개 세포 내지 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 200 x 106개 세포 내지 약 300 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 450 x 106개 세포 내지 약 500 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 400 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 250 x 106개 세포 내지 약 350 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 약 450 x 106개 세포의 투여량으로 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포 (예를 들어, 자가 T 세포)이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 치료될 대상체는 대상체에 대한 CAR을 발현하는 면역 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 자가 면역 세포를 수집하기 위해 분리반출술 절차, 예를 들어 백혈구분리반출술 절차를 겪는다. 본원에 기재된 임의의 실시양태의 구체적 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, T 세포)는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 CAR은 관심 항원을 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 관심 항원은 임의의 관심 항원일 수 있으며, 예를 들어 종양 세포 상의 항원일 수 있다. 종양 세포는, 예를 들어 고형 종양 내의 세포 또는 혈액암의 세포일 수 있다. 항원은 임의의 종양 또는 암 유형의 세포, 예를 들어 림프종, 백혈병, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 예를 들어 악성 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종 등의 세포 상에서 발현되는 임의의 항원일 수 있다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 림프종은 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항원은 종양-연관 항원 (TAA) 또는 종양-특이적 항원 (TSA)이다. 다양한 구체적 실시양태에서, 비제한적으로, 종양-연관 항원 또는 종양-특이적 항원은 Her2, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 알파-태아단백질 (AFP), 암배아 항원 (CEA), 암 항원-125 (CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, 상피 막 단백질 (EMA), 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 흑색종-연관 항원 (MAGE), CD19, CD20, CD34, CD45, CD99, CD117, 크로모그라닌, 시토케라틴, 데스민, 신경교세포 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 총 낭성 질환 유체 단백질 (GCDFP-15), HMB-45 항원, 고분자량 흑색종-연관 항원 (HMW-MAA), 단백질 멜란-A (MART-1), myo-D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적 엔올라제 (NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 시냅토피시스, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태 (종양 M2-PK), 비정상적 ras 단백질 또는 비정상적 p53 단백질이다.
특정 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 암/고환 (CT) 항원, 예를 들어 BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ESO-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXB1, SPA17, SSX, SYCP1 또는 TPTE이다.
특정의 다른 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오시드, 예를 들어 fuc-GM1, GM2 (종양태아성 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
특정의 다른 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 알파-액티닌-4, Bage-1, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-1, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바르 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-A11, hsp70-2, KIAAO205, Mart2, Mum-1, 2 및 3, neo-PAP, 미오신 부류 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오스포스페이트 이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel 17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, RAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, H-Ras, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB＼70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, CD19, CD22, CD27, CD30, CD70, GD2 (강글리오시드 G2), EGFRvIII (표피 성장 인자 변이체 III), 정자 단백질 17 (Sp17), 메소텔린, PAP (전립선 산 포스파타제), 프로스테인, TARP (T 세포 수용체 감마 대안적 리딩 프레임 단백질), Trp-p8, STEAP1 (전립선의 6-막횡단 상피 항원 1), 비정상적 ras 단백질, 또는 비정상적 p53 단백질이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 종양-연관 항원 또는 종양-특이적 항원은 인테그린 αvβ3 (CD61), 갈락틴, K-Ras (V-Ki-ras2 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자), 또는 Ral-B이다.
구체적 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 CD20, CD123, CLL-1, CD38, CS-1, CD138, ROR1, FAP, MUC1, PSCA, EGFRvIII, EPHA2 또는 GD2이다. 추가의 구체적 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 CD123, CLL-1, CD38 또는 CS-1이다. 구체적 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CS-1에 결합한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 세포외 도메인은 엘로투주맙의 단일-쇄 버전 및/또는 엘로투주맙의 항원-결합 단편을 포함한다. 구체적 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CD20에 결합한다. 보다 구체적인 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CD20에 결합하는 scFv 또는 그의 항원-결합 단편이다.
다른 종양-연관 및 종양-특이적 항원은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
TSA 및 TAA에 결합하는 항체 및 scFv는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이들을 코딩하는 뉴클레오티드 서열도 마찬가지이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 항원은 TSA 또는 TAA인 것으로 간주되지 않지만, 그럼에도 불구하고 종양 세포 또는 종양에 의해 유발된 손상과 연관된 항원이다. 구체적 실시양태에서, 항원은 종양 미세환경-연관 항원 (TMAA)이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 TMAA는, 예를 들어 성장 인자, 시토카인 또는 인터류킨, 예를 들어 성장 인자, 시토카인 또는 혈관신생 또는 혈관생성과 연관된 인터류킨이다. 이러한 성장 인자, 시토카인 또는 인터류킨은, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF) 또는 인터류킨-8 (IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국부적인 저산소 환경을 생성할 수 있다. 따라서, 다른 구체적 실시양태에서, TMAA는 저산소증-연관 인자, 예를 들어 HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국재화된 손상을 유발하여, 손상 연관 분자 패턴 분자 (DAMP; 알라르민으로도 또한 공지됨)로 공지된 분자의 방출을 유발할 수 있다. 따라서, 특정의 다른 구체적 실시양태에서, TMAA는 DAMP, 예를 들어 열 쇼크 단백질, 염색질-연관 단백질 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1), S100A8 (MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9 (MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A (SAA)이거나, 또는 데옥시리보핵산, 아데노신 트리포스페이트, 요산 또는 헤파린 술페이트일 수 있다. 구체적 실시양태에서, TMAA는 VEGF-A, EGF, PDGF, IGF 또는 bFGF이다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 CAR은 관심 항원을 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 관심 항원, 예를 들어 종양 세포 상의 항원에 결합하는 scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다. 종양 세포는, 예를 들어 고형 종양 내의 세포 또는 혈액암의 세포일 수 있다. 항원은 임의의 종양 또는 암 유형의 세포 상에서 발현되는 임의의 항원일 수 있다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 관심 항원을 표적화하는 단일 쇄 Fv 항체 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 관심 항원에 결합하는 scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 CAR은 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 CAR은 단일 쇄 Fv 항체 단편 (scFv)을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 CAR은 BCMA02 scFv, 예를 들어 서열식별번호: 38을 포함한다. 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 구체적 실시양태에서, 상기 면역 세포는 이데캅타진 비클류셀 세포이다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 단일 쇄 Fv 항체 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 scFv를 포함하며, 여기서 scFV는 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 37의 항-BCMA02 CAR의 것이다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 서열식별번호: 9이거나 또는 이를 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함한다. 본원의 임의의 실시양태의 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 면역 세포는 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포이다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 BCMA, 예를 들어 BCMA를 표적화하는 뮤린 단일 쇄 Fv 항체 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 BCMA에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv, CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막횡단 도메인, CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 서열식별번호: 9이거나 또는 이를 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 서열식별번호: 37이거나 또는 이를 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 고려된 유전자 변형된 면역 이펙터 세포는 B 세포 관련 상태, 예를 들어 B 세포과 연관된 자가면역 질환 또는 B 세포 악성종양을 갖는 환자에게 투여된다.
임의의 상기 측면 또는 실시양태의 또 다른 구체적 실시양태에서, 대상체는 1차 이상의 선행 요법을 받았다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 1차 이상의 선행 요법은 프로테아솜 억제제, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, 보르테조밉, 덱사메타손, 시클로포스파미드, 독소루비신, 카르필조밉, 익사조밉, 시스플라틴, 독소루비신, 에토포시드, 항-CD38 항체 파노비노스타트 또는 엘로투주맙을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 투여 전에 상기 대상체는 다라투무맙, 포말리도미드 및 덱사메타손 (DPd); 다라투무맙, 보르테조밉 및 덱사메타손 (DVd); 익사조밉, 레날리도미드 및 덱사메타손 (IRd); 다라투무맙, 레날리도미드 및 덱사메타손; 보르테조밉, 레날리도미드 및 덱사메타손 (RVd); 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손 (BCd); 보르테조밉, 독소루비신 및 덱사메타손; 카르필조밉, 레날리도미드 및 덱사메타손 (CRd); 보르테조밉 및 덱사메타손; 보르테조밉, 탈리도미드 및 덱사메타손; 레날리도미드 및 덱사메타손; 덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 에토포시드 및 보르테조밉 (VTD-PACE); 레날리도미드 및 저용량 덱사메타손; 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손; 카르필조밉 및 덱사메타손; 레날리도미드 단독; 보르테조밉 단독; 다라투무맙 단독; 엘로투주맙, 레날리도미드 및 덱사메타손; 엘로투주맙, 레날리도미드 및 덱사메타손; 벤다무스틴, 보르테조밉 및 덱사메타손; 벤다무스틴, 레날리도미드 및 덱사메타손; 포말리도미드 및 덱사메타손; 포말리도미드, 보르테조밉 및 덱사메타손; 포말리도미드, 카르필조밉 및 덱사메타손; 보르테조밉 및 리포솜 독소루비신; 시클로포스파미드, 레날리도미드 및 덱사메타손; 엘로투주맙, 보르테조밉 및 덱사메타손; 익사조밉 및 덱사메타손; 파노비노스타트, 보르테조밉 및 덱사메타손; 파노비노스타트 및 카르필조밉; 또는 포말리도미드, 시클로포스파미드 및 덱사메타손을 포함하는 1차 이상의 선행 요법을 받았다.
본원에 제시된 대상의 실시는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 관련 기술분야의 기술 내에 있는 화학, 생화학, 유기 화학, 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 기술, 유전학, 면역학 및 세포 생물학의 통상적인 방법을 사용하며, 이들 중 다수는 예시의 목적을 위해 하기에 기재된다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition, 2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1982); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, updated July 2008); Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Glover, DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II (IRL Press, Oxford, 1985); Anand, Techniques for the Analysis of Complex Genomes, (Academic Press, New York, 1992); Transcription and Translation (B. Hames & S. Higgins, Eds., 1984); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); Harlow and Lane, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998) Current Protocols in Immunology Q. E. Coligan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach and W. Strober, eds., 1991); Annual Review of Immunology]; 뿐만 아니라 저널 내의 연구논문, 예컨대 [Advances in Immunology]을 참조한다.
II. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 조성물, 방법 및 물질의 바람직한 실시양태가 본원에 기재된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 하기 용어가 하기에 정의된다.
단수 형태는 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나 또는 하나 이상)를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "및/또는"은 대안 중 하나 또는 둘 다를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 많게는 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%만큼 달라지는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2% 또는 ± 1%인 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이의 범위를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다. "로 이루어진"은 어구 "로 이루어진"에 이어지는 것을 무엇이든 포함하며 이에 제한된다는 것을 의미한다. 따라서, 어구 "로 이루어진"은 열거된 요소가 요구되거나 필수적이며 다른 요소는 존재하지 않을 수 있다는 것을 나타낸다. "로 본질적으로 이루어진"은 어구 뒤에 열거된 임의의 요소를 포함하며 열거된 요소에 대한 개시내용에 명시된 활성 또는 작용을 방해하지 않거나 그에 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다는 것을 의미한다. 따라서, 어구 "본질적으로 이루어진"은 열거된 요소가 요구되거나 필수적이지만 열거된 요소의 활성 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는 다른 요소는 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태", "한 실시양태", "특정한 실시양태", "관련 실시양태", "특정 실시양태", "추가의 실시양태" 또는 "추가 실시양태" 또는 그의 조합에 대한 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본원에 제시된 개시내용의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 상기 어구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 추가로, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 한 실시양태에서 특색의 긍정적인 언급은 특정한 실시양태에서 그 특색을 배제하기 위한 기초로서의 역할을 하는 것으로 이해된다.
"인간 BCMA"는 인간 대상체에서 발견되고, 예를 들어 서열식별번호: 11을 갖는 BCMA를 지칭한다.
III. 키메라 항원 수용체
일부 실시양태에서, B 세포에 대해 면역 이펙터 세포의 세포독성을 재지시하는 유전자 조작된 수용체가 제공된다. 이들 유전자 조작된 수용체는 본원에서 키메라 항원 수용체 (CAR)로 지칭된다. CAR은 목적하는 항원 (예를 들어, BCMA)에 대한 항체-기반 특이성을 T 세포 수용체-활성화 세포내 도메인과 조합하여 특이적 항-BCMA 세포 면역 활성을 나타내는 키메라 단백질을 생성하는 분자이다. 본원에 사용된 용어 "키메라"는 상이한 기원으로부터의 상이한 단백질 또는 DNA의 부분으로 구성된 것을 기재한다.
제공된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 목적하는 항원 (예를 들어, 종양 항원)에 대한 특이성을 제공하는 리간드-결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)을 세포내 신호전달 도메인과 조합한 1개 이상의 도메인을 함유하는 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 활성화 신호를 제공하는 활성화 세포내 도메인 부분, 예컨대 T 세포 활성화 도메인이다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 이펙터 기능을 용이하게 하는 공동자극 신호전달 도메인을 함유하거나 또는 추가적으로 함유한다. 분자, 예를 들어 항원에 대한 특이적 결합 시, 수용체는 일반적으로 면역자극 신호, 예컨대 ITAM-전달된 신호를 세포 내로 전달하고, 이에 의해 질환 또는 상태에 표적화된 면역 반응을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 키메라 수용체는 면역 세포 내로 유전자 조작된 경우에, T 세포 활성을 조정할 수 있고, 일부 경우에는, T 세포 분화 또는 항상성을 조정할 수 있으며, 이에 의해 예컨대 입양 세포 요법 방법에 사용하기 위해 생체내에서 개선된 장수명, 생존 및/또는 지속성을 갖는 유전자 조작된 세포를 생성한다.
용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어로, 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 존재한다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3 및 FR-H4) 및 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4)이 존재한다.
주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트(Kabat)" 넘버링 스킴); [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴); [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."] ("접촉(Contact)" 넘버링 스킴); [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 넘버링 스킴); [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 넘버링 스킴); 및 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 넘버링 스킴)에 의해 기재된 것들을 포함한 임의의 다수의 널리 공지된 스킴을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
주어진 CDR 또는 FR의 경계는 확인에 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 카바트 스킴은 구조적 정렬에 기초하는 반면, 코티아 스킴은 구조적 정보에 기초한다. 카바트 및 코티아 스킴 둘 다에 대한 넘버링은 가장 공통되는 항체 영역 서열 길이에 기초하며, 삽입 문자, 예를 들어 "30a"로 삽입이 수용되고, 일부 항체에서는 결실이 나타난다. 2개의 스킴은 상이한 위치에 특정 삽입 및 결실 ("indel")을 배치하여, 차등 넘버링을 생성한다. 접촉 스킴은 복잡한 결정 구조의 분석에 기초하고, 많은 측면에서 코티아 넘버링 스킴과 유사하다. AbM 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 것에 기초하는 카바트와 코티아 정의 사이의 절충안이다.
하기 표 2A는 각각 카바트, 코티아, AbM 및 접촉 스킴에 의해 확인된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 및 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3의 예시적인 위치 경계를 열거한다. CDR-H1에 대해, 잔기 넘버링은 카바트 및 코티아 넘버링 스킴 둘 다를 사용하여 열거된다. FR은 CDR 사이에 위치하며, 예를 들어 FR-L1은 CDR-L1 앞에 위치하고, FR-L2는 CDR-L1과 CDR-L2 사이에 위치하고, FR-L3은 CDR-L2와 CDR-L3 사이에 위치하는 것 등이다. 제시된 카바트 넘버링 스킴은 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문에, 제시된 카바트 넘버링 규정을 사용하여 넘버링될 때 코티아 CDR-H1 루프의 단부는 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 달라진다는 것을 주목한다.
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 소정의 (또는 특정) 상보성 결정 영역을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열 내에 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우에, 이러한 CDR은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 특정 CDR 서열이 명시된다. 제공된 항체의 예시적인 CDR 서열은 다양한 넘버링 스킴을 사용하여 기재되지만, 제공된 항체는 임의의 다른 상기 언급된 넘버링 스킴 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 넘버링 스킴에 따라 기재된 바와 같은 CDR을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 FR 또는 개별 명시된 FR(들) (예를 들어, FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4)은 임의의 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 소정의 (또는 특정) 프레임워크 영역을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 경우에, 특정한 CDR, FR 또는 FR들 또는 CDR들의 확인을 위한 스킴, 예컨대 카바트, 코티아, AbM, IMGT 또는 접촉 방법 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 CDR이 명시된다. 다른 경우에, CDR 또는 FR의 특정한 아미노산 서열이 주어진다.
항체 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산된 단편, 예컨대 자연적으로 발생하지 않는 배열을 포함하는 단편, 예컨대 합성 링커, 예를 들어 펩티드 링커에 의해 연결된 2개 이상의 항체 영역 또는 쇄를 갖는 단편 및/또는 자연 발생 무손상 항체의 효소 소화에 의해 생산되지 않을 수 있는 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv이다.
본원에 기재된 실시양태가 적용되는 CAR T 세포 요법은 임의의 CAR T 요법, 예컨대 BCMA CAR T 세포 요법, 예컨대 BCMA02, JCARH125, JNJ-68284528 (LCAR-B38M; 실타-셀; CARVICTY™) (얀센/레전드), P-BCMA-101 (포세이다), PBCAR269A (포세이다), P-BCMA-Allo1 (포세이다), Allo-715 (화이자/알로진), CT053 (카르스젠), 데스카르테스-08 (카르테시안), PHE885 (노파르티스), ARI-002 (하스피탈 클리닉 바르셀로나, IDIBAPS), CTX120 (CRISPR 테라퓨틱스); CD19 CAR T 요법, 예를 들어 예스카르타, 킴리아, 테카르투스, 리소캅타진 마랄류셀 (리소-셀) 및 임의의 다른 세포 표면 마커를 표적화하는 CAR T 요법을 포함한다.
폴리펩티드의 세포외 도메인 (결합 도메인 또는 항원-특이적 결합 도메인으로도 또한 지칭됨)은 관심 항원에 결합한다. 특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 상기 항원에 결합하는 수용체 또는 수용체의 부분을 포함한다. 세포외 도메인은, 예를 들어 상기 항원에 결합하는 수용체 또는 수용체의 부분일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 항체 또는 그의 항원-결합 부분이거나 또는 이를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 세포외 도메인은 단일-쇄 Fv 도메인이거나 또는 이를 포함한다. 단일-쇄 Fv 도메인은, 예를 들어 가요성 링커에 의해 VH에 연결된 VL을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 VL 및 VH는 상기 항원에 결합하는 항체로부터의 것이다.
폴리펩티드의 세포외 도메인이 결합하는 항원은 임의의 관심 항원일 수 있으며, 예를 들어 종양 세포 상의 항원일 수 있다. 종양 세포는, 예를 들어 고형 종양 내의 세포 또는 혈액암의 세포일 수 있다. 항원은 임의의 종양 또는 암 유형의 세포, 예를 들어 림프종, 백혈병, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 예를 들어 악성 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종 등의 세포 상에서 발현되는 임의의 항원일 수 있다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 림프종은 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항원은 종양-연관 항원 (TAA) 또는 종양-특이적 항원 (TSA)이다. 다양한 구체적 실시양태에서, 비제한적으로, 종양-연관 항원 또는 종양-특이적 항원은 Her2, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 알파-태아단백질 (AFP), 암배아 항원 (CEA), 암 항원-125 (CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, 상피 막 단백질 (EMA), 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 흑색종-연관 항원 (MAGE), CD19, CD20, CD34, CD45, CD99, CD117, 크로모그라닌, 시토케라틴, 데스민, 신경교세포 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 총 낭성 질환 유체 단백질 (GCDFP-15), HMB-45 항원, 고분자량 흑색종-연관 항원 (HMW-MAA), 단백질 멜란-A (MART-1), myo-D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적 엔올라제 (NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 시냅토피시스, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태 (종양 M2-PK), 비정상적 ras 단백질 또는 비정상적 p53 단백질이다.
특정 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 암/고환 (CT) 항원, 예를 들어 BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ESO-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXB1, SPA17, SSX, SYCP1 또는 TPTE이다.
특정의 다른 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오시드, 예를 들어 fuc-GM1, GM2 (종양태아성 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
특정의 다른 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 알파-액티닌-4, Bage-1, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-1, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바르 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-A11, hsp70-2, KIAAO205, Mart2, Mum-1, 2 및 3, neo-PAP, 미오신 부류 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오스포스페이트 이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel 17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, RAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, H-Ras, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB＼70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, CD19, CD22, CD27, CD30, CD70, GD2 (강글리오시드 G2), EGFRvIII (표피 성장 인자 변이체 III), 정자 단백질 17 (Sp17), 메소텔린, PAP (전립선 산 포스파타제), 프로스테인, TARP (T 세포 수용체 감마 대안적 리딩 프레임 단백질), Trp-p8, STEAP1 (전립선의 6-막횡단 상피 항원 1), 비정상적 ras 단백질, 또는 비정상적 p53 단백질이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 종양-연관 항원 또는 종양-특이적 항원은 인테그린 αvβ3 (CD61), 갈락틴, K-Ras (V-Ki-ras2 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자), 또는 Ral-B이다.
구체적 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 CD20, CD123, CLL-1, CD38, CS-1, CD138, ROR1, FAP, MUC1, PSCA, EGFRvIII, EPHA2 또는 GD2이다. 추가의 구체적 실시양태에서, TAA 또는 TSA는 CD123, CLL-1, CD38 또는 CS-1이다. 구체적 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CS-1에 결합한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 세포외 도메인은 엘로투주맙의 단일-쇄 버전 및/또는 엘로투주맙의 항원-결합 단편을 포함한다. 구체적 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CD20에 결합한다. 보다 구체적인 실시양태에서, CAR의 세포외 도메인은 CD20에 결합하는 scFv 또는 그의 항원-결합 단편이다.
다른 종양-연관 및 종양-특이적 항원은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
TSA 및 TAA에 결합하는 항체 및 scFv는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이들을 코딩하는 뉴클레오티드 서열도 마찬가지이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 항원은 TSA 또는 TAA인 것으로 간주되지 않지만, 그럼에도 불구하고 종양 세포 또는 종양에 의해 유발된 손상과 연관된 항원이다. 구체적 실시양태에서, 항원은 종양 미세환경-연관 항원 (TMAA)이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 TMAA는, 예를 들어 성장 인자, 시토카인 또는 인터류킨, 예를 들어 성장 인자, 시토카인 또는 혈관신생 또는 혈관생성과 연관된 인터류킨이다. 이러한 성장 인자, 시토카인 또는 인터류킨은, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF) 또는 인터류킨-8 (IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국부적인 저산소 환경을 생성할 수 있다. 따라서, 다른 구체적 실시양태에서, TMAA는 저산소증-연관 인자, 예를 들어 HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국재화된 손상을 유발하여, 손상 연관 분자 패턴 분자 (DAMP; 알라르민으로도 또한 공지됨)로 공지된 분자의 방출을 유발할 수 있다. 따라서, 특정의 다른 구체적 실시양태에서, TMAA는 DAMP, 예를 들어 열 쇼크 단백질, 염색질-연관 단백질 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1), S100A8 (MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9 (MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A (SAA)이거나, 또는 데옥시리보핵산, 아데노신 트리포스페이트, 요산 또는 헤파린 술페이트일 수 있다. 구체적 실시양태에서, TMAA는 VEGF-A, EGF, PDGF, IGF 또는 bFGF이다.
특정 실시양태에서, 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩티드 서열, 예를 들어 CD28로부터의 서열에 의해 상기 막횡단 도메인에 연결된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 BCMA에 결합하는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 표적 세포의 표면 상의 BCMA와 CAR의 항-BCMA 항원 결합 도메인의 결속은 CAR의 클러스터링을 유발하고, CAR-함유 세포에 활성화 자극을 전달한다. CAR의 주요 특징은 그것이 면역 이펙터 세포 특이성을 재지시할 수 있는 능력이며, 이에 의해 증식, 시토카인 생산, 식세포작용 또는 표적 항원 발현 세포의 세포 사멸을 주요 조직적합성 (MHC) 비의존성 방식으로 모노클로날 항체, 가용성 리간드 또는 세포 특이적 보조-수용체의 세포 특이적 표적화 능력을 이용하여 매개할 수 있는 분자의 생산을 촉발한다.
다양한 실시양태에서, CAR은 뮤린 항-BCMA (예를 들어, 인간 BCMA)-특이적 결합 도메인을 포함하는 세포외 결합 도메인; 막횡단 도메인; 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 뮤린 항-BCMA (예를 들어, 인간 BCMA) 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 세포외 결합 도메인; 1개 이상의 힌지 도메인 또는 스페이서 도메인; 막횡단 도메인; 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
A. 결합 도메인
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 B 세포 상에서 발현된 인간 BCMA 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 뮤린 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "결합 도메인", "세포외 도메인", "세포외 결합 도메인", "항원-특이적 결합 도메인" 및 "세포외 항원 특이적 결합 도메인"은 상호교환가능하게 사용되고, 관심 표적 항원, 예를 들어 BCMA에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 CAR을 제공한다. 결합 도메인은 천연, 합성, 반합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합 친화도" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 결합된" 또는 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 표적화한다"은 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (또는 그를 포함하는 CAR)이 배경 결합보다 더 큰 결합 친화도로 BCMA에 결합하는 것을 기재한다. 결합 도메인 (또는 결합 도메인을 포함하는 CAR 또는 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질)은 그것이, 예를 들어 약 105 M-1 이상의 친화도 또는 Ka (즉, 1/M의 단위를 갖는 특정한 결합 상호작용의 평형 회합 상수)로 BCMA에 결합하거나 또는 그와 회합하는 경우에 BCMA에 "특이적으로 결합한다". 특정 실시양태에서, 결합 도메인 (또는 그의 융합 단백질)은 약 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1 또는 1013 M-1 이상의 Ka로 표적에 결합한다. "고친화도" 결합 도메인 (또는 그의 단일 쇄 융합 단백질)은 Ka가 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 적어도 1013 M-1 또는 그 초과인 결합 도메인을 지칭한다.
대안적으로, 친화도는 M의 단위를 갖는 특정한 결합 상호작용의 평형 해리 상수 (Kd) (예를 들어, 10-5 M 내지 10-13 M 또는 그 미만)로서 정의될 수 있다. 본 개시내용에 따른 결합 도메인 폴리펩티드 및 CAR 단백질의 친화도는 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어 경쟁적 ELISA (효소-연결 면역흡착 검정)에 의해, 또는 표지된 리간드를 사용하거나 또는 표면-플라즈몬 공명 장치, 예컨대 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 비아코어, 인크.(Biacore, Inc.)로부터 입수가능한 비아코어 T100, 또는 광학 바이오센서 기술, 예컨대 각각 코닝(Corning) 및 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 입수가능한 에픽(EPIC) 시스템 또는 엔스파이어(EnSpire)를 사용하여 결합 회합 또는 대체 검정에 의해 용이하게 결정될 수 있다 (또한, 예를 들어, 문헌 [Scatchard et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660]; 및 미국 특허 번호 5,283,173; 5,468,614 또는 등가물 참조).
한 실시양태에서, 특이적 결합의 친화도는 배경 결합보다 약 2배 더 크거나, 배경 결합보다 약 5배 더 크거나, 배경 결합보다 약 10배 더 크거나, 배경 결합보다 약 20배 더 크거나, 배경 결합보다 약 50배 더 크거나, 배경 결합보다 약 100배 더 크거나, 또는 배경 결합보다 약 1000배 더 크거나 또는 그 초과이다.
결합 친화도를 평가하고/거나 결합 분자 (예를 들어, 항체 또는 그의 단편)가 특정한 리간드 (예를 들어, 항원, 예컨대 BCMA 단백질)에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하기 위한 다양한 검정이 공지되어 있다. 항원, 예를 들어 BCMA에 대한 결합 분자, 예를 들어 항체의 결합 친화도를 결정하는 것은 통상의 기술자의 수준 내에 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 비아코어® 기기는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석을 사용하여 2종의 단백질 (예를 들어, 항체 또는 그의 단편, 및 항원, 예컨대 BCMA 세포 표면 단백질, 가용성 BCMA 단백질) 사이의 복합체의 결합 동역학 및 상수를 결정하는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949; Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993]; 및 미국 특허 번호 5,283,173, 5,468,614 또는 등가물 참조).
SPR은 분자가 표면에 결합하거나 또는 표면으로부터 해리될 때 센서 표면에서 분자의 농도 변화를 측정한다. SPR 신호의 변화는 표면에 근접한 질량 농도의 변화에 정비례하며, 이에 의해 2개의 분자 사이의 결합 동역학의 측정을 가능하게 한다. 복합체에 대한 해리 상수는 완충제가 칩 위를 통과할 때 시간에 따른 굴절률의 변화를 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 한 단백질과 또 다른 단백질의 결합을 측정하기 위한 다른 적합한 검정은, 예를 들어 면역검정, 예컨대 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA) 및 방사선면역검정 (RIA), 또는 형광, UV 흡수, 원형 이색성 또는 핵 자기 공명 (NMR)을 통해 단백질의 분광학적 또는 광학적 특성의 변화를 모니터링함으로써 결합을 결정하는 것을 포함한다. 다른 예시적인 검정은 웨스턴 블롯, ELISA, 분석용 초원심분리, 분광분석법, 유동 세포측정법, 서열분석 및 발현된 폴리뉴클레오티드의 검출 또는 단백질의 결합에 대한 다른 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, CAR의 세포외 결합 도메인은 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. "항체"는 항원 결정기, 예컨대 면역 세포에 의해 인식되는 것을 함유하는 펩티드, 지질, 폴리사카라이드 또는 핵산과 같은 항원의 에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 적어도 경쇄 또는 중쇄 이뮤노글로불린 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드인 결합제를 지칭한다.
"항원 (Ag)"은 동물 내로 주사 또는 흡수되는 조성물 (예컨대 암-특이적 단백질을 포함하는 것)을 비롯하여, 동물에서 항체의 생산 또는 T 세포 반응을 자극할 수 있는 화합물, 조성물 또는 물질을 지칭한다. 항원은 이종 항원, 예컨대 개시된 항원에 의해 유도된 것을 포함한, 특이적 체액성 또는 세포성 면역의 생성물과 반응한다. 특정한 실시양태에서, 표적 항원은 BCMA 폴리펩티드의 에피토프이다.
"에피토프" 또는 "항원 결정기"는 결합제가 결합하는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 인접 아미노산 또는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 비인접 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 변성 용매에 대한 노출 시 전형적으로 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매로의 처리 시 전형적으로 상실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 입체형태로 적어도 3개, 보다 통상적으로 적어도 5, 약 9 또는 약 8-10개의 아미노산을 포함한다.
항체는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 낙타 Ig, Ig NAR, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단일 쇄 Fv 단백질 ("scFv"), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 디술피드 안정화된 Fv 단백질 ("dsFv") 및 단일-도메인 항체 (sdAb, 나노바디) 및 항원 결합을 담당하는 전장 항체의 부분을 포함한다. 상기 용어는 또한 유전자 조작된 형태, 예컨대 키메라 항체 (예를 들어, 인간화 뮤린 항체), 이종접합체 항체 (예컨대, 이중특이적 항체) 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 또한, 문헌 [Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL); Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W. H. Freeman & Co., New York, 1997]을 참조한다.
통상의 기술자에 의해 이해되고 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 완전 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각각의 중쇄는 가변 영역 및 제1, 제2 및 제3 불변 영역으로 이루어지는 반면, 각각의 경쇄는 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어진다. 포유동물 중쇄는 α, δ, ε, γ 및 μ로 분류된다. 포유동물 경쇄는 λ 또는 κ로 분류된다. α, δ, ε, γ 및 μ 중쇄를 포함하는 이뮤노글로불린은 이뮤노글로불린 (Ig)A, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 분류된다. 완전 항체는 "Y" 형상을 형성한다. Y의 줄기는 함께 결합된 2개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역 (및 IgE 및 IgM의 경우, 제4 불변 영역)으로 이루어지고, 디술피드 결합 (쇄간)이 힌지 내에 형성된다. 중쇄 γ, α 및 δ는 3개의 탠덤 (일렬) Ig 도메인으로 구성된 불변 영역 및 부가된 가요성을 위한 힌지 영역을 갖고; 중쇄 μ 및 ε는 4개의 이뮤노글로불린 도메인으로 구성된 불변 영역을 갖는다. 제2 및 제3 불변 영역은 각각 "CH2 도메인" 및 "CH3 도메인"으로 지칭된다. Y의 각각의 아암은 단일 경쇄의 가변 및 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다.
경쇄 및 중쇄 가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로도 또한 불리는 3개의 초가변 영역이 개재된 "프레임워크" 영역을 함유한다. CDR은 통상적인 방법에 의해, 예컨대 문헌 [Kabat et al. (Wu, TT and Kabat, E. A., J Exp Med. 132(2):211-50, (1970); Borden, P. and Kabat E. A., PNAS, 84: 2440-2443 (1987)); (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991] 참조, 본원에 참조로 포함됨)]에 따른 서열에 의해, 또는 문헌 [Chothia et al. (Chothia, C. and Lesk, A.M., J Mol. Biol., 196(4): 901-917 (1987), Chothia, C. et al., Nature, 342: 877 - 883 (1989))]에 따른 구조에 의해 정의되거나 확인될 수 있다.
상이한 경쇄 또는 중쇄의 프레임워크 영역의 서열은 종, 예컨대 인간 내에서 비교적 보존된다. 항체의 프레임워크 영역, 즉 구성성분 경쇄 및 중쇄의 조합된 프레임워크 영역은 CDR을 3차원 공간에 위치시키고 정렬시키는 역할을 한다. CDR은 주로 항원의 에피토프에 대한 결합을 담당한다. 각각의 쇄의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 넘버링된 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭되고, 또한 전형적으로 특정한 CDR이 위치하는 쇄에 의해 확인된다. 따라서, 항체의 중쇄의 가변 도메인에 위치한 CDR은 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3으로 지칭되는 반면, 항체의 경쇄의 가변 도메인에 위치한 CDR은 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3으로 지칭된다. 상이한 특이성 (즉, 상이한 항원에 대한 상이한 결합 부위)을 갖는 항체는 상이한 CDR을 갖는다. 항체마다 CDR이 달라지지만, CDR 내의 단지 제한된 수의 아미노산 위치만이 항원 결합에 직접 관여한다. CDR 내의 이들 위치는 특이성 결정 잔기 (SDR)로 불린다. 본원에서 고려된 인간화 BCMA CAR을 구축하는 데 적합한 경쇄 CDR의 예시적인 예는 서열식별번호: 1-3에 제시된 CDR 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 고려된 인간화 BCMA CAR을 구축하는 데 적합한 중쇄 CDR의 예시적인 예는 서열식별번호: 4-6에 제시된 CDR 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"VH" 또는 "VH"에 대한 언급은 항체, Fv, scFv, dsFv, Fab 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 항체 단편의 것을 포함한, 이뮤노글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. "VL" 또는 "VL"에 대한 언급은 항체, Fv, scFv, dsFv, Fab 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 항체 단편의 것을 포함한, 이뮤노글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
"모노클로날 항체"는 B 림프구의 단일 클론에 의해 또는 단일 항체의 경쇄 및 중쇄 유전자가 형질감염된 세포에 의해 생산된 항체이다. 모노클로날 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 골수종 세포와 면역 비장 세포의 융합체로부터 하이브리드 항체-형성 세포를 제조함으로써 생산된다. 모노클로날 항체는 인간화 모노클로날 항체를 포함한다.
"키메라 항체"는 하나의 종, 예컨대 인간으로부터의 프레임워크 잔기 및 또 다른 종, 예컨대 마우스로부터의 CDR (일반적으로 항원 결합을 부여함)을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 키메라 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다.
"인간화" 항체는 인간 프레임워크 영역 및 비-인간 (예를 들어 마우스, 래트 또는 합성) 이뮤노글로불린으로부터의 1개 이상의 CDR을 포함하는 이뮤노글로불린이다. CDR을 제공하는 비-인간 이뮤노글로불린은 "공여자"로 명명되고, 프레임워크를 제공하는 인간 이뮤노글로불린은 "수용자"로 명명된다.
또한 제공된 CAR에 포함된 항-BCMA 항체 중에는 인간 항체가 있다. "인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-코딩 서열 (인간 항체 라이브러리 포함)을 이용하는 비-인간 공급원에 의해 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 상기 용어는 비-인간 항원-결합 영역을 포함하는 비-인간 항체의 인간화 형태, 예컨대 모든 또는 실질적으로 모든 CDR이 비-인간인 것은 배제한다. 상기 용어는 인간 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
인간 항체는 항원 챌린지에 반응하여 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 트랜스제닉 동물에게 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 전형적으로 내인성 이뮤노글로불린 유전자좌를 대체하거나 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체 내로 무작위로 통합된 인간 이뮤노글로불린 유전자좌의 모두 또는 한 부분을 함유한다. 이러한 트랜스제닉 동물에서, 내인성 이뮤노글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 인간 항체는 또한 인간 레퍼토리로부터 유래된 항체-코딩 서열을 함유하는, 파지 디스플레이 및 무세포 라이브러리를 포함한 인간 항체 라이브러리로부터 유래될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 뮤린 항-BCMA (예를 들어, 인간 BCMA) 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 낙타 Ig (낙타류 항체 (VHH)), Ig NAR, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)'2 단편, F(ab)'3 단편, Fv, 단일 쇄 Fv 항체 ("scFv"), 비스-scFv, (scFv)2, 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 디술피드 안정화된 Fv 단백질 ("dsFv") 및 단일-도메인 항체 (sdAb, 나노바디)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "낙타 Ig" 또는 "낙타류 VHH"는 중쇄 항체의 가장 작은 공지된 항원-결합 단위를 지칭한다 (Koch-Nolte, et al., FASEB J., 21: 3490-3498 (2007)). "중쇄 항체" 또는 "낙타류 항체"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄를 함유하지 않는 항체를 지칭한다 (Riechmann L. et al., J. Immunol. Methods 231:25-38 (1999); WO94/04678; WO94/25591; 미국 특허 번호 6,005,079).
"이뮤노글로불린 신규 항원 수용체"의 "IgNAR"은 1개의 가변 신규 항원 수용체 (VNAR) 도메인 및 5개의 불변 신규 항원 수용체 (CNAR) 도메인의 동종이량체로 이루어진 상어 면역 레퍼토리로부터의 항체의 부류를 지칭한다. IgNAR은 가장 작은 공지된 이뮤노글로불린-기반 단백질 스캐폴드 중 일부를 나타내고, 고도로 안정하며, 효율적인 결합 특징을 보유한다. 고유한 안정성은 (i) 뮤린 항체에서 발견되는 통상적인 항체 VH 및 VL 도메인과 비교하여 상당한 수의 하전된 및 친수성 표면 노출된 잔기를 제시하는 기저 Ig 스캐폴드; 및 (ii) 루프간 디술피드 가교 및 루프내 수소 결합의 패턴을 포함한 상보성 결정 영역 (CDR) 루프에서의 안정화 구조적 특색 둘 다에 기인할 수 있다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편 (각각 단일 항원-결합 부위를 가짐) 및 나머지 "Fc" 단편 (이의 명칭은 그의 용이하게 결정화되는 능력을 반영함)을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원에 가교할 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
"Fv"는 완전한 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 한 실시양태에서, 2-쇄 Fv 종은 단단하게 비-공유 회합된 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 단일-쇄 Fv (scFv) 종에서, 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2-쇄 Fv 종에서의 것과 유사한 "이량체" 구조로 회합할 수 있도록 가요성 펩티드 링커에 의해 공유 연결될 수 있다. 이러한 형태에서 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역 (HVR)이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원-결합 부위를 규정한다. 집합적으로, 6개의 HVR은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)도 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화도이긴 하지만 항원을 인식하고 그에 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 함유하고, 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 비롯하여 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 수개의 잔기가 부가된다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
용어 "디아바디"는 동일한 폴리펩티드 쇄 (VH-VL)에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 단편인, 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편을 지칭한다. 동일한 쇄에서 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하여 2개의 항원-결합 부위를 생성하도록 강제된다. 디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있다. 디아바디는, 예를 들어 EP 404,097; WO 1993/01161; 문헌 [Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., PNAS USA 90: 6444-6448 (1993)]에 보다 충분히 기재되어 있다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 문헌 [Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)]에 기재되어 있다.
"단일 도메인 항체" 또는 "sdAb" 또는 "나노바디"는 항체 중쇄의 가변 영역 (VH 도메인) 또는 항체 경쇄의 가변 영역 (VL 도메인)으로 이루어진 항체 단편을 지칭한다 (Holt, L., et al., 2003, Trends in Biotechnology, 21(11): 484-490).
"단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄 및 어느 한 배향으로 존재한다 (예를 들어, VL-VH 또는 VH-VL). 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위한 목적하는 구조를 형성하도록 가능하게 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Pluckthuen, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 뮤린 scFv인 항원-특이적 결합 도메인을 포함한다. 단일 쇄 항체는 목적하는 표적에 특이적인 하이브리도마의 V 영역 유전자로부터 클로닝될 수 있다. 이러한 하이브리도마의 생산은 상용화되었다. 가변 영역 중쇄 (VH) 및 가변 영역 경쇄 (VL)를 클로닝하는 데 사용될 수 있는 기술은, 예를 들어 문헌 [Orlandi et al., PNAS, 1989; 86: 3833-3837]에 기재되었다.
일부 실시양태에서, CAR은 항체 분자의 BCMA-결합 부분 또는 부분들, 예컨대 항체, 예를 들어 scFv 항체 단편의 중쇄 가변 (VH) 영역 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 키메라 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로 세포외 항원 결합 도메인, 예컨대 항체 분자의 부분, 일반적으로 항체의 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역, 예를 들어 scFv 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 BCMA-결합 CAR은 제공된 CAR의 BCMA-결합 특성을 부여하는 항체, 예컨대 항-BCMA 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 도메인은 기재된 임의의 항-BCMA 항체이거나 또는 기재된 임의의 항-BCMA 항체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carpenter et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19(8):2048-2060; Feng et al., Scand. J. Immunol. (2020) 92:e12910]; 미국 특허 번호 9,034,324; 미국 특허 번호 9,765,342; 미국 특허 공개 번호 US2016/0046724, US20170183418; 및 국제 공개 PCT 출원 번호 WO 2016090320, WO2016090327, WO2016094304, WO2016014565, WO2016014789, WO2010104949, WO2017025038, WO2017173256, WO2018085690 또는 WO2021091978을 참조한다. 임의의 이러한 항-BCMA 항체 또는 항원-결합 단편은 제공된 CAR에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 1종 이상의 단일-도메인 항-BCMA 항체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 단일-도메인 항-BCMA 항체는 WO2017025038 또는 WO2018028647에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 2종의 단일-도메인 항-BCMA 항체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 2종의 단일-도메인 항-BCMA 항체는 WO2017025038 또는 WO2018028647에 기재된 1종 이상의 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 WO2017025038 또는 WO2018028647에 기재되고, 예를 들어 WO2017025038 또는 WO2018028647의 서열식별번호: 300, 301 및 302에 제공된 A37353-G4S-A37917 (G4S는 2개의 결합 도메인 사이의 링커임) (신호 펩티드를 갖거나 갖지 않음)을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv인 항원-결합 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv는 WO2016090320 또는 WO2016090327에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv는 WO 2019/090003에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv는 WO2016094304 또는 WO2021091978에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv는 WO2018133877에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 scFv는 WO2019149269에 기재된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 WO2019173636 또는 WO2020051374A에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 WO2018102752에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 WO2020112796 또는 WO2021173630에 기재된 바와 같은 임의의 것이다.
일부 실시양태에서, 항체, 예를 들어 항-BCMA 항체 또는 항원-결합 단편은 기재된 바와 같은 중쇄 및/또는 경쇄 가변 (VH 또는 VL) 영역 서열 또는 그의 충분한 항원-결합 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체, 예를 들어 항원-결합 단편은 기재된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3을 함유하는 VH 영역 서열 또는 그의 충분한 항원-결합 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체, 예를 들어 항원-결합 단편은 기재된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3을 함유하는 VL 영역 서열 또는 충분한 항원-결합 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체, 예를 들어 항원-결합 단편은 기재된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3을 함유하는 VH 영역 서열을 함유하고, 기재된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3을 함유하는 VL 영역 서열을 함유한다. 또한, 항체 중에는 이러한 서열에 대해 적어도 또는 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 서열을 갖는 것이 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 단지 VH 영역 서열만을 포함하는 단일 도메인 항체 (sdAb) 또는 그의 충분한 항원-결합 부분, 예컨대 상기 기재된 VH 서열 중 임의의 것 (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및/또는 CDR-H4)이다.
일부 실시양태에서, VH 영역을 포함하는 본원에 제공된 항체 (예를 들어, 항-BCMA 항체) 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 또는 그의 충분한 항원 결합 부분을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH 영역 및 VL 영역 또는 VH 및 VL 영역의 충분한 항원-결합 부분을 함유한다. 이러한 실시양태에서, VH 영역 서열은 상기 기재된 VH 서열 중 임의의 것일 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 항원-결합 단편, 예컨대 Fab 또는 scFv이다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 불변 영역을 또한 함유하는 전장 항체이다.
일부 실시양태에서, CAR은 BCMA, 예를 들어 인간 BCMA에 특이적인 항-BCMA CAR이다. 마우스 항-인간 BCMA 항체 및 인간 항-인간 BCMA 항체를 포함한 항-BCMA 항체를 함유하는 키메라 항원 수용체 및 이러한 키메라 수용체를 발현하는 세포는 이전에 기재되었다. 문헌 [Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19(8):2048-2060], US 9,765,342, WO 2016/090320, WO2016090327, WO2010104949A2, WO2016/0046724, WO2016/014789, WO2016/094304, WO2017/025038 및 WO2017173256을 참조한다.
일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 WO2016094304 또는 WO2021091978에 기재된 항체로부터 유래된 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv를 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 WO2016/090320 또는 WO2016090327에 기재된 항체로부터 유래된 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv를 함유한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 함유하는 항체 단편이다. 일부 측면에서, VH 영역은 서열식별번호: 8, 56, 58, 60, 66, 68, 70, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 178, 180, 182 및 184 중 임의의 것에 제시된 VH 영역 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이거나 또는 이를 포함하고/거나; VL 영역은 서열식별번호: 7, 57, 59, 61, 67, 69, 71, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 179, 181, 183 및 185 중 임의의 것에 제시된 VL 영역 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 8에 제시된 VH 및 서열식별번호: 7에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 56에 제시된 VH 및 서열식별번호: 57에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 58에 제시된 VH 및 서열식별번호: 59에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 60에 제시된 VH 및 서열식별번호: 61에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 66에 제시된 VH 및 서열식별번호: 67에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 68에 제시된 VH 및 서열식별번호: 69에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 70에 제시된 VH 및 서열식별번호: 71에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 75에 제시된 VH 및 서열식별번호: 76에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 77에 제시된 VH 및 서열식별번호: 78에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 79에 제시된 VH 및 서열식별번호: 80에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 81에 제시된 VH 및 서열식별번호: 82에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 83에 제시된 VH 및 서열식별번호: 84에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 85에 제시된 VH 및 서열식별번호: 86에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 87에 제시된 VH 및 서열식별번호: 88에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 89에 제시된 VH 및 서열식별번호: 90에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 91에 제시된 VH 및 서열식별번호: 92에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 93에 제시된 VH 및 서열식별번호: 94에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 95에 제시된 VH 및 서열식별번호: 96에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 97에 제시된 VH 및 서열식별번호: 98에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 99에 제시된 VH 및 서열식별번호: 100에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 101에 제시된 VH 및 서열식별번호: 102에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 103에 제시된 VH 및 서열식별번호: 104에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 105에 제시된 VH 및 서열식별번호: 106에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 107에 제시된 VH 및 서열식별번호: 108에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 109에 제시된 VH 및 서열식별번호: 110에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 178에 제시된 VH 및 서열식별번호: 179에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 180에 제시된 VH 및 서열식별번호: 181에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 182에 제시된 VH 및 서열식별번호: 183에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인, 예컨대 scFv는 서열식별번호: 184에 제시된 VH 및 서열식별번호: 185에 제시된 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, VH 또는 VL은 상기 VH 또는 VL 서열 중 임의의 것에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 갖고, BCMA에 대한 결합을 유지한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 VL 영역의 아미노-말단이다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 VL 영역의 카르복시-말단이다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 63, 22, 64 또는 72에 제시된다.
제공된 항-BCMA CAR 중에는 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 함유하고; 서열식별번호: 7에 제시된 서열 또는 서열식별번호: 7에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 함유하는 것인 CAR이 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 222, 223 및 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 225, 226 및 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 228, 229 및 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 231, 232 및 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 234, 235 및 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 237, 238 및 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 단일-쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 38에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 38에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 아미노산의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 37에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 아미노산의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 서열식별번호: 240에 제시된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 서열식별번호: 240에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
제공된 항-BCMA CAR 중에는 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 60에 제시된 서열 또는 서열식별번호: 60에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 함유하고; 서열식별번호: 61에 제시된 서열 또는 서열식별번호: 61에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 함유하는 것인 CAR이 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 206, 207 및 208의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 216, 217 및 218의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 209, 210 및 211의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 216, 217 및 218의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 211, 211 및 208의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 216, 217 및 218의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제공된 CAR의 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 213, 214 및 215의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 갖는 VH 영역 및 각각 서열식별번호: 219, 220 및 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 갖는 VL 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, VH 영역은 서열식별번호: 60에 제시된 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 61에 제시된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 단일-쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 221에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 221에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 아미노산의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 서열식별번호: 157에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 157에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 아미노산의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR은 서열식별번호: 158에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 158에 대해 적어도 90% 또는 약 90%, 또는 91% 또는 약 91%, 또는 92% 또는 약 92%, 또는 93% 또는 약 93%, 또는 94% 또는 약 94%, 또는 95% 또는 약 95%, 또는 96% 또는 약 96%, 또는 97% 또는 약 97%, 또는 98% 또는 약 98%, 또는 99% 또는 약 99% 동일성의 아미노산의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 241-272 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 241-272 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 sdAb를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열식별번호: 77에 의해 제시된 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열식별번호: 77에 의해 제시된 서열에 대해 적어도 또는 약 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 37 및 124-174 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 37 및 124-174 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 항원-특이적 결합 도메인은 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 scFv이다. 본원에서 고려된 BCMA CAR을 구축하는 데 적합한 가변 중쇄의 예시적인 예는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 고려된 BCMA CAR을 구축하는 데 적합한 가변 경쇄의 예시적인 예는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 BCMA-특이적 결합 도메인은 또한 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다. 이러한 CDR은 경쇄의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3으로부터 선택된 비인간 CDR 또는 변경된 비인간 CDR일 수 있다. 특정 실시양태에서, BCMA-특이적 결합 도메인은 (a) 경쇄 CDRL1, 경쇄 CDRL2 및 경쇄 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 (b) 중쇄 CDRH1, 중쇄 CDRH2 및 중쇄 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
B. 링커
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은, 예를 들어 분자의 적절한 간격 및 입체형태를 위해 부가된, 다양한 도메인 사이의 링커 잔기를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 링커는 가변 영역 연결 서열이다. "가변 영역 연결 서열"은 VH 및 VL 도메인을 연결하고, 생성된 폴리펩티드가 동일한 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 동일한 표적 분자에 대한 특이적 결합 친화도를 유지하도록 2개의 하위-결합 도메인의 상호작용에 상용성인 스페이서 기능을 제공하는 아미노산 서열이다. 본원에서 고려된 CAR은 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 그 초과의 링커를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 링커의 길이는 약 1 내지 약 25개 아미노산, 약 5 내지 약 20개 아미노산, 또는 약 10 내지 약 20개 아미노산, 또는 임의의 개재 아미노산 길이이다. 일부 실시양태에서, 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 또는 그 초과의 아미노산 길이이다.
링커의 예시적인 예는 글리신 중합체 (G)n; 글리신-세린 중합체 (G1-5S1-5)n (여기서 n은 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수임); 글리신-알라닌 중합체; 알라닌-세린 중합체; 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 비교적 비구조화되고, 따라서 본원에 기재된 CAR과 같은 융합 단백질의 도메인 사이의 중성 테더로서의 역할을 할 수 있다. 글리신은 심지어 알라닌보다 유의하게 더 많은 phi-psi 공간에 접근하고, 보다 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한된다 (문헌 [Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)] 참조). 통상의 기술자는 특정한 실시양태에서 CAR의 설계가 모두 또는 부분적으로 가요성인 링커를 포함할 수 있어 링커가 가요성 링커뿐만 아니라 목적하는 CAR 구조를 제공하기 위해 덜 가요성인 구조를 부여하는 1개 이상의 부분을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
다른 예시적인 링커는 하기 아미노산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: GGG; DGGGS (서열식별번호: 12); TGEKP (서열식별번호: 13) (예를 들어, 문헌 [Liu et al., PNAS 5525-5530 (1997)] 참조); GGRR (서열식별번호: 14) (Pomerantz et al. 1995, 상기 문헌); (GGGGS)n (여기서 n = 1, 2, 3, 4 또는 5이고, GGGGS는 서열식별번호: 15로서 확인됨) (Kim et al., PNAS 93, 1156-1160 (1996.)); EGKSSGSGSESKVD (서열식별번호: 16) (Chaudhary et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:1066-1070); KESGSVSSEQLAQFRSLD (서열식별번호: 17) (Bird et al., 1988, Science 242:423-426), GGRRGGGS (서열식별번호: 18); LRQRDGERP (서열식별번호: 19); LRQKDGGGSERP (서열식별번호: 20); LRQKd(GGGS)2 ERP (서열식별번호: 21). 대안적으로, 가요성 링커는 DNA-결합 부위 및 펩티드 자체 둘 다를 모델링할 수 있는 컴퓨터 프로그램을 사용하여 (Desjarlais & Berg, PNAS 90:2256-2260 (1993), PNAS 91:11099-11103 (1994)) 또는 파지 디스플레이 방법에 의해 합리적으로 설계될 수 있다. 한 실시양태에서, 링커는 하기 아미노산 서열을 포함한다: GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 22) (Cooper et al., Blood, 101(4): 1637-1644 (2003)).
일부 실시양태에서, 항체는 2개의 항체 도메인 또는 영역, 예컨대 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 연결하는 1개 이상의 링커를 포함하는 항원-결합 단편, 예컨대 scFv이다. 링커는 전형적으로 펩티드 링커, 예를 들어 가요성 및/또는 가용성 펩티드 링커이다. 링커 중에는 글리신 및 세린 및/또는 일부 경우에 트레오닌이 풍부한 것이 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 용해도를 개선시킬 수 있는 하전된 잔기, 예컨대 리신 및/또는 글루타메이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 1개 이상의 프롤린을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 글리신 및 세린 (및/또는 트레오닌)이 풍부한 링커는 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 이러한 아미노산(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들은 적어도 또는 약 50%, 55%, 60%, 70% 또는 75%, 글리신, 세린 및/또는 트레오닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 실질적으로 전적으로 글리신, 세린 및/또는 트레오닌으로 구성된다. 링커는 일반적으로 약 5 내지 약 50개 아미노산 길이, 전형적으로 10 또는 약 10개 내지 30 또는 약 30개, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 및 일부 예에서 10 내지 25개 아미노산 길이이다. 예시적인 링커는 서열 GGGGS (4GS; 서열식별번호: 15) 또는 GGGS (3GS; 서열식별번호: 62)의 다양한 수의 반복부, 예컨대 이러한 서열의 2, 3, 4 및 5개의 반복부를 갖는 링커를 포함한다. 예시적인 링커는 서열식별번호: 63 (GGGGSGGGGSGGGGS), 서열식별번호: 22 (GSTSGSGKPGSGEGSTKG), 서열식별번호: 64 (SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMA) 또는 서열식별번호: 72 (ASGGGGSGGRASGGGGS)에 제시된 서열을 갖거나 또는 이로 이루어진 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 22에 제시된 서열이거나 또는 이를 포함한다.
C. 스페이서 도메인
특정한 실시양태에서, CAR의 결합 도메인에 이어서 1개 이상의 "스페이서 도메인"이 존재하며, 이는 항원 결합 도메인을 이펙터 세포 표면으로부터 멀리 이동시켜 적절한 세포/세포 접촉, 항원 결합 및 활성화를 가능하게 하는 영역을 지칭한다 (Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419). 스페이서 도메인은 천연, 합성, 반합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 스페이서 도메인은 1개 이상의 중쇄 불변 영역, 예를 들어 CH2 및 CH3을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이뮤노글로불린의 부분이다. 스페이서 도메인은 자연 발생 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 변경된 이뮤노글로불린 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 항체 부분은 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 변이체 또는 변형된 버전의 적어도 한 부분, 예컨대 힌지 영역, 예를 들어 IgG4 힌지 영역, IgG1 힌지 영역, CH1/CL 및/또는 Fc 영역일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있는 스페이서를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 스페이서 도메인은 IgG1 또는 IgG4의 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체는 스페이서 및/또는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 인간 IgG, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 것이다. 일부 측면에서, 불변 영역의 부분은 항원-인식 성분, 예를 들어 scFv와 막횡단 도메인 사이의 스페이서 영역으로서의 역할을 한다.
CAR의 결합 도메인에 이어서 일반적으로 1개 이상의 "힌지 도메인"이 존재하며, 이는 항원 결합 도메인을 이펙터 세포 표면으로부터 멀리 위치시켜 적절한 세포/세포 접촉, 항원 결합 및 활성화를 가능하게 하는 역할을 한다. CAR은 일반적으로 결합 도메인과 막횡단 도메인 (TM) 사이에 1개 이상의 힌지 도메인을 포함한다. 힌지 도메인은 천연, 합성, 반합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 힌지 도메인은 자연 발생 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 변경된 이뮤노글로불린 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
"변경된 힌지 영역"은 (a) 30% 이하의 아미노산 변화 (예를 들어, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)를 갖는 자연 발생 힌지 영역, (b) 30% 이하의 아미노산 변화 (예를 들어, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)를 갖는 적어도 10개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산) 길이인 자연 발생 힌지 영역의 부분, 또는 (c) 코어 힌지 영역 (이는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 또는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 길이일 수 있음)을 포함하는 자연 발생 힌지 영역의 부분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 자연 발생 이뮤노글로불린 힌지 영역 내의 1개 이상의 시스테인 잔기는 1개 이상의 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, 1개 이상의 세린 잔기)에 의해 치환될 수 있다. 변경된 이뮤노글로불린 힌지 영역은 대안적으로 또는 추가적으로 야생형 이뮤노글로불린 힌지 영역의 프롤린 잔기가 또 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, 세린 잔기)에 의해 치환될 수 있다.
본원에 기재된 CAR에 사용하기에 적합한 다른 예시적인 힌지 도메인은 유형 1 막 단백질, 예컨대 CD8α, CD4, CD28 및 CD7의 세포외 영역으로부터 유래된 힌지 영역을 포함하며, 이는 이들 분자로부터의 야생형 힌지 영역일 수 있거나 또는 변경될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 힌지 도메인은 CD8α 힌지 영역을 포함한다.
스페이서는 스페이서의 부재 하의 경우와 비교하여 항원 결합 후 세포의 증가된 반응성을 제공하는 길이를 가질 수 있다. 예시적인 스페이서, 예를 들어 힌지 영역은 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014031687에 기재된 것을 포함한다. 일부 예에서, 스페이서는 12개 또는 약 12개 아미노산 길이이거나 또는 12개 이하의 아미노산 길이이다. 예시적인 스페이서는 적어도 약 10 내지 229개 아미노산, 약 10 내지 200개 아미노산, 약 10 내지 175개 아미노산, 약 10 내지 150개 아미노산, 약 10 내지 125개 아미노산, 약 10 내지 100개 아미노산, 약 10 내지 75개 아미노산, 약 10 내지 50개 아미노산, 약 10 내지 40개 아미노산, 약 10 내지 30개 아미노산, 약 10 내지 20개 아미노산, 또는 약 10 내지 15개 아미노산 (열거된 범위 중 임의의 것의 종점 사이의 임의의 정수 포함)을 갖는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서 영역은 약 12개 이하의 아미노산, 약 119개 이하의 아미노산 또는 약 229개 이하의 아미노산을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 적어도 특정한 길이를 갖는, 예컨대 적어도 100개 아미노산 길이를 갖는, 예컨대 적어도 110, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250개 아미노산 길이인 스페이서이다. 예시적인 스페이서는 IgG4 힌지 단독, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지를 포함한다. 예시적인 스페이서는 IgG4 힌지 단독, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지를 포함한다. 예시적인 스페이서는 IgG4 힌지 단독, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지를 포함한다. 예시적인 스페이서는 문헌 [Hudecek et al., Clin. Cancer Res., 19:3153 (2013), Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135], 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014031687, 미국 특허 번호 8,822,647 또는 공개 출원 번호 US2014/0271635에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 이뮤노글로불린 힌지 영역, CH2 및 CH3 영역의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 힌지, CH2 및 CH3 중 하나 이상은 IgG4 또는 IgG2로부터 모두 또는 부분적으로 유래된다. 일부 경우에, 힌지, CH2 및 CH3은 IgG4로부터 유래된다. 일부 측면에서, 힌지, CH2 및 CH3 중 하나 이상은 키메라이고, IgG4 및 IgG2로부터 유래된 서열을 함유한다. 일부 예에서, 스페이서는 IgG4/2 키메라 힌지, IgG2/4 CH2 및 IgG4 CH3 영역을 함유한다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 IgG4 및/또는 IgG2로부터 모두 또는 부분적으로 유래될 수 있고, 1개 이상의 도메인에 돌연변이, 예컨대 1개 이상의 단일 아미노산 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 예에서, 아미노산 변형은 IgG4의 힌지 영역 내 세린 (S)의 프롤린 (P)으로의 치환이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 글리코실화 이질성을 감소시키기 위한 아스파라긴 (N)의 글루타민 (Q)으로의 치환, 예컨대 전장 IgG4 Fc 서열의 CH2 영역 내 위치 177에서의 N177Q 돌연변이 또는 전장 IgG4 Fc 서열의 CH2 영역 내 위치 176에서의 N176Q이다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열 ESKYGPPCPPCP (서열식별번호: 39에 제시됨)를 갖고, 서열식별번호: 40에 제시된 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 41에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 42에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 코딩된 스페이서는 서열식별번호: 65에 제시된 서열이거나 또는 이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 IgD의 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 43에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 123에 제시된 서열을 갖는다.
다른 예시적인 스페이서 영역은 CD8a, CD28, CTLA4, PD-1 또는 FcγRIIIa로부터 유래된 힌지 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CD8a, CD28, CTLA4, PD-1 또는 FcγRIIIa의 말단절단된 세포외 도메인 또는 힌지 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 말단절단된 CD28 힌지 영역이다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 예컨대 알라닌 또는 알라닌 및 아르기닌, 예를 들어 알라닌 삼중체 (AAA) 또는 RAAA (서열식별번호: 177)를 함유하는 것이 존재하고, scFv와 CAR의 스페이서 영역 사이에 연결을 형성한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 112에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 114에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 115-117 중 임의의 것에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 118에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 120에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 122에 제시된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 39, 41, 42, 43, 65, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 122 또는 123 중 임의의 것에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 190-198에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 190-198 중 임의의 것에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 갖는다.
E. 막횡단 도메인
항원 결합 도메인은 일반적으로 1개 이상의 세포내 신호전달 성분, 예컨대 CAR의 경우에 항원 수용체 복합체, 예컨대 TCR 복합체를 통한 자극 및/또는 활성화를 모방하고/거나 또 다른 세포 표면 수용체를 통해 신호를 전달하는 신호전달 성분에 연결된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항원-결합 성분 (예를 들어, 항체)은 1개 이상의 막횡단 및 세포내 신호전달 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하는 막횡단 도메인을 포함한다. 막횡단 (TM) 도메인은 세포외 결합 부분 및 세포내 신호전달 도메인을 융합시키고 CAR을 면역 이펙터 세포의 형질 막에 고정시키는 CAR의 부분이다. 한 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR 내의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합되는 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하도록 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형된다.
TM 도메인은 천연, 합성, 반합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. TM 도메인은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD-1로부터 유래될 수 있다 (즉, 적어도 그의 막횡단 영역(들)을 포함할 수 있음). 특정한 실시양태에서, TM 도메인은 합성이고, 주로 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 포함한다. 일부 측면에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 합성 막횡단 도메인의 각각의 단부에서 발견될 것이다. 일부 실시양태에서, 연결은 링커, 스페이서 및/또는 막횡단 도메인(들)에 의해 이루어진다.
일부 측면에서, 막횡단 도메인은 CD28의 막횡단 부분을 함유한다. 막횡단 도메인의 예시적인 서열은 서열식별번호: 46, 113, 119, 121, 175 또는 176에 제시된 서열이거나 또는 이를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 CD8α로부터 유래된 TM 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 CD8α로부터 유래된 TM 도메인 및 CAR의 TM 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하는, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커를 포함한다. 세포내 신호전달 도메인 중에는 천연 항원 수용체를 통한 신호, 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호 및/또는 공동자극 수용체 단독을 통한 신호를 모방하거나 또는 이에 근사한 것이 있다. 글리신-세린 기반 링커는 특히 적합한 링커를 제공한다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 예컨대 글리신 및 세린, 예를 들어 글리신-세린 이중체를 함유하는 것이 존재하고, CAR의 막횡단 도메인과 세포질 신호전달 도메인 사이에 연결을 형성한다.
F. 세포내 신호전달 도메인
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. "세포내 신호전달 도메인"은 인간 BCMA 폴리펩티드에 대한 효과적인 BCMA CAR 결합의 메시지를 면역 이펙터 세포의 내부로 전달하여 이펙터 세포 기능, 예를 들어 활성화, 시토카인 생산, 증식 및 세포독성 활성, 예컨대 CAR-결합된 표적 세포에 대한 세포독성 인자의 방출 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원 결합에 의해 도출된 다른 세포 반응을 도출하는 데 참여하는 CAR의 부분을 지칭한다.
용어 "이펙터 기능"은 면역 이펙터 세포의 특수 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어 시토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "세포내 신호전달 도메인"은 이펙터 기능 신호를 전달하고 세포가 특수 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 부분을 지칭한다. 통상적으로 전체 세포내 신호전달 도메인이 사용될 수 있지만, 많은 경우에 전체 도메인을 사용할 필요는 없다. 세포내 신호전달 도메인의 말단절단된 부분이 사용되는 정도로, 이러한 말단절단된 부분은 이펙터 기능 신호를 전달하는 한 전체 도메인 대신에 사용될 수 있다. 용어 세포내 신호전달 도메인은 이펙터 기능 신호를 전달하기에 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 말단절단된 부분을 포함하는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 수용체는 TCR 복합체의 세포내 성분, 예컨대 T-세포 자극 및/또는 활성화 및 세포독성을 매개하는 TCR CD3 쇄, 예를 들어 CD3 제타 쇄를 포함한다. 따라서, 일부 측면에서, 항원-결합 부분은 1개 이상의 세포 신호전달 모듈에 연결된다. 일부 실시양태에서, 세포 신호전달 모듈은 CD3 막횡단 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인 및/또는 다른 CD 막횡단 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR 또는 다른 키메라 수용체의 라이게이션 시, 수용체의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인은 면역 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포의 정상 이펙터 기능 또는 반응 중 적어도 하나를 자극 및/또는 활성화시킨다. 예를 들어, 일부 맥락에서, CAR은 T 세포의 기능, 예컨대 세포용해 활성 또는 T-헬퍼 활성, 예컨대 시토카인 또는 다른 인자의 분비를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항원 수용체 성분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인의 말단절단된 부분은, 예를 들어 그것이 이펙터 기능 신호를 전달하는 경우에 무손상 면역자극 쇄 대신에 사용된다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인 또는 도메인들은 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열, 및 일부 측면에서 또한 천연 맥락에서 항원 수용체 결속 후 신호 전달을 개시하도록 이러한 수용체와 협력하여 작용하는 보조-수용체의 것, 및/또는 이러한 분자의 임의의 유도체 또는 변이체 및/또는 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열을 포함한다.
TCR 단독을 통해 생성된 신호는 T 세포의 완전한 활성화에 불충분하고 2차 또는 공동-자극 신호가 또한 요구되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, T 세포 활성화는 2개의 별개의 부류의 세포내 신호전달 도메인: TCR (예를 들어, TCR/CD3 복합체)을 통해 항원-의존성 1차 활성화를 개시하는 1차 신호전달 도메인 및 항원-비의존성 방식으로 작용하여 2차 또는 공동-자극 신호를 제공하는 공동-자극 신호전달 도메인에 의해 매개되는 것으로 언급될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 완전한 활성화를 촉진하기 위해, 2차 또는 공동-자극 신호를 생성하기 위한 성분이 또한 CAR에 포함된다. 다른 실시양태에서, CAR은 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 추가의 CAR은 동일한 세포에서 발현되고, 2차 또는 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 1개 이상의 "공동-자극 신호전달 도메인" 및 "1차 신호전달 도메인"을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
1차 신호전달 도메인은 자극 방식으로 또는 억제 방식으로 TCR 복합체의 1차 활성화를 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
본원에 제시된 대상에 특히 유용한 ITAM 함유 1차 신호전달 도메인의 예시적인 예는 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, CAR은 CD3ζ 1차 신호전달 도메인 및 1개 이상의 공동-자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR은 1종 이상의 추가의 분자, 예컨대 Fc 수용체 γ, CD8, CD4, CD25 또는 CD16의 부분을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, CAR 또는 다른 키메라 수용체는 CD3-제타 (CD3-ζ) 또는 Fc 수용체 γ와 CD8, CD4, CD25 또는 CD16 사이의 키메라 분자를 포함한다. 세포내 1차 신호전달 및 공동-자극 신호전달 도메인은 막횡단 도메인의 카르복실 말단에 탠덤으로 임의의 순서로 연결될 수 있다.
본원에서 고려된 CAR은 CAR 수용체를 발현하는 T 세포의 효능 및 확장을 증진시키는 1개 이상의 공동-자극 신호전달 도메인을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "공동-자극 신호전달 도메인" 또는 "공동-자극 도메인"은 공동-자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 지칭한다. 공동-자극 분자는 항원에 대한 결합 시 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 요구되는 제2 신호를 제공하는, 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 다른 세포 표면 분자이다. 이러한 공동-자극 분자의 예시적인 예는 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR은 CD28, CD137 및 CD134로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CAR은 CD28 및 CD137 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CAR은 CD28 및 CD134 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 CD137 및 CD134 공동-자극 신호전달 도메인 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 수용체, 예컨대 CD28, 4-1BB, OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, ICOS 및/또는 다른 공동자극 수용체의 신호전달 영역 및/또는 막횡단 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 동일한 CAR은 1차 세포질 신호전달 영역 및 공동자극 신호전달 성분 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자 또는 그의 기능적 변이체로부터 유래된, 예컨대 막횡단 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 측면에서, T 세포 공동자극 분자는 CD28 또는 41BB이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 상이한 재조합 수용체는 1개 이상의 상이한 세포내 신호전달 영역(들) 또는 도메인(들)을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 세포질 신호전달 영역이 하나의 CAR 내에 포함되는 반면, 공동자극 성분은 또 다른 수용체, 예를 들어 또 다른 항원을 인식하는 또 다른 CAR에 의해 제공된다. 일부 실시양태에서, CAR은 둘 다 동일한 세포 상에서 발현된, 활성화 또는 자극 CAR 및 공동자극 CAR을 포함한다 (WO2014/055668 참조).
일부 측면에서, 세포는 1종 이상의 자극 또는 활성화 CAR 및/또는 공동자극 CAR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 억제 CAR (iCAR, 문헌 [Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)] 참조), 예컨대 질환 또는 상태와 연관되고/거나 그에 특이적인 것 이외의 다른 항원을 인식하는 CAR을 추가로 포함하며, 여기서 질환-표적화 CAR을 통해 전달된 활성화 신호는, 예를 들어 오프-타겟 효과를 감소시키기 위해 억제 CAR이 그의 리간드에 결합함으로써 감소 또는 억제된다.
일부 실시양태에서, 2종의 수용체는 세포에 대한 활성화 및 억제 신호를 각각 유도하여, 수용체 중 1종의 그의 항원에 대한 라이게이션이 세포를 활성화시키거나 반응을 유도하지만, 제2 억제 수용체의 그의 항원에 대한 라이게이션은 그 반응을 억제하거나 약화시키는 신호를 유도한다. 예는 활성화 CAR 및 억제 CAR (iCAR)의 조합이다. 이러한 전략은, 예를 들어 활성화 CAR이 질환 또는 상태에서 발현되고 정상 세포 상에서도 또한 발현되는 항원에 결합하고 억제 수용체가 정상 세포 상에서 발현되지만 질환 또는 상태의 세포 상에서는 발현되지 않는 별개의 항원에 결합하는 맥락에서 오프-타겟 효과의 가능성을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 키메라 수용체는 억제 CAR (예를 들어, iCAR)이거나 또는 이를 포함하고, 면역 반응, 예컨대 세포에서의 ITAM- 및/또는 공동 자극-촉진된 반응을 약화시키거나 억제하는 세포내 성분을 포함한다. 예시적인 이러한 세포내 신호전달 성분은 PD-1, CTLA4, LAG3, BTLA, OX2R, TIM-3, TIGIT, LAIR-1, PGE2 수용체, EP2/4 아데노신 수용체, 예컨대 A2AR을 포함한 면역 체크포인트 분자 상에서 발견되는 것이다. 일부 측면에서, 조작된 세포는, 예를 들어 활성화 및/또는 공동자극 CAR에 의해 유도된 세포의 반응을 약화시키는 역할을 하도록 하는, 억제 분자의 또는 그로부터 유래된 신호전달 도메인을 포함하는 억제 CAR을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3 (예를 들어, CD3-제타) 세포내 도메인에 연결된 CD28 막횡단 및 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 세포내 도메인에 연결된 키메라 CD28 및 CD137 (4-1BB, TNFRSF9) 공동-자극 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 세포질 부분에 1개 이상, 예를 들어 2개 이상의 공동자극 도메인 및 1차 세포질 신호전달 영역을 포괄한다. 예시적인 CAR은 CD3-제타, CD28, CD137 (4-1BB), OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, NKG2D 및/또는 ICOS의 세포내 성분, 예컨대 세포내 신호전달 영역(들) 또는 도메인(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 일부 경우에 막횡단 도메인과 세포내 신호전달 영역 또는 도메인 사이에, 예를 들어 CD28, CD137 (4-1BB), OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, NKG2D 및/또는 ICOS로부터의 T 세포 공동자극 분자의 세포내 신호전달 영역 또는 도메인을 함유한다. 일부 측면에서, T 세포 공동자극 분자는 CD28, CD137 (4-1BB), OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, NKG2D 및/또는 ICOS 중 1종 이상이다.
일부 경우에, CAR은 제1, 제2 및/또는 제3 세대 CAR로 지칭된다. 일부 측면에서, 제1 세대 CAR은 항원 결합 시 오로지 CD3-쇄 유도된 신호만을 제공하는 것이고; 일부 측면에서, 제2 세대 CAR은 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 것, 예컨대 공동자극 수용체, 예컨대 CD28 또는 CD137로부터의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것이고; 일부 측면에서, 제3 세대 CAR은 상이한 공동자극 수용체의 다수의 공동자극 도메인을 포함하는 것이다.
일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 항체 또는 항체 단편을 함유하는 세포외 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 키메라 항원 수용체는 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단편은 scFv를 포함하고, 세포내 도메인은 ITAM을 함유한다. 일부 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하는 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 막횡단 도메인은 CD28의 막횡단 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 스페이서, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 수용체는 막횡단 도메인이 유래된 분자의 세포외 부분, 예컨대 CD28 세포외 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자 또는 그의 기능적 변이체로부터 유래된, 예컨대 막횡단 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 측면에서, T 세포 공동자극 분자는 CD28 또는 41BB이다.
일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28 또는 그의 기능적 변이체의 막횡단 부분이거나 또는 이를 함유하는 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 그의 기능적 변이체의 신호전달 부분 및 CD3 제타 또는 그의 기능적 변이체의 신호전달 부분을 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28 또는 그의 기능적 변이체의 막횡단 부분이거나 또는 이를 함유하는 막횡단 도메인, 및 4-1BB 또는 그의 기능적 변이체의 신호전달 부분 및 CD3 제타 또는 그의 기능적 변이체의 신호전달 부분을 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 이러한 실시양태에서, 수용체는 Ig 분자, 예컨대 인간 Ig 분자의 부분을 함유하는 스페이서, 예컨대 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 힌지-단독 스페이서를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 막횡단 도메인은 인간 CD28 (예를 들어 수탁 번호 P10747.1) 또는 CD8a (수탁 번호 P01732.1) 또는 그의 변이체의 막횡단 도메인, 예컨대 서열식별번호: 46, 113, 175 또는 176에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 46, 113, 175 또는 176에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함하는 막횡단 도메인이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체의 막횡단-도메인 함유 부분은 서열식별번호: 47에 제시된 아미노산의 서열 또는 그에 대해 적어도 또는 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD8α로부터의 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64]에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 176에 제시된 서열이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 세포내 신호전달 성분(들)은 인간 CD28 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분의 세포내 공동자극 신호전달 도메인, 예컨대 천연 CD28 단백질의 위치 186-187에서 LL의 GG로의 치환을 갖는 도메인을 함유한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 48 또는 49에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 48 또는 49에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB (예를 들어, 수탁 번호 Q07011.1)의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 50에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB의 세포내 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 4-1BB 공동-자극 분자는 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64]에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 공동-자극 분자는 서열식별번호: 50에 제시된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3 제타 자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 예컨대 인간 CD3ζ (수탁 번호 P20963.2)의 이소형 3의 112 AA 세포질 도메인 또는 미국 특허 번호 7,446,190 또는 미국 특허 번호 8,911,993에 기재된 바와 같은 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 51, 52 또는 53에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 51, 52 또는 53에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 도메인은 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64]에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, CD3-제타는 서열식별번호: 51에 제시된 서열이거나 또는 이를 포함한다.
일부 측면에서, 스페이서는 단지 IgG의 힌지 영역만을, 예컨대 단지 IgG4 또는 IgG1의 힌지만을, 예컨대 서열식별번호: 39 또는 서열식별번호: 123에 제시된 힌지 단독 스페이서를 함유한다. 다른 실시양태에서, 스페이서는 임의로 CH2 및/또는 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4-유래 힌지이거나 또는 이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는, 예컨대 서열식별번호: 42에 제시된, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는, 예컨대 서열식별번호: 41에 제시된, 단지 CH3 도메인에만 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 다른 가요성 링커, 예컨대 공지된 가요성 링커이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는, 예컨대 서열식별번호: 115-117 중 임의의 것에 제시된 CD8a 힌지, 예컨대 서열식별번호: 122에 제시된 FcγRIIIa 힌지, 예컨대 서열식별번호: 118에 제시된 CTLA4 힌지, 또는 예컨대 서열식별번호: 120에 제시된 PD-1 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CD8로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CD8α 힌지 서열이다. 일부 실시양태에서, 힌지 서열은 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64]에 기재된 바와 같은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 힌지는 서열식별번호: 116에 제시된 서열이거나 또는 이를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예컨대 scFv를 포함한 항체 단편, 스페이서, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 한 부분, 예컨대 힌지 영역 및/또는 중쇄 분자의 1개 이상의 불변 영역을 함유하는 스페이서, 예컨대 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인의 모두 또는 한 부분을 함유하는 막횡단 도메인, CD28-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체 또는 단편, 예컨대 scFv, 스페이서, 예컨대 임의의 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인, 4-1BB-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3 제타-유래 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체 또는 단편, 예컨대 scFv, 스페이서, 예컨대 임의의 Ig-힌지 함유 스페이서, CD8-유래 막횡단 도메인, 4-1BB-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3 제타-유래 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 B 세포 상에서 발현된 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 B 세포 상에서 발현된 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 인간 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 B 세포 상에서 발현된 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 B 세포 상에서 발현된 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 뮤린 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터의 1개 이상의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; IgG1 힌지/CH2/CH3, IgG4 힌지/CH2/CH3 및 CD8α 힌지로 이루어진 군으로부터 선택된 힌지 도메인; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; IgG1 힌지/CH2/CH3, IgG4 힌지/CH2/CH3 및 CD8α 힌지로 이루어진 군으로부터 선택된 힌지 도메인; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터의 1개 이상의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; IgG1 힌지/CH2/CH3, IgG4 힌지/CH2/CH3 및 CD8α 힌지로 이루어진 군으로부터 선택된 힌지 도메인; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; TM 도메인을 CAR의 세포내 신호전달 도메인에 연결하는, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; IgG1 힌지/CH2/CH3, IgG4 힌지/CH2/CH3 및 CD8α 힌지로 이루어진 군으로부터 선택된 힌지 도메인; T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD3ε, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터 유래된 막횡단 도메인; TM 도메인을 CAR의 세포내 신호전달 도메인에 연결하는, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커; 및 CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동-자극 분자로부터의 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드로부터의 1개 이상의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; IgG1 힌지/CH2/CH3 폴리펩티드 및 CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인; 약 3 내지 약 10개 아미노산의 폴리펩티드 링커를 포함하는 CD8α 막횡단 도메인; CD137 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인; 약 3 내지 약 10개 아미노산의 폴리펩티드 링커를 포함하는 CD8α 막횡단 도메인; CD134 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인; 약 3 내지 약 10개 아미노산의 폴리펩티드 링커를 포함하는 CD8α 막횡단 도메인; CD28 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
특정한 실시양태에서, CAR은 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA scFv; CD8α 폴리펩티드를 포함하는 힌지 도메인; CD8α 막횡단 도메인; CD137 (4-1BB) 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 CD3ζ 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
더욱이, 본원에서 고려된 CAR의 설계는 비-변형된 T 세포 또는 다른 CAR을 발현하도록 변형된 T 세포와 비교하여 CAR을 발현하는 T 세포에서 개선된 확장, 장기간 지속성 및 허용되는 세포독성 특성을 가능하게 한다.
G. 기타
일부 실시양태에서, 항원 수용체는 마커를 추가로 포함하고/거나 CAR 또는 다른 항원 수용체를 발현하는 세포는 대용 마커, 예컨대 세포 표면 마커를 추가로 포함하며, 이는 수용체를 발현하는 세포의 형질도입 또는 조작을 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커는 T 세포 상에서 자연적으로 발견되지 않거나 또는 T 세포의 표면 상에서 자연적으로 발견되지 않는 분자, 예를 들어 세포 표면 단백질 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 분자는 비-자기 분자, 예를 들어 비-자기 단백질, 즉 세포가 입양 전달될 숙주의 면역계에 의해 "자기"로 인식되지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 마커는 치료 기능을 제공하지 않고/거나, 유전자 조작을 위한, 예를 들어 성공적으로 조작된 세포를 선택하기 위한 마커로서 사용되는 것 이외의 다른 효과를 생성하지 않는다. 다른 실시양태에서, 마커는 치료 분자 또는 다른 방식으로 일부 목적하는 효과를 발휘하는 분자, 예컨대 생체내에서 마주치게 될 세포에 대한 리간드, 예컨대 입양 전달 및 리간드와의 마주침 시 세포의 반응을 증진시키고/거나 약화시키는 공동자극 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다. 일부 측면에서, 마커는 CD34, NGFR의 모두 또는 일부 (예를 들어, 말단절단된 형태) 또는 표피 성장 인자 수용체, 예컨대 이러한 세포 표면 수용체의 말단절단된 버전 (예를 들어, tEGFR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산은 링커 서열, 예컨대 절단가능한 링커 서열, 예를 들어 T2A를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 마커 및 임의로 링커 서열은 공개 특허 출원 번호 WO2014031687에 개시된 바와 같은 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 마커는 임의로 링커 서열, 예컨대 T2A 절단가능한 링커 서열에 연결된 말단절단된 EGFR (tEGFR)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 CAR 구축물은, 예를 들어 CAR의 하류에 T2A 리보솜 스킵 요소 및/또는 tEGFR 서열을 추가로 포함한다.
말단절단된 EGFR (예를 들어 tEGFR)에 대한 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 45 또는 199에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 45 또는 199에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함한다. 예시적인 T2A 링커 서열은 서열식별번호: 44 또는 200에 제시된 아미노산의 서열 또는 서열식별번호: 44 또는 200에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이러한 CAR 구축물을 코딩하는 핵산 분자는, 예를 들어 CAR을 코딩하는 서열의 하류에 T2A 리보솜 스킵 요소를 코딩하는 서열 및/또는 tEGFR 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열은 서열식별번호: 44 또는 200에 제시된 T2A 리보솜 스킵 요소 또는 서열식별번호: 44 또는 200에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 항원 수용체 (예를 들어 CAR)를 발현하는 T 세포는 또한 비-면역원성 선택 에피토프로서 말단절단된 EGFR (EGFRt)을 발현하도록 생성될 수 있으며 (예를 들어, 동일한 구축물로부터 2종의 단백질을 발현하도록 T2A 리보솜 스위치에 의해 분리된 CAR 및 EGFRt를 코딩하는 구축물의 도입에 의함), 이는 이어서 이러한 세포를 검출하기 위한 마커로서 사용될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 8,802,374 참조). 일부 실시양태에서, 상기 서열은 서열식별번호: 45 또는 199에 제시된 tEGFR 서열 또는 서열식별번호: 45 또는 199에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산의 서열을 코딩한다.
일부 실시양태에서, 코딩된 CAR 서열은 CAR이 발현되는 세포의 표면에 CAR을 지시하거나 전달하는 신호 서열 또는 신호 펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 막횡단 단백질로부터 유래된다. 일부 예에서, 신호 펩티드는 CD8a, CD33 또는 IgG로부터 유래된다. 예시적인 신호 펩티드는 서열식별번호: 73, 74 및 186에 제시된 서열을 포함한다. 일부 예에서, 신호 펩티드는 CD8α로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 수탁 번호 NM_001768에 제시된 서열이다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 서열식별번호: 73에 제시된 서열을 포함한다.
IV. 폴리펩티드
본 개시내용은 부분적으로 CAR 폴리펩티드 및 그의 단편, 그를 포함하는 세포 및 조성물, 및 폴리펩티드를 발현하는 벡터를 고려한다. 특정한 실시양태에서, 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 1종 이상의 CAR을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다. 특정한 실시양태에서, 서열식별번호: 37에 제시된 바와 같은 1종 이상의 CAR을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다.
"폴리펩티드", "폴리펩티드 단편", "펩티드" 및 "단백질"은 달리 명시되지 않는 한 및 통상적인 의미에 따라, 즉 아미노산의 서열로서 상호교환가능하게 사용된다. 폴리펩티드는 특정 길이로 제한되지는 않으며, 예를 들어 이들은 전장 단백질 서열 또는 전장 단백질의 단편을 포함할 수 있고, 폴리펩티드의 번역후 변형, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등, 뿐만 아니라 자연 발생 및 비-자연 발생 둘 다의 관련 기술분야에 공지된 다른 변형을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드는 단백질의 N-말단 단부에 신호 (또는 리더) 서열을 포함하며, 이는 번역-동시에 또는 번역-후에 단백질의 전달을 지시한다. 본원에 개시된 CAR에 유용한 적합한 신호 서열의 예시적인 예는 IgG1 중쇄 신호 서열 및 CD8α 신호 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리펩티드는 임의의 다양한 널리 공지된 재조합 및/또는 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에서 고려된 폴리펩티드는 구체적으로 본 개시내용의 CAR, 또는 본원에 개시된 바와 같은 CAR의 1개 이상의 아미노산으로부터의 결실, 그에 대한 부가 및/또는 그의 치환을 갖는 서열을 포괄한다.
본원에 사용된 "단리된 펩티드" 또는 "단리된 폴리펩티드" 등은 세포 환경으로부터의 및 세포의 다른 성분과의 회합으로부터의 펩티드 또는 폴리펩티드 분자의 시험관내 단리 및/또는 정제를 지칭하며, 즉 그것은 생체내 물질과 유의하게 회합되지 않는다. 유사하게, "단리된 세포"는 생체내 조직 또는 기관으로부터 수득되었고 세포외 매트릭스가 실질적으로 없는 세포를 지칭한다.
폴리펩티드는 "폴리펩티드 변이체"를 포함한다. 폴리펩티드 변이체는 1개 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 자연 발생 폴리펩티드와 상이할 수 있다. 이러한 변이체는 자연 발생일 수 있거나 또는 예를 들어 상기 폴리펩티드 서열 중 1개 이상을 변형시킴으로써 합성적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 1개 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입을 CAR 폴리펩티드의 결합 도메인, 힌지, TM 도메인, 공동-자극 신호전달 도메인 또는 1차 신호전달 도메인 내로 도입함으로써 CAR의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 그에 대해 적어도 약 65%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 아미노산 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
폴리펩티드는 "폴리펩티드 단편"을 포함한다. 폴리펩티드 단편은 자연 발생 또는 재조합적으로 생산된 폴리펩티드의 아미노-말단 결실, 카르복실-말단 결실 및/또는 내부 결실 또는 치환을 갖는 단량체 또는 다량체일 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드 단편은 적어도 5 내지 약 500개 아미노산 길이의 아미노산 쇄를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단편은 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 또는 450개 아미노산 길이인 것으로 인지될 것이다. 특히 유용한 폴리펩티드 단편은 항체의 항원-결합 도메인 또는 단편을 포함한 기능적 도메인을 포함한다. 뮤린 항-BCMA (예를 들어, 인간 BCMA) 항체의 경우에, 유용한 단편은 CDR 영역, 중쇄 또는 경쇄의 CDR3 영역; 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역; 항체 쇄의 부분 또는 2개의 CDR을 포함하는 가변 영역 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
폴리펩티드는 또한 폴리펩티드의 합성, 정제 또는 확인의 용이성을 위해 (예를 들어, 폴리-His) 또는 고체 지지체에 대한 폴리펩티드의 결합을 증진시키기 위해 링커 또는 다른 서열에 인-프레임으로 융합되거나 또는 접합될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 폴리펩티드는 아미노산 치환, 결실, 말단절단 및 삽입을 포함한 다양한 방식으로 변경될 수 있다. 이러한 조작 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 참조 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체는 DNA에서의 돌연변이에 의해 제조될 수 있다. 돌연변이유발 및 뉴클레오티드 서열 변경을 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kunkel (1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82: 488-492), Kunkel et al., (1987, Methods in Enzymol, 154: 367-382), 미국 특허 번호 4,873,192, Watson, J. D. et al., (Molecular Biology of the Gene, Fourth Edition, Benjamin/Cummings, Menlo Park, Calif., 1987)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 관심 단백질의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는 적절한 아미노산 치환에 관한 지침은 문헌 [Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.)]의 모델에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 변이체는 보존적 치환을 함유할 것이다. "보존적 치환"은 펩티드 화학 분야의 통상의 기술자가 폴리펩티드의 2차 구조 및 소수친수성 성질이 실질적으로 변화하지 않을 것으로 예상하도록, 아미노산이 유사한 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환된 것이다. 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 구조에서 변형이 이루어질 수 있고, 여전히 바람직한 특징을 갖는 변이체 또는 유도체 폴리펩티드를 코딩하는 기능적 분자를 수득할 수 있다. 등가물 또는 심지어 개선된 변이체 폴리펩티드를 생성하기 위해 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경시키는 것이 요구되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 표 2B에 따라, 예를 들어 코딩 DNA 서열의 코돈 중 1개 이상을 변화시킬 수 있다.
표 2B. 아미노산 코돈
생물학적 활성을 없애지 않으면서 어느 아미노산 잔기가 치환, 삽입 또는 결실될 수 있는지를 결정하는 데 있어서의 지침은 관련 기술분야에 널리 공지된 컴퓨터 프로그램, 예컨대 DNASTAR™ 소프트웨어를 사용하여 찾아볼 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 단백질 변이체에서의 아미노산 변화는 보존적 아미노산 변화, 즉 유사하게 하전된 또는 비하전된 아미노산의 치환이다. 보존적 아미노산 변화는 그의 측쇄에서 관련이 있는 아미노산의 패밀리 중 하나의 치환을 수반한다. 자연 발생 아미노산은 일반적으로 4개의 패밀리로 나뉜다: 산성 (아스파르테이트, 글루타메이트), 염기성 (리신, 아르기닌, 히스티딘), 비-극성 (알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판) 및 비하전된 극성 (글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신) 아미노산. 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신은 때때로 함께 방향족 아미노산으로 분류된다. 펩티드 또는 단백질에서, 아미노산의 적합한 보존적 치환은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 일반적으로 생성된 분자의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 이루어질 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.224)] 참조). 예시적인 보존적 치환은 미국 특허 가출원 번호 61/241,647에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
이러한 변화를 만들 때, 아미노산의 소수친수성 지수가 고려될 수 있다. 단백질에 상호작용 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서의 소수친수성 아미노산 지수의 중요성은 일반적으로 관련 기술분야에서 이해된다 (문헌 [Kyte and Doolittle, 1982], 본원에 참조로 포함됨). 각각의 아미노산은 그의 소수성 및 전하 특징에 기초하여 소수친수성 지수가 할당되었다 (문헌 [Kyte and Doolittle, 1982]). 이들 값은 이소류신 (+4.5); 발린 (+4.2); 류신 (+3.8); 페닐알라닌 (+2.8); 시스테인/시스테인 (+2.5); 메티오닌 (+1.9); 알라닌 (+1.8); 글리신 (-0.4); 트레오닌 (-0.7); 세린 (-0.8); 트립토판 (-0.9); 티로신 (-1.3); 프롤린 (-1.6); 히스티딘 (-3.2); 글루타메이트 (-3.5); 글루타민 (-3.5); 아스파르테이트 (-3.5); 아스파라긴 (-3.5); 리신 (-3.9); 및 아르기닌 (-4.5)이다.
특정 아미노산은 유사한 소수친수성 지수 또는 점수를 갖는 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있고, 여전히 유사한 생물학적 활성을 갖는 단백질을 생성하며, 즉 여전히 생물학적으로 기능적으로 등가인 단백질을 수득할 수 있다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 변화를 만들 때, 소수친수성 지수가 ±2 내에 있는 아미노산의 치환이 바람직하고, ±1 내에 있는 것이 특히 바람직하고, ±0.5 내에 있는 것이 보다 더 특히 바람직하다. 또한, 유사한 아미노산의 치환은 친수성에 기초하여 효과적으로 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야에서 이해된다.
미국 특허 번호 4,554,101에 상술된 바와 같이, 하기 친수성 값이 아미노산 잔기에 할당되었다: 아르기닌 (+3.0); 리신 (+3.0); 아스파르테이트 (+3.0 ± 1); 글루타메이트 (+3.0 ± 1); 세린 (+0.3); 아스파라긴 (+0.2); 글루타민 (+0.2); 글리신 (0); 트레오닌 (-0.4); 프롤린 (-0.5 ± 1); 알라닌 (-0.5); 히스티딘 (-0.5); 시스테인 (-1.0); 메티오닌 (-1.3); 발린 (-1.5); 류신 (-1.8); 이소류신 (-1.8); 티로신 (-2.3); 페닐알라닌 (-2.5); 트립토판 (-3.4). 아미노산은 유사한 친수성 값을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있고, 여전히 생물학적으로 등가인, 특히 면역학적으로 등가인 단백질을 수득할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변화에서, 친수성 값이 ±2 내에 있는 아미노산의 치환이 바람직하고, ±1 내에 있는 것이 특히 바람직하고, ±0.5 내에 있는 것이 보다 더 특히 바람직하다.
상기 약술된 바와 같이, 아미노산 치환은 아미노산 측쇄 치환기의 상대적 유사성, 예를 들어 그의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기초할 수 있다.
폴리펩티드 변이체는 글리코실화 형태, 다른 분자와의 응집성 접합체 및 비관련 화학적 모이어티와의 공유 접합체 (예를 들어, PEG화 분자)를 추가로 포함한다. 공유 변이체는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 아미노산 쇄 내에서 또는 N- 또는 C-말단 잔기에서 발견되는 기에 관능기를 연결함으로써 제조될 수 있다. 변이체는 또한 대립유전자 변이체, 종 변이체 및 뮤테인을 포함한다. 단백질의 기능적 활성에 영향을 미치지 않는 영역의 말단절단 또는 결실이 또한 변이체이다.
한 실시양태에서, 2개 이상의 폴리펩티드의 발현이 요구되는 경우에, 이들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같은 IRES 서열에 의해 분리될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 폴리펩티드는 1개 이상의 자기-절단 폴리펩티드 서열을 포함하는 융합 단백질로서 발현될 수 있다.
본원에 개시된 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 CAR이 제공된다. 융합 폴리펩티드 및 융합 단백질은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 또는 그 초과의 폴리펩티드 절편을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 융합 폴리펩티드는 전형적으로 C-말단에서 N-말단으로 연결되지만, 이들은 또한 C-말단에서 C-말단으로, N-말단에서 N-말단으로 또는 N-말단에서 C-말단으로 연결될 수도 있다. 융합 단백질의 폴리펩티드는 임의의 순서 또는 명시된 순서일 수 있다. 융합 폴리펩티드 또는 융합 단백질은 또한 융합 폴리펩티드의 목적하는 전사 활성이 보존되는 한, 보존적으로 변형된 변이체, 다형성 변이체, 대립유전자, 돌연변이체, 하위서열 및 종간 상동체를 포함할 수 있다. 융합 폴리펩티드는 화학적 합성 방법에 의해 또는 2개의 모이어티 사이의 화학적 연결에 의해 생산될 수 있거나 또는 일반적으로 다른 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 융합 폴리펩티드를 포함하는 라이게이션된 DNA 서열은 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같은 적합한 전사 또는 번역 제어 요소에 작동가능하게 연결된다.
한 실시양태에서, 융합 파트너는 천연 재조합 단백질보다 더 높은 수율로 단백질의 발현을 돕는 서열 (발현 인핸서)을 포함한다. 다른 융합 파트너는 단백질의 용해도를 증가시키거나 또는 단백질이 목적하는 세포내 구획에 표적화될 수 있게 하거나 또는 세포막을 통한 융합 단백질의 수송을 용이하게 하도록 선택될 수 있다.
융합 폴리펩티드는 본원에 기재된 각각의 폴리펩티드 도메인 사이에 폴리펩티드 절단 신호를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 폴리펩티드 부위는 임의의 링커 펩티드 서열 내에 놓일 수 있다. 예시적인 폴리펩티드 절단 신호는 폴리펩티드 절단 인식 부위, 예컨대 프로테아제 절단 부위, 뉴클레아제 절단 부위 (예를 들어, 희귀 제한 효소 인식 부위, 자기-절단 리보자임 인식 부위) 및 자기-절단 바이러스 올리고펩티드를 포함한다 (문헌 [deFelipe and Ryan, 2004. Traffic, 5(8); 616-26] 참조).
적합한 프로테아제 절단 부위 및 자기-절단 펩티드는 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Ryan et al., 1997. J. Gener. Virol. 78, 699-722; Scymczak et al. (2004) Nature Biotech. 5, 589-594] 참조). 예시적인 프로테아제 절단 부위는 포티바이러스 NIa 프로테아제 (예를 들어, 담배 식각 바이러스 프로테아제), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 (P35) 프로테아제, 바이오바이러스 NIa 프로테아제, 바이오바이러스 RNA-2-코딩 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 리노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV (벼 툰그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF (파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 헤파린, 트롬빈, 인자 Xa 및 엔테로키나제의 절단 부위를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그의 높은 절단 엄격도로 인해, TEV (담배 식각 바이러스) 프로테아제 절단 부위, 예를 들어 EXXYXQ (G/S) (서열식별번호: 23), 예를 들어 ENLYFQG (서열식별번호: 24) 및 ENLYFQS (서열식별번호: 25)가 한 실시양태에서 바람직하며, 여기서 X는 임의의 아미노산을 나타낸다 (TEV에 의한 절단은 Q와 G 또는 Q와 S 사이에서 일어남).
특정한 실시양태에서, 자기-절단 펩티드는 포티바이러스 및 카르디오바이러스 2A 펩티드, FMDV (구제역 바이러스), 말 비염 A 바이러스, 토세아 아시그나 바이러스 및 돼지 테스코바이러스로부터 수득된 폴리펩티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 자기-절단 폴리펩티드 부위는 2A 또는 2A-유사 부위, 서열 또는 도메인을 포함한다 (Donnelly et al., 2001. J. Gen. Virol. 82:1027-1041).
표 3: 예시적인 2A 부위는 하기 서열을 포함한다:
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 폴리펩티드는 CAR 폴리펩티드를 포함한다.
V. 폴리뉴클레오티드
특정 실시양태에서, 1종 이상의 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 서열식별번호: 10이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 메신저 RNA (mRNA), RNA, 게놈 RNA (gRNA), 플러스 가닥 RNA (RNA(+)), 마이너스 가닥 RNA (RNA(-)), 게놈 DNA (gDNA), 상보적 DNA (cDNA) 또는 재조합 DNA를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일 및 이중 가닥 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직하게는, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 참조 서열 (예를 들어, 서열 목록 참조) 중 임의의 것에 대해 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 변이체를 포함하며, 전형적으로 여기서 변이체는 참조 서열의 적어도 1종의 생물학적 활성을 유지한다. 다양한 예시적 실시양태에서, 본 개시내용은 부분적으로 발현 벡터, 바이러스 벡터 및 전달 플라스미드를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및 그를 포함하는 조성물 및 세포를 고려한다.
특정한 실시양태에서, 폴리펩티드의 적어도 약 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 1000, 1250, 1500, 1750 또는 2000개 또는 그 초과의 인접 아미노산 잔기, 뿐만 아니라 모든 중간 길이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 개시내용에 의해 제공된다. 이와 관련하여 "중간 길이"는 인용된 값 사이의 임의의 길이, 예컨대 6, 7, 8, 9 등, 101, 102, 103 등; 151, 152, 153 등; 201, 202, 203 등을 의미하는 것으로 용이하게 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드 변이체" 및 "변이체" 등은 참조 폴리뉴클레오티드 서열과 실질적인 서열 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 하기 정의된 엄격한 조건 하에 참조 서열과 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 이들 용어는 참조 폴리뉴클레오티드와 비교하여 1개 이상의 뉴클레오티드가 부가 또는 결실되거나 또는 상이한 뉴클레오티드로 대체된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이와 관련하여, 돌연변이, 부가, 결실 및 치환을 포함하는 특정 변경이 참조 폴리뉴클레오티드에 이루어질 수 있으며, 여기서 변경된 폴리뉴클레오티드는 참조 폴리뉴클레오티드의 생물학적 기능 또는 활성을 유지한다는 것이 관련 기술분야에서 널리 이해된다.
본원에 사용된 "서열 동일성" 또는 예를 들어 "에 대해 50% 동일한 서열"을 포함하는 언급은 비교 윈도우에 걸쳐 뉴클레오티드-대-뉴클레오티드 기준으로 또는 아미노산-대-아미노산 기준으로 서열이 동일한 정도를 지칭한다. 따라서, "서열 동일성의 백분율"은 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교 윈도우에 걸쳐 비교하고, 동일한 핵산 염기 (예를 들어, A, T, C, G, I) 또는 동일한 아미노산 잔기 (예를 들어, Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys 및 Met)가 둘 다의 서열에서 발생한 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 비교 윈도우 내의 위치의 총수 (즉, 윈도우 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 본원에 기재된 참조 서열 중 임의의 것에 대해 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 및 폴리펩티드가 포함되며, 전형적으로 여기서 폴리펩티드 변이체는 참조 폴리펩티드의 적어도 1종의 생물학적 활성을 유지한다.
2개 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 사이의 서열 관계를 기재하기 위해 사용된 용어는 "참조 서열", "비교 윈도우", "서열 동일성", "서열 동일성의 백분율" 및 "실질적인 동일성"을 포함한다. "참조 서열"은 적어도 12개, 빈번하게는 15 내지 18개, 종종 적어도 25개의 단량체 단위 (뉴클레오티드 및 아미노산 잔기 포함) 길이이다. 2개의 폴리뉴클레오티드는 각각 (1) 2개의 폴리뉴클레오티드 사이에 유사한 서열 (즉, 완전한 폴리뉴클레오티드 서열의 단지 한 부분만) 및 (2) 2개의 폴리뉴클레오티드 사이에 다른 서열을 포함할 수 있기 때문에, 2개 (또는 그 초과)의 폴리뉴클레오티드 사이의 서열 비교는 전형적으로 2개의 폴리뉴클레오티드의 서열을 "비교 윈도우"에 걸쳐 비교하여 서열 유사성의 국부 영역을 확인하고 비교함으로써 수행된다. "비교 윈도우"는 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 서열이 인접 위치의 동일한 수의 참조 서열과 비교되는, 적어도 6개의 인접 위치, 통상적으로 약 50 내지 약 100개, 보다 통상적으로 약 100 내지 약 150개의 인접 위치의 개념적 절편을 지칭한다. 비교 윈도우는 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열 (부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 약 20% 이하의 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 비교 윈도우를 정렬하기 위한 서열의 최적 정렬은 알고리즘의 컴퓨터 구현 (미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재의 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)의 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지 릴리즈 7.0 내의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)에 의해 또는 선택된 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 생성된 검사 및 최상의 정렬 (즉, 비교 윈도우에 걸쳐 최고의 백분율 상동성을 생성함)에 의해 수행될 수 있다. 또한, 예를 들어 문헌 [Altschul et al., 1997, Nucl. Acids Res. 25:3389]에 개시된 바와 같은 BLAST 패밀리의 프로그램을 참조할 수 있다. 서열 분석의 상세한 논의는 문헌 [Unit 19.3 of Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc, 1994-1998, Chapter 15]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "단리된 폴리뉴클레오티드"는 자연 발생 상태에서 플랭킹되어 있는 서열로부터 정제된 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 DNA 단편이 그 단편에 정상적으로 인접해 있는 서열로부터 제거된 것을 지칭한다. "단리된 폴리뉴클레오티드"는 또한 상보적 DNA (cDNA), 재조합 DNA 또는 자연에 존재하지 않고 인간의 손에 의해 제조된 다른 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
폴리뉴클레오티드의 배향을 기재하는 용어는 5' (통상 유리 포스페이트 기를 갖는 폴리뉴클레오티드의 단부) 및 3' (통상 유리 히드록실 (OH) 기를 갖는 폴리뉴클레오티드의 단부)를 포함한다. 폴리뉴클레오티드 서열은 5'에서 3' 배향 또는 3'에서 5' 배향으로 주석이 달릴 수 있다. DNA 및 mRNA의 경우, 5'에서 3' 가닥은 그의 서열이 프리메신저 (premRNA)의 서열과 동일하기 때문에 [예외로 DNA 내의 티민 (T) 대신 RNA 내의 우라실 (U)], "센스", "플러스" 또는 "코딩" 가닥으로 지정된다. DNA 및 mRNA의 경우, RNA 폴리머라제에 의해 전사되는 가닥인 상보적 3'에서 5' 가닥은 "주형", "안티센스", "마이너스" 또는 "비-코딩" 가닥으로 지정된다. 본원에 사용된 용어 "역배향"은 3'에서 5' 배향으로 쓰여진 5'에서 3' 서열 또는 5'에서 3' 배향으로 쓰여진 3'에서 5' 서열을 지칭한다.
용어 "상보적" 및 "상보성"은 염기-쌍형성 규칙에 의해 관련된 폴리뉴클레오티드 (즉, 뉴클레오티드의 서열)를 지칭한다. 예를 들어, DNA 서열 5' A G T C A T G 3'의 상보적 가닥은 3' T C A G T A C 5'이다. 후자의 서열은 종종 좌측에 5' 단부 및 우측에 3' 단부인, 5' C A T G A C T 3'를 갖는 역 상보체로서 쓰여진다. 역 상보체와 동일한 서열은 회문식 서열인 것으로 언급된다. 상보성은 "부분적"일 수 있으며, 여기서 핵산의 염기 중 단지 일부만이 염기 쌍형성 규칙에 따라 매칭된다. 또는, 핵산 사이에 "완전한" 또는 "전체" 상보성이 존재할 수 있다.
더욱이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유전자 코드의 축중성의 결과로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 그의 변이체의 단편을 코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대해 최소의 상동성을 보유한다. 그럼에도 불구하고, 코돈 용법에서의 차이로 인해 달라지는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 인간 및/또는 영장류 코돈 선택을 위해 최적화된 폴리뉴클레오티드가 본 개시내용에 의해 구체적으로 고려된다. 추가로, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자가 또한 사용될 수 있다. 대립유전자는 뉴클레오티드의 1개 이상의 돌연변이, 예컨대 결실, 부가 및/또는 치환의 결과로서 변경된 내인성 유전자이다.
본원에 사용된 용어 "핵산 카세트"는 RNA 및 후속적으로 단백질을 발현할 수 있는 벡터 내의 유전자 서열을 지칭한다. 핵산 카세트는 관심 유전자, 예를 들어 CAR을 함유한다. 핵산 카세트는 카세트 내의 핵산이 RNA로 전사되고, 필요한 경우에 단백질 또는 폴리펩티드로 번역되고, 형질전환된 세포에서의 활성에 요구되는 적절한 번역후 변형을 겪고, 적절한 세포내 구획으로의 표적화 또는 세포외 구획으로의 분비에 의해 생물학적 활성을 위한 적절한 구획으로 전위될 수 있도록 벡터 내에서 위치적으로 및 순차적으로 배향된다. 바람직하게는, 카세트는 벡터 내로의 용이한 삽입을 위해 적합화된 그의 3' 및 5' 단부를 가지며, 예를 들어 이는 각각의 단부에 제한 엔도뉴클레아제 부위를 갖는다. 한 실시양태에서, 핵산 카세트는 종양 또는 암을 치료하는 데 사용되는 키메라 항원 수용체의 서열을 함유한다. 한 실시양태에서, 핵산 카세트는 B 세포 악성종양을 치료하는 데 사용되는 키메라 항원 수용체의 서열을 함유한다. 카세트는 제거되어 단일 단위로서 플라스미드 또는 바이러스 벡터 내로 삽입될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 적어도 1개의 관심 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "관심 폴리뉴클레오티드"는 발현될 것을 목적으로 발현 벡터 내로 삽입된, 폴리펩티드 (즉, 관심 폴리펩티드)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 벡터는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 관심 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 관심 폴리뉴클레오티드는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 치료 효과를 제공하는 폴리펩티드를 코딩한다. 관심 폴리뉴클레오티드 및 그로부터 코딩된 폴리펩티드는 야생형 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 그의 기능적 변이체 및 단편 둘 다를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 기능적 변이체는 상응하는 야생형 참조 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 기능적 변이체 또는 단편은 상응하는 야생형 폴리펩티드의 생물학적 활성의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%를 갖는다.
한 실시양태에서, 관심 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 코딩하지 않지만, miRNA, siRNA 또는 shRNA, 리보자임 또는 다른 억제 RNA를 전사하기 위한 주형으로서의 역할을 한다. 다양한 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하는 관심 폴리뉴클레오티드, 및 siRNA, miRNA, shRNA 및 리보자임을 포함하나 이에 제한되지는 않는 억제 핵산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 추가의 관심 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "siRNA" 또는 "짧은 간섭 RNA"는 동물에서 서열-특이적 전사후 유전자 침묵, 번역 억제, 전사 억제 또는 후성적 RNAi의 과정을 매개하는 짧은 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다 (Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Fire et al., 1998, Nature, 391, 806; Hamilton et al., 1999, Science, 286, 950-951; Lin et al., 1999, Nature, 402, 128-129; Sharp, 1999, Genes & Dev., 13, 139-141; 및 Strauss, 1999, Science, 286, 886). 특정 실시양태에서, siRNA는 동일한 수의 뉴클레오시드를 갖는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함하지만; 그러나, 제1 및 제2 가닥은 제1 및 제2 가닥 상의 2개의 말단 뉴클레오시드가 상보적 가닥 상의 잔기와 쌍형성되지 않도록 오프셋된다. 특정 경우에, 쌍형성되지 않은 2개의 뉴클레오시드는 티미딘 잔기이다. siRNA는 siRNA 또는 그의 단편이 표적 유전자의 하향 조절을 매개할 수 있도록 표적 유전자에 대한 충분한 상동성의 영역을 포함해야 하고, 뉴클레오티드의 측면에서 충분한 길이여야 한다. 따라서, siRNA는 표적 RNA에 대해 적어도 부분적으로 상보적인 영역을 포함한다. siRNA와 표적 사이에 완벽한 상보성이 존재할 필요는 없지만, siRNA 또는 그의 절단 생성물이, 예컨대 표적 RNA의 RNAi 절단에 의해 서열 특이적 침묵을 지시할 수 있도록 하기에 상응성이 충분해야 한다. 표적 가닥과의 상보성 또는 상동성 정도는 안티센스 가닥에서 가장 중요하다. 특히 안티센스 가닥에서의 완벽한 상보성이 종종 요구되지만, 일부 실시양태는 표적 RNA에 대한 1개 이상, 그러나 바람직하게는 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2개 이하의 미스매치를 포함한다. 미스매치는 말단 영역에서 가장 잘 허용되고, 존재하는 경우 바람직하게는 말단 영역 또는 영역들에서, 예를 들어 5' 및/또는 3' 말단의 6, 5, 4 또는 3개의 뉴클레오티드 내에 존재한다. 센스 가닥은 단지 분자의 전체 이중-가닥 특징을 유지하기 위해 안티센스 가닥과 충분히 상보적일 필요가 있다.
추가로, siRNA는 변형될 수 있거나 또는 뉴클레오시드 유사체를 포함할 수 있다. siRNA의 단일 가닥 영역은 변형될 수 있거나 또는 뉴클레오시드 유사체를 포함할 수 있으며, 예를 들어 헤어핀 구조의 쌍형성되지 않은 영역 또는 영역들, 예를 들어 2개의 상보적 영역을 연결하는 영역은 변형 또는 뉴클레오시드 유사체를 가질 수 있다. 예를 들어 엑소뉴클레아제에 대해 siRNA의 1개 이상의 3'- 또는 5'-말단을 안정화시키거나 또는 안티센스 siRNA 작용제가 RISC 내로 진입하는 것을 유리하게 하는 변형이 또한 유용하다. 변형은 C3 (또는 C6, C7, C12) 아미노 링커, 티올 링커, 카르복실 링커, 비-뉴클레오티드 스페이서 (C3, C6, C9, C12, 무염기성, 트리에틸렌 글리콜, 헥사에틸렌 글리콜), 포스포르아미다이트로서 제공되고 또 다른 DMT-보호된 히드록실 기를 갖는 특수 비오틴 또는 플루오레세인 시약을 포함할 수 있으며, 이는 RNA 합성 동안 다수의 커플링을 가능하게 한다. siRNA의 각각의 가닥은 30, 25, 24, 23, 22, 21 또는 20개 이하의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 가닥은 바람직하게는 적어도 19개 뉴클레오티드 길이이다. 예를 들어, 각각의 가닥은 21 내지 25개 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 바람직한 siRNA는 17, 18, 19, 29, 21, 22, 23, 24 또는 25개 뉴클레오티드 쌍의 듀플렉스 영역 및 2-3개 뉴클레오티드의 1개 이상의 오버행, 바람직하게는 2-3개 뉴클레오티드의 1 또는 2개의 3' 오버행을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "miRNA" 또는 "마이크로RNA"는 전형적으로 pre-miRNA로 공지된 ~70개 뉴클레오티드 폴드-백 RNA 전구체 구조로부터 절제된 20-22개 뉴클레오티드의 소형 비-코딩 RNA를 지칭한다. miRNA는 miRNA와 표적 사이의 상보성 정도에 따라 2가지 방식 중 하나로 그의 표적을 음성적으로 조절한다. 첫째로, 단백질-코딩 mRNA 서열에 완벽한 또는 거의 완벽한 상보성으로 결합하는 miRNA는 RNA-매개된 간섭 (RNAi) 경로를 유도한다. mRNA 표적의 3' 비번역 영역 (UTR) 내의 불완전한 상보적 부위에 결합함으로써 조절 효과를 발휘하는 miRNA는 RNAi 경로에 사용되는 것과 유사하거나 또는 아마도 동일한 RISC 복합체를 통해 전사-후 표적-유전자 발현을 분명하게 번역 수준에서 억제한다. 번역 제어와 일치하게, 이러한 메카니즘을 사용하는 miRNA는 그의 표적 유전자의 단백질 수준을 감소시키지만, 이들 유전자의 mRNA 수준은 단지 최소로만 영향을 받는다. miRNA는 자연 발생 miRNA 뿐만 아니라 임의의 mRNA 서열을 특이적으로 표적화할 수 있는 인공적으로 설계된 miRNA 둘 다를 포괄한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 통상의 기술자는 인간 miRNA (예를 들어, miR-30 또는 miR-21) 1차 전사체로서 발현된 짧은 헤어핀 RNA 구축물을 설계할 수 있다. 이러한 설계는 헤어핀 구축물에 드로샤 프로세싱 부위를 부가하고, 녹다운 효율을 크게 증가시키는 것으로 제시되었다 (Pusch et al., 2004). 헤어핀 줄기는 22-nt의 dsRNA (예를 들어, 안티센스는 목적하는 표적에 완벽한 상보성을 가짐) 및 인간 miR로부터의 15-19-nt 루프로 이루어진다. 헤어핀의 한쪽 또는 양쪽에 miR 루프 및 miR30 플랭킹 서열을 부가하는 것은 마이크로RNA가 없는 통상적인 shRNA 설계와 비교하였을 때 발현된 헤어핀의 드로샤 및 다이서 프로세싱의 10배 초과의 증가를 유발한다. 증가된 드로샤 및 다이서 프로세싱은 발현된 헤어핀에 대한 보다 큰 siRNA/miRNA 생산 및 보다 큰 효력으로 해석된다.
본원에 사용된 용어 "shRNA" 또는 "짧은 헤어핀 RNA"는 단일 자기-상보적 RNA 가닥에 의해 형성된 이중-가닥 구조를 지칭한다. 표적 유전자의 코딩 또는 비-코딩 서열의 한 부분과 동일한 뉴클레오티드 서열을 함유하는 shRNA 구축물이 억제에 바람직하다. 표적 서열에 비해 삽입, 결실 및 단일 점 돌연변이를 갖는 RNA 서열이 또한 억제에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 억제 RNA와 표적 유전자의 부분 사이의 90% 초과의 서열 동일성 또는 심지어 100% 서열 동일성이 바람직하다. 특정의 바람직한 실시양태에서, shRNA의 듀플렉스-형성 부분의 길이는, 예를 들어 크기가 다이서-의존성 절단에 의해 생산된 RNA 생성물에 상응하는 적어도 20, 21 또는 22개 뉴클레오티드 길이이다. 특정 실시양태에서, shRNA 구축물은 적어도 25, 50, 100, 200, 300 또는 400개 염기 길이이다. 특정 실시양태에서, shRNA 구축물은 400-800개 염기 길이이다. shRNA 구축물은 루프 서열 및 루프 크기에서의 변이에 대해 고도로 내성이다.
본원에 사용된 용어 "리보자임"은 표적 mRNA를 부위-특이적으로 절단할 수 있는 촉매 활성 RNA 분자를 지칭한다. 여러 하위유형, 예를 들어 해머헤드 및 헤어핀 리보자임이 기재되었다. 리보자임 촉매 활성 및 안정성은 비촉매 염기에서 리보뉴클레오티드를 데옥시리보뉴클레오티드로 치환함으로써 개선될 수 있다. 부위-특이적 인식 서열에서 mRNA를 절단하는 리보자임이 특정한 mRNA를 파괴하는 데 사용될 수 있지만, 해머헤드 리보자임의 사용이 바람직하다. 해머헤드 리보자임은 표적 mRNA와 상보적 염기 쌍을 형성하는 플랭킹 영역에 의해 지시된 위치에서 mRNA를 절단한다. 유일한 요건은 표적 mRNA가 하기 2개의 염기 서열을 갖는 것이다: 5'-UG-3'. 해머헤드 리보자임의 구축 및 생산은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, siRNA, miRNA, shRNA 또는 리보자임을 포함하는 관심 폴리뉴클레오티드의 전달 방법은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 1개 이상의 조절 서열, 예컨대, 예를 들어 강한 구성적 pol III, 예를 들어 인간 U6 snRNA 프로모터, 마우스 U6 snRNA 프로모터, 인간 및 마우스 H1 RNA 프로모터 및 인간 tRNA-val 프로모터 또는 강한 구성적 pol II 프로모터를 포함한다.
본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는, 코딩 서열 자체의 길이에 상관없이, 다른 DNA 서열, 예컨대 프로모터 및/또는 인핸서, 비번역 영역 (UTR), 신호 서열, 코작 서열, 폴리아데닐화 신호, 추가의 제한 효소 부위, 다수의 클로닝 부위, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 레콤비나제 인식 부위 (예를 들어, LoxP, FRT 및 Att 부위), 종결 코돈, 전사 종결 신호, 및 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 자기-절단 폴리펩티드, 에피토프 태그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 조합되어, 그의 전체 길이가 상당히 달라질 수 있다. 따라서, 거의 모든 길이의 폴리뉴클레오티드 단편이 사용될 수 있는 것으로 고려되며, 총 길이는 바람직하게는 의도된 재조합 DNA 프로토콜에서의 제조 및 사용의 용이성에 의해 제한된다.
폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지되고 이용가능한 임의의 다양한 널리 확립된 기술을 사용하여 제조, 조작 및/또는 발현될 수 있다. 목적하는 폴리펩티드를 발현시키기 위해, 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 적절한 벡터 내로 삽입될 수 있다. 벡터의 예는 플라스미드, 자율 복제 서열 및 전위가능 요소이다. 추가의 예시적인 벡터는 비제한적으로 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예컨대 효모 인공 염색체 (YAC), 박테리아 인공 염색체 (BAC) 또는 P1-유래 인공 염색체 (PAC), 박테리오파지, 예컨대 람다 파지 또는 M13 파지 및 동물 바이러스를 포함한다. 벡터로서 유용한 동물 바이러스의 카테고리의 예는 비제한적으로 레트로바이러스 (렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, 단순 포진 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종바이러스 및 파포바바이러스 (예를 들어, SV40)를 포함한다. 발현 벡터의 예는 포유동물 세포에서의 발현을 위한 pClneo 벡터 (프로메가(Promega)); 포유동물 세포에서의 렌티바이러스-매개된 유전자 전달 및 발현을 위한 pLenti4/V5-DEST™, pLenti6/V5-DEST™ 및 pLenti6.2/V5-GW/lacZ (인비트로젠(Invitrogen))이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 키메라 단백질의 코딩 서열은 포유동물 세포에서의 키메라 단백질의 발현을 위해 이러한 발현 벡터 내로 라이게이션될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR을 코딩하는 벡터는 서열식별번호: 36에 제시된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 벡터는 에피솜 벡터 또는 염색체외에서 유지되는 벡터이다. 본원에 사용된 용어 "에피솜"은 숙주의 염색체 DNA 내로의 통합 없이 및 분열 숙주 세포로부터의 점진적 손실 없이 복제될 수 있는 벡터를 지칭하며, 이는 또한 상기 벡터가 염색체외에서 또는 에피솜으로 복제된다는 것을 의미한다. 벡터는 림프향성 헤르페스 바이러스 또는 감마 헤르페스바이러스, 아데노바이러스, SV40, 소 유두종 바이러스 또는 효모로부터의 DNA 복제 기점 또는 "ori", 구체적으로 EBV의 oriP에 상응하는 림프향성 헤르페스 바이러스 또는 감마 헤르페스바이러스의 복제 기점을 코딩하는 서열을 보유하도록 조작된다. 특정한 측면에서, 림프향성 헤르페스 바이러스는 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 카포시 육종 헤르페스 바이러스 (KSHV), 헤르페스 바이러스 사이미리 (HS) 또는 마렉병 바이러스 (MDV)일 수 있다. 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 및 카포시 육종 헤르페스 바이러스 (KSHV)는 또한 감마 헤르페스바이러스의 예이다. 전형적으로, 숙주 세포는 복제를 활성화시키는 바이러스 복제 전사활성인자 단백질을 포함한다.
발현 벡터에 존재하는 "제어 요소" 또는 "조절 서열"은 벡터-복제 기점, 선택 카세트, 프로모터, 인핸서, 번역 개시 신호 (샤인 달가노 서열 또는 코작 서열) 인트론, 폴리아데닐화 서열, 5' 및 3' 비번역 영역 (이는 숙주 세포 단백질과 상호작용하여 전사 및 번역을 수행함)의 그러한 비-번역 영역이다. 이러한 요소는 그의 강도 및 특이성이 다양할 수 있다. 이용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 편재성 프로모터 및 유도성 프로모터를 포함한 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 이용하기 위한 벡터는 발현 벡터 및 바이러스 벡터를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 외인성, 내인성 또는 이종 제어 서열, 예컨대 프로모터 및/또는 인핸서를 포함할 것이다. "내인성" 제어 서열은 게놈 내의 소정의 유전자와 자연적으로 연결된 것이다. "외인성" 제어 서열은 유전자의 전사가 연결된 인핸서/프로모터에 의해 지시되도록 유전자 조작 (즉, 분자 생물학적 기술)에 의해 유전자에 병렬로 배치된 것이다. "이종" 제어 서열은 유전자 조작되는 세포와 상이한 종으로부터의 외인성 서열이다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 RNA 폴리머라제가 결합하는 폴리뉴클레오티드 (DNA 또는 RNA)의 인식 부위를 지칭한다. RNA 폴리머라제는 프로모터에 작동가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드를 개시하고 전사한다. 특정한 실시양태에서, 포유동물 세포에서 작동가능한 프로모터는 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30개 염기 상류에 위치한 AT-풍부 영역 및/또는 전사의 시작부로부터 70 내지 80개 염기 상류에 발견된 또 다른 서열인 CNCAAT 영역 (여기서 N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있음)을 포함한다.
용어 "인핸서"는 증진된 전사를 제공할 수 있는 서열을 함유하고, 일부 경우에 또 다른 제어 서열에 비해 그의 배향과 독립적으로 기능할 수 있는 DNA의 절편을 지칭한다. 인핸서는 프로모터 및/또는 다른 인핸서 요소와 협력적으로 또는 상가적으로 기능할 수 있다. 용어 "프로모터/인핸서"는 프로모터 및 인핸서 기능 둘 다를 제공할 수 있는 서열을 함유하는 DNA의 절편을 지칭한다.
용어 "작동가능하게 연결된"은 기재된 성분들이 그의 의도된 방식으로 기능하도록 허용하는 관계에 있는 병렬배치를 지칭한다. 한 실시양태에서, 상기 용어는 핵산 발현 제어 서열 (예컨대 프로모터 및/또는 인핸서)과 제2 폴리뉴클레오티드 서열, 예를 들어 관심 폴리뉴클레오티드 사이의 기능적 연결을 지칭하며, 여기서 발현 제어 서열은 제2 서열에 상응하는 핵산의 전사를 지시한다.
본원에 사용된 용어 "구성적 발현 제어 서열"은 작동가능하게 연결된 서열의 전사를 연속으로 또는 연속적으로 가능하게 하는 프로모터, 인핸서 또는 프로모터/인핸서를 지칭한다. 구성적 발현 제어 서열은 매우 다양한 세포 및 조직 유형에서의 발현을 가능하게 하는 "편재성" 프로모터, 인핸서 또는 프로모터/인핸서, 또는 각각 제한된 다양한 세포 및 조직 유형에서의 발현을 가능하게 하는 "세포 특이적", "세포 유형 특이적", "세포 계통 특이적" 또는 "조직 특이적" 프로모터, 인핸서 또는 프로모터/인핸서일 수 있다.
본원에 제시된 특정한 실시양태에서 사용하기에 적합한 예시적인 편재성 발현 제어 서열은 시토메갈로바이러스 (CMV) 극초기 프로모터, 바이러스 원숭이 바이러스 40 (SV40) (예를 들어, 초기 또는 후기), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV) LTR 프로모터, 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR, 단순 포진 바이러스 (HSV) (티미딘 키나제) 프로모터, 백시니아 바이러스로부터의 H5, P7.5 및 P11 프로모터, 신장 인자 1-알파 (EF1a) 프로모터, 초기 성장 반응 1 (EGR1), 페리틴 H (FerH), 페리틴 L (FerL), 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH), 진핵 번역 개시 인자 4A1 (EIF4A1), 열 쇼크 70kDa 단백질 5 (HSPA5), 열 쇼크 단백질 90kDa 베타, 구성원 1 (HSP90B1), 열 쇼크 단백질 70kDa (HSP70), β-키네신 (β-KIN), 인간 ROSA 26 유전자좌 (문헌 [Irions et al., Nature Biotechnology 25, 1477 - 1482 (2007)]), 유비퀴틴 C 프로모터 (UBC), 포스포글리세레이트 키나제-1 (PGK) 프로모터, 시토메갈로바이러스 인핸서/닭 β-액틴 (CAG) 프로모터, β-액틴 프로모터 및 골수증식성 육종 바이러스 인핸서, 결실된 음성 제어 영역, dl587rev 프라이머-결합 부위 치환된 (MND) 프로모터 (문헌 [Challita et al., J Virol. 69(2):748-55 (1995)])를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 벡터는 MND 프로모터를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 벡터는 인간 EF1a 유전자의 제1 인트론을 포함하는 EF1a 프로모터를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 벡터는 인간 EF1a 유전자의 제1 인트론이 결여된 EF1a 프로모터를 포함한다.
특정한 실시양태에서, T 세포 특이적 프로모터로부터 CAR을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 "조건부 발현"은 유도성 발현; 억제성 발현; 특정한 생리학적, 생물학적 또는 질환 상태를 갖는 세포 또는 조직에서의 발현 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 유형의 조건부 발현을 지칭할 수 있다. 이러한 정의는 세포 유형 또는 조직 특이적 발현을 배제하는 것으로 의도되지는 않는다. 특정 실시양태는 관심 폴리뉴클레오티드의 조건부 발현을 제공하며, 예를 들어 발현은 폴리뉴클레오티드가 발현되도록 유발하거나 또는 관심 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리뉴클레오티드의 발현의 증가 또는 감소를 유발하는 치료 또는 조건에 세포, 조직, 유기체 등을 적용함으로써 제어된다.
유도성 프로모터/시스템의 예시적인 예는 스테로이드-유도성 프로모터, 예컨대 글루코코르티코이드 또는 에스트로겐 수용체를 코딩하는 유전자에 대한 프로모터 (상응하는 호르몬으로의 처리에 의해 유도가능함), 메탈로티오닌 프로모터 (다양한 중금속으로의 처리에 의해 유도가능함), MX-1 프로모터 (인터페론에 의해 유도가능함), "진스위치(GeneSwitch)" 미페프리스톤-조절성 시스템 (Sirin et al., 2003, Gene, 323:67), 쿠메이트 유도성 유전자 스위치 (WO 2002/088346), 테트라시클린-의존성 조절 시스템 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조건부 발현은 또한 부위 특이적 DNA 레콤비나제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 벡터는 부위 특이적 레콤비나제에 의해 매개되는 재조합을 위한 적어도 1개의 (전형적으로 2개의) 부위(들)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "레콤비나제" 또는 "부위 특이적 레콤비나제"는 야생형 단백질 (문헌 [Landy, Current Opinion in Biotechnology 3:699-707 (1993)] 참조) 또는 그의 돌연변이체, 유도체 (예를 들어, 재조합 단백질 서열 또는 그의 단편을 함유하는 융합 단백질), 단편 및 변이체일 수 있는, 1개 이상의 재조합 부위 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 30, 50개 등)를 수반하는 재조합 반응에 관여하는 절제 또는 통합 단백질, 효소, 보조-인자 또는 연관 단백질을 포함한다. 본원에서 사용하기에 적합한 레콤비나제의 예시적인 예는 Cre, Int, IHF, Xis, Flp, Fis, Hin, Gin, ΦC31, Cin, Tn3 레솔바제, TndX, XerC, XerD, TnpX, Hjc, Gin, SpCCE1 및 ParA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
벡터는 임의의 매우 다양한 부위 특이적 레콤비나제에 대한 1개 이상의 재조합 부위를 포함할 수 있다. 부위 특이적 레콤비나제에 대한 표적 부위는 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터의 통합에 요구되는 임의의 부위(들)에 추가적인 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "재조합 서열", "재조합 부위" 또는 "부위 특이적 재조합 부위"는 레콤비나제가 인식하고 결합하는 특정한 핵산 서열을 지칭한다.
예를 들어, Cre 레콤비나제에 대한 하나의 재조합 부위는 8개 염기 쌍 코어 서열에 플랭킹된 2개의 13개 염기 쌍 역전된 반복부 (레콤비나제 결합 부위로서의 역할을 함)를 포함하는 34개 염기 쌍 서열인 loxP이다 (문헌 [Sauer, B., Current Opinion in Biotechnology 5:521-527 (1994)]의 도 1 참조). 다른 예시적인 loxP 부위는 lox511 (Hoess et al., 1996; Bethke and Sauer, 1997), lox5171 (Lee and Saito, 1998), lox2272 (Lee and Saito, 1998), m2 (Langer et al., 2002), lox71 (Albert et al., 1995) 및 lox66 (Albert et al., 1995)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
FLP 레콤비나제에 적합한 인식 부위는 FRT (McLeod, et al., 1996), F1, F2, F3 (Schlake and Bode, 1994), F4, F5 (Schlake and Bode, 1994), FRT(LE) (Senecoff et al., 1988), FRT(RE) (Senecoff et al., 1988)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
인식 서열의 다른 예는 attB, attP, attL 및 attR 서열이며, 이는 레콤비나제 효소 λ 인테그라제, 예를 들어 phi-c31에 의해 인식된다. φC31 SSR은 단지 이형 부위 attB (34 bp 길이)와 attP (39 bp 길이) 사이의 재조합만을 매개한다 (Groth et al., 2000). 각각 박테리아 및 파지 게놈 상의 파지 인테그라제에 대한 부착 부위에 대해 명명된 attB 및 attP는 둘 다 φC31 동종이량체에 의해 결합될 가능성이 있는 불완전한 역전된 반복부를 함유한다 (Groth et al., 2000). 생성물 부위 attL 및 attR은 추가의 φC31-매개된 재조합에 대해 효과적으로 불활성이며 (Belteki et al., 2003), 이는 반응을 비가역적으로 만든다. 삽입을 촉매하는 경우, attB-보유 DNA는, attP 부위가 게놈 attB 부위 내로 삽입되는 것보다 더 용이하게 게놈 attP 부위 내로 삽입되는 것으로 밝혀졌다 (Thyagarajan et al., 2001; Belteki et al., 2003). 따라서, 전형적인 전략은 상동 재조합에 의해 attP-보유 "도킹 부위"를 규정된 유전자좌 내로 위치시키며, 이는 이어서 삽입을 위해 attB-보유 유입 서열과 파트너화된다.
본원에 사용된 "내부 리보솜 진입 부위" 또는 "IRES"는 시스트론 (단백질 코딩 영역)의 개시 코돈, 예컨대 ATG로의 직접적인 내부 리보솜 진입을 촉진함으로써 유전자의 캡-비의존성 번역을 유도하는 요소를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Jackson et al., 1990. Trends Biochem Sci 15(12):477-83 및 Jackson and Kaminski. 1995. RNA 1(10):985-1000]을 참조한다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 벡터는 1개 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 관심 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 복수의 폴리펩티드 각각의 효율적인 번역을 달성하기 위해, 폴리뉴클레오티드 서열은 1개 이상의 IRES 서열 또는 자기-절단 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 분리될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "코작 서열"은 리보솜의 소형 서브유닛에 대한 mRNA의 초기 결합을 매우 용이하게 하고 번역을 증가시키는 짧은 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 컨센서스 코작 서열은 (GCC)RCCATGG이며, 여기서 R은 퓨린 (A 또는 G)이다 (Kozak, 1986. Cell. 44(2):283-92 및 Kozak, 1987. Nucleic Acids Res. 15(20):8125-48). 특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 벡터는 컨센서스 코작 서열을 갖고 목적하는 폴리펩티드, 예를 들어 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 보유하는 세포는 직접 독성 및/또는 비제어된 증식의 위험을 감소시키기 위해 유도성 자살 유전자를 포함한 자살 유전자를 이용한다. 구체적 측면에서, 자살 유전자는 폴리뉴클레오티드 또는 세포를 보유하는 숙주에 대해 면역원성이 아니다. 사용될 수 있는 자살 유전자의 특정 예는 카스파제-9 또는 카스파제-8 또는 시토신 데아미나제이다. 카스파제-9는 특정 이량체화 화학적 유도인자 (CID)를 사용하여 활성화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 본 개시내용의 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포가 생체내 음성 선택에 감수성이도록 하는 유전자 절편을 포함한다. "음성 선택"은 주입된 세포가 개체의 생체내 상태의 변화의 결과로서 제거될 수 있다는 것을 의미한다. 음성 선택 표현형은 투여된 작용제, 예를 들어 화합물에 대한 감수성을 부여하는 유전자의 삽입으로부터 유발될 수 있다. 음성 선택 유전자는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 특히 하기를 포함한다: 간시클로비르 감수성을 부여하는 단순 포진 바이러스 유형 I 티미딘 키나제 (HSV-I TK) 유전자 (Wigler et al., Cell 11:223, 1977); 세포 하이포크산틴 포스포리보실트랜스퍼라제 (HPRT) 유전자, 세포 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (APRT) 유전자 및 박테리아 시토신 데아미나제 (Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33 (1992)).
일부 실시양태에서, 유전자 변형된 면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 시험관내 음성 선택 표현형의 세포의 선택을 가능하게 하는 양성 마커를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 양성 선택 마커는 숙주 세포 내로의 도입 시 유전자를 보유하는 세포의 양성 선택을 허용하는 우성 표현형을 발현하는 유전자일 수 있다. 이러한 유형의 유전자는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 특히 히그로마이신 B에 대한 저항성을 부여하는 히그로마이신-B 포스포트랜스퍼라제 유전자 (hph), 항생제 G418에 대한 저항성을 코딩하는 Tn5로부터의 아미노 글리코시드 포스포트랜스퍼라제 유전자 (neo 또는 aph), 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자, 아데노신 데아미나제 유전자 (ADA) 및/또는 다중-약물 저항성 (MDR) 유전자를 포함한다.
바람직하게는, 양성 선택 마커 및 음성 선택 요소는 음성 선택 요소의 상실이 반드시 또한 양성 선택 마커의 상실을 동반하도록 연결된다. 보다 더 바람직하게는, 양성 및 음성 선택 마커는 하나의 상실이 의무적으로 다른 것의 상실로 이어지도록 융합된다. 발현 생성물로서 상기 기재된 목적하는 양성 및 음성 선택 특색 둘 다를 부여하는 폴리펩티드를 생성하는 융합된 폴리뉴클레오티드의 예는 히그로마이신 포스포트랜스퍼라제 티미딘 키나제 융합 유전자 (HyTK)이다. 이러한 유전자의 발현은 시험관내 양성 선택을 위한 히그로마이신 B 저항성 및 생체내 음성 선택을 위한 간시클로비르 감수성을 부여하는 폴리펩티드를 생성한다. 문헌 [Lupton S. D., et al., Mol. and Cell. Biology 11:3374- 3378, 1991]을 참조한다. 추가로, 특정 실시양태에서, 키메라 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 융합된 유전자를 함유하는 레트로바이러스 벡터, 특히 시험관내 양성 선택을 위한 히그로마이신 B 저항성 및 생체내 음성 선택을 위한 간시클로비르 감수성을 부여하는 것, 예를 들어 상기 문헌 [Lupton, S. D. et al., (1991)]에 기재된 HyTK 레트로바이러스 벡터 내에 존재한다. 또한, 우성 양성 선택 마커를 음성 선택 마커와 융합시키는 것으로부터 유래된 이중기능적 선택 융합 유전자의 사용을 기재하고 있는 PCT US91/08442 및 PCT/US94/05601 (S. D. Lupton) 공개 문헌을 참조한다.
양성 선택 마커는, 예를 들어 hph, nco 및 gpt로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자로부터 유래될 수 있고, 음성 선택 마커는, 예를 들어 시토신 데아미나제, HSV-I TK, VZV TK, HPRT, APRT 및 gpt로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자로부터 유래될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 마커는 양성 선택 마커가 hph 또는 neo로부터 유래되고 음성 선택 마커가 시토신 데아미나제 또는 TK 유전자 또는 선택 마커로부터 유래된 것인 이중기능적 선택 융합 유전자이다.
VI. 바이러스 벡터
특정한 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포)는 CAR을 코딩하는 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 렌티바이러스 벡터로 형질도입된다. 예를 들어, 면역 이펙터 세포는 CD3ζ, CD28, 4-1BB, Ox40 또는 그의 임의의 조합의 세포내 신호전달 도메인을 갖는, BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 코딩하는 벡터로 형질도입된다. 대안적으로, 면역 이펙터 세포는 CD3ζ, CD28, 4-1BB, Ox40 또는 그의 임의의 조합의 세포내 신호전달 도메인을 갖는, 세포외 항원, 예를 들어 종양 항원에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 코딩하는 벡터로 형질도입된다. 따라서, 이들 형질도입된 세포는 CAR-매개된 세포독성 반응을 도출할 수 있다.
레트로바이러스는 유전자 전달을 위한 통상적 도구이다 (Miller, 2000, Nature. 357: 455-460). 특정한 실시양태에서, 레트로바이러스는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 세포에 전달하는 데 사용된다. 본원에 사용된 용어 "레트로바이러스"는 그의 게놈 RNA를 선형 이중-가닥 DNA 카피로 역전사시키고, 후속적으로 그의 게놈 DNA를 숙주 게놈 내로 공유적으로 통합시키는 RNA 바이러스를 지칭한다. 일단 바이러스가 숙주 게놈 내로 통합되면, 이는 "프로바이러스"로 지칭된다. 프로바이러스는 RNA 폴리머라제 II에 대한 주형으로서의 역할을 하고, 새로운 바이러스 입자를 생산하는 데 필요한 구조 단백질 및 효소를 코딩하는 RNA 분자의 발현을 지시한다.
특정한 실시양태에서 사용하기에 적합한 예시적인 레트로바이러스는 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MMuLV), 몰로니 뮤린 육종 바이러스 (MoMSV), 하비 뮤린 육종 바이러스 (HaMuSV), 뮤린 유방 종양 바이러스 (MuMTV), 긴팔원숭이 유인원 백혈병 바이러스 (GaLV), 고양이 백혈병 바이러스 (FLV), 스푸마바이러스, 프렌드 뮤린 백혈병 바이러스, 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV) 및 라우스 육종 바이러스 (RSV) 및 렌티바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "렌티바이러스"는 복합 레트로바이러스의 군 (또는 속)을 지칭한다. 예시적인 렌티바이러스는 HIV (인간 면역결핍 바이러스; HIV 유형 1 및 HIV 유형 2 포함); 비스나-매디 바이러스 (VMV) 바이러스; 염소 관절염-뇌염 바이러스 (CAEV); 말 감염성 빈혈 바이러스 (EIAV); 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV); 소 면역 결핍 바이러스 (BIV); 및 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, HIV 기반 벡터 백본 (즉, HIV 시스-작용성 서열 요소)이 이용된다. 특정한 실시양태에서, 렌티바이러스는 CAR을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 세포에 전달하는 데 사용된다.
레트로바이러스 벡터 및 보다 특히 렌티바이러스 벡터는 본원에 개시된 특정한 실시양태를 실시하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "레트로바이러스" 또는 "레트로바이러스 벡터"는 각각 "렌티바이러스" 및 "렌티바이러스 벡터"를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "벡터"는 또 다른 핵산 분자를 전달 또는 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 전달된 핵산은 일반적으로 벡터 핵산 분자에 연결, 예를 들어 그 내로 삽입된다. 벡터는 세포에서 자율 복제를 지시하는 서열을 포함할 수 있거나 또는 숙주 세포 DNA 내로의 통합을 가능하게 하기에 충분한 서열을 포함할 수 있다. 유용한 벡터는, 예를 들어 플라스미드 (예를 들어, DNA 플라스미드 또는 RNA 플라스미드), 트랜스포존, 코스미드, 박테리아 인공 염색체 및 바이러스 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는, 예를 들어 복제 결함 레트로바이러스 및 렌티바이러스를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 용어 "바이러스 벡터"는 전형적으로 핵산 분자의 전달 또는 세포 게놈 내로의 통합을 용이하게 하는 바이러스-유래 핵산 요소를 포함하는 핵산 분자 (예를 들어, 전달 플라스미드) 또는 핵산 전달을 매개하는 바이러스 입자를 지칭하는 것으로 널리 사용된다. 바이러스 입자는 전형적으로 핵산(들)에 추가로 다양한 바이러스 성분 및 때때로 또한 숙주 세포 성분을 포함할 것이다.
용어 바이러스 벡터는 핵산을 세포 내로 전달할 수 있는 바이러스 또는 바이러스 입자 또는 전달된 핵산 자체를 지칭할 수 있다. 바이러스 벡터 및 전달 플라스미드는 주로 바이러스로부터 유래된 구조적 및/또는 기능적 유전 요소를 함유한다. 용어 "레트로바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스로부터 유래된 구조적 및 기능적 유전 요소 또는 그의 부분을 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 지칭한다. 용어 "렌티바이러스 벡터"는 주로 렌티바이러스로부터 유래된 LTR을 포함한 구조적 및 기능적 유전 요소 또는 그의 부분을 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 지칭한다. 용어 "하이브리드 벡터"는 레트로바이러스, 예를 들어 렌티바이러스 서열 및 비-렌티바이러스 바이러스 서열 둘 다를 함유하는 벡터, LTR 또는 다른 핵산을 지칭한다. 한 실시양태에서, 하이브리드 벡터는 역전사, 복제, 통합 및/또는 패키징을 위한 레트로바이러스, 예를 들어 렌티바이러스 서열을 포함하는 벡터 또는 전달 플라스미드를 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 용어 "렌티바이러스 벡터" 및 "렌티바이러스 발현 벡터"는 렌티바이러스 전달 플라스미드 및/또는 감염성 렌티바이러스 입자를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 요소, 예컨대 클로닝 부위, 프로모터, 조절 요소, 이종 핵산 등이 언급되는 경우에, 이들 요소의 서열은 본 개시내용의 렌티바이러스 입자에서 RNA 형태로 존재하고, 본 개시내용의 DNA 플라스미드에서 DNA 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.
프로바이러스의 각각의 단부에는 "긴 말단 반복부" 또는 "LTR"로 불리는 구조가 있다. 용어 "긴 말단 반복부 (LTR)"는 그의 천연 서열 맥락에서 직접적 반복부이고 U3, R 및 U5 영역을 함유하는, 레트로바이러스 DNA의 단부에 위치하는 염기 쌍의 도메인을 지칭한다. LTR은 일반적으로 레트로바이러스 유전자의 발현 (예를 들어, 유전자 전사체의 촉진, 개시 및 폴리아데닐화) 및 바이러스 복제의 기본이 되는 기능을 제공한다. LTR은 전사 제어 요소, 폴리아데닐화 신호 및 바이러스 게놈의 복제 및 통합에 필요한 서열을 포함한 수많은 조절 신호를 함유한다. 바이러스 LTR은 U3, R 및 U5로 불리는 3개의 영역으로 나뉜다. U3 영역은 인핸서 및 프로모터 요소를 함유한다. U5 영역은 프라이머 결합 부위와 R 영역 사이의 서열이고, 폴리아데닐화 서열을 함유한다. R (반복) 영역은 U3 및 U5 영역이 플랭킹된다. LTR은 U3, R 및 U5 영역으로 구성되고, 바이러스 게놈의 5' 및 3' 단부 둘 다에서 나타난다. 5' LTR에 인접한 것은 게놈의 역전사에 필요한 서열 (tRNA 프라이머 결합 부위) 및 바이러스 RNA의 입자로의 효율적인 패키징에 필요한 서열 (Psi 부위)이다.
본원에 사용된 용어 "패키징 신호" 또는 "패키징 서열"은 바이러스 RNA의 바이러스 캡시드 또는 입자 내로의 삽입에 요구되는, 레트로바이러스 게놈 내에 위치한 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Clever et al., 1995. J. of Virology, Vol. 69, No. 4; pp. 2101-2109] 참조). 여러 레트로바이러스 벡터는 바이러스 게놈의 캡시드화에 필요한 최소 패키징 신호 (psi [Ψ] 서열로도 또한 지칭됨)를 사용한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "패키징 서열", "패키징 신호", "psi" 및 기호 "Ψ"는 바이러스 입자 형성 동안 레트로바이러스 RNA 가닥의 캡시드화에 요구되는 비-코딩 서열과 관련하여 사용된다.
다양한 실시양태에서, 벡터는 변형된 5' LTR 및/또는 3' LTR을 포함한다. LTR 중 하나 또는 둘 다는 1개 이상의 결실, 삽입 또는 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 변형을 포함할 수 있다. 3' LTR의 변형은 종종 바이러스를 복제-결함으로 만듦으로써 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 시스템의 안전성을 개선시키기 위해 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "복제-결함"은 감염성 비리온이 생산되지 않도록 (예를 들어, 복제-결함 렌티바이러스 자손이 생산되도록) 완전하고 효과적인 복제가 가능하지 않은 바이러스를 지칭한다. 용어 "복제-적격"은 바이러스의 바이러스 복제가 감염성 비리온 (예를 들어, 복제-적격 렌티바이러스 자손)을 생산할 수 있도록 복제가 가능한 야생형 바이러스 또는 돌연변이체 바이러스를 지칭한다.
"자기-불활성화" (SIN) 벡터는 U3 영역으로 공지된 우측 (3') LTR 인핸서-프로모터 영역이 제1 라운드의 바이러스 복제 이후 바이러스 전사를 방지하도록 (예를 들어, 결실 또는 치환에 의해) 변형된 것인 복제-결함 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터를 지칭한다. 이는 우측 (3') LTR U3 영역이 바이러스 복제 동안 좌측 (5') LTR U3 영역에 대한 주형으로서 사용되고, 따라서 바이러스 전사체가 U3 인핸서-프로모터 없이는 만들어질 수 없기 때문이다. 추가 실시양태에서, 3' LTR은 U5 영역이, 예를 들어 이상적인 폴리(A) 서열로 대체되도록 변형된다. LTR에 대한 변형, 예컨대 3' LTR, 5' LTR 또는 3' 및 5' LTR 둘 다에 대한 변형이 또한 본원에 포함된다는 것을 주목해야 한다.
5' LTR의 U3 영역을 이종 프로모터로 대체하여 바이러스 입자의 생산 동안 바이러스 게놈의 전사를 구동함으로써 추가의 안전성 증진이 제공된다. 사용될 수 있는 이종 프로모터의 예는, 예를 들어 바이러스 원숭이 바이러스 40 (SV40) (예를 들어, 초기 또는 후기), 시토메갈로바이러스 (CMV) (예를 들어, 극초기), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV) 및 단순 포진 바이러스 (HSV) (티미딘 키나제) 프로모터를 포함한다. 전형적인 프로모터는 Tat-비의존성 방식으로 높은 수준의 전사를 구동할 수 있다. 이러한 대체는 바이러스 생산 시스템에 완전한 U3 서열이 존재하지 않기 때문에 복제-적격 바이러스를 생성하는 재조합의 가능성을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 이종 프로모터는 바이러스 게놈이 전사되는 방식을 제어하는 데 추가의 이점을 갖는다. 예를 들어, 이종 프로모터는 바이러스 게놈의 모두 또는 일부의 전사가 단지 유도 인자가 존재하는 경우에만 발생하도록 유도성일 수 있다. 유도 인자는 1종 이상의 화학적 화합물 또는 생리학적 조건, 예컨대 숙주 세포가 배양되는 온도 또는 pH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 TAR 요소를 포함한다. 용어 "TAR"은 렌티바이러스 (예를 들어, HIV) LTR의 R 영역에 위치한 "트랜스-활성화 반응" 유전 요소를 지칭한다. 이 요소는 렌티바이러스 트랜스-활성화제 (tat) 유전 요소와 상호작용하여 바이러스 복제를 증진시킨다. 그러나, 이 요소는 5' LTR의 U3 영역이 이종 프로모터에 의해 대체되는 실시양태에서는 요구되지 않는다.
"R 영역"은 캡핑 기의 시작부 (즉, 전사의 시작부)에서 시작하여 폴리A 트랙의 시작부 직전에 끝나는 레트로바이러스 LTR 내의 영역을 지칭한다. R 영역은 또한 U3 및 U5 영역이 플랭킹되는 것으로 정의된다. R 영역은 역전사 동안 게놈의 한 단부로부터 다른 단부로의 신생 DNA의 전달을 허용하는 역할을 한다.
본원에 사용된 용어 "FLAP 요소"는 서열이 레트로바이러스, 예를 들어 HIV-1 또는 HIV-2의 중앙 폴리퓨린 트랙 및 중앙 종결 서열 (cPPT 및 CTS)을 포함하는 것인 핵산을 지칭한다. 적합한 FLAP 요소는 미국 특허 번호 6,682,907 및 문헌 [Zennou, et al., 2000, Cell, 101:173]에 기재되어 있다. HIV-1 역전사 동안, 중앙 폴리퓨린 트랙 (cPPT)에서의 플러스-가닥 DNA의 중앙 개시 및 중앙 종결 서열 (CTS)에서의 중앙 종결은 3-가닥 DNA 구조: HIV-1 중앙 DNA 플랩의 형성으로 이어진다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, DNA 플랩은 렌티바이러스 게놈 핵 유입의 시스-활성 결정기로서 작용할 수 있고/거나 바이러스의 역가를 증가시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터 백본은 벡터 내의 관심 이종 유전자의 상류 또는 하류에 1개 이상의 FLAP 요소를 포함한다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 전달 플라스미드는 FLAP 요소를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 HIV-1로부터 단리된 FLAP 요소를 포함한다.
한 실시양태에서, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 전달 벡터는 1개 이상의 유출 요소를 포함한다. 용어 "유출 요소"는 RNA 전사체의 핵으로부터 세포의 세포질로의 수송을 조절하는 시스-작용성 전사-후 조절 요소를 지칭한다. RNA 유출 요소의 예는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) rev 반응 요소 (RRE) (예를 들어, 문헌 [Cullen et al., 1991. J. Virol. 65: 1053; 및 Cullen et al., 1991. Cell 58: 423] 참조) 및 B형 간염 바이러스 전사-후 조절 요소 (HPRE)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, RNA 유출 요소는 유전자의 3' UTR 내에 위치하고, 하나 또는 다수의 카피로서 삽입될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 바이러스 벡터 내의 이종 서열의 발현은 전사후 조절 요소, 효율적인 폴리아데닐화 부위 및 임의로 전사 종결 신호를 벡터 내로 혼입시킴으로써 증가된다. 다양한 전사후 조절 요소, 예를 들어 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (WPRE; Zufferey et al., 1999, J. Virol., 73:2886); B형 간염 바이러스 (HPRE)에 존재하는 전사후 조절 요소 (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 5:3864); 기타 등 (Liu et al., 1995, Genes Dev., 9:1766)은 단백질에서 이종 핵산의 발현을 증가시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 벡터는 전사후 조절 요소, 예컨대 WPRE 또는 HPRE를 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 벡터는 전사후 조절 요소 (PTE), 예컨대 WPRE 또는 HPRE가 결여되어 있거나 이를 포함하지 않는데, 이는 일부 경우에 이들 요소가 세포 형질전환의 위험을 증가시키고/거나 mRNA 전사체의 양을 실질적으로 또는 유의하게 증가시키지 않거나 또는 mRNA 안정성을 증가시키지 않기 때문이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 벡터는 PTE가 결여되어 있거나 또는 이를 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 벡터는 추가된 안전 조치로서 WPRE 또는 HPRE가 결여되어 있거나 또는 이를 포함하지 않는다.
이종 핵산 전사체의 효율적인 종결 및 폴리아데닐화를 지시하는 요소는 이종 유전자 발현을 증가시킨다. 전사 종결 신호는 일반적으로 폴리아데닐화 신호의 하류에서 발견된다. 특정한 실시양태에서, 벡터는 발현될 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 3'에 폴리아데닐화 서열을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리A 부위" 또는 "폴리A 서열"은 RNA 폴리머라제 II에 의한 신생 RNA 전사체의 종결 및 폴리아데닐화 둘 다를 지시하는 DNA 서열을 나타낸다. 폴리아데닐화 서열은 코딩 서열의 3' 단부에 폴리A 테일을 부가함으로써 mRNA 안정성을 촉진시킬 수 있고, 따라서 증가된 번역 효율에 기여할 수 있다. 폴리A 테일이 결여된 전사체는 불안정하고 급속하게 분해되기 때문에 재조합 전사체의 효율적인 폴리아데닐화가 바람직하다. 본원의 벡터에 사용될 수 있는 폴리A 신호의 예시적인 예는 이상적인 폴리A 서열 (예를 들어, AATAAA, ATTAAA, AGTAAA), 소 성장 호르몬 폴리A 서열 (BGHpA), 토끼 β-글로빈 폴리A 서열 (rβgpA) 또는 관련 기술분야에 공지된 또 다른 적합한 이종 또는 내인성 폴리A 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터는 1개 이상의 인슐레이터 요소를 추가로 포함한다. 인슐레이터 요소는 게놈 DNA에 존재하는 시스-작용성 요소에 의해 매개되어 전달된 서열의 탈조절된 발현으로 이어질 수 있는 통합 부위 효과 (즉, 위치 효과; 예를 들어, 문헌 [Burgess-Beusse et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:16433; 및 Zhan et al., 2001, Hum. Genet., 109:471] 참조)로부터 렌티바이러스-발현된 서열, 예를 들어 치료 폴리펩티드를 보호하는 데 기여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 1개 이상의 인슐레이터 요소 3' LTR을 포함하고, 프로바이러스가 숙주 게놈 내로 통합되면, 프로바이러스는 3' LTR을 복제함으로써 5' LTR 또는 3' LTR 둘 다에서 1개 이상의 인슐레이터를 포함한다. 본원에서 사용하기에 적합한 인슐레이터는 닭 β-글로빈 인슐레이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Chung et al., 1993. Cell 74:505; Chung et al., 1997. PNAS 94:575; 및 Bell et al., 1999. Cell 98:387] 참조, 본원에 참조로 포함됨). 인슐레이터 요소의 예는 닭 HS4와 같은 β-글로빈 유전자좌로부터의 인슐레이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정의 구체적 실시양태에 따르면, 바이러스 벡터 백본 서열의 대부분 또는 모두는 렌티바이러스, 예를 들어 HIV-1로부터 유래된다. 그러나, 레트로바이러스 및/또는 렌티바이러스 서열의 많은 상이한 공급원이 사용되거나 또는 조합될 수 있고, 특정 렌티바이러스 서열에서의 수많은 치환 및 변경이 본원에 기재된 기능을 수행하는 전달 벡터의 능력을 손상시키지 않으면서 수용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 다양한 렌티바이러스 벡터가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 문헌 [Naldini et al., (1996a, 1996b, and 1998); Zufferey et al., (1997); Dull et al., 1998], 미국 특허 번호 6,013,516; 및 5,994,136을 참조하며, 이들 중 다수는 본 개시내용의 바이러스 벡터 또는 전달 플라스미드를 생산하도록 적합화될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 벡터는 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함할 수 있다. 벡터는 1개 이상의 LTR을 가질 수 있으며, 여기서 어느 하나의 LTR은 1개 이상의 변형, 예컨대 1개 이상의 뉴클레오티드 치환, 부가 또는 결실을 포함한다. 벡터는 형질도입 효율을 증가시키는 1개 이상의 보조 요소 (예를 들어, cPPT/FLAP), 바이러스 패키징 (예를 들어, Psi (Ψ) 패키징 신호, RRE) 및/또는 치료 유전자 발현을 증가시키는 다른 요소 (예를 들어, 폴리 (A) 서열)를 추가로 포함할 수 있고, WPRE 또는 HPRE를 임의로 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 전달 벡터는 좌측 (5') 레트로바이러스 LTR; 중앙 폴리퓨린 트랙/DNA 플랩 (cPPT/FLAP); 레트로바이러스 유출 요소; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 및 우측 (3') 레트로바이러스 LTR; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 전달 벡터는 좌측 (5') 레트로바이러스 LTR; 레트로바이러스 유출 요소; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 우측 (3') 레트로바이러스 LTR; 및 폴리 (A) 서열; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 좌측 (5') LTR; cPPT/FLAP; RRE; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 우측 (3') LTR; 및 폴리아데닐화 서열; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함하는 렌티바이러스 벡터가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 좌측 (5') HIV-1 LTR; Psi (Ψ) 패키징 신호; cPPT/FLAP; RRE; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 우측 (3') 자기-불활성화 (SIN) HIV-1 LTR; 및 토끼 β-글로빈 폴리아데닐화 서열; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함하는 렌티바이러스 벡터가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 LTR; 중앙 폴리퓨린 트랙/DNA 플랩 (cPPT/FLAP); 레트로바이러스 유출 요소; 및 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 적어도 1개의 LTR; cPPT/FLAP; RRE; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 및 폴리아데닐화 서열; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 SIN HIV-1 LTR; Psi (Ψ) 패키징 신호; cPPT/FLAP; RRE; 본원에서 고려된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된, T 세포에서 활성인 프로모터; 및 토끼 β-글로빈 폴리아데닐화 서열; 및 임의로 WPRE 또는 HPRE가 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 벡터는 통합 바이러스 벡터이다.
다양한 다른 실시양태에서, 벡터는 에피솜 또는 비-통합 바이러스 벡터이다.
다양한 실시양태에서, 본원에서 고려된 벡터는 비-통합 또는 통합 결함 레트로바이러스를 포함한다. 한 실시양태에서, "통합 결함" 레트로바이러스 또는 렌티바이러스는 바이러스 게놈을 숙주 세포의 게놈 내로 통합시키는 능력이 결여된 인테그라제를 갖는 레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 인테그라제 단백질은 그의 인테그라제 활성을 특이적으로 감소시키도록 돌연변이된다. 통합-부적격 렌티바이러스 벡터는 인테그라제 단백질을 코딩하는 pol 유전자를 변형시켜 통합 결핍 인테그라제를 코딩하는 돌연변이된 pol 유전자를 생성함으로써 수득된다. 이러한 통합-부적격 바이러스 벡터는 특허 출원 WO 2006/010834에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
인테그라제 활성을 감소시키는 데 적합한 HIV-1 pol 유전자에서의 예시적인 돌연변이는 H12N, H12C, H16C, H16V, S81R, D41A, K42A, H51A, Q53C, D55V, D64E, D64V, E69A, K71A, E85A, E87A, D116N, D1161, D116A, N120G, N1201, N120E, E152G, E152A, D35E, K156E, K156A, E157A, K159E, K159A, K160A, R166A, D167A, E170A, H171A, K173A, K186Q, K186T, K188T, E198A, R199c, R199T, R199A, D202A, K211A, Q214L, Q216L, Q221L, W235F, W235E, K236S, K236A, K246A, G247W, D253A, R262A, R263A 및 K264H를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
인테그라제 활성을 감소시키는 데 적합한 HIV-1 pol 유전자에서의 예시적인 돌연변이는 D64E, D64V, E92K, D116N, D1161, D116A, N120G, N1201, N120E, E152G, E152A, D35E, K156E, K156A, E157A, K159E, K159A, W235F 및 W235E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 인테그라제는 아미노산, D64, D116 또는 E152 중 1개 이상에서의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 인테그라제는 아미노산 D64, D116 및 E152에서의 돌연변이를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 결함 HIV-1 인테그라제는 D64V 돌연변이를 포함한다.
"숙주 세포"는 본원에 개시된 재조합 벡터 또는 폴리뉴클레오티드로 생체내, 생체외 또는 시험관내 전기천공, 형질감염, 감염 또는 형질도입된 세포를 포함한다. 숙주 세포는 패키징 세포, 생산자 세포 및 바이러스 벡터로 감염된 세포를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 바이러스 벡터로 감염된 숙주 세포는 요법을 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 용어 "표적 세포"는 숙주 세포와 상호교환가능하게 사용되고, 목적하는 세포 유형의 형질감염, 감염 또는 형질도입된 세포를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 표적 세포는 T 세포이다.
대규모 바이러스 입자 생산은 종종 합리적인 바이러스 역가를 달성하기 위해 필요하다. 바이러스 입자는 전달 벡터를 바이러스 구조 및/또는 보조 유전자, 예를 들어 gag, pol, env, tat, rev, vif, vpr, vpu, vpx 또는 nef 유전자 또는 다른 레트로바이러스 유전자를 포함하는 패키징 세포주 내로 형질감염시킴으로써 생산된다.
본원에 사용된 용어 "패키징 벡터"는 패키징 신호가 결여되고 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 바이러스 구조 및/또는 보조 유전자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터 또는 바이러스 벡터를 지칭한다. 전형적으로, 패키징 벡터는 패키징 세포에 포함되고, 형질감염, 형질도입 또는 감염을 통해 세포 내로 도입된다. 형질감염, 형질도입 또는 감염을 위한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 본원에 개시된 레트로바이러스/렌티바이러스 전달 벡터는 형질감염, 형질도입 또는 감염을 통해 패키징 세포주 내로 도입되어 생산자 세포 또는 세포주를 생성할 수 있다. 본원에 개시된 패키징 벡터는, 예를 들어 인산칼슘 형질감염, 리포펙션 또는 전기천공을 포함한 표준 방법에 의해 인간 세포 또는 세포주 내로 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 패키징 벡터는 우성 선택 마커, 예컨대 네오마이신, 히그로마이신, 퓨로마이신, 블라스티시딘, 제오신, 티미딘 키나제, DHFR, Gln 신테타제 또는 ADA와 함께 세포 내로 도입되고, 이어서 적절한 약물의 존재 하에 선택되고 클론이 단리된다. 선택 마커 유전자는 패키징 벡터에 의해, 예를 들어 IRES 또는 자기-절단 바이러스 펩티드에 의해 코딩되는 유전자에 물리적으로 연결될 수 있다.
바이러스 외피 단백질 (env)은 세포주로부터 생성된 재조합 레트로바이러스에 의해 궁극적으로 감염 및 형질전환될 수 있는 숙주 세포의 범위를 결정한다. 렌티바이러스, 예컨대 HIV-1, HIV-2, SIV, FIV 및 EIV의 경우에, env 단백질은 gp41 및 gp120을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 개시된 패키징 세포에 의해 발현된 바이러스 env 단백질은 이전에 기재된 바와 같이 바이러스 gag 및 pol 유전자로부터의 별개의 벡터 상에 코딩된다.
본원에 사용될 수 있는 레트로바이러스-유래 env 유전자의 예시적인 예는 MLV 외피, 10A1 외피, BAEV, FeLV-B, RD114, SSAV, 에볼라, 센다이, FPV (가금류 흑사병 바이러스) 및 인플루엔자 바이러스 외피를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, RNA 바이러스 (예를 들어, 피코르나비리다에, 칼리시비리다에, 아스트로비리다에, 토가비리다에, 플라비비리다에, 코로나비리다에, 파라믹소비리다에, 랍도비리다에, 필로비리다에, 오르토믹소비리다에, 분야비리다에, 아레나비리다에, 레오비리다에, 비르나비리다에, 레트로비리다에의 RNA 바이러스 패밀리) 뿐만 아니라 DNA 바이러스 (헤파드나비리다에, 서코비리다에, 파르보비리다에, 파포바비리다에, 아데노비리다에, 헤르페스비리다에, 폭스리다에 및 이리도비리다에의 패밀리)로부터의 외피를 코딩하는 유전자가 이용될 수 있다. 대표적인 예는 FeLV, VEE, HFVW, WDSV, SFV, 광견병, ALV, BIV, BLV, EBV, CAEV, SNV, ChTLV, STLV, MPMV, SMRV, RAV, FuSV, MH2, AEV, AMV, CT10 및 EIAV를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 바이러스를 유사형화하기 위한 외피 단백질은 하기 바이러스로부터의 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 인플루엔자 A, 예컨대 H1N1, H1N2, H3N2 및 H5N1 (조류 독감), 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 로타바이러스, 노워크 바이러스 군의 임의의 바이러스, 장 아데노바이러스, 파르보바이러스, 뎅기열 바이러스, 원숭이 천연두, 모노네가비랄레스, 리사바이러스, 예컨대 광견병 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 모콜라 바이러스, 두벤하게 바이러스, 유럽 박쥐 바이러스 1 & 2 및 호주 박쥐 바이러스, 에페메로바이러스, 베시큘로바이러스, 수포성 구내염 바이러스 (VSV), 헤르페스바이러스, 예컨대 단순 포진 바이러스 유형 1 및 2, 바리셀라 조스터, 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 인간 헤르페스바이러스 (HHV), 인간 헤르페스바이러스 유형 6 및 8, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 유두종 바이러스, 뮤린 감마헤르페스바이러스, 아레나바이러스, 예컨대 아르헨티나 출혈열 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 사비아-연관 출혈열 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 라사 열 바이러스, 마추포 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 분야비리디아에, 예컨대 크림-콩고 출혈열 바이러스, 한타바이러스, 신장 증후군 동반 출혈열 유발 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 에볼라 출혈열 및 마르부르크 출혈열을 포함한 필로비리다에 (필로바이러스), 키아사누르 삼림병 바이러스를 포함한 플라비비리다에, 옴스크 출혈열 바이러스, 진드기-매개된 뇌염 유발 바이러스 및 파라믹소비리다에, 예컨대 헨드라 바이러스 및 니파 바이러스, 대두창 및 소두창 (천연두), 알파바이러스, 예컨대 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, SARS-연관 코로나바이러스 (SARS-CoV), 웨스트 나일 바이러스 및 임의의 뇌염 유발 바이러스.
한 실시양태에서, VSV-G 당단백질로 유사형화된 재조합 레트로바이러스, 예를 들어 렌티바이러스를 생산하는 패키징 세포가 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "유사형" 또는 "유사형화"는 바이러스 외피 단백질이 바람직한 특징을 보유하는 또 다른 바이러스의 것으로 치환된 바이러스를 지칭한다. 예를 들어, HIV는 수포성 구내염 바이러스 G-단백질 (VSV-G) 외피 단백질로 유사형화될 수 있으며, 이는 HIV 외피 단백질 (env 유전자에 의해 코딩됨)이 정상적으로는 바이러스를 CD4+ 제시 세포로 표적화하기 때문에, HIV가 보다 넓은 범위의 세포를 감염시키는 것을 가능하게 한다. 한 실시양태에서, 렌티바이러스 외피 단백질은 VSV-G로 유사형화된다. 한 실시양태에서, VSV-G 외피 당단백질로 유사형화된 재조합 레트로바이러스, 예를 들어 렌티바이러스를 생산하는 패키징 세포가 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "패키징 세포주"는, 패키징 신호를 함유하지 않지만, 바이러스 입자의 정확한 패키징에 필요한 바이러스 구조 단백질 및 복제 효소 (예를 들어, gag, pol 및 env)를 안정하게 또는 일시적으로 발현하는 세포주와 관련하여 사용된다. 임의의 적합한 세포주가 본 개시내용과 관련하여 패키징 세포를 제조하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 세포는 포유동물 세포이다. 특정한 실시양태에서, 패키징 세포주를 생산하는 데 사용되는 세포는 인간 세포이다. 사용될 수 있는 적합한 세포주는, 예를 들어 CHO 세포, BHK 세포, MDCK 세포, C3H 10T1/2 세포, FLY 세포, Psi-2 세포, BOSC 23 세포, PA317 세포, WEHI 세포, COS 세포, BSC 1 세포, BSC 40 세포, BMT 10 세포, VERO 세포, W138 세포, MRC5 세포, A549 세포, HT1080 세포, 293 세포, 293T 세포, B-50 세포, 3T3 세포, NIH3T3 세포, HepG2 세포, Saos-2 세포, Huh7 세포, HeLa 세포, W163 세포, 211 세포 및 211A 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 패키징 세포는 293 세포, 293T 세포 또는 A549 세포이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 세포는 A549 세포이다.
본원에 사용된 용어 "생산자 세포주"는 패키징 세포주 및 패키징 신호를 포함하는 전달 벡터 구축물을 포함하는, 재조합 레트로바이러스 입자를 생산할 수 있는 세포주를 지칭한다. 감염성 바이러스 입자 및 바이러스 원액의 생산은 통상적인 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 바이러스 원액의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Y. Soneoka et al. (1995) Nucl. Acids Res. 23:628-633 및 N. R. Landau et al. (1992) J. Virol. 66:5110-5113]에 예시되어 있다. 감염성 바이러스 입자는 통상적인 기술을 사용하여 패키징 세포로부터 수집될 수 있다. 예를 들어, 감염성 입자는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 세포 용해 또는 세포 배양물의 상청액의 수집에 의해 수집될 수 있다. 임의로, 수집된 바이러스 입자는 원하는 경우에 정제될 수 있다. 적합한 정제 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
형질감염보다는 바이러스 감염에 의한 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터를 사용한 유전자(들) 또는 다른 폴리뉴클레오티드 서열의 전달은 "형질도입"으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 감염 및 프로바이러스 통합을 통해 세포 내로 형질도입된다. 특정 실시양태에서, 표적 세포, 예를 들어 T 세포는 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터를 사용한 감염에 의해 세포에 전달된 유전자 또는 다른 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 경우에 "형질도입된다". 특정한 실시양태에서, 형질도입된 세포는 그의 세포 게놈 내에 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터에 의해 전달된 1종 이상의 유전자 또는 다른 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 1종 이상의 폴리펩티드를 발현하는 본원에 개시된 바와 같은 바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포는 B 세포 악성종양을 치료 및/또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 본원의 특정 실시양태에 따라 이용될 수 있는, 유전자 요법에서의 바이러스 벡터의 사용에 관한 다른 방법은, 예를 들어 문헌 [Kay, M. A. (1997) Chest 111(6 Supp.):138S-142S; Ferry, N. and Heard, J. M. (1998) Hum. Gene Ther. 9:1975-81; Shiratory, Y. et al. (1999) Liver 19:265-74; Oka, K. et al. (2000) Curr. Opin. Lipidol. 11:179-86; Thule, P. M. and Liu, J. M. (2000) Gene Ther. 7:1744-52; Yang, N. S. (1992) Crit. Rev. Biotechnol. 12:335-56; Alt, M. (1995) J. Hepatol. 23:746-58; Brody, S. L. and Crystal, R. G. (1994) Ann. N.Y. Acad. Sci. 716:90-101; Strayer, D. S. (1999) Expert Opin. Investig. Drugs 8:2159-2172; Smith-Arica, J. R. and Bartlett, J. S. (2001) Curr. Cardiol. Rep. 3:43-49; 및 Lee, H. C. et al. (2000) Nature 408:483-8]에서 찾아볼 수 있다.
VII. 유전자 변형된 세포
특정한 실시양태에서, 종양 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 고려된 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 세포가 본원에 개시된다. 특정한 실시양태에서, B 세포 관련 상태의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 고려된 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 세포가 본원에 개시된다. 본원에 사용된 용어 "유전자 조작된" 또는 "유전자 변형된"은 DNA 또는 RNA 형태의 여분의 유전 물질을 세포 내의 총 유전 물질 내로 부가하는 것을 지칭한다. 용어 "유전자 변형된 세포", "변형된 세포" 및 "재지시된 세포"는 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 용어 "유전자 요법"은 유전자의 발현을 복원, 교정 또는 변형시키는, 또는 치료 폴리펩티드, 예를 들어 CAR을 발현시키기 위한 목적으로의, DNA 또는 RNA 형태의 여분의 유전 물질의 세포 내의 총 유전 물질 내로의 도입을 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR은 그의 특이성을 관심 표적 항원, 예를 들어 BCMA 폴리펩티드로 재지시하도록 면역 이펙터 세포에 도입되고 발현된다. "면역 이펙터 세포"는 1종 이상의 이펙터 기능 (예를 들어, 세포독성 세포 사멸 활성, 시토카인 분비, ADCC 및/또는 CDC 유도)을 갖는 면역계의 임의의 세포이다.
본 개시내용의 면역 이펙터 세포는 자가/자발 ("자기") 또는 비-자가 ("비-자기", 예를 들어 동종, 동계 또는 이종)일 수 있다.
본원에 사용된 "자가 세포"는 동일한 대상체로부터의 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 "동종 세포"는 비교 시 세포와 유전적으로 상이한, 동일한 종의 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 "동계 세포"는 비교 시 세포와 유전적으로 동일한, 상이한 대상체의 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 "이종 세포"는 비교 시 세포와 상이한 종의 세포를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 세포는 동종이다.
본원에서 고려된 예시적인 면역 이펙터 세포는 T 림프구를 포함한다. 용어 "T 세포" 또는 "T 림프구"는 관련 기술분야에 인식되어 있으며, 흉선세포, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구 또는 활성화된 T 림프구를 포함하는 것으로 의도된다. T 세포는 T 헬퍼 (Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1 (Th1) 또는 T 헬퍼 2 (Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포 (HTL; CD4+ T 세포), CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포 (CTL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, CD4-CD8- T 세포 또는 T 세포의 임의의 다른 하위세트일 수 있다. 본원에서 고려된 다른 예시적인 T 세포는 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 특정한 실시양태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 다른 예시적인 집단은 나이브 T 세포 및 기억 T 세포를 포함한다. 통상의 기술자는 1개 이상의 면역 이펙터 세포가 본원에서 고려된 방법에 따라 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다른 세포가 또한 본원에 기재된 바와 같은 CAR과 함께 면역 이펙터 세포로서 사용될 수 있다. 특히, 면역 이펙터 세포는 또한 NK 세포, NKT 세포, 호중구 및 대식세포를 포함한다. 면역 이펙터 세포는 또한 이펙터 세포의 전구세포를 포함하며, 여기서 이러한 전구 세포는 생체내 또는 시험관내에서 면역 이펙터 세포로 분화하도록 유도될 수 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 대상체에의 투여 시 성숙한 면역 이펙터 세포로 분화하거나 또는 시험관내에서 성숙한 면역 이펙터 세포로 분화하도록 유도될 수 있는, 제대혈, 골수 또는 동원된 말초 혈액으로부터 유래된 CD34+ 세포 집단 내에 함유된 면역 이펙터 세포, 예컨대 조혈 줄기 세포 (HSC)의 전구세포를 포함한다.
본원에 사용된 BCMA-특이적 CAR을 함유하도록 유전자 조작된 면역 이펙터 세포는 "BCMA-특이적 재지시된 면역 이펙터 세포"로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CD34+ 세포"는 그의 세포 표면 상에 CD34 단백질을 발현하는 세포를 지칭한다. 본원에 사용된 "CD34"는 종종 세포-세포 부착 인자로서 작용하고 림프절 내로의 T 세포 진입에 관여하는 세포 표면 당단백질 (예를 들어, 시알로뮤신 단백질)을 지칭한다. CD34+ 세포 집단은 조혈 줄기 세포 (HSC)를 함유하며, 이는 환자에게 투여 시 분화하고, T 세포, NK 세포, NKT 세포, 호중구 및 단핵구/대식세포 계통의 세포를 포함한 모든 조혈 계통에 기여한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 고려된 CAR을 발현하는 면역 이펙터 세포를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 개체로부터 단리된 면역 이펙터 세포가 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 CAR을 발현하도록 이러한 면역 이펙터 세포를 형질감염 또는 형질도입하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 개체로부터 단리되고, 시험관내에서 추가 조작 없이 유전자 변형된다. 이어서, 이러한 세포는 개체 내로 직접 재투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 CAR을 발현하도록 유전자 변형되기 전에 먼저 시험관내에서 활성화되고 증식하도록 자극된다. 이와 관련하여, 면역 이펙터 세포는 유전자 변형 (즉, 본원에서 고려된 CAR을 발현하도록 형질도입 또는 형질감염)되기 전 및/또는 후에 배양될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 면역 이펙터 세포의 시험관내 조작 또는 유전자 변형 전에, 세포의 공급원이 대상체로부터 수득된다. 특정한 실시양태에서, CAR-변형된 면역 이펙터 세포는 T 세포를 포함한다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 기술, 예컨대 침강, 예를 들어 피콜(FICOLL)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 림프구, 예컨대 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 함유한다. 한 실시양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣을 수 있다. 세포는 PBS, 또는 칼슘, 마그네슘 및 전부는 아니지만 대부분의 2가 양이온이 결여된 또 다른 적합한 용액으로 세척될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 세척 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동화 관통형 원심분리를 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 코브(Cobe) 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate) 등. 세척 후에, 세포는 다양한 생체적합성 완충제 또는 완충제를 갖거나 갖지 않는 다른 염수 용액 중에 재현탁될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 세포가 직접 재현탁된 배양 배지에서 제거될 수 있다.
특정 실시양태에서, T 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 적혈구를 용해시키고, 예를 들어 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 단리된다. 하기 마커: CD3, CD28, CD4, CD8, CD45RA 및 CD45RO 중 1종 이상을 발현하는 T 세포의 특이적 하위집단이 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, CD3, CD28, CD4, CD8, CD45RA 및 CD45RO를 발현하는 T 세포의 특이적 하위집단이 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 예를 들어, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는 음성 선택된 세포에 독특한 표면 마커에 대해 지시된 항체의 조합으로 달성될 수 있다. 본원에 사용하기 위한 한 방법은 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 지시된 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 유동 세포측정법 및 세포 분류는 또한 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리하는 데 사용될 수 있다.
PBMC는 본원에서 고려된 방법을 사용하여 CAR을 발현하도록 직접 유전자 변형될 수 있다. 특정 실시양태에서, PBMC의 단리 후에, T 림프구가 추가로 단리되고, 특정 실시양태에서, 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 다는 유전자 변형 및/또는 확장 전 또는 후에 나이브, 기억 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류될 수 있다.
CD8+ 세포는 표준 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, CD8+ 세포는 CD8+ 세포의 각각의 유형과 연관된 세포 표면 항원을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 추가로 분류된다.
특정 실시양태에서, 나이브 CD8+ T 림프구는 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA를 포함한 나이브 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 한다.
특정한 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 하위세트 둘 다에 존재한다. PBMC는 항-CD8 및 항-CD62L 항체로의 염색 후에 CD62L-CD8+ 및 CD62L+CD8+ 분획으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다.
일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다.
특정 실시양태에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+ CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 양성이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L 및 CD45RO 음성이다.
면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 공지된 방법을 사용한 단리 후에 유전자 변형될 수 있거나, 또는 면역 이펙터 세포는 유전자 변형되기 전에 시험관내에서 활성화 및 확장 (또는 전구세포의 경우에 분화)될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 본원에서 고려된 키메라 항원 수용체로 유전자 변형되고 (예를 들어, CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입됨), 이어서 시험관내에서 활성화 및 확장된다. 다양한 실시양태에서, T 세포는 CAR을 발현하는 유전자 변형 전 또는 후에, 예를 들어 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20060121005에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 확장될 수 있다.
일반적으로, T 세포는 CD3 TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및 T 세포의 표면 상의 공동-자극 분자를 자극하는 리간드가 부착되어 있는 표면과의 접촉에 의해 확장된다. T 세포 집단은 표면 상에 고정화된 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성화제 (예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 보조 분자의 공동-자극이 또한 고려된다.
특정한 실시양태에서, PBMC 또는 단리된 T 세포는 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7 및/또는 IL-15를 갖는 배양 배지 중에서, 일반적으로 비드 또는 다른 표면에 부착된 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉된다. CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 증식을 자극하기 위해, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체가 사용될 수 있다. 항-CD28 항체의 예는 9.3, B-T3, XR-CD28 (디아시온(Diacione), 프랑스 브장송)을 포함하며, 이는 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 다른 방법과 같이 사용될 수 있다 (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9): 13191328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1 -2):53-63, 1999). 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대용" 항원 제시 세포 (APC)로서의 역할을 한다. 다른 실시양태에서, T 세포는 US6040177; US5827642; 및 WO2012129514에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 피더 세포 및 적절한 항체 및 시토카인으로 활성화되고 자극되어 증식할 수 있다.
다른 실시양태에서, 인공 APC (aAPC)는 다양한 공동-자극 분자 및 시토카인의 안정한 발현 및 분비를 지시하도록 K562, U937, 721.221, T2 및 C1R 세포를 조작함으로써 제조된다. 특정한 실시양태에서, K32 또는 U32 aAPC는 AAPC 세포 표면 상의 1종 이상의 항체-기반 자극 분자의 디스플레이를 지시하는 데 사용된다. aAPC 상의 유전자의 다양한 조합의 발현은 인간 T-세포 활성화 요건의 정확한 결정을 가능하게 하여, aAPC가 특이적 성장 요건 및 별개의 기능을 갖는 T-세포 하위세트의 최적 증식을 위해 조정될 수 있도록 한다. aAPC는 천연 APC의 사용과 대조적으로, 외인성 시토카인의 첨가를 필요로 하지 않으면서 기능적 인간 CD8 T 세포의 생체외 성장 및 장기간 확장을 지지한다. T 세포의 집단은 CD137L (4-1BBL), CD134L (OX40L) 및/또는 CD80 또는 CD86을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 공동자극 분자를 발현하는 aAPC에 의해 확장될 수 있다. 마지막으로, aAPC는 유전자 변형된 T 세포를 확장시키고 CD8 T 세포 상에서 CD28 발현을 유지시키기 위한 효율적인 플랫폼을 제공한다. aAPC는 WO 03/057171 및 US2003/0147869에 제공되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, CD34+ 세포는 본 개시내용에 따른 핵산 구축물로 형질도입된다. 특정 실시양태에서, 형질도입된 CD34+ 세포는 대상체, 일반적으로 세포가 원래 단리되어 나온 대상체 내로의 투여 후에 생체내에서 성숙 면역 이펙터 세포로 분화한다. 또 다른 실시양태에서, CD34+ 세포는 본원에 기재된 바와 같은 CAR에의 노출 전 또는 CAR로의 유전자 변형 후에, 이전에 기재된 방법 (Asheuer et al., 2004, PNAS 101(10):3557-3562; Imren, et al., 2004)에 따라 하기 시토카인: Flt-3 리간드 (FLT3), 줄기 세포 인자 (SCF), 거핵구 성장 및 분화 인자 (TPO), IL-3 및 IL-6 중 1종 이상으로 시험관내에서 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 CAR을 포함하는 변형된 면역 이펙터 세포인, 종양 또는 암의 치료를 위한 변형된 면역 이펙터 세포의 집단이 본원에 제공된다. 예를 들어, 변형된 면역 이펙터 세포의 집단은 본원에 기재된 B 세포 악성종양으로 진단된 환자 (자가 공여자)로부터 수득된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 제조된다. PBMC는 CD4+, CD8+ 또는 CD4+ 및 CD8+일 수 있는 T 림프구의 불균질 집단을 형성한다.
PBMC는 또한 다른 세포독성 림프구, 예컨대 NK 세포 또는 NKT 세포를 포함할 수 있다. 본원에서 고려된 CAR의 코딩 서열을 보유하는 발현 벡터는 인간 공여자 T 세포, NK 세포 또는 NKT 세포의 집단 내로 도입될 수 있다. 발현 벡터를 보유하는 성공적으로 형질도입된 T 세포는 CD3 양성 T 세포를 단리하기 위해 유동 세포측정법을 사용하여 분류될 수 있고, 이어서 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체 및 IL-2 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법을 사용한 세포 활성화에 추가로 이들 CAR 단백질 발현 T 세포의 수를 증가시키기 위해 추가로 증식될 수 있다. 인간 대상체에서 사용하기 위한 저장 및/또는 제조를 위한 T 세포인 CAR 단백질을 발현하는 T 세포를 동결보존하기 위해 표준 절차가 사용된다. 한 실시양태에서, T 세포의 시험관내 형질도입, 배양 및/또는 확장은 비-인간 동물 유래된 생성물, 예컨대 소 태아 혈청 및 태아 소 혈청의 부재 하에 수행된다. PBMC의 불균질 집단이 유전자 변형되기 때문에, 생성된 형질도입된 세포는 본원에서 고려된 바와 같은 CAR (예를 들어, BCMA 표적화 CAR)을 포함하는 변형된 세포의 불균질 집단이다.
추가 실시양태에서, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 상이한 발현 벡터의 혼합물이 면역 이펙터 세포의 공여자 집단을 유전자 변형시키는 데 사용될 수 있으며, 여기서 각각의 벡터는 본원에서 고려된 바와 같은 상이한 키메라 항원 수용체 단백질을 코딩한다. 생성된 변형된 면역 이펙터 세포는 변형된 세포의 혼합 집단을 형성하며, 소정 비율의 변형된 세포는 1종 초과의 상이한 CAR 단백질을 발현한다.
한 실시양태에서, BCMA 단백질을 표적화하는 유전자 변형된 뮤린, 인간 또는 인간화 CAR 단백질 발현 면역 이펙터 세포를 저장하는 방법으로서, 면역 이펙터 세포를 세포가 해동 시 생존가능하게 유지되도록 동결보존하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. CAR 단백질을 발현하는 면역 이펙터 세포의 분획은 종양 또는 암 또는 B 세포 관련 상태를 앓는 환자의 향후 치료를 위한 이러한 세포의 영구적 공급원을 제공하기 위해 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 동결보존될 수 있다. 필요한 경우에, 동결보존된 형질전환된 면역 이펙터 세포는 보다 많은 이러한 세포를 위해 해동, 성장 및 확장될 수 있다.
본원에 사용된 "동결보존"은 영하 온도, 예컨대 (전형적으로) 77 K 또는 -196℃ (액체 질소의 비점)로 냉각시킴으로써 세포를 보존하는 것을 지칭한다. 보존되는 세포가 저온에서의 동결 또는 실온으로의 가온으로 인해 손상되는 것을 방지하기 위해 종종 영하의 온도에서 동결보호제가 사용된다. 동결보존제 및 최적의 냉각 속도는 세포 손상으로부터 보호할 수 있다. 사용될 수 있는 동결보호제는 디메틸 술폭시드 (DMSO) (Lovelock and Bishop, Nature, 1959; 183: 1394-1395; Ashwood-Smith, Nature, 1961; 190: 1204-1205), 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈 (Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960; 85: 576) 및 폴리에틸렌 글리콜 (Sloviter and Ravdin, Nature, 1962; 196: 48)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 냉각 속도는 1℃ 내지 3℃/분이다. 적어도 2시간 후, T 세포는 -80℃의 온도에 도달하였고, 장기간 극저온 저장 용기에서와 같은 영구적 저장을 위해 액체 질소 (-196℃) 내로 직접 넣을 수 있다.
VIII. T 세포 제조 방법
본원에서 고려된 방법에 의해 제조된 T 세포는 개선된 입양 면역요법 조성물을 제공한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에서 고려된 방법에 의해 제조된 T 세포 조성물은 증가된 생존, 분화의 상대적 부재 하의 확장 및 생체내 지속성을 포함한 우수한 특성을 갖는 것으로 여겨진다. 한 실시양태에서, T 세포를 제조하는 방법은 세포를 PI3K 세포 신호전달 경로를 조정하는 1종 이상의 작용제와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, T 세포를 제조하는 방법은 세포를 PI3K/Akt/mTOR 세포 신호전달 경로를 조정하는 1종 이상의 작용제와 접촉시키는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, T 세포는 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있고, 제조 방법의 활성화 및/또는 확장 단계 동안 작용제와 접촉될 수 있다. 생성된 T 세포 조성물에는, 증식하고 하기 바이오마커: CD62L, CCR7, CD28, CD27, CD122, CD127, CD197 및 CD38 중 1종 이상을 발현하는 능력을 갖는 발생상 강력한 T 세포가 풍부화되어 있다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 PI3K 억제제로 처리된 T 세포를 포함하는 세포 집단에는, 하기 바이오마커: CD62L, CD127, CD197 및 CD38 중 1종 이상 또는 모두를 공동-발현하는 CD8+ T 세포 집단이 풍부화되어 있다.
한 실시양태에서, 유지된 수준의 증식 및 감소된 분화를 포함하는 변형된 T 세포가 제조된다. 특정한 실시양태에서, T 세포는 1종 이상의 자극 신호 및 PI3K 세포 신호전달 경로의 억제제인 작용제의 존재 하에 활성화되고 증식되도록 T 세포를 자극함으로써 제조된다.
이어서, T 세포는 CAR (예를 들어, BCMA 표적화 CAR)을 발현하도록 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, T 세포는 T 세포를 본원에서 고려된 CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR)을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입함으로써 변형된다. 특정 실시양태에서, T 세포는 PI3K 세포 신호전달 경로의 억제제의 존재 하에 자극 및 활성화되기 전에 변형된다. 또 다른 실시양태에서, T 세포는 PI3K 세포 신호전달 경로의 억제제의 존재 하에 자극 및 활성화된 후에 변형된다. 특정한 실시양태에서, T 세포는 PI3K 세포 신호전달 경로의 억제제의 존재 하의 자극 및 활성화 12시간, 24시간, 36시간 또는 48시간 내에 변형된다.
T 세포가 활성화된 후, 세포는 증식되도록 배양된다. T 세포는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 적어도 2주, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 또는 그 초과 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과의 라운드의 확장으로 배양될 수 있다.
다양한 실시양태에서, T 세포 조성물은 PI3K 경로의 1종 이상의 억제제의 존재 하에 제조된다. 억제제는 경로에서의 1종 이상의 활성 또는 단일 활성을 표적화할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 제조 방법의 자극, 활성화 및/또는 확장 단계 동안 T 세포를 PI3K 경로의 1종 이상의 억제제로 처리 또는 접촉시키는 것은 어린 T 세포를 우선적으로 증가시켜, 이에 의해 우수한 치료 T 세포 조성물을 생산하는 것으로 고려된다.
특정한 실시양태에서, 조작된 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포의 증식을 증가시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어 대상체로부터 T 세포의 공급원을 수거하고, PI3K 경로의 1종 이상의 억제제의 존재 하에 T 세포를 자극 및 활성화시키고, CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR, 보다 특히 항-BCMA02 CAR)을 발현하도록 T 세포를 변형시키고, 배양물에서 T 세포를 확장시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하기 바이오마커: CD62L, CCR7, CD28, CD27, CD122, CD127, CD197 및 CD38 중 1종 이상의 발현이 풍부화된 T 세포의 집단을 생산하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 어린 T 세포는 하기 생물학적 마커: CD62L, CD127, CD197 및 CD38 중 1종 이상 또는 모두를 포함한다. 한 실시양태에서, CD57, CD244, CD160, PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3의 발현이 결여된 어린 T 세포가 제공된다. 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 어린 T 세포 바이오마커의 발현 수준은 보다 분화된 T 세포 또는 면역 이펙터 세포 집단에서의 이러한 마커의 발현 수준에 비교한 것이다.
한 실시양태에서, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 본원에서 고려된 T 세포 제조 방법에서 T 세포의 공급원으로서 사용된다. PBMC는 CD4+, CD8+ 또는 CD4+ 및 CD8+일 수 있고 다른 단핵 세포, 예컨대 단핵구, B 세포, NK 세포 및 NKT 세포를 포함할 수 있는 T 림프구의 불균질 집단을 형성한다. 본원에서 고려된 조작된 TCR 또는 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터는 인간 공여자 T 세포, NK 세포 또는 NKT 세포의 집단 내로 도입될 수 있다. 발현 벡터를 보유하는 성공적으로 형질도입된 T 세포는 CD3 양성 T 세포를 단리하기 위해 유동 세포측정법을 사용하여 분류될 수 있고, 이어서 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체 및 IL-2, IL-7 및/또는 IL-15 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법을 사용한 세포 활성화에 추가로 변형된 T 세포의 수를 증가시키기 위해 추가로 증식될 수 있다.
본원에서 고려된 제조 방법은 인간 대상체에서 사용하기 위한 저장 및/또는 제조를 위한 변형된 T 세포의 동결보존을 추가로 포함할 수 있다. T 세포는 세포가 해동 시 생존가능하게 유지되도록 동결보존된다. 필요한 경우에, 동결보존된 형질전환된 면역 이펙터 세포는 보다 많은 이러한 세포를 위해 해동, 성장 및 확장될 수 있다. 본원에 사용된 "동결보존"은 영하 온도, 예컨대 (전형적으로) 77 K 또는 -196℃ (액체 질소의 비점)로 냉각시킴으로써 세포를 보존하는 것을 지칭한다. 보존되는 세포가 저온에서의 동결 또는 실온으로의 가온으로 인해 손상되는 것을 방지하기 위해 종종 영하의 온도에서 동결보호제가 사용된다. 동결보존제 및 최적의 냉각 속도는 세포 손상으로부터 보호할 수 있다. 사용될 수 있는 동결보호제는 디메틸 술폭시드 (DMSO) (Lovelock and Bishop, Nature, 1959; 183: 1394-1395; Ashwood-Smith, Nature, 1961; 190: 1204-1205), 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈 (Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960; 85: 576) 및 폴리에틸렌 글리콜 (Sloviter and Ravdin, Nature, 1962; 196: 48)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 냉각 속도는 1℃ 내지 3℃/분이다. 적어도 2시간 후, T 세포는 -80℃의 온도에 도달하였고, 장기간 극저온 저장 용기에서와 같은 영구적 저장을 위해 액체 질소 (-196℃) 내로 직접 넣을 수 있다.
IX. T 세포
본 개시내용은 개선된 CAR T 세포 조성물의 제조를 고려한다. CAR T 세포 생산에 사용된 T 세포는 자가 세포/자발 세포 ("자기") 또는 비-자가 세포 ("비-자기", 예를 들어 동종, 동계 또는 이종)일 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포는 포유동물 대상체로부터 수득된다. 보다 구체적인 실시양태에서, T 세포는 영장류 대상체로부터 수득된다. 바람직한 실시양태에서, T 세포는 인간 대상체로부터 수득된다.
T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 기술, 예컨대 침강, 예를 들어 피콜™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 림프구, 예컨대 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 함유한다. 한 실시양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣을 수 있다. 세포는 PBS, 또는 칼슘, 마그네슘 및 전부는 아니지만 대부분의 2가 양이온이 결여된 또 다른 적합한 용액으로 세척될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 세척 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동화 관통형 원심분리를 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 코브 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트 등. 세척 후에, 세포는 다양한 생체적합성 완충제 또는 완충제를 갖거나 갖지 않는 다른 염수 용액 중에 재현탁될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 세포가 직접 재현탁된 배양 배지에서 제거될 수 있다.
특정한 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 PBMC를 포함하는 세포의 집단은 본원에서 고려된 제조 방법에 사용된다. 다른 실시양태에서, 단리된 또는 정제된 T 세포 집단이 본원에서 고려된 제조 방법에 사용된다. 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 적혈구를 용해시키고, 예를 들어 퍼콜™ 구배를 통한 원심분리에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 단리된다. 일부 실시양태에서, PBMC의 단리 후에, 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 다는 활성화, 확장 및/또는 유전자 변형 전 또는 후에 나이브, 기억 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류될 수 있다.
하기 마커: CD3, CD4, CD8, CD28, CD45RA, CD45RO, CD62, CD127 및 HLA-DR 중 1종 이상을 발현하는 T 세포의 특이적 하위집단이 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, (i) CD62L, CCR7, CD28, CD27, CD122, CD127, CD197; 또는 (ii) CD38 또는 CD62L, CD127, CD197 및 CD38로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상을 발현하는 T 세포의 특이적 하위집단이 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 다양한 실시양태에서, 제조된 T 세포 조성물은 하기 마커: CD57, CD244, CD160, PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3 중 1종 이상을 발현하지 않거나 또는 실질적으로 발현하지 않는다.
한 실시양태에서, CD62L, CD127, CD197 및 CD38로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상의 발현은 PI3K 억제제 없이 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배 또는 그 초과로 증가된다.
한 실시양태에서, CD57, CD244, CD160, PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3으로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상의 발현은 PI3K 억제제로 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배 또는 그 초과로 감소된다.
한 실시양태에서, 본원에서 고려된 제조 방법은 나이브 또는 발생상 강력한 T 세포의 1종 이상의 마커를 포함하는 CAR T 세포의 수를 증가시킨다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명자들은 T 세포를 포함하는 세포의 집단을 1종 이상의 PI3K 억제제로 처리하는 것이 발생상 강력한 T 세포의 확장의 증가를 유발하고, 기존 CAR T 세포 요법과 비교하여 더 강건하고 효과적인 입양 CAR T 세포 면역요법을 제공한다고 여긴다.
본원에서 고려된 방법을 사용하여 제조된 T 세포에서 증가된 나이브 또는 발생상 강력한 T 세포의 마커의 예시적인 예는 CD62L, CD127, CD197 및 CD38을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 나이브 T 세포는 하기 마커: CD57, CD244, CD160, PD-1, BTLA, CD45RA, CTLA4, TIM3 및 LAG3 중 1종 이상을 발현하지 않거나 또는 실질적으로 발현하지 않는다.
T 세포와 관련하여, 본원에서 고려된 다양한 확장 방법론으로부터 생성된 T 세포 집단은 사용되는 조건에 따라 다양한 특이적 표현형 특성을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 확장된 T 세포 집단은 하기 표현형 마커: CD62L, CD127, CD197, CD38 및 HLA-DR 중 1종 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 이러한 표현형 마커는 CD62L, CD127, CD197 및 CD38 중 1종 이상 또는 모두의 증진된 발현을 포함한다. 특정한 실시양태에서, CD62L, CD127, CD197 및 CD38을 포함한 나이브 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 하는 CD8+ T 림프구가 확장된다.
특정한 실시양태에서, CD45RO, CD62L, CD127, CD197 및 CD38을 포함하고 그랜자임 B에 대해 음성인 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 하는 T 세포가 확장된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다.
특정 실시양태에서, CD62L을 포함하고 CD45RA 및/또는 CD45RO의 발현에 대해 음성인 나이브 CD4+ 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 하는 CD4+ T 림프구가 확장된다. 일부 실시양태에서, CD4+ 세포는 CD62L을 포함하고 CD45RO 양성인 중심 기억 CD4+ 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 음성이다.
특정 실시양태에서, T 세포는 개체로부터 단리되고, CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR)을 발현하도록 유전자 변형되기 전에 시험관내에서 활성화되고 증식하도록 자극된다. 이와 관련하여, T 세포는 유전자 변형 (즉, CAR, 예를 들어 본원에서 고려된 항-BCMA CAR을 발현하도록 형질도입 또는 형질감염)되기 전 및/또는 후에 배양될 수 있다.
A. 활성화 및 확장
T 세포 조성물의 충분한 치료 용량을 달성하기 위해, T 세포는 종종 1회 이상의 라운드의 자극, 활성화 및/또는 확장에 적용된다. T 세포는 일반적으로, 예를 들어 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 및 6,867,041 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 확장될 수 있다. CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR)을 발현하도록 변형된 T 세포는 T 세포가 변형되기 전 및/또는 후에 활성화 및 확장될 수 있다. 추가로, T 세포는 활성화 및/또는 확장 전, 동안 및/또는 후에 PI3K 세포 신호전달 경로를 조정하는 1종 이상의 작용제와 접촉될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 고려된 방법에 의해 제조된 T 세포는 1, 2, 3, 4 또는 5회 또는 그 초과의 라운드의 활성화 및 확장을 겪으며, 이들 각각은 PI3K 세포 신호전달 경로를 조정하는 1종 이상의 작용제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 공동자극 리간드는 T 세포 상의 동족 공동자극 분자에 특이적으로 결합하는 항원 제시 세포 (예를 들어, aAPC, 수지상 세포, B 세포 등) 상에 제시되고, 이에 의해, 예를 들어 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 제공되는 1차 신호에 추가로, 목적하는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공한다. 적합한 공동자극 리간드는 CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, 림프독소 베타 수용체, ILT3, ILT4, 톨 리간드 수용체에 결합하는 효능제 또는 항체, 및 B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 공동자극 리간드는 CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, 1COS, 림프구 기능-연관 항원 1 (LFA-1), CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되지는 않는, T 세포 상에 제시된 공동자극 분자에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
적합한 공동자극 리간드는 가용성 형태로 제공될 수 있거나 또는 변형된 T 세포 상에서 발현된 조작된 TCR 또는 CAR에 결합하는 APC 또는 aAPC 상에서 발현될 수 있는 표적 항원을 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에서 고려된 T 세포를 제조하는 방법은 T 세포를 포함하는 세포의 집단을 활성화시키는 단계 및 T 세포의 집단을 확장시키는 단계를 포함한다. T 세포 활성화는 T 세포 TCR/CD3 복합체를 통해 또는 CD2 표면 단백질의 자극을 통해 1차 자극 신호를 제공하고, 보조 분자, 예를 들어 CD28을 통해 2차 공동자극 신호를 제공함으로써 달성될 수 있다.
TCR/CD3 복합체는 T 세포를 적합한 CD3 결합제, 예를 들어 CD3 리간드 또는 항-CD3 모노클로날 항체와 접촉시킴으로써 자극될 수 있다. CD3 항체의 예시적인 예는 OKT3, G19-4, BC3 및 64.1을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, CD2 결합제가 T 세포에 1차 자극 신호를 제공하는 데 사용될 수 있다. CD2 결합제의 예시적인 예는 CD2 리간드 및 항-CD2 항체, 예를 들어 T11.1 또는 T11.2 항체와 조합된 T11.3 항체 (Meuer, S. C. et al. (1984) Cell 36:897-906) 및 9-1 항체와 조합된 9.6 항체 (TI 1.1과 동일한 에피토프를 인식함) (Yang, S. Y. et al. (1986) J. Immunol. 137:1097-1100)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 상기 기재된 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 다른 항체가 또한 사용될 수 있다. 추가의 항체 또는 항체의 조합은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 표준 기술에 의해 제조 및 확인될 수 있다.
TCR/CD3 복합체를 통해 또는 CD2를 통해 제공되는 1차 자극 신호에 추가로, T 세포 반응의 유도는 제2의 공동자극 신호를 필요로 한다. 특정한 실시양태에서, CD28 결합제가 공동자극 신호를 제공하는 데 사용될 수 있다. CD28 결합제의 예시적인 예는 천연 CD28 리간드, 예를 들어 CD28에 대한 천연 리간드 (예를 들어, 단백질의 B7 패밀리의 구성원, 예컨대 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86); 및 CD28 분자를 가교할 수 있는 항-CD28 모노클로날 항체 또는 그의 단편, 예를 들어 모노클로날 항체 9.3, B-T3, XR-CD28, KOLT-2, 15E8, 248.23.2 및 EX5.3D10을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 1차 자극 신호를 제공하는 분자, 예를 들어 TCR/CD3 복합체 또는 CD2를 통해 자극을 제공하는 분자 및 공동자극 분자는 동일한 표면에 커플링된다.
특정 실시양태에서, 자극 및 공동자극 신호를 제공하는 결합제는 세포의 표면 상에 국재화된다. 이는 세포를 세포 표면 상에서의 발현에 적합한 형태의 결합제를 코딩하는 핵산으로 형질감염 또는 형질도입시킴으로써 또는 대안적으로 세포 표면에 결합제를 커플링시킴으로써 달성될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 1차 자극 신호를 제공하는 분자, 예를 들어 TCR/CD3 복합체 또는 CD2를 통해 자극을 제공하는 분자 및 공동자극 분자는 항원 제시 세포 상에 디스플레이된다.
한 실시양태에서, 1차 자극 신호를 제공하는 분자, 예를 들어 TCR/CD3 복합체 또는 CD2를 통해 자극을 제공하는 분자 및 공동자극 분자는 별개의 표면 상에 제공된다.
특정 실시양태에서, 자극 및 공동자극 신호를 제공하는 결합제 중 하나는 가용성이고 (용액 중에 제공됨), 다른 작용제(들)는 1개 이상의 표면 상에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 자극 및 공동자극 신호를 제공하는 결합제는 둘 다 가용성 형태로 제공된다 (용액으로 제공됨).
다양한 실시양태에서, 본원에서 고려된 T 세포를 제조하는 방법은 T 세포를 항-CD3 및 항-CD28 항체로 활성화시키는 것을 포함한다.
본원에서 고려된 방법에 의해 제조된 T 세포 조성물은 PI3K 세포 신호전달 경로를 억제하는 1종 이상의 작용제의 존재 하에 활성화 및/또는 확장된 T 세포를 포함한다. CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR)을 발현하도록 변형된 T 세포는 T 세포가 변형되기 전 및/또는 후에 활성화 및 확장될 수 있다. 특정한 실시양태에서, T 세포의 집단은 활성화되고, CAR (예를 들어, 항-BCMA CAR)을 발현하도록 변형된 다음, 확장을 위해 배양된다.
한 실시양태에서, 본원에서 고려된 방법에 의해 제조된 T 세포는 높은 증식 잠재력 및 자기-재생 능력을 나타내는 마커는 발현하지만 T 세포 분화의 검출불가능한 마커는 발현하지 않거나 또는 실질적으로 발현하지 않는 증가된 수의 T 세포를 포함한다. 이들 T 세포는 강건한 방식으로 반복해서 활성화 및 확장될 수 있고, 이에 의해 개선된 치료 T 세포 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, PI3K 세포 신호전달 경로를 억제하는 1종 이상의 작용제의 존재 하에 활성화 및 확장된 T 세포의 집단은 PI3K 억제제의 부재 하에 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 250배, 적어도 500배, 적어도 1000배 또는 그 초과로 확장된다.
한 실시양태에서, PI3K 세포 신호전달 경로를 억제하는 1종 이상의 작용제의 존재 하에 활성화 및 확장된 마커 어린 T 세포의 발현을 특징으로 하는 T 세포의 집단은 PI3K 억제제의 부재 하에 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 250배, 적어도 500배, 적어도 1000배 또는 그 초과로 확장된다.
한 실시양태에서, 본원에서 고려된 방법에 의해 활성화된 T 세포를 확장시키는 것은 T 세포를 포함하는 세포의 집단을 수시간 (약 3시간) 내지 약 7일 내지 약 28일 또는 그 사이의 임의의 정수 값 시간 동안 배양하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, T 세포 조성물은 14일 동안 배양될 수 있다. 특정한 실시양태에서, T 세포는 약 21일 동안 배양된다. 또 다른 실시양태에서, T 세포 조성물은 약 2-3일 동안 배양된다. T 세포의 배양 시간이 60일 이상일 수 있도록 자극/활성화/확장의 여러 주기가 또한 요구될 수도 있다.
특정한 실시양태에서, T 세포 배양에 적절한 조건은 적절한 배지 (예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640 또는, 엑스-비보(X-vivo) 15 (론자(Lonza))) 및 혈청 (예를 들어, 태아 소 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, IL-21, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ 및 TNF-α 또는 통상의 기술자에게 공지된 세포의 성장에 적합한 임의의 다른 첨가제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 증식 및 생존에 필요한 1종 이상의 인자를 포함한다.
세포 배양 배지의 추가의 예시적인 예는 혈청-무함유이거나 또는 적절한 양의 혈청 (또는 혈장) 또는 규정된 호르몬 세트 및/또는 T 세포의 성장 및 확장에 충분한 양의 시토카인(들)으로 보충된, 아미노산, 피루브산나트륨 및 비타민이 첨가된, RPMI 1640, 클릭스(Clicks), AIM-V, DMEM, MEM, a-MEM, F-12, 엑스-비보 15 및 엑스-비보 20, 옵티마이저를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
T 세포 확장을 위한 다른 첨가제의 예시적인 예는 계면활성제, 플라스마네이트, pH 완충제, 예컨대 HEPES 및 환원제, 예컨대 N-아세틸-시스테인 및 2-메르캅토에탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항생제, 예를 들어 페니실린 및 스트렙토마이신은 대상체 내로 주입될 세포의 배양물에는 아닌, 단지 실험 배양물에만 포함된다. 표적 세포는 성장을 지지하기 위해 필요한 조건, 예를 들어 적절한 온도 (예를 들어, 37℃) 및 분위기 (예를 들어, 공기 플러스 5% CO2) 하에 유지된다.
특정한 실시양태에서, PBMC 또는 단리된 T 세포는 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7 및/또는 IL-15를 갖는 배양 배지 중에서, 일반적으로 비드 또는 다른 표면에 부착된 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉된다.
다른 실시양태에서, 인공 APC (aAPC)는 다양한 공동자극 분자 및 시토카인의 안정한 발현 및 분비를 지시하도록 K562, U937, 721.221, T2 및 C1R 세포를 조작함으로써 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, K32 또는 U32 aAPC는 AAPC 세포 표면 상의 1종 이상의 항체-기반 자극 분자의 디스플레이를 지시하는 데 사용된다. T 세포의 집단은 CD137L (4-1BBL), CD134L (OX40L) 및/또는 CD80 또는 CD86을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 공동자극 분자를 발현하는 aAPC에 의해 확장될 수 있다. 마지막으로, aAPC는 유전자 변형된 T 세포를 확장시키고 CD8 T 세포 상에서 CD28 발현을 유지시키기 위한 효율적인 플랫폼을 제공한다. aAPC는 WO 03/057171 및 US2003/0147869에 제공되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
B. 작용제
다양한 실시양태에서, T 세포를 세포에서 PI3K 경로를 조정하는 작용제와 접촉시키는 것을 포함하는, 미분화된 또는 발생상 강력한 T 세포를 확장시키는 T 세포를 제조하는 방법이 제공된다. 다양한 실시양태에서, T 세포를 세포에서 PI3K/AKT/mTOR 경로를 조정하는 작용제와 접촉시키는 것을 포함하는, 미분화된 또는 발생상 강력한 T 세포를 확장시키는 T 세포를 제조하는 방법이 제공된다. 세포는 활성화 및 확장 전, 동안 및/또는 후에 접촉될 수 있다. T 세포 조성물은 분화의 실질적인 증가 없이 다수 라운드의 확장을 겪을 수 있도록 충분한 T 세포 효력을 보유한다.
본원에 사용된 용어 "조정하다", "조정제" 또는 "조정 작용제" 또는 대등한 용어는 세포 신호전달 경로에서 변화를 도출하는 작용제의 능력을 지칭한다. 조정제는 경로 성분의 양, 활성을 증가 또는 감소시키거나 또는 세포 신호전달 경로의 목적하는 효과 또는 결과를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 조정제는 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 조정제는 활성화제이다.
"작용제"는 PI3K/AKT/mTOR 경로의 조정에 사용되는 화합물, 소분자, 예를 들어 유기 소분자, 핵산, 폴리펩티드 또는 그의 단편, 이소형, 변이체, 유사체 또는 유도체를 지칭한다.
"소분자"는 분자량이 약 5 kD 미만, 약 4 kD 미만, 약 3 kD 미만, 약 2 kD 미만, 약 1 kD 미만 또는 약 .5kD 미만인 조성물을 지칭한다. 소분자는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체, 펩토이드, 탄수화물, 지질, 그의 성분 또는 다른 유기 또는 무기 분자를 포함할 수 있다. 화학적 및/또는 생물학적 혼합물, 예컨대 진균, 박테리아 또는 조류 추출물의 라이브러리는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 개시내용의 임의의 검정에 의해 스크리닝될 수 있다. 분자 라이브러리의 합성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Carell et al., 1994a; Carell et al., 1994b; Cho et al., 1993; DeWitt et al., 1993; Gallop et al., 1994; Zuckermann et al., 1994] 참조).
"유사체"는 본 개시내용의 목적하는 활성을 갖는 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 화합물과 유사하거나 동일한 활성 또는 기능(들)을 보유하지만, 바람직한 실시양태의 서열 또는 구조와 유사하거나 동일한 서열 또는 구조를 반드시 포함할 필요는 없는 소형 유기 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
"유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입에 의해 변경된 모 단백질 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 단백질 또는 폴리펩티드, 또는 뉴클레오티드 치환 또는 결실, 부가 또는 돌연변이의 도입에 의해 변형된 핵산 또는 뉴클레오티드를 지칭한다. 유도체 핵산, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드는 모 폴리펩티드와 유사하거나 동일한 기능을 보유한다.
다양한 실시양태에서, PI3K 경로를 조정하는 작용제는 경로의 성분을 활성화시킨다. "활성화제" 또는 "효능제"는 비제한적으로 PI3K의 1종 이상의 활성을 억제하는 분자를 포함한 PI3K/AKT/mTOR 경로에서의 분자의 1종 이상의 활성을 촉진, 증가 또는 유도하는 작용제를 지칭한다.
다양한 실시양태에서, PI3K 경로를 조정하는 작용제는 경로의 성분을 억제한다. "억제제" 또는 "길항제"는 비제한적으로 PI3K를 포함한 PI3K 경로에서의 분자의 1종 이상의 활성을 억제, 감소 또는 저하시키는 작용제를 지칭한다. 한 실시양태에서, 억제제는 이중 분자 억제제이다. 특정한 실시양태에서, 억제제는 동일하거나 실질적으로 유사한 활성을 갖는 분자의 부류를 억제할 수 있거나 (범-억제제) 또는 분자의 활성을 특이적으로 억제할 수 있다 (선택적 또는 특이적 억제제). 억제는 또한 비가역적 또는 가역적일 수 있다.
한 실시양태에서, 억제제는 적어도 1nM, 적어도 2nM, 적어도 5nM, 적어도 10nM, 적어도 50nM, 적어도 100nM, 적어도 200nM, 적어도 500nM, 적어도 1μM, 적어도 10μM, 적어도 50μM 또는 적어도 100μM의 IC50을 갖는다. IC50 결정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 통상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, IC50은 연구 중인 억제제의 농도 범위의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득된 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플롯팅한다. (임의의 억제제의 부재 하의 활성과 비교하여) 50% 효소 활성을 나타내는 억제제의 농도를 "IC50" 값으로 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도가 활성의 적절한 결정을 통해 정의될 수 있다.
다양한 실시양태에서, T 세포는 적어도 1nM, 적어도 2nM, 적어도 5nM, 적어도 10nM, 적어도 50nM, 적어도 100nM, 적어도 200nM, 적어도 500nM, 적어도 1μM, 적어도 10μM, 적어도 50μM, 적어도 100μM 또는 적어도 1 M의 농도에서 PI3K 경로의 1종 이상의 조정제와 접촉되거나 또는 그로 처리되거나 또는 그와 함께 배양된다.
특정한 실시양태에서, T 세포는 적어도 12시간, 18시간, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 적어도 2주, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 또는 그 초과 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과의 라운드의 확장으로 PI3K 경로의 1종 이상의 조정제와 접촉되거나 또는 그로 처리되거나 또는 그와 함께 배양된다.
C. PI3K/Akt/mTOR 경로
포스파티딜-이노시톨-3 키나제/Akt/포유동물 라파마이신 표적 경로는 성장 인자 신호전달을 세포 증식, 분화, 대사 및 생존과 통합시키는 도관으로서의 역할을 한다. PI3K는 고도로 보존된 세포내 지질 키나제의 패밀리이다. 부류 IA PI3K는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (RTK)에 의해 직접적으로 또는 어댑터 분자의 인슐린 수용체 기질 패밀리와의 상호작용을 통해 활성화된다. 이러한 활성은 세린/트레오닌 키나제 Akt의 조절제인 포스파티딜-이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PIP3)의 생산을 유발한다. mTOR은 각각 별개의 활성을 부여하는 상이한 결합 파트너를 특징으로 하는 2종의 별개의 복합체를 통해 정규 PI3K 경로를 통해 작용한다. mTORC1 (PRAS40, 랩터 및 mLST8/GbL과 복합체화된 mTOR)은 성장 인자 신호를 단백질 번역, 세포 성장, 증식 및 생존과 연결시키는, PI3K/Akt 신호전달의 하류 이펙터로서 작용한다. mTORC2 (릭터, mSIN1, 프로토 및 mLST8과 복합체화된 mTOR)는 Akt의 상류 활성화제로서 작용한다.
PI3K의 성장 인자 수용체-매개된 활성화 시에, Akt는 그의 플렉스트린 상동성 도메인과 PIP3의 상호작용을 통해 막으로 동원되고, 이에 따라 그의 활성화 루프가 노출되고, 구성적으로 활성인 포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제 1 (PDK1)에 의해 트레오닌 308 (Thr308)에서 인산화가 가능하게 된다. 최대 활성화를 위해, Akt는 또한 그의 C-말단 소수성 모티프의 세린 473 (Ser473)에서 mTORC2에 의해 인산화된다. DNA-PK 및 HSP는 또한 Akt 활성의 조절에 중요한 것으로 나타났다. Akt는 TSC2의 억제 인산화를 통해 mTORC1을 활성화시키며, 이는 TSC1과 함께, mTORC1의 양성 조절제인 Rheb GTPase를 억제함으로써 mTORC1을 음성적으로 조절한다. mTORC1은 2종의 잘 정의된 기질인 p70S6K (이하에서 S6K1로 지칭됨) 및 4E-BP1을 가지며, 이들 둘 다는 단백질 합성을 결정적으로 조절한다. 따라서, mTORC1은 성장 인자 신호전달을 단백질 번역 및 세포 증식과 연결시키는, PI3K의 중요한 하류 이펙터이다.
D. PI3K 억제제
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는 PI3K에 결합하여 그의 적어도 1종의 활성을 억제하는 핵산, 펩티드, 화합물 또는 유기 소분자를 지칭한다. PI3K 단백질은 3종의 부류인 부류 1 PI3K, 부류 2 PI3K 및 부류 3 PI3K로 나뉠 수 있다. 부류 1 PI3K는 4종의 p110 촉매 서브유닛 (p110α, p110β, p110δ 및 p110γ) 중 1종 및 2종의 조절 서브유닛 패밀리 중 1종으로 이루어진 이종이량체로서 존재한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 PI3K 억제제는 부류 1 PI3K 억제제를 표적화한다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 부류 1 PI3K 억제제의 1종 이상의 이소형에 대한 선택성 (즉, p110α, p110β, p110δ 및 p110γ, 또는 p110α, p110β, p110δ 및 p110γ 중 1종 이상에 대한 선택성)을 나타낼 것이다. 또 다른 측면에서, PI3K 억제제는 이소형 선택성을 나타내지 않을 것이고, "범-PI3K 억제제"로 간주될 것이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 촉매 도메인에의 결합에 대해 ATP와 경쟁할 것이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는, 예를 들어 PI3K 뿐만 아니라 PI3K-AKT-mTOR 경로에서의 추가의 단백질을 표적화할 수 있다. 특정한 실시양태에서, mTOR 및 PI3K 둘 다를 표적화하는 PI3K 억제제는 mTOR 억제제 또는 PI3K 억제제로 지칭될 수 있다. 단지 PI3K만을 표적화하는 PI3K 억제제는 선택적 PI3K 억제제로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적 PI3K 억제제는 mTOR 및/또는 경로에서의 다른 단백질에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과로 더 낮은 PI3K에 대한 50% 억제 농도를 나타내는 작용제를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 예시적인 PI3K 억제제는 PI3K를 약 200 nM 이하, 바람직하게는 약 100 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 약 60 nM 이하, 약 25 nM, 약 10 nM, 약 5 nM, 약 1 nM, 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 1 μM 또는 그 미만의 IC50 (활성의 50%를 억제하는 농도)으로 억제한다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K를 약 2 nM 내지 약 100 nm, 보다 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 50 nM, 보다 더 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 15 nM의 IC50으로 억제한다.
본원에서 고려된 T 세포 제조 방법에 사용하기에 적합한 PI3K 억제제의 예시적인 예는 BKM120 (부류 1 PI3K 억제제, 노파르티스), XL147 (부류 1 PI3K 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis)), (범-PI3K 억제제, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 PX-866 (부류 1 PI3K 억제제; p110α, p110β 및 p110γ 이소형, 온코티레온(Oncothyreon))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
선택적 PI3K 억제제의 다른 예시적인 예는 BYL719, GSK2636771, TGX-221, AS25242, CAL-101, ZSTK474 및 IPI-145를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
범-PI3K 억제제의 추가의 예시적인 예는 BEZ235, LY294002, GSK1059615, TG100713 및 GDC-0941을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
E. AKT 억제제
본원에 사용된 용어 "AKT 억제제"는 AKT의 적어도 1종의 활성을 억제하는 핵산, 펩티드, 화합물 또는 유기 소분자를 지칭한다. AKT 억제제는 지질-기반 억제제 (예를 들어, AKT가 형질 막에 국재화되는 것을 방지하는 AKT의 플렉스트린 상동성 도메인을 표적화하는 억제제), ATP-경쟁적 억제제 및 알로스테릭 억제제를 포함한 여러 부류로 군분류될 수 있다. 한 실시양태에서, AKT 억제제는 AKT 촉매 부위에 결합함으로써 작용한다. 특정한 실시양태에서, Akt 억제제는 하류 AKT 표적, 예컨대 mTOR의 인산화를 억제함으로써 작용한다. 또 다른 실시양태에서, AKT 활성은, 예를 들어 AKT의 DNA-PK 활성화, AKT의 PDK-1 활성화 및/또는 Akt의 mTORC2 활성화를 억제하여 Akt를 활성화시키는 입력 신호를 억제함으로써 억제된다.
AKT 억제제는 모든 3종의 AKT 이소형인 AKT1, AKT2, AKT3을 표적화할 수 있거나 또는 이소형 선택적일 수 있고, AKT 이소형 중 단지 1종 또는 2종만을 표적화할 수 있다. 한 실시양태에서, AKT 억제제는 AKT 뿐만 아니라 PI3K-AKT-mTOR 경로에서의 추가의 단백질을 표적화할 수 있다. 단지 AKT만을 표적화하는 AKT 억제제는 선택적 AKT 억제제로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적 AKT 억제제는 경로에서의 다른 단백질에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과로 더 낮은 AKT에 대한 50% 억제 농도를 나타내는 작용제를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 예시적인 AKT 억제제는 AKT를 약 200 nM 이하, 바람직하게는 약 100 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 약 60 nM 이하, 약 25 nM, 약 10 nM, 약 5 nM, 약 1 nM, 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 1 μM 또는 그 미만의 IC50 (활성의 50%를 억제하는 농도)으로 억제한다. 한 실시양태에서, AKT는 AKT를 약 2 nM 내지 약 100 nm, 보다 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 50 nM, 보다 더 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 15 nM의 IC50으로 억제한다.
아우리스타틴 기반 항체-약물 접합체와 조합하여 사용하기 위한 AKT 억제제의 예시적인 예는, 예를 들어 페리포신 (케릭스(Keryx)), MK2206 (머크(Merck)), VQD-002 (비오퀘스트(VioQuest)), XL418 (엑셀릭시스), GSK690693, GDC-0068 및 PX316 (프롤엑스 파마슈티칼스(PROLX Pharmaceuticals))을 포함한다.
선택적 Akt1 억제제의 예시적인 비제한적 예는 A-674563이다.
선택적 Akt2 억제제의 예시적인 비제한적 예는 CCT128930이다.
특정한 실시양태에서, Akt 억제제는 Akt의 DNA-PK 활성화, Akt의 PDK-1 활성화, Akt의 mTORC2 활성화 또는 Akt의 HSP 활성화를 억제한다.
DNA-PK 억제제의 예시적인 예는 NU7441, PI-103, NU7026, PIK-75 및 PP-121을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
F. mTOR 억제제
용어 "mTOR 억제제" 또는 "mTOR을 억제하는 작용제"는 mTOR 단백질의 적어도 1종의 활성, 예컨대, 예를 들어 그의 기질 (예를 들어, p70S6 키나제 1, 4E-BP1, AKT/PKB 및 eEF2) 중 적어도 1종에 대한 세린/트레오닌 단백질 키나제 활성을 억제하는 핵산, 펩티드, 화합물 또는 유기 소분자를 지칭한다. mTOR 억제제는 mTORC1, mTORC2 또는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다에 직접 결합하여 이를 억제할 수 있다.
mTORC1 및/또는 mTORC2 활성의 억제는 PI3K/Akt/mTOR 경로의 신호 전달의 감소에 의해 결정될 수 있다. 매우 다양한 판독이 이러한 신호전달 경로의 결과의 감소를 확립하는 데 이용될 수 있다. 일부 비제한적 예시적인 판독은 (1) 5473 및 T308을 포함하나 이에 제한되지는 않는 잔기에서의 Akt의 인산화의 감소; (2) 예를 들어 Fox01/O3a T24/32, GSK3a/β; S21/9 및 TSC2 T1462를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Akt 기질의 인산화의 감소에 의해 입증되는 바와 같은 Akt의 활성화의 감소; (3) 리보솜 S6 S240/244, 70S6K T389 및 4EBP1 T37/46을 포함하나 이에 제한되지는 않는, mTOR의 하류의 신호전달 분자의 인산화의 감소; 및 (4) 암성 세포의 증식의 억제를 포함한다.
한 실시양태에서, mTOR 억제제는 활성 부위 억제제이다. 이들은 mTOR의 ATP 결합 부위 (ATP 결합 포켓으로도 또한 지칭됨)에 결합하고 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 촉매 활성을 억제하는 mTOR 억제제이다. 본원에서 고려된 T 세포 제조 방법에 사용하기에 적합한 활성 부위 억제제의 한 부류는 PI3K 및 mTOR 둘 다를 표적화하고 직접 억제하는 이중 특이성 억제제이다. 이중 특이성 억제제는 mTOR 및 PI3K의 ATP 결합 부위 둘 다에 결합한다. 이러한 억제제의 예시적인 예는 이미다조퀴나졸린, 워트만닌, LY294002, PI-103 (케이만 케미칼(Cayman Chemical)), SF1126 (세마포어(Semafore)), BGT226 (노파르티스), XL765 (엑셀릭시스) 및 NVP-BEZ235 (노파르티스)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 고려된 방법에 사용하기에 적합한 또 다른 부류의 mTOR 활성 부위 억제제는 1종 이상의 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 예를 들어 PI3 키나제 α, β, γ 또는 δ에 비해 mTORC1 및 mTORC2 활성을 선택적으로 억제한다. 이들 활성 부위 억제제는 mTOR의 활성 부위에 결합하지만 PI3K에는 결합하지 않는다. 이러한 억제제의 예시적인 예는 피라졸로피리미딘, 토린1 (게르틴(Guertin) 및 사바티니(Sabatini)), PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올), PP30, Ku-0063794, WAY-600 (와이어쓰(Wyeth)), WAY-687 (와이어쓰), WAY-354 (와이어쓰) 및 AZD8055 (Liu et al., Nature Review, 8, 627-644, 2009)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 선택적 mTOR 억제제는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 유형 I PI3-키나제 또는 모든 유형 I PI3-키나제에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과로 더 낮은 mTORC1 및/또는 mTORC2에 대한 50% 억제 농도 (IC50)를 나타내는 작용제를 지칭한다.
본 개시내용에 사용하기 위한 mTOR 억제제의 또 다른 부류는 본원에서 "라파로그"로 지칭된다. 본원에 사용된 용어 "라파로그"는 mTOR FRB 도메인 (FKBP 라파마이신 결합 도메인)에 특이적으로 결합하고, 라파마이신과 구조적으로 관련되며, mTOR 억제 특성을 보유하는 화합물을 지칭한다. 용어 라파로그는 라파마이신을 배제한다. 라파로그는 라파마이신의 에스테르, 에테르, 옥심, 히드라존 및 히드록실아민, 뿐만 아니라 라파마이신 코어 구조 상의 관능기가, 예를 들어 환원 또는 산화에 의해 변형된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염도 또한 라파마이신 유도체인 것으로 간주된다. 본원에서 고려된 방법에 사용하기에 적합한 라파로그의 예시적인 예는 비제한적으로 템시롤리무스 (CC1779), 에베롤리무스 (RAD001), 데포롤리무스 (AP23573), AZD8055 (아스트라제네카) 및 OSI-027 (OSI)을 포함한다.
한 실시양태에서, 작용제는 mTOR 억제제 라파마이신 (시롤리무스)이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 사용하기 위한 예시적인 mTOR 억제제는 mTORC1, mTORC2 또는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다를 약 200 nM 이하, 바람직하게는 약 100 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 약 60 nM 이하, 약 25 nM, 약 10 nM, 약 5 nM, 약 1 nM, 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 1 μM 또는 그 미만의 IC50 (활성의 50%를 억제하는 농도)으로 억제한다. 한 측면에서, 본원에 사용하기 위한 mTOR 억제제는 mTORC1, mTORC2 또는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다를 약 2 nM 내지 약 100 nm, 보다 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 50 nM, 보다 더 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 15 nM의 IC50으로 억제한다.
한 실시양태에서, 예시적인 mTOR 억제제는 PI3K 및 mTORC1 또는 mTORC2 또는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다 및 PI3K를 약 200 nM 이하, 바람직하게는 약 100 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 약 60 nM 이하, 약 25 nM, 약 10 nM, 약 5 nM, 약 1 nM, 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 1 μM 또는 그 미만의 IC50 (활성의 50%를 억제하는 농도)으로 억제한다. 한 측면에서, 본원에 사용하기 위한 mTOR 억제제는 PI3K 및 mTORC1 또는 mTORC2 또는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다 및 PI3K를 약 2 nM 내지 약 100 nm, 보다 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 50 nM, 보다 더 바람직하게는 약 2 nM 내지 약 15 nM의 IC50으로 억제한다.
본원에서 고려된 특정한 실시양태에서 사용하기에 적합한 mTOR 억제제의 추가의 예시적인 예는 AZD8055, INK128, 라파마이신, PF-04691502 및 에베롤리무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
mTOR은 웨스턴 블롯팅에서 인광체-특이적 항체에 의해 측정된 바와 같이 생리학적 기질 단백질, p70 S6 리보솜 단백질 키나제 I (p70S6K1) 및 eIF4E 결합 단백질 1 (4EBP1)에 대한 강건하고 특이적인 촉매 활성을 입증하는 것으로 나타났다.
한 실시양태에서, PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제제는 BI-D1870, H89, PF-4708671, FMK 및 AT7867로 이루어진 군으로부터 선택된 s6 키나제 억제제이다.
X. 조성물 및 제제
본원에서 고려된 조성물은 본원에서 고려된 바와 같은 1종 이상의 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 그를 포함하는 벡터, 유전자 변형된 면역 이펙터 세포 등을 포함할 수 있다. 조성물은 제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "제약 조성물"은 단독으로 또는 요법의 1종 이상의 다른 양식과 조합하여 세포 또는 동물에게 투여하기 위한 제약상 허용되는 또는 생리학상 허용되는 용액으로 제제화된 조성물을 지칭한다. 또한, 원하는 경우에, 본 개시내용의 조성물은 또한 다른 작용제, 예컨대, 예를 들어 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 소분자, 화학요법제, 전구약물, 약물, 항체 또는 다른 다양한 제약 활성제와 조합되어 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가의 작용제가 의도된 요법을 전달하는 조성물의 능력에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 조성물에 또한 포함될 수 있는 다른 성분에는 사실상 제한이 없다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 허용되는 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 계면활성제 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터, 왁스, 동물성 및 식물성 지방, 파라핀, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 산화아연; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 임의의 다른 상용성 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 조성물은 본원에서 고려된 소정량의 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "양"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 예방적 또는 치료적 결과를 달성하기 위한 유전자 변형된 치료 세포, 예를 들어 T 세포의 "효과적인 양" 또는 "유효량"을 지칭한다.
"예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 유전자 변형된 치료 세포의 양을 지칭한다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 대상체에 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 더 적다.
유전자 변형된 치료 세포의 "치료 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출할 수 있는 줄기 및 전구 세포의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 바이러스 또는 형질도입된 치료 세포의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다. 용어 "치료 유효량"은 대상체 (예를 들어, 환자)를 "치료"하는 데 효과적인 양을 포함한다. 치료량이 표시된 경우에, 투여될 본 개시내용의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도 및 환자 (대상체)의 상태에서의 개별 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 T 세포를 포함하는 제약 조성물은 102 내지 1010개 세포/kg 체중, 바람직하게는 105 내지 106개 세포/kg 체중 (이들 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 일반적으로 언급될 수 있다. 세포의 수는 조성물에 포함된 세포의 유형과 같이 조성물이 의도하는 궁극적 용도에 좌우될 것이다. 본원에 제공된 용도를 위해, 세포는 일반적으로 1 리터 이하의 부피이고, 500 mL 이하, 심지어 250 mL 또는 100 mL 또는 그 미만일 수 있다. 따라서, 목적하는 세포의 밀도는 전형적으로 106개 세포/ml 초과이고, 일반적으로 107개 세포/ml 초과, 일반적으로 108개 세포/ml 또는 그 초과이다. 누적해서 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 또는 1012개 세포와 동등하거나 또는 이를 초과하는 임상적으로 적절한 수의 면역 세포가 다수의 주입으로 배분될 수 있다. 일부 측면에서, 특히 모든 주입된 세포가 특정한 표적 항원 (예를 들어, κ 또는 λ 경쇄)으로 재지시될 것이기 때문에, 106개/킬로그램 (환자당 106-1011개) 범위의 보다 낮은 수의 세포가 투여될 수 있다. 세포 조성물은 이들 범위 내의 투여량으로 다수회 투여될 수 있다. 세포는 요법을 받는 환자에 대해 동종, 동계, 이종 또는 자가일 수 있다. 원하는 경우에, 치료는 또한 면역 반응의 유도를 증진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 미토겐 (예를 들어, PHA) 또는 림포카인, 시토카인 및/또는 케모카인 (예를 들어, IFN-γ, IL-2, IL-12, TNF-알파, IL-18 및 TNF-베타, GM-CSF, IL-4, IL-13, Flt3-L, RANTES, MIP1α 등)의 투여를 포함할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 바와 같이 활성화되고 확장된 세포를 포함하는 조성물은 면역손상된 개체에서 발생하는 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 특히, 본원에서 고려된 CAR-변형된 T 세포를 포함하는 조성물은 종양 또는 암의 치료 또는 B 세포 악성종양의 치료에 사용된다. 본 개시내용의 CAR-변형된 T 세포는 단독으로 또는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 다른 성분, 예컨대 IL-2 또는 다른 시토카인 또는 세포 집단과 조합된 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 제약 조성물은 소정량의 유전자 변형된 T 세포를 1종 이상의 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함한다.
면역 이펙터 세포 집단, 예컨대 T 세포 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)를 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물은 완충제, 예컨대 중성 완충 염수, 포스페이트 완충 염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 아주반트 (예를 들어, 수산화알루미늄); 및 보존제를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 혈관내 (정맥내 또는 동맥내), 복강내 또는 근육내 투여를 위해 제제화된다.
액체 제약 조성물은, 용액이든, 현탁액이든 또는 다른 유사 형태이든, 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서의 역할을 할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 조성물은 유효량의 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포)를 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 포함한다. 따라서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포) 조성물은 단독으로 또는 다른 공지된 암 치료, 예컨대 방사선 요법, 화학요법, 이식, 면역요법, 호르몬 요법, 광역학 요법 등과 조합되어 투여될 수 있다. 조성물은 또한 항생제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 특정한 질환 상태, 예컨대 특정한 암에 대한 표준 치료로서 관련 기술분야에서 허용될 수 있다. 고려되는 예시적인 치료제는 시토카인, 성장 인자, 스테로이드, NSAID, DMARD, 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 치료 항체 또는 다른 활성제 및 보조제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포)를 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제, 예를 들어 항암제와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 항암제는 CAR T 세포 요법, 예를 들어 BCMA CAR T 세포 요법의 투여 후에 대상체에게 투여되며, 본원의 다른 곳에 기재된 특정 상태가 발생하는 경우에, 이는 CAR T 세포 요법이 대상체에게 치료상 유익하지 않을 것임을 나타낸다. 화학요법제의 예시적인 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)™); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민 레주메; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란 (예를 들어, 멜팔란 히드로클로라이드), 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rohrer), 프랑스 안토니); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체, 예컨대 탈그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), 판레틴(Panretin)™ (알리트레티노인); 온탁(ONTAK)™ (데니류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 이러한 정의에는 암에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐, 예컨대, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포 (BCMA CAR T 세포), 예를 들어 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포)를 포함하는 조성물은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 후에 유지 요법으로서 레날리도미드와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 약 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 약 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 투여량으로 1일 1회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구로 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 다발성 골수종 (MM)을 치료하기 위해 대상체에게 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구로 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 반복되는 28일 주기의 제1일-제28일에 연속적으로 1일 1회 약 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 1일 1회 약 2.5 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 1일 1회 약 5 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 1일 1회 약 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 격일 약 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구로 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드는 최대 12주기 동안 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구로 1일 1회 약 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드 유지 요법은 모든 환자에 대해 권장된다. 특정 실시양태에서, 레날리도미드 유지 요법은 충분한 골수 회복 시 또는 ide-cel 주입 90일 후 중 더 늦은 날에 개시되어야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포 (BCMA CAR T 세포), 예를 들어 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포)를 포함하는 조성물은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 후에 유지 요법으로서 포말리도미드와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg 또는 4 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 1일 1회 약 1 mg, 2 mg, 3 mg 또는 4 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 질환 진행까지 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구 복용으로 1일에 약 4 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드는 다발성 골수종 (MM)을 치료하기 위해 대상체에게 질환 진행까지 반복되는 28일 주기의 제1일-제21일에 경구 복용으로 1일에 약 4 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드 유지 요법은 모든 환자에 대해 권장된다. 특정 실시양태에서, 포말리도미드 유지 요법은 충분한 골수 회복 시 또는 ide-cel 주입 90일 후 중 더 늦은 날에 개시되어야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 면역 세포 (BCMA CAR T 세포), 예를 들어 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포)를 포함하는 조성물은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 후에 유지 요법으로서 CC-220 (이베르도미드)와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 약 0.15 mg, 0.3 mg, 0.45 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg 또는 1.2 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 28일 주기의 21일 동안 매일, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제21일에 매일 약 0.15 mg, 0.3 mg, 0.45 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg 또는 1.2 mg의 투여량으로 경구로 투여될 수 있으며, 28일 주기는 필요에 따라 반복된다. 특정 실시양태에서, CC-220은 다발성 골수종 (MM)을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220 유지 요법은 모든 환자에 대해 권장된다. 특정 실시양태에서, CC-220 유지 요법은 충분한 골수 회복 시 또는 ide-cel 주입 90일 후 중 더 늦은 날에 개시되어야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR), 예를 들어 BCMA에 대해 지시된 CAR을 발현하는 면역 세포 (BCMA CAR T 세포), 예를 들어 이데캅타진 비클류셀 (ide-cel) 세포)를 포함하는 조성물은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 후에 유지 요법으로서 CC-220 (이베르도미드) 및 덱사메타손과 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 투여 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 약 0.15 mg, 0.3 mg, 0.45 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg 또는 1.2 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 60 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 약 40 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220은 28일 주기의 21일 동안 매일, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제21일에 매일 약 15 mg, 0.3 mg, 0.45 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg 또는 1.2 mg의 투여량으로 경구로 투여될 수 있으며, 28일 주기는 필요에 따라 반복된다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20-60 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 60 mg의 투여량으로 경구로 투여될 수 있으며, 28일 주기는 필요에 따라 반복된다. 특정 실시양태에서, CC-220은 28일 주기의 21일 동안 매일, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제21일에 매일 약 15 mg, 0.3 mg, 0.45 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg 또는 1.2 mg의 투여량으로 경구로 투여될 수 있으며, 28일 주기는 필요에 따라 반복되고, 덱사메타손은 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 60 mg의 투여량으로 경구로 투여될 수 있으며, 28일 주기는 필요에 따라 반복된다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손은 다발성 골수종 (MM)을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손 유지 요법은 모든 환자에 대해 권장된다. 특정 실시양태에서, CC-220 및 덱사메타손 유지 요법은 충분한 골수 회복 시 또는 ide-cel 주입 90일 후 중 더 늦은 날에 개시되어야 한다.
다양한 다른 치료제가 본원에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포)를 포함하는 조성물은 항염증제와 함께 투여된다. 항염증제 또는 약물은 스테로이드 및 글루코코르티코이드 (베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 포함), 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 항-TNF 의약, 시클로포스파미드 및 미코페놀레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, Cox-2 억제제, 예컨대 비옥스(VIOXX)® (로페콕시브) 및 셀레브렉스(CELEBREX)® (셀레콕시브) 및 시알릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 트라마돌 및 프로폭시펜 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 생물학적 반응 조절제는 세포 표면 마커 (예를 들어, CD4, CD5 등)에 대해 지시된 분자, 시토카인 억제제, 예컨대 TNF 길항제 (예를 들어, 에타네르셉트 (엔브렐(ENBREL)®), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®) 및 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 케모카인 억제제 및 부착 분자 억제제를 포함한다. 생물학적 반응 조절제는 모노클로날 항체 뿐만 아니라 분자의 재조합 형태를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 금 (경구 (아우라노핀) 및 근육내) 및 미노시클린을 포함한다.
본원에서 고려된 T 세포 (예를 들어, CAR 변형된 T 세포)와의 조합에 적합한 치료 항체의 예시적인 예는 바비툭시맙, 베바시주맙 (아바스틴), 비바투주맙, 블리나투모맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 둘리고투맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 엘로투주맙 (HuLuc63), 겜투주맙, 이브리투모맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 밀라투주맙, 목세투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 실툭시맙, 테프로투무맙 및 우블리툭시맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
PD-1 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대한 항체는 본원에 개시된 T 세포, 예를 들어 BCMA CAR T 세포, 예를 들어 BCMA-2 단일 쇄 Fv 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 CAR T 세포, 예를 들어 이데캅타진 비클류셀 세포와 조합되어 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, BCMA CAR T 세포는 ABECMA® 세포 (ABECMA® 면역요법에 사용되는 세포)이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 BMS-986559로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 시토카인과 함께 투여된다. 본원에 사용된 "시토카인"은 세포간 매개체로서 또 다른 세포에 대해 작용하는, 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질에 대한 일반적 용어를 의미한다. 이러한 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토카인에는 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 뮐러-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-베타; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGF), 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, 베타 및 -감마; 콜로니 자극 인자 (CSF), 예컨대 대식세포-CSF (M-CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, IL-21, 종양 괴사 인자, 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 다른 폴리펩티드 인자, 예컨대 LIF 및 키트 리간드 (KL)가 포함된다. 본원에 사용된 용어 시토카인은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 천연 서열 시토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 시토카인 방출 증후군 (CRS)을 치료하기 위한 요법과 함께 투여된다. CRS는 특정 생물학적 치료제, 예를 들어 키메라 항원 수용체-발현 T 세포 또는 NK 세포 (CAR T 세포 또는 CAR NK 세포), 예를 들어 BCMA CAR T 세포의 투여 후에 발생할 수 있는 전신 염증 면역 반응이다. CRS는 하기와 같이 유사한 임상 표현형 및 바이오마커 시그너쳐를 갖는 상태인 시토카인 폭풍과 구별될 수 있다. CRS에서, T 세포는 종양 항원의 인식 시에 활성화되는 반면, 시토카인 폭풍에서, 면역계는 종양 표적화와 독립적으로 활성화되고; CRS에서, IL-6이 주요 매개체이고, 따라서 증상은 항-IL-6 또는 항-IL-6 수용체 (IL-6R) 억제제를 사용하여 완화될 수 있는 반면, 시토카인 폭풍에서, 종양 괴사 인자 알파 (TNF알파) 및 인터페론 감마 (IFN감마)가 주요 매개체이고, 증상은 항염증 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드를 사용하여 완화될 수 있다. 항-IL-6 수용체 (IL-6R) 항체, 예컨대 토실리주맙은 CRS를 관리하는 데, 임의로 지지적 관리와 함께 사용될 수 있다. 항-IL-6 항체, 예컨대 실툭시맙은 추가적으로 또는 대안적으로 CRS를 관리하는 데, 임의로 지지적 관리와 함께 사용될 수 있다. IL-6 차단 (예를 들어, 항-IL-6R 항체 또는 항-IL-6 항체를 사용함)은, CAR T 세포 또는 CAR NK 세포가 주입된 환자가 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS 중 임의의 것을 나타내지만 전형적으로 보다 중증 등급 (예를 들어, 등급 3 또는 등급 4)이 예비되는 경우에 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 CRS를 동반하거나 그에 의해 유발되는 신경독성을 관리하기 위해 또는 IL-6 차단으로 치료된 환자에게 투여될 수 있지만, 일반적으로 CRS에 대한 1차 치료로서는 사용되지 않는다. CRS의 관리를 위한 다른 양식은, 예를 들어 문헌 [Shimabukuro-Vornhagen et al., "Cytokine Release Syndrome," J. Immunother. Cancer 6:56 (2018)]에 기재되어 있다.
표 4: CRS는 펜(Penn) 등급화 척도를 사용하여 등급화될 수 있다:
표 5: CRS는 또한 CTCAE (국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준) v4.0에 의해 등급화될 수 있다:
표 6: CRS는 또한 문헌 [Lee et al. ("Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome," Blood, 2014, 124:188-195)]의 시스템에 의해 등급화될 수 있다:
특정한 실시양태에서, 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 PI3K 억제제의 존재 하에 배양되고 하기 마커: CD3, CD4, CD8, CD28, CD45RA, CD45RO, CD62, CD127 및 HLA-DR 중 1종 이상을 발현하는 본원에서 고려된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)를 포함하며, 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 CD62L, CCR7, CD28, CD27, CD122, CD127, CD197; 및 CD38 또는 CD62L, CD127, CD197 및 CD38로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상을 발현하는 T 세포의 특이적 하위집단을 포함하며, 이는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 하기 마커: CD57, CD244, CD160, PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3 중 1종 이상을 발현하지 않거나 또는 실질적으로 발현하지 않는다.
한 실시양태에서, CD62L, CD127, CD197 및 CD38로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상의 발현은 PI3K 억제제 없이 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배 또는 그 초과로 증가된다.
한 실시양태에서, CD57, CD244, CD160, PD-1, CTLA4, TIM3 및 LAG3으로 이루어진 군으로부터 선택된 마커 중 1종 이상의 발현은 PI3K 억제제로 활성화 및 확장된 T 세포의 집단과 비교하여 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 25배 또는 그 초과로 감소된다.
XI. 치료 방법
본원에서 고려된 유전자 변형된 면역 이펙터 세포는 종양 또는 암의 치료 또는 면역조절 상태 및 혈액 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B 세포 관련 상태의 치료에 사용하기 위한 개선된 입양 면역요법 방법을 제공한다.
A. 일반적 실시양태
특정한 실시양태에서, 1차 면역 이펙터 세포의 특이성은 1차 면역 이펙터 세포를 (예를 들어, 본원에서 고려된 CAR로) 유전자 변형시킴으로써 종양 또는 암으로 재지시된다. 다양한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포를 항원, 예를 들어 종양 항원에 결합하는 도메인; 힌지 도메인; 막횡단 (TM) 도메인, TM 도메인을 CAR의 세포내 신호전달 도메인에 연결하는 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커; 및 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 코딩하는 특정한 폴리뉴클레오티드로 유전자 변형시키는 데 바이러스 벡터가 사용된다.
특정한 실시양태에서, 1차 면역 이펙터 세포의 특이성은 1차 면역 이펙터 세포를 본원에서 고려된 CAR로 유전자 변형시킴으로써 B 세포로 재지시된다. 다양한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포를 BCMA 폴리펩티드, 예를 들어 인간 BCMA 폴리펩티드에 결합하는 뮤린 항-BCMA 항원 결합 도메인; 힌지 도메인; 막횡단 (TM) 도메인, TM 도메인을 CAR의 세포내 신호전달 도메인에 연결하는 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커; 및 1개 이상의 세포내 공동-자극 신호전달 도메인; 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 코딩하는 특정한 폴리뉴클레오티드로 유전자 변형시키는 데 바이러스 벡터가 사용된다.
한 실시양태에서, T 세포가 종양 또는 암 세포를 표적화하는 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 한 유형의 세포 요법이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, CAR T 세포는 CAR T 세포의 치료적 특성 및 지속성을 증가시키기 위해 IL-2 및 PI3K 억제제의 존재 하에 배양된다. 이어서, CAR T 세포는 그를 필요로 하는 수용자에게 주입된다. 주입된 세포는 수용자에서 질환 유발 종양 또는 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 항체 요법과 달리, CAR T 세포는 생체내에서 복제되어 장기간 지속될 수 있으며, 이는 지속적인 암 요법으로 이어질 수 있다.
한 실시양태에서, T 세포가 BCMA 발현 B 세포를 표적화하는 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 한 유형의 세포 요법이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 항-BCMA CAR T 세포는 CAR T 세포의 치료적 특성 및 지속성을 증가시키기 위해 IL-2 및 PI3K 억제제의 존재 하에 배양된다. 이어서, CAR T 세포는 그를 필요로 하는 수용자에게 주입된다. 주입된 세포는 수용자에서 질환 유발 B 세포를 사멸시킬 수 있다. 항체 요법과 달리, CAR T 세포는 생체내에서 복제되어 장기간 지속될 수 있으며, 이는 지속적인 암 요법으로 이어질 수 있다.
한 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 강건한 생체내 T 세포 확장을 겪을 수 있고, 연장된 양의 시간 동안 지속될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 재활성화되어 임의의 추가의 종양 형성 또는 성장을 억제할 수 있는 특이적 기억 T 세포로 진화한다.
특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 본원에서 고려된 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포)를 포함하는 조성물은 종양 또는 암의 치료에 사용된다.
특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 본원에서 고려된 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포)를 포함하는 조성물은 비정상적 B 세포 활성과 연관된 상태의 치료에 사용된다.
면역 이펙터 세포 (예를 들어, 본원에서 고려된 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포)를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 상태의 예시적인 예는 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소증 자반증, 항-인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브스병, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 경피증, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군, ANCA 연관 혈관염, 굿패스쳐병, 가와사키병 및 급속 진행성 사구체신염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
변형된 면역 이펙터 세포는 또한 형질 세포 장애, 예컨대 중쇄 질환, 원발성 또는 면역세포-연관 아밀로이드증 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)에 적용될 수 있다.
본원에 사용된 "B 세포 악성종양"은 하기 논의된 바와 같은 B 세포 (한 유형의 면역계 세포)에서 형성되는 한 유형의 암을 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 본원에서 고려된 T 세포 (예를 들어, CAR-변형된 T 세포)를 포함하는 조성물은 B 세포 악성종양, 예컨대, 예를 들어 다발성 골수종 (MM) 및 비-호지킨 림프종 (NHL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양의 치료에 사용된다.
다발성 골수종은 성숙 형질 세포 형태의 B 세포 악성종양으로, 이들 유형의 세포의 단일 클론의 신생물 형질전환을 특징으로 한다. 이들 형질 세포는 골수 (BM)에서 증식하고, 인접한 골 및 때때로 혈액을 침습할 수 있다. 다발성 골수종의 변이체 형태는 명백한 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 형질 세포 백혈병, 비-분비성 골수종, IgD 골수종, 골경화성 골수종, 골의 고립 형질세포종 및 수질외 형질세포종을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Braunwald, et al. (eds), Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition (McGraw-Hill 2001)] 참조).
다발성 골수종은 하기와 같이 병기결정될 수 있다:
표 7: 듀리-살몬(Durie-Salmon) MM 병기결정 기준
표 8: 국제 병기결정 시스템 MM 병기결정 기준
비-호지킨 림프종은 림프구 (백혈구) 암의 큰 군을 포괄한다. 비-호지킨 림프종은 임의의 연령에서 발생할 수 있고, 종종 정상보다 더 큰 림프절, 열 및 체중 감소로 나타난다. 많은 상이한 유형의 비-호지킨 림프종이 있다. 예를 들어, 비-호지킨 림프종은 공격성 (급속-성장) 및 무통성 (저속-성장) 유형으로 나뉠 수 있다. 비-호지킨 림프종이 B 세포 및 T-세포로부터 유래될 수 있지만, 본원에 사용된 용어 "비-호지킨 림프종" 및 "B 세포 비-호지킨 림프종"은 상호교환가능하게 사용된다. B 세포 비-호지킨 림프종 (NHL)은 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 외투 세포 림프종을 포함한다. 골수 또는 줄기 세포 이식 후에 발생하는 림프종은 통상적으로 B 세포 비-호지킨 림프종이다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 B 림프구 또는 B 세포로 불리는 미성숙 백혈구의 느린 증가를 유발하는 무통성 (저속-성장) 암이다. 암 세포는 혈액 및 골수를 통해 확산되고, 또한 림프절 또는 다른 기관, 예컨대 간 및 비장에 영향을 미칠 수 있다. CLL은 결국 골수의 부전을 유발한다. 때때로, 질환의 후기 단계에서, 질환은 소림프구성 림프종으로 불린다.
특정한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에서 고려된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포) 또는 그를 포함하는 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 세포는 종양 또는 암이 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 종양 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 고려된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-변형된 세포)를 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제시된다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 세포는 비정상적 B 세포 활성과 연관된 상태 또는 B 세포 악성종양이 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 특정의 다른 실시양태에서, 비정상적 B 세포 활성과 연관된 상태 또는 B 세포 악성종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 고려된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, CAR-변형된 세포)를 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적 B 세포 활성과 연관된 상태 또는 B 세포 악성종양의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제시된다.
본원에 사용된 용어 "개체" 및 "대상체"는 종종 상호교환가능하게 사용되고, 유전자 요법 벡터, 세포-기반 치료제 및 본원의 다른 곳에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 나타내는 임의의 동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 유전자 요법 벡터, 세포-기반 치료제 및 본원의 다른 곳에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 종양 또는 암의 증상을 나타내는 임의의 동물을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 유전자 요법 벡터, 세포-기반 치료제 및 본원의 다른 곳에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 조혈계의 질환, 장애 또는 상태, 예를 들어 B 세포 악성종양의 증상을 나타내는 임의의 동물을 포함한다. 적합한 대상체 (예를 들어, 환자)는 실험실 동물 (예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그), 농장 동물 및 가축 또는 애완동물 (예컨대 고양이 또는 개)을 포함한다. 비-인간 영장류, 바람직하게는 인간 환자가 포함된다. 전형적인 대상체는 종양 또는 암을 갖거나, 종양 또는 암으로 진단되었거나, 또는 종양 또는 암의 위험이 있거나 이를 갖는 인간 환자를 포함한다. 전형적인 대상체는 또한 B 세포 악성종양을 갖거나, B 세포 악성종양으로 진단되었거나, 또는 B 세포 악성종양의 위험이 있거나 이를 갖는 인간 환자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 유전자 요법 벡터, 세포-기반 치료제 및 본원의 다른 곳에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 특정한 질환, 장애 또는 상태로 진단된 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병리학적 상태의 증상 또는 병리상태에 대한 임의의 유익한 또는 바람직한 효과를 포함하고, 치료될 질환 또는 상태의 1종 이상의 측정가능한 마커의 심지어 최소 감소를 포함할 수 있다. 치료는 임의로 질환 또는 상태의 증상의 감소 또는 호전, 또는 질환 또는 상태의 진행의 지연을 수반할 수 있다. "치료"는 반드시 질환 또는 상태 또는 그의 연관된 증상의 완전한 근절 또는 치유를 나타내는 것은 아니다.
본원에 사용된 "예방하다" 및 유사한 단어, 예컨대 "예방된", "예방하는" 등은 질환 또는 상태의 발생 또는 재발의 가능성을 예방, 억제 또는 감소시키기 위한 접근법을 나타낸다. 이는 또한 질환 또는 상태의 발병 또는 재발의 지연 또는 질환 또는 상태의 증상의 발생 또는 재발의 지연을 지칭한다. 본원에 사용된 "예방" 및 유사한 단어는 또한 질환 또는 상태의 발병 또는 재발 전에 질환 또는 상태의 강도, 효과, 증상 및/또는 부담을 감소시키는 것을 포함한다.
"증진시키다" 또는 "촉진시키다" 또는 "증가시키다" 또는 "확장시키다"는 일반적으로 본원에서 고려된 조성물, 예를 들어 CAR을 코딩하는 유전자 변형된 T 세포 또는 벡터가 비히클 또는 대조군 분자/조성물에 의해 유발된 반응과 비교하여 더 큰 생리학적 반응 (즉, 하류 효과)을 생성, 도출 또는 유발하는 능력을 지칭한다. 측정가능한 생리학적 반응은 특히 관련 기술분야의 이해 및 본원의 설명으로부터 분명한 T 세포 확장, 활성화, 지속성의 증가 및/또는 암 세포 사멸 능력의 증가를 포함할 수 있다. "증가된" 또는 "증진된" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이고, 비히클 또는 대조군 조성물에 의해 생성된 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 초과 (예를 들어, 500, 1000배) (1 초과의 그 사이의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등 포함)인 증가를 포함할 수 있다.
"감소시키다" 또는 "저하시키다" 또는 "경감시키다" 또는 "축소시키다" 또는 "저감시키다"는 일반적으로 본원에서 고려된 조성물이 비히클 또는 대조군 분자/조성물에 의해 유발된 반응과 비교하여 더 적은 생리학적 반응 (즉, 하류 효과)을 생성, 도출 또는 유발하는 능력을 지칭한다. "감소" 또는 "저하된" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이고, 비히클, 대조군 조성물에 의해 생성된 반응 (참조 반응) 또는 특정한 세포 계통에서의 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 초과 (예를 들어, 500, 1000배) (1 초과의 그 사이의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등 포함)인 감소를 포함할 수 있다.
"유지시키다" 또는 "보존하다" 또는 "유지" 또는 "변화 없음" 또는 "실질적인 변화 없음" 또는 "실질적인 감소 없음"은 일반적으로 비히클, 대조군 분자/조성물에 의해 유발된 반응 또는 특정한 세포 계통에서의 반응과 비교하여 세포에서 실질적으로 유사한 생리학적 반응 (즉, 하류 효과)을 생성, 도출 또는 유발하는 본원에서 고려된 조성물의 능력을 지칭한다. 대등한 반응은 참조 반응과 유의하게 상이하지 않거나 또는 측정가능하게 상이하지 않은 것이다.
한 실시양태에서, 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법은 유효량, 예를 들어 본원에서 고려된 유전자 변형된 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 비록 적절한 투여량이 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도와 같은 인자에 따라 결정될 것이다.
한 실시양태에서, B 세포 관련 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B 세포 관련 상태를 치료하는 방법은 유효량, 예를 들어 본원에서 고려된 유전자 변형된 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 비록 적절한 투여량이 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도와 같은 인자에 따라 결정될 것이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 조성물 중 T 세포의 양은 적어도 0.1 x 105개 세포, 적어도 0.5 x 105개 세포, 적어도 1 x 105개 세포, 적어도 5 x 105개 세포, 적어도 1 x 106개 세포, 적어도 0.5 x 107개 세포, 적어도 1 x 107개 세포, 적어도 0.5 x 108개 세포, 적어도 1 x 108개 세포, 적어도 0.5 x 109개 세포, 적어도 1 x 109개 세포, 적어도 2 x 109개 세포, 적어도 3 x 109개 세포, 적어도 4 x 109개 세포, 적어도 5 x 109개 세포 또는 적어도 1 x 1010개 세포이다. 특정한 실시양태에서, 약 1 x 107개 CAR T 세포 내지 약 1 x 109개 CAR T 세포, 약 2 x 107개 CAR T 세포 내지 약 0.9 x 109개 CAR T 세포, 약 3 x 107개 CAR T 세포 내지 약 0.8 x 109개 CAR T 세포, 약 4 x 107개 CAR T 세포 내지 약 0.7 x 109개 CAR T 세포, 약 5 x 107개 CAR T 세포 내지 약 0.6 x 109개 CAR T 세포, 또는 약 5 x 107개 CAR T 세포 내지 약 0.5 x 109개 CAR T 세포가 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 조성물 중 T 세포의 양은 적어도 0.1 x 104개 세포/kg 체중, 적어도 0.5 x 104개 세포/kg 체중, 적어도 1 x 104 개 세포/kg 체중, 적어도 5 x 104개 세포/kg 체중, 적어도 1 x 105개 세포/kg 체중, 적어도 0.5 x 106개 세포/kg 체중, 적어도 1 x 106개 세포/kg 체중, 적어도 0.5 x 107개 세포/kg 체중, 적어도 1 x 107개 세포/kg 체중, 적어도 0.5 x 108개 세포/kg 체중, 적어도 1 x 108개 세포/kg 체중, 적어도 2 x 108개 세포/kg 체중, 적어도 3 x 108개 세포/kg 체중, 적어도 4 x 108개 세포/kg 체중, 적어도 5 x 108개 세포/kg 체중 또는 적어도 1 x 109개 세포/kg 체중이다. 특정한 실시양태에서, 약 1 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 1 x 108개 CAR T 세포/kg 체중, 약 2 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 0.9 x 108개 CAR T 세포/kg 체중, 약 3 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 0.8 x 108개 CAR T 세포/kg 체중, 약 4 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 0.7 x 108개 CAR T 세포/kg 체중, 약 5 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 0.6 x 108개 CAR T 세포/kg 체중, 또는 약 5 x 106개 CAR T 세포/kg 체중 내지 약 0.5 x 108개 CAR T 세포/kg 체중이 대상체에게 투여된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 조성물의 다중 투여가 목적하는 요법을 실시하는 데 요구될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어 조성물은 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성화된 면역 이펙터 세포를 대상체에게 투여한 다음, 후속적으로 혈액을 재채취하고 (또는 분리반출술을 수행하고), 본 개시내용에 따라 그로부터 면역 이펙터 세포를 활성화시키고, 환자에게 이들 활성화되고 확장된 면역 이펙터 세포를 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 수주마다 다수회 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 10cc 내지 400cc의 혈액 채취물로부터 활성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 20cc, 30cc, 40cc, 50cc, 60cc, 70cc, 80cc, 90cc, 100cc, 150cc, 200cc, 250cc, 300cc, 350cc 또는 400cc 또는 그 초과의 혈액 채취물로부터 활성화된다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 다중 혈액 채취/다중 재주입 프로토콜을 사용하는 것은 면역 이펙터 세포의 특정 집단을 선택하는 역할을 할 수 있다.
본원에서 고려된 조성물의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식 또는 이식을 포함한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 비경구로 투여된다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 경장 및 국소 투여 이외의 다른, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 지칭하고, 비제한적으로 혈관내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 종양내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에서 고려된 조성물은 종양, 림프절 또는 감염 부위로의 직접 주사에 의해 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체에서 종양 또는 암에 대한 세포성 면역 반응을 증가시키기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 조성물이 투여된다. 면역 반응은 감염된 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 T 세포에 의해 매개되는 세포성 면역 반응, 조절 T 세포 및 헬퍼 T 세포 반응을 포함할 수 있다. B 세포를 활성화시켜 항체 생산을 유도할 수 있는 헬퍼 T 세포에 의해 주로 매개되는 체액성 면역 반응이 또한 유도될 수 있다. 본 개시내용의 조성물에 의해 유도되는 면역 반응의 유형을 분석하는 데 다양한 기술이 사용될 수 있으며, 이는 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunology, Edited by: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.]에 널리 기재되어 있다
한 실시양태에서, 대상체에서 B 세포 관련 상태에 대한 세포성 면역 반응을 증가시키기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 조성물이 투여된다. 면역 반응은 감염된 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 T 세포에 의해 매개되는 세포성 면역 반응, 조절 T 세포 및 헬퍼 T 세포 반응을 포함할 수 있다. B 세포를 활성화시켜 항체 생산을 유도할 수 있는 헬퍼 T 세포에 의해 주로 매개되는 체액성 면역 반응이 또한 유도될 수 있다. 본 개시내용의 조성물에 의해 유도되는 면역 반응의 유형을 분석하는 데 다양한 기술이 사용될 수 있으며, 이는 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunology, Edited by: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.]에 널리 기재되어 있다
T 세포-매개된 사멸의 경우에, CAR-리간드 결합은 T 세포에 대한 CAR 신호전달을 개시하여, T 세포가 다양한 메카니즘에 의해 표적 세포 아폽토시스를 유도할 수 있는 단백질을 생산하거나 방출하도록 유도하는 다양한 T 세포 신호전달 경로의 활성화를 유발한다. 이들 T 세포-매개된 메카니즘은 T 세포로부터 표적 세포 내로의 세포내 세포독성 과립의 전달, 표적 세포 사멸을 직접적으로 (또는 다른 킬러 이펙터 세포의 동원을 통해 간접적으로) 유도할 수 있는 염증유발 시토카인의 T 세포 분비, 및 표적 세포 상의 동족 사멸 수용체 (예를 들어, Fas)에의 결합 후 표적 세포 아폽토시스를 유도하는 T 세포 표면 상의 사멸 수용체 리간드 (예를 들어, FasL)의 상향 조절을 포함한다 (이에 제한되지는 않음).
한 실시양태에서, 종양 또는 암으로 진단된 대상체로부터 면역 이펙터 세포를 제거하는 단계, 상기 면역 이펙터 세포를 본원에서 고려된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 유전자 변형시켜, 변형된 면역 이펙터 세포의 집단을 생산하는 단계, 및 변형된 면역 이펙터 세포의 집단을 동일한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 T 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, BCMA-발현 B 세포 관련 상태로 진단된 대상체로부터 면역 이펙터 세포를 제거하는 단계, 상기 면역 이펙터 세포를 본원에서 고려된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 유전자 변형시켜, 변형된 면역 이펙터 세포의 집단을 생산하는 단계, 및 변형된 면역 이펙터 세포의 집단을 동일한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B 세포 관련 상태로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 T 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, 또한 대상체에게 CAR 분자를 코딩하는 핵산 구축물을 발현하는 면역 이펙터 세포 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 표적 세포 집단에 대한 면역 이펙터 세포 매개된 면역 조정제 반응을 자극하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 세포 조성물을 투여하는 방법은 대상체 내 본 개시내용의 CAR을 직접 발현하는 생체외 유전자 변형된 면역 이펙터 세포의 재도입 또는 대상체 내로의 도입 시 CAR을 발현하는 성숙 면역 이펙터 세포로 분화하는 면역 이펙터 세포의 유전자 변형된 전구세포의 재도입을 유발하는 데 효과적인 임의의 방법을 포함한다. 한 방법은 말초 혈액 T 세포를 본 개시내용에 따른 핵산 구축물로 생체외 형질도입하고, 형질도입된 세포를 대상체 내로 복귀시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 공개 문헌, 특허 출원 및 허여된 특허는 각각의 개별 공개 문헌, 특허 출원 또는 허여된 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어진 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 발명은 이해의 명확성의 목적을 위해 예시 및 예로서 일부 상세히 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대해 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 하기 실시예는 제한으로서가 아니라 단지 예시로서 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 유사한 결과를 생성하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비결정적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
XII. 예시적인 실시양태
하기 실시양태가 제공된다:
1. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
4. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법.
5. 실시양태 4에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
6. 실시양태 4 또는 실시양태 5에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
7. 실시양태 4-6 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
8. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법.
9. 실시양태 8에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
10. 실시양태 8 또는 실시양태 9에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
11. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
12. 실시양태 11에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
13. 실시양태 11 또는 실시양태 12에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
14. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
15. 실시양태 14에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
16. 실시양태 14 또는 실시양태 15에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
17. 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
18. 실시양태 17에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
19. 실시양태 17 또는 실시양태 18에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 종양 또는 암이 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
22. 실시양태 21에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
23. 실시양태 21에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
24. 실시양태 23에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
25. 실시양태 23 또는 실시양태 24에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
26. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
27. 실시양태 1-26 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
28. 실시양태 1-27 중 어느 하나에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
29. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
30. 실시양태 1-29 중 어느 하나에 있어서, 제조된 T 세포가 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
31. 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 제조된 T 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포인 방법.
32. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, 단계 (b)가 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
34. 실시양태 32 또는 실시양태 33에 있어서, 단계 (b)가 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여한 지 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
35. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법.
36. 실시양태 35에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
37. 실시양태 35 또는 실시양태 36에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
38. 실시양태 35-37 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
39. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계;
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고,
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
41. 실시양태 39 또는 실시양태 40에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
42. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하며, 여기서 단리는 대상체에게 SCT가 투여된 지 적어도 9개월 후에 수행되는 것인 단계;
(c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
44. 실시양태 42 또는 실시양태 43에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
45. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)를 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
46. 실시양태 45에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
47. 실시양태 45 또는 실시양태 46에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
48. B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 제조된 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
49. 실시양태 48에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
50. 실시양태 48 또는 실시양태 49에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
51. 실시양태 32-49 중 어느 하나에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
52. 실시양태 51에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
53. 실시양태 51에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
54. 실시양태 53에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
55. 실시양태 53 또는 실시양태 54에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
56. 실시양태 53-55 중 어느 하나에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
57. 실시양태 32-56 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
58. 실시양태 32-57 중 어느 하나에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
59. 실시양태 32-58 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
60. 대상체에서 T 세포 요법 후 혈소판감소증으로부터의 회복까지의 시간을 감소시키는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법.
61. 실시양태 60에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
62. 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
63. 실시양태 62에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
64. 실시양태 62 또는 실시양태 63에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
65. 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법.
66. 실시양태 65에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
67. 실시양태 65 또는 실시양태 66에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
68. 실시양태 65-67 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 이식을 받았던 것인 방법.
69. 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고;
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법.
69. 실시양태 68에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
71. 실시양태 69 또는 실시양태 68에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
72. 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
73. 실시양태 72에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
74. 실시양태 72 또는 실시양태 73에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
75. 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
76. 실시양태 75에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
77. 실시양태 75 또는 실시양태 76에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
78. 실시양태 62-77 중 어느 하나에 있어서, 종양 또는 암이 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
79. 실시양태 62-77 중 어느 하나에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
80. 실시양태 79에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
81. 실시양태 79에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
82. 실시양태 81에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
83. 실시양태 81 또는 실시양태 82에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
84. 실시양태 81-83 중 어느 하나에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
85. 실시양태 62-84 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
86. 실시양태 62-85 중 어느 하나에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
87. 실시양태 62-86 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
88. 실시양태 62-87 중 어느 하나에 있어서, 제조된 T 세포가 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T 세포), 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
89. 실시양태 62-88 중 어느 하나에 있어서, 제조된 T 세포가 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T 세포)인 방법.
90. 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
92. 실시양태 90 또는 실시양태 91에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
93. 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법.
94. 실시양태 93에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
95. 실시양태 93 또는 실시양태 94에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
96. 실시양태 93-95 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
97. 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고;
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
99. 실시양태 97 또는 실시양태 98에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
100. 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
101. 실시양태 100에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
102. 실시양태 100 또는 실시양태 101에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
103. 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
104. 실시양태 103에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
105. 실시양태 103 또는 실시양태 104에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
106. 실시양태 90-105 중 어느 하나에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
107. 실시양태 106에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
108. 실시양태 106에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
109. 실시양태 108에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
110. 실시양태 108 또는 실시양태 109에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
111. 실시양태 108-110 중 어느 하나에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
112. 실시양태 90-111 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
113. 실시양태 90-112 중 어느 하나에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
114. 실시양태 90-113 중 어느 하나에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
115. 실시양태 32-114 중 어느 하나에 있어서, PMBC로부터의 T 세포의 제조가
(a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 PBMC를 단리하는 단계; 및
(b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 것인 방법.
116. 실시양태 32-114 중 어느 하나에 있어서, 제조가
(a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계; 및
(b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 것인 방법.
117. 실시양태 115 또는 실시양태 116에 있어서, 도입이 CAR을 코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로의 형질도입에 의한 것인 방법.
118. 실시양태 117에 있어서, 바이러스 벡터 입자가 렌티바이러스 벡터인 방법.
119. 실시양태 115-118 중 어느 하나에 있어서, 도입 전에, 제조가 T 세포를 활성화시킬 수 있는 작용제로 T 세포의 조성물을 자극하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
120. 실시양태 119에 있어서, 작용제가 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체를 포함하는 것인 방법.
121. 실시양태 115-120 중 어느 하나에 있어서, 제조가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산이 도입된 세포를 확장시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
122. 실시양태 121에 있어서, CAR이 항-BCMA CAR인 방법.
123. 실시양태 32-61 또는 88-122 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 방법.
124. 실시양태 32-59 또는 90-123 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함하는 것인 방법.
125. 실시양태 32-59 또는 88-124 중 어느 하나에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 BCMA에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호전달 영역을 포함하는 것인 방법.
126. 실시양태 125에 있어서, 세포내 신호전달 영역이 공동자극 신호전달 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
127. 실시양태 126에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 CD28, 4-1BB 또는 ICOS의 세포내 신호전달 도메인 또는 그의 신호전달 부분을 포함하는 것인 방법.
128. 실시양태 126 또는 실시양태 127에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 세포질 신호전달 도메인과 막횡단 도메인 사이에 있는 것인 방법.
129. 실시양태 125-128 중 어느 하나에 있어서, 막횡단 도메인이 CD28 또는 CD8, 임의로 인간 CD28 또는 CD8로부터의 막횡단 도메인이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
130. 실시양태 32-59 또는 88-129 중 어느 하나에 있어서, CAR이 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이에 세포외 스페이서를 추가로 포함하는 것인 방법.
131. 실시양태 130에 있어서, 스페이서가 CD8로부터의 것이고, 임의로 여기서 스페이서가 CD8α 힌지인 방법.
132. 실시양태 130 또는 실시양태 131에 있어서, 막횡단 도메인 및 스페이서가 CD8로부터의 것인 방법.
133. 실시양태 32-59 또는 90-132 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 서열식별번호: 38을 포함하는 것인 방법.
134. 실시양태 32-59 또는 89-133 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 이데캅타진 비클류셀 세포인 방법.
135. 실시양태 32-59 또는 90-132 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 실타캅타진 오토류셀 세포인 방법.
136. 실시양태 1-31, 60-89 및 115-132 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 대상체에 대한 T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차를 겪는 것인 방법.
137. 실시양태 136에 있어서, 분리반출술 절차가 백혈구분리반출술 절차인 방법.
138. 실시양태 32-59 또는 90-135 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차를 겪는 것인 방법.
139. 실시양태 138에 있어서, 분리반출술 절차가 백혈구분리반출술 절차인 방법.
140. 실시양태 1-31, 60-89 및 115-132, 136 및 137 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
141. 실시양태 32-59, 90-135, 138 또는 139 중 어느 하나에 있어서, BCMA CAR T 세포가 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
142. 실시양태 1-141 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
XIII. 실시예
실시예 1: 예시적인 BCMA CAR의 구축
항-BCMA scFv 항체를 함유하는 CAR을 MND 프로모터, 이에 작동가능하게 연결된 항-BMCA scFv, CD8알파로부터의 힌지 및 막횡단 도메인, 및 CD137 공동-자극 도메인, 이어서 CD3제타 쇄의 세포내 신호전달 도메인을 함유하도록 설계하였다. 예를 들어, 도 1을 참조한다. 또한, 국제 공개 번호 WO 2016/094304를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 특히 BCMA CAR 및 그의 특징화의 개시내용이 포함된다. 도 1에 제시된 BCMA CAR은 면역 이펙터 세포 상의 표면 발현을 위한 CD8알파 신호 펩티드 (SP) 서열 (아미노산 잔기 1-21)을 포함한다. 예시적인 BCMA CAR의 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 10 (항-BCMA02 CAR의 폴리뉴클레오티드 서열)에 제시되고; BCMA CAR의 예시적인 폴리펩티드 서열은 서열식별번호: 9 (항-BCMA02 CAR의 폴리펩티드 서열)에 제시되며, 성숙 CAR은 서열식별번호: 9의 아미노산 잔기 22에서 시작하고; 예시적인 CAR 구축물의 벡터 맵은 도 1에 제시된다. BCMA CAR의 또 다른 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 37에 제시된다. 표 9는 도 1에 제시된 바와 같은 BCMA CAR 구축물을 포함하는 BCMA CAR 렌티바이러스 벡터의 다양한 뉴클레오티드 절편에 대한 정체, 진뱅크 참조 (적용가능한 경우), 공급원 명칭 및 인용을 보여준다.
실시예 2: 자가 요법을 위한 환자 T 세포에 대한 선행 자가 줄기 세포 이식의 효과 및 그에 따른 CAR T 세포 요법의 결과
실시예 1에 기재된 바와 같은 항-BCMA CAR을 발현하는 CAR-T 세포를 재발성 및 불응성 다발성 골수종 (RRMM) 환자로부터 수득된 백혈구분리반출술 물질로부터 단리된 PBMC로부터 제조한 다음, 제조된 BCMA-표적화 T 세포를 임상 시험에서 3차 이상 (3L+)의 치료로서 자가 세포 요법에 의해 환자에게 재투여하였다. 환자는 이전에 선행 요법으로서 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받은 환자를 포함하였다.
투여된 CAR T 세포의 T 세포 특징 및 환자에서의 백혈구분리반출술 시점 대비 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 시점의 후향적 분석은 CAR T 세포의 제조를 위한 백혈구분리반출술을 수행하기 위해 ASCT로부터 적어도 9개월, 바람직하게는 적어도 12개월 후까지 기다리는 것이 유리하였다는 것을 나타냈다. 결과는 ASCT 적어도 9개월 후에 수행된 백혈구분리반출술로부터 수득된 T 세포가 ASCT와 백혈구분리반출술 사이에 9개월 미만이 소요된 환자로부터 수득된 것보다 더 높은 품질을 갖는다는 것을 나타냈다. 간략하게, T 세포의 개선된 품질은 더 적은 노쇠 T 세포, 더 많은 나이브 T 세포 및 더 높은 CD4:CD8 T 세포 비를 포함한다. 구체적으로, 백혈구분리반출술 전 0-6개월 내 최근에 ASCT에 노출된 T 세포는 ASCT에의 노출 6-12개월 또는 12-18개월 후 환자로부터 백혈구분리반출술에 의해 수득된 T 세포와 비교하여 더 높은 백분율의 노쇠 CD3+ 세포에 의해 입증된 바와 같이 더 많은 T 세포 노쇠를 나타냈다 (도 2). 최근의 ASCT에의 노출은 또한 더 적은 나이브 CD3+ T 세포와 연관되었다 (도 2).
치료된 환자로부터의 데이터를 사용하여 예시적인 감독 기계 학습 모델인 랜덤 포레스트 모델을 훈련시켰다. 모델 훈련에 사용된 특색은 CAR T 세포 요법을 사용한 치료 전에 환자가 받은 요법의 측면을 포함하였다. 이들 특색을 사용하여 CAR T 세포 요법을 사용한 치료 후 예시적인 환자 결과인 무진행 생존을 예측하였다.
개별 특색의 누적된 국부 효과 (ALE)를 포함한 훈련된 모델의 결과는 ASCT 요법을 사용한 최근의 치료 (예를 들어, 백혈구분리반출술 전 9개월 이내의 ASCT)가 CAR T 세포 요법을 사용한 치료 후 보다 높은 질환 진행 확률과 연관되었다는 것을 나타냈다 (도 3). 최근의 ASCT 요법 치료는 또한 등급 3 이상의 혈소판감소증으로부터의 회복까지의 보다 긴 시간과 연관되었다 (도 4). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 환자 결과에 대한 이들 효과는 상기 기재된 바와 같은 환자 T 세포 카운트 및 표현형에 대한 ASCT 요법의 효과와 관련될 수 있으며, 이는 이어서 CAR T 세포 요법을 제조하는 데 사용된 출발 T 세포 물질의 양 및 품질에 영향을 미칠 수 있다. 상기 기재된 발견과 일치하게, 훈련된 모델로부터 생성된 ALE 플롯은 또한 ASCT 노출 이후의 시간 길이 (휴약 기간)가 길수록, CD28 (나이브 T 세포 마커)에 대해 양성인 PBMC의 수가 더 많은 반면, 노쇠 마커 CD57에 대해 양성인 세포의 백분율은 감소하였다는 것을 나타냈다 (도 5). 따라서, ASCT 노출 이후의 시간은 모델 훈련에 사용된 다른 특색과 독립적인 PBMC 표현형에 대한 효과를 가졌다.
종합하면, 이들 결과는 선행 ASCT 요법과 CAR T 세포 요법을 위한 백혈구분리반출술 사이의 휴약 기간, 즉 선행 임상 시험에서 통상적으로 지켜진 것 (6개월)보다 더 긴 휴약 기간, 예컨대 적어도 9개월 또는 12개월의 휴약 기간이 CAR T 세포 요법 후 환자 결과를 개선시킬 수 있다는 것을 시사한다.
PBMC의 특징을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, T 세포 분화, 기억, 노쇠 및 소진과 연관된 마커에 대한 다색 유동 세포측정법에 의한 PBMC의 면역표현형결정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위가 부여하는 전체 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은, 특허이든 비-특허이든, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열의 목록:
SEQUENCE LISTING
<110> Juno Therapeutics, Inc.
Celgene Corporation
<120> T CELL THERAPY IN PATIENTS WHO HAVE HAD
PRIOR STEM CELL TRANSPLANT
<130> 683772002140
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/176,192
<151> 2021-04-16
<160> 272
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 1
Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His
1 5 10 15
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 2
Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 3
Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 4
Asp Tyr Ser Ile Asn
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 5
Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 6
Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 7
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu
20 25 30
Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 8
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMA CAR (with signal sequence)
<400> 9
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu
20 25 30
Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu
35 40 45
Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln
65 70 75 80
Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
130 135 140
Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu
145 150 155 160
Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly
165 170 175
Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro
195 200 205
Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr
210 215 220
Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp
225 230 235 240
Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Thr Thr
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
275 280 285
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
290 295 300
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala
305 310 315 320
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
325 330 335
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
340 345 350
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
355 360 365
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
370 375 380
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
385 390 395 400
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
405 410 415
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
420 425 430
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
435 440 445
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
450 455 460
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
465 470 475 480
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 10
<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMA CAR (with signal sequence)
<400> 10
atggcactcc ccgtcaccgc ccttctcttg cccctcgccc tgctgctgca tgctgccagg 60
cccgacattg tgctcactca gtcacctccc agcctggcca tgagcctggg aaaaagggcc 120
accatctcct gtagagccag tgagtccgtc acaatcttgg ggagccatct tattcactgg 180
tatcagcaga agcccgggca gcctccaacc cttcttattc agctcgcgtc aaacgtccag 240
acgggtgtac ctgccagatt ttctggtagc gggtcccgca ctgattttac actgaccata 300
gatccagtgg aagaagacga tgtggccgtg tattattgtc tgcagagcag aacgattcct 360
cgcacatttg gtgggggtac taagctggag attaagggaa gcacgtccgg ctcagggaag 420
ccgggctccg gcgagggaag cacgaagggg caaattcagc tggtccagag cggacctgag 480
ctgaaaaaac ccggcgagac tgttaagatc agttgtaaag catctggcta taccttcacc 540
gactacagca taaattgggt gaaacgggcc cctggaaagg gcctcaaatg gatgggttgg 600
atcaataccg aaactaggga gcctgcttat gcatatgact tccgcgggag attcgccttt 660
tcactcgaga catctgcctc tactgcttac ctccaaataa acaacctcaa gtatgaagat 720
acagccactt acttttgcgc cctcgactat agttacgcca tggactactg gggacaggga 780
acctccgtta ccgtcagttc cgcggccgca accacaacac ctgctccaag gccccccaca 840
cccgctccaa ctatagccag ccaaccattg agcctcagac ctgaagcttg caggcccgca 900
gcaggaggcg ccgtccatac gcgaggcctg gacttcgcgt gtgatattta tatttgggcc 960
cctttggccg gaacatgtgg ggtgttgctt ctctcccttg tgatcactct gtattgtaag 1020
cgcgggagaa agaagctcct gtacatcttc aagcagcctt ttatgcgacc tgtgcaaacc 1080
actcaggaag aagatgggtg ttcatgccgc ttccccgagg aggaagaagg agggtgtgaa 1140
ctgagggtga aattttctag aagcgccgat gctcccgcat atcagcaggg tcagaatcag 1200
ctctacaatg aattgaatct cggcaggcga gaagagtacg atgttctgga caagagacgg 1260
ggcagggatc ccgagatggg gggaaagccc cggagaaaaa atcctcagga ggggttgtac 1320
aatgagctgc agaaggacaa gatggctgaa gcctatagcg agatcggaat gaaaggcgaa 1380
agacgcagag gcaaggggca tgacggtctg taccagggtc tctctacagc caccaaggac 1440
acttatgatg cgttgcatat gcaagccttg ccaccccgct aatga 1485
<210> 11
<211> 184
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human BCMA
<400> 11
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 12
Asp Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 13
Thr Gly Glu Lys Pro
1 5
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 14
Gly Gly Arg Arg
1
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 15
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 16
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 16
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp
1 5 10
<210> 17
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 17
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 18
Gly Gly Arg Arg Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 19
Leu Arg Gln Arg Asp Gly Glu Arg Pro
1 5
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 20
Leu Arg Gln Lys Asp Gly Gly Gly Ser Glu Arg Pro
1 5 10
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 21
Leu Arg Gln Lys Asp Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Arg Pro
1 5 10 15
<210> 22
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 22
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Protease cleavage site
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa is Gly or Ser
<400> 23
Glu Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Xaa
1 5
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Protease cleavage site
<400> 24
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly
1 5
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Protease cleavage site
<400> 25
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser
1 5
<210> 26
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 26
Leu Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 27
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 27
Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 28
Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
1 5 10
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 29
Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly
1 5 10 15
Pro
<210> 30
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 30
Gln Leu Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 31
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 31
Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly
1 5 10 15
Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 32
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 32
Val Thr Glu Leu Leu Tyr Arg Met Lys Arg Ala Glu Thr Tyr Cys Pro
1 5 10 15
Arg Pro Leu Leu Ala Ile His Pro Thr Glu Ala Arg His Lys Gln Lys
20 25 30
Ile Val Ala Pro Val Lys Gln Thr
35 40
<210> 33
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 33
Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
<210> 34
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 34
Leu Leu Ala Ile His Pro Thr Glu Ala Arg His Lys Gln Lys Ile Val
1 5 10 15
Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly
20 25 30
Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
35 40
<210> 35
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Self-cleaving polypeptide
<400> 35
Glu Ala Arg His Lys Gln Lys Ile Val Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu
1 5 10 15
Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly
20 25 30
Pro
<210> 36
<211> 7350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vector encoding anti-BCMA CAR
<400> 36
tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gagacggtca 60
cagcttgtct gtaagcggat gccgggagca gacaagcccg tcagggcgcg tcagcgggtg 120
ttggcgggtg tcggggctgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta ctgagagtgc 180
accatcatat gccagcctat ggtgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat 240
tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa 300
tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt 360
tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta 420
aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt 480
caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc 540
tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtgatgc ggttttggca 600
gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat 660
tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa 720
caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg tctatataag 780
cagagctcgt ttagtgaacc gggtctctct ggttagacca gatctgagcc tgggagctct 840
ctggctaact agggaaccca ctgcttaagc ctcaataaag cttgccttga gtgctcaaag 900
tagtgtgtgc ccgtctgttg tgtgactctg gtaactagag atccctcaga cccttttagt 960
cagtgtggaa aatctctagc agtggcgccc gaacagggac ttgaaagcga aagtaaagcc 1020
agaggagatc tctcgacgca ggactcggct tgctgaagcg cgcacggcaa gaggcgaggg 1080
gcggcgactg gtgagtacgc caaaaatttt gactagcgga ggctagaagg agagagtagg 1140
gtgcgagagc gtcggtatta agcgggggag aattagataa atgggaaaaa attcggttaa 1200
ggccaggggg aaagaaacaa tataaactaa aacatatagt tagggcaagc agggagctag 1260
aacgattcgc agttaatcct ggccttttag agacatcaga aggctgtaga caaatactgg 1320
gacagctaca accatccctt cagacaggat cagaagaact tagatcatta tataatacaa 1380
tagcagtcct ctattgtgtg catcaaagga tagatgtaaa agacaccaag gaagccttag 1440
ataagataga ggaagagcaa aacaaaagta agaaaaaggc acagcaagca gcagctgaca 1500
caggaaacaa cagccaggtc agccaaaatt accctatagt gcagaacctc caggggcaaa 1560
tggtacatca ggccatatca cctagaactt taaattaaga cagcagtaca aatggcagta 1620
ttcatccaca attttaaaag aaaagggggg attggggggt acagtgcagg ggaaagaata 1680
gtagacataa tagcaacaga catacaaact aaagaattac aaaaacaaat tacaaaaatt 1740
caaaattttc gggtttatta cagggacagc agagatccag tttggaaagg accagcaaag 1800
ctcctctgga aaggtgaagg ggcagtagta atacaagata atagtgacat aaaagtagtg 1860
ccaagaagaa aagcaaagat catcagggat tatggaaaac agatggcagg tgatgattgt 1920
gtggcaagta gacaggatga ggattaacac atggaaaaga ttagtaaaac accatagctc 1980
tagagcgatc ccgatcttca gacctggagg aggagatatg agggacaatt ggagaagtga 2040
attatataaa tataaagtag taaaaattga accattagga gtagcaccca ccaaggcaaa 2100
gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata ggagctttgt tccttgggtt 2160
cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcgtcaatg acgctgacgg tacaggccag 2220
acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg ctgagggcta ttgaggcgca 2280
acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag ctccaggcaa gaatcctggc 2340
tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt tggggttgct ctggaaaact 2400
catttgcacc actgctgtgc cttggaatgc tagttggagt aataaatctc tggaacagat 2460
ttggaatcac acgacctgga tggagtggga cagagaaatt aacaattaca caagcttggt 2520
aggtttaaga atagtttttg ctgtactttc tatagtgaat agagttaggc agggatattc 2580
accattatcg tttcagaccc acctcccaac cccgagggga cccgacaggc ccgaaggaat 2640
agaagaagaa ggtggagaga gagacagaga cagatccatt cgattagtga acggatccat 2700
ctcgacggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc taggatcaag gttaggaaca 2760
gagagacagc agaatatggg ccaaacagga tatctgtggt aagcagttcc tgccccggct 2820
cagggccaag aacagttgga acagcagaat atgggccaaa caggatatct gtggtaagca 2880
gttcctgccc cggctcaggg ccaagaacag atggtcccca gatgcggtcc cgccctcagc 2940
agtttctaga gaaccatcag atgtttccag ggtgccccaa ggacctgaaa tgaccctgtg 3000
ccttatttga actaaccaat cagttcgctt ctcgcttctg ttcgcgcgct tctgctcccc 3060
gagctcaata aaagagccca caacccctca ctcggcgcga ttcacctgac gcgtctacgc 3120
caccatggca ctccccgtca ccgcccttct cttgcccctc gccctgctgc tgcatgctgc 3180
caggcccgac attgtgctca ctcagtcacc tcccagcctg gccatgagcc tgggaaaaag 3240
ggccaccatc tcctgtagag ccagtgagtc cgtcacaatc ttggggagcc atcttattca 3300
ctggtatcag cagaagcccg ggcagcctcc aacccttctt attcagctcg cgtcaaacgt 3360
ccagacgggt gtacctgcca gattttctgg tagcgggtcc cgcactgatt ttacactgac 3420
catagatcca gtggaagaag acgatgtggc cgtgtattat tgtctgcaga gcagaacgat 3480
tcctcgcaca tttggtgggg gtactaagct ggagattaag ggaagcacgt ccggctcagg 3540
gaagccgggc tccggcgagg gaagcacgaa ggggcaaatt cagctggtcc agagcggacc 3600
tgagctgaaa aaacccggcg agactgttaa gatcagttgt aaagcatctg gctatacctt 3660
caccgactac agcataaatt gggtgaaacg ggcccctgga aagggcctca aatggatggg 3720
ttggatcaat accgaaacta gggagcctgc ttatgcatat gacttccgcg ggagattcgc 3780
cttttcactc gagacatctg cctctactgc ttacctccaa ataaacaacc tcaagtatga 3840
agatacagcc acttactttt gcgccctcga ctatagttac gccatggact actggggaca 3900
gggaacctcc gttaccgtca gttccgcggc cgcaaccaca acacctgctc caaggccccc 3960
cacacccgct ccaactatag ccagccaacc attgagcctc agacctgaag cttgcaggcc 4020
cgcagcagga ggcgccgtcc atacgcgagg cctggacttc gcgtgtgata tttatatttg 4080
ggcccctttg gccggaacat gtggggtgtt gcttctctcc cttgtgatca ctctgtattg 4140
taagcgcggg agaaagaagc tcctgtacat cttcaagcag ccttttatgc gacctgtgca 4200
aaccactcag gaagaagatg ggtgttcatg ccgcttcccc gaggaggaag aaggagggtg 4260
tgaactgagg gtgaaatttt ctagaagcgc cgatgctccc gcatatcagc agggtcagaa 4320
tcagctctac aatgaattga atctcggcag gcgagaagag tacgatgttc tggacaagag 4380
acggggcagg gatcccgaga tggggggaaa gccccggaga aaaaatcctc aggaggggtt 4440
gtacaatgag ctgcagaagg acaagatggc tgaagcctat agcgagatcg gaatgaaagg 4500
cgaaagacgc agaggcaagg ggcatgacgg tctgtaccag ggtctctcta cagccaccaa 4560
ggacacttat gatgcgttgc atatgcaagc cttgccaccc cgctaatgac aggtaccttt 4620
aagaccaatg acttacaagg cagctgtaga tcttagccac tttttaaaag aaaagggggg 4680
actggaaggg ctaattcact cccaaagaag acaagatctg ctttttgcct gtactgggtc 4740
tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga acccactgct 4800
taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaatgtgtg tgttggtttt ttgtgtgtcg 4860
aaattctagc gattctagct tggcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg 4920
ttatccgctc acaattccac acaacatacg agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg 4980
tgcctaatga gtgagctaac tcacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc 5040
gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt 5100
gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct 5160
gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga 5220
taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc 5280
cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg 5340
ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg 5400
aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt 5460
tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt 5520
gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg 5580
cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact 5640
ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt 5700
cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct 5760
gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac 5820
cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc 5880
tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg 5940
ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta 6000
aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca 6060
atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc 6120
ctgactcccc gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc ttaccatctg gccccagtgc 6180
tgcaatgata ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat ttatcagcaa taaaccagcc 6240
agccggaagg gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta tccgcctcca tccagtctat 6300
taattgttgc cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt aatagtttgc gcaacgttgt 6360
tgccattgct acaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt ggtatggctt cattcagctc 6420
cggttcccaa cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg ttgtgcaaaa aagcggttag 6480
ctccttcggt cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc gcagtgttat cactcatggt 6540
tatggcagca ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc gtaagatgct tttctgtgac 6600
tggtgagtac tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg cggcgaccga gttgctcttg 6660
cccggcgtca atacgggata ataccgcgcc acatagcaga actttaaaag tgctcatcat 6720
tggaaaacgt tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta ccgctgttga gatccagttc 6780
gatgtaaccc actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct tttactttca ccagcgtttc 6840
tgggtgagca aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag ggaataaggg cgacacggaa 6900
atgttgaata ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg 6960
tctcatgagc ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag gggttccgcg 7020
cacatttccc cgaaaagtgc cacctgggac tagctttttg caaaagccta ggcctccaaa 7080
aaagcctcct cactacttct ggaatagctc agaggccgag gcggcctcgg cctctgcata 7140
aataaaaaaa attagtcagc catggggcgg agaatgggcg gaactgggcg gagttagggg 7200
cgggatgggc ggagttaggg gcgggactat ggttgctgac taattgagat gagcttgcat 7260
gccgacattg attattgact agtccctaag aaaccattct tatcatgaca ttaacctata 7320
aaaataggcg tatcacgagg ccctttcgtc 7350
<210> 37
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA CAR (without signal sequence)
<400> 37
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu
20 25 30
Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp
145 150 155 160
Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp
165 170 175
Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp
180 185 190
Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala
195 200 205
Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
210 215 220
Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
245 250 255
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
260 265 270
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
275 280 285
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
290 295 300
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg
305 310 315 320
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
325 330 335
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
340 345 350
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
355 360 365
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
370 375 380
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
385 390 395 400
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
405 410 415
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
420 425 430
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
435 440 445
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
450 455 460
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470
<210> 38
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA scFv
<400> 38
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu
20 25 30
Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp
145 150 155 160
Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp
165 170 175
Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp
180 185 190
Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala
195 200 205
Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
210 215 220
Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Ser Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 39
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 40
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 40
gaatctaagt acggaccgcc ctgcccccct tgccct 36
<210> 41
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH3 spacer
<400> 41
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Gly Gln Pro Arg
1 5 10 15
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
20 25 30
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
35 40 45
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
50 55 60
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
85 90 95
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
100 105 110
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
115
<210> 42
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH2-CH3 spacer
<400> 42
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 43
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> IgD-hinge-Fc
<400> 43
Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala
1 5 10 15
Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys
35 40 45
Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro
50 55 60
Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln
65 70 75 80
Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly
85 90 95
Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val
100 105 110
Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn
130 135 140
Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro
145 150 155 160
Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser
180 185 190
Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu
195 200 205
Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro
210 215 220
Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser
225 230 235 240
Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr
245 250 255
Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg
260 265 270
Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His
275 280
<210> 44
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 44
Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg
20
<210> 45
<211> 335
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 45
Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile
20 25 30
Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe
35 40 45
Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr
50 55 60
Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn
65 70 75 80
Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg
85 90 95
Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile
100 105 110
Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val
115 120 125
Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp
130 135 140
Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn
145 150 155 160
Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu
165 170 175
Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser
180 185 190
Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu
195 200 205
Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln
210 215 220
Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly
225 230 235 240
Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro
245 250 255
His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr
260 265 270
Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His
275 280 285
Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro
290 295 300
Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala
305 310 315 320
Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met
325 330 335
<210> 46
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 153-179 of Accession No. P10747)
<400> 46
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 47
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 114-179 of Accession No. P10747)
<400> 47
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
35 40 45
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
50 55 60
Trp Val
65
<210> 48
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 180-220 of P10747)
<400> 48
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 49
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (LL to GG)
<400> 49
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 50
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> 4-1BB (amino acids 214-255 of Q07011.1)
<400> 50
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 51
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 51
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 52
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 52
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Glu Pro Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 53
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 53
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> REPEAT
<222> (5)...(9)
<223> SGGGG is repeated 5 times
<400> 54
Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro
1 5 10
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 55
Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys Asp Gly Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 56
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 56
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met
35 40 45
Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 57
Asp Val Val Met Thr Gln Ser His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ser Gly Ser Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 59
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Met Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser His
20 25 30
Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Gly Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 60
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Arg Asp Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 61
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 61
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Ala Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Asp Ser
35 40 45
Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
50 55 60
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
65 70 75 80
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Asn Thr Arg Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 62
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 63
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 64
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 64
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Glu Met Ala
20
<210> 65
<211> 228
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH2-CH3 spacer
<400> 65
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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100 105 110
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Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Gly Tyr Ser Lys Ser Ile Val Ser Tyr Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 67
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 67
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Val Val Phe Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
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Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 69
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50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Ser Ala Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Ile Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Ser Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Tyr Ser Gly Val Leu Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 71
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 71
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 72
Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 73
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 73
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 74
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 74
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 75
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 75
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 77
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 78
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 80
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 80
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 81
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 81
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 82
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 84
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 86
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 88
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 88
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 89
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 90
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Ser His Asp Met Trp Ser Glu Asp Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 92
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 92
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Arg Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Asn Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Pro Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu
85 90 95
Asn Val His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 94
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 94
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile
20 25 30
Gly Ala His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Ile Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 95
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 96
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 98
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro
85 90 95
Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 100
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 101
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 102
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro
85 90 95
Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 103
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 103
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 104
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu
20 25 30
Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 105
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 105
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys
85 90 95
Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 106
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile
20 25 30
Gly Ala His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Ile Tyr Ser Cys Leu Gln Ser Arg
85 90 95
Ile Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 107
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 108
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 108
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser Ile Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 109
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 110
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Glu Thr
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 111
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-BCMA sdAb
<400> 111
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ile Cys Ile Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ile Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 112
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD28 spacer
<400> 112
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 113
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a TM
<400> 113
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn
20 25
<210> 114
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD28 spacer (truncated)
<400> 114
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
1 5 10 15
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
20 25 30
<210> 115
<211> 46
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a hinge
<400> 115
Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
1 5 10 15
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 116
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a hinge
<400> 116
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 117
<211> 55
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a hinge
<400> 117
Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
1 5 10 15
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
35 40 45
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
50 55
<210> 118
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CTLA4 hinge
<400> 118
Asp Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro
1 5 10 15
Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro
20 25 30
Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp
35
<210> 119
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CTLA4 TM
<400> 119
Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe Tyr
1 5 10 15
Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser
20
<210> 120
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD-1 hinge
<400> 120
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
1 5 10 15
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
20 25 30
Gln Phe Gln Thr Leu Val
35
<210> 121
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD-1 TM
<400> 121
Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp
1 5 10 15
Val Leu Ala Val Ile
20
<210> 122
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc(gamma)RIIIa hinge
<400> 122
Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln
1 5 10 15
<210> 123
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 hinge
<400> 123
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
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<223> anti-BCMA CAR
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA CAR
<400> 171
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1 5 10 15
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<223> anti-BCMA CAR
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA CAR
<400> 173
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA CAR
<400> 174
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a TM
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<400> 180
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 181
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 182
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 183
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy (VH) Anti-BCMA
<400> 184
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light (VL) Anti-BCMA
<400> 185
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1 5 10 15
Arg Val Thr Val Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Val Val Phe Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Val Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD33 Signal peptide
<400> 186
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
<210> 187
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8 alpha signal peptide
<400> 187
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala
<210> 188
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 188
atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgagttac cacacccagc attcctcctg 60
atccca 66
<210> 189
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 189
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro
20
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 190
Glu Val Val Val Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 191
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa is glycine, cysteine, or arginine
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa is cysteine or threonine
<400> 191
Xaa Pro Pro Xaa Pro
1 5
<210> 192
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 192
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 193
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 193
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 194
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 194
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro
1 5 10 15
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
20 25 30
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro
35 40 45
Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
50 55 60
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 195
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 196
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 196
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 197
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG Hinge
<400> 198
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 199
<211> 357
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 199
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly
20 25 30
Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe
35 40 45
Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala
50 55 60
Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile
85 90 95
Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu
100 105 110
Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala
115 120 125
Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu
130 135 140
Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr
145 150 155 160
Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys
165 170 175
Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly
180 185 190
Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu
195 200 205
Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys
210 215 220
Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu
225 230 235 240
Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met
245 250 255
Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala
260 265 270
His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val
275 280 285
Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His
290 295 300
Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro
305 310 315 320
Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala
325 330 335
Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly
340 345 350
Ile Gly Leu Phe Met
355
<210> 200
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 200
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
<210> 201
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 201
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 202
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 202
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 203
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E2A
<400> 203
Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 204
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2A
<400> 204
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 205
<211> 290
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMA-Fc fusion polypeptide
<400> 205
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gly Ser Pro Lys Ser Ser Asp
50 55 60
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala
65 70 75 80
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
85 90 95
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
100 105 110
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
115 120 125
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
130 135 140
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
145 150 155 160
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu
165 170 175
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
180 185 190
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
195 200 205
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
210 215 220
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
225 230 235 240
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
245 250 255
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
260 265 270
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
275 280 285
Gly Lys
290
<210> 206
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 206
Asp Tyr Tyr Val Tyr
1 5
<210> 207
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 207
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 208
Ser Gln Arg Asp Gly Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 209
Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr
1 5
<210> 210
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 210
Asn Pro Asn Ser Gly Gly
1 5
<210> 211
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 211
Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 212
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 212
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn
1 5 10
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 213
Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 214
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 215
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 215
Ala Arg Ser Gln Arg Asp Gly Tyr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 216
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly
1 5
<210> 217
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 217
Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 218
Ser Ser Asn Thr Arg Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 219
Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp
1 5
<210> 220
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 220
Glu Asp Ser
1
<210> 221
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-BCMA scFv
<400> 221
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Ala Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Asp Ser
35 40 45
Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
50 55 60
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
65 70 75 80
Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Asn Thr Arg Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ala Ser Leu
130 135 140
Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr Tyr Val
145 150 155 160
Tyr Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Ser Met Gly Trp
165 170 175
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Ser Gln Arg Asp Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 222
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 223
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 223
Asn Thr Glu Thr Arg Glu
1 5
<210> 224
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 224
Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 225
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 225
Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His
1 5 10 15
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 226
Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 227
Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr
1 5
<210> 228
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 228
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn
1 5 10
<210> 229
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 229
Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala
1 5 10
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 230
Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 231
Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His
1 5 10 15
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 232
Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr
1 5
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 233
Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr
1 5
<210> 234
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 234
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser
1 5
<210> 235
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 235
Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro
1 5
<210> 236
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 236
Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 237
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 237
Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu
1 5 10
<210> 238
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 238
Leu Ala
1
<210> 239
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 239
Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr
1 5
<210> 240
<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMA CAR
<400> 240
atggcactcc ccgtcaccgc ccttctcttg cccctcgccc tgctgctgca tgctgccagg 60
cccgacattg tgctcactca gtcacctccc agcctggcca tgagcctggg aaaaagggcc 120
accatctcct gtagagccag tgagtccgtc acaatcttgg ggagccatct tattcactgg 180
tatcagcaga agcccgggca gcctccaacc cttcttattc agctcgcgtc aaacgtccag 240
acgggtgtac ctgccagatt ttctggtagc gggtcccgca ctgattttac actgaccata 300
gatccagtgg aagaagacga tgtggccgtg tattattgtc tgcagagcag aacgattcct 360
cgcacatttg gtgggggtac taagctggag attaagggaa gcacgtccgg ctcagggaag 420
ccgggctccg gcgagggaag cacgaagggg caaattcagc tggtccagag cggacctgag 480
ctgaaaaaac ccggcgagac tgttaagatc agttgtaaag catctggcta taccttcacc 540
gactacagca taaattgggt gaaacgggcc cctggaaagg gcctcaaatg gatgggttgg 600
atcaataccg aaactaggga gcctgcttat gcatatgact tccgcgggag attcgccttt 660
tcactcgaga catctgcctc tactgcttac ctccaaataa acaacctcaa gtatgaagat 720
acagccactt acttttgcgc cctcgactat agttacgcca tggactactg gggacaggga 780
acctccgtta ccgtcagttc cgcggccgca accacaacac ctgctccaag gccccccaca 840
cccgctccaa ctatagccag ccaaccattg agcctcagac ctgaagcttg caggcccgca 900
gcaggaggcg ccgtccatac gcgaggcctg gacttcgcgt gtgatattta tatttgggcc 960
cctttggccg gaacatgtgg ggtgttgctt ctctcccttg tgatcactct gtattgtaag 1020
cgcgggagaa agaagctcct gtacatcttc aagcagcctt ttatgcgacc tgtgcaaacc 1080
actcaggaag aagatgggtg ttcatgccgc ttccccgagg aggaagaagg agggtgtgaa 1140
ctgagggtga aattttctag aagcgccgat gctcccgcat atcagcaggg tcagaatcag 1200
ctctacaatg aattgaatct cggcaggcga gaagagtacg atgttctgga caagagacgg 1260
ggcagggatc ccgagatggg gggaaagccc cggagaaaaa atcctcagga ggggttgtac 1320
aatgagctgc agaaggacaa gatggctgaa gcctatagcg agatcggaat gaaaggcgaa 1380
agacgcagag gcaaggggca tgacggtctg taccagggtc tctctacagc caccaaggac 1440
acttatgatg cgttgcatat gcaagccttg ccaccccgct aatga 1485
<210> 241
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-BCMA scFv
<400> 241
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly
115 120 125
Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
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<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-BCMA scFv
<400> 271
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser
130 135 140
Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser
145 150 155 160
Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Glu Thr Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
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<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-BCMA scFv
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100 105 110
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130 135 140
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225 230 235 240
Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
Claims (142)
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a) 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법. - 제4항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고; 여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법. - 제8항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제11항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법. - 제14항에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 PBMC로부터 제조된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
- 제21항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
- 제21항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
- 제23항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 T 세포가 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 T 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제32항에 있어서, 단계 (b)가 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 단계 (b)가 대상체에게 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여한 지 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법. - 제35항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계;
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고,
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법. - 제39항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 SCT를 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하며, 여기서 단리는 대상체에게 SCT가 투여된 지 적어도 9개월 후에 수행되는 것인 단계;
(c) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(d) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제42항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에, 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)를 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 BCMA CAR T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법. - 제45항에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- B 세포 성숙 항원 (BCMA) 발현 세포에 의해 유발된 암의 치료를 필요로 하는, 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체에서 BCMA 발현 세포에 의해 유발된 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 제조된 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 PBMC가 단리되는 시점에, 대상체는 PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 마지막으로 받은 것인 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 대상체가, PBMC가 단리되는 시점의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받은 것인 방법.
- 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
- 제51항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
- 제51항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
- 제53항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
- 제32항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
- 제32항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
- 제32항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
- 대상체에서 T 세포 요법 후 혈소판감소증으로부터의 회복까지의 시간을 감소시키는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계;
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계; 및
(c) 대상체에게 제조된 T 세포를 투여하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법. - 제60항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법. - 제62항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법. - 제65항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 줄기 이식을 받았던 것인 방법.
- 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고;
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법. - 제69항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 제69항 또는 제68항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법. - 제72항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 10개월 이내에, 약 11개월 이내에, 약 12개월 이내에, 약 13개월 이내에 또는 약 14개월 이내에, 약 15개월 이내에, 약 16개월 이내에, 약 17개월 이내에 또는 약 18개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 단계 (a)에서 대상체가 결정 단계 전 약 12개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것인 방법.
- 종양 또는 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 T 세포를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법. - 제75항에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 림프종, 폐암, 유방암, 전립선암, 간암, 담관암종, 신경교종, 결장 선암종, 골수이형성증, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 피부 암종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 고형 배세포 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 교모세포종, 점액종, 섬유종, 지방종, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, MALT 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, T 림프구 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 만성 골수 백혈병 (JCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), T 림프구 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 림프구 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 림프구 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T 림프구 림프종, 간비장 T 림프구 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 혈관면역모세포성 T 림프구 림프종, 말초 T 림프구 림프종 (상세불명), 역형성 대세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
- 제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
- 제79항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
- 제79항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
- 제81항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
- 제81항 또는 제82항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
- 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
- 제62항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
- 제62항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
- 제62항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
- 제62항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 T 세포가 종양-특이적 T 세포, 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T 세포), 조작된 T 세포 수용체 (TCR) T 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
- 제62항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 T 세포가 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T 세포)인 방법.
- 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여하는 단계;
(b) 단계 (a)의 적어도 약 9개월 후에 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법. - 제90항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 약 12개월 후에 수행되는 것인 방법.
- 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (a)의 적어도 9개월 전에, 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았던 것인 방법. - 제93항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 약 9개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제93항 또는 제94항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 단계 (a)의 적어도 약 12개월 전에 SCT를 받았던 것인 방법.
- 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 받았었고;
여기서 단계 (a)는 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 9개월 후에 일어나는 것인 방법. - 제97항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 제97항 또는 제98항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체가 결정 단계 전 약 9개월 이내에 SCT를 투여받지 않은 것으로 결정하는 단계;
(b) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(c) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계를 포함하는 방법. - 제100항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 단계 (a)가, 대상체가 SCT를 받은 지 적어도 약 12개월 후에 일어나는 것인 방법.
- 암의 치료의 일부로서 줄기 세포 이식 (SCT)을 투여받은 대상체로부터 BCMA에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (BCMA CAR T 세포)를 제조하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하는 단계; 및
(b) PBMC로부터 BCMA CAR T 세포를 제조하는 단계
를 포함하며, 여기서 단리하는 시점에, 대상체는 적어도 약 9개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법. - 제103항에 있어서, 대상체가 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월 또는 적어도 약 18개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제103항 또는 제104항에 있어서, 대상체가 적어도 약 12개월 전에 SCT를 투여받은 것으로 결정된 것인 방법.
- 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
- 제106항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종이고, 비-호지킨 림프종이 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 또는 외투 세포 림프종인 방법.
- 제106항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
- 제108항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종인 방법.
- 제108항 또는 제109항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
- 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 고위험 다발성 골수종이고, 고위험 다발성 골수종이 R-ISS III기 질환 및/또는 조기 재발을 특징으로 하는 질환인 방법.
- 제90항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식, 동종 줄기 세포 이식, 동계 줄기 세포 이식 또는 탠덤 줄기 세포 이식인 방법.
- 제90항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 제대혈 줄기 세포 이식인 방법.
- 제90항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, SCT가 자가 줄기 세포 이식인 방법.
- 제32항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, PMBC로부터의 T 세포의 제조가
(a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 PBMC를 단리하는 단계; 및
(b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제32항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 제조가
(a) 백혈구분리반출술 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계; 및
(b) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산을 단리된 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제115항 또는 제116항에 있어서, 도입이 CAR을 코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로의 형질도입에 의한 것인 방법.
- 제117항에 있어서, 바이러스 벡터 입자가 렌티바이러스 벡터인 방법.
- 제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 도입 전에, 제조가 T 세포를 활성화시킬 수 있는 작용제로 T 세포의 조성물을 자극하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제119항에 있어서, 작용제가 항-CD3 항체 및/또는 항-CD28 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 제조가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 재조합 핵산이 도입된 세포를 확장시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제121항에 있어서, CAR이 항-BCMA CAR인 방법.
- 제32항 내지 제61항 및 제88항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 BCMA를 표적화하는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제90항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 단일 쇄 Fv 항체 또는 항체 단편 (scFv)을 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제88항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 BCMA에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호전달 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제125항에 있어서, 세포내 신호전달 영역이 공동자극 신호전달 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제126항에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 CD28, 4-1BB 또는 ICOS의 세포내 신호전달 도메인 또는 그의 신호전달 부분을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 또는 제127항에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 세포질 신호전달 도메인과 막횡단 도메인 사이에 있는 것인 방법.
- 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인이 CD28 또는 CD8, 임의로 인간 CD28 또는 CD8로부터의 막횡단 도메인이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제88항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이에 세포외 스페이서를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제130항에 있어서, 스페이서가 CD8로부터의 것이고, 임의로 여기서 스페이서가 CD8α 힌지인 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 막횡단 도메인 및 스페이서가 CD8로부터의 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제90항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 BCMA에 대해 지시된 CAR을 포함하며, 여기서 BCMA에 대해 지시된 CAR이 서열식별번호: 38을 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제89항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 이데캅타진 비클류셀 세포인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제90항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 실타캅타진 오토류셀 세포인 방법.
- 제1항 내지 제31항, 제60항 내지 제89항 및 제115항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 대상체에 대한 T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차를 겪는 것인 방법.
- 제136항에 있어서, 분리반출술 절차가 백혈구분리반출술 절차인 방법.
- 제32항 내지 제59항 및 제90항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 대상체에 대한 BCMA CAR T 세포의 투여 전에 그의 제조를 위한 PBMC를 수집하기 위해 분리반출술 절차를 겪는 것인 방법.
- 제138항에 있어서, 분리반출술 절차가 백혈구분리반출술 절차인 방법.
- 제1항 내지 제31항, 제60항 내지 제89항, 제115항 내지 제132항, 제136항 및 제137항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제59항, 제90항 내지 제135항, 제138항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA CAR T 세포가 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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