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KR20230010251A - 단백질 복합체의 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

단백질 복합체의 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20230010251A
KR20230010251A KR1020227043582A KR20227043582A KR20230010251A KR 20230010251 A KR20230010251 A KR 20230010251A KR 1020227043582 A KR1020227043582 A KR 1020227043582A KR 20227043582 A KR20227043582 A KR 20227043582A KR 20230010251 A KR20230010251 A KR 20230010251A
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KR
South Korea
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ser
gly
thr
complex
domain
Prior art date
Application number
KR1020227043582A
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English (en)
Inventor
존 토마스 멀리건
섀넌 리 오카다
저스틴 리차드 킬리브루
다이앤 루이즈 홀렌보
Original Assignee
보넘 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보넘 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 보넘 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

링커에 의해 연결된 센서 도메인 및 치료 도메인을 포함하는 단백질 복합체, 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 측면에서, 치료 도메인의 활성은 표적 마커에 결합하는 센서 도메인에 대한 의존성을 포함한다.

Description

단백질 복합체의 조성물 및 그의 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2020년 5월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/024,422호를 우선권으로 주장하며, 상기 가특허 출원은 그 전체가 전부 본원에 참조로 포함된다.
국소적으로 필요한 많은 유망한 치료제는 전신 투여 시 독성을 나타낸다. 전신으로 전달될 수 있지만 국소적으로 또는 질환에 대한 마커의 존재 하에 치료적 활성을 나타내도록 조절될 수 있는 약물이 필요하다.
개요
다양한 측면에서, 본 개시는 a) 치료 도메인; b) 링커; 및 c) 센서 도메인을 포함하는 복합체로서, 치료 도메인은 링커에 의해 센서 도메인에 연결되고, 센서 도메인은 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 것인 복합체를 제공한다.
일부 측면에서, 센서 도메인은 마커의 부재 하에 치료 도메인에 결합된다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인이 마커에 결합할 때 센서 도메인에 결합하는 것이 차단된다. 일부 측면에서, 치료 도메인의 활성은 센서 도메인에 치료 도메인을 결합할 때 감소된다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인이 마커에 결합할 때 치료적 활성을 나타낼 수 있다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인이 마커에 결합할 때 치료적으로 활성이다.
일부 측면에서, 센서 도메인은 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 항체 단편 또는 항체 유도체이다. 일부 측면에서, 복합체는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 복합체는 동역학적 특성을 개선하는 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 복합체는 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 복합체는 2 개의 치료 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 복합체는 2 개의 센서 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 복합체는 조절된 치료 단백질이다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 사이토카인, 케모카인, 항체, 항체 단편, 펩타이드 작용제, 펩타이드 길항제, 효소, 가용성 수용체, 성장 인자, 단백질 독소, 가용성 리간드, 소분자, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 측면에서, 항체 또는 항체 단편은 IgG, 단일 도메인 항체 단편, 나노바디, 또는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다.
일부 측면에서, 치료 도메인은 IL-2 수용체 작용제이다. 일부 측면에서, IL-2 수용체 작용제는 IL-2, IL-15, 또는 이들의 변이체 또는 융합체이다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 IFNα, IFNγ IL-12, IL-4, IL-8, IL-10, IL-15, IL-18, IL-21, TGF 베타, 항-CD3 항체, 항-CD28 항체 또는 리간드, CD40, GITR, OX40, CD137, CD27, 또는 사멸 수용체에 대한 항체 또는 리간드, TGFBR2, VEGF-C, 키누레니나제, IL-7, TNF, MICA, MICB, CD47의 세포외 도메인, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체이다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인에 결합한다.
일부 측면에서, 링커는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 측면에서, 링커는 2 개 내지 200 개의 아미노산 길이를 포함한다. 일부 측면에서, 링커는 센서 도메인의 중쇄에 부착되거나, 센서 도메인의 경쇄에 부착되거나, 센서 도메인의 N-말단과의 융합체이거나, 센서 도메인의 C-말단과의 융합체이다. 일부 측면에서, 링커는 치료 도메인의 중쇄에 부착되거나, 치료 도메인의 경쇄에 부착되거나, 치료 도메인의 N-말단과의 융합체이거나, 치료 도메인의 C-말단과의 융합체이다.
일부 측면에서, 치료 도메인의 활성은 센서 도메인에 결합될 때 감소된다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인에 결합될 때 불활성이다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합될 때 치료 도메인의 활성을 차단한다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 센서 도메인이 마커에 결합될 때 활성이다. 일부 측면에서, 마커에 대한 센서 도메인의 친화도는 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 친화도와 같거나 이보다 더 크다.
일부 측면에서, 마커에 대한 센서 도메인의 친화도는 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 친화도보다 적어도 2 배, 5 배, 10 배, 100 배, 1000 배, 10000 배, 또는 100000 배 더 크다.
일부 측면에서, 센서 도메인은 항체 또는 이의 단편이다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 이중특이성 항체의 하나 또는 둘 모두의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 이중특이성 항체는 치료 도메인에 결합할 수 있고 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 이중특이성 항체는 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 제2 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 이중특이성 항체는 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 치료 도메인 및 제2 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 이중특이성 항체는 단일 치료 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, 치료 도메인은 IFNα이고, 제1 마커는 ATP이고, 제2 마커는 CEA이다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 IL-2 수용체 작용제 및 PD-1에 결합한다. 일부 측면에서, IL-2 수용체 작용제는 IL-2, IL-15, 또는 이들의 변이체 또는 융합체이다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 IFNα 및 PD-L1에 결합한다.
일부 측면에서, 마커는 표면 단백질, 세포 표면 마커, 또는 가용성 ATP이다. 일부 측면에서, 마커는 분비된 단백질이다. 일부 측면에서, 마커는 암 세포에 의해 발현된다. 일부 측면에서, 마커는 면역 세포에 의해 발현된다. 일부 측면에서, 마커는 PD-1이다. 일부 측면에서, 마커는 PD-L1이다. 일부 측면에서, 마커는 CEACAM5이다. 일부 측면에서, 마커는 FAP이다. 일부 측면에서, 마커는 LRRC15이다. 일부 측면에서, 마커는 간질 세포에 의해 발현된다. 일부 측면에서, 마커는 내피 세포에 의해 발현된다. 일부 측면에서, 마커는 대사산물이다. 일부 측면에서, 마커는 아데노신, AMP, ADP, 또는 ATP이다. 일부 측면에서, 마커는 키누레닌이다.
일부 측면에서, 센서 도메인은 표 13 또는 표 18로부터 선택된 상보성 결정 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 표 13으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 복합체는 표 15로부터 선택된다.
일부 측면에서, 센서 도메인은 서열번호 1 - 서열번호 20 또는 서열번호 142 - 서열번호 173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 상보성 결정 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 센서 도메인은 서열번호 21 - 서열번호 27, 서열번호 31 - 서열번호 39, 또는 서열번호 127 - 서열번호 141 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 측면에서, 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
다양한 측면에서, 본 개시는 임의의 상기 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다양한 측면에서, 본 개시는 임의의 상기 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 투여는 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 암을 갖는다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 자가면역 질환을 갖는다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 질환을 갖는다. 일부 측면에서, 치료 도메인은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료한다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
참조에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에서 제시된다. 특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불에 따라 특허청에 의해 제공될 것이다. 본 개시의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 개시의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 제시하는 다음의 상세한 설명, 및 첨부 도면을 참고로 하여 얻어질 것이다:
도 1a 및 도 1b는 본 개시의 단백질 복합체의 개략도를 보여준다. 도 1a는 불활성 상태의 예시적인 이중 결합 단백질 복합체를 보여준다. 단백질 복합체는 센서 도메인 및 치료 도메인을 갖는다. 센서 도메인 및 치료 도메인은 링커에 의해 연결된다. 센서 도메인은 치료 도메인에 결합되어 치료 도메인을 불활성화로 만드는 것으로 나타나 있다. 도 1b는 활성 상태의 예시적인 이중 결합 단백질 복합체를 보여준다. 단백질 복합체는 센서 도메인 및 치료 도메인을 갖는다. 센서 도메인 및 치료 도메인은 링커에 의해 연결된다. 센서 도메인은 마커(예를 들어, 종양 마커 또는 다른 질환 마커)에 결합되어 치료 도메인을 활성으로 만드는 것으로 나타나 있다.
도 2는 종양에 결합될 때 활성 상태의 단백질 복합체의 예 및 종양에 결합되지 않을 때 불활성 상태의 단백질 복합체의 예를 보여준다.
도 3은 scFv 항체의 무세포 발현에 사용되는 예시적인 gBlock 서열을 보여준다.
도 4는 후보 PD-L1/IFNα DBA가 IFNα에 결합한다는 것을 보여준다.
도 5는 후보 PD-L1/IFNα DBA가 PD-L1에 결합하는 것을 보여준다.
도 6은 후보 PD-L1/IFNα DBA에 의한 IFNα의 IFNΑR 결합의 억제를 보여준다.
도 7은 IFNα가 서열번호 24 및 서열번호 26의 후보 PD-L1/IFNα DBA에 대한 결합에 대해 PD-L1과 경쟁할 수 있음을 보여준다.
도 8은 사이토카인 치료 도메인 및 DBA를 포함하는 단백질 복합체(좌측) 및 상기 단백질 복합체의 서열(우측)의 개략도를 보여준다.
도 9a 내지 도 9f는 하나 이상의 센서 도메인 및 하나 이상의 치료 도메인을 포함하는 본 개시의 다른 단백질 복합체의 개략도를 도시한다.
도 10은 2 개의 예시적인 PD-L1/IFNα DBA 사이토카인 단백질 복합체(C08 IFNα 및 B09 IFNα, 각각 서열번호 57 - 서열번호 58 및 서열번호 59 - 서열번호 60)에 의한 인터페론 신호전달이 2 개의 대조 IFNα-항체 단백질 복합체(항-HER2 IFNα 및 항-PD-L1 IFNα, 각각 서열번호 63 - 서열번호 64 및 서열번호 61 - 서열번호 62)와 비교하여 감소된다는 것을 보여준다.
도 11은 5 개의 예시적인 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 단백질 복합체(2_A08, 2_A11, 2_B05, 2_B07, 및 7_A04, 각각 서열번호 67 - 서열번호 68, 서열번호 69 - 서열번호 70, 서열번호 71 - 서열번호 72, 서열번호 73 - 서열번호 74 및 서열번호 75 - 서열번호 76)에 의한 IL-2 신호전달이 대조 IL-2-항-HER2 단백질 복합체(서열번호 65 - 서열번호 66)와 비교하여 감소된다는 것을 보여준다.
도 12는 예시적인 PD-L1/IFNα DBA-사이토카인 단백질 복합체의 PD-L1 조절된 IFNα 활성을 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 둘 모두의 센서 도메인이 치료 도메인의 활성을 허용하기 위해 이들의 표적 마커에 결합해야 하도록 치료 도메인 및 2 개의 센서 도메인을 포함하는 이중특이성 항체의 개략도를 보여준다.
도 14a 내지 도 14c는 본 개시에 부합하는 면역글로불린-함유 단백질 복합체를 예시한다.
도 15a 내지 도 15d는 PD-1-Fc 또는 IgG1 대조 단백질로 코팅된 웰에서 도 14a에 도시된 구조를 포함하는 IL-2-연결 단백질 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 활성은 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포(이의 IL-2 수용체의 활성화 시 검출 가능한 색 변화를 일으키는 조작된 인간 신장 세포주)로부터의 630 nm 신호의 성장으로서 측정되었다. 도 15a는 PD-1/IL-2 DBA-IL-2 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 도 15b는 항-Her2 항체-IL-2 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 도 15c는 항-IL-2 항체-IL-2 복합체의 활성을 제공한다. 도 15d는 항-PD-1 항체-IL-2 복합체의 활성을 제공한다.
도 16a 내지 도 16f는 PD-1-Fc 또는 IgG1 대조 단백질로 코팅된 웰에서 도 14b에 도시된 구조를 포함하는 단백질 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 활성은 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포로부터의 630 nm 신호의 성장으로서 측정되었다. 도 16a 내지 도 16c는 3 개의 상이한 PD-1/IL-2 DBA-IL-2 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 도 16d는 항-PD-1 항체-IL-2 복합체의 활성을 제공한다. 도 16e는 항-Her-2 항체-IL-2 복합체의 활성을 제공한다. 도 16f는 항-IL-2 항체-IL-2 복합체의 활성을 제공한다.
도 17a 내지 도 17f는 PD-1-Fc 또는 IgG1 대조 단백질로 코팅된 웰에서 도 14c에 도시된 구조를 포함하는 단백질 복합체의 IL-2 활성을 제공한다. 활성은 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포로부터의 630 nm 신호의 성장으로서 측정되었다. 도 17b 내지 17d는 Fab 아암에 항-PD-1 도메인 및 Fc 아암 상에 PD-1/IL-2 DBA scFv를 포함하는 2 개의 PD-1/IL-2 DBA 복합체에 대한 결과를 제공한다. 도 17a, 도 17c, 및 17e 내지 도 17h는 대조 단백질 복합체에 대한 결과를 제공한다.
도 18은 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체('2B07 IL-2 mut') 및 2 개의 대조 복합체의 야생형 마우스의 혈액 중 혈청 농도 감소의 비율을 제공한다.
도 19a 내지 도 19d는 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체('2B07 IL-2 mut') 및 2 개의 대조 복합체로 처리한 지 5 일 후에 야생형 마우스로부터 수집된 혈액 및 비장 조직에서 CD8+ T 세포 및 NK 세포 수를 제공한다.
도 20은 마우스에서 종양 세포 이식 후 일수의 함수로서 종양 부피 측정을 제공한다. 마우스는 PD-1/IL-2 DBA-IL-2 복합체, IL-2가 결여된 PD-1/IL-2 DBA 복합체, 또는 이소형 대조의 다양한 정맥내 용량을 투여받았다.
도 21a 내지 도 21f는 6 개의 개별 DBA PDL1-IFN 변이체에 대한 PD-L1의 존재(삼각형) 및 부재(사각형)에서의 IFNαR2 결합에 대한 결과를 제공한다.
도 22a 내지 도 22h는 5 개의 PD-L1/IFNα DBA-사이토카인 복합체 및 3 개의 대조 복합체에 의한 IFNαR2 결합을 제공한다.
도 23a 내지 도 23d는 4 개의 개별 항-PD-L1 및 항-IL-15 DBA에 의한 PD-L1 및 IL-15 결합의 ELISA 측정치를 제공한다.
도 24a 내지 도 24f는 4 개의 scFv DBA-IL-15 복합체 및 2 개의 단일특이성 항-IL-15 항체 IL-15 복합체에 대한 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포 비색 반응에 의해 측정된 바와 같은 IL-15 활성을 제공한다.
도 25a 내지 도 25d는 2 개의 DBA-IL-15 복합체 및 PDL1-IFN DBA 대조 단백질 복합체에 대한 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포 비색 반응에 의해 측정된 바와 같은 IL-15 활성을 제공한다.
도 26은 CEA에 결합하는 5 개의 이중-결합 scFv에 대한 ELISA 결합 데이터를 보여준다.
도 27a 내지 도 27f는 3 개의 DBA-사이토카인 단백질 복합체, IFNα 단일특이적 결합 scFv, 및 2 개의 비-IFNα 결합 scFv에 의한 IFNαR2 결합을 입증한다.
도 28a는 LRRC15에 대한 6 개의 scFv의 ELISA 결합 데이터를 제공한다. 도 28a로부터의 결과는 도 28b에 요약되어 있다.
도 29a 내지 도 29f는 4 개의 LRRC15-IFN-α DBA-IFNα 복합체 및 2 개의 대조 복합체에 의한 IFNαR2 결합을 요약한 것이다.
상세한 설명
본 개시는 단백질 복합체의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 유망한 치료제는 종종 유해한 부작용, 또는 전신 표적내 독성으로 인해 실현될 수 없다. 관련 세포 및 표적이 존재하는 경우, 국소적으로 치료 효능을 특이적으로 나타내는 단백질 복합체가 본원에 제공된다. 또한, 본 개시의 단백질 복합체는 자가-조절되어, 특정 마커의 부재 하에 불활성으로 유지되고 특정 마커의 존재 하에 활성화된다. 본원에 개시된 단백질 복합체는 링커를 통해 치료 도메인(예를 들어, 사이토카인, 치료 항체 도메인, 수용체, 리간드)에 연결된 센서 도메인(예를 들어, 항체 또는 scFv)을 포함할 수 있다. 센서 도메인은 마커 및 치료 도메인이 센서 도메인에 대한 결합에 대해 경쟁하도록 치료 도메인 및 특정 마커에 대해 친화도를 갖는 이중 결합 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중 결합 단백질은 이중 결합 항체이다. 마커의 부재 하에, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하여, 치료 도메인이 활성을 발휘할 수 없게 만든다. 센서 도메인이 마커에 결합될 때, 치료 도메인은 결합되지 않고 활성을 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체에 의한 치료적 활성의 조절은 가역적일 수 있으며, 즉, 센서 도메인이 마커로부터 해리될 때, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하여 치료 도메인이 다시 한 번 활성을 발휘할 수 없게 만들 수 있다. 따라서, 본 개시의 단백질 복합체는 마커의 존재 하에 치료 도메인을 조절하고, 마커에 결합하고, 치료 도메인을 활성으로 만드는 센서 도메인을 포함한다. 약학적 제형을 포함하는 다양한 구조 및 조성의 단백질 복합체가 본원에 개시된다. 또한, 단백질 복합체를 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에서 사용되는 "마커"는 본원에 개시된 단백질 복합체의 센서 도메인에 의해 결합되는 모이어티를 지칭할 수 있다. "마커"의 비-제한적인 예는 단백질, 단백질 변형, 탄수화물, 대사산물, 또는 항체에 의해 결합될 수 있는 임의의 다른 분자를 포함한다. 마커는 또한 질환-특이적 마커, 예컨대, 질환 상태(예를 들어, 암)의 분자 마커를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "표적"은 본원에 개시된 단백질 복합체의 치료 도메인이 작용할 수 있는 분자를 지칭할 수 있다. "표적"의 비-제한적인 예는 사이토카인 수용체, 사이토카인, 리간드, 효소 기질, 또는 치료 도메인에 의해 접촉될 때 단백질 복합체가 투여된 대상체(예를 들어, 인간 또는 비-인간 인간 동물)에 치료적 영향을 갖는 임의의 다른 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 "항체"는 항체 가변 도메인의 일부 또는 전부를 함유하는 항체, 항체 유도체, 또는 이의 단편(들)을 지칭할 수 있다.
용어 "재조합 핵산"은 자연 발생적이지 않은 뉴클레오타이드 서열을 갖는 합성 핵산을 지칭한다. 재조합 핵산은 실험실에서 합성될 수 있다. 재조합 핵산은 효소적 제한 분해, 결찰, 및 DNA 클로닝과 같은 DNA의 효소적 변형을 이용함으로써 재조합 DNA 기술을 사용함으로써 제조된다. 본원에서 사용되는 재조합 핵산은 DNA, 또는 RNA일 수 있다. 재조합 DNA는 시험관내에서 전사되어 메신저 RNA(mRNA)를 생성할 수 있고, 재조합 mRNA는 분리되고, 정제되고, 세포를 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 재조합 핵산은 단백질 또는 폴리펩타이드를 코딩할 수 있다. 적합한 조건 하에 재조합 핵산은 살아있는 세포에 혼입될 수 있고, 살아있는 세포 내부에서 발현될 수 있다. 본원에서 사용되는 핵산의 "발현"은 일반적으로 핵산의 전사 및/또는 번역을 지칭한다. 핵산 발현의 산물은 일반적으로 단백질이지만 mRNA일 수도 있다. 재조합 핵산이 혼입된 세포에서 재조합 핵산에 의해 코딩된 mRNA의 검출은 핵산이 세포에서 "발현"된다는 긍정적인 증거로 간주된다.
핵산을 세포에 삽입 또는 혼입시키는 과정은 형질전환, 형질감염 또는 형질도입을 통해 이루어질 수 있다. 형질전환은 박테리아 세포에 의한 외래 핵산의 흡수 과정이다. 이러한 과정은 플라스미드 DNA의 증식, 단백질 생산, 및 다른 적용에 적합하다. 형질전환은 재조합 플라스미드 DNA를 환경으로부터 세포외 DNA를 흡수하는 적격 박테리아 세포에 도입한다. 일부 박테리아 종은 특정 환경 조건에서 자연적으로 적격이지만, 적격은 실험실 환경에서 인위적으로 유도된다. 형질감염은 DNA, RNA, 또는 항체와 같은 소분자를 진핵 세포로 강제 도입하는 것이다. 생애를 혼란스럽게 하기 위해, '형질감염'은 또한 박테리아 세포에 박테리오파지를 도입하는 것을 지칭한다. '형질도입'은 표적 세포로의 재조합 바이러스 벡터 입자의 도입을 나타내기 위해 주로 사용되는 반면, '감염'은 야생형 바이러스에 의한 인간 또는 동물의 자연 감염을 지칭한다.
단백질 복합체
본 개시는 치료적 활성을 자가-조절할 수 있는 복합체를 제공한다. 본 개시의 단백질 복합체는 센서 도메인 및 치료 도메인을 포함할 수 있다. 센서 도메인 및 치료 도메인은 링커에 의해 연결될 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인의 활성을 조절할 수 있다. 치료 도메인의 활성의 조절은 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 결합을 포함하여, 치료 도메인이 치료적 활성을 발휘할 수 없게 만들 수 있다. 치료 도메인의 활성의 조절은 센서 도메인이 마커에 결합할 때 센서 도메인에 의한 치료 도메인의 결합 해제 또는 방출을 추가로 포함할 수 있다. 마커는 질환과 관련된 세포에 의해 발현될 수 있다. 예를 들어, 질환은 암일 수 있고, 세포는 종양 세포일 수 있고, 마커는 종양 세포 상에서 발현되는 종양-특이적 마커일 수 있다. 따라서, 본 개시의 단백질 복합체는 치료 도메인의 센서 도메인-의존적 활성이 심지어 단백질 복합체의 전신 투여에도 국소화된 활성을 가능하게 하기 때문에 우수한 약물 후보이다. 그 자체로 투여되는 치료 도메인과 비교하여, 본 개시의 단백질 복합체는 치료 도메인의 조절된 치료적 활성을 나타낸다. 결과적으로, 그 자체로 투여되는 유리 치료 도메인과 비교하여, 본 개시의 단백질 복합체는 감소된 전신-표적내 독성을 나타낸다.
본 개시의 단백질 복합체는 Fc 영역을 가질 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 동역학적 특성을 개선하는 도메인을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 단백질 복합체는 반감기 연장제, 예컨대, Fc 영역, 알부민, PEG, 또는 다른 양쪽이온성 폴리머에 추가로 커플링될 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 가질 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 2 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄를 가질 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 다수의 센서 도메인 및 다수의 치료 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 단백질 복합체는 2 개의 센서 도메인 및 2 개의 치료 도메인을 포함할 수 있고, 이들 모두는 연결되고 2 개의 치료 도메인은 2 개의 센서 도메인에 결합된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 단백질 복합체는 2 개의 센서 도메인 및 1 개의 치료 도메인을 포함할 수 있고, 이들 모두는 연결되고 치료 도메인은 둘 모두의 센서 도메인 또는 2 개의 센서 도메인 중 단지 하나에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마커는 세포 표면 단백질과 같은 표면 단백질일 수 있다. 마커는 또한 가용성 ATP일 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커는 분비된 단백질일 수 있다. 예를 들어, 분비된 단백질은 종양 세포를 증식시킴으로써 방출되는 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커는 암 세포에 의해 발현될 수 있다. 마커는 면역 세포에 의해 발현될 수 있다. 마커는 간질 세포에 의해 발현될 수 있다. 마커는 내피 세포에 의해 발현될 수 있다. 예시적인 마커는 PD1, PD-L1, CEACAM5, FAP, LRRC15, 대사산물, 아데노신, AMP, ADP, ATP, 또는 키누레닌을 포함한다. 다른 마커는 CRIPTO, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, 당단백질 NMB, CanAg, HER2(ErbB2/Neu), CD56(NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA(전립선 특이적 막 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, 멜라노트랜스페린, Muc16 및 TMEFF2, 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 제10,561,739호에 기재된 임의의 다른 마커를 포함할 수 있다. 다른 마커는 또한 BMPR1B, E16, STEAP1, 0772P, MPF, Naρi3b, Sema 5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, STEAP2, TrpM4, CD21, CD79b, FcRH2, NCA, MDP, IL20Rα, 브레비칸, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD79a, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, FCRHI, IRTA2, 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO 2005/082023호에 기재된 임의의 다른 마커를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 결합 대 마커에 대한 센서 도메인의 결합은 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 상대적 친화도에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 해리 상수보다 낮은 마커에 대한 해리 상수(Kd)를 가질 수 있다. 따라서, 센서는 치료 도메인보다 마커에 대해 더 높은 친화도(더 낮은 Kd)을 가질 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은, 예를 들어, 친화도 성숙에 의해 치료 도메인보다 마커에 대해 더 높은 친화도(더 낮은 해리 상수)을 갖도록 조작될 수 있다. 마커의 부재 하에, 본 개시의 센서 도메인은 치료 도메인이 센서 도메인에 의해 결합되도록 치료 도메인에 대해 충분히 높은 친화도를 가질 수 있다. 마커의 존재 하에, 마커에 대한 센서 도메인의 친화도는 충분히 높고(낮은 해리 상수), 따라서 마커는 센서 도메인에 대한 결합에 대해 치료 도메인을 능가한다. 결과적으로, 평형 결합은 센서 도메인이 치료 도메인에 결합된 상태에서 치료 도메인이 비결합되고 센서 도메인이 마커에 결합하는 상태로 전환된다.
센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 2 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 5 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 10 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 15 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 20 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 25 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 30 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 35 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 40 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 45 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 50 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 60 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 70 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 80 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 90 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 100 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 150 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 200 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 250 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 300 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 350 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 400 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 450 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 500 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 1000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 10000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 100000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 2 배 내지 10 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 10 배 내지 20 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 20 배 내지 30 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 30 배 내지 40 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 40 배 내지 50 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 50 배 내지 100 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 100 배 내지 150 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 150 배 내지 200 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 200 배 내지 250 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 250 배 내지 300 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 300 배 내지 350 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 350 배 내지 400 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 400 배 내지 450 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 450 배 내지 500 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 500 배 내지 1000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 10 배 내지 80 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 30 배 내지 70 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 40 배 내지 60 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 20 배 내지 50 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 10 배 내지 1000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 70 배 내지 500 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 100 배 내지 500 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 500 배 내지 750 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 250 배 내지 750 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 1000 배 내지 100000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다. 센서 도메인은 치료 도메인에 대한 친화도보다 적어도 2 배 내지 100000 배 더 높은 마커에 대한 친화도를 가질 수 있다.
본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 본원에 개시된 CDR 중 어느 하나에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 상보적 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나를 갖는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다.
단백질 복합체, 또는 이의 단편은 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 92%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 가질 수 있다. 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나, 또는 이의 단편이다.
본 개시의 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나 또는 이의 단편에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖고, 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR을 가질 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 임의의 조합 또는 순서로 배열된 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142-173, 또는 서열번호 238-252로부터 선택된 CDR을 가질 수 있다.
임의의 상기의 단편은 센서의 기능적 결합 도메인 또는 치료제의 임의의 기능적 치료 도메인을 보유할 수 있다. 예를 들어, 이중 결합 항체 단백질 복합체는 마커 및 치료 도메인에 결합할 수 있는 전체 항체 또는 항체의 영역을 갖는 단편을 포함할 수 있다. 후자의 경우, 단편은 마커 및 치료 도메인에 결합할 수 있는 scFv일 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체의 예시적인 서열은 하기 표 1에 제시되어 있다.
표 1 - 예시적인 단백질 복합체
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
A. 센서 도메인
본 개시의 단백질 복합체는 센서 도메인을 포함한다. 센서 도메인은 제1 모이어티의 존재를 감지하고 제2 모이어티를 조절할 수 있는 임의의 단백질일 수 있고, 여기서 제1 모이어티는 마커(예를 들어, 종양 세포 마커)이고 제2 모이어티는 치료 도메인(예를 들어, 사이토카인 치료 도메인)이다. 예를 들어, 본 개시는 제1 모이어티에 결합하고 제2 모이어티의 활성을 차단할 수 있는 항체 또는 항체 단편일 수 있는 센서 도메인을 제공하며, 여기서 제1 모이어티는 마커(예를 들어, 종양 마커)이고, 제2 모이어티는 치료 도메인(예를 들어, 사이토카인 치료 도메인)이다. 제1 모이어티의 부재 하에, 센서 도메인은 제2 모이어티에 결합한다. 제1 모이어티가 시스템에 도입되는 경우, 센서 도메인은 제1 모이어티에 결합하고 제2 모이어티를 결합 해제한다. 따라서, 제2 모이어티의 결합 및 결합 해제는 가역적이다. 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하고 이것이 이의 표적(예를 들어, 수용체, 리간드, 또는 기질)에 결합하는 것을 방지함으로써 치료 도메인의 활성을 불활성화시키거나 차단한다. 센서 도메인은 마커의 결합 시 이의 표적에 작용하도록 이를 방출함으로써 치료 도메인을 조절한다.
일부 실시양태에서, 센서 도메인은 이중 결합 단백질, 예컨대, 이중 결합 항체이다. 이중 결합 단백질은 마커 및 치료 도메인에 결합할 수 있다. 본 개시의 이중 결합 단백질은 마커 및 치료 도메인에 결합하도록 선택되거나 조작될 수 있다. 이중 결합 단백질은 치료 도메인과 비교하여 마커에 대해 더 높은 친화도를 가질 수 있다. 이중 결합 단백질은 치료 도메인과 비교하여 마커에 대해 더 높은 친화도를 갖도록 친화도 성숙될 수 있다.
일부 실시양태에서, 센서 도메인은 항체이다. 센서 도메인은 또한 항체의 단편일 수 있다. 본원에 개시된 센서 도메인에 부합하는 항체의 단편은 마커와 치료 도메인 둘 모두에 대해 이중 결합을 나타내는 능력을 보유한다. 이중특이성 항체의 하나 또는 둘 모두의 도메인은 본 개시의 단백질 복합체의 센서 도메인일 수 있다. 이중특이성 항체가 사용되는 경우, 이중특이성 항체는 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고, 또한 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 치료 도메인 및 제1 마커에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 제2 마커에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 치료 도메인 및 제1 마커에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 치료 도메인 및 제2 마커에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항원 결합 도메인은 동일한 치료 도메인에 결합할 수 있다(도 13).
일부 실시양태에서, 2 개의 센서 도메인은 링커에 의해 2 개의 항체 도메인에 부착된 단일 IFNα 도메인에 결합할 수 있고; CEA(제1 마커) 및 IFNα 도메인에 결합할 수 있는 제1 항체 도메인과 ATP(제2 마커) 및 IFNα 도메인에 결합할 수 있는 제2 항체 도메인에 의해 IFNα가 CEA 및 ATP의 존재 하에서만 이의 수용체에 결합할 수 있다(도 13).
일부 실시양태에서, 센서 도메인은 항-PD1 또는 항-PDL1 항체 또는 이의 단편(예를 들어, PD1 또는 PD-L1에 결합하는 scFv)이다. 일부 실시양태에서, 센서 도메인은 표면 단백질, 예컨대, 세포 표면 단백질, 가용성 ATP, 분비 단백질, PD1, PD-L1, CEACAM5, FAP, LRRC15, 대사산물, 아데노신, AMP, ADP, ATP, 또는 키누레닌, 또는 CRIPTO, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, 당단백질 NMB, CanAg, HER2(ErbB2/Neu), CD56(NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA(전립선 특이적 막 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, 멜라노트랜스페린, Muc16 및 TMEFF2, BMPR1B, E16, STEAP1, 0772P, MPF, Naρi3b, Sema 5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, STEAP2, TrpM4, CD21, CD79b, FcRH2, NCA, MDP, IL20Rα, 브레비칸, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD79a, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, FCRHI, IRTA2, 시알산, 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 제US 10,561,739호 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 제WO 2005/082023호에 기재된 임의의 다른 마커를 포함하는 마커에 결합한다.
일부 실시양태에서, 센서 도메인은 조건-의존적 표적 친화도를 포함한다. 다양한 암 세포 유형을 포함하는 많은 세포 유형은 건강한 세포와 구별되는 특정 세포외 및 조직-특이적 미세환경을 생성한다. 최근, 세포외 나트륨 고갈과 특정 뇌암 사이의 연관성에 상당한 관심이 집중되었다. 추가 예로서, 일부 암은 막 양성자화 및 입체형태 패턴의 변화에 영향을 미칠 수 있는 낮은 pH 미세환경을 생성한다. 따라서, 센서 도메인은 특정 조건의 존재 하에 표적 마커에 대한 향상된 친화도를 포함할 수 있다. 센서 도메인은 pH, 온도, 염도, 삼투압, 또는 이들의 임의의 조합에 반응성일 수 있다. 예를 들어, 센서 도메인은 특정 조건의 존재 하에 표적 분자에 대해 한 자릿수 더 큰 친화도 또는 치료 도메인에 대해 한 자릿수 더 낮은 친화도를 포함할 수 있다. 특정 조건은 센서(예를 들어, 센서의 전하 또는 입체형태), 표적(예를 들어, 표적의 전하 또는 용해도), 또는 둘 모두에 영향을 미칠 수 있다.
B. 치료 도메인
본 개시의 단백질 복합체는 치료 도메인을 포함한다. 본 개시의 치료 도메인은 링커를 통해 센서 도메인에 연결되어 단백질 복합체를 형성한다. 치료 도메인은 표적에 결합함으로써 치료적 활성을 발휘할 수 있다. 예를 들어, 치료 도메인은 사이토카인일 수 있고 이의 표적은 수용체 표적일 수 있다. 사이토카인이 이의 수용체 표적에 결합하면, 사이토카인은 세포 증식, 활성화, 분화를 조절할 수 있고/있거나 항종양 또는 항바이러스 활성을 발휘할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체에 부합되는 치료 도메인은 사이토카인, 케모카인, 항체, 항체 단편, 펩타이드 작용제, 펩타이드 길항제, 효소, 가용성 수용체, 성장 인자, 단백질 독소, 가용성 리간드, 소분자, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은 IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, Fab, F(ab)'2, 단일 도메인 항체 단편(예를 들어, 나노바디), 디아바디, scFab, scFv, (scFv)2, 또는 임의의 단편(예를 들어, Fc 도메인 또는 CH 도메인) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 단백질 복합체는 IL-2 수용체 작용제, IL-12 수용체 작용제, 또는 IFNα, 또는 이들 사이토카인의 변이체 또는 융합체를 포함하는 치료 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 도메인은 IFNα, IFNγ IL-12, IL-4, IL-8, IL-10, IL-15, IL-18, IL-21, TGF 베타, 항-CD3 항체, 항-CD28 항체 또는 리간드, CD40, GITR, OX40, CD137, CD27, 또는 사멸 수용체에 대한 항체 또는 리간드, TGFBR2, VEGF-C, 키누레니나제, IL-7, TNF, MICA, MICB, CD47의 세포외 도메인, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체일 수 있다. 치료 도메인은 또한 임의의 상기 언급된 모이어티의 단편일 수 있다. 단편은 이의 표적(예를 들어, IL-2 수용체)에 대한 결합에 필요한 모이어티의 기능적 영역 및 활성에 필요한 임의의 기능적 영역을 보유한다.
C. 링커
본원에 개시된 단백질 복합체는 링커를 포함할 수 있다. 링커는 센서 도메인 및 치료 도메인과 같은 2 개의 도메인을 연결할 수 있다. 링커는 센서 도메인의 두 부분, 예를 들어, 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 연결할 수 있다. 다양한 링커는 본 개시의 단백질 복합체에 부합한다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미노산 링커 또는 화학적 링커일 수 있다.
링커는 안정한 링커일 수 있다. 예를 들어, 링커는 센서 도메인이 마커에 결합할 때에도 치료 도메인과 센서 도메인 사이의 연결을 유지할 수 있고, 이에 의해 센서 도메인으로부터 치료 도메인을 결합 해제할 수 있다. 예를 들어, 센서 도메인이 치료 도메인을 결합 해제할 수 있지만, 치료 도메인은 링커를 통해 센서 도메인에 연결된 상태로 남아 있을 수 있다. 이러한 활성에 부합하는 링커의 예는 비-절단 가능한 링커를 포함할 수 있다.
링커는 또한 가요성 링커일 수 있다. 가요성 링커는 치료 도메인이 센서 도메인으로부터 결합 해제되면 치료 도메인이 이의 표적에 결합할 수 있게 하기에 충분히 긴 링커이다. 링커의 유연성은 치료 효능에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 센서 도메인의 마커에 대한 결합 및 치료 도메인의 결합 해제 시, 치료 도메인은 이의 치료 표적(예를 들어, 마커와 동일한 세포 표면 상의 수용체 또는 마커에 인접한 세포 표면)을 접하고 결합할 수 있어야 한다. 치료 도메인이 이의 치료 표적에 결합할 수 있을 만큼 링커가 충분히 가요성이지 않은 경우, 치료 효능이 감소되거나 발휘되지 않을 수 있다. 링커가 가요성일 때, 치료 도메인은 이들의 치료 표적에 결합할 수 있고 높은 치료 효능을 발휘할 수 있다. 링커의 가요성은 링커의 길이로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 짧은 링커는 치료 도메인이 이의 표적에 결합하는 것을 입체적으로 방해할 수 있다. 더 긴 링커는 단백질 복합체가 더 가요성이도록 하고 치료 도메인이 이들의 표적에 결합하도록 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 너무 긴 링커는 센서 도메인이 치료 도메인에 결합하고 마커의 부재 하에 활성을 억제하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 너무 긴 링커는 단백질 치료 도메인의 안정성 또는 생체내 단백질 치료 도메인의 반감기에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커는 센서 도메인의 중쇄 또는 센서 도메인의 경쇄에 부착될 수 있다. 링커는 센서 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 치료 도메인의 중쇄 또는 경쇄에 부착될 수 있거나 치료 도메인의 N-말단 또는 C-말단과 융합된다. 예를 들어, 링커는 scFV 또는 ScFab의 N-말단 또는 C-말단에 부착될 수 있다.
아미노산 링커. 아미노산 링커는 임의의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 선호되는 아미노산 잔기는 엔트로피적으로 가요성인 아미노산 잔기이다. 본 개시의 아미노산 링커에서 선호되는 아미노산 잔기는 글리신 및 세린을 포함할 수 있다. 다른 바람직한 아미노산 잔기는 알라닌, 프롤린, 트레오닌, 및 글루탐산을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 아미노산 링커는 3 개 내지 60 개의 아미노산 잔기 길이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 링커는 20 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 링커는 40 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 링커는 60 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 링커는 80 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 5 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 10 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 15 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 20 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 25 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 30 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 35 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 40 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 45 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 50 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 55 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 60 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 65 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 70 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 75 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 80 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 85 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 90 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 95 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 100 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 110 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 120 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 130 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 140 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 150 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 160 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 170 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 180 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 190 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 200 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 300 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 400 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 적어도 500 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 5 개 내지 10 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 10 개 내지 15 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 15 개 내지 20 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 20 개 내지 25 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 25 개 내지 30 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 30 개 내지 35 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 35 개 내지 40 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 40 개 내지 45 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 45 개 내지 50 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 50 개 내지 55 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 55 개 내지 60 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 60 개 내지 65 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 65 개 내지 70 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 70 개 내지 75 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 75 개 내지 80 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 80 개 내지 85 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 85 개 내지 90 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 90 개 내지 95 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 95 개 내지 100 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 5 개 내지 80 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 20 개 내지 40 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 20 개 내지 80 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 30 개 내지 60 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 40 개 내지 50 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 10 개 내지 30 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 10 개 내지 20 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 5 개 내지 25 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 25 개 내지 75 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 100 개 내지 500 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 100 개 내지 300 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 5 개 내지 500 개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 100 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 90 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 80 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 70 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 60 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 50 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 40 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 30 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 20 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 10 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 95 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 90 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 85 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 80 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 75 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 70 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 65 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 60 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 55 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 50 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 45 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 40 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 35 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 30 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 25 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 20 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 15 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 10 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 200 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 300 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 400 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 500 개 이하의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
비-절단 가능한 링커.
본 개시의 비-절단 가능한 링커는 안정한 화학적 링커를 포함할 수 있다. 센서 도메인과 치료 도메인을 연결하기 위한 본 개시의 단백질 복합체에서의 사용에 부합되는 비-절단 가능한 링커의 예는 티오에테르 링커, 알킬 링커, 폴리머 링커를 포함할 수 있다. 링커는 SMCC 링커 또는 PEG 링커일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 링커는 PEG 링커일 수 있다.
비-절단 가능한 링커는 또한 비-단백질분해적으로 절단 가능한 펩타이드를 포함할 수 있다. 비-단백질분해적으로 절단 가능한 펩타이드는 주어진 샘플 또는 유기체에 존재하는 프로테아제에 대해 불활성일 수 있다. 예를 들어, 펩타이드는 모든 인간 프로테아제 절단 서열에 대해 불활성일 수 있고, 이에 의해 인간 및 인간 샘플 내에 높은 정도의 안정성을 포함할 수 있다. 이러한 펩타이드는 또한 프로테아제 절단 부위를 불활성으로 만들거나 프로테아제에 접근 불가능하게 만드는 이차 구조를 포함할 수 있다. 본 개시의 비-절단 가능한 링커는 pH 7 완충제 중 25℃에서 인간 프로테아제의 존재 하에 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 4 시간, 적어도 8 시간, 적어도 12 시간, 적어도 16 시간, 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 1 주, 적어도 2 주, 또는 적어도 1 개월의 절단 반감기를 포함할 수 있다.
D. 단백질 복합체 구조
본 개시는 다양한 구조에 걸쳐 있는 매우 다양한 단백질 복합체를 제공한다. 본 개시의 단백질 복합체는 단일 단위로서 발현되는 치료 도메인 및 센서 도메인을 포함할 수 있다. 치료 도메인은 센서 도메인의 N-말단 연장부로서, 센서 도메인의 C-말단 연장부로서 발현되거나, 센서 도메인 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 N-말단에서 C-말단으로, 치료 도메인, 펩타이드 링커, scFv 도메인, 및 선택적으로 태그, 예컨대, 정제 태그(예를 들어, V5 또는 myc 태그) 또는 국재화 신호를 포함하는 펩타이드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 치료 도메인 및 센서 도메인은 발현 후에 커플링(예를 들어, 화학적으로 커플링)될 수 있다.
단백질 복합체는 복수의 단백질 서브유닛을 포함할 수 있다. 복수의 단백질 서브유닛(예를 들어, 치료 도메인 및 센서 도메인, 2 개의 센서 도메인, 또는 센서 도메인의 2 개의 서브유닛)은 발현 후에 화학적으로 또는 물리적으로 커플링될 수 있다. 복수의 단백질 서브유닛은 복수의 센서 및/또는 치료 도메인을 포함할 수 있다. 센서 및/또는 치료 도메인은 단일 단백질 서브유닛, 다중 단백질 서브유닛, 또는 이의 일부로 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 도메인은 면역글로불린 경쇄 및 면역글로불린 중쇄의 일부를 포함하는 항체 Fab 영역을 포함할 수 있다.
복수의 단백질 서브유닛은 이들의 선택적 커플링을 용이하게 하는 물리적 핸들을 포함할 수 있다. 물리적 핸들은 단백질 서브유닛 사이의 자발적, 비가역적, 및/또는 비-매개(예를 들어, 샤페론 단백질 또는 촉매 복합체를 필요로 하지 않음) 커플링을 가능하게 하여, 복합체 및 비대칭 단백질 복합체를 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 단일 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현된 2 개의 별개의 단백질 복합체 서브유닛은 세포 외수송 전에 자발적으로 및 비가역적으로 커플링되는 물리적 핸들을 포함할 수 있다. 이러한 물리적 핸들은 '노브-인투-홀(knob-into-hole)'(KIH) 작제물 또는 전하-스왑 작제물을 포함할 수 있고, 여기서 2 개의 단백질 서브유닛은 상호 결합 친화도 및 특이성을 갖는 물리적 구조를 포함한다. 이러한 물리적 핸들은 디설파이드 결합을 형성하도록 구성된 복수의 티올과 같은 공유 결합 쌍을 포함할 수 있다. 물리적 핸들은 동일하거나 별개의 도메인을 포함하는 단백질 복합체의 용이한 생산을 가능하게 할 수 있다.
단백질 복합체는 2 개 이상의 동일한 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 단백질 복합체의 예는 2 개의 IL-2 치료 도메인에 커플링된 항체(다중-센서 도메인)를 예시하는 도 14a에 제공되어 있다. 이 예에서, 단백질 복합체는 적격 항체를 형성하도록 복합체화된 2 개의 단백질 면역글로불린 경쇄 서브유닛 및 2 개의 면역글로불린 중쇄 서브유닛을 포함한다. 2 개의 면역글로불린 중쇄 서브유닛은 IL-2 치료 도메인에 커플링된 N-말단 링커를 포함한다. 각각의 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 경쇄에 커플링되어, 단백질 복합체는 각각 링커에 의해 치료 도메인에 개별적으로 커플링된 2 개의 Fab 영역을 포함한다.
상기 예는 2 개의 동일한 센서 도메인 및 2 개의 동일한 치료 도메인을 갖는 대칭 단백질 복합체를 제공하지만, 단백질 복합체는 또한 복수의 별개의 센서 및/또는 치료 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 단백질 복합체는 중쇄-경쇄 쌍을 포함하는 제1 아암, 및 scFv, scFab, VH, 또는 이의 단편과 같은 항체 단편을 포함하는 제2 아암을 갖는 면역글로불린 단위를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 중쇄, 항체 단편, 또는 경쇄는 각각 도 9a, 9c, 및 9f에 예시된 바와 같이, 링커 및 치료 도메인을 갖는 N-말단 연장부를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄, 항체 단편, 또는 경쇄는 링커 및 치료 도메인을 갖는 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 또한 단일 치료 도메인을 갖는 대칭 면역글로불린 단위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 9b에 도시된 바와 같이, 면역글로불린 단위는 단일 중쇄 상에 N-말단 링커 및 치료 단위를 포함할 수 있다. 대안적으로, 면역글로불린 단위는 단일 경쇄 상에 N-말단 링커 및 치료 단위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 단위는 또한 단일 Fc 영역에 커플링된 한 쌍의 항체 단편을 포함할 수 있다. 면역글로불린 단위는 나노바디를 포함할 수 있다. 면역글로불린 단위는 디아바디를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 복수의 별개의 센서 도메인은 복수의 별개의 치료 도메인과 회합된다. 이러한 복수의 센서 도메인은 공통 표적을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 IL-2 치료 도메인과 회합되고 IL-2 및 PD-1에 대한 친화도를 포함하는 제1 센서 도메인, 및 IFNα 치료 도메인과 회합되고 IFNα 및 PD-1에 대한 친화도를 포함하는 제2 센서 도메인을 포함할 수 있다. 대안적으로, 복수의 센서 도메인은 별개의 표적을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 IL-2 치료 도메인과 회합되고 IL-2 및 PD-1에 대한 친화도를 포함하는 제1 센서 도메인, 및 IFNα 치료 도메인과 회합되고 IFNα 및 CEACAM5에 대한 친화도를 포함하는 제2 센서 도메인을 포함할 수 있다.
단백질 복합체는 하나 또는 하나보다 많은 센서 도메인에 의해 표적화된 치료 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 복수의 센서 도메인을 포함하는 단백질 복합체는 활성에 대한 다중-표적 의존성을 포함할 수 있다. 이러한 개념은 치료 도메인, 치료 도메인 및 제1 표적을 표적화하는 제1 센서 도메인('마커 1'), 및 치료 도메인 및 제2 표적을 표적화하는 제2 센서 도메인('마커 2')을 포함하는 단백질 복합체를 제공하는 도 13에 예시되어 있다. 이러한 예에서, 마커 1의 존재는 DBA 2에 대한 치료 도메인 결합을 야기하고, 반면에 마커 2의 존재는 DBA 1에 대한 치료 도메인 결합을 야기한다. 그러나, 마커 1 및 마커 2의 존재는 치료 도메인을 유리시켜 이의 활성을 향상시킨다. 따라서, 단백질 복합체의 활성은 이의 마커 둘 모두의 존재 시 필요한 것이다. 이러한 시스템의 예는, CEACAM5 및 PD-1이 단백질 복합체에 의해 IL-2 활성에 대해 필요하도록 IL-2 및 PD-1을 표적화하는 제1 센서 도메인, IL-2 및 CEACAM5를 표적화하는 제2 센서 도메인을 포함하는 단백질 복합체를 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 또는 적어도 5 개의 표적 마커에 대한 의존성을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단일 표적 마커에 대한 의존성을 포함할 수 있다.
다중-마커 활성 의존성은 단백질 복합체의 선택성을 향상시킬 수 있다. 다수 형태의 암 세포를 포함하는 일부 세포는 건강한 세포에 비해 이들의 서파시옴에 소수의 변이를 포함하여, 단일특이적 표적화가 이환된 세포를 구별하는 것을 불가능하게 만든다. 따라서, 특정의 이환된 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하는 것은 복수의 마커를 표적화하는 것을 필요로 할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 또는 적어도 5 개의 마커를 표적화할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 또는 최대 2 개의 마커를 표적화할 수 있다. 일부 경우에, 단백질 복합체에 의해 표적화된 마커 중 적어도 하나는 일반적으로 표적 세포 또는 조직과 건강한 세포 또는 조직 사이에서 공유된다. 일부 경우에, 단백질 복합체에 의해 표적화된 모든 마커가 일반적으로 표적 세포 또는 조직과 건강한 세포 또는 조직 사이에서 공유된다.
본 개시의 센서 도메인은 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 또는 적어도 10 개의 마커를 표적화할 수 있고 치료 도메인은 표적화하지 않을 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은 최대 2 개, 최대 3 개, 최대 4 개, 최대 5 개, 최대 6 개, 최대 7 개, 최대 8 개, 최대 9 개, 또는 최대 10 개의 마커를 표적화할 수 있고 치료 도메인은 표적화하지 않을 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은 단일 치료 도메인 및 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 또는 적어도 10 개의 마커를 표적화할 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은 단일 치료 도메인 및 최대 1 개, 최대 2 개, 최대 3 개, 최대 4 개, 최대 5 개, 최대 6 개, 최대 7 개, 최대 8 개, 최대 9 개, 또는 최대 10 개의 마커를 표적화할 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은 적어도 2 개의 치료 도메인 및 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 또는 적어도 10 개의 마커를 표적화할 수 있다. 본 개시의 센서 도메인은 적어도 2 개의 치료 도메인 및 최대 1 개, 최대 2 개, 최대 3 개, 최대 4 개, 최대 5 개, 최대 6 개, 최대 7 개, 최대 8 개, 최대 9 개, 또는 최대 10 개의 마커를 표적화할 수 있다.
2 개의 센서 도메인은 치료 도메인에 대해 동일한 친화도를 포함할 수 있거나, 치료 도메인에 대해 상이한 친화도를 포함할 수 있다. 2 개의 센서 도메인은 치료 도메인에 대해 적어도 1 자릿수, 적어도 2 자릿수, 적어도 3 자릿수, 또는 적어도 4 자릿수 만큼 상이한 치료 도메인에 대한 친화도를 포함할 수 있다. 2 개의 센서 도메인은 최대 4 자릿수, 최대 3 자릿수, 최대 2 자릿수, 또는 최대 1 자릿수 만큼 상이한 치료 도메인에 대한 친화도를 포함할 수 있다. 복수의 센서 도메인에 의한 상이한 치료 도메인 친화도의 조합은 표적 마커에 대한 단백질 복합체의 친화도를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 제1 세포 표면 마커를 약하게 표적화하고 치료 도메인을 약하게 표적화하는 제1 센서 도메인, 및 제2 세포 표면 마커를 강하게 표적화하고 치료 도메인을 강하게 표적화하는 제2 센서 도메인을 포함할 수 있고, 이에 따라 단백질 복합체는 세포 표면 제2 마커의 존재 하에서 약한 활성을 나타내고, 제1 및 제2 세포 표면 마커의 존재 하에서 강한 활성을 나타낸다.
단백질 복합체의 2 개의 센서 도메인은 또한 별개의 치료 도메인을 표적화할 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 IL-2 및 PD-1을 표적화하는 제1 센서 도메인, 및 IFNα 및 CEACAM5를 표적화하는 제2 센서 도메인을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 치료 도메인을 표적화하지 않는 센서 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 센서 도메인은 표적 국소화를 도울 수 있거나, 치료 도메인에 대한 별개의 센서 도메인의 활성을 향상시킬 수 있다. 치료 도메인을 표적화하지 않는 센서 도메인을 포함하는 단백질 복합체의 예는 도 14c에 제공된다. 이러한 시스템은 단일특이성 항-PD-1 항체를 포함하며, 여기서 제1 중쇄는 치료 도메인에 커플링된 C-말단 링커를 포함하고, 제2 중쇄는 치료 도메인 및 표적 마커에 대한 이중 특이성을 갖는 센서 도메인에 커플링된 C-말단 링커를 포함한다.
단백질 복합체는 단일 표적, 2 개의 표적, 3 개의 표적, 4 개의 표적, 또는 4 개 초과의 표적을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 적어도 2 개의 표적, 적어도 3 개의 표적, 또는 적어도 4 개의 표적을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 최대 4 개의 표적, 최대 3 개의 표적, 또는 최대 2 개의 표적을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 단일 센서 도메인, 2 개의 센서 도메인, 3 개의 센서 도메인, 4 개의 센서 도메인, 또는 4 개 초과의 센서 도메인을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 적어도 2 개의 센서 도메인, 적어도 3 개의 센서 도메인, 또는 적어도 4 개의 센서 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질 복합체는 Fab 영역 센서 도메인을 포함하는 IgM 항체, 또는 4 개의 Fab 영역 센서 도메인을 포함하는 IgA 항체를 포함할 수 있다.
단백질 복합체는 다양한 센서-대-치료 도메인 비율을 포함할 수 있다. 단백질 복합체는 동일한 수의 센서 도메인 및 치료 도메인을 포함할 수 있으며, 이들의 예는 2 개의 센서 도메인 및 2 개의 치료 도메인을 갖는 단백질 복합체를 예시하는 도 14a, 및 단일 센서 도메인 및 단일 치료 도메인과의 단백질 복합체를 예시하는 도 8에 의해 제공된다. 단백질 복합체는 각각 2 개의 센서 도메인 및 1 개의 치료 도메인을 포함하는 도 9a, 도 9b, 도 9c, 도 9f, 및 도 14b의 단백질 복합체와 같이 치료 도메인보다 더 많은 수의 센서 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 치료 도메인은 다중 센서 도메인과 상호작용할 수 있거나, 하나 초과의 센서 도메인과 상호작용하는 것이 제한될 수 있다. 센서 도메인이 상호작용할 수 있는 치료 도메인의 수는 이의 링커에 의존할 수 있다. 링커는 치료 도메인이 센서 도메인과 상호작용하는 것을 방지하기에 충분히 짧을 수 있거나, 치료 도메인이 다중 센서 도메인과 상호작용할 수 있도록 충분히 길 수 있다.
특정 경우에, 단백질 복합체는 Fc-커플링된 치료제 및 센서 도메인을 갖는 항체를 포함할 수 있다. 도 14c에 예시된 바와 같이, 단백질 복합체는 링커 및 치료 도메인을 포함하는 제1 중쇄 C-말단 연장부, 및 링커 및 센서 도메인을 포함하는 제2 중쇄 C-말단 연장부를 갖는 항체를 포함할 수 있다. 이러한 설계의 항체는 이의 Fab 및 C-말단 연장 센서 도메인에 걸쳐 공통 표적을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 Fab 영역 및 C-말단 연장 센서 도메인은 각각 PD-1을 표적화할 수 있다. 역으로, 이러한 설계의 항체는 이의 Fab 영역 및 C-말단 연장 센서 도메인에 걸쳐 별개의 표적을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단백질 복합체 내의 아미노산은 보존적 치환을 포함할 수 있다. 보존적 치환은 유사한 생화학적 특성(예를 들어, 전하, 소수성, 및 크기)을 갖는 상이한 아미노산으로의 하나의 아미노산의 치환을 포함할 수 있다. 보존적 치환뿐만 아니라 바람직할 수 있지만 반드시 그렇지는 않은 치환의 예는 표 33에 제공되어 있다.
표 33 - 예시적인 보존적 치환
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일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 단백질 복합체를 코딩하는 재조합 핵산을 기술한다. 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 전체 단백질 복합체를 코딩하는 플라스미드 또는 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 치료 도메인, 센서 도메인, 및 링커를 각각 코딩하는 플라스미드 또는 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 치료 도메인, 센서 도메인, 및 링커 중 어느 2 개를 함께 코딩하는 플라스미드 또는 벡터를 포함한다.
약학적 제형
본 개시의 단백질 복합체를 코딩하는 단백질 복합체 또는 재조합 핵산은 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 적절하게 대상체에게 투여될 때 부작용, 알레르기 반응 또는 그 밖의 별다른 부작용을 일으키지 않는 분자 엔터티 및 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분은 또한 종종 조성물에 혼입된다.
적용
본 개시의 단백질 복합체는 다양한 치료적 적용을 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 대상체는 인간 또는 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 질환을 가질 수 있다. 질환은 암일 수 있다. 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병(AML); 청소년의 암; 부신피질 암종; 에이즈-관련 암; 카포시 육종(연조직 육종); 에이즈-관련 림프종(림프종); 원발성 중추 림프종(림프종); 항문암; 맹장암 - 위장관 카르시노이드 종양 참조; 성상세포종, 소아(뇌암); 비정형 기형/횡문형 종양, 소아, 중추신경계(뇌암); 피부의 기저 세포 암종 - 피부암 참조; 담관암; 방광암; 골암(유잉 육종 및 골육종 및 악성 섬유성 조직구종 포함); 뇌종양; 유방암; 기관지 종양(폐암); 버킷 림프종 - 비호지킨 림프종 참조; 카르시노이드 종양(위장관); 기원불명 원발 암종; 흉부(심장) 종양, 소아; 중추 신경계; 비정형 기형/횡문형 종양, 소아(뇌암); 수모세포종 및 기타 중추신경계 배아 종양, 소아(뇌암); 생식 세포 종양, 소아(뇌암); 원발성 중추 림프종; 자궁 경부암; 소아암; 희귀성 소아암; 쓸개관암종 - 담관암 참조; 척색종, 아동기(골암); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 만성 골수성 백혈병(CML); 만성 골수증식성 신생물; 결장직장암; 두개인두종, 소아(뇌암); 피부 t-세포 림프종 - 림프종 참조(진균성 식육종 및 세자리 증후군); 젖관 제자리암(DCIS) - 유방암 참조; 배아 종양, 수모세포종 및 기타 중추신경계, 소아(뇌암); 자궁내막암(자궁암); 뇌실막종, 소아(뇌암); 식도암; 감각신경모세포종(두경부암); 유잉 육종(뼈암); 두개 외 생식 세포 종양, 소아; 생식선외 생식 세포 종양; 안암; 안내 흑색종; 망막모세포종; 나팔관암; 뼈의 섬유성 조직구종, 악성 및 골육종; 담낭암; 위(복부)암; 위장관 카르시노이드 종양; 위장관 기질 종양(GIST)(연조직 육종); 생식 세포 종양; 소아 중추 신경계 생식 세포 종양(뇌암); 소아 두개외 생식 세포 종양; 생식선외 생식 세포 종양; 난소 생식 세포 종양; 고환암; 임신성 영양막 질환; 모세포 백혈병; 두경부암; 심장 종양, 소아; 간세포(간)암; 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암(두경부암); 안내 흑색종; 섬 세포 종양, 췌장 신경 내분비 종양; 카포시 육종(연조직 육종); 신장(신세포)암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암(두경부암); 백혈병; 입술 및 구강암(두경부암); 간암; 폐암(비소세포, 소세포, 흉막폐모세포종 및 기관기관지 종양); 림프종; 남성 유방암; 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종; 흑색종; 흑색종, 안내(눈); 메르켈 세포 암종(피부암); 악성 중피종; 전이성 암; 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암(두경부암); 견과류 유전자 변화가 있는 정중선 암종; 구강암(두경부암); 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종(림프종); 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물; 골수성 백혈병, 만성(CML); 골수성 백혈병, 급성(AML); 골수증식성 신생물, 만성; 비강 및 부비동암(두경부암); 비인두암(두경부암); 신경 모세포종; 비호지킨 림프종; 비소세포폐암; 구강암, 입술 및 구강암 및 구강인두암(두경부암); 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종; 난소암; 췌장암; 췌장 신경내분비 종양(섬 세포 종양); 유두종증(소아 후두); 부신경절종; 부비동 및 비강암(두경부암); 부갑상선암; 음경암; 인두암(두경부암); 갈색 세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐모세포종(폐암); 임신 및 유방암; 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 원발성 복막암; 전립선암; 직장암; 재발성 암; 신장 세포(신장) 암; 망막모세포종; 횡문근육종, 소아(연조직 육종); 침샘암(두경부암); 육종; 소아 횡문근육종(연조직 육종); 소아 혈관 종양(연조직 육종); 유잉 육종(뼈암); 카포시 육종(연조직 육종); 골육종(뼈암); 연조직 육종; 자궁 육종; 세자리 증후군(림프종); 피부암; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 피부의 편평 세포 암종 - 피부암 참조; 잠재성 원발성, 전이성 편평 경부암(두경부암); 위(복부)암; t-세포 림프종, 피부 - 림프종 참조(진균식 식육종 및 세자리 증후군); 고환암; 인후암(두경부암); 비인두암; 구강인두암; 하인두암; 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선 암; 기관지 종양(폐암); 신우 및 요관의 이행 세포암(신장(신세포)암); 기원불명 원발 암종; 희귀성 소아암; 요관 및 신우, 이행 세포암(신장(신세포) 암; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 혈관 종양(연조직 육종); 외음부암; 윌름스 종양 및 기타 소아 신장 종양; 또는 청년 암 또는 https://www.cancer.gov/types에서 언급된 임의의 암일 수 있다.
암의 치료 이외에, 본 개시의 단백질 복합체는 표적화된 조건부 활성이 유리할 수 있는 다양한 다른 환경에서 잠재적인 적용을 갖는다. 자가면역 및 염증성 질환에서, 전체 면역 억제를 통해 작용하는 치료제는 환자를 다양한 기회 감염에 더 취약하게 만드는 단점이 있다. 또한, 짧은 반감기 및 질환 조직에서의 축적 부족은 면역-저해 재조합 사이토카인의 효능을 제한할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 주변부에서 침묵을 유지하면서 IL-4, IL-10, TGF-β, 및 TNFR2를 포함하는 면역 조절제의 이환된 해부학적 위치로 선택적으로 표적화된 전달을 허용함으로써 이러한 결점을 해결할 수 있다. 추가 적용은 Treg 세포-지정 IL-2와 같은 세포 유형-특이적 치료 표적화를 포함할 수 있다. 특정 기관에서 또는 염증 마커의 존재 하에 오피오이드 작용제의 표적화된 조건부 활성화는 통증 조절의 중독성 위험을 감소시킬 수 있다.
단백질 복합체는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분과 본원에 기재된 임의의 단백질 복합체의 조합물일 수 있다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 단백질 복합체의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경피, 질, 눈, 비강, 경구, 흡입, 피부, 관절내, 척추강내, 비강내, 및 국소 투여를 포함하는 다양한 형태 및 경로에 의해 약학적 조성물로서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 기관 내로 직접 본원에 기재된 단백질 복합체의 주사를 통해, 선택적으로 데포로, 국소 또는 전신 방식으로 투여될 수 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 위해 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태의 본원에 기재된 단백질 복합체의 수용액을 포함한다. 본원에 기재된 단백질 복합체의 현탁액은 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 본원에 기재된 이러한 단백질 복합체의 용해도를 증가시키고/증가시키거나 응집을 감소시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 단백질 복합체는 사용 전에 동결건조되거나 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-비함유 물과의 재구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제된 단백질 복합체는 정맥내 투여된다. 본 개시의 단백질 복합체는 매일, 격일로, 주 2회, 매주, 격주 또는 매월 투여 빈도를 포함하는 투여 요법을 가능하게 하기에 충분히 긴 혈청 반감기(예를 들어, 실시예 17에서 입증된 바와 같은)를 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 적어도 12 시간, 적어도 24 시간, 적어도 36 시간, 적어도 48 시간, 적어도 72 시간, 적어도 96 시간, 적어도 120 시간, 적어도 168 시간, 적어도 250 시간, 적어도 320 시간, 또는 적어도 400 시간의 혈청 반감기를 포함할 수 있다. 혈청 반감기는 인간 혈청 반감기, 뮤린 혈청 반감기, 돼지 혈청-반감기, 소 혈청 반감기, 개 혈청 반감기, 고양이 혈청 반감기, 또는 레포린 혈청 반감기일 수 있다.
본 개시의 단백질 복합체는 외과적 절차 동안 기관, 또는 기관 조직 또는 세포에 직접, 또는 경피, 피하, 근육내, 종양내, 경막내, 국소 또는 국소 전달을 통해 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 단백질 복합체는 활막으로 직접 주사될 수 있다(예를 들어, 류마티스 관절염에 대해 IL-10을 포함하는 단백질 복합체의 투여를 위해). 일부 실시양태에서, 단백질 복합체는 암성 조직(예를 들어, 종양)에 직접 적용될 수 있다. 본원에 기재된 단백질 복합체는 국소 투여될 수 있고, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림, 및 연고와 같은 다양한 국소 투여 가능한 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 본원에 기재된 단백질 복합체의 치료적 유효량은 병태를 앓고 있는 대상체에게 약학적 조성물로 투여된다. 일부 예에서, 약학적 조성물은 면역 체계, 염증 반응, 또는 다른 생리학적 영향과 같이 동물의 생리학에 영향을 미칠 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간과 같은 포유동물이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 역가, 및 다른 요인에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
약학적 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있으며, 이는 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 한다. 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 본원에 기재된 단백질 복합체를 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 재조합 시스템에서 단백질 복합체를 발현시키고, 단백질 복합체를 정제하고, 단백질 복합체를 동결건조시키고, 혼합하거나, 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제 및 유리-염기 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로서 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 단백질 복합체의 제조 방법은 본원에 기재된 단백질 복합체를 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 제형화하여 고체, 반고체, 또는 액체 조성물을 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은, 예를 들어, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세(cachet), 및 좌제를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 및 다른 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 특정 방법은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시의 단백질 복합체를 포함하는 정맥내 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 단백질 복합체의 정맥내 약학적 조성물은 볼루스, 시간 경과에 따라 발생하는 주입 또는 당 분야에 공지된 임의의 다른 정맥내 방법을 포함하는 임의의 정맥내 방법을 통해 대상체에 투여하기에 적합한 임의의 제형을 포함한다. 일부 측면에서, 주입 속도는 용량이 5 분 미만, 5 분 초과이되 15 분 미만 또는 15 분 초과의 기간에 걸쳐 투여되도록 하는 속도이다. 다른 측면에서, 주입 속도는 용량이 5 분 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 속도이다. 다른 측면에서, 주입 속도는 용량이 5 분 초과 및 15 분 미만의 기간에 걸쳐 투여되도록 하는 속도이다. 일부 다른 측면에서, 주입 속도는 용량이 15 분 초과의 기간에 걸쳐 투여되도록 하는 속도이다.
본원에서 사용되는 "제품" 또는 "투여형"은 투여에 사용되는 임의의 고체, 반고체, 동결건조, 수성, 액체 또는 냉동 제형 또는 제제를 지칭한다. 투여 시, 제품로부터 활성 모이어티의 방출 속도는 종종 제품 자체를 구성하는 부형제 및/또는 제품 특성에 의해 크게 영향을 받는다. 예를 들어, 정제 상의 장용 코팅제는, 예를 들어, 종종 위장 불편함 또는 손상을 유발하는 위의 분해를 방지하기 위해 위 내용물로부터 정제의 내용물을 분리하도록 설계된다. 현재 허용되는 통상적인 이해에 따르면, 활성 모이어티의 전신 노출은 작은 제형 변화에 비교적 둔감할 것이다.
약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 각각 그 전체가 참조로 포함되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾아볼 수 있다.
본 개시의 단백질 복합체는 환자에게 유효량으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양의 투여되는 작용제 또는 화합물을 지칭할 수 있다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 이러한 작용제 또는 화합물을 함유하는 조성물은 예방, 향상, 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 "유효"량은 용량 증대 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시의 방법, 조성물, 및 키트는 병태의 증상을 예방, 치료, 저지, 역전 또는 개선하는 방법을 포함할 수 있다. 치료는 대상체(예를 들어, 질환 또는 병태에 걸린 개체, 가축, 야생 동물 또는 실험 동물)를 본 개시의 단백질 복합체로 치료하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시의 단백질 복합체는 대상체에서 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다. 대상체는 인간; 침팬지, 또는 다른 유인원 또는 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물 등일 수 있다. 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 노인 성인, 성인, 청소년, 전-사춘기, 아동, 유아, 영아, 또는 자궁내 태아일 수 있다.
질환의 임상적 개시 전에 대상체에게 치료가 제공될 수 있다. 질환의 임상적 개시 후에 대상체에게 치료가 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상적 개시 후 1 일, 1 주, 6 개월, 12 개월, 또는 2 년 이상이 지나서 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상적 개시 후 1 일, 1 주, 1 개월, 6 개월, 12 개월, 2 년 이상 동안 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상 개시 후 1 일, 1 주, 1 개월, 6 개월, 12 개월, 또는 2 년 미만 동안 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 또한 임상 시험에서 인간을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 본 개시 전반에 걸쳐 기재된 하나 이상의 약학적 조성물과 같은 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 1 일 1 회 투여를 포함할 수 있다. 치료는 본 개시의 단백질 복합체를 대상체에게 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 피부, 관절내 주사, 경구, 경막내, 경피, 비강, 복막 경로를 통해, 또는 예를 들어, 국소, 관절내 주사 경로 또는 적용 주사 경로를 통해 이환된 조직에 또는 그 위에 직접적으로 전달하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 암을 치료하기 위한 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 개시의 단백질 복합체를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 암을 치료하기 위한 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시의 단백질 복합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
키트
본 개시의 단백질 복합체는 다양한 키트에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 단백질 복합체를 포함하는 약학적 조성물은 키트로서 공급될 수 있다. 키트는 단백질 복합체를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 치료 단백질 복합체는 단일 또는 다중 용량을 위한 주사 가능한 용액의 형태로, 또는 주사 전에 재구성될 멸균 분말로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 이러한 키트는 치료 단백질 복합체의 투여를 위한 건조-분말 분산기, 액체 에어로졸 발생기, 또는 분무기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 약학적 조성물의 적응증 및 용법에 대한 서면 정보를 추가로 포함할 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 용어들은, 본 발명이 속한 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 본원에서 "또는"에 대한 임의의 언급은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "적어도", "초과", 또는 "이상"이 2 개 이상의 일련의 수치 값에서 첫 번째 수치 값 앞에 올 때마다, 용어 "적어도", "초과" 또는 "이상"은 일련의 수치 값에서 각각의 수치 값에 적용된다. 예를 들어, 1, 2, 또는 3 이상은 1 이상, 2 이상, 또는 3 이상과 같다.
용어 "이내", "미만", "이하" 또는 "최대"가 2 개 이상의 일련의 수치 값에서 첫 번째 수치 값 앞에 올 때마다, 용어 "이내"는, "미만" 또는 "이하" 또는 "최대"는 일련의 수치 값에서 각각의 수치 값에 적용된다. 예를 들어, 3, 2, 또는 1 이하는 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하와 같다.
값이 범위로 기술되는 경우, 이러한 개시는 이러한 범위 내의 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 특정 수치 값 또는 특정 하위 범위가 분명히 명시되어 있는지의 여부에 관계없이 이러한 범위 내에 속하는 특정 수치 값의 개시를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 장치, 방법, 시스템, 및 키트의 예시이며 이의 범위에 대해 비-제한적이다.
실시예 1
IFNα 및 PD-L1 특이적 이중 결합 항체(DBA)의 선택
이 실시예는 본 개시의 센서 도메인의 분리, 구체적으로, IFNα 및 PD-L1 특이적 이중 결합 항체(DBA)의 선별을 설명한다. 항-PD-L1 및 항-IFNα DBA를 텀블러 항체 파지 디스플레이 라이브러리(Distributed Bio, Inc.)로부터 분리하였다. 항체 파지 디스플레이 라이브러리를 하기 표 2에 제시된 바와 같이 기재된 PD-L1 결합 항체로부터 10 개의 중쇄("HC") CDR3 서열(서열번호 1 - 서열번호 10)과 조합된 Superhuman 2.0 항체 라이브러리의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 경쇄 다양성을 도입하도록 작제하였다.
표 2 - PD-L1 결합제의 HC-CDR3
Figure pct00006
라이브러리를 PD-L1(PD-L1 결합을 야기하기 위해, 여기서 PD-L1이 마커로서 작용함)과 IFNα(IFNα 결합을 야기하기 위해, 여기서 IFNα가 센서 도메인에 의해 조절되는 치료 도메인임) 사이에서 교대하는 4회 라운드의 선별에 적용하였다. 각 라운드에서 파지 라이브러리를 항원(PD-L1 또는 IFNα)과 함께 인큐베이션하고, 자성 비드 상에 포획하고, Kingfisher 자성 입자 프로세서에서 세척하고, 자성 비드로부터 용리시키고, 이. 콜라이에서 계대시켜 증폭시켰다. 라운드 1에서, 파지 라이브러리를 50 nM의 인간 PD-L1-Fc 융합체(R&D Systems, Prod. Num. 156-B7)와 함께 인큐베이션하고, 단백질 G 자기 비드 상에 포획하였다. 라운드 2에서, 파지 라이브러리를 100 nM의 비오티닐화된 인간 IFNα(Genscript, Prod. Num. Z03003, 표준 프로토콜을 사용하여 비오티닐화된)와 함께 인큐베이션하고, 스트렙타비딘 자성 비드 상에 포획하였다. 라운드 3에서, 파지 라이브러리를 50 nM의 사이노몰구스 PD-L1-Fc 융합체와 함께 인큐베이션하고, 단백질 G 자성 비드 상에 포획하였다. 라운드 4에서, 파지 라이브러리를 50 nM의 비오티닐화된 인간 IFNα와 함께 인큐베이션하고, 스트렙타비딘 자성 비드 상에 포획하였다. 최종 선별물을 단일 콜로니로서 플레이팅하고, Sanger 시퀀싱을 위해 380 개의 콜로니를 골랐다. 41 개의 독특한 클론을 발현을 위해 선택하였다. 각 클론에 대한 scFv 서열을 이. 콜라이 발현에 대해 코돈-최적화하고, 상응하는 DNA 서열을 T7 프로모터, 번역 개시 부위, Myc 태그, scFv 서열, V5 태그 서열, 및 T7 종결자를 갖는 gBlocks(Integrated DNA Technologies, Inc.)로서 합성하였다. 항체 가변 영역의 프레임워크 서열이 생식계열 서열과 상이한 경우, 클론의 제2 버전을 생식계열 서열로 합성하였다. gBlock 발현 단편의 예시적인 서열은 도 3에 나타나 있다(서열번호 40, GCGAATTAATACGACTCACTATAGGGCTTAAGTATAAGGAGAATAATATATGTCTACTTCAACAGAACAAAAGTTAATTAGTGAAGAAGATTTACAGGTCCAGTTGGTTCAGTCAGGCGCAGAAGTCAAAAAGCCGGGAGCGAGTGTCAAAGTATCTTGTAAAGCGAGCGGTGGTACTTTTAGTAGTTATGCGATTTCCTGGGTTCGCCAAGCCCCGGGACAGGGTCTGGAATGGATGGGTATTATTGACCCTTCCGTGACTTACACCCGCTACGCTCAGAAATTCCAGGGACGTGTTACCATGACCCGCGATACCAGCACCAGTACCGTTTACATGGAACTTTCCTCCCTGAGATCGGAAGACACGGCCGTGTATTATTGCGCTCGCTCACTCTTTCCGACCATCTTCGGCGTTGAAGTCGCCTTCGACATCTGGGGCCAGGGCACGCTGGTTACGGTAAGTTCCGCAAGTGGCGGTGGTGGTAGTGGTGGAGGTGGATCAGGAGGAGGTGGTTCTCACGCATCAGACATTCAAATGACACAGAGTCCATCATCCCTTTCTGCCTCCGTGGGTGACCGGGTGACGATAACCTGCCAAGCTAGCCAAGACATTAGCAACTATCTGAACTGGTACCAGCAAAAGCCTGGGAAAGCTCCGAAACTATTGATTTACGGTGCGTCGACTCTCCAGAGTGGGGTACCTAGTCGTTTTTCCGGTTCAGGGTCGGGTACAGATTTTACCCTTACTATTTCCTCTCTGCAGCCAGAAGACTTTGCTACTTATTACTGCCAACAGACTTATTCGACTCCGATTACGTTTGGCCAGGGAACCAAAGTCGAAATCAAAGGCAAGCCGATCCCGAACCCTCTGCTGGGATTAGACAGCACGTAACTAGCATAACCCCTCTCTAAACGGAGGGGTTT). 각각의 gBlock 단편으로부터의 단백질을 무세포 전사/번역 시스템(Cosmo Bio USA, Inc., PUREfrex2.1, 제품 # GFK-PF213(DS Supplement), Prod. # GFK-PF005)을 사용하여 발현시켰다.
V5-태깅된 scFv를 함유하는 무세포 발현 샘플을 384-웰 플레이트에서 연속 희석하였다. Alexa Fluor 647-표지된 항-V5 항체를 Eu-표지된 IFNα 2a 또는 PD-L1과 함께 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 HTRF 레이저 모듈이 장착된 Envision(Perkin Elmer)에서 판독하였다. IFNα에 대한 인터페론 알파 수용체 2(IFNαR2) 결합을 차단하는 DBA 결합 도메인의 능력을 조사하기 위해, V5-태깅된 DBA scFv를 PUREfrex 2.1 시험관내 번역 시스템을 사용하여 합성하고 384 웰 플레이트에서 연속 희석하였다. Eu-표지된 IFNα를 IFNαR2-Fc 및 APC-표지된 항-Fc 항체와 함께 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 IFNα:IFNαR2 결합의 척도로서 Envision(Perkin Elmer)에서 판독하였다. 결합 및 억제 곡선으로부터의 형광 신호 값은 표 4에 요약되어 있고, IFNα 및 PD-L1에 대한 결합 곡선은 각각 도 4 및 도 5에 도시되어 있다. IFNαR2 차단 곡선은 도 6에 도시되어 있다. 서열번호 21 - 서열번호 27의 서열을 갖는 DBA는 IFNα(도 4)와 PD-L1(도 5) 둘 모두에 결합할 수 있었다. 서열번호 24는 IFNαR2에 대한 IFNα의 결합을 차단하고, 서열번호 26은 IFNαR2에 대한 IFNα의 결합을 감소시켰다(도 6).
표 3 - DBA 및 대조
Figure pct00007
Figure pct00008
표 4 - 결합 및 억제 곡선으로부터의 형광 신호 값
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 2
인간 PD-1 및 인간 IL-2에 결합하는 일련의 이중-결합 항체(DBA)의 분리
이 실시예는 본 개시의 센서 도메인, 구체적으로, 인간 PD-1 및 인간 IL-2에 결합하는 일련의 DBA의 분리를 설명한다. 항-PD-1 및 항-IL-2 DBA를 텀블러 항체 파지 디스플레이 라이브러리(Distributed Bio, Inc.)로부터 분리하였다. 항체 파지 디스플레이 라이브러리를 PD-1 결합 항체로부터의 10 개의 중쇄 CDR3 서열(서열번호 11 - 서열번호 20)과 조합된 Superhuman 2.0 항체 라이브러리의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 경쇄 다양성을 도입하도록 작제하였다.
표 5 - PD-1 결합제의 HC-CDR3
Figure pct00011
이 라이브러리를 표준 프로토콜로 4회 라운드의 선별에 적용하였다. 요약하면, 파지 라이브러리를 항원과 함께 인큐베이션한 다음, 자성 비드 상에서 포획하고, Kingfisher 자성 입자 프로세서에서 세척하고, 자성 비드로부터 용리시키고, 이. 콜라이에서 계대시켜 증폭시켰다. 라운드 1을 50 nM 인간 PD-1-His 융합체(R&D Systems, Prod. Num. 8986-PD)와 함께 인큐베이션하고, TRIS NTA 비오틴(Sigma-Aldrich Prod. Num. 75543) 및 스트렙타비딘 자성 비드로 포획하였다. 라운드 2를 100 nM 비오티닐화된 IL-2(Creative Biomart, Prod. Num. IL2-501H, 표준 프로토콜을 사용하여 비오티닐화됨)와 함께 인큐베이션하고, 스트렙타비딘 자성 비드 상에 포획하였다. 라운드 3을 50 nM 사이노몰구스 PD-1-Fc 융합체(R&D Systems, Prod. Num. 8578-PD)와 함께 인큐베이션하고, 단백질 G 자성 비드 상에 포획하였다. 라운드 4를 50 nM 비오티닐화된 인간 IL-2와 함께 인큐베이션하고, 스트렙타비딘 자성 비드 상에 포획하였다. 최종 선별물을 단일 콜로니로서 플레이팅하고, Sanger 시퀀싱을 위해 380 개의 콜로니를 골랐다. 151 개의 독특한 클론을 발현을 위해 선택하였다. 각 클론에 대한 scFv 서열을 이. 콜라이 발현에 대해 코돈-최적화하고, 상응하는 DNA 서열을 T7 프로모터, 번역 개시 부위 및 T7 종결자를 갖는 gBlock으로서 합성을 위해 Integrated DNA Technologies, Inc.(IDT)로 보냈다(도 3의 예시적인 gBlock 서열 참조). scFv를 코딩하는 각각의 gBlock으로부터의 단백질을 PURExpress 시험관내 단백질 합성 키트(New England Biolabs, Inc., Prod. Num. E6800)를 사용하여 발현시켰다. PURExpress scFv 단백질을 HTRF 결합 검정 및 세포-기반 기능 검정에 직접 사용하였다. 각각의 scFv를 PD-1 및 인간 IL-2에 대한 결합에 대해 시험하였다. 81 개의 항체는 PD-1과 IL-2 둘 모두에 대해 이중-결합 활성을 나타냈고, 결합 곡선의 형광 신호 값의 요약은 표 7에 나타나 있다. IL-2 수용체 결합을 차단하는 DBA 결합 도메인의 능력을 조사하기 위해, V5-태깅된 DBA scFv를 384 웰 플레이트에서 연속 희석하였다. 유로퓸-표지된 스트렙타비딘, 비오틴-표지된 IL-2(Acro Biosystems, Prod. Num. IL2-H82E4), IL-2 수용체 베타(Fc-IL2RB)(Acro Biosystems, Prod. Num. ILB-H5253), 및 APC-표지된 항-Fc 항체. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 IL-2:IL2RB 결합의 척도로서 Envision(Perkin Elmer)에서 판독하였다. 4 개의 scFv(서열번호 31 - 서열번호 34)는 PD-1에 결합하고, IL-2에 결합하고, IL-2RB에 대한 IL-2의 결합을 차단하였다(표 7).
표 6 - DBA 및 대조
Figure pct00012
표 7
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 3
이중 결합 항체(DBA)의 표적에 대한 경쟁적 결합
이 실시예는 이중 결합 항체(DBA)의 치료 도메인과 마커 사이의 경쟁적 결합을 설명한다. DBA 결합 도메인에 대한 결합에 대하여 IFNα(치료)와 경쟁하는 PD-L1(마커)의 능력을 시험하기 위해, V5-태깅된 DBA 또는 대조 scFv를 PUREfrex 2.1 시험관내 번역 시스템을 사용하여 합성하고, 단일 희석에서 384 웰 플레이트에 첨가하였다. Eu-표지된 PD-L1 및 Alexa Fluor 647-표지된 항-V5 항체를 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 적정 농도의 IFNα를 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. HTRF 신호를 Envision(Perkin Elmer)에서 판독하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, IFNα는 DBA 클론 B09(서열번호 24) 및 C08(서열번호 26)에 대한 결합에 대해 PD-L1과 경쟁한 반면, 항-PD-L1 단일-특이성 항체의 결합은 IFNα의 농도에 영향을 받지 않았다.
실시예 4
개선된 결합 친화도에 대한 이중 결합 항체(DBA)의 스크리닝
이 실시예는 개선된 결합 친화도에 대한 이중 결합 항체(DBA)의 스크리닝을 예시한다. 각 DBA에 대한 서열을 이것이 유래된 모 단일 특이성 항체로 및 동일한 모 단일 특이성 항체로부터 유래된 다른 DBA로 정렬하였다. 이러한 서열 정보를 사용하여, CDR 영역 내에 및 이에 인접한 아미노산 치환을 갖는 변이체를 어느 한 항원에 대한 변경된 결합을 시험하도록 설계하였다. 또한, 안정성을 개선할 수 있는 서열 변이체가 고려되었다. 대표적인 변이체는 표 8 및 표 9에 나타나 있다. 표 8 및 표 9에 제공된 CDR 서열은 HCDR1 - HCDR2 - HCDR3에 상응하며, 치환은 밑줄이 그어지고 굵게 표시된다. 이중 결합 PD-L1 및 IFNα 변이체의 서열은 표 10에 제공된다.
표 8 - 항-PDL1 02_A08, DBA PDL1-IFN_1A05, 및 변이체의 중쇄 CDR 영역
Figure pct00017
표 9 - 항-PDL1 02_A08, DBA PDL1-IFN_1A05, 및 변이체의 경쇄 CDR 영역
Figure pct00018
표 10 - 이중 결합 PD-L1 및 IFNα 변이체의 서열
Figure pct00019
각 변이체에 대한 scFv 서열을 이. 콜라이 발현에 대해 코돈-최적화하고, 상응하는 DNA 서열을 T7 프로모터, 번역 개시 부위, Myc 태그, scFv 서열, V5 태그 서열, 및 T7 종결자를 갖는 gBlocks(Integrated DNA Technologies, Inc.)로서 합성하였다. gBlock 단편에 의해 코딩된 단백질을 무세포 전사/번역 시스템(Cosmo Bio USA, Inc., PUREfrex2.1, 제품 # GFK-PF213(DS Supplement), Prod. # GFK-PF005)을 사용하여 발현시켰다. 무세포 발현 샘플을 실시예 1에 기재된 바와 같이 PD-L1 및 IFNα 결합에 대해 검정하였다.
상이한 결합 친화도를 갖는 변이체는 또한 파지 디스플레이 및 mRNA 디스플레이와 같은 디스플레이 방법에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법에 사용하기 위한 라이브러리는 무작위 아미노산 변화로 CDR을 변화시키거나 변화에 적합한 것으로 확인된 CDR의 위치를 변화시킴으로써 모 항체로부터 생성될 수 있다.
실시예 5
이중 결합 항체(DBA)의 결합 친화도
이 실시예는 단백질 복합체, 특히, 이중 결합 항체(DBA)의 결합 친화도를 설명한다. 변이체를 PUREfrex 2.1 시험관내 번역 시스템을 사용하여 V5-태깅된 scFv로서 합성하고, 시험을 위해 1X 동역학 완충제(KB, forteBIO)에서 1:30 희석하였다. 비오티닐화된 항-V5 항체(클론 SV5-Pk1 BioRad, EZ-Link® Sulfo-NHS-LC-Biotin, THERMO를 사용하여 비오티닐화된)를 1X KB에서 80 nM으로 희석한 다음, OctetRED96e 기기에서 스트렙타비딘 바이오센서 팁(SA, forteBIO) 상에 로딩하였다. 이후, 이러한 팁에 240 초 동안 scFv를 로딩하였다. 로딩된 팁을 60 초 동안 1X KB로 옮겨 기준선을 확립한 다음, 160 nM ACRO 인간 PDL1-his에 150 초 동안 침지시켜 결합을 측정하고, 이후 1X KB에 180 초 동안 침지하여 해리를 측정하였다. 이러한 해리 직후, 1X KB의 기준선 신호를 측정하고, 팁을 5,000 nM IFNα2b(GenScript)에 150 초 동안 침지시켜 결합을 측정하고, 이후 1X KB에 240 초 동안 침지하여 해리를 측정하였다. 데이터를 1:1 동역학 모델에 피팅하였다. IFNα2b의 결합에 대한 반응은 정성적 음성 또는 양성이었다. 표 11에서 사용된 DBA 변이체의 서열은 표 8 및 표 9에 제공되어 있다.
표 11 - DBA 변이체의 결합 동역학
Figure pct00020
이러한 또는 다른 항체 포맷에서 DBA의 친화도는 생물층 간섭계(예를 들어, Octet, Molecular Devices LLC.) 표면 플라스몬 공명(예를 들어, BiaCore, GE Healthcare Life Sciences), 동역학 배제(KinExA, Sapidyne Instruments, Inc.), 또는 다른 생물물리학적 방법을 포함하는 단백질 상호작용의 표준 측정 방법을 사용하여 정량적 또는 반-정량적 측정을 생성하기 위해 유사한 방식으로 측정될 수 있다. 또한, 공유 연결된 작제물에서 DBA에 대한 표적의 겉보기 친화도는 비연결된 결합제에 대한 경쟁에 의해 이들 방법으로 측정될 수 있다.
실시예 6
이중 결합 항체(DBA)-사이토카인 단백질 복합체
이 실시예는 본 개시의 이중 결합 항체(DBA)-사이토카인 단백질 복합체를 설명한다. 본 개시의 다양한 DBA-사이토카인 단백질 복합체를 사이토카인, 링커, 및 하나 이상의 이중 결합 항체 도메인을 포함하도록 설계하였다. 예시적인 단백질 복합체는 도 8(좌측)에 도시되어 있고, 이의 아미노산 서열은 도 8(우측)에 도시되어 있다. 다른 예시적인 작제물의 그림 표현은 도 9에 나타나 있다(서열번호 42 - 서열번호 54 및 서열번호 77 - 서열번호 79).
일련의 DBA-사이토카인 단백질 복합체는 2 개의 마커 결합 도메인 및 1 개의 치료 도메인으로 설계될 수 있다. 표 14에 제공된 서열과 함께 표 13에 제공된 이러한 시리즈에 사용된 DBA는 마커 및 치료 도메인에 대해 다양한 친화도를 나타낸다. 예시적인 DBA 복합체는 표 12, 표 15, 및 표 16에 제공된다.
표 12 - 예시적인 DBA 사이토카인 단백질 복합체
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Figure pct00022
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표 13 - 이중-결합 항체(DBA)
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표 14 - DBA 단백질 성분의 서열
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표 15 - 예시적인 DBA-사이토카인 단백질 복합체
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표 16 - 표 15의 펩타이드의 서열
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실시예 7
PD-L1/IFNα 단백질 복합체에 의한 감소된 유형 I IFNα 리포터 활성화
이 실시예는 조절되지 않은 항체-IFNα 면역 사이토카인에 비해, 본 개시의 PD-L1/IFNα 단백질 복합체, 특히 PD-L1/IFNα DBA/사이토카인 복합체에 의한 감소된 유형 I IFNα 리포터 활성화를 입증한다. 이 실험에 사용된 DBA-사이토카인 단백질 복합체 및 대조 면역 사이토카인은 도 9e에 예시된 바와 같이 "GGGGS"의 4 개 반복부로 구성된 링커를 통해 중쇄의 N-말단에 융합된 IFNα를 갖는 IgG 단백질이었다. 2 개의 DBA-사이토카인 복합체, C08 INFα
Figure pct00041
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2 개의 대조 면역-사이토카인, 항-Her2 IFNα
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에 대한 유전자를 합성하고, HEK293 세포에서 발현시키고, 단백질 A를 정제하였다(GenScript). 적정 농도의 DBA-사이토카인 복합체 및 항체-사이토카인 대조를 완전 DMEM(+10% FBS, 2 mM L-글루타민, 소듐 피루베이트)에서 50,000 개의 유형 I IFNα 리포터 세포(InvivoGen)와 함께 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하고, 20 uL의 배양 상청액을 180 uL의 QUANTI-Blue Solution(InvivoGen)에 첨가함으로써 현상하였다. 실온에서 30 분 인큐베이션 후, 플레이트를 630 nm에서 Envision(Perkin Elmer) 상에서 판독하였다. PD-L1의 부재 하에, IFNα 테더링된 PD-L1-IFNα DBA 복합체 C08 및 B09는 등몰량의 대조 항-PD-L1 또는 항-HER2 IFNα 면역사이토카인과 비교하여 감소된 리포터 활성화를 나타냈다(도 10).
실시예 8
PD-1/IL-2 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의한
감소된 CD8 + T 세포 STAT5 인산화
이 실시예는 본 개시의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체에 의한 CD8+ T-세포 STAT5 인산화를 설명한다. 표 17에 나타낸 PD-1/IL-2 DBA에 대한 유전자를 합성하고 링커(Genscript)를 통해 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 융합된 IL-2를 갖는 IgG 단백질로서 HEK293에서 발현시켰다. 항체 중 2 개만이 scFv로서 IL-2RB에 대한 IL-2 결합을 차단했지만, 30 개 초과의 항체가 연결된 IL-2 도메인에 의해 IL-2 신호전달을 감소시킬 수 있었다. 분석을 위해 이러한 DBA의 예시적인 세트를 선택하고, 대조 항-HER2-IL-2 면역사이토카인과 비교하였다(표 17).
표 17 - IgG PD-1/IL-2 DBA 단백질 복합체
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체를 완전 RPMI(+10% FBS, 2 mM L-글루타민, 소듐 피루베이트)에서 연속 희석하고, 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 2x105 개의 인간 PBMC를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 등가 부피의 미리 가온된 고정 완충제(Biolegend)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 4℃에서 30 분 동안 미리 냉각된 Perm 완충제 III(BD Biosciences)에 고정시켰다. 세포를 FACS 세척 완충제(PBS + 2% FBS, 2 mM EDTA)로 세척하고, FACS 세척 완충제에서 1:20 희석된 CD3, CD4, CD8(BioLegend) 및 포스포-STAT5(BD Biosciences)에 대해 지시된 형광단 표지 항체로 염색하였다. 세포를 4℃에서 1 시간 인큐베이션하고, FACS 세척 완충제로 세척하고, SA3800 스펙트럼 분석기에서 분석하였다. PD-1의 부재 하에, PD-1/IL-2 DBA/사이토카인 복합체는 단일특이적 대조 항-HER2 IL-2 면역사이토카인과 비교하여 T 세포에서 더 적은 STAT5 인산화를 유도하였다(도 11).
실시예 9
PD-L1/IFNα 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의해
조절된 인터페론 수용체 결합
이 실시예는 PD-L1/IFNα DBA-사이토카인 복합체에 의해 조절된 인터페론 수용체 결합을 설명한다. 분석을 위해 서열번호 41 및 서열번호 55(MSTSTCDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGNTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSLFPTIFGVEVAFDIWGQGTLVTVSSASGGGGSGGGGSGGGGSHASDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTRLEIKGKPIPNPLLGLDST)의 DBA-사이토카인 복합체를 HER2 결합 scFv에 기반한 유사한 구조를 갖는 음성 대조(서열번호 56, MSTSTCDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASGGGGSGGGGSGGGGSHASDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGKPIPNPLLGLDST)와 함께 선택하였다. 단백질을 무세포 전사/번역 시스템(Cosmo Bio USA, Inc., PUREfrex2.1, 제품 # GFK-PF213(DS Supplement), Prod. # GFK-PF005)을 사용하여 발현시켰다. 96-웰 ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 50 ng/웰의 항-V5 항체(SV5-pk1)로 코팅하였다. 플레이트를 0.05% Tween 20(SBT)을 갖는 200 ul/웰의 SuperBlock을 첨가함으로써 2회 세척하고, 최종 SBT 세척물을 흡인 전에 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 이후, SBT에서 각각의 작제물에 대한 단백질의 일련의 희석액을 항-V5-코팅된 플레이트에 50 μl/웰로 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 각 플레이트를 0.05% Tween 20을 갖는 PBS(PBST)로 3회 세척하였다. 이어서, 결합된 작제물을 항-IFNα, IFNαR2-비오틴, PDL1-hFc-Avi 또는 50 ul/웰의 SBT 중 IFNαR2-비오틴과 PDL1-hFc-Avi의 조합으로 실온에서 1 시간 동안 탐침하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 염소 항-mIgG-HRP 또는 스트렙타비딘-HRP를 50 ul/웰로 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 50 ul/웰의 TMB를 첨가하여 플레이트를 현상하고, 등가 부피의 ELISA 정지 용액으로 반응을 종결시켰다. 도 12(좌측 상단)에 나타낸 바와 같이, DBA-IFNα 복합체(서열번호 41)에 대한 IFNαR2 결합은 PD-L1의 첨가에 따라 용량 의존적 방식으로 증가하였다. 대조 HER2-특이성 항체-IFNα 복합체(서열번호 56)에 대한 IFNαR2 결합은 PD-L1의 첨가에 의해 영향을 받지 않았다(도 12 우측 상단). 서열번호 55를 함유하는 DBA-IFNα 복합체에 대한 IFNαR2 결합은 이러한 농도에서 PD-L1의 첨가에 의해 영향을 받지 않았다(도 12 하단). 서열번호 55의 단백질 복합체는, 서열번호 55의 센서 도메인이 서열번호 41의 센서 도메인보다 IFNα에 대해 더 높은 친화도를 갖는 것을 제외하고, 서열번호 41의 단백질 복합체와 유사했다. 본 발명의 단백질 복합체는 마커에 대한 이들의 친화도와 치료 도메인에 대한 이들의 친화도 사이의 정확한 균형을 필요로 할 수 있다.
실시예 10
시험관내 PD-L1 의존적 IFNα 활성에 대한 PD-L1/IFNα 단백질 복합체
이 실시예는 시험관내 PD-L1 의존적 IFNα 활성에 대한 PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 설명한다. PD-L1/IFNα 단백질 복합체는 PD-L1 마커에 결합할 수 있는 DBA 및 단백질 복합체가 링커를 통해 IFNα 치료 사이토카인에 연결된 IFNα 치료 도메인을 포함하였다. PD-L1의 부재 하에, PD-L1 센서 도메인을 IFNα 치료 도메인에 결합하여, IFNα를 치료적 불활성으로 만들었다. PD-L1의 존재 하에(예를 들어, PD-L1은 종양 세포 또는 면역 세포와 같은 세포에서 발현됨), PD-L1 센서 도메인을 PD-L1에 결합하여, IFNα 치료 도메인을 결합 해제하고, IFNα가 치료적 활성을 나타내게 하였다.
PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 설계하고 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 시험관내에서 세포에 투여하였다(예를 들어, 세포 배양물에서). PD-L1 마커의 부재 하에, IFNα 도메인은 PD-L1 센서 도메인에 결합된 채로 남아 있고 치료 효과는 관찰되지 않았다. 세포는 내인성으로 또는 활성화 후에, 또는 PD-L1을 코딩하는 유전자의 도입 후에 PD-L1을 발현할 수 있었다. 세포가 PD-L1 마커를 발현하는 종양 세포인 경우, 치료 효과는 세포 성장의 억제 또는 IFNα-반응성 유전자의 유도일 수 있다. 세포가 면역 세포인 경우, 치료 효과는 IFN-반응성 유전자의 세포 성장, 활성화 또는 유도일 수 있다. 세포가 세포 유형의 혼합물의 일부인 경우, 임의의 이들 변화는 혼합물에서 반응하는 세포 집단에 대해 모니터링될 수 있다.
실시예 11
생체내 PD-L1 의존적 IFNα 활성
이 실시예는 생체내 PD-L1 의존적 IFNα 활성에 대한 PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 설명한다. PD-L1/IFNα 단백질 복합체는 링커를 통해 IFNα 사이토카인에 연결된 PD-L1 센서 도메인(예를 들어, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L1 scFv)을 포함하였고, 여기서 IFNα 사이토카인은 치료 도메인이다. PD-L1의 부재 하에, PD-L1 센서 도메인을 IFNα 치료 도메인에 결합하여, IFNα를 치료적 불활성으로 만들었다. PD-L1의 존재 하에(예를 들어, PD-L1은 종양 세포 또는 면역 세포와 같은 세포에서 발현됨), PD-L1 센서 도메인을 PD-L1에 결합하여, IFNα 치료 도메인을 결합 해제하고, IFNα가 치료적 활성을 나타내게 하였다.
PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. PD-L1/IFNα 단백질 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 생체내 투여하였다. 투여를 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 또는 점막으로 수행하였다. PD-L1의 부재 하에, IFNα 치료 도메인은 PD-L1 센서 도메인에 결합된 채로 남아 있고 치료 효능은 관찰되지 않았다(예를 들어, 대상체에서 세포 증식은 억제되지 않았다). PD-L1의 존재 하에, PD-L1 센서 도메인은 PD-L1에 결합하고 IFNα 치료 도메인을 결합 해제하였다. 치료 효능이 관찰되었다(예를 들어, 세포 증식이 억제되거나 면역 세포 활성화가 일어났다). 세포는 PD-L1을 발현하는 종양 세포였다. 대상체는 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물이었다. 대상체는 질환이 있었다. 질환은 암이었다.
실시예 12
인간 세포에서 PD-1 의존적 IL-2 활성
이 실시예는 시험관내 및 생체내에서 인간 세포에서의 PD-1 의존적 IL-2 활성에 대한 PD-1/IL-2 단백질 복합체를 설명한다. PD-1/IL-2 단백질 복합체는 링커를 통해 IL-2 사이토카인 치료 도메인에 연결된 PD-1 센서 도메인(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-1 scFv)을 포함하였고, 여기서 IL-2 사이토카인은 치료 도메인이다. PD-1의 부재 하에, PD-1 센서 도메인은 IL-2 치료 도메인에 결합하여, IL-2를 치료적 불활성으로 만들었다. PD-1의 존재 하에(예를 들어, PD-1은 면역 세포와 같은 세포에서 발현됨), PD-1 센서 도메인은 PD-1에 결합하여, IL-2 치료 도메인을 결합 해제하고 IL-2가 치료적 활성을 나타내게 하였다.
PD-1/IL-2 단백질 복합체를 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. PD-1/IL-2 단백질 복합체를 시험관내에서 인간 세포에 또는 생체내에서 마우스 또는 이를 필요로 하는 인간 대상체에 투여하였다. 인간 세포는 PD-1을 발현하는 세포였다. 마우스 또는 인간 대상체에 대한 투여를 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 또는 점막으로 수행하였다. PD-1의 부재 하에, IL-2 치료 도메인은 PD-1 센서 도메인에 결합된 채로 남아 있고 치료 효능은 관찰되지 않았다(예를 들어, 시험관내 및 대상체에서의 세포 활성화는 변경되지 않았다). PD-1의 존재 하에, PD-1 센서 도메인은 PD-1에 결합하고 IL-2 치료 도메인을 결합 해제하였다. 치료 효능이 관찰되었다(예를 들어, 세포 활성화가 시험관내에서, 및 대상체에서 생체내에서 관찰되었다). 대상체는 질환이 있었다. 질환은 암이었다. 세포는 내인성으로 또는 활성화 후에, 또는 PD-1을 코딩하는 유전자의 도입 후에 PD-1을 발현할 수 있었다. 치료 효과는 IL2-반응성 유전자의 세포 성장, 분화, 활성화 또는 유도일 수 있다. 시험관내에서 세포가 세포 유형의 혼합물의 일부인 경우, 임의의 이들 변화는 혼합물에서 반응하는 세포 집단에 대해 모니터링될 수 있다.
실시예 13
종양 조직에서의 생체활성
이 실시예는 종양 조직에서의 생체활성을 설명한다. 본 개시의 단백질 복합체를 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. 단백질 복합체는 치료 도메인에 연결된 센서 도메인을 포함하였다. 링커는 펩타이드 링커였다. 센서 도메인은 치료제 및 마커에 결합할 수 있었다. 마커의 경우 부재 하에, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하여, 치료 도메인이 이의 표적에 결합할 수 없고 치료적 활성을 발휘할 수 없게 만들었다. 마커의 존재 하에, 센서 도메인은 마커에 결합하여 치료 도메인이 이의 표적에 자유롭게 결합하고 치료적 활성을 발휘할 수 있게 만들었다. 단백질 복합체를 시험관내에서 세포에 또는 생체내에서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하였다. 세포는 센서 도메인이 결합하는 마커를 발현하였다. 세포는 종양 세포 또는 면역 세포였다. 대상체는 인간 또는 비인간 동물이었다. 대상체는 질환이 있었다. 질환은 암이었다. 대상체에 대한 투여를 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 또는 점막으로 수행하였다.
단백질-복합체의 투여 시, 센서 도메인은 대상체에서 생체내에서 또는 시험관내에서 마커에 결합하고 치료 도메인을 결합 해제하였다. 치료 효능은 대상체에서 생체내에서 또는 시험관내에서 관찰되었으며, 예를 들어, 종양 세포의 세포 증식이 느려지거나 완전히 중단되고 종양 세포가 제거되었다.
실시예 14
단백질 복합체의 종양 모델에서의 활성
이 실시예는 종양 모델에서의 활성을 설명한다. 종양 모델로 단백질 복합체의 효능 및 전신 표적내 효과를 평가하였다. 종양 모델로 치료 도메인의 센서 도메인 조절된 활성을 나타내는 본 개시의 단백질 복합체의 능력을 평가하였다.
본 개시의 단백질 복합체를 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. 단백질 복합체는 치료 도메인에 연결된 센서 도메인을 포함하였다. 링커는 펩타이드 링커였다. 센서 도메인은 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있었다. 마커의 부재 하에, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하여, 치료 도메인이 이의 표적에 결합할 수 없고 치료적 활성을 발휘할 수 없게 만들었다. 마커의 존재 하에, 센서 도메인은 마커에 결합하여 치료 도메인이 이의 표적에 자유롭게 결합하고 치료적 활성을 발휘할 수 있게 만들었다. 단백질 복합체를 시험관내 또는 생체내에서 종양 모델로 투여하였다. 종양 모델에서 종양 세포 또는 면역 세포는 센서 도메인이 결합하는 마커를 발현하였다. 생체내 투여를 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 또는 점막으로 수행하였다.
종양 측정. 단백질-복합체의 투여 전에, 또는 단백질-복합체가 투여되지 않은 대조 샘플에서, 종양의 측정은 종양이 계속 증식하고 있음을 지시하였다. 예를 들어, 종양 모델(예를 들어, 종양의 마우스 모델)에서 고형 종양을 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 단백질-복합체의 투여 전에, 또는 단백질-복합체가 투여되지 않은 대조 샘플에서, 고형 종양은 캘리퍼로 종양 크기의 증가하는 측정치에 의해 지시되는 바와 같이 크기가 계속 성장하였다. 단백질-복합체의 투여 시, 시간 경과에 따라, 센서 도메인은 종양 상에 발현된 마커에 결합하고, 치료 도메인은 결합되지 않아, 치료 효능을 야기하였다. 치료 효능은 시간 경과에 따라 캘리퍼로 종양 크기의 감소하는 측정치를 관찰함으로써 검증되었다.
면역 활성화. 단백질-복합체의 투여 전에, 또는 단백질-복합체가 투여되지 않은 대조 샘플에서, 고형 종양은 캘리퍼로 종양 크기의 증가하는 측정치에 의해 지시되는 바와 같이 크기가 계속 성장하였다. 단백질-복합체의 투여 시, 시간 경과에 따라, 센서 도메인은 종양 마커에 결합하고, 치료 도메인은 결합되지 않아, 치료 효능을 야기하였다. 치료 효능은 대조 샘플과 비교하여 종양, 림프절 또는 전신에서 면역 세포의 차이를 관찰함으로써 검증되었다. 차이는 면역 세포 표현형, 활성화 상태, 분화 상태 또는 특이성일 수 있다.
사이토카인 마커의 전신 유도. 대조와 비교할 때, 사이토카인 마커의 유도 또는 사이토카인 마커의 감소된 전신 유도는 단백질 복합체의 투여 시 관찰되지 않았다.
체중 감소. 대조와 비교할 때, 단백질 복합체의 투여 시 체중 감소가 관찰되지 않거나 체중 감소가 줄어든 것으로 관찰되었다.
실시예 15
림프구 세포주에서 STAT5 인산화의 PD-1/IL-2 DBA 사이토카인 복합체 유도
이 실시예는 림프구 세포주에서 STAT5 인산화의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 유도를 설명한다. PD-1에 대한 결합 시 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 활성의 의존성을 평가하기 위해, PD-1-발현 변이체를 Hut78 또는 Jurkat E6.1과 같은 IL-2R+ T 세포주의 것으로 생성하였다. PD-1+ 및 PD-1-변이체 세포주를 적정 농도의 본 개시의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체로 처리하고, STAT5 인산화를 포스포-플로우, TR-FRET, 또는 IL-2 신호전달을 측정하기 위한 다른 검정에 의해 평가하였다.
HEK 293 IL-2 리포터 세포주를 PD-1을 발현하도록 조작하였다. PD-1+ 및 PD-1-변이체 세포주를 적정 농도의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체로 처리하고, 리포터 활성을 IL-2 신호전달의 측정치로서 평가하였다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 PD-1+ 변이체 세포주에서 증가된 역가를 나타냈다.
실시예 16
STAT5 인산화 및 일차 림프구에서의 활성화 및
증식의 다른 마커의 PD-1/IL-2 DBA 사이토카인 복합체 유도
이 실시예는 STAT5 인산화 및 일차 림프구에서 활성화 및 증식의 다른 마커의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 유도를 설명한다. PBMC를 세포 증식 염료로 표지하고, 적정 농도의 본 개시의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체와 함께 4 일 동안 인큐베이션하였다. CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg 세포, 및 자연 살해(NK) 세포 및 CD25와 같은 세포 활성화의 마커를 구별하기 위해 면역 세포 표현형 마커에 대해 지시된 항체로 PBMC를 염색하였다. 면역 세포 서브세트에 대한 염료 희석액을 증식의 측정으로서 유세포 분석에 의해 검사하였다.
전체 T 세포를 면역자기 음성 선별(STEMCELL)을 사용하여 PBMC로부터 분리하고, 플레이트-결합된 항-CD3 및 가용성 항-CD28로 72 시간 동안 자극하여 PD-1의 발현을 유도하였다. PD-1+ T 세포를 적정 농도의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체와 함께 20 분 동안 인큐베이션하였다. STAT5 인산화를 고정 및 투과된 T 세포에서 유세포 분석에 의해 측정하였다. 일부 실험에서, PD-1은 PD-1 결합에 대한 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 활성의 의존성을 평가하기 위해 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체로 처리하기 전에 항-PD-1로 T 세포에서 차단될 수 있다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 PD-1이 차단될 때 최소 STAT5 인산화를 유도하여, PD-1에 결합하는 이의 능력에 조건부인 활성을 나타냈다.
실시예 17
비-종양 말초 조직에서 생체내 PD-1/IL-2 DBA 사이토카인 복합체 신호전달
이 실시예는 야생형 마우스의 혈액에서 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 약동학 및 비-종양 말초 조직에서 복합체의 신호전달을 설명한다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 및 적합한 비-조절된 대조, 예컨대, 항-PD-1, 항-HER2-IL-2, 또는 항-PD-1-IL-2의 혈청 반감기 및 말초 조직 활성을 복합체가 정맥내(i.v.) 투여된 마우스에서 측정하였다. 혈액, 비장, 또는 둘 모두를 치료 후 다양한 시점에 수집하고 염색하여 CD8+ T 세포 및 NK 세포를 식별하였다.
순환 중인 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체의 반감기를 조사하기 위해, 야생형 C57BL/6 마우스는 표 20에 개략된 바와 같이 단일 2.5 밀리그램/킬로그램 정맥내 용량의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체(2B07 IL-2 mut; 서열번호 205-206), 항-HER2/IL-2-사이토카인 복합체(Always-on IL-2 mut; 서열번호 64 및 서열번호 207), 또는 항-IL-2/IL-2-사이토카인 복합체(Always-off IL-2 mut; 서열번호 208-209)를 투여받았다. 마우스를 투여 후 30 분, 4 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 및 168 시간에 안와후동을 통해 채혈하였다. 혈액을 혈청 분리기 튜브에 수집하고, 분리된 혈청을 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 사이토카인 복합체의 혈청 수준을 결정하기 위해, 96-웰 고-결합 ELISA 플레이트를 카보네이트-바이카보네이트 완충제 중 1 ug/mL의 토끼 항-hu IL-2 포획 항체(클론 ab9618, Abcam)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 3회 세척하고 SuperBlock 차단 완충제(Thermo Scientific)로 1 시간 동안 차단하였다. 다양한 시점 및 처리군으로부터의 혈청 샘플을 SuperBlock에서 희석하고, 플레이트에 첨가하고, 1 시간 인큐베이션하였다. 사이토카인 복합체를 검출하기 위해, 플레이트를 SuperBlock에서 1:5000의 염소 항-마우스 Fc-HRP(Jackson ImmunoResearch)와 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 플레이트를 세척하고 TMB 기질로 현상하였다. 450 nm에서 EnVision 2105 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하여 흡광도(OD)를 측정하였다. 도 18에 도시된 바와 같이, 조사한 모든 시점에 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 항-IL-2/IL-2-사이토카인 복합체와 유사한 혈청 농도에서 검출되었다. 대조적으로, 비-조절된 항-HER2/IL-2-사이토카인 복합체의 혈청 농도는 시간이 지남에 따라 혈청 농도에서 더 큰 감소를 나타냈다.
표 20 - IgG PD-1/IL-2 DBA 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00051
말초 조직에서 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체의 활성를 조사하기 위해, 야생형 C57BL/6 마우스는 PBS 또는 표 20에 나타낸 바와 같이 단일 2.5 밀리그램/킬로그램 정맥내 용량의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체(2B07 IL-2 mut; 서열번호 205-206), 항-HER2/IL-2-사이토카인 복합체(Always-on IL-2 mut; 서열번호 64 및 서열번호 207), 항-IL-2/IL-2-사이토카인 복합체(Always-off IL-2 mut; 서열번호 208-209)을 투여받았다. 투여 전에, 각각의 IL-2 사이토카인 복합체 내의 온전한 IL-2의 존재를 생물학적 활성에 대한 이들의 가능성을 검증하는 수단으로서 ELISA에 의해 확인하였다. 혈액 및 비장을 처리 5 일 후에 수집하고, 비장 당 및 혈액 마이크로리터 당 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 수를 정량화하기 위해 유세포 분석에 의해 분석하였다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 CD8 T 세포 또는 NK 세포의 확장을 유도하지 않은 반면, HER2/IL-2-사이토카인 복합체는 말초 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 확장을 유도하였다(도 19a 내지 도 19d).
실시예 18
동계 종양 모델에서 항-종양 면역의 PD-1/IL-2 DBA 사이토카인 복합체 조절
이 실시예는 MC38 동계 마우스 종양 모델에서 항종양 면역의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 조절을 설명한다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체를 생체내에서 항종양 면역을 유도하는 능력에 대해 평가하였다. 500,000 개의 MC38 종양 세포를 인간 PD-1 녹-인 마우스(GenOway)에 피하 이식하였다. 종양을 주 2회 측정하고, 부피를 (길이 × 폭 × 폭/2)로 계산하였다. 마우스를 처리군으로 무작위화하고, 종양이 약 100 mm3의 부피에 도달했을 때 처리를 시작하였다. 마우스를 종양 이식 후 7 일, 10 일, 및 13 일에 킬로그램 당 5 밀리그램 또는 0.5 밀리그램의 지시된 용량으로 하기 표 21에 나타낸 바와 같이 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체(2B07 IL-2 mut; 서열번호 210-212), IL-2가 결여된 PD-1/IL-2 DBA(2B07; 서열번호 212-213), 또는 이소형 대조(서열번호 214-215)로 정맥내 처리하였다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 IL-2가 결여된 PD-1/IL-2 DBA 또는 이소형 대조와 비교하여 증가된 종양 성장 억제를 나타냈다(도 20).
표 21 - IgG PD-1/IL-2 DBA 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 19
이종이식편/인간 면역 세포 혼합 모델에서 항종양 면역의
PD-1/IL-2 DBA 사이토카인 복합체 조절
이 실시예는 이종이식편/인간 면역 세포 혼합 모델에서 항종양 면역의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체 조절을 설명한다. 생체내 환경에서 항종양 면역을 유도하는 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체의 능력을 조사하기 위해, 혼합 시스템을 사용하였다. 총 인간 PBMC 또는 인간 T 세포와 단핵구-유래 수지상 세포(moDC)의 조합을 1:4 비율로 인간 종양 세포(예를 들어, HPAC, A375, H441)와 혼합하고, NSG 마우스의 옆구리에 피하로 공동 이식하였다. 1 일 후, 본 개시의 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체, 또는 항-PD-1, 항-HER2-IL-2, 또는 항-PD-1-IL-2와 같은 적합한 비-조절된 대조로의 처리를 개시하였다. 종양을 적어도 주 2회 측정하고, 부피를 (길이 × 폭 × 높이/2)로 계산하였다. PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체는 항-PD-1 및 항-HER2-IL-2에 비해 증가된 항-종양 효능 및 항-PD-1-IL-2에 비해 감소된 종양외 활성을 나타냈다.
실시예 20
플레이트-결합된 PD-L1 또는 PD-L1-발현 종양 세포의 존재에서
골수 세포 성숙의 PD-L1/IFN-α DBA 사이토카인 복합체 유도
이 실시예는 플레이트-결합된 PD-L1 또는 PD-L1-발현 종양 세포의 존재 하에 골수 세포 성숙의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 유도를 설명한다. CD14+ 단핵구를 면역자기 음성 선별(STEMCELL)에 의해 신선한 인간 PBMC로부터 정제하였다. 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지 중 hGM-CSF 및 hIL-4와 정제된 단핵구를 5 일 동안 배양함으로써 단핵구-유래 수지상 세포(moDC)를 생성하였다. PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체의 조건부 활성을 조사하기 위해, 적정 농도의 본 개시의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체와 함께 PD-L1 또는 HER-2로 코팅된 플레이트에 단핵구 또는 moDC를 첨가하였다. 일부 실험에서, 인간 단핵구 또는 moDC를 다양한 수준의 PD-L1 및 적정 농도의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체를 발현하는 종양 세포주와 공동-배양하였다. 배양물을 37℃에서 밤새 인큐베이션하고, CD80, CD83, CD86, 및 HLA-DR의 발현을 골수 세포 활성화의 측정으로서 유세포 분석에 의해 평가하였다. PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체는 PD-L1의 존재 하에서만 단핵구 및 moDC 활성화를 유도할 것으로 예상되었다.
실시예 21
혼합 림프구 반응에서 T 세포 활성화의
PD-L1/IFN-α DBA 사이토카인 복합체 유도
이 실시예는 혼합 림프구 반응에서 T 세포 활성화의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 유도를 설명한다. T 세포 기능에 대한 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체의 직접 및 간접 효과를 평가하기 위해, 면역자기 음성 선별(STEMCELL)을 사용하여 인간 PBMC로부터 CD14+ 단핵구를 분리하고 hGM-CSF 및 hIL-4의 존재 하에 5 일 동안 배양하여 moDC를 유도하였다. CD8+ T 세포를 상이한 건강한 공여자의 인간 PBMC로부터 정제하고 세포 증식 염료로 표지하였다. 2 개의 세포 유형을 적정 농도의 본 개시의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체와 함께 PD-L1 또는 HER2로 코팅된 플레이트에서 조합하였다. 다른 실험에서, 2 개의 세포 유형을 적정 농도의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 및 다양한 수준의 PD-L1을 발현하는 종양 세포주와 함께 배양하였다. 다른 실험에서, 세포는 마우스 기원일 수 있다. 배양물을 5 일 동안 인큐베이션하고, T 세포 염료 희석액을 증식의 측정으로서 유세포 분석에 의해 평가하였다. 배양 상청액 중 사이토카인(예를 들어, IFN-γ)의 농도를 ELISA에 의해 평가하였다. PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체는 PD-L1의 존재 하에서만 T 세포 활성화 및 증식을 증가시켰다.
실시예 22
말초 조직에서 생체내 PD-L1/IFN-α DBA 사이토카인 복합체 신호전달
이 실시예는 말초 조직에서 생체내 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 신호전달을 설명한다. 비-종양 조직에서 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 활성을 조사하기 위해, 야생형 C57BL/6 마우스에 100 ug의 본 개시의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 또는 항-PD-L1 및 IFN-α로 이루어진 필적하는 구조의 비조절된 면역사이토카인(PD-L1-IFNα 면역사이토카인)을 정맥내(i.v.) 주사하였다. IFN-α 유도된 독성을 모니터링하기 위해 동물의 체중을 매일 칭량하였다. 혈청을 투여 6 시간 및 24 시간 후에 수집하고, MCP-1, IL-6, IL-10, TNF-α, 및 IFN-γ 수준을 ELISA에 의해 정량화하였다. 일부 그룹에서, RNA를 투여 6 시간 및 24 시간 후에 비장 및 간으로부터 분리하였다. ISG15, IRF7, 및 MX2를 포함하는 IFN-자극된 유전자의 유도를 qPCR에 의해 평가하였다. 비조절된 항-PD-L1-IFN-α 면역사이토카인을 투여받은 마우스는 체중 감소, 증가된 혈청 사이토카인 수준, 및 IFN 표적 유전자 유도를 경험한 반면, PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체를 투여받은 마우스는 말초 IFN-α 신호전달의 최소 증거를 나타냈다.
실시예 23
동계 종양 모델에서 항-종양 면역의 PD-L1-IFN-α DBA-사이토카인 복합체 조절
이 실시예는 동계 종양 모델에서 항종양 면역의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 조절을 설명한다. PD-L1/IFN-α DBA 사이토카인 복합체 단백질을 생체내에서 항종양 면역을 유도하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 야생형 또는 인간 PD-L1-발현 동계 마우스 종양 세포(예를 들어, MC38, CT26, 4T1, 또는 A20)를 야생형 또는 인간 PD-L1 녹-인 마우스(Genoway)에 피하 이식하였다. 종양을 적어도 주 2회 측정하고, 부피를 (길이 × 폭 × 높이/2)로 계산하였다. 마우스를 상이한 그룹으로 무작위화하고, 종양이 ~100 mm3의 부피에 도달하면 요법을 개시하였다. 마우스를 본 개시의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 또는 항-PD-L1, 항-HER2-IFN-α 면역사이토카인, 또는 항-PD-L1-IFN-α 면역사이토카인과 같은 적합한 비조절된 대조로 i.v. 또는 종양내 처리하였다. 일부 실험에서, 마우스를 처리 5 일 후에 희생시키고, 면역표현형 분석을 위해 종양을 채취하고 효소적으로 해리시켰다. CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg 세포, NK 세포, 및 DC를 포함하는 종양-침윤 면역 세포 서브세트의 빈도 및 표현형을 유세포 분석에 의해 결정하였다. PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체는 항-HER2-IFN-α와 동등하거나 더 큰 정도로 종양 성장을 억제하지만, 종양외 활성은 더 낮았다. PD-L1/IFNα DBA-사이토카인 복합체는 면역 침윤물의 양 및 표현형에 의해 지시된 바와 같이 항-HER2-IFNα 면역사이토카인과 동등하거나 더 큰 정도이되, 종양외 활성은 더 적게 항-종양 면역 반응을 증가시켰다.
실시예 24
이종이식편/인간 면역 세포 혼합 모델에서
항-종양 면역의 PD-L1/IFN-α DBA 조절
이 실시예는 이종이식편/인간 면역 세포 혼합 모델에서 항종양 면역의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 조절을 설명한다. 생체내 환경에서 항종양 면역을 유도하는 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체의 능력을 조사하기 위해, 혼합 시스템을 사용하였다. 총 인간 PBMC 또는 인간 T 세포와 moDC의 조합을 1:4 비율로 인간 종양 세포(예를 들어, HPAC, A375, H441)와 혼합하고, NSG 마우스의 옆구리에 피하로 공동 이식하였다. 1 일 후, 본 개시의 PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체 또는 항-PD-L1, 항-HER2-IFN-α 면역사이토카인, 또는 항-PD-L1-IFN-α 면역사이토카인과 같은 적합한 비조절된 대조로의 i.v. 처리를 개시하였다. 종양을 적어도 주 2회 측정하고, 부피를 (길이 × 폭 × 높이/2)로 계산하였다. PD-L1/IFN-α DBA-사이토카인 복합체는 항-HER2-IFN-α와 동등하거나 더 큰 정도로 종양 성장을 억제하지만, 종양외 활성은 더 낮았다.
실시예 25
단백질 복합체의 시험관내 및 생체내 특징화
이 실시예는 시험관내 및 생체내 안정성에 대한 DBA-사이토카인 복합체의 평가를 설명한다. 본 개시의 단백질 복합체를 재조합적으로 발현시키거나 화학적으로 합성하였다. 단백질 복합체는 치료 도메인에 연결된 센서 도메인을 포함하였다. 링커는 펩타이드 링커였다. 센서 도메인은 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있었다. 마커의 경우 부재 하에, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합하여, 치료 도메인이 이의 표적에 결합할 수 없고 치료적 활성을 발휘할 수 없게 만들었다. 마커의 존재 하에, 센서 도메인은 마커에 결합하여 치료 도메인이 이의 표적에 자유롭게 결합하고 치료적 활성을 발휘할 수 있게 만들었다.
시험관내에서, 기준선에서 또는 상승된 온도, pH 변화, 산화 완충제, 또는 혈청/혈장과 같은 스트레스 조건에서 인큐베이션 후 안정성 및 기능성에 대하여 단편화, 언폴딩, 또는 응집을 측정하기 위한 생물리학적 특징화 방법을 이용하여, 및/또는 기능적 활성의 변화를 시험하기 위한 방법의 이용하여 단백질 복합체를 시험하였다. 생체내에서, 단백질의 약동학적 특성을 포유동물, 예컨대, 마우스, 래트, 또는 비-인간 영장류에서 투여 후 측정하고, 분포, 청소율 및 분해의 특성을 측정하였다. 이들 측정은 DBA-단백질 복합체의 최적 치료 형태를 조작하거나 선택하는 데 사용하였다.
실시예 26
PD-1/IL-2 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의한
조절된 IL-2 수용체 신호전달
이 실시예는 PD-1/IL-2 DBA-사이토카인 복합체에 의한 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포에서 PD-1 조절된 IL-2 활성을 설명한다. DBA-사이토카인 복합체 및 대조 항체-사이토카인 복합체를 표준 프로토콜을 사용하여 포유동물 세포에서의 발현에 의해 도 14a 내지 도 14c에 도시된 3 개의 포맷으로 생산하였다. 384-웰 ELISA 플레이트의 웰을 항-Fc 항체(Jackson ImmunoResearch, Prod. # 109-005-098)로 포획된 일정한 농도의 PD-1-Fc 또는 IgG1 대조 단백질로 코팅하였다. 사이토카인 복합체를 6 nM의 출발 농도로부터 성장 배지에서 8 개 시점 동안 1:4로 연속 희석하고, HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포를 첨가하기 전에 잠시 인큐베이션하였다.
도 14a에 도시된 구조를 포함하는 단백질 복합체에 대한 결과는 도 15a 내지 도 15d에 도시되어 있다. 도 14a에 도시된 바와 같이, 이러한 대칭 포맷은 각각의 항체 가변 도메인에 연결된 하나의 IL-2로 구성되었다. 서열번호 174-175를 포함하는 PD-1/IL-2 DBA-IL-2 복합체 AF4379의 IL-2 활성은 도 15a에 도시된 바와 같이 PD-1 코팅된 웰에서 31 pM 대 IgG1 코팅된 웰에서 62 pM의 EC50을 가져서, PD-1 의존성을 입증하였다. 서열번호 64 및 176을 포함하는 항체-사이토카인 복합체 AF4377(항-Her2 항체) 및 서열번호 177-178을 포함하는 AF4378(항-IL-2 항체)의 IL-2 활성은 PD-1의 존재 하에 변하지 않았고(각각 도 15b 및 도 15c에 도시된 바와 같이), 반면에 서열번호 179-180을 포함하는 항-PD-1 항체 AF4376의 IL-2 활성은 도 15d에 도시된 바와 같이 PD-1의 존재 하에 감소되었다. 단백질 복합체의 서열은 하기 표 22에 요약되어 있다.
표 22 - 중쇄 IL-2 치료 도메인을 갖는 IgG PD-1/IL-2 DBA, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00054
Figure pct00055
도 14b에 도시된 구조를 포함하는 단백질 복합체의 결과는 도 16a 내지 도 16f에 도시되어 있다. 이러한 포맷은 도메인 중 하나에 연결된 단일 IL-2를 갖는 2 개의 항체 도메인으로 구성된 비대칭 복합체로 구성되었다. PD-1/IL-2 DBA-IL-2 복합체 AF4386(서열번호 212 및 181-182 포함, 도 16a에 제시된 결과), AF4387(서열번호 183-185 포함, 도 16b에 도시된 결과) 및 AF4389(서열번호 186-188 포함, 도 16c에 제시된 결과)의 IL-2 활성은 PD-1 코팅된 웰에서 각각 50 pM, 57 pM 및 118 pM의 EC50을 갖고, IgG1 코팅된 웰에서 각각 1.79 nM, 419 pM 및 1.67 nM을 가져서, PD-1 의존성을 입증하였다. 항-PD1 대조 단백질 AF4380(서열번호 180, 189-190 포함, 도 16d에 제시된 결과 포함), 항-Her2 대조 단백질 AF4383(서열번호 64, 191-192 포함, 도 16e에 제시된 결과) 및 항-IL-2 대조 단백질 AF4384(서열번호 178, 193-194 포함, 도 16f에 제시된 결과)의 IL-2 활성은 변하지 않았다. 단백질 복합체의 서열은 하기 표 23에 요약되어 있다.
표 23 - 단일 IL-2를 갖는 IgG PD-1/IL-2 PDA, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
도 14c에 도시된 구조를 포함하는 단백질 복합체를 갖는 결과는 도 17a 내지 도 17h에 나타나 있다. 도 14c에 도시된 바와 같이, 이러한 복합체는 비대칭이고, 가요성 링커에 의해 하나의 Fc 도메인에 부착된 단일 IL-2 및 가요성 링커에 의해 다른 Fc 도메인에 부착된 단일 scFv를 갖는 2 개의 동일한 단일특이성 Fab 아암으로 구성되었다. 활성 PD-1/IL-2 DBA 복합체, 서열번호 180, 195, 199를 포함하는 AF4403 및 서열번호 180, 196, 199를 포함하는 AF4404는 Fab 아암에서 항-PD-1 도메인 및 Fc 아암 상의 PD-1/IL-2 DBA scFv로 구성되었다. 대조 항체-사이토카인 복합체는 a) Fc 상의 DBA scFv와 Fab 아암 상의 무관한 항체를 갖는 항체-사이토카인 복합체(서열번호 64, 197, 202를 포함하는 AF4395 및 서열번호 64, 198, 202를 포함하는 AF4396), b) Fc 아암 상에서 비-DBA scFv를 갖는 항체-사이토카인 복합체(서열번호 180, 199-200을 포함하는 AF4400 및 서열번호 180, 199, 201을 포함하는 AF4401), 및 c) Fab 및 scFv 도메인 둘 모두에서 비-DBA 항체를 갖는 항체-사이토카인 복합체(서열번호 64, 202-203을 포함하는 AF4392 및 서열번호 64, 202, 204를 포함하는 AF4393)로 구성되었다. 도 17b 및 도 17d에 도시된 바와 같이, DBA-사이토카인 복합체 AF4403 및 AF4404의 IL-2 활성은 PD-1 코팅된 웰에서 각각 31 pM 및 26 pM의 EC50 및 대조 웰에서 각각 62 pM 및 64 pM의 EC50을 가져서, IL-2 활성의 PD-1 의존성을 입증하였다. 상기 기재된 대조 단백질 AF4395, AF4396, AF4400, AF4401, AF4392 및 AF4393 중 어느 것도 도 17a, 도 17c 및 도 17e 내지 도 17h에 도시된 바와 같이, IgG1 단백질로 코팅된 웰보다 PD-1 코팅된 웰에서 더 낮은 EC50을 나타내지 않았다. 단백질 복합체의 서열은 하기 표 24에 요약되어 있다.
표 24 - C-말단 scFv 및 IL-2를 갖는 IgG PD-1, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 27
표준 방법을 이용하여 DBA 친화도를 조작함으로써 개선된 조절
이 실시예는 DBA 친화도를 변형시키고 DBA-사이토카인 작제물의 센서-의존성 활성화 범위를 개선하기 위한 표준 기술의 사용을 설명한다. DBA PDL1-IFN R01 A05의 일련의 변이체(실시예 1)를 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하고, DBA-사이토카인-복합체로 조립하고, 실시예 9에 기재된 바와 같이 검정하였다. 6 개의 예시적인 변이체 DBA-사이토카인 복합체에 대한 결과는 도 21a 내지 도 21f에 나타나 있다. 각 플롯은 PD-L1의 존재(삼각형) 및 부재(사각형)에서 IFNαR2 결합에 대한 데이터를 포함한다. 대조 IFNα 항체에 대한 결합(원)을 온전한 DBA-복합체의 존재를 확인하고 웰에 포획된 DBA-복합체의 양의 상대적 추정치를 제공하는 데 사용하였다. AF2719 및 5 개의 변이체 DBA-사이토카인 복합체는 PD-L1의 부재 하에 무시할만한 IFNαR2 결합 및 PD-L1의 존재 하에 상이한 수준의 IFNαR2 결합을 나타냈다. AF3099(서열번호 293)는 모든 농도의 PD-L1에서 무시할만한 IFNαR2 결합을 나타낸 반면, AF3092(서열번호 292)와의 IFNαR2 결합 신호는 항-IFNα 항체 결합과 유사했다. AF2719(서열번호 41), AF3101(서열번호 289), AF3093(서열번호 290) 및 AF3094(서열번호 291)은 항-IFNα 결합에 비해 중간 수준의 IFNαR 결합을 나타냈다. 종합하면, 이들 결과는 항체 조작의 표준 방법이 DBA-사이토카인 복합체의 치료적 활성의 조절을 개선하기 위해 사용될 수 있음을 입증해 준다. 단백질 복합체 서열은 하기 표 25에 제공되어 있다.
표 25 - DBA-사이토카인 단백질 복합체
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 28
PD-L1/IFNα 이중 결합 항체에 의한 조절된 인터페론 수용체 결합
이 실시예는 PD-L1/IFNα DBA-사이토카인 복합체에 의한 조절된 인터페론 수용체 결합을 설명한다. 분석을 위해 DBA-사이토카인 복합체 AF2659(서열번호 276-277), AF2666(서열번호 96 및 277), AF2645(서열번호 95 및 112), AF2615(서열번호 279-280) 및 AF2616(서열번호 281-282)를 선택하였다. 이러한 복합체를 조립하는 데 사용된 DBA는 실시예 4에 기재된 바와 같은 표준 항체 조작 기술을 이용하여 실시예 1에 기재된 3 개의 모 PD-L1/IFNα DBA, 즉, PDL1-IFN-R01-A05(AF2659 및 AF2666), PDL1-IFN-R01-C08(AF2645) 및 PDL1-IFN-R01-B12(AF2615 및 AF2616)로부터 유래되었다. 3 개의 대조 항체-사이토카인 작제물을 단일특이성 항체로부터 조립하였다: AF2696(항-PDL1, 서열번호 283-284), AF2697(항-Her2, 서열번호 214 및 286) 및 AF2698(항-IFNα, 서열번호 287-288). 단백질 복합체 서열은 하기 표 26에 제공되어 있다. 8 개의 항체-사이토카인 복합체를 가요성 링커를 통해 중쇄의 N-말단에 부착된 IFNα(AF2659, AF2666 및 AF2645, 도 9e에 개략적으로 도시됨) 또는 가요성 링커를 통해 경쇄의 N-말단에 부착된 IFNα(AF2615, AF2616, AF2696, AF2697 및 AF2698, 도 9d에 개략적으로 도시됨)를 갖는 대칭형 IgG 분자로서 생산하였다. 단백질을 포유동물 세포에서 발현시키고 표준 프로토콜을 사용하여 정제하였다. 다양한 양의 PD-L1-Fc 또는 Her2-Fc의 존재 하에 비오티닐화된 인터페론 수용체(IFNαR2)로 탐침된 각 웰 상에 코팅된 일정량의 항체-사이토카인 작제물로 ELISA 검정을 수행하였다. 384-웰 ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 10 마이크로그램/ml의 항-Fc 항체로 코팅하고, SuperBlock으로 2회 세척하였다. 20 마이크로리터의 66.7 nM 항체-사이토카인 복합체를 각 웰에 첨가하고, 1 시간 동안 인큐베이션하고, PBS에서 3회 세척하였다. 비오티닐화된 IFNαR2 단백질을 0.64 nM, 3.2 nM, 16 nM, 80 nM, 또는 400 nM의 최종 농도의 PD-L1-Fc 단백질 또는 HER2-Fc 단백질과 함께 5 nM의 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션하고, 세척하고, 스트렙타비딘-HRP 및 표준 ELISA 프로토콜을 사용하여 비오티닐화된 IFNαR2 검출을 수행하였다. 도 22a 내지 도 22h에 도시된 바와 같이, DBA-사이토카인 복합체 AF2659, AF2666, AF2645, AF2615 및 AF2616은 PD-L1 단백질의 존재 하에 IFNαR2 결합의 용량-의존적 유도를 나타냈지만, 동일한 용량 범위의 Her2 단백질에 의해서는 영향을 받지 않아서, 3 개의 상이한 모 PD-L1/IFNα 이중-결합 항체로부터 유래된 5 개의 DBA 작제물에서 PD-L1 의존적 INF 활성을 입증하였다. 3 개의 대조 항체 복합체 AF2696, AF2697 및 AF2698에 대한 IFNαR2 결합은 PD-L1 농도에 의해 유의하게 영향을 받지 않았다. 본 발명의 단백질 복합체는 표준 항체 조작 방법을 사용하여 다수의 이중-결합 항체로부터 생산될 수 있었다.
표 26 - DBA-사이토카인 단백질 복합체
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 29
IL-15 및 PD-L1 특이적 이중 결합 항체의 선별
이 실시예는 본 개시의 센서 도메인의 분리, 구체적으로, IL-15 및 PD-L1 특이적 이중 결합 항체(DBA)의 선별을 설명한다. 항-PD-L1 및 항-IL-15 DBA를 실시예 1에 기재된 IFNα 텀블러 항체 파지 디스플레이 라이브러리로부터 분리하였다. 선별은 PD-L1 선별과 IL-15 선별 사이를 번갈아 가며 실시예 1에 기재된 프로토콜과 유사했다.
최종 선별물을 단일 콜로니로서 플레이팅하고, Sanger 시퀀싱을 위해 380 개의 콜로니를 골랐다. 38 개의 독특한 클론을 PD-L1 및 IL-15 결합에 대해 스크리닝하였다. 각 클론에 대한 scFv DNA 서열을 T7 프로모터, 번역 개시 부위, Myc 태그, scFv 서열, V5 태그 및 T7 종결자를 갖는 gBlock(Integrated DNA Technologies, Inc.)으로서 합성하였다. 단백질을 이전 실시예에 기재된 바와 같이 PUREfrex2.1 무세포 전사/번역 시스템을 사용하여 발현시켰다. scFv 샘플을 ELISA 분석에 적용하여 PDL1 및 IL15 결합을 검출하였다. 이들 실험에서, 384-웰 플레이트의 웰을 4℃에서 밤새 1 ug/ml의 항-V5 항체(Sv5-Pk1, BioRad)로 코팅하였다. 세척 후, 웰을 SuperBlock(ThermoFisher, 37515)으로 차단한 후, SuperBlock에 포화 수준의 scFv를 첨가하였다. 세척 후, 항원을 첨가하고, 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션하였다((PDL1-hFc-Avi, Acro Biosystems, PDL-H82F2); 표준 방법을 사용하여 비오티닐화된 AF33(서열번호 298-299); PD1-hFc-Avi의 대조(Acro Biosystems, PD1-H82F1); 표준 방법을 사용하여 비오티닐화된 AF35(SEQ ID 63-64)). 비오티닐화된 항원을 표준 방법을 사용하여 스트렙타비딘 HRP를 사용하여 검출하였다. 다양한 양의 표지된 시험 항원을 첨가하여 결합을 나타내고 상이한 scFv의 상대적인 친화도를 추정하였다. 도 23a 내지 도 23d는 4 개의 예시적인 이중-결합 scFvs AF635(서열번호 216), AF636(서열번호 217), AF666(서열번호 218) 및 AF614(서열번호 219)에 대한 ELISA 결합 데이터를 보여준다. 4 개의 항체 모두는 PD-L1과 IL-15 둘 모두에 대한 결합을 나타냈고, PD-L1에 대한 결합은 더 낮은 농도의 항원에서 검출가능했다. 단백질 복합체 서열은 하기 표 27에 요약되어 있다.
표 27 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 30
PD-L1/IL-15 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의한
조절된 IL-2 수용체 신호전달
이 실시예는 PD-L1/IL-15 DBA-사이토카인 복합체에 의한 리포터 세포주에서 조절된 IL-15 활성을 설명한다. HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포(Invivogen 카탈로그 # hkb-il2)를 벤더 지침에 따라 성장시켰다. 세포는 IL-2 수용체를 발현하고, 비색 검정으로 판독될 수 있는 효소의 유도에 의해 IL-2 또는 IL-15 신호전달에 반응하였다. 실시예 29 및 표 28에 기재된 예시적인 이중-결합 scFv 서열 AF635(서열번호 216), AF636(서열번호 217), AF666(서열번호 218) 및 AF614(서열번호 219)는 scFv DBA-사이토카인 복합체 AF4455(서열번호 220), AF4456(서열번호 221), AF4457(SQ ID NO: 222), 및 AF4440(서열번호 223)을 각각 조립하는 데 사용하였다. 2 개의 단일특이성 항-IL-15 scFv 서열을 음성 대조로서 작용하도록 사이토카인-scFv 복합체 AF4478(서열번호 224) 및 AF4479(서열번호 225)로 조립하였다. 단백질 복합체 서열은 하기 표 28에 제공되어 있다. PUREfrex2.1 무세포 전사/번역 시스템을 사용하여 단백질을 발현시켰다. 384-웰 ELISA 플레이트(Corning 3700)를 4℃에서 밤새 100 mM 바이카보네이트 용액 pH 9.0에서 ml 당 1 마이크로그램의 항-V5 항체(SV5-pk1)의 웰 당 25 마이크로리터로 코팅하였다. 플레이트를 100 마이크로리터 PBS + Tween으로 3회 및 50 ul/웰의 SuperBlock으로 1 회 세척하였다. 각 샘플에 대한 PUREfrex 반응을 Superblock에서 1:2,160 희석하고, 항-V5-코팅된 플레이트에 20 μl/웰로 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하여, 플레이트 상에서 균일한 양의 scFv 단백질을 포획하였다. 이후, 각 플레이트를 0.05% Tween 20을 갖는 PBS(PBST)로 3회 세척하였다. PDL-1 단백질(Acro Biosystems 제품 # PD1-H5358) 또는 Fc 단백질(Acro Biosystems 제품 # FCC-H5214)을 성장 배지(DMEM 완전체)에서 최종 농도보다 2 배 더 높게 희석하고, 웰 당 12.5 마이크로리터를 첨가하였다. 15 분 인큐베이션 후, 12.5 마이크로리터의 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포(12,500 개 세포)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 인큐베이션하였다. 각 웰로부터의 5 마이크로리터를 45 마이크로리터의 QuantiBlue Solution(Invivogen 제품 # rep-qbs)을 함유하는 새로운 플레이트로 옮겼다. 30 분 내지 60 분 후, 630 nm에서의 흡광도를 Perkin-Elmer Envision을 사용하여 결정하였다.
표 28 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00073
Figure pct00074
결과는 도 24a 내지 도 24f에 나타나 있다. IL-15 활성은 DBA-사이토카인 복합체 AF4455(서열번호 220), AF4456(서열번호 221), AF4457(서열번호 222) 및 AF4440(SEQ IDF: 223)에 대하여 PD-L1의 첨가(원)에 의해 용량 의존적 방식으로 증가했지만, Fc 단백질의 첨가(사각형)에 의해서는 증가하지 않았다. 단일특이성 IL-15 scFv 사이토카인 복합체 AF4478(서열번호 224) 및 AF4479(서열번호 225)로부터의 IL-15 활성은 PD-L1 또는 Fc 단백질의 첨가에 따라 변하지 않았다.
AF614(서열번호 219) 및 AF666(서열번호 218)으로부터의 예시적인 이중-결합 항체 서열을 가요성 링커(도 9b에 개략적으로 도시된 바와 같은)를 통해 하나의 중쇄의 N-말단에 IL-15가 부착된 비대칭 IgG 분자로 조립하여, 각각 AF4591(서열번호 226-228) 및 AF4592(서열번호 229-231)를 생성하였다. 2 개의 대조를 항-IL-15 항체(AF4659, 서열번호 232-234) 및 PDL1-IFN 이중-결합 항체(AF4660, 서열번호 235-237)로부터 동일한 포맷으로 조립하였다. 단백질 복합체 서열은 하기 표 29에 요약되어 있다. 단백질을 포유동물 세포에서 발현시키고 표준 프로토콜을 사용하여 정제하였다. 4 개의 항체-사이토카인 복합체를, 모든 단백질이 성장 배지에서 용액에 존재한 점을 제외하고, 상기 기재된 검정과 유사한 검정으로 HEK-Blue™ IL-2 리포터 세포를 사용하여 IL-15 활성에 대해 검정하였다. 정제된 항체-사이토카인 복합체를 100 pM의 최종 농도로 희석하고, 다양한 농도의 PD-L1 또는 대조 IgG1 항체에서 검정하였다.
표 29 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
결과는 도 25a 내지 도 25d에 나타나 있다. IL-15 활성은 DBA-사이토카인 복합체 AF4591(서열번호 226-228) 및 AF4592(서열번호 229-231)에 대하여 PD-L1의 첨가에 의해 용량 의존적 방식으로 증가했지만, Fc 단백질의 첨가에 의해서는 증가하지 않았다. 단일특이성 IL-15 scFv 사이토카인 복합체 AF4659(서열번호 232-234) 및 AF4660(서열번호 235-237)로부터의 IL-15 활성은 PD-L1 또는 Fc 단백질의 첨가에 따라 변하지 않았다.
2 개의 상이한 포맷으로 생산된 4 개의 상이한 PD-L1/IL-15 이중-결합 항체에 기반한 본 발명의 단백질 복합체는 PD-L1-의존적 IL-15 활성을 나타냈다.
실시예 31
IFN 및 CEA 특이적 이중 결합 항체의 선별 및 결합
이 실시예는 본 개시의 센서 도메인의 분리, 구체적으로, IFNα 및 CEA 특이적 이중 결합 항체(DBA)의 선별을 설명한다. 항-CEA 및 항-IFNα DBA를 실시예 1에 기재된 라이브러리와 유사한 텀블러 항체 파지 디스플레이 라이브러리로부터 분리하였다. 항체 파지 디스플레이 라이브러리를 항-IFNα 항체로부터 다양한 중쇄("HC") CDR3 서열과 조합된 Superhuman 2.0 항체 라이브러리의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 경쇄 다양성을 도입하도록 작제하였다(도 18). 선별은 1회 라운드의 IFNα 선별(IFNα2b, GenScript, Z03002, 표준 프로토콜을 사용하여 비오티닐화됨) 및 1회 라운드의 CEA 선별(CEA-hFc, Sino Biologicals, 11077-H02H)을 사용하여 실시예 1에 기재된 프로토콜과 유사했다.
표 18 - IFNα 결합제의 HC-CDR3
Figure pct00078
파지에서 2회 라운드의 선별 후, DBA의 생성된 라이브러리를 효모 표면 디스플레이 벡터로 서브클로닝하고, 표준 프로토콜을 사용하여 추가 스크리닝을 위해 효모로 형질전환시켰다. 효모 라이브러리를 CEA 및 IFNα에 대한 결합에 대해 4회 분류하였다. 각 라운드의 분류에서, 라이브러리를 CEA-Fc-비오틴 또는 IFNα-비오틴으로 표지한 다음, 스트렙타비딘-PE(Abcam #ab239759)로 표지하고, Sony MA900 세포 분류기에서 PE 형광에 기초하여 분류하였다. 4 개의 분류를 100 nM CEA-Fc-비오틴, 1000 nM IFNα-비오틴, 10 nM CEA-Fc-비오틴, 및 20 nM CEA-Fc-비오틴에서 표지화에 의해 수행하였다. 플라스미드를 Zymoprep Yeast Plasmid Miniprep II 키트(Zymo research D2004)를 사용하여 최종 분류 후 효모로부터 구조하고, 클로닝을 위해 DH5a 이. 콜라이로 형질전환시켰다. 96 개의 콜로니를 Sanger 시퀀싱을 위해 골랐고, 이로부터 34 개의 특유의 클론을 식별하고, IFNα 및 CEA 결합에 대해 스크리닝하였다. c-myc 및 V5 태그를 포함하는 각각의 클론에 대한 scFv DNA 서열을 T7 프로모터 및 번역 개시 부위를 함유하는 정방향 프라이머, 및 T7 종결자를 함유하는 역방향 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 단백질을 이전 실시예에 기재된 바와 같이 PUREfrex2.1 무세포 전사/번역 시스템을 사용하여 발현시켰다. scFv 샘플을 ELISA 분석에 적용하여 CEA 및 IFNα 결합을 검출하였다. 이들 실험에서, 384-웰 플레이트의 웰을 4℃에서 밤새 1 ug/ml의 항-V5 항체(Sv5-Pk1, BioRad)로 코팅하였다. 세척 후, 웰을 SuperBlock(ThermoFisher, 37515)으로 차단한 후, SuperBlock에 포화 수준의 scFv를 첨가하였다. 세척 후, 항원을 첨가하고, 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 비오티닐화된 IFNα를 스트렙타비딘 HRP를 사용하여 검출하고, CEA-Fc를 항-hFc-HRP를 사용하여 검출하고, 표준 방법을 이용하여 현상하였다. 다양한 양의 표지된 시험 항원을 첨가하여 결합을 나타내고 상이한 scFv의 상대적인 친화도를 추정하였다. 도 26은 CEA에 결합하는 5 개의 예시적인 이중-결합 scFv에 대한 ELISA 결합 데이터를 보여준다. IFNα에 대한 결합 친화도가 너무 낮아 ELISA에 의해 검출되지 않았기 때문에, IFNα에 대한 결합을 실시예 5에 기재된 바와 같이 생물층 간섭계(OctetRED96e)에 의해 측정하였다. 결과는 표 19에 표로 작성되어 있다. 5 개 모두는 CEA와 IFN 둘 모두에 대한 결합을 나타냈고, CEA에 대한 결합은 더 낮은 농도의 항원에서 검출 가능했다.
표 19 - 항-IFNα 결합 결과
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 32
CEA-IFNα 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의한
조절된 IFNαR2(IFNα 수용체 2) 결합
이 실시예는 도 8에 도시된 형태의 CEA/IFN DBA-사이토카인 복합체에 의한 수용체 IFNαR2에 대한 IFN의 조절된 결합을 설명한다. 서열번호 259, 서열번호 260 및 서열번호 261의 DBA-사이토카인 복합체를 IFNα 단일특이적 결합 scFv(서열번호 300)를 기반으로 한 유사한 구조를 갖는 음성 대조 및 2 개의 비-IFNα 결합 scFv(하나는 서열번호 301 및 다른 하나는 서열번호 302)으로의 분석을 위해 선택하였다. DBA-사이토카인 복합체 및 대조 단백질 복합체 서열은 표 30에 요약되어 있다. IFNαR2의 결합을 조절하는 암 배아 항원(CEA)의 능력을 시험하기 위해, IFN-α에 연결된 CEA-IFN-α DBA scFv로 이루어진 V5-태깅된 작제물을 생성하였다. scFv를 PUREfrex 2.1 시험관내 번역 시스템을 사용하여 합성하고, 단일 희석으로 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 적정 농도의 CEA-Fc(SINO Biological) 또는 PDL1-Fc(ACROBiosystems)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. Eu-표지된 IFNαR2(ACROBiosystems) 및 Alexa Fluor 647-표지된 항-V5 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, HTRF 신호를 Envision 2105 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer)에서 판독하였다. IFNαR2는 증가하는 농도의 CEA-Fc의 존재 하에 DBA-scFv 복합체 상의 IFN-α에 결합할 수 있었다. DBA-scFv 단백질 복합체에 결합하지 않는 PD-L1-Fc 대조 단백질의 존재 하에 IFNαR2 결합의 증가는 관찰되지 않았다. 도 27a 내지 도 27f에 나타나 있는 결과는 서열번호 259(도 27a), 서열번호 260(도 27b) 및 서열번호 261(도 27c)의 DBA-사이토카인 복합체에 대한 CEA의 첨가에 의해 용량 의존적 방식으로 증가되고 대조 단백질 PDL1의 첨가에 의해서는 증가되지 않은 IFNαR2 결합을 입증해 준다. 단일특이적 IFN scFv 사이토카인 복합체로부터의 IFNαR2 결합은 CEA 또는 PD-L1의 첨가에 의해 변하지 않았다.
표 30 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 33
LRRC15 및 INFNa 특이적 이중 결합 항체의 선별 및 결합
이 실시예는 본 개시의 센서 도메인의 분리, 구체적으로, LRRC15 및 IFNα 특이적 이중 결합 항체(DBA)의 선별을 설명한다. 항-LRRC15 및 항-IFNα DBA를 실시예 31에 기재된 IFNα 텀블러 항체 파지 디스플레이 라이브러리로부터 분리하였다. 선별은 1회 라운드의 IFNα 선별(IFNα2b, GenScript, Z03002, 표준 프로토콜을 사용하여 비오티닐화됨) 및 1회 라운드의 LRRC15 선별(LRRC15-hFc, Sino Biologicals, 15786-H02H)을 사용하여 실시예 1에 기재된 프로토콜과 유사했다.
100 nM IFNα에 대한 파지에서의 제1 라운드의 선별 및 100 nM LRRC15에 대한 제2 라운드의 선별 후, 생성된 DBA 라이브러리를 효모 표면 디스플레이 벡터에 서브클로닝하고 표준 프로토콜을 사용하여 추가 스크리닝을 위해 효모로 형질전환시켰다. 효모 라이브러리를 LRRC15 및 IFNα에 대한 결합에 대해 4회 분류하였다. 각 라운드의 분류에서, 라이브러리를 LRRC15-Fc-비오틴 또는 IFNα-비오틴으로 표지한 다음, 스트렙타비딘-PE(Abcam #ab239759)로 표지하고, Sony MA900 세포 분류기에서 PE 형광에 기초하여 분류하였다. 4회의 분류를 100 nM LRRC15-Fc-비오틴, 1000 nM IFNα-비오틴, 10 nM LRRC15-Fc-비오틴, 및 10 nM LRRC15-Fc-비오틴으로의 표지화로 수행하였다. 플라스미드를 Zymoprep Yeast Plasmid Miniprep II 키트(Zymo research D2004)를 사용하여 최종 분류 후 효모로부터 구조하고, 클로닝을 위해 DH5a 이. 콜라이로 형질전환시켰다. 96 개의 콜로니를 Sanger 시퀀싱을 위해 골랐고, 이로부터 24 개의 특유의 클론을 식별하고, IFNα 및 LRRC15 결합에 대해 스크리닝하였다. c-myc 및 V5 태그를 포함하는 각각의 클론에 대한 scFv DNA 서열을 T7 프로모터 및 번역 개시 부위를 함유하는 정방향 프라이머, 및 T7 종결자를 함유하는 역방향 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 단백질을 이전 실시예에 기재된 바와 같이 PUREfrex2.1 무세포 전사/번역 시스템을 사용하여 발현시켰다. scFv 샘플을 ELISA 분석에 적용하여 LRRC15 및 IFNα 결합을 검출하였다. 도 28a는 LRRC15에 대한 6 개의 예시적인 scFv의 ELISA 결합 데이터를 보여준다. IFNα 결합 친화도가 너무 낮아 일부 scFv에 대해 ELISA에 의해 검출되지 않았기 때문에, IFNα에 대한 결합을 또한 실시예 5에 기재된 바와 같이 생물층 간섭계(OctetRED96e)에 의해 측정하였다. 결과 및 항체 서열은 도 28b에 표로 작성되어 있다. 6 개 모두는 LRRC15와 IFNα 둘 모두에 대한 결합을 나타냈고, LRRC15에 대한 결합은 더 낮은 농도의 항원에서 검출 가능했다. 단백질 복합체 서열은 표 31에 제공되어 있다.
표 31 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00084
실시예 34
LRRC15-IFNα 이중 결합 항체(DBA) 사이토카인 복합체에 의한
조절된 IFNαR2(IFNα 수용체 2) 결합
이 실시예는 LRRC15/IFN DBA-사이토카인 복합체에 의한 수용체 IFNαR2에 대한 IFN의 LRRC15 의존적 결합을 설명한다. 이 실시예의 사이토카인 복합체는 하나의 중쇄의 N-말단에 연결된 IFN-α를 갖는 LRRC15-IFN-α DBA IgG로 구성되었다(구조의 개략도는 도 9b에 도시됨). 분석을 위해 DBA-사이토카인 복합체 AF4581(서열번호 266-268), AF4586(서열번호 269-271), AF4587(서열번호 266-267, 272) 및 AF4588(서열번호 273-275)을 선택하였다. 동일한 구조를 갖는 2 개의 사이토카인 복합체를 대조로서 포함하였다: 중화 항-IFNα 항체에 기반한 AF4305(서열번호 294-296), 및 항-Her2 항체를 기반으로 한 AF4306(서열번호 64, 192, 297). 단백질 복합체 서열은 표 32에 제공되어 있다. 6 개의 IgG-사이토카인을 표준 프로토콜을 사용하여 포유동물 세포에서 발현시키고, 단일 희석으로 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 적정 농도의 LRRC15-Fc (SINO Biological), PDL1-Fc (ACROBiosystems) 또는 CEA-Fc (SINO Biological)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. Eu-표지된 IFNαR2(ACROBiosystems) 및 Alexa Fluor 647-표지된 항-V5 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, HTRF 신호를 Envision 2105 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer)에서 판독하였다. 도 29a 내지 도 29f에 나타나 있는 결과는 IFNαR2 결합이 LRRC15의 첨가에 의해 용량 의존적 방식으로 증가되었지만, AF4581, AF4586 및 AF4587의 DBA-사이토카인 복합체에 대한 대조 단백질 PDL1의 첨가에 의해서는 증가되지 않았음을 입증해 주었는데, 이는 IFNαR-결합 활성의 LRRC15-의존적 조절을 입증하는 것이다. AF4588 및 단일특이적 IFN scFv 사이토카인 복합체 AF4305 및 AF4306으로부터의 IFNαR2 결합은 LRRC15 또는 PD-L1의 첨가에 따라 변하지 않았다.
본 개시의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 개시를 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 개시의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시를 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 개시의 범위를 규정하고 이들 청구범위 및 그의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
표 32 - DBA-사이토카인 단백질 복합체, 및 대조 단백질 복합체
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
SEQUENCE LISTING <110> GOOD THERAPEUTICS, INC. <120> COMPOSITIONS OF PROTEIN COMPLEXES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 57824-701.601 <140> PCT/US2021/032313 <141> 2021-05-13 <150> 63/024,422 <151> 2020-05-13 <160> 328 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB01_F08 HCDR3 <400> 1 Cys Ala Arg Asp Arg Ile Ala Val Ala Gly Phe Asp Tyr Trp 1 5 10 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB02_A08 HCDR3 <400> 2 Cys Ala Lys Glu Val Phe Ser Gly Trp Tyr Asp Tyr Trp 1 5 10 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB02_D10 HCDR3 <400> 3 Cys Thr Thr Asp Leu Leu Ser Leu Glu Leu Asp Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 Trp <210> 4 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB03_G11 HCDR3 <400> 4 Cys Ala Arg Ser Leu Phe Pro Thr Ile Phe Gly Val Glu Val Ala Phe 1 5 10 15 Asp Ile Trp <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB03_H02 HCDR3 <400> 5 Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Asp Ser Phe Asp Tyr Trp 1 5 10 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB04_A07 HCDR3 <400> 6 Cys Ala Arg His Gly Glu Trp Gly Ser Gly Trp Pro Phe Asp Tyr Trp 1 5 10 15 <210> 7 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PDL1_DB04_B08 HCDR3 <400> 7 Cys Ala Arg Asp Leu Leu Pro Ala Ile Phe Ser Gly Glu Val Asn Asp 1 5 10 15 Ala Phe Asp Ile Trp 20 <210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PD1-R07-E05 <400> 17 Cys Ala Arg Thr Gly Gly Tyr Pro Ala Ile Asp Ser Trp 1 5 10 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PD1-R07-A05 <400> 18 Cys Ala Ser Gly Trp Asp Val Trp 1 5 <210> 19 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PD1-R07-G12 <400> 19 Cys Ala Ser Ser Pro Leu Gln Trp Val Asp Val Trp 1 5 10 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PD1-R07-A10 <400> 20 Cys Thr Ser Gly Met Asp Val Trp 1 5 <210> 21 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> PDL1-IFN-R01-A05 <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> AF003219_Pep2 <400> 109 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp Val Ser Pro Asp Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Thr Asp Leu Leu Ser Leu Glu Leu Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Ala Ser Asp Ile 130 135 140 Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg 145 150 155 160 Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 165 170 175 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 180 185 190 Ala Ser Thr Leu Gln 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> AF000635 <400> 216 Met Ser Thr Ser Thr Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gln 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 20 25 30 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr 35 40 45 Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 50 55 60 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 65 70 75 80 Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met 85 90 95 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 100 105 110 Arg Ser Leu Phe Pro Thr Ile Phe Gly Val Glu Val Ala Phe Asp Ile 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Ala Ser Asp 145 150 155 160 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 165 170 175 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> AF000666 <400> 218 Met Ser Thr Ser Thr Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gln 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 20 25 30 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr Tyr 35 40 45 Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 50 55 60 Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Thr Phe Gln 65 70 75 80 Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met 85 90 95 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 100 105 110 Arg Ser Leu Phe Pro Thr Ile Phe Gly Val Glu Val Ala Phe Asp Ile 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Ala Ser Asp 145 150 155 160 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 165 170 175 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu 180 185 190 Asn Trp 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> AF004455 <400> 220 Met Ser Thr Ser Thr Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His 1 5 10 15 Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr 20 25 30 Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr 35 40 45 Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro 50 55 60 Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala 65 70 75 80 Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys 100 105 110 Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr 115 120 125 Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys 130 135 140 Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser 145 150 155 160 Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu 180 185 190 Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> DBA variant H_I39V_S58P_Q69H_K70Q <400> 308 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr Val His Trp 1 5 10 15 <210> 309 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> DBA variant H_G64Y_Q69H <400> 309 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr Ile His Trp 1 5 10 15 <210> 310 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Parental monospecific antibody PDL1 02 A08 <400> 310 Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 1 5 10 <210> 311 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Dual-binding antibody (DBA) PDL1-IFN_R01_A05 <400> 311 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 1 5 10 <210> 312 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> L_Q68E <400> 312 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 1 5 10 <210> 313 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> L_Q68E_E125D <400> 313 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 1 5 10 <210> 314 <211> 287 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> i47_A11 <400> 314 Met Ser Thr Ser Thr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 1 5 10 15 Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 20 25 30 Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 35 40 45 Gly Leu Glu Trp Met Gly Thr Ile Asn Pro Ser Asp Gly Asp Thr Thr 50 55 60 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser 65 70 75 80 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 85 90 95 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Gly Gly Trp Gly Ile Tyr Tyr Tyr 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<400> 315 Met Ser Thr Ser Thr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 1 5 10 15 Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 20 25 30 Thr Phe Ile Asn Asn Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 35 40 45 Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Thr Ile Pro Ile Phe Gly Val His Ile 50 55 60 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser 65 70 75 80 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 85 90 95 Ala Val Tyr Tyr Cys Val Ser Ser Val Gly Ala Gly Ala Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser His Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 145 150 155 160 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp 165 170 175 Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 180 185 190 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser 195 200 205 Arg Phe Ser 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<400> 323 Cys Ala Lys Glu Val Phe Ser Gly Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 1 5 10 15 <210> 324 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 324 Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Pro Gly 1 5 10 15 Thr Lys Val Asp Ile Lys 20 <210> 325 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 325 Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly 1 5 10 15 Thr Lys Val Glu Ile Lys 20 <210> 326 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 326 Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly 1 5 10 15 Thr Lys Val Asp Ile Lys 20 <210> 327 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 327 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 328 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 328 Met Ser Thr Ser Thr Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gln 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 20 25 30 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 35 40 45 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 50 55 60 Ile Ile Asp Pro Ser Val Thr Tyr Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 65 70 75 80 Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met 85 90 95 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 100 105 110 Arg Ser Leu Phe Pro Thr Ile Phe Gly Val Glu Val Ala Phe Asp Ile 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Ala Ser Asp 145 150 155 160 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 165 170 175 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu 180 185 190 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 195 200 205 Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 210 215 220 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 225 230 235 240 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr 245 250 255 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Lys Pro Ile Pro Asn 260 265 270 Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr 275 280

Claims (98)

  1. a) 치료 도메인;
    b) 링커; 및
    c) 센서 도메인
    을 포함하는 복합체로서,
    치료 도메인은 링커에 의해 센서 도메인에 연결되고,
    센서 도메인은 치료 도메인 및 마커에 결합하도록 구성되는 것인 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 센서 도메인은 마커의 부재 하에 치료 도메인에 결합되는 것인 복합체.
  3. 제1항에 있어서, 센서 도메인이 마커에 결합할 때, 치료 도메인은 센서 도메인에 결합하는 것이 차단되는 것인 복합체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 도메인이 센서 도메인에 결합할 때, 치료 도메인의 활성이 감소되는 것인 복합체.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 센서 도메인이 마커에 결합할 때, 치료 도메인은 치료적 활성을 나타내도록 구성되는 것인 복합체.
  6. 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인이 마커에 결합할 때, 치료 도메인은 치료적으로 활성인 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 친화도는 조건 의존성을 포함하는 것인 복합체.
  8. 제7항에 있어서, 조건 의존성은 pH, 온도, 염도, 및 삼투압농도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 항체를 포함하는 것인 복합체.
  10. 제9항에 있어서, 항체는 항체 단편 또는 항체 유도체인 복합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 Fc 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 동역학 특성을 개선하는 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 적어도 12 시간, 24 시간, 또는 48 시간의 혈청 순환 반감기를 포함하는 것인 복합체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 복수의 별개로 발현된 서브유닛을 포함하는 것인 복합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 포함하는 것인 복합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 제2 치료 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제2 치료 도메인은 상기 치료 도메인과 상이한 것인 복합체.
  18. 제16항에 있어서, 상기 제2 치료 도메인은 상기 치료 도메인과 동일한 것인 복합체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 제2 센서 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 센서 도메인 및 상기 제2 센서 도메인은 상기 치료 도메인을 표적화하는 것인 복합체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 센서 도메인 및 상기 제2 센서 도메인은 상기 치료 도메인에 대해 유사한 친화도를 포함하는 것인 복합체.
  22. 제21항에 있어서, 상기 센서 도메인 및 상기 제2 센서 도메인은 적어도 한 자릿수 만큼 상이한 상기 치료 도메인에 대한 친화도를 포함하는 것인 복합체.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 마커를 표적화하는 것인 복합체.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 마커를 표적화하지 않는 것인 복합체.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 제2 마커를 표적화하는 것인 복합체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 치료 도메인의 활성은, 상기 센서 도메인이 상기 마커에 결합하고 상기 제2 센서 도메인이 상기 제2 마커에 결합할 때 필요한 것인 복합체.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 마커 및 상기 제2 마커는 동일한 세포 유형과 회합되는 것인 복합체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 세포 유형은 이환된 세포 유형인 복합체.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 상기 치료 도메인을 표적화하지 않는 것인 복합체.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 상기 제2 치료 도메인을 표적화하는 것인 복합체.
  31. 제29항에 있어서, 상기 제2 센서 도메인은 치료 도메인을 표적화하지 않는 것인 복합체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 조절된 치료 단백질인 복합체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 사이토카인, 케모카인, 항체, 항체 단편, 펩타이드 작용제, 펩타이드 길항제, 효소, 가용성 수용체, 성장 인자, 단백질 독소, 가용성 리간드, 소분자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 복합체.
  34. 제9항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 IgG, 단일 도메인 항체 단편, 나노바디, scFab, 또는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 것인 복합체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 IL-2 수용체 작용제를 포함하는 것인 복합체.
  36. 제35항에 있어서, IL-2 수용체 작용제는 IL-2, IL-15, 또는 이들의 변이체 또는 융합체인 복합체.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 IFNα, IFNγ IL-12, IL-4, IL-8, IL-10, IL-15, IL-18, IL-21, TGF 베타, 항-CD3 항체, 항-CD28 항체 또는 리간드, CD40, GITR, OX40, CD137, CD27, 또는 사멸 수용체에 대한 항체 또는 리간드, TGFBR2, VEGF-C, 키누레니나제, IL-7, TNF, MICA, MICB, CD47의 세포외 도메인, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 복합체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 센서 도메인에 결합하는 것인 복합체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인, 링커, 및 센서 도메인은 각각 단일 펩타이드로서 발현되는 것인 복합체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 폴리펩타이드를 포함하는 것인 복합체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 2 개 내지 200 개의 아미노산 길이를 포함하는 것인 복합체.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 링커의 폴리펩타이드에는 인간 프로테아제 절단 부위가 결여된 것인 복합체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 센서 도메인의 중쇄에 부착되거나, 센서 도메인의 경쇄에 부착되거나, 센서 도메인의 N-말단과의 융합체이거나, 또는 센서 도메인의 C-말단과의 융합체인 복합체.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 치료 도메인의 중쇄에 부착되거나, 치료 도메인의 경쇄에 부착되거나, 치료 도메인의 N-말단과의 융합체이거나, 또는 치료 도메인의 C-말단과의 융합체인 복합체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인의 활성은 센서 도메인에 결합될 때 감소되는 것인 복합체.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 센서 도메인에 결합될 때 불활성인 복합체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 치료 도메인에 결합될 때 치료 도메인의 활성을 차단하는 것인 복합체.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은, 센서 도메인이 마커에 결합될 때 활성인 복합체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 마커에 대한 센서 도메인의 친화도는, 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 친화도와 같거나 더 큰 것인 복합체.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 마커에 대한 센서 도메인의 친화도는 치료 도메인에 대한 센서 도메인의 친화도보다 적어도 2 배, 5 배, 10 배, 100 배, 1000 배, 10000 배, 또는 100000 배 더 큰 것인 복합체.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 항체 또는 이의 단편인 복합체.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 이중특이성 항체의 하나 또는 둘 모두의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 이중특이성 항체의 둘 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 이중특이성 항체의 3 개 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  55. 제52항에 있어서, 이중특이성 항체는, 치료 도메인에 결합할 수 있고 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  56. 제52항에 있어서, 이중특이성 항체는, 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 제2 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  57. 제52항에 있어서, 이중특이성 항체는, 치료 도메인 및 마커에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 치료 도메인 및 제2 마커에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항체는 단일 치료 도메인을 포함하는 것인 복합체.
  59. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 IFNα이고, 제1 마커는 ATP이며, 제2 마커는 CEA인 복합체.
  60. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 IL-2 수용체 작용제 및 PD-1에 결합하는 것인 복합체.
  61. 제58항에 있어서, IL-2 수용체 작용제는 IL-2, IL-15, 또는 이들의 변이체 또는 융합체인 복합체.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 치료 도메인, 마커, 및 제2 마커에 결합하도록 구성되는 것인 복합체.
  63. 제62항에 있어서, 센서 도메인의 단일 Fab는 치료 도메인, 마커, 및 제2 마커에 결합하도록 구성되는 것인 복합체.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 센서 도메인은 제3 마커에 결합하도록 구성되는 것인 복합체.
  65. 제64항에 있어서, 센서 도메인의 상기 단일 Fab는 상기 제3 마커에 결합하도록 구성되는 것인 복합체.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 IFNα 및 PD-L1에 결합하는 것인 복합체.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 표면 단백질, 세포 표면 마커, 또는 가용성 ATP인 복합체.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 분비된 단백질인 복합체.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 암 세포에 의해 발현되는 것인 복합체.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 면역 세포에 의해 발현되는 것인 복합체.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 PD-1인 복합체.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 PD-L1인 복합체.
  73. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 CEACAM5인 복합체.
  74. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 FAP인 복합체.
  75. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 LRRC15인 복합체.
  76. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 간질 세포에 의해 발현되는 것인 복합체.
  77. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 내피 세포에 의해 발현되는 것인 복합체.
  78. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 대사산물인 복합체.
  79. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 아데노신, AMP, ADP, 또는 ATP인 복합체.
  80. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 키누레닌인 복합체.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 표 13으로부터 선택된 상보성 결정 영역을 포함하는 것인 복합체.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 표 13으로부터 선택되는 것인 복합체.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체는 표 15로부터 선택되는 것인 복합체.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 서열번호 1 - 서열번호 20, 서열번호 142 - 서열번호 173, 또는 서열번호 238-252 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 상보성 결정 영역을 포함하는 것인 복합체.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 도메인은 서열번호 21 - 서열번호 27, 서열번호 31 - 서열번호 39, 또는 서열번호 127 - 서열번호 141 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 것인 복합체.
  86. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 복합체는 서열번호 41, 서열번호 44, 서열번호 80 - 서열번호 112, 서열번호 174-175, 서열번호 181-182, 서열번호 195-196, 서열번호 205-206, 서열번호 210-212, 서열번호 220-223, 서열번호 226-231, 서열번호 259-261, 서열번호 266-282, 또는 서열번호 289-293 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 것인 복합체.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  88. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 투여는 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여를 포함하는 것인 방법.
  90. 제88항 또는 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 암을 갖는 것인 방법.
  91. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 자가면역 질환을 갖는 것인 방법.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 바이러스 질환을 갖는 것인 방법.
  93. 제88항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도메인은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 것인 방법.
  94. 제88항 또는 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 인간인 방법.
  96. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 복합체를 코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 조성물.
  97. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 복합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  98. 제96항의 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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