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KR20220108363A - 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20220108363A
KR20220108363A KR1020210011283A KR20210011283A KR20220108363A KR 20220108363 A KR20220108363 A KR 20220108363A KR 1020210011283 A KR1020210011283 A KR 1020210011283A KR 20210011283 A KR20210011283 A KR 20210011283A KR 20220108363 A KR20220108363 A KR 20220108363A
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wet granulation
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mixing
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KR1020210011283A
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박천웅
양민석
김영진
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충북대학교 산학협력단
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Abstract

중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 고형의 복합물로 제조함으로써 물리적 화학적 안정성이 우수하며 보관 및 취급이 용이한 효과가 있다. 또한, 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제는 주 성분의 용출률이 우수하며, 쓴맛이 없어서 복용순응도가 좋기 때문에 경구용 제제로 사용되기에 적합하다.

Description

중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법{Wet granule formulation containing Centipeda minima extract and ion exchange resin, and method for preparing the same}
중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
중머리풀(Centipeda minima) 추출물의 주요 성분으로 알려진 Brevilin A는 건선, 류마티스 관절염 등 자가면역 질환의 발명 기전인 JAE-STAT 신호 기전에 대하여 뛰어난 키나아제 억제 효과와 항염증 효과를 보이며, 높은 개발성을 지닌 천연물 추출물이다.
Brevilin A는 JAK-STAT 신호전달을 저해 및 억제하여, 류마티스관절염 등 자가면역 질환에 효과가 있으며, Brevilin A는 JAK-STAT 신호전달과정의 저해 또는 억제함으로써 감기, 개창, 당뇨, 명목, 백태, 비색증, 비염, 창종, 천식, 축농증, 피부염, 학질, 해수, 해열 및 백일해(소아질환) 뿐만 아니라 류마티스 관절염과 암 또는 종양을 포함하는 자가면역 질환 및 장년성 탈모, 결발성탈모, 원형탈모, 신경성탈모, 비강성탈모, 트리코틸로 마니아, 악성탈모, 여성형탈모, 남성형 탈모, 안드로겐성탈모, 휴지기탈모, 두부백선, 전두탈모, 감모증, 유전성탈모 또는 전신탈모 등 자가면역 질환의 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
중머리풀 추출물에 사용하는 추출 액제 중 하나인 Labrafac lipophile은 HLB(Hydrophilic lipophilic balance)의 값이 1로 매우 소수성인 수난용성 물질로, O/W 미세 유화 액체 상태를 이용한 방법으로 중머리풀 추출을 진행한다. 한편, Labrafac은 추출물 내 약효 성분과 높은 친화도를 보이며 추출에 용이한 장점을 보이나, 수난용성이기 때문에 생체 이용률이 낮고 체내 자극이 심하여 경구로 사용하기에 쓴맛이 강하여 사용하기에 어려운 단점이 있다.
본 발명자들은 대한민국 공개 특허 제10-2020-0085024호 '천연물질의 선택적 추출 방법'의 후속 연구로, 낮은 생체이용률을 가지는 O/W 미세유화 액체 상태의 물질을 이온교환수지와 결합하여 고형화함으로써 복합물의 물리적, 화학적 안전성을 확보하고, 이를 이용하여 제조한 제제의 보관 및 취급이 용이한 장점을 확보하고자 하였으며, 뿐만아니라 이온교환수지의 반응을 통해 추출물의 쓴 맛을 줄이고, 이후 과립제조를 통해 추출물 내 주성분인 Brevilin A의 용출률을 개선하고자 연구한 끝에 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 목적은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 고형화된 복합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물, 이온교환수지, 유기 용매를 혼합하여 형성되는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은,
상기 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물과 유기 용매를 혼합하여 형성되는 습식과립 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물; 및 이온교환수지를 포함하는, 고형 복합물을 제공한다.
상기 중머리풀 추출물은 Brevilin A 또는 이의 유도체를 포함하는 것일 수 있다.
중머리풀(Centipeda minima) 추출물의 주요 성분으로 알려진 Brevilin A는 건선, 류마티스 관절염 등 자가면역 질환의 발명 기전인 JAE-STAT 신호 기전에 대하여 뛰어난 키나아제 억제 효과와 항염증 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.
Brevilin A는 JAK-STAT 신호전달과정의 저해 또는 억제함으로써 감기, 개창, 당뇨, 명목, 백태, 비색증, 비염, 창종, 천식, 축농증, 피부염, 학질, 해수, 해열 및 백일해(소아질환) 뿐만 아니라 류마티스 관절염과 암 또는 종양을 포함하는 자가면역 질환 및 장년성 탈모, 결발성탈모, 원형탈모, 신경성탈모, 비강성탈모, 트리코틸로 마니아, 악성탈모, 여성형탈모, 남성형 탈모, 안드로겐성탈모, 휴지기탈모, 두부백선, 전두탈모, 감모증, 유전성탈모 또는 전신탈모 등 자가면역 질환의 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 고형 복합물과, 유기 용매를 혼합하여 형성되는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 이온교환수지를 혼합하여 고형 복합물을 제조하는 단계; 및 상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계;를 포함하는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기의 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 이온교환수지를 혼합하여 고형 복합물을 제조하는 단계; 및 상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계;를 포함하는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법으로 제조된 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 유기 용매를 혼합하여 형성되는 습식과립 제제를 제공하는 것이다.
중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 고형의 복합물로 제조함으로써 물리적 화학적 안정성이 우수하며 보관 및 취급이 용이한 효과가 있다. 또한, 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 포함하는 습식과립 제제는 주 성분의 용출률이 우수하며, 쓴맛이 없어서 복용순응도가 좋기 때문에 경구용 제제로 사용되기에 적합하다.
도 1은 실시예 1 내지 실시예 6에 따른 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물의 제조 공정도를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 7에 따른 중머리풀 추출물 - 유기 용매 습식과립 제제의 제조 공정도를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 8 및 실시예 9에 따른 (중머리풀 추출물 - 이온교환수지) 고형 복합물 - 유기 용매 습식과립 제제의 제조 공정도를 나타낸 도면이다.
도 4는 비교예 1, 실시예 4, 실시예 6 내지 실시예 9를 pH 1.2 조건에서 용출률 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4를 통해 본원발명에 따른 유기용매를 이용한 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제의 제조방법을 통해 제조한 습식과립 제제는, 비교예 1에 따른 기존 중머리풀 추출물의 제조방법을 통해 제조한 추출물에 비해 용출률이 우수하게 개선되는 것을 확인할 수 있다.
도 5는 비교예 1, 실시예 4, 실시예 6 내지 실시예 9를 pH 6.8 조건에서 용출률 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5를 통해 본원발명에 따른 유기용매를 이용한 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제의 제조방법을 통해 제조한 습식과립 제제는, 비교예 1에 따른 기존 중머리풀 추출물의 제조방법을 통해 제조한 추출물에 비해 용출률이 우수하게 개선되는 것을 확인할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 예시적인 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다", "구비하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 실시된 특징, 숫자, 단계, 구성 요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 구성 요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 하기에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 전문 용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 그리고, 여기서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 '포함' 또는 '함유'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 또는 성분의 부가를 제외시키는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면은 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물; 및 이온교환수지를 포함하는, 고형 복합물을 제공한다.
상기 이온교환수지는 예를 들면, 겔형 또는 마크로 다공성 매트릭스를 가질 수 있다. 이온 교환 수지는 음이온 교환 수지 또는 양이온교환수지일 수 있다. 음이온 교환수지는 공유 결합된 양이온성 기를 갖는다. 양이온교환수지는 공유 결합된 음이온성 기를 갖는다. 본 발명에서 사용되는 이온교환수지는 바람직하게는, 양이온교환수지로서 음이온성 기를 갖는 것일 수 있다.
상기 양이온교환수지는 중머리풀 추출물, 중머리풀 추출물이 함유하는 유효성분의 약학 활성에 부정적 영향을 미치지 않는 것이라며 제한되지 않고 사용될 수 있고, 예를 들면, 메타크릴산과 디비닐벤젠의 가교 중합체(메타크릴산의 카르복실산관능기와 칼륨이 약산성의 염을 형성)(eg C100HMR®, C108DR®, C115HMR®, C115KMR®, IRP64®, IRP88®, INDION204®, INDION214®, INDION234®, INDION234S®, INDION264®, INDION414®, INDION464® 또는 INDION294®(폴라크릴린 칼륨)), 스티렌술폰산과 디비닐벤젠의 가교 중합체(스티렌술폰산의 술폰산기와 나트륨이 강산성의 염을 형성) (eg IRP69®, INDION224®, INDION254®, INDION404®, INDION284®), 또는 스티렌과 디비닐벤젠의 가교 중합체 (eg AP143/1083®, INDION244®)등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 중머리풀 추출물은 Brevilin A 또는 이의 유도체를 포함하는 것일 수 있다.
중머리풀로부터 추출된 유효성분인 상기 비극성 천연물질은 JAK-STAT 신호전달과정을 저해 또는 억제할 수 있다.
Brevilin A는 천연물질로서, 암세포에서 JAK(janus kinase activity)를 저해하고, STAT3 신호 전달을 억제하는 것은 널리 알려져 있다.
즉, Brevilin A는 JAK-STAT 신호전달을 저해 및 억제하여, 류마티스관절염 등 자가면역 질환에 효과가 있다.
Brevilin A는 JAK-STAT 신호전달과정의 저해 또는 억제함으로써 감기, 개창, 당뇨, 명목, 백태, 비색증, 비염, 창종, 천식, 축농증, 피부염, 학질, 해수, 해열 및 백일해(소아질환) 뿐만 아니라 류마티스 관절염과 암 또는 종양을 포함하는 자가면역 질환 및 장년성 탈모, 결발성탈모, 원형탈모, 신경성탈모, 비강성탈모, 트리코틸로 마니아, 악성탈모, 여성형탈모, 남성형 탈모, 안드로겐성탈모, 휴지기탈모, 두부백선, 전두탈모, 감모증, 유전성탈모 또는 전신탈모 등 자가면역 질환의 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
상기 중머리풀 추출물은 바람직하게는,
중머리풀 추출물을 추출하여 1차 추출액을 제조하는 단계;
1차 추출액에 친유성 가용화제 및 물을 포함하는 상분리 조성물을 혼합하여 2차 추출하는 단계; 및
상분리된 용액의 상층을 분리하여 비극성 천연물질을 수득하는 단계를 포함하는 추출방법으로 추출된 것일 수 있는데,
대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호 '천연물질의 선택적 추출 방법'의 실시예에 기재된 방법으로 제조되거나, 통상의 기술자가 실험 환경에 따라 적절히 변형할 수 있는 범위에서 응용된 방법으로 제조되는 것에 제한되지 않는다.
구체적으로는 대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호의 실시예에 기재된 방법과 같이, 천연물 원료인 중머리풀(중대가리풀)을 괴산약초유기농산물협동조합(https://natural-herbcokr) 국내산 아불식초(중대가리풀, 영천)을 구입하고, 세척 및 건조한 다음, 중대가리풀 건초 10g을 80% 에탄올 400mL으로 열수 추출 하여 1차 추출액을 얻었다. 이후, 1차 추출액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 감압 농축한 1차 추출액 및 상분리 조성물을(비이온성 계면활성제, 친유성 가용화제)를 혼합한 후 10분 동안 교반한 다음 60분 동안 방치하여 상분리된 상층액을 분리하여 제조하였다.
대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호에 개시된 추출법은 비극성 천연물질을 용해-유화 추출법(Dissolution-Emulsion Extract, DEE)을 이용하여 고효율로 비교적 용이하게 추출할 수 있는 방법을 제공하는 것으로 개시되어 있으며, 독성 용매를 사용하는 액-액 추출법을 사용하지 않음으로 인하여 건조 등의 단계를 생략할 수 있으며, 용매가 인체에 무해한 물질이므로 천연물질이 함유된 추출액을 분리하여 즉시 다른 단계없이 바로 제품으로서 사용이 가능하며, 마이크로 에멀전화 또는 한계미셀농도로 인하여 제품의 흡수율을 증가시킬 수 있음을 개시하고 있다.
본 발명의 다른 일 측면은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 고형 복합물과, 유기 용매를 혼합하여 형성되는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제를 제공한다.
이때, 상기 유기 용매는 C1-5의 알코올이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 부탄올일 수 있다. 본 발명은 실시예를 통해 유기 용매로서 에탄올을 사용하여 중머리풀 추출물을 함유하는 습삭과립를 제조하였다.
본 발명에 있어서, 상기 유기 용매를 사용함으로써 상기 습식과립 제제의 용출률을 향상시켰다.
본 명세서에서 사용된 용어, "과립"은 "과립물"이라고도 하며, 타정 직전의 습식과립물을 포함할 수 있다.
상기 중머리풀 추출물은, 마찬가지로
중머리풀 추출물을 추출하여 1차 추출액을 제조하는 단계;
1차 추출액에 친유성 가용화제 및 물을 포함하는 상분리 조성물을 혼합하여 2차 추출하는 단계; 및
상분리된 용액의 상층을 분리하여 비극성 천연물질을 수득하는 단계를 포함하는 추출방법으로 추출하여 제조할 수 있으며,
대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호 '천연물질의 선택적 추출 방법'의 실시예에 기재된 방법으로 제조되거나, 통상의 기술자가 실험 환경에 따라 적절히 변형할 수 있는 범위에서 응용된 방법으로 제조되는 것에 제한되지 않는다.
상기 습식과립 제제는 적어도 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이때, 부형제는 이 기술분야에서 당업자가 적절히 채택하여 사용할 수 있거나 통상적으로 사용되는 부형제라면 특별한 제한이 없으며, 예를 들면, 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 셀룰로오스, 전호화전분, 만니톨, 디칼슘포스페이트, 칼슘설페이트 또는 소듐클로라이드일 수 있다.
본 발명은 실시예를 통해 락토오스를 사용하여 중머리풀 추출물을 함유하는 습삭과립를 제조하였다.
상기 습식과립 조성물은 흡착제，안정화제, 서방화제, 감미제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 흡착제는 예를 들면, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 함수이산화규소, 경질무수규산 또는 메타규산알루민산마그네슘일 수 있고,
상기 안정화제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드 또는 히메크로몬일 수 있고,
상기 서방화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 소듐 카르복실메틸셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 구아검, 로커스트빈검, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 글리세롤모노스테아레이트 또는 폴록사머일 수 있고,
상기 감미제는 글루코오스, 수크로오스, 사카린, 솔비톨, 아스파탐, 아세설팜염 또는 네오타임일 수 있고,
상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 푸마르산 스테아릴나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 또는 수크로오즈 지방산 에스테르일 수 있다.
상기 고형 복합물과 부형제의 중량비는 1:1 내지 1:15일 수 있는데, 이에 반드시 한정되는 것은 아니고 1:1 내지 1:12, 1:2 내지 1:10, 1:1 내지 1:5, 1:5 내지 1:12, 1:6 내지 1:10, 1:8 내지 1:10, 1:3, 또는 1:9일 수도 있다.
상기 습식과립 제제는 Brevilin A 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
상기 습식과립 제제는 경구용으로 사용될 수 있으며, 특히 차폐효과가 우수하여 쓴맛이 거의 없으므로 경구용으로 사용되기에 적합하다.
본 발명의 일 측면은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 이온교환수지를 혼합하여 고형 복합물을 제조하는 단계; 및
상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계;를 포함하는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계 전, 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 혼합하는 단계 전, 중머리풀 추출물을 정제수와 혼합하여 5시간 내지 50시간 교반하는 전처리 단계를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지의 중량비는 1:2 내지 1:20일 수있는데, 이에 반드시 한정되는 것은 아니고, 1:2 내지 1:18, 1:2 내지 1:16, 1:2 내지 1:15, 1:2 내지 1:12, 1:5 내지 1:15, 1:6 내지 1:12, 1:8 내지 1:12, 1:9 내지 1:11, 1:2 내지 1:5, 1:3 또는 1:10일 수도 있다.
상기 고형 복합물과 부형제의 중량비는 1:1 내지 1:15일 수 있는데, 이에 반드시 한정되는 것은 아니고 1:1 내지 1:12, 1:2 내지 1:10, 1:1 내지 1:5, 1:5 내지 1:12, 1:6 내지 1:10, 1:8 내지 1:10, 1:3, 또는 1:9일 수도 있다.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기의 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 이온교환수지를 혼합하여 고형 복합물을 제조하는 단계; 및
상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계;를 포함하는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법으로 제조된 중머리풀(Centipeda minima) 추출물을 함유하는 습식과립 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 유기 용매를 혼합하여 형성되는 습식과립 제제를 제공한다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1 내지 실시예 6> 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물의 제조
친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 고형 복합물을 제조하기 위하여, 먼저 대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024호의 실시예에 개시된 방법, 또는 이로부터 통상의 기술자가 구성 및 효과에 변형을 가져오지 않는 수준에서 적절히 응용할 수 있는 범위의 방법으로 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물을 제조하였다.
그 다음, 1,000 mL 유리 용기에 300 mL의 정제수 및 하기 표 1에 나타낸 용량의 중머리풀 추출물을 가한 후, 약 50 ℃ 온도 하에서 100 rpm으로 12시간 내지 24시간 동안 전처리 교반하였다. 이어서 이온교환 수지를 하기 표 1에 따른 종류 및 용량으로 넣은 후 24시간 동안 동일조건으로 교반하였다. 그 다음 전량을 취하여 원심분리한 뒤 하층부의 이온결합물을 취하여 200 nm 필터로 감압 여과하고 트레이건조기에서 건조하여 실시예 1 내지 실시예 6에 따른 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물을 제조하였다.
실시예 1 내지 실시예 6의 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물의 제조 공정은 도 1에 나타내었다.
이온교환수지
종류		 중머리풀 추출물
(g)		 이온교환수지
(g)		 전처리 교반 시간
(시간)
실시예 1 Dowex 1x2 1 3 12
실시예 2 Dowex 1x2 0.3 3 12
실시예 3 Dowex 1x8 1 3 12
실시예 4 Dowex 1x8 0.3 3 12
실시예 5 Dowex 1x2 1 3 24
실시예 6 Dowex 1x2 1 10 24
< 실시예 7> 중머리풀 추출물 - 유기 용매 습식과립 제제
중머리풀 추출물 - 유기 용매 습식과립 제제를 제조하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 방법과 동일한 방법으로 제조한 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물 1 g과 에탄올 3.945 g을 칭량하여 볼텍스믹서를 이용하여 5분 동안 혼합하여 이를 중머리풀 추출물과 에탄올의 결합액으로 사용하였다. 그 다음 락토오스 (Glanulac® 140)을 9 g 칭량하여, 상기 중머리풀 추출물과 에탄올의 결합액과 혼합하였다. 혼합은 비닐백을 이용하여 진행하였으며, 피펫을 이용하여 결합액을 1 mL씩 넣으며 혼합하였다. 혼합 후 #35체로 체과한 다음 약 50 ℃ 온도 하에서 12시간 동안 트레이 건조하여 실시예 7에 따른 중머리풀 추출물 - 유기 용매 습식과립 제제를 제조하였다.
실시예 7의 중머리풀 추출물 - 유기 용매 습식과립 제제의 제조 공정은 도 2에 나타내었다.
< 실시예 8 및 실시예 9> ( 중머리풀 추출물 - 이온교환수지) 고형 복합물 - 유기 용매 습식과립 제제
고형 복합물 - 유기 용매 습식과립 제제를 제조하기 위하여, 먼저 상기 실시예 6에서 제조한 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물을 하기 표 2에 나타낸 용량으로 준비하고 락토오스 (Glanulac® 140)을 9 g 또는 3 g 칭량한 다음 혼합하였다. 혼합은 비닐백을 이용하여 진행하였다. 그 다음, 피펫을 이용하여 에탄올 3.945 g을 1 mL씩 넣으며 비닐백을 이용하여 혼합하였다. 혼합 후 #35체로 체과한 다음 약 50 ℃ 온도 하에서 12시간 동안 트레이 건조하여 실시예 8 및 실시예 9에 따른 고형 복합물 - 유기 용매 습식과립 제제를 제조하였다.
실시예 8 및 실시예 9의 고형 복합물 - 유기 용매 습식과립 제제의 제조 공정은 도 3에 나타내었다.
락토오스
(g)		 중머리풀 추출물 - 이온교환수지
고형 복합물
(g)
실시예 8 9 1
실시예 9 3 1
< 비교예 1> 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물
대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호 '천연물질의 선택적 추출 방법'의 실시예에 기재된 방법으로, 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물을 제조하였다.
구체적으로는 대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호의 실시예에 기재된 방법과 같이, 천연물 원료인 중머리풀(중대가리풀)을 괴산약초유기농산물협동조합(https://natural-herbcokr) 국내산 아불식초(중대가리풀, 영천)을 구입하고, 세척 및 건조한 다음, 중대가리풀 건초 10g을 80% 에탄올 400mL으로 열수 추출 하여 1차 추출액을 얻었다. 이후, 1차 추출액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 감압 농축한 1차 추출액 및 상분리 조성물을(비이온성 계면활성제, 친유성 가용화제)를 혼합한 후 10분 동안 교반한 다음 60분 동안 방치하여 상분리된 상층액을 분리하여 제조하였다.
대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호에 개시된 추출법은 비극성 천연물질을 용해-유화 추출법(Dissolution-Emulsion Extract, DEE)을 이용하여 고효율로 비교적 용이하게 추출할 수 있는 방법을 제공하는 것으로 개시되어 있으며, 독성 용매를 사용하는 액-액 추출법을 사용하지 않음으로 인하여 건조 등의 단계를 생략할 수 있으며, 용매가 인체에 무해한 물질이므로 천연물질이 함유된 추출액을 분리하여 즉시 다른 단계 없이 바로 제품으로서 사용이 가능하며, 마이크로 에멀전화 또는 한계 미셀 농도로 인하여 제품의 흡수율을 증가시킬 수 있음을 개시하고 있다.
< 실험예 1> 이온교환수지 결합률 및 약물량 평가
상기 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물의 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 결합률을 평가하여, 이온교환수지의 종류 및 비율에 따른 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 결합률 및 가용화 시간에 따른 약물 결합 비율을 확인하였다.
중머리풀 추출물 - 이온교환수지의 결합률 평가를 위하여, 먼저 중머리풀 추출물을 12시간 또는 24시간 동안 전처리 가용화한 후 레진을 넣기 직전의 농도를 100% 기준 농도로 설정하여 레진을 넣은 후 감소하는 약물 농도를 확인하였으며, 교반 후 각각 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 24시간이 경과한 용액을 3 mL씩 취하여 450 nm 공극을 갖는 멤브레인 필터를 이용하여 여과하여 얻은 용액을 이용하였다. 상기 시간대 별 레진에 결합된 약물의 농도를 확인하기 위하여 레진을 넣기 전 농도로부터 레진을 넣은 뒤 감소하는 약물의 농도를 특정 시간마다 확인하였다.
(레진을 넣기 전 용액의 농도) - (레진을 넣은 뒤 해당 시간대의 용액 농도) = 해당 시간대 별 레진에 결합된 약물의 농도
상기를 통해 확인한 결합률(%)을 하기 표 3에 나타내었다.
30분 1시간 2시간 4시간 24시간
실시예 1 5.36±0.59 4.74±1.33 3.70±2.50 6.14±1.74 5.11±1.85
실시예 2 11.08±3.27 11.64±3.73 10.86±4.48 13.06±3.74 22.34±3.00
실시예 3 12.45±3.61 16.25±2.41 20.65±1.59 25.72±2.10 31.46±3.17
실시예 4 19.65±0.36 26.04±0.95 33.38±0.35 39.80±0.50 51.22±1.66
실시예 5 24.57±3.49 16.49±5.18 17.23±4.20 17.66±2.17 20.53±8.00
실시예 6 38.77±5.59 33.96±5.53 32.59±5.46 32.94±5.28 33.62±3.74
그 결과, 중머리풀 추출물과 이온교환 수지의 중량 비율이 동일하고, 전저리 교반 시간이 동일할 때, 이온교환수지 Dowex 1x2를 사용한 경우보다 Dowex 1x8을 사용한 경우 중머리풀 추출물과 이온교환수지 결합률이 우수하였다. 또한, 이온교환수지의 종류 및 전처리 교반 시간은 동일하되, 중머리풀 추출물에 대한 이온교환수지의 중량비가 높을수록 중머리풀 추출물과 이온교환수지 결합률이 우수하였다. 또한, 이온교환수지의 종류 및 중머리풀 추출물과 이온교환수지의 중량비가 동일할 때 전처리 교반 시간이 증가할 수록 중머리풀 추출물과 이온교환수지의 결합률이 우수하였다.
따라서, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 중머리풀 추출물에 대한 이온교환수지의 중량이 상대적으로 더 높고, 전처리 교반을 통한 가용화 시간이 가장 긴 실시예 6에 따른 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물이 결합률이 가장 높았다.
다음으로, 상기 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물의 수득량 및 이온교환수지 1 mg 당 약물량을 다음과 같이 확인하였다.
먼저 이온교환수지 약물을 각 50mg씩 정밀히 칭량하여 50 mL 용량의 용량 플라스크에 넣고, 이를 이동상을 이용하여 완전히 녹였다. 그 다음 이를 450 nm의 공극을 갖는 멤브레인 필터를 이용하여 여과한 후 이를 검액으로 하여 약물의 농도를 측정하였다. 측정된 약물의 농도를 기반으로 하여 이온교환수지 중량당 약물량을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
한편, 비교예 1에 따른 대한민국 공개 특허 제 10-2020-0085024 호 '천연물질의 선택적 추출 방법'의 실시예에 기재된 방법으로 제조한 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물이 함유하는 약물 (Brevilin A)의 농도는 약 34.4 mg/mL이다.
수득량
(g)		 이온교환수지 1 mg 당 약물량
(μg)
실시예 1 1.2 1.84
실시예 2 1.07 5.96
실시예 3 2.16 2.56
실시예 4 1.96 6.54
실시예 5 1.19 7.91
실시예 6 3.34 9.9
그 결과,
상기 표 3에서 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 결합률이 가장 높았던 실시예 6이 이온교환수지 당 약물량이 가장 높았고, 실시예 5 및 실시예 4가 그 다음으로 약물량이 높았다.
이를 통해,
본원발명 실시예 1 내지 실시예 6에 따른 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물이 본원발명에 따른 제조방법으로 제조되어 높은 효율로 결합되며, 중머리풀 추출물의 주성분인 Brevilin A를 함유하고 있는 것을 확인하였다.
< 실험예 1> 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제 및 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물의 용출률 평가
중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제 및 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물의 용출률을 평가하기 위하여, 상기 비교예 1 및 실시예 4, 실시예 6 내지 실시예 9에 따른 추출물 또는 습식과립 제제를 각각 pH 1.2 및 pH 6.8 조건에서 용출률을 평가하였다. 각 시험은 대한민국약전 일반시험법 - 용출시험법 제2법에 따라 진행하였으며, 37 ℃, 100 rpm 조건 하에 진행하였다. 각 시간에 대하여 용출액을 3 mL씩 취하여 0.45 μm 공극을 갖는 멤브레인 필터를 이용하여 여과한 여액을 검액으로 하였다.
용출률 평가를 위한 Brevilin A 표준액은 다음과 같이 제조하였다. 먼저, Brevilin A 표준품 5 mg을 취하여 50 mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 희석하여 100 μg/mL의 표준액을 조제하였다. 이후 이를 적량의 이동상으로 희석하여 검량선을 제조 및 분석하였다.
Brevilin A 분석 조건은 하기와 같다.
-이동상: 0.1% 포름산 용액과 메탄올의 45 : 55 (v/v) 혼합액으로 사용하였다.
-컬럼 : Aegispak 5 μm C18-L 또는 이와 유사한 컬럼, 250 mm x 4.6 mm, 100 Å
컬럼 온도 : 40 ℃
검출기 : UV 224 nm
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 10 μL
pH 1.2 조건에서의 용출률 평가 결과는 하기 표 5 및 도 4에 나타내고, pH 6.8 조건에서의 용출률 평가 결과는 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다.
10분 20분 30분 1시간 2시간
비교예 1 14.65±2.48 31.90±4.06 46.68±4.80 67.36±2.83 79.58±1.04
실시예 4 23.10±3.45 28.39±1.96 30.48±0.79 37.90±3.05 44.88±1.22
실시예 6 39.97±2.26 47.80±1.06 47.61±0.26 46.84±0.56 46.13±0.92
실시예 7 95.10±1.40 100.43±1.11 101.17±0.96 99.38±1.16 97.37±1.20
실시예 8 95.04±0.83 102.82±0.68 104.14±0.66 103.87±2.43 101.56±0.91
실시예 9 95.65±1.38 101.99±0.70 102.51±0.22 100.73±0.70 97.69±3.37
10분 20분 30분 1시간 2시간
비교예 1 17.17±3.10 32.54±3.02 45.27±2.37 65.01±1.38 77.59±0.62
실시예 4 26.05±0.35 27.63±0.60 29.51±0.16 32.40±0.52 35.55±0.37
실시예 6 36.07±1.51 43.57±1.45 45.58±2.42 46.88±1.78 46.31±1.40
실시예 7 88.67±0.66 94.02±1.02 95.38±0.70 93.19±0.94 91.44±1.58
실시예 8 93.91±1.57 101.48±0.51 102.95±0.86 101.56±0.62 100.24±0.12
실시예 9 91.07±1.47 96.98±0.27 97.02±0.54 96.85±0.60 96.13±0.92
그 결과,
상기 표 5, 표 6, 도 4 및 도 5에서 확인할 수 있는 것처럼, 본원발명에 따른 실시예 7 내지 실시예 9에 따른 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제는 비교예 1의 추출물에 비해 매우 우수하게 용출률이 개선된 것을 확인할 수 있었다. 특히, 본원발명 실시예 9에 따라 제조한, 중머리풀 추출물 - 이온교환수지 고형 복합물을 이용한 습식과립 제제가 가장 높은 용출률을 보였다.
이를 통해,
본원발명에 따른 유기용매를 이용한 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제의 제조방법을 통해 제조한 습식과립 제제는, 비교예 1에 따른 기존 중머리풀 추출물의 제조방법을 통해 제조한 추출물에 비해 용출률이 우수하게 개선되는 것을 알 수 있다.
< 실험예 3> 쓴맛 평가를 통한 복용순응도 확인
중머리풀 추출에 사용하는 추출 액제인 친유성 가용화제는 추출물 내 약효성분인 Brevilin A 등과 높은 친화도를 보이며 추출에 용이한 장점을 보이나 경구로 사용하기에는 쓴맛이 강하기 때문에 사용하기에 어려운 점이 있다. 이에, 상기 비교예 1과 실시예 7 내지 실시예 9에 따른 습식과립 제제의 쓴맛을 비교, 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
비교예 1 및 실시예 7 내지 실시예 9에 대해 건강한 성인 남녀 6명을 대상으로 쓴맛에 대한 관능시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 평가 기준에 따라 평가하여 시험 결과를 하기 표 7에 나타내었다. 평가시 약물의 총량은 모두 동일하게 진행하였으며, 모든 시험에서 시험 대상자에게 맹검 상태를 유지하였다.
평가 기준
0점: 쓴맛이 전혀 없다.
1점: 쓴맛이 거의 없다.
2점: 쓴맛이 조금 있다.
3점: 쓴맛이 있다.
4점: 쓴맛이 매우 심하다.
비교예 1 실시예 7 실시예 8 실시예 9
피험자 #1 4 3 0 1
피험자 # 4 1 0 0
피험자 # 4 3 0 2
피험자 # 4 3 1 1
피험자 # 4 2 0 1
피험자 # 4 1 0 0
평균 4.0 2.2 0.2 0.8
그 결과,
비교예 1에 따른 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀 추출물은 모든 피험자 군에서 쓴맛이 매우 심하다고 평가되었으며, 실시예 7에 따른 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제는 평균적으로 쓴맛이 조금 있는 것으로 평가되었다. 반면 실시예 8 및 실시예 9에 따른 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제는 각각 평균 0.2, 0.8로 쓴맛이 전혀 없거나 거의 없는 것으로 평가되었다.
이를 통해,
본원발명에 따른 제조방법으로 제조된, 중머리풀 추출물 함유 습식과립 제제는 맛 차폐 효과가 우수하여 경구용 제제로 사용하기에 효과적인 것을 확인하였다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물; 및
    이온교환수지를 포함하는, 고형 복합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 중머리풀 추출물은 Brevilin A 또는 이의 유도체를 포함하는 것인, 고형 복합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 중머리풀 추출물은,
    중머리풀 추출물을 추출하여 1차 추출액을 제조하는 단계;
    1차 추출액에 친유성 가용화제 및 물을 포함하는 상분리 조성물을 혼합하여 2차 추출하는 단계; 및
    상분리된 용액의 상층을 분리하여 비극성 천연물질을 수득하는 단계를 포함하는 추출방법으로 추출된 것인, 고형 복합물.
  4. 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 고형 복합물과, 유기 용매를 혼합하여 형성되는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 유기 용매는 C1-5의 알코올인 것인, 습식과립 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 습식과립 제제.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 중머리풀 추출물은,
    중머리풀 추출물을 추출하여 1차 추출액을 제조하는 단계;
    1차 추출액에 친유성 가용화제 및 물을 포함하는 상분리 조성물을 혼합하여 2차 추출하는 단계; 및
    상분리된 용액의 상층을 분리하여 비극성 천연물질을 수득하는 단계를 포함하는 추출방법으로 추출된 것인, 습식과립 제제.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 습식과립 제제는 적어도 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인, 습식과립 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 부형제는 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 셀룰로오스, 전호화전분, 만니톨, 디칼슘포스페이트, 칼슘설페이트 및 소듐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 습식과립 제제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 고형 복합물과 부형제의 중량비는 1:1 내지 1:15인, 습식과립 제제.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 습식과립 제제는 Brevilin A 또는 이의 유도체를 포함하는 것인, 습식과립 제제.
  12. 제4항에 있어서,
    상기 습식과립 제제는 경구용인 것인, 습식과립 제제.
  13. 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 이온교환수지를 혼합하여 고형 복합물을 제조하는 단계; 및
    상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계;를 포함하는 중머리풀 추출물을 함유하는 습식과립 제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 고형 복합물과 유기 용매를 혼합하는 단계 전, 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 더 포함하는, 습식과립 제제의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지를 혼합하는 단계 전, 중머리풀 추출물을 정제수와 혼합하여 5시간 내지 50시간 교반하는 전처리 단계를 더 포함하는, 습식과립 제제의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 중머리풀 추출물과 이온교환수지의 중량비는 1:2 내지 1:20인, 습식과립 제제의 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 고형 복합물과 부형제의 중량비는 1:1 내지 1:15인, 습식과립 제제의 제조방법.
  18. 제13항의 제조방법으로 제조된 중머리풀(Centipeda minima) 추출물을 함유하는 습식과립 제제.
  19. 친유성 가용화제를 포함하는 중머리풀(Centipeda minima) 추출물과 유기 용매를 혼합하여 형성되는 습식과립 제제.
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