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KR20210061299A - 눈 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

눈 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20210061299A
KR20210061299A KR1020200155858A KR20200155858A KR20210061299A KR 20210061299 A KR20210061299 A KR 20210061299A KR 1020200155858 A KR1020200155858 A KR 1020200155858A KR 20200155858 A KR20200155858 A KR 20200155858A KR 20210061299 A KR20210061299 A KR 20210061299A
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원-화 팅 리
칼리드 마흐무드
라민 파르사
밍키 바이
케네스 티. 홀레바
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존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 레티놀 유사 활성 및 특성을 갖는 하나 이상의 추출물 및/또는 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 사용하여 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

눈 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING THE EYE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 각각, 2019년 11월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/937,450호 및 제62/937,467호의 선행 출원일의 이득을 주장하며, 각각의 이러한 출원의 전체 개시 내용은 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 레티놀 유사 활성 및 특성을 갖는 하나 이상의 추출물 및/또는 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 사용하여 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
"건성안이란 눈물막의 항상성의 상실을 특징으로 하는 안구 표면의 다인자 유전질환으로, 눈물막 불안정성 및 고삼투압증, 안구 표면 염증 및 손상, 및 감각신경 이상이 병인적 역할을 하는 안구 증상을 동반한다(Dry eye is a multifactorial disease of the ocular surface characterized by a loss of homeostasis of the tear film, and accompanied by ocular symptoms, in which tear film instability and hyperosmolarity, ocular surface inflammation and damage, and neurosensory abnormalities play etiological roles.)". Craig, J.P. et al. TFOS DEWS II definition and classification report. Ocul Surf. 2017; 15: 276―283. 건성안은 비정상적이거나 부적절한 눈물 형성 및 뮤신 분비의 부족(즉, 건성 각결막염)에 의해 발생할 수 있다. 건성안 증상은 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군
Figure pat00001
, 전신 홍반성 루푸스, 및 전신성 경화증 및 사르코이드증과 같은, 눈물샘(tear-producing gland)을 손상시키는 자가면역질환과 같은 다양한 기저질환의 결과로 나타날 수 있다. 건성안은 또한 라식(Lasik)® 수술과 같은 눈 수술 후에 유발될 수 있다. 건성안은 미국에서 1,300만명 이상의 사람들에게 발생한 것으로 추정된다.
기초 병리와 관계없이, 건성안은 통상 안구 전방 눈물막의 급속 파괴를 동반하여, 노출된 외부 표면의 탈수를 초래한다. 정상적인 눈물 형성은 각막과 결막을 촉촉하게 유지하는 데 필요하며, 이는 결국 이들 둘 다의 궤양을 예방할 뿐만 아니라 각막 투명성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 눈물은 안구 표면 위에서의 눈꺼풀 운동(예를 들어, 깜박임) 및 눈의 이물질 제거를 용이하게 한다. 눈물은 또한 통상 안구 감염을 예방하는 데 유용한 라이소자임을 함유하고 있다. 건성안은 눈의 경미한 불쾌감 내지는 심한 통증을 동반할 수 있다. 장시간 발생하면, 흐릿한 시야, 껄끄러움 및/또는 작열감, 및 가려움을 유발할 수 있다. 치료 없이 상태가 지속되면, 각막 궤양 및/또는 흉터가 또한 생길 수 있다.
건성안 증상은 눈의 통증 또는 피로, 눈깜박임 증가 및 눈 충혈을 포함한다. 또한, 박테리아가 스크래치를 통해 들어와서 감염을 일으킬 수 있고, 스크래치가 충분히 깊으면 사람의 시력에도 영향을 미칠 수 있다. 눈의 피로 외에도, 건성안의 원인으로는 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구 화상 및 손상, 및 혈압강하제, 진정제, 녹내장 치료용 점안제 및 기타 이러한 약물의 부작용이 포함된다.
점안제는 건성안을 치료하기 위한 효과적인 방법이다. 이러한 점안제는 전형적으로 건성안 치료 활성제를 포함한다 - 이러한 점안제 중의 통상적인 활성제는 히알루론산이다. 히알루론산은 생물학적으로 유도된 고분자 물질로, 매우 높은 보수성 및 특유의 성질, 예컨대 높은 점탄성, 양호한 증점성(thickening property) 및 양호한 스레드 형성 능력(thread-forming ability)을 가지며, 각종 피부 문제 등을 치료하기 위한 국소제에서 습윤제로 사용되어 왔다. 전신에 건조함이 보이는 쇼그렌 증후군으로 인한 건성안의 경우, 히알루론산을 함유하는 점안제를 사용하면 효과적이다. 그러나, 점안제로 주입할 경우, 히알루론산은 각막에 머무르는 시간이 비교적 짧아서, 히알루론산 점안제의 효과는 약 2 또는 3시간만 지속되는데, 이는 환자가 점안제를 더 자주 사용해야 함을 의미한다(예컨대, 하루에 5 내지 10회).
히알루론산(HA)은 눈의 각막 상피 세포에 의해 생성된다. 특히, 나이가 많은 사람보다 젊은 사람의 각막에서 상당히 높은 히알루론산 농도가 발견되었다. (문헌[Pacella, E., Pascella, F., De Paolis, G., et al. Glycosaminoglycans in the human cornea: age-related changes. Ophthalmol. Eye Dis. 7:1―5, 2015] 참조).
또한, 눈물막은 건성안에 대한 신체의 자연 방어능이다. 눈물막은 안구 뮤신을 함유하며, 촉촉한 안구 표면의 항상성을 유지하는 데 필수적이다. 뮤신은 다른 장소들 중에서도, 눈의 각막 상피 세포에 의해 생성된다. 뮤신은 점막 표면의 상피 조직에 의해 발현되는 당단백질이다. 이는 항산화제로서 기능하고 윤활을 제공하여 조직을 보호한다. 눈물막과 관련된 뮤신 유전자는 MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7 및 MUC16을 포함한다.
뮤신은 항균제로도 유용하며, 뮤신 및 히알루론산 둘 다가 일반적인 상처 치유에 유용하고, 전반적인 눈 건강 유지에 필수적이다.
따라서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성 및/또는 방출을 촉진 및/또는 개선시킬 안과용 약제학적 조성물이 필요하다.
본 발명자들은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시킬 수 있는, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 건성안을 치료하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 건성안과 관련되고/되거나, 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비로 인한 눈 증상을 예방 및/또는 치료하는(예를 들어, 감소시키는) 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 한 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 10(또는 약 10) 나노그램 미만, 임의로 15(또는 약 15) 나노그램 미만, 임의로 20(또는 약 20) 나노그램 미만, 또는 임의로 25(또는 약 25) 나노그램 미만인 환자에게 투여될 수 있어서, 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 10(또는 약 10) 나노그램 이상, 임의로 15(또는 약 15) 나노그램 이상, 임의로 20(또는 약 20) 나노그램 이상, 임의로 25(또는 약 25) 나노그램 이상, 임의로 30(또는 약 30) 나노그램 이상, 임의로 35(또는 약 35) 나노그램 이상, 임의로 40(또는 약 40) 나노그램 이상 또는 임의로 45(또는 약 45) 나노그램 이상 내지 단백질 밀리그램 당 100(또는 약 100) 나노그램, 임의로 90(또는 약 90) 나노그램, 임의로 80(또는 약 80) 나노그램, 임의로 70(또는 약 70) 나노그램 또는 임의로 60(또는 약 60) 나노그램으로 상승되는(또는 되게 하는) 조성물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물로부터 생성되는 환자의 눈물의 상술한 히알루론산 농도는 최대 적어도 약 2시간, 임의로 약 4시간, 임의로 약 6시간, 임의로 약 8시간, 임의로 약 10시간, 임의로 약 12시간, 또는 임의로 약 12 내지 약 24시간 동안 유지된다.
상술한 히알루론산의 농도는 드레퓨스(Dreyfuss) 방법(하기 정의에 기재됨)을 사용하여 측정된다.
본 발명의 유사한 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 눈물의 MUC5AC 농도가 단백질 밀리그램 당 6(또는 약 6) 나노그램 미만, 임의로 8(또는 약 8) 나노그램 미만인 환자에게 투여될 수 있어서, 눈물의 MUC5AC 농도가 단백질 밀리그램 당 8(또는 약 8) 나노그램 이상 내지 15(또는 약 15) 나노그램, 임의로 9(또는 약 9) 나노그램 내지 12(또는 약 12) 나노그램으로 상승되는(또는 되게 하는) 조성물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물로부터 생성되는 눈물의 상술한 MUC5AC 농도(즉, 단백질 밀리그램 당 8(또는 약 8) 나노그램 이상 내지 15(또는 약 15) 나노그램, 임의로 9(또는 약 9) 나노그램 내지 12(또는 약 12) 나노그램)는 최대 적어도 약 2시간, 임의로 약 4시간, 임의로 약 6시간, 임의로 약 8시간, 임의로 약 10시간, 임의로 약 12시간, 또는 임의로 약 12 내지 약 24시간 동안 유지된다.
상술한 눈물의 MUC5AC 농도는 우치노(Uchino) 방법(하기 정의에 기재됨)을 사용하여 측정된다.
본 발명의 다른 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한(즉, 특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물의 투여없이(또는 부재 하에) 환자에 의해 통상적으로 생성되는 히알루론산 또는 뮤신의 각각의 농도 레벨을 넘어서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 증가시키기 위한) 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 이러한 환자의 안구 내 및/또는 안구 상의 상처(예를 들어, 비건성안 관련, 안구 외상, 수술후 외과적 또는 비특이적 상처)의 치유를 촉진하거나 그 치유 속도를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한(즉, 특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물의 투여없이(또는 부재 하에) 환자에 의해 통상적으로 생성되는 뮤신의 농도 레벨을 넘어서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 증가시키기 위한) 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 이러한 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 이러한 환자의 눈물(또는 눈의 눈물막)의 항균성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 눈 치료용 마이크로에멀젼 조성물로서,
i) 아크로니치아속(Acronychia), 리카리아속(Licaria), 칼렌듈라속(Calendula) 및/또는 트리고넬라속(Trigonella) 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속(Actinomyces)의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 눈 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 조성물에 관한 것이다.
Figure pat00002
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬(carbonated chain)을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티(moiety)를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
본 발명은 (임의로, 건성안과 관련된 증상의 예방 및 치료를 필요로 하는 환자의) 건성안과 관련된 증상을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법에 관한 것이다.
Figure pat00003
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
본 발명은 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 환자의 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법에 관한 것이다.
Figure pat00004
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
본 발명은 건성안과 관련된 증상을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 환자(임의로, 건성안 증상의 이러한 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자)에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법에 관한 것이다.
Figure pat00005
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
본 발명은,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물(즉, 특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량을 포함하는 에멀젼 조성물의 투여없이(또는 부재 하에) 환자(임의로, 안구 상처 치유를 필요로 하는 환자)에 의해 생성되는 히알루론산의 농도 레벨을 넘어서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 증가시킴)을 투여하여, 이러한 환자의 안구 내 및/또는 안구 상의 상처의 치유를 촉진하거나 그 치유 속도를 증가시키는 방법으로서,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법에 관한 것이다.
Figure pat00006
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 바람직하게는 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 6개의 탄소 원자; 바람직하게는 방향족 모이어티, 바람직하게는 페닐 모이어티; 바람직하게는 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
도 1은 각막 상피 세포에서 MUC1, MUC4 및 MUC16 유전자 발현을 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 2는 각막 상피 세포에서 뮤신-1 분비를 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 3은 각막 상피 세포에서 HAS3 유전자 발현을 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 4는 각막 상피 세포에서 HA 분비를 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 5는 각막 상피 세포에서 HAS3 유전자 발현을 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 6은 각막 상피 세포에서 HA 분비를 유도한 레몬 아스펜 추출물을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 최대로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기의 구체적인 실시 형태는 단지 예시적이며 어떤 방식으로도 본 개시 내용의 나머지 부분을 제한하지 않는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 요소, 단계 및 제한뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 임의의 추가적인 또는 선택적인 성분, 구성요소 또는 제한을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는(comprising)"(및 그의 문법적 변형)은 "갖는" 또는 "구비하는(including)"이라는 포괄적 의미로 사용되고, "단지 ~로 이루어진"이라는 배타적 의미로 사용되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 용어("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수도 포괄하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 이들이 본 명세서와 모순되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용되는 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "각막" 또는 "각막의"는 홍채, 동공 및 전방(anterior chamber)을 덮는 투명한 전안부(front part of the eye)이고/이거나, 이를 포함하고/하거나 이에 관련되어 있으며, 상기 투명한 전안부의 층들은 각막 상피층(각막 상피 세포를 포함함), 보우만층(Bowman's layer)(앞경계판(anterior limiting membrane)으로도 알려짐), 각막 기질(또한 고유질), 데스메막(Descemet's membrane; 또한 뒤경계판) 및 각막 내피(미토콘드리아가 풍부한 세포의 단층 편평 또는 낮은 입방 단층, 두께 약 5 μm)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 어구 "각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비"는 문헌[Dreyfuss JL, Regatieri CV, Coelho B, et al. Altered hyaluronic acid content in tear fluid of patients with adenoviral conjunctivitis. An Acad Bras Cienc. 2015;87(1):455―462]에 기재된 방법을 사용하여 측정된 것으로, 정상인(즉, 건강인)의 눈물의 히알루론산 농도보다 낮은 히알루론산의 농도, 또는 특정 실시 형태에서 단백질 밀리그램 당 25(또는 약 25) 나노그램 미만인 히알루론산의 농도를 의미한다. 그 방법(드레퓨스 방법)이 하기에 재현된다:
Figure pat00007
샘플 채취
눈물을 채취하기 위해, 국소 마취없이 5분간 눈꺼풀 아래 각 눈의 측두측(temporal side)에 쉬르머 스트립(Schirmer strip)을 배치하였다. 스트립을 실온에서 건조시키고, 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
Figure pat00008
눈물 샘플 준비
눈물 화합물을 100 μL의 증류수를 사용하여 쉬르머 스트립으로부터 용출시켜, 히알루론산 및 단백질 함량 분석을 수행하였다.
Figure pat00009
히알루론산 측정
누액 중의 히알루론산 함량을 비동위원소 플루오로어세이(fluoroassay)에 의해 분석하였다(문헌[Martins Jr, Passerotti CC, Maciel RM, Sampaio Lo, Dietrich CP and Nader HB. 2003. Practical determination of hyaluronan by a new noncompetitive fluorescence-based assay on serum of normal and cirrhotic patients. Anal Biochem 319: 65-72] 참조). 용출된 누액 및 표준 농도의 히알루론산(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))을 사전에 히알루론산 결합 단백질로 코팅된 96 멀티웰 플레이트(덴마크 로스킬데 소재의 플루오로눈크 맥시소르프(FluoroNUNC Maxisorp)-마이크로타이터플레이트)에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 비오틴화 히알루론산 결합 단백질 및 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴(Amersham))과 함께 순차적으로 인큐베이션하였다. 그 후에, 고상에 남아있는 유로퓸을 인핸스먼트 용액(enhancement solution)에 의해 방출시키고, 시간 분해 형광광도계(핀란드 투르쿠 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈-왈락 오이(Perkin-Elmer Life Sciences-Wallac Oy))를 사용하여 형광을 측정하였다. 데이터(카운트/s)를 멀티캘크(MultiCalc) 소프트웨어 프로그램(퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈-왈락 오이)을 사용하여 자동으로 처리하여, 값을 ng/mg 단백질로 표시한다.
Figure pat00010
단백질 분석
총 눈물 단백질 농도를 제조업자의 설명서에 따라 비색 분석 키트를 사용하여 측정하였다(미국 캘리포니아주 허큘리스 소재의 바이오-라드(Bio-Rad)의 단백질 분석 키트). 단백질 프로파일을 상술한 바와 같이 도데실황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통해 분석하였다(문헌[Laemmli UK. 1970. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227: 680-685] 참조). 간략하게, 눈물 샘플로부터의 10 ㎍의 단백질을 환원 조건 하에서 3 내지 20% 선형 구배 폴리아크릴아미드 겔에 적용하였다. 전기영동 후, 겔을 쿠마시 블루(미국 캘리포니아주 허큘리스 소재의 바이오-라드)로 염색하였다. 맥(Mac)용 소프트웨어 ImageJ 버전 10.2(미국 메릴랜드주 베데스다 소재의 미국 국립보건원(U.S. National Institutes of Health))를 사용하여 농도측정에 의해 각각의 단백질 밴드를 정량화하였다. 결과는 임의의 농도측정 단위(ADU)에 의해 표현된다.
본 명세서에 사용되는 어구 "각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 뮤신의 생성/방출/전달/분비"는 문헌[Uchino Y, Uchino M, Yokoi N, et al. Alteration of Tear Mucin 5AC in Office Workers Using Visual Display Terminals: The Osaka Study. JAMA Ophthalmol. n2014;132(8):985―992]에 기재된 방법을 사용하여 측정된 것으로, 정상인(즉, 건강인)의 눈물의 MUC5AC 농도보다 낮은 MUC5AC의 농도, 또는 특정 실시 형태에서 단백질 밀리그램 당 6 나노그램 미만, 임의로 8 나노그램 미만인 MUC5AC의 농도를 의미한다. 그 방법(Uchino Method)이 하기에 재현된다:
Figure pat00011
눈물의 MUC5AC 농도
눈물 샘플의 분비된 뮤신 MUC5AC의 농도를 효소 결합 면역 측정법(E90756Hu; USCN 라이프 사이언스(USCN Life Science))에 의해 정량화하였다. (문헌[Maker AV, Katabi N, Gonen M, et al. Pancreatic cyst fluid and serum mucin levels predict dysplasia in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann Surg Oncol. 2011;18(1):199-206] 참조). 모든 샘플을 제조업자의 설명서에 따라 분석하였다. 흡광도를 450 nm에서 측정하고, 키트의 표준 용액은 재조합 인간 MUC5AC이었다. 단백질 분석 시약 키트(BCA 단백질 분석 키트; 피어스(Pierce))를 사용하여, 눈물 샘플의 단백질 농도를 측정하였다. MUC5AC 농도를 눈물 단백질 함량에 대해 정규화하고, 눈물 총 단백질(밀리그램) 당 MUC5AC 단백질(나노그램)로 표시하였다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 소정 성분이 "본질적으로 부재하는" 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 이하의 그 성분을 갖는 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 소정 성분이 본질적으로 부재하는 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.01 중량% 이하의 그 성분을 갖는다. 소정의 더욱 바람직한 실시 형태에서, 소정 성분이 본질적으로 부재하는 조성물은 그 성분이 부재하며, 즉, 조성물 중에 그 성분을 갖지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "마이크로에멀젼"은 다음 특성 중 하나 이상을 갖는 에멀젼을 의미한다: i) 이들의 성분이 접촉하게 될 때, 이들은 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는데, 즉, 실질적인 에너지 공급 없이, 예를 들어 가열하지 않거나, 고 전단 장치 또는 기타 실질적인 교반을 사용하지 않고도 형성됨; ii) 이들은 열역학적 안정성을 나타냄; iii) 이들은 단상임; iv) 이들은 실질적으로 불투명하지 않으며, 즉, 광학 현미경 수단에 의해 볼 때 투명하거나 유백색임; 및/또는 v) 이방성 구조가 예를 들어, x선 기술을 사용하여 관찰될 수 있지만, 이들의 방해받지 않는 상태에서, 이들은 광학적으로 등방성임. 마이크로에멀젼의 입자는 구형일 수 있지만, 다른 구조가 실현가능하며, 예를 들어 층상, 육각형 또는 등방성 대칭을 갖는 액정이 가능하다. 일반적으로, 마이크로에멀젼은 1,500 Å 미만, 바람직하게는 1000 Å 미만, 바람직하게는 500 Å 미만, 그러나 100 Å 초과의 최대 치수(예를 들어, 직경)를 갖는 액적 또는 입자를 포함한다. 마이크로에멀젼의 이러한 정의에는 자가 유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)이 포함된다. SEDDS는 오일, 계면활성제(공계면활성제 포함 또는 미포함) 및 공용매의 등방성 혼합물로, 부드럽게 교반하면서 수성 매질에 노출될 때 자연적으로 유화된다. SEDDS는 경구 투여를 통해 수난용성 약물의 생체이용률을 개선하는 데 사용될 수 있다. 공용매를 첨가하면, 계면 장력이 크게 감소하므로, 자가 유화 시스템의 형성이 촉진된다. 이렇게 하여, 다양한 조성물에 걸쳐 마이크로에멀젼을 형성하는 데 필요한 다양한 곡률을 취하기에 충분한 가요성을 가진 유체 계면막을 생성한다. SEDDS에 관한 더욱 상세한 사항은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 샤백(Shabaik) 등의 미국 특허 출원 공개 제US2018/0036233A1호에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "안과학적으로 허용가능한"은 이러한 용어가 설명하는 성분이 과도한 독성, 불상용성, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 조직(예를 들어, 눈의 연조직 또는 안와주위 피부 조직)과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 안과학적으로 허용가능한 염은 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "안전한 유효량"은 하나 이상의 각막층으로부터 및/또는 각막층에서 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 개시된 추출물, 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 화합물, 추출물, 또는 조성물의 안전한 유효량은, 예를 들어 최종 사용자의 연령, 건강 및 환경적인 노출, 치료의 지속시간 및 유형, 사용되는 특정 추출물, 성분 또는 조성물, 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 담체, 및 유사한 요인에 따라 달라질 것이다.
용어 "레티놀 유사 특성 및/또는 이점"은 레티놀에 의해 유도되는 특성 및/또는 이점을 의미한다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 화합물 또는 요소(또는 화합물들 또는 요소들의 군)의 부재 하에서 실시될 수 있다.
일반적으로, IUPAC 명명법 규칙이 본 명세서에서 그리고 하기 용어 정의에 따라 사용된다.
용어 "C1-8 알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지형 또는 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 라디칼 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 상응하는 알킬다이일 라디칼을 지칭할 수 있다. 알킬 및 알킬다이일 라디칼은 말단 탄소 원자를 통해 또는 사슬 내의 탄소 원자를 통해 코어 분자에 부착될 수 있다. 유사하게, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우, 임의의 개수의 치환체 변수가 알킬 또는 알킬다이일 라디칼에 부착될 수 있다.
용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지형 또는 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼 또는 알킬다이일 연결기를 지칭하며, 여기서, 라디칼은 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되며, 알킬다이일 연결기는 사슬 내의 두 개의 탄소 원자의 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 용어 "C1-4 알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 구체적으로 라디칼 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 1-부틸 등을 포함한다. 알킬 및 알킬다이일 라디칼은 말단 탄소 원자를 통해 또는 사슬 내의 탄소 원자를 통해 코어 분자에 부착될 수 있다. 유사하게, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우, 임의의 개수의 치환체 변수가 알킬 또는 알킬다이일 라디칼에 부착될 수 있다.
용어 "C2-4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 구체적으로 라디칼 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐 등을 포함한다. 상기에 기재된 바와 같이, 유사하게 알케닐 라디칼이 코어 분자에 부착될 수 있고, 표시된 경우 추가로 치환될 수 있다.
그대로 또는 다른 용어와 조합하여, 용어 "할로"는 할로겐 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "치환된"은 코어 분자에서 하나 이상의 수소 원자가 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 양의 치환체로 대체되었음을 말한다. 치환은 코어 분자에 한정되는 것이 아니라, 치환체 라디칼 상에서도 일어날 수 있으며, 이에 의해 라디칼은 연결기가 된다.
용어 "독립적으로 선택되는"은, 2개 이상의 치환체가 치환체 변수 기로부터 선택될 수 있는데 선택되는 치환체들이 동일하거나 상이할 수 있음을 지칭한다.
용어 "의존적으로 선택되는"은 하나 이상의 치환체 변수(예를 들어, 화합물의 표 목록에서 나타나는 치환체들의 군을 지칭하는 변수)가 코어 분자에서의 치환을 위한 표시된 조합으로 특정됨을 지칭한다.
무기 염기로부터의 허용가능한 염에는, 예를 들어, 나트륨 염 또는 칼륨 염 등이 포함된다. 유기 염기로부터의 허용가능한 염에는, 예를 들어, 1차, 2차, 또는 3차 아민을 사용하여 형성된 염 등이 포함된다.
레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 화합물/추출물
본 발명은 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되거나 이로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 포함하는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물을 포함한다:
Figure pat00012
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물의 식물 추출물(들)
특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 화합물/추출물은 식물 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속의 추출물 또는 추출물 공급원이거나 이를 포함한다. 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속의 추출물, 또는 이러한 추출물의 공급원은 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터 얻어진다.
본 발명에 유용한 추출물이 얻어지는 아크로니치아속 식물은 예를 들어, 아크로니치아 아베란스(Acronychia aberrans), 아크로니치아 아시둘라(Acronychia acidula, 본 명세서에서 "레몬 아스펜"으로도 지칭됨), 아크로니치아 아크로니치오이데스(Acronychia acronychioides), 아크로니치아 아쿠미나테(Acronychia acuminate), 아크로니치아 바에우에를레니(Acronychia baeuerlenii), 아크로니치아 초레칠룸(Acronychia chooreechillum), 아크로니치아 크라시페탈라(Acronychia crassipetala), 아크로니치아 윤젤렌시스(Acronychia eungellensis), 아크로니치아 임페르포라테(Acronychia imperforate), 아크로니치아 라에비스(Acronychia laevis), 아크로니치아 라우리폴리아(Acronychia laurifolia), 아크로니치아 리토랄리스(Acronychia littoralis), 아크로니치아 오블롱기폴리아(Acronychia oblongifolia), 아크로니치아 옥탄드라(Acronychia octandra), 아크로니치아 파르비플로라(Acronychia parviflora), 아크로니치아 파우시플로라(Acronychia pauciflora), 아크로니치아 페둔쿨라타(Acronychia pedunculata), 아크로니치아 푸베센스(Acronychia pubescens), 아크로니치아종(바타비아 다운스(Batavia Downs)), 아크로니치아 수베로사(Acronychia suberosa), 아크로니치아 베스티타(Acronychia vestita), 아크로니치아 윌콕시아나(Acronychia wilcoxiana), 및 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 아크로니치아 아시둘라로부터 수득된다.
본 발명에 유용한 추출물이 얻어지는 리카리아속 식물에는 예를 들어, 리카리아 베르니코사(Licaria vernicosa), 리카리아 브리토니아나(Licaria brittoniana), 리카리아 카넬라(Licaria canella), 리카리아 쿠벤시스(Licaria cubensis), 리카리아 벨루티나(Licaria velutina) 및 리카리아 트리안드라(Licaria triandra), 및 이들 중 둘 이상의 조합이 포함된다. 약 40종의 리카리아속이 보고되어 있으며, 중남미의 고유종이다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 리카리아 베르니코사로부터 얻어진다.
약 15 내지 20종의 칼렌듈라속이 보고되어 있으며, 서남아시아, 서유럽, 마카로네시아 및 지중해에서 발견된다. 본 발명에 유용한 추출물이 얻어지는 칼렌듈라속 식물은 예를 들어, 칼렌듈라 아르벤시스(Calendula arvensis)(야생 마리골드(field marigold)); 칼렌듈라 마데렌시스(Calendula maderensis)(마데이라 마리골드(Madeiran marigold)); 및 칼렌듈라 오피시날리스(Calendula officinalis)(금잔화(pot marigold)) 및 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 칼렌듈라 오피시날리스로부터 얻어진다.
트리고넬라속 식물은 36종의 알려진 트리고넬라속 식물을 포함하며, 본 발명에 유용한 추출물이 얻어지는 트리고넬라속 식물은 예를 들어, 트리고넬라 포에눔-그라에쿰(Trigonella foenum-graecum), 트리고넬라 발란사에(Trigonella balsae), 트리고넬라 코르니쿨라타(Trigonella corniculata), 트리고넬라 마리티마(Trigonella maritima), 트리고넬라 스피카타(Trigonella spicata), 트리고넬라 카에룰레아(Trigonella caerulea), 트리고넬라 오쿨타(Trigonella occulta), 트리고넬라 폴리세라타(Trigonella polycerata), 트리고넬라 칼리세라스(Trigonella Calliceras), 트리고넬라 크레티카(Trigonella Cretica) 및 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 트리고넬라 포에눔-그라에쿰 또는 허브 호로파(herb fenugreek)는 트리고넬라속의 가장 잘 알려진 구성원이다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 트리고넬라 포에눔-그라에쿰으로부터 얻어진다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터 얻은 추출물의 혼합물이다.
본 발명에 유용한 리카리아 베르니코사의 추출물은 미국 펜실베이니아주 도일스타운 소재의 바루크 새뮤얼 블럼버그 인스티튜트(Baruch S. Blumberg Institute; 이전에는 IVHR로 알려짐)로부터 입수할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 하나의 추출물은 식물의 목질 부분에서 유래하고(E2), 다른 추출물은 식물의 뿌리에서 유래하였다(E3). IHVR 컬렉션의 명명법 내에서, 두 추출물은 각각, IHVR_40256_G10 = X-005348-001E002 및 IHVR_40256_E10 = X-005346-001M002로 표지된다. 리카리아 베르니코사 (Mez) Kosterm.의 목질 부분 및 뿌리는 가이아나(Guyana)로부터 채취할 수 있다. 504.3 g의 건조된 분쇄된 목본 식물 원료를 충분한 메탄올로 추출할 수 있으며, 이를 진공 하에서 건조시켜 X-005348-001E002로서 10.54 g의 조 메탄올 추출물(E2)을 얻을 수 있다. 403.8 g의 건조된 분쇄된 뿌리 원료를 충분한 메탄올로 추출할 수 있으며, 이를 진공 하에서 건조시켜 X-005346-001M002로서 18.11 g의 조 메탄올 추출물(E3)을 얻을 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 안과학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00013
(II)
상기 식에서,
R1은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, 및 C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, 티올, -SC1-C6 알킬, -SC2-C6 알케닐, -SC2-C6 알키닐, -SC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -NR4C1-C6 알킬, -NR4C2-C6 알케닐, -NR4C2-C6 알키닐, 및 -NR4C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 -CO2H, -CO2R4 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물(isosteric equivalent)로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴이며;
Y는 -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)- 또는 -(C≡C)-이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 안과학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00014
(II)
상기 식에서,
R1은 C5-C16 알킬, C5-C16 알케닐, 및 C5-C16 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 파르네실을 포함하는 C5-C16 알케닐이며;
R2는 수소, 하이드록실, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 하이드록실, 또는 -OC1-C6 알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 수소 또는 -OC1-C3 알킬이며;
R3는 -CO2H, -CO2R4(여기서, R4는 C1-C6 알킬임), 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물로부터 선택되고;
Y는 -(CH2-CH2)- 또는 -(CH=CH)-이다.
특정 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물은 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물의 중량을 기준으로 하여, 1%(또는 약 1%) 내지 약 20%, 또는 임의로 약 7%(또는 약 7%) 내지 약 10%(또는 약 10%)의 농도로 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물에 존재한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물은 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-하이드록시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-메톡시페닐)-프로피온산, 이들의 알킬에스테르, 특히 이들의 에틸 에스테르, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는(또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되는) 산 또는 알킬에스테르의 형태로 존재한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물은 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물은 3-(4-파르네실옥시-3-하이드록시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물은 3-(4-파르네실옥시-3-메톡시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르이다.
아크로니치아종으로부터 유래된 화합물 및 추출물이 미국 특허 제9,220,928호에 기재되어 있으며, 상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에서, 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르는 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물의 중량을 기준으로 하여, 1%(또는 약 1%) 내지 약 20%, 또는 임의로 약 7%(또는 약 7%) 내지 약 10%(또는 약 10%)의 농도로 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 추출물에 존재한다.
아크로니치아속 및/또는 리카리아속의 임의의 다양한 추출물은 방법이 이러한 추출물을 적용하는 것을 포함하는 실시 형태에 사용될 수 있다. 추출물은 열매, 종자, 껍질, 잎, 꽃, 뿌리 및 목재와 같은 임의의 식물 부분으로부터 얻어질 수 있다.
특정 실시 형태에서, 추출물은 식물의 열매로부터 얻어진다. 아크로니치아속 또는 리카리아속 열매, 종자, 껍질, 잎, 꽃, 뿌리 및 목재의 적절한 추출물은 분쇄, 냉침(macerating), 프레싱, 스퀴징(squeezing), 매싱(mashing), 원심분리에 의한 바이오매스로부터의 물질의 직접 추출을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 방법, 및/또는 저온 퍼컬레이션(cold percolation), 교반/증류, 마이크로파 보조 추출, 극성 개질제를 사용하거나 사용하지 않는 초임계/아임계 CO2 압축가스 추출, 가압 용매 추출, 가속 용매 추출, 가압 또는 정상 온수 추출, 계면활성제 보조 가압 온수 추출, 오일 추출, 막 추출, 속슬렛(Soxhlet) 추출, 골드 핑거 증류/추출과 같은 공정 및/또는 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, 인티그레이티드 보태니컬 테크놀로지스, 엘엘씨(Integrated Botanical Technologies, LLC)의 미국 특허 제7442391호, 제7473435호 및 제7537791호에 개시된 공정 등을 사용하거나, 용매 추출과 같은 다른 방법 등에 의해 얻어질 수 있다. 극성 용매, 비극성 용매, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 임의의 다양한 용매가 용매 추출을 포함하는 방법에서 사용될 수 있다.
적합한 극성 용매에는 물 등과 같은 극성 무기 용매, 알코올 및 상응하는 유기 산, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하는 C1-C8 알코올, 및 아세트산, 포름산, 프로판산 등을 포함하는 유기산과 같은 극성 유기 용매, C1-C8 폴리올/글리콜 등을 포함하는 폴리올 및 글리콜, 및 이들 중 둘 이상의 조합이 포함된다. 적절한 비극성 용매에는 C1-C8 알칸을 포함한 알칸, C1-C8 알칸을 포함한 사이클로알칸, C1-C8 알킬 에테르를 포함한 알킬 에테르, 석유 에테르, C1-C8 케톤을 포함한 케톤, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 자일렌, 톨루엔, 클로로포름, 식물유, 광유 등과 같은 비극성 유기 용매가 포함된다. 다른 실시 형태에서, 추출은 C1-C8 알코올, 물, C1-C8 폴리올/글리콜 또는 C1-C8 유기산과 같은 극성 개질제와 함께 또는 극성 개질제 없이 초임계 유체 추출 또는 상기 기재된 비극성 용매에 의해 수득될 수 있다.
일 실시 형태에서, 추출물은 아크로니치아 아시둘라의 추출물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 아크로니치아 아시둘라 열매로부터의 극성 추출물과 비극성 추출물의 배합물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 아크로니치아 아시둘라 열매의 알코올 또는 글리콜산 추출물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 추출물은 리카리아 베르니코사의 추출물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 리카리아 베르니코사 목재 또는 리카리아 베르니코사 뿌리로부터의 극성 추출물과 비극성 추출물의 배합물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 리카리아 베르니코사 목재 또는 리카리아 베르니코사 뿌리의 알코올 추출물을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 물, C1-C8 알코올, C1-C8 폴리올, C1-C8 글리콜 및 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 극성 용매를 사용하여, 아크로니치아 아시둘라 열매, 리카리아 베르니코사 목재 또는 리카리아 베르니코사 뿌리로부터 추출하여 제조된 극성 추출물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 추출물은 하나 이상의 C1-C4 알코올, C1-C4 폴리올, 및/또는 C1-C4 글리콜을 사용하여 추출된다. 특정 실시 형태에서, 추출물은 물의 존재 또는 부재 하에 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 조합을 포함하는 용매를 사용하여 제조된다. 다른 실시 형태에서, 추출물은 알코올과 물의 조합을 사용하여 아크로니치아 아시둘라 열매로부터 추출된 극성 추출물이다. 또 다른 실시 형태에서, 추출물은 메탄올을 사용하여 리카리아 베르니코사의 분쇄된 목재 또는 리카리아 베르니코사의 분쇄된 뿌리로부터 추출된 극성 추출물이다.
또 다른 실시 형태에서, 추출물은 하나 이상의 C1-C8 알칸, C1-C8 사이클로알칸, C1-C8 알킬 에테르, C1-C8 알킬 에스테르 및/또는 클로로포름, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 C1-C8 알칸, C1-C8 알칸 에스테르 및/또는 클로로포름을 포함하는 비극성 용매를 사용하여, 아크로니치아 아시둘라 열매, 리카리아 베르니코사 목재 또는 리카리아 베르니코사 뿌리로부터 추출하여 제조된 비극성 추출물을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 비극성 추출물은 헥산, 아세트산에틸, 클로로포름 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 사용하여 아크로니치아 아시둘라 열매, 리카리아 베르니코사 목재, 또는 리카리아 베르니코사 뿌리로부터 추출된다. 또 다른 실시 형태에서, 비극성 추출물은 아세트산에틸을 사용하여 아크로니치아 아시둘라 열매로부터 추출된다.
일 실시 형태에서, 추출물은 칼렌듈라 오피시날리스의 추출물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 칼렌듈라 오피시날리스 꽃잎의 극성 추출물과 비극성 추출물의 배합물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 칼렌듈라 오피시날리스 꽃잎의 비극성 추출물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 추출물은 트리고넬라 포에눔-그라에쿰의 추출물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 트리고넬라 포에눔-그라에쿰 잎의 극성 추출물과 비극성 추출물의 배합물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 추출물은 트리고넬라 포에눔-그라에쿰 잎의 비극성 추출물을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 추출물은 하나 이상의 C1-C8 알칸, C1-C8 사이클로알칸, C1-C8 알킬 에테르, C1-C8 알킬 에스테르 및/또는 클로로포름, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 C1-C8 알칸, C1-C8 알킬 에스테르 및/또는 클로로포름을 포함하는 비극성 용매를 사용하여 제조된 비극성 추출물이다.
또 다른 실시 형태에서, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 추출물은 헥산, 아세트산에틸, 클로로포름, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 사용하여 제조된 비극성 추출물이다. 또 다른 실시 형태에서, 추출물은 아세트산에틸을 사용하여 제조된 비극성 추출물이다.
일 실시 형태에서, 식물 추출물은 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 또는 트리고넬라속의 세포 배양물을 비롯한 다양한 식물의 세포 배양물의 추출을 통해 수득될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 식물 추출물을 수득하기 위해 추출되는 세포 배양물은 현탁 세포 배양물 등을 포함하여 임의의 형태일 수 있다.
칼렌듈라 오피시날리스 및 트리고넬라 포에눔-그라에쿰의 추출물은 케이스네스 바이오테크놀로지스 리미티드(Caithness Biotechnologies Ltd.UK)로부터 얻어질 수 있다 (http://www.caithnessbiotechnologies.com/). 이러한 추출물은 모든 사람이 구매할 수 있는 더 피토티트리 내추럴 프로덕트 라이브러리(The Phytotitre Natural Product Library)의 일부이다. 대안적으로, 추출물은 케이스네스 바이오테크놀로지스 리미티드에 의해 기재된 제조 방법을 사용하여, 비극성이며 메탄올과 염화메틸렌의 혼합물로 제조되어 수득될 수 있다. 상세한 설명은 웹페이지(http://caithnessbiotechnologies.com/contact.html)를 참조한다. 전형적인 추출에서, 미리 칭량된 건조 분말상 바이오매스를 현탁시키고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 메탄올/염화메틸렌(1:1)의 혼합물 중에서 교반한다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 용매를 함유하지 않는 잔류물로 건조시킨다.
특정 실시 형태에서, 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 추출물은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.001% 내지 약 10%, 임의로 약 0.001% 내지 약 5%, 또는 임의로 약 0.01% 내지 약 1%의 양으로 상기 조성물에 존재한다.
레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 악티노마이세스속의 박테리아 추출물(들)
특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 화합물/추출물은 악티노마이세스속 박테리아 추출물(들)이거나 이를 포함한다. 악티노마이세스속 박테리아는 완전히 특성화된 다수의 많은 종뿐만 아니라, 잘 특성화되어 있지 않은 일부 종(예를 들어, USA로부터 수집되고 종 A5640으로 표지된 하나의 종)을 포함한다. 이러한 박테리아의 샘플을 수집하고, 배양물에서 성장시켜, 추출물로 만든다. 추출물은 현재 미국 펜실베이니아주 도일스타운 소재의 바루크 새뮤얼 블럼버그 인스티튜트(이전에는 IHVR(Institute of Hepatitis Virus Research Labs)로 알려짐)에서 관리하는 천연물 컬렉션의 일부이다. IHVR 컬렉션의 명명법 내에서, 추출물은 IHVR_39565_F7으로 표지된다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 추출물은 추출물 A5640에 의해 생성되는 것과 유사한 화학 조성물을 생성하는 능력을 갖는 악티노마이세스종으로부터 얻어진다. 다른 실시 형태에서, 박테리아는 미국에서 수집되며, 균주는 이전에 지정된 종 A5640과 동일하다.
특정 실시 형태에서, 악티노마이세스속 추출물은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.001% 내지 약 10%, 임의로 약 0.001% 내지 약 5%, 또는 임의로 약 0.01% 내지 약 1%의 양으로 상기 조성물에 존재한다.
레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 화학식 (I)의 화합물(들)
특정 실시 형태에서, 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 나타내는 화합물/추출물은 화학식 (I)의 화합물이거나 이를 포함한다:
Figure pat00015
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 바람직하게는 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
특정 실시 형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 Li+, Na+, K+, Ca2+ 또는 Mg2+와 같으나 이에 한정되지 않는 금속 이온의 상응하는 염을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은,
(1)
Figure pat00016
(2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸옥타-2,4,6-트라이엔산
또는
(2)
Figure pat00017
4-(1-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)비닐)벤조산, 및 각각의 경우에 레티노이드 유사 활성을 나타내는 이들의 유도체이다. 이들 화합물은 하기 실시예 8 및 9에서 각각, 화합물 1 및 화합물 2로 언급되어 있다.
본 발명은 (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸옥타-2,4,6-트라이엔산 및 4-(1-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)비닐)벤조산과 같은 화학식 I의 화합물 및 레티노이드 유사 활성을 나타내는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
레티놀 유사 특성 및/또는 이점를 나타내는 상기 화합물/추출물/추출물 공급원 중 임의의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 추출물은 미국 특허 공개 제2019/0091122호에 기재되어 있으며, 상기 특허 공개는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물(들)은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.0001% 내지 약 20%, 임의로 약 0.001% 내지 약 10%, 임의로 약 0.01% 내지 약 5%, 또는 임의로 약 0.2% 내지 약 2%의 양으로 상기 조성물에 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물(들)은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.0001 내지 약 1%, 임의로 약 0.001 내지 약 1%, 또는 임의로 약 0.01 내지 약 1%의 양으로 상기 조성물에 존재한다.
본 발명자들은 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 각막 상피 세포로부터 히알루론산의 전달/분비를 촉진 및/또는 개선시킬 수 있음을 발견하였다.
침투 촉진제
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 임의로 침투 촉진제를 포함한다.
적절한 침투 촉진제는 단독으로 또는 조합하여, 계면활성제, 예컨대 사포닌, 폴리옥시에틸렌, 지방산 폴리옥시에틸렌 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 4-, 9-, 10- 및 23-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10- 및 20-세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 10- 및 20-스테아릴 에테르, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 데카메토늄, 데카메토늄 브로마이드 및 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드; 킬레이트제, 예컨대 천연 폴리산(예를 들어, 시트르산), 인산염(예를 들어,피로인산이나트륨), 포스포네이트, 비스포스포네이트(예를 들어, 에티드론산), 아미노카르복실산(예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 EDTA이나트륨 및 에틸렌다이아민-N,N'-다이석신산(EDDS)); 담즙산염 및 산, 예컨대 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 글리코콜산염, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 글리코데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산나트륨, 케노데옥시콜산 및 우로스데옥시콜산; 사포닌 EDTA, 푸시드산, 폴리옥시에틸렌 9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20-스테아릴에테르, 글리코콜산염 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물과 함께, 푸시드산 유도체, 글리시리진산 및 암모늄 글리시리자이드를 포함한다(이들로부터 선택되거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다).
투여되는 침투 촉진제의 농도는 눈의 점막 또는 다른 배리어막을 통한 화합물 및/또는 추출물의 흡수를 충분히 증가시키는 데 필요한 최소량이어야 한다. 일반적으로, 총 조성물 (w/v)의 0.01%(또는 약 0.01%)에서, 임의로 0.05%(또는 약 0.05%)에서, 임의로 0.1%(또는 약 0.1%)에서, 임의로 0.15%(또는 약 0.15%)에서, 임의로 0.2%(또는 약 0.2%)에서, 임의로 0.25%(또는 약 0.25%)에서 2%(또는 약 2%)까지, 임의로 2.5%(또는 약 2.5%)까지, 임의로 3%(또는 약 3%)까지, 임의로 3.5%(또는 약 3.5%)까지, 임의로 4%(또는 약 4%)까지, 임의로 4.5%(또는 약 4.5%)까지, 임의로 5%(또는 약 5%)까지, 임의로 5.5%(또는 약 5.5%)까지, 임의로 6%(또는 약 6%)까지, 임의로 6.5%(또는 약 6.5%)까지, 임의로 7%(또는 약 7%)까지, 임의로 7.5%(또는 약 7.5%)까지, 임의로 8%(또는 약 8%)까지, 임의로 8.5%(또는 약 8.5%)까지, 임의로 9%(또는 약 9%)까지, 임의로 9.5%(또는 약 9.5%)까지, 임의로 10% (또는 약 10%)까지, 임의로 10.5%(또는 약 10.5%)까지, 임의로 11%(또는 약 11%)까지, 임의로 11.5%(또는 약 11.5%)까지, 임의로 12%(또는 약 12%)까지, 임의로 12.5%(또는 약 12.5%)까지, 임의로 13%(또는 약 13%)까지, 임의로 13.5%(또는 약 13.5%)까지, 임의로 14%(또는 약 14%)까지, 임의로 14.5%(또는 약 14.5%)까지, 임의로 15%(또는 약 15%)까지, 임의로 15.5%(또는 약 15.5%)까지, 임의로 16%(또는 약 16%)까지, 임의로 16.5%(또는 약 16.5%)까지, 임의로 17%(또는 약 17%)까지, 임의로 17.5%(또는 약 17.5%)까지, 임의로 18%(또는 약 18%)까지, 임의로 18.5%(또는 약 18.5%)까지, 임의로 19%(또는 약 19%)까지, 임의로 19.5%(또는 약 19.5%)까지, 임의로 20%(또는 약 20%)까지의 범위의 농도가 본 발명의 조성물에 유용하다.
안과학적으로 허용가능한 담체
본 발명의 조성물은 또한 수성, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼 담체, 수중유 마이크로에멀젼 또는 유중수 마이크로에멀젼 담체를 포함한다. 담체는 안과학적으로 허용가능하다. 유용한 수중유 및 유중수 담체는 미국 특허 공개 제20030165545A1호 및 미국 특허 제9480645 호, 제8828412호 및 제8496976호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 특허 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 광유 및/또는 본 발명에 사용하기에 적합한 하나 이상의 다른 통상적인 잘 알려지고/알려지거나 시판 중인 오일에 한정되지 않는 1종 이상의 오일과 같은 유성 성분; 3종 이상의 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분; 및 수상을 포함하는 수성 성분을 포함한 에멀젼, 임의로 자가 유화 에멀젼을 포함한다. 게다가, 다수의 추가 성분이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 눈에 실질적으로 비독성 및/또는 비자극 및/또는 비손상성이며, 안구 세포 및 조직에 대한 보호 기능을 제공할 수 있다.
1종 이상의 오일 또는 유성 물질이 본 발명의 조성물을 형성하는 데 사용된다. 임의의 적절한 오일 또는 유성 물질 또는 오일 또는 유성 물질의 조합이 사용될 수 있으며, 단, 이러한 오일 및/또는 유성 물질이 본 발명의 조성물에 효과적이고, 상기 조성물이 투여되는 인간 또는 동물, 또는 처리되는 콘택트 렌즈, 처리된 콘택트 렌즈의 착용 또는 처리된 콘택트 렌즈의 착용자에게 어떠한 실질적인 또는 유의한 악영향을 일으켜서는 안된다. 유성 성분은 예를 들어 제한없이, 고급 지방산 글리세라이드, 예를 들어 피마자유, 옥수수유, 해바라기유 등 및 이들의 혼합물일 수 있다. 유성 성분은 1종 이상의 비극성 오일, 예컨대 광유, 실리콘유 등 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
안과학적으로 허용가능한 담체(또는 본 발명의 조성물)는 임의로 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 임의의 성분의 예가 하기에 기재되어 있다.
안과용 조성물에 통상 사용되는 부형제에는 점활제(demulcent), 장성제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) 완충제, 및 계면활성제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 편안함-향상제(comfort-enhancing agent), 중합체, 연화제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) pH-조절제, 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 0.5% 내지 5% 비독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 생성물, 예컨대 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 사용되는 점활제 또는 진정제(soothing agent)에는 셀룰로오스 유도체(예컨대, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스 또는 이들의 혼합물), 히알루론산 또는 이의 염(예컨대, 히알루론산나트륨), 타마린드 종자 추출물, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 히알루론산, 프로필렌 글리콜, 타마린드 종자 추출물, 글리세린 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400 중 하나 이상이 점활제 또는 진정제이다. 특정 실시 형태에서, 점활제 또는 진정제는 히알루론산, 타마린드 종자 추출물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 대상의 눈에 적용하기에 안과학적으로 적합하다. 용어 "수성"은 전형적으로 부형제가 약 50 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 약 75 중량% 초과, 특히 약 90 중량% 초과의 물인 수성 제제를 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 눈을 자극하는 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 유리 지방산 및 C1 내지 C4 알코올을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 40%(또는 약 40%) 미만, 임의로 35%(또는 약 35%) 미만, 임의로 30%(또는 약 30%) 미만, 임의로 25%(또는 약 25%) 미만, 임의로 20%(또는 약 20%) 미만, 임의로 15%(또는 약 15%) 미만, 임의로 10%(또는 약 10%) 미만, 또는 임의로 5%(또는 약 5%) 미만의 비알코올성 유기 부형제 또는 용매를 포함한다. 이러한 점안제는 바람직하게는 멸균 상태일 수 있는 단회 투여 앰풀로부터 전달될 수 있으므로, 제제의 정균성 성분이 불필요하게 된다. 대안적으로, 점안제는 바람직하게는 전달될 때 조성물로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 포함할 수 있는 다회 투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이러한 장치는 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 증발 및/또는 질병에 의해 유발되는 눈물의 모든 고장성(hypertonicity)에 대항하기 위해 등장성 또는 약한 저장성이다. 이는 제제의 삼투질 농도(osmolality)를 약 210 내지 320 밀리오스몰/킬로그램(mOsm/㎏)의 수준으로 만드는 장성제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 삼투질 농도가 220 내지 320 mOsm/㎏의 범위, 또는 임의로 삼투질 농도가 235 내지 300 mOsm/㎏의 범위이다. 안과용 조성물은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제제화될 것이다.
본 발명의 조성물의 삼투질 농도는 조성물의 의도된 용도에 적합한 값으로 장성제를 사용하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 삼투질 농도는 수중 약 0.9 w/v%의 염화나트륨에 상당하는 정상 누액의 삼투질 농도에 근사하도록 조정될 수 있다. 적절한 장성 조절제의 예에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘; 덱스트로스; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 만니톨; 소르비톨 등 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 염화나트륨과 염화칼륨의 조합이 조성물의 장성을 조절하는 데 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적 활성 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 녹내장 치료제, 진통제, 항염증제 및 항알러지제, 및 항균제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약제학적 활성 화합물의 더욱 구체적인 예에는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산탈수효소 억제제 및 프로스타글란딘; 도파민 길항제; 수술후 항고혈압제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘(아프라클로니딘); 항감염제, 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신 및 토브라마이신; 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대 나프록센, 다이클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔 및 덱사메타손; 건성안 치료제, 예컨대 PDE4 억제제; 및 항알러지제, 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 올로파타딘 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 제제에 포함되는 성분들의 농도는 다양할 수 있는 것으로 고려된다. 당업자는 주어진 제제에서 성분들의 첨가, 치환 및/또는 제거에 따라 농도가 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 의도된 용도에 적합하고, 종종 4(또는 약 4) 내지 10(또는 약 10), 임의로 6(또는 약 6) 내지 8(또는 약 8), 임의로 6.5(또는 약 6.5) 내지 7.5(또는 약 7.5), 또는 임의로 6.8(또는 약 6.8) 내지 7.2(또는 약 7.2)의 범위인 pH를 가질 수 있다.
특정 실시 형태에서, 인산염, 붕산염, 시트르산염, 아세트산염, 히스티딘, 트리스, 비스-트리스 등 및 이들의 혼합물과 같은 각종 통상적인 완충제가 사용될 수 있다. 붕산염 완충제는 붕산 및 이의 염, 예컨대 붕산나트륨 또는 붕산칼륨을 포함한다. 용액에서 붕산 또는 붕산염을 생성하는 사붕산칼륨 또는 메타붕산칼륨이 또한 사용될 수 있다. 붕산나트륨 십수화물과 같은 수화염이 또한 사용될 수 있다. 인산염 완충제는 인산 및 이의 염; 예를 들어, M2HPO4 및 MH2PO4(여기서, M은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨임)를 포함한다. 수화염이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, Na2HPO4.7H 2O 및 NaH2PO2.H2O가 완충제로 사용된다. 용어 "인산염"은 용액에서 인산 또는 인산염을 생성하는 화합물도 포함한다. 게다가, 상기 완충제에 대한 유기 반대 이온도 사용될 수 있다. 완충제의 농도는 일반적으로 약 0.01 내지 2.5 w/v%로 다양하며, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5 w/v%로 다양하다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물의 점도는 TA 인스트루먼트(Instrument) AR 2000 레오미터를 사용하여 측정할 때, 약 1 내지 약 500 cp, 임의로 약 10 내지 약 200 cp, 또는 임의로 약 10 내지 약 100 cp의 범위이다. TA 인스트루먼트 AR 2000 레오미터는 40 mm 강판 형상을 사용하는 TA 레올로지컬 어드밴티지(Rheological Advantage) 소프트웨어의 AR2000 플로우 테스트 방법과 함께 사용되어야 하며; 점도 범위는 0 sec-1 내지 200 sec-1의 전단 속도를 제어하는 정상 유동을 측정하여 얻어져야 한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 점안 용액, 눈 세척 용액, 콘택트 렌즈 윤활 및/또는 재습윤 용액, 스프레이, 미스트 또는 조성물을 눈에 투여하는 임의의 다른 타입으로 유용하며, 이들의 형태이다.
본 발명의 조성물은 또한 콘택트 렌즈용 패킹 용액(packing solution)으로 유용하며, 이러한 형태일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액으로서, 본 발명의 조성물은 블리스터 패키징(blister packaging)으로 밀봉될 수 있으며, 또한 살균시키기에 적합할 수 있다.
블리스터 패키지 및 멸균 기술의 예는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 하기의 참고문헌, 즉, 미국 특허 제D435,966호; 제4,691,820호; 제5,467,868호; 제5,704,468호; 제5,823,327호; 제6,050,398호; 제5,696,686호; 제6,018,931호; 제5,577,367호 및 제5,488,815호에 개시되어 있다. 제조 공정의 이러한 부분은 안과용 장치를 항알러지제로 처리하는 또 다른 방법, 즉, 패키지를 밀봉하기 전에 항알러지제를 용액에 첨가한 후에, 패키지를 멸균하는 방법을 제시한다. 이는 안과용 장치를 항알러지제로 처리하는 바람직한 방법이다.
멸균은 다양한 온도 및 기간에서 행해질 수 있다. 바람직한 멸균 조건은 약 100℃, 약 8시간에서 약 150℃, 약 0.5분간의 범위에 이른다. 더욱 바람직한 멸균 조건은 약 115℃, 약 2.5시간에서 약 130℃, 약 5.0분간의 범위에 이른다. 가장 바람직한 멸균 조건은 약 124℃, 약 18분간이다.
패킹 용액으로 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 수성 용액일 수 있다. 전형적인 패킹 용액에는 식염수, 다른 완충액 및 탈이온수가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액은 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 또는 이의 상응하는 칼륨염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염을 함유하는 탈이온수 또는 식염수 수용액이다. 이들 성분은 일반적으로 결합되어, 산과 이의 짝염기를 포함하는 완충액을 형성하므로, 산 및 염기의 첨가가 pH의 비교적 작은 변화만을 일으킨다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액의 pH는 상술한 바와 같다. 완충액은 추가로 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 수산화나트륨, 2,2-비스(하이드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트라이에탄올, n-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산, 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 완충액은 붕산염 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 탈이온수이다. 특히 바람직한 완충액은 약 500 ppm 내지 약 18,500 ppm의 붕산나트륨, 가장 특히 바람직하게는 약 1000 ppm의 붕산나트륨을 함유한다.
패킹 용액에 혼입된 임의의 성분이 산화적 분해 반응을 일으키는 경우, 이러한 성분을 함유하는 패킹 용액을 안정화시키는 제제가 첨가될 수 있다. 이러한 "산화 안정제"에는 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 데퀘스트(Dequest), 데스페랄(Desferal), 실리카, 키틴 유도체, 예컨대 키토산, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 및 N,N,N',N',N",N"-헥사(2-피리딜)-1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠, 및 특정의 거대환형 리간드, 예컨대 크라운 에테르, 리간드 함유 노트(knot) 및 카테난드(catenand)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 문헌[David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542] 및 문헌[Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034]을 참조한다. 산화 안정제는 산화를 억제하는 다른 화합물, 예컨대 2,2',2",6,6',6"-헥사-(1,1-다이메틸에틸)-4,4',4"-[(2,4,6-트라이메틸-1,3,5-벤젠트라이일)-트리스메틸렌]-트라이페놀(이르가녹스(Irganox) 1330), 1,3,5-트리스[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시벤질]-1H,3H,5H-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온, 펜타에리트리틸 테트라키스[3-[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-프로피오네이트], 옥타데실-3-[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-프로피오네이트, 트리스[2,4-다이(1,1-다이메틸에틸)-페닐]-포스파이트, 2,2'-다이(옥타데실옥시)-5,5'-스피로바이(1,3,2-다이옥사포스포리난), 다이옥타데실 다이설파이드, 다이도데실-3,3'-티오다이프로피오네이트, 다이옥타데실-3,3'-티오다이프로피오네이트, 부틸하이드록시톨루엔, 에틸렌 비스[3,3-다이[3-(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]부티레이트] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 산화 안정제는 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산("DTPA") 또는 DTPA의 염, 예컨대 CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA 및 Ca2DTPA이다. 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함되는, 발명의 명칭이 "산화 불안정성 약제학적 조성물을 안정화하는 방법(Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions)"인 2006년 3월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/783,557호 및 이에 대응하는 정규출원(non-provisional filing)을 참조한다. 특정 실시 형태에서, 용액 중의 산화 안정제의 농도는 약 2.5 μmol/L 내지 약 5000 μmol/L, 임의로 약 20 μmol/L 내지 약 1000 μmol/L, 임의로 약 100 μmol/L 내지 약 1000 μmol/L, 또는 임의로 약 100 μmol/L 내지 약 500 μmol/L이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 매주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 매일 5회, 매일 6회, 매일 8회, 매시간, 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제제화된다. 또한, 그러한 투여 빈도는 사용자의 치료 필요성에 따라 다양한 지속기간 동안 유지된다. 특정 치료 계획의 지속기간은 1회 투여로부터 수 개월 또는 수 년 동안 연장되는 계획까지 다양할 수 있다. 당업자는 특정 적응증에 대한 치료 계획을 결정하는 데 익숙할 것이다.
본 발명의 조성물 및 그러한 조성물을 함유하는 제품은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 조성물의 구체적인 실시 형태를 예시하지만, 이를 제한하고자 하지는 않는다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 당업자에 의해 다른 변형이 행해질 수 있다.
실시예에서 하기 시험 방법을 사용하였다:
실시예 1
레몬 아스펜 추출물의 조성물은 배지 처리 시 인간 각막 상피 3D 조직에서 MUC1, MUC4 및 MUC16 유전자 발현의 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(MatTek Company)(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 3개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물을 각각, 0.001% 또는 0.01% (w/v)의 배지 농도를 생성하도록 두 처리군의 인간 각막 상피 조직을 함유하는 배지에 각각 첨가하였다. 모든 4개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 본 실시예에 사용되는 레몬 아스펜 추출물은 서던 크로스 보태니칼스(Southern Cross Botanicals)(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 추출 및 공급되었다. 2일간의 인큐베이션 후에, 뮤신 1(MUC1), 뮤신 4(MUC4) 및 뮤신 16(MUC16)의 유전자 발현을 분석하였다. 2일간의 인큐베이션 후에, 인간 각막 상피 3D 조직을 절반으로 절단하고, 조직의 절반을 RLT 완충제(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠(Qiagen)의 RNeasy 미니키트(Mini kit)) 100부 대 2-메르캅토에탄올 1부로 이루어진 350 μL 용해 완충제에 용해시켰다. 제조업자의 설명서에 따라 RNeasy 미니키트(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠)를 사용하여 용액으로부터 RNA를 추출하고, RNA를 25 μL의 RNase-무함유 물 중에 용출시켰다.
어플라이드 바이오시스템즈 고용량 역전사 키트(Applied Biosystems High Capacity Reverse Transcription Kit) (미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))를 사용하여 역전사(RT)를 수행하였다. 뮤신-1(MUC1), 뮤신-4(MUC4) 및 뮤신-16(MUC16), 폴리머라제(RNA) II 폴리펩티드 A(POLR2A), 및 마스터 믹스(Master Mix)에 대해 상표명 "태크맨(TAQMAN)"으로 판매되는 유전자 발현 어세이(assay)를 서모피셔 사이언티픽(미국 뉴저지주 브리지워터 소재)으로부터 구입하였다. 태크맨® 마스터 믹스(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 qPCR 분석을 수행하고, 상표명 "콴트스튜디오(QUANTSTUDIO)" 7 플렉스 시스템(Flex System)(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)으로 판매되는 실시간 PCR 시스템 상에서 실행하였다. MUC1, MUC4 및 MUC16 유전자의 발현을 인간 POLR2A 하우스키핑(housekeeping) 유전자의 발현에 대해 정규화하였다. 배수 변화를 미처리 대조군(UT)과 비교하여 계산하고, 양측 2표본 스튜던트 t-검정(two-tailed two-sample Student t-test)(마이크로소프트 오피스 엑셀(Microsoft Office Excel) 2007; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트)을 수행하였다. 결과는 도 1에 나타나 있다.
실시예 2
레몬 아스펜 추출물의 조성물은 배지 처리 시 인간 각막 상피 3D 조직에서 뮤신-1 분비 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 3개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물을 각각, 0.001% 또는 0.01% (w/v)의 배지 농도를 생성하도록 두 처리군의 인간 각막 상피 조직을 함유하는 배지에 각각 첨가하였다. 모든 4개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 2일 후에, 제조업자의 프로토콜에 따라 인간 뮤신-1(CA15-3) 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(EHMUC1, 미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 뮤신 1 분비를 측정하기 위해 배지를 수집하였다. 활성을 평가하기 위해, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스(SpectraMax) M2E, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 비색 변화를 측정하였다. 본 분석은 표준효소결합면역측정법을 사용하므로, 샘플의 뮤신-1 농도와 비색 변화 사이에 선형 상관관계가 있다. x축에 뮤신-1 농도를 갖고, y축에 흡광도를 갖는 표준 곡선을 생성하여, 상응하는 뮤신-1 농도를 나타내었다. 결과는 도 2에 나타나 있다.
실시예 3
레몬 아스펜(아크로니치아 아시둘라)의 추출물은 국소 적용 시에 인간 각막 상피 3D 조직에서 HAS3 유전자 발현 유도의 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 2개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물의 용액(30/70(v/v) 폴리프로필렌 글리콜/에탄올 비히클 중의 0.1% w/v 추출물)을 처리군 중 하나의 인간 각막 상피 조직에 국소 적용하였다. 두 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 2일 후에, 히알루론산 신타아제 3(HAS3)의 유전자 발현을 분석하였다. HAS3는 히알루론산의 합성에 관여하는 효소이다. 본 실시예에 사용되는 레몬 아스펜 추출물은 서던 크로스 보태니칼스(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 추출 및 공급되었다. 2일간의 인큐베이션 후에, 인간 각막 상피 3D 조직을 절반으로 절단하고, 조직의 절반을 RLT 완충제(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠의 RNeasy 미니키트) 100부 대 2-메르캅토에탄올 1부로 이루어진 350 μL 용해 완충제에 용해시켰다. 제조업자의 설명서에 따라 RNeasy 미니키트(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠)를 사용하여 용액으로부터 RNA를 추출하고, RNA를 25 μL의 RNase-무함유 물 중에 용출시켰다.
어플라이드 바이오시스템즈 고용량 역전사 키트(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 역전사(RT)를 수행하였다. 히알루론산 신타아제 3(HAS3), 폴리머라제(RNA) II 폴리펩티드 A(POLR2A), 및 마스터 믹스에 대해 상표명 "태크맨"으로 판매되는 유전자 발현 어세이를 서모피셔 사이언티픽(미국 뉴저지주 브리지워터 소재)로부터 구입하였다. 태크맨® 마스터 믹스(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 qPCR 분석을 수행하고, 상표명 "콴트스튜디오" 7 플렉스 시스템(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)으로 판매되는 실시간 PCR 시스템 상에서 실행하였다. HAS3 유전자의 발현을 인간 POLR2A 하우스키핑 유전자의 발현에 대해 정규화하였다. 배수 변화를 미처리 대조군(UT) 및 양측 2표본 스튜던트 t-검정(마이크로소프트 오피스 엑셀 2007; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트)을 수행하였다. 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 4
레몬 아스펜의 추출물은 국소 적용 시에 인간 각막 상피 3D 조직에서 히알루론산 생물활성의 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 2개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물의 용액(30/70(v/v) 폴리프로필렌 글리콜/에탄올 비히클 중의 0.1% w/v 추출물)을 처리군 중 하나의 인간 각막 상피 조직에 국소 적용하였다. 두 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 2일 후에, 제조업자의 프로토콜에 따라 히알루론산(HA) 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(K-1200, 미국 유타주 솔트레이크시티 소재의 에셜론(Echelon))를 사용하여 HA 분비를 측정하기 위해 배지를 수집하였다. 본 실시예 4에서 사용한 레몬 아스펜의 추출물은 실시예 3에서 사용한 레몬 아스펜의 추출물과 동일하다. 활성을 평가하기 위해, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스 M2E, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 405 nm에서 비색 변화를 측정하였다. 본 분석은 경쟁효소결합면역흡착검사법을 사용하므로, 샘플의 HA 농도와 비색 변화 사이에 역상관관계가 있다. x축에 HA 농도를 갖고, y축에 흡광도를 갖는 표준 곡선을 생성하여, 상응하는 HA 농도를 나타내었다. 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 5
레몬 아스펜 추출물은 배지 처리 시 인간 각막 상피 3D 조직에서 HAS3 유전자 발현 유도의 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 4개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물을 각각, 0.0001%, 0.001% 또는 0.01% (w/v)의 배지 농도를 생성하도록 3개의 처리군의 인간 각막 상피 조직을 함유하는 배지에 각각 첨가하였다. 모든 4개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 본 실시예 5에 사용되는 레몬 아스펜 추출물은 서던 크로스 보태니칼스(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 추출 및 공급되었지만, 실시예 3에서 사용된 추출물을 추출하는 데 사용된 것과 상이한 추출 공정을 사용하였다. 2일간의 인큐베이션 후에, 히알루론산 신타아제 3(HAS3)의 유전자 발현을 하기와 같이 분석하였다. 인간 각막 상피 3D 조직을 절반으로 절단하고, 조직의 절반을 RLT 완충제(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠의 RNeasy 미니키트) 100부 대 2-메르캅토에탄올 1부로 이루어진 350 μL 용해 완충제에 용해시켰다. 제조업자의 설명서에 따라 RNeasy 미니키트(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠)를 사용하여 용액으로부터 RNA를 추출하고, RNA를 25 μL의 RNase-무함유 물 중에 용출시켰다.
어플라이드 바이오시스템즈 고용량 역전사 키트(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 역전사(RT)를 수행하였다. 히알루론산 신타아제 3(HAS3), 폴리머라제(RNA) II 폴리펩티드 A(POLR2A), 및 마스터 믹스에 대해 상표명 "태크맨"으로 판매되는 유전자 발현 어세이를 서모피셔 사이언티픽(미국 뉴저지주 브리지워터 소재)으로부터 구입하였다. 태크맨® 마스터 믹스(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)를 사용하여 qPCR 분석을 수행하고, 상표명 "콴트스튜디오" 7 플렉스 시스템(미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 서모피셔 사이언티픽)으로 판매되는 실시간 PCR 시스템 상에서 실행하였다. HAS3 유전자의 발현을 인간 POLR2A 하우스키핑 유전자의 발현에 대해 정규화하였다. 배수 변화를 미처리 대조군(UT) 및 양측 2표본 스튜던트 t-검정(마이크로소프트 오피스 엑셀 2007; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트)을 수행하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
실시예 6
레몬 아스펜 추출물은 배지 처리 시 인간 각막 상피 3D 조직에서 히알루론산 생물활성의 증가를 나타내었다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 적어도 3개의 조직을 갖는 4개의 처리군으로 나누었다. 레몬 아스펜 추출물을 각각, 0.0001%, 0.001% 또는 0.01% (w/v)의 배지 농도를 생성하도록 3개의 처리군의 인간 각막 상피 조직을 함유하는 배지에 각각 첨가하였다. 모든 4개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 본 실시예 6에서 사용한 레몬 아스펜의 추출물은 실시예 5에서 사용한 레몬 아스펜의 추출물과 동일하다. 2일 후에, 제조업자의 프로토콜에 따라 히알루론산(HA) 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(K-1200, 미국 유타주 솔트레이크시티 소재의 에셜론)를 사용하여 HA 분비를 측정하기 위해 배지를 수집하였다. 활성을 평가하기 위해, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스 M2E, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 비색 변화를 측정하였다. 본 분석은 경쟁효소결합면역흡착검사법을 사용하므로, 샘플의 HA 농도와 비색 변화 사이에 역상관관계가 있다. x축에 HA 농도를 갖고, y축에 흡광도를 갖는 표준 곡선을 생성하여, 상응하는 HA 농도를 나타내었다. 결과를 도 6에 나타내었다.
실시예 7
표 1은 이러한 제제들의 성분(제제 7A 내지 제제 7D에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 1]
Figure pat00018
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(CONTIPRO A.S., 체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 레몬 아스펜 추출물(아바크로스(Abacross)™ 아크로니치아 아시둘라 열매 추출물)은 서던 크로스 보태니칼스(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(Merck KGaA, 독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7B의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(Clariant Produkte, 독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 염화나트륨은 칼딕(Caldic, 독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 염화칼슘 이수화물은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 염화마그네슘은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 폴리쿼터늄-42(33% 수용액)는 디에스엠 바이오메디칼(DSM BIOMEDICAL, 미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(Oxychem)(미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(VWR; 미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 7A 내지 실시예 7D의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 7A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 1.0 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 2.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 7B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 2 g의 폴리소르베이트 80 및 10 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 0.1 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 3.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 7C를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 20 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 1.0 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.5 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 7D를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 2 g의 폴리소르베이트 10 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 0.1 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.5 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
실시예 8
표 2는 본 발명의 제제들의 성분(제제 8A 내지 제제 8D에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 2]
Figure pat00019
실시예 8C 내지 실시예 8D의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8C 내지 실시예 8D의 경우: 타마린드 종자 다당류는 인데나(INDENA, 이탈리아 밀라노 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 레몬 아스펜 추출물(아바크로스™ 아크로니치아 아시둘라 열매 추출물)은 서던 크로스 보태니칼스(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8C 내지 실시예 8D의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 염화나트륨은 칼딕(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 하이프로멜로스 E3 2910은 다우 케미칼(DOW CHEMICAL, 미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하(Emery Oleochemicals GmbH, 독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 인산이나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 시트르산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 락트산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 락트산나트륨(50% 수용액)으로서 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 글루코스는 로케트 프레르(Roquette Freres, 프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 글리신은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM NUTRITIONAL Products, 영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼(미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42(33% 수용액)로서 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 에데트산이나트륨은 메르크 엔베/에스아(Merck NV/SA, 벨기에 오브레즈 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 8A 내지 실시예 8D의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 8A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 1.0 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.030 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
7. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
8. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
9. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
10. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 8B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 1.0 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.05 g의 에데트산이나트륨, 0.015 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
7. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
8. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
9. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
10. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 8C를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 2 g의 폴리소르베이트 80 및 10 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 0.1 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.2 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 상기의 것에 2.0 g의 타마린드 종자 다당류를 첨가한다. 용액을 혼합하여 타마린드 종자 다당류를 완전히 용해시킨다.
7. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
8. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.030 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
9. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
10. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
11. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
12. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 8D를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 2 g의 폴리소르베이트 80 및 10 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 0.1 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.2 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 상기의 것에 2.0 g의 타마린드 종자 다당류를 첨가한다. 용액을 혼합하여 타마린드 종자 다당류를 완전히 용해시킨다.
7. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
8. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.015 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
9. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
10. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
11. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
12. 0.22 마이크로미터 친수성 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
실시예 9
표 3은 본 발명의 제제들의 성분(제제 9A 및 제제 9B에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 3]
Figure pat00020
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 레몬 아스펜 추출물(아바크로스™ 아크로니치아 아시둘라 열매 추출물)은 서던 크로스 보태니칼스(호주 뉴사우스웨일스주 노크로우 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 염화나트륨은 칼딕(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 루물루스 GRH-40은 밴티지(VANTAGE, 미국 일리노이주 거니 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 수퍼 리파인드 피마자유는 크로다(CRODA, 미국 뉴저지주 에디슨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 리놀렌산에틸은 시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 레티닐 팔미테이트는 시그마-알드리치(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9A 내지 실시예 9B의 경우: 폴리쿼터늄-42(33% 수용액)는 디에스엠 바이오메디칼(미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 9B의 경우: 타마린드 종자 다당류는 인데나(이탈리아 밀라노 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 9A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 50 ml 비커에 5.0 g의 루물루스 GRH-40을 첨가한다.
2. 혼합하면서, 6.25 g의 수퍼 리파인드 피마자유를 첨가한다.
3. 다음으로, 1 g의 리놀렌산에틸 및 0.5 g의 레티닐 팔미테이트를 첨가하여 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 1500 ml 비커에 500 g의 정제수를 첨가한다.
5. 상기의 것에 2 g의 폴리소르베이트 80 및 10 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 상기의 것에 0.1 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
7. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
8. 단계 7의 용액에 2.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
9. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.06 g의 붕산나트륨 및 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액).
10. 단계 3의 내용물을 첨가하고 균질기를 사용하여 균일해질 때까지 혼합한다.
11. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
12. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
13. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해질 때까지 10분 동안 혼합한다.
14. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 9B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 50 ml 비커에 5.0 g의 루물루스 GRH-40을 첨가한다.
2. 혼합하면서, 6.25 g의 수퍼 리파인드 피마자유를 첨가한다.
3. 균일한 용액을 나중의 사용을 위해 치워둔다.
4. 별도의 1500 ml 비커에 500 g의 정제수를 첨가한다.
5. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 상기의 것에 1.0 g의 레몬 아스펜 추출물을 첨가한다. 레몬 아스펜 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
7. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
8. 단계 7의 용액에 1.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
9. 다음으로, 2.0 g의 타마린드 종자 다당류를 첨가한다. 용액을 혼합하여 타마린드 종자 다당류를 완전히 용해시킨다.
10. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.06 g의 붕산나트륨 및 0.045 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액).
11. 단계 3의 내용물을 첨가하고 균질기를 사용하여 균일해질 때까지 혼합한다.
12. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
13. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
14. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해질 때까지 10분 동안 혼합한다.
15. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
실시예 10
표 4는 본 발명의 제제들의 성분(제제 10A 및 제제 10B에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 4]
Figure pat00021
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A의 경우: 악티노마이세스종 A5640 추출물(IHVR 컬렉션 명명법 하에 IHVR_39565_F7으로 표지된 IHVR 컬렉션 박테리아 추출물)은 미국 펜실베이니아주 도일스타운 소재의 바루크 새뮤얼 블럼버그 인스티튜트에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10B의 경우: 화합물 1은 시그마-알드리치에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 염화나트륨은 칼딕(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 염화칼슘 이수화물은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 염화마그네슘은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 폴리쿼터늄-42(33% 수용액)는 디에스엠 바이오메디칼(미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 10A 내지 실시예 10B의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 10A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 100 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 50.0 g의 악티노마이세스속 추출물을 첨가한다. 악티노마이세스속 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 3.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 10B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 75 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 50.0 g의 화합물 I을 첨가한다. 화합물 I이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.5 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
실시예 11
표 5는 본 발명의 제제들의 성분(제제 11A 및 제제 11B에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 5]
Figure pat00022
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 타마린드 종자 다당류는 인데나(이탈리아 밀라노 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A의 경우: 악티노마이세스종 A5640 추출물(IHVR 컬렉션 명명법 하에 IHVR_39565_F7으로 표지된 IHVR 컬렉션 박테리아 추출물)은 미국 펜실베이니아주 도일스타운 소재의 바루크 새뮤얼 블럼버그 인스티튜트에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11B의 경우: 화합물 2는 시그마-알드리치에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 염화나트륨은 칼딕(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 하이프로멜로스 E3 2910은 다우 케미칼(미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 인산이나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 시트르산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 락트산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 락트산나트륨(50% 수용액)으로서 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 글루코스는 로케트 프레르(프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 글리신은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼(미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42(33% 수용액)로서 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 에데트산이나트륨은 메르크 엔베/에스아(벨기에 오브레즈 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다. 실시예 11A 내지 실시예 11B의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 11A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 100 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 50 g의 악티노마이세스속 추출물을 첨가한다. 악티노마이세스속 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.2 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 상기의 것에 2.0 g의 타마린드 종자 다당류를 첨가한다. 용액을 혼합하여 타마린드 종자 다당류를 완전히 용해시킨다.
7. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
8. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.030 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
9. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
10. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
11. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
12. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 11B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 30 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 5.0 g의 화합물 I을 첨가한다. 화합물 I이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.2 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 상기의 것에 2.0 g의 타마린드 종자 다당류를 첨가한다. 용액을 혼합하여 타마린드 종자 다당류를 완전히 용해시킨다.
7. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
8. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.015 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
9. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
10. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
11. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
12. 0.22 마이크로미터 친수성 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
본 발명의 실시 형태
1. 눈 치료용 마이크로에멀젼 조성물로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 눈 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 조성물.
Figure pat00023
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
2. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 실시 형태 1(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
3. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 실시 형태 1 및/또는 실시예 2(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
4. 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원이 아크로니치아 아베란스, 아크로니치아 아시둘라, 아크로니치아 아크로니치오이데스, 아크로니치아 아쿠미나테, 아크로니치아 바에우에를레니, 아크로니치아 초레칠룸, 아크로니치아 크라시페탈라, 아크로니치아 윤젤렌시스, 아크로니치아 임페르포라테, 아크로니치아 라에비스, 아크로니치아 라우리폴리아, 아크로니치아 리토랄리스, 아크로니치아 오블롱기폴리아, 아크로니치아 옥탄드라, 아크로니치아 파르비플로라, 아크로니치아 파우시플로라, 아크로니치아 페둔쿨라타, 아크로니치아 푸베센스, 아크로니치아종(바타비아 다운스), 아크로니치아 수베로사, 아크로니치아 베스티타, 아크로니치아 윌콕시아나, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
5. 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원이 아크로니치아 아시둘라인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
6. 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물 추출물이 상기 추출물의 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 20%의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물:
Figure pat00024
(II)
상기 식에서,
R1은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, 및 C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, 티올, -SC1-C6 알킬, -SC2-C6 알케닐, -SC2-C6 알키닐, -SC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -NR4C1-C6 알킬, -NR4C2-C6 알케닐, -NR4C2-C6 알키닐, 및 -NR4C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 -CO2H, -CO2R4 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴이며;
Y는 -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)- 또는 -(C≡C)-이다.
7. 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물 추출물이 상기 추출물의 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 20%의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물:
Figure pat00025
(II)
상기 식에서,
R1은 C5-C16 알킬, C5-C16 알케닐, 및 C5-C16 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 파르네실을 포함하는 C5-C16 알케닐이며;
R2는 수소, 하이드록실, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 하이드록실, 또는 -OC1-C6 알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 수소 또는 -OC1-C3 알킬이며;
R3는 -CO2H, -CO2R4(여기서, R4는 C1-C6 알킬임), 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물로부터 선택되고;
Y는 -(CH2-CH2)- 또는 -(CH=CH)-이다.
8. 화학식 (II)의 화합물이 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-하이드록시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-메톡시페닐)-프로피온산, 이들의 알킬에스테르 및 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 산 또는 알킬에스테르의 형태인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
9. 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물이 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
10. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
11. 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원이 리카리아 베르니코사, 리카리아 브리토니아나, 리카리아 카넬라, 리카리아 쿠벤시스, 리카리아 벨루티나 및 리카리아 트리안드라, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
12. 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원이 리카리아 베르니코사인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
13. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
14. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 악티노마이세스종 A5640의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
15. 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물이 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
Figure pat00026
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타낸다.
16. 화학식 I의 화합물이, (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸옥타-2,4,6-트라이엔산 및 4-(1-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)비닐)벤조산, 및 레티노이드 유사 활성을 나타내는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)에 따른 조성물.
17. (임의로, 건성안과 관련된 증상의 예방 및 치료를 필요로 하는 환자의) 건성안과 관련된 증상을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법.
Figure pat00027
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타낸다.
18. 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산 및/또는 뮤신의 생성/방출/전달/분비를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 환자의 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법.
Figure pat00028
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 바람직하게는 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 6개의 탄소 원자; 바람직하게는 방향족 모이어티, 바람직하게는 페닐 모이어티; 바람직하게는 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
19. 건성안을 치료하는 방법으로서,
i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량;
ii) 하나 이상의 점활제 또는 진정제; 및
iii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 환자에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법.
Figure pat00029
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 바람직하게는 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 6개의 탄소 원자; 바람직하게는 방향족 모이어티, 바람직하게는 페닐 모이어티; 바람직하게는 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
20. i) 아크로니치아속, 리카리아속, 칼렌듈라속 및/또는 트리고넬라속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 건성안 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
ii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 조성물을 투여하여, (임의로, 안구 내 및/또는 안구 상의 상처의 치유 촉진 또는 그 치유 속도 증가를 필요로 하는 환자의) 안구 내 및/또는 안구 상의 상처의 치유를 촉진하거나 그 치유 속도를 증가시키는 방법으로서,
마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 방법.
Figure pat00030
(I)
상기 식에서,
점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 바람직하게는 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티를 나타내고;
A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 6개의 탄소 원자; 바람직하게는 방향족 모이어티, 바람직하게는 페닐 모이어티; 바람직하게는 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 눈 치료용 마이크로에멀젼 조성물로서,
    i) 아크로니치아속(Acronychia), 리카리아속(Licaria), 칼렌듈라속(Calendula) 및/또는 트리고넬라속(Trigonella) 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원; 악티노마이세스속(Actinomyces)의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원; 및 화학식 (I)의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 눈 치료에 사용하기 위한 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물의 안전한 유효량; 및
    ii) 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    마이크로에멀젼 액적 또는 입자는 최대 치수가 1,500 Å 미만인, 조성물.
    Figure pat00031

    (I)
    상기 식에서,
    점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
    R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬(carbonated chain)을 나타내고;
    R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 메틸(-CH3) 또는 메틸렌(=CH2) 모이어티(moiety)를 나타내고;
    A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬; 임의로 1 내지 10개의 탄소 원자; 임의로 6 개의 탄소 원자; 임의로 방향족 모이어티, 임의로 페닐 모이어티; 임의로 2-메틸-프로프-1,3-다이엔을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원은 아크로니치아 아베란스(Acronychia aberrans), 아크로니치아 아시둘라(Acronychia acidula), 아크로니치아 아크로니치오이데스(Acronychia acronychioides), 아크로니치아 아쿠미나테(Acronychia acuminate), 아크로니치아 바에우에를레니(Acronychia baeuerlenii), 아크로니치아 초레칠룸(Acronychia chooreechillum), 아크로니치아 크라시페탈라(Acronychia crassipetala), 아크로니치아 윤젤렌시스(Acronychia eungellensis), 아크로니치아 임페르포라테(Acronychia imperforate), 아크로니치아 라에비스(Acronychia laevis), 아크로니치아 라우리폴리아(Acronychia laurifolia), 아크로니치아 리토랄리스(Acronychia littoralis), 아크로니치아 오블롱기폴리아(Acronychia oblongifolia), 아크로니치아 옥탄드라(Acronychia octandra), 아크로니치아 파르비플로라(Acronychia parviflora), 아크로니치아 파우시플로라(Acronychia pauciflora), 아크로니치아 페둔쿨라타(Acronychia pedunculata), 아크로니치아 푸베센스(Acronychia pubescens), 아크로니치아종(바타비아 다운스(Batavia Downs)), 아크로니치아 수베로사(Acronychia suberosa), 아크로니치아 베스티타(Acronychia vestita), 아크로니치아 윌콕시아나(Acronychia wilcoxiana), 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아크로니치아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원은 아크로니치아 아시둘라인, 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물 추출물은 상기 추출물의 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 20%의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 조성물:
    Figure pat00032
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, 및 C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, 티올, -SC1-C6 알킬, -SC2-C6 알케닐, -SC2-C6 알키닐, -SC3-C8 사이클로알킬 또는 아릴, -NR4C1-C6 알킬, -NR4C2-C6 알케닐, -NR4C2-C6 알키닐, 및 -NR4C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 -CO2H, -CO2R4 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물(isosteric equivalent)로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 아릴이며;
    Y는 -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)- 또는 -(C≡C)-이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아크로니치아속 및/또는 리카리아속 식물 추출물은 상기 추출물의 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 20%의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 조성물:
    Figure pat00033
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 C5-C16 알킬, C5-C16 알케닐, 및 C5-C16 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 파르네실을 포함하는 C5-C16 알케닐이며;
    R2는 수소, 하이드록실, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, -OC3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 하이드록실, 또는 -OC1-C6 알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 수소 또는 -OC1-C3 알킬이며;
    R3는 -CO2H, -CO2R4(여기서, R4는 C1-C6 알킬임), 또는 카르복시기의 아이소스테릭 등가물로부터 선택되고;
    Y는 -(CH2-CH2)- 또는 -(CH=CH)-이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-하이드록시페닐)-프로피온산, 3-(4-파르네실옥시-3-메톡시페닐)-프로피온산, 이들의 알킬에스테르 및 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 산 또는 알킬에스테르의 형태인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물은 3-(4-파르네실옥시페닐)-프로피온산 및/또는 이의 에틸 에스테르인, 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원인, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원은 리카리아 베르니코사(Licaria vernicosa), 리카리아 브리토니아나(Licaria brittoniana), 리카리아 카넬라(Licaria canella), 리카리아 쿠벤시스(Licaria cubensis), 리카리아 벨루티나(Licaria velutina) 및 리카리아 트리안드라(Licaria triandra), 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 리카리아속 식물로부터의 식물 추출물 또는 추출물 공급원은 리카리아 베르니코사인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 악티노마이세스속의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 악티노마이세스종 A5640의 박테리아 추출물 또는 추출물 공급원인, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 레티놀 유사 특성 및/또는 이점을 갖는 화합물 및/또는 추출물은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 조성물:
    Figure pat00034

    (I)
    상기 식에서,
    점선들은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 임의로 상기 점선들 중 하나는 이중 결합이며;
    R1은 H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
    R2는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타내고;
    A는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형, 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화 사슬을 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은, (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸옥타-2,4,6-트라이엔산 및 4-(1-(1,1,2,2,3,3-헥사메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)비닐)벤조산, 및 레티노이드 유사 활성을 나타내는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
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