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KR20200096769A - D-도메인 함유 폴리펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

D-도메인 함유 폴리펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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KR20200096769A
KR20200096769A KR1020207016307A KR20207016307A KR20200096769A KR 20200096769 A KR20200096769 A KR 20200096769A KR 1020207016307 A KR1020207016307 A KR 1020207016307A KR 20207016307 A KR20207016307 A KR 20207016307A KR 20200096769 A KR20200096769 A KR 20200096769A
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KR
South Korea
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ddpp
domain
seq
cell
binding
Prior art date
Application number
KR1020207016307A
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Inventor
데이비드 엠. 힐버트
제프리 에스. 스워스
Original Assignee
아르셀엑스, 인크.
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Filing date
Publication date
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Abstract

관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26)에 특이적으로 결합하는 D 도메인(DD) 함유 폴리펩타이드(DDpp) 및 상기 DDpp를 암호화하는 핵산, 상기 핵산을 함유하는 벡터 및 상기 핵산 및 벡터를 함유하는 숙주 세포가 마찬가지로 제공된다. DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질이 제공되며, 마찬가지로 DDpp의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다. 이러한 용도는 진단 응용 및 치료 응용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

Description

D-도메인 함유 폴리펩타이드 및 이의 용도
항체-기반 시약은 생물학 연구 및 개발의 속도를 가속화시켰다. 항체 조성물은 약제학 산업에서 사용되는 가장 중요하고 성공적인 부류의 치료제 및 진단제 중 하나를 나타낸다. 그러나, 비용, 시간 및 효능이 대안적인 친화성 시약의 개발에 대한 동기를 부여하였다.
다양한 비-항체 결합 포맷이 항체에 의해서 역사적으로 제공되는 응용을 위해서 출현하였다. 비구조화된 선형 펩타이드에 대해서 다수의 성공이 보고되어 있지만, 전형적으로 다이설파이드 결합을 통해서 펩타이드 서열 상에 구조적 제약을 부여함으로써 보다 강력한 결과를 달성하였다. 이러한 제약은 고정-형상의 상보성의 보다 선호되는 열역학 및 잔기(예를 들어, 소수성 아미노산)의 표면 제시(그렇지 않았으면 묻혀서 표적-대면하지 않았을 수 있음)를 통해서 더 높은 친화성 및 더 큰 특이성을 제공한다(Ladner, Trends in Biotech. 13(10): 426-430 (1995)). 반대로, 다이설파이드 결합을 함유하는 포맷은 전형적으로 도메인 내 또는 도메인 간 시스테인의 부적절한 짝지움이 발생하여, 더 낮은 발현, 생성물 수율 및 생성물 품질로 이어질 수 있다.
단백질 하위도메인에서 발견되는 구조는 구조적 제약의 또 다른 공급원을 제공하였다. 피브로넥틴 타입 III 반복부(아드넥틴), z-단백질(어피바디), 노틴(knottin), 리포칼린(lipocalin)(안티칼린(anticalin)) 및 안키린(ankyrin) 반복부(DARPin)와 같은 구조가 다양한 상이한 표적에 대한 항체-유사 친화도로 개발되었다(Hey et al., Trends in Biotech. 23(10): 514-422 (2005)). 이들 도메인은 전형적으로 항체 가변 도메인에서 발견되는 프레임워크 및 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)과 유사한 2개의 특징부: 높은 열역학적 안정성을 부여하는 구조 스캐폴드 및 디스플레이 라이브러리의 가변성의 기반을 형성하는 잔기 또는 루프를 함유한다.
새로운 표적-결합 조성물 및 특히 대안적인 결합 스캐폴드(예를 들어, 비-항체 스캐폴드)를 함유하는 그러한 작용제에에 대한 충족되지 않은 실질적인 요구가 존재한다. 특히 관심이 있는 작용제는 예를 들어, 항체와 비교할 때 실질적으로 감소된 생산 비용 및/또는 대등하거나 우세한 시약, 진단 특성 및/또는 치료 특성을 특징으로 할 수 있다. 본 개시내용은 비-항체 구조 스캐폴드를 기반으로 하는 신규 표적-결합 D 도메인(target-binding D domain)(DD) 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, D 도메인 폴리펩타이드(D domain polypeptide: DDpp)는 높은 표적 결합 친화성 및 비-항체 구조 스캐폴드를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 특정 세포(예를 들어, 병이 걸린 세포)에 대한 표적 치료제(예를 들어, 면역 세포)에 유리하게 사용됨으로써, 오프-타깃(off-target) 효과를 감소시키거나 없앨 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 DDpp는 질환에 관여되는 세포 또는 가용성 인자에 대한 결합하는 치료제로서 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 D 도메인(D Domain: DD) 표적 결합 도메인을 포함하는 단백질(DDpp)을 제공하며, 여기서 DD는 BCMA(서열번호 7), CD123(서열번호 8), CS1(서열번호 925), HER2(서열번호 927), AFP(서열번호 9), AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 관심대상 표적에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 1가 또는 다가이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 단일특이적 또는 다중특이적이다. 추가 실시형태에서, 단일특이적이고, 다가이다. 다른 실시형태에서, DDpp는 다중특이적이고, 다가이다. 융합 단백질의 제조 방법 및 사용 방법과 마찬가지로, 하나 이상의 DD를 포함하는 융합 단백질이 또한 제공된다. DDpp를 암호화하는 핵산 및 핵산을 함유하는 벡터 및 숙주 세포가 또한 제공된다. 이러한 용도의 비제한적인 예는 표적 분석 및 진단 응용 및 치료 응용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 D 도메인(DD) 표적 결합 도메인을 포함하는 단백질(DDpp)을 제공하며, 여기서 DD는 (a) BCMA(서열번호 7)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 또는 306의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (b) CD123(서열번호 8)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 또는 740의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (c) AFP(서열번호 9) 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (d) AFP p26(서열번호 10)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD, (e) CS1(서열번호 925) 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 또는 910의 아미노산 서열을 포함하는 DD, 및 (f) HER2 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 각각의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 (a) 내지 (f)의 변이체를 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 이종 폴리펩타이드에 융합된다. 일부 실시형태에서, 이종 폴리펩타이드는 전장 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 전장 항체 중쇄의 아미노 말단; 전장 항체 경쇄의 아미노 말단; 전장 항체 중쇄의 카복실 말단; 또는 전장 항체 경쇄의 카복실 말단에 융합된다. 다른 실시형태에서, DD는 Fc인 항체 단편에 융합된다. 추가 실시형태에서, 이종 폴리펩타이드는 (i) 막관통 도메인(transmembrane domain); (ii) 막 회합 도메인(membrane associating domain); (iii) 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편; (iv) AFP 또는 이의 단편; (v) AFP p26 또는 이의 단편; (vi) 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편; 및 (vii) 세포내 수용체(예를 들어, 핵 단백질)의 세포외 도메인 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CD19(서열번호 3) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 혈청 단백질(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 항원 부분을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 항원 부분을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 표지된다. 추가 실시형태에서, 표지는 효소 표지, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지 및 바이오틴 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, 단백질은 치료제 또는 세포독성제에 접합된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 주조직적합 복합체(MHC) 클래스 I 또는 클래스 II 복합체 중 하나 이상에 결합하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA의 상이한 에피토프에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 BCMA 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA 단백질에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 BCMA-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP p26 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(예를 들어, 서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하나 이상의 표적-결합 DDpp 및 p29 단백질(예를 들어, 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 가짐)을 포함하는 가용성 단백질이다. P29 서열을 함유하는 이러한 융합 단백질은 본 발명에서 놀랍게도 긴 혈청 반감기를 갖는 것을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 가용성 DDpp 융합 단백질은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 이상의 생체내 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 가용성 융합 단백질은 마우스에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 또는 65시간 초과의 시간 또는 1 내지 10시간, 2 내지 10시간, 4 내지 10시간, 6 내지 10시간 또는 6 내지 9시간의 생체내 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 가용성 DDpp 융합 단백질은 인간에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 또는 65시간 초과의 시간 또는 1 내지 10시간, 2 내지 10시간, 4 내지 10시간, 6 내지 10시간 또는 6 내지 9시간의 생체내 혈장 반감기를 갖는다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, CS1, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA, AFP 및 AFP p26)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CD123, CS1 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CD123에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123의 상이한 에피토프에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 BCMA 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN8828)를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 CD123-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP p26 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(예를 들어, 서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, CS1, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA, AFP 및 AFP 26)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CS1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1의 상이한 에피토프에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 BCMA 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN8828)를 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 CS1-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP p26 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(예를 들어, 서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, CS-1, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA, AFP 및 AFP 26)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP 또는 이의 단편에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP의 상이한 에피토프 또는 이의 단편에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 AFP, AFP 단편 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)에 작동 가능하게 연결된 AFP-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 AFP 또는 AFP 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP 단편에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합하지만, 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP에 특이적으로 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26의 상이한 에피토프에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 AFP p26 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질의 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합하지만, 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP에 특이적으로 결합하지 않는다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 AFP p26-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26-결합 DD를 포함하고, 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7), CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26-결합 DD를 포함하고, 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 HER2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2의 상이한 에피토프에 결합하는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 BCMA 또는 상이한 표적 항원에 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 HER2-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP p26 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(예를 들어, 서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, CS-1, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
추가 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 혈청 단백질(예를 들어, HSA, AFP 및 AFP 26)의 단편, 수용체의 세포외 도메인(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함하는 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 전장 항체를 포함하는 융합 단백질이며, 여기서 항체는 DDpp 융합 단백질이 투여되는 대상체의 암에 의해서 발현된다고 여겨지는 암 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 개시된 DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)은 표지된다. DDpp를 표지하는데 사용될 수 있는 표지는 효소 표지, 형광 표지, 발광 표지 및 생물발광 표지를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 표지는 바이오틴 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 표지는 스트렙타비딘 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 표지는 His-태그 또는 FLAG 태그이다. 일부 실시형태에서, 표지는 루시퍼라제, 녹색 형광 단백질 및 적색 형광 단백질 또는 다른 유사한 작용제이다.
다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 고체 지지체에 부착되어 있다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 비드, 유리 슬라이드, 칩, 젤라틴 및 아가로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 리포솜과 회합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 공유 결합을 통해서 리포솜과 회합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 CAR이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 공유 결합이 아닌 이온 결합을 통해서 리포솜과 회합된다.
일부 실시형태에서, 표적-결합 DDpp는 치료제 또는 세포독성제(예를 들어, 화학치료제 또는 방사선치료제)에 접합된다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD)를 포함하는 표적 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. 일부 실시형태에서, DD는 BCMA에 결합하고, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 CD123에 결합하고, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 AFP에 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 AFP p26에 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 표적 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인은 41BB 또는 CD28 막관통 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 인간 T 세포 수용체 알파, 베타, 또는 제타 쇄의 도메인; 인간 41BB 도메인; 인간 CD28 도메인; 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 CD27, CD28, 4lBB, OX40, CD30, CD40, PD1, 림프구 기능-연관 항원-1(lymphocyte function-associated antigen-1: LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서 CAR은 DD 표적 결합 도메인과 동일하거나 상이한 표적을 갖는 제2 표적 결합 도메인을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 면역 세포에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포(CAR-T 세포) 또는자연 살해(NK) 세포(CAR-NK 세포)이다. 일부 실시형태에서, CAR은 리포솜과 회합된다.
일부 실시형태에서, CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 및/또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA 또는 CD123)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 포함한다. 추가 실시형태에서, CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 제2의 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 포함한다. 추가 실시형태에서, 투여되는 CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 제2의 상이한 암 세포 또는 혈관 내피 세포에 의해서 발현되는, 제2의 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다.
개시된 DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)를 암호화하는 핵산이 또한 제공된다. DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)를 암호화하는 핵산을 함유하는 벡터(예를 들어, 플라스미드, 바이러스 벡터 및 비-바이러스 벡터) 및 핵산 및 벡터를 함유하는 숙주 세포가 추가로 제공된다. 일부 실시형태에서, 벡터는 핵산 분자에 의해서 암호화된 폴리펩타이드의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, 벡터는 유도성 프로모터 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, 벡터는 핵산에 의해서 암호화된 단백질의 발현을 위한 1종 이상의 추가적인 표준 성분(예를 들어, 프로모터, 패키징 성분 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 표적-결합 DDpp를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, 세포주의 세포)는 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질을 발현하도록 조작된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포에 의한 DDpp의 발현은 DDpp의 생산 및 단리를 허용한다. 일부 실시형태에서, 발현은 표면 상에서 발현될 그리고/또는 숙주 세포의 막에 통합될 DDpp를 생성한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 바이러스 입자 또는 박테리아, 효모, 진균 또는 식물 세포이다. 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 추가 실시형태에서, 포유동물 세포는 면역 세포이다. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 인간 면역 세포이다. 일부 실시형태에서, 인간 면역 세포는 T 세포이다. 다른 실시형태에서, 인간 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 인간 면역 세포는 세포 표면 상에 DDpp를 디스플레이한다.
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 DD를 포함하는 단백질을 발현하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 본 명세서에 개시된 DD를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현한다. 일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인 및 막관통 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 세포내 도메인(신호전달 도메인을 포함함)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 DD 또는 숙주 면역 세포에 의해서 발현되는 제1 CAR과 동일하거나 상이한 표적(예를 들어, 암 세포에 의해서 발현되는 동일한 표적의 상이한 에피토프 또는 제2 관심대상 표적)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 갖는 제2 CAR 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 면역 세포이다.
또한 막-결합된 바이러스-유사 입자(membrane-bound virus-like particle)(VLP)를 생성시키는 포유동물 세포가 제공되며, 여기서 포유동물 세포는 키메라 항원 수용체(CAR)에 융합된 D 도메인 폴리펩타이드(DDpp)를 포함하는 융합 단백질을 발현하도록 조작되고, 융합 단백질은 (예를 들어, 막관통 단백질로서) 생성된 VLP 상에 발현된다. 실시형태에 따라서, 포유동물 세포에 의해서 생산된 VLP는 항체 생성을 위한 면역원으로서 사용하기에 적합한다.
본 명세서에 개시된 DD를 포함하는 단백질, 단백질을 암호화하는 핵산, 핵산을 함유하는 벡터 및 핵산 및/또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 함유하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 개시된 표적-결합 DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질, 예컨대, DD-Fc 및 DD-CAR), 핵산 분자, 벡터 및 숙주 세포 중 하나 이상을 함유하는 키트(예를 들어, 치료용 키트, 진단용 키트, 연구 사용용 키트 등)가 제공된다.
본 명세서에 제공된 DDpp는 시험관내 또는 생체내에서 관심대상 표적(예를 들어, 치료 표적 및/또는 진단 표적, 예컨대, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26, 펩타이드 태그 및 혈청 단백질, 예컨대, 알파-태아단백질, 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 면역글로불린)에 특이적으로 결합하는 능력 및 단백질, 예컨대, DDpp 융합 단백질을 하나 이상의 추가 모니어티(예를 들어, 고체 지지체) 및/또는 다른 변형과 연결 또는 회합시키기 위한 반응성 부위로서 작용하는 능력을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 활성을 보유한다. 본 명세서에 제공된 DDpp는 또한 제조, 제형화 및 생물학적, 진단 또는 치료 응용에 유용한 추가의 목적하는 특성 및/또는 기능을 보유할 수 있다.
일부 실시형태에서, DDpp는 표적을 함유하는 샘플에서 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 샘플에서 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 검출하는 방법을 제공하며, 이 방법은, (a) 샘플을, 표적에 대한 DDpp의 특이적 결합에 적합한 조건 하에서, 표적에 특이적으로 결합하는 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 함유하는 DDpp와 접촉시켜, 표적/DDpp 복합체를 형성하는 단계, 및 (b) 복합체 및/또는 포획된 표적의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 고체 지지체 상에 고정된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 11 내지 305 또는 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, DDpp는 샘플에서 BCMA 또는 BCMA를 포함하는 융합 단백질을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 307 내지 739 또는 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, DDpp는 샘플에서 CD123 또는 CD123를 포함하는 융합 단백질을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, DDpp는 샘플에서 AFP p26 또는 AFP p26을 포함하는 융합 단백질을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 896 내지 909 또는 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, DDpp는 샘플에서 CS1 또는 CS1을 포함하는 융합 단백질을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 911 내지 949 또는 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, DDpp는 샘플에서 HER2 또는 HER2를 포함하는 융합 단백질을 결합, 검출 및/또는 정량하는데 사용된다.
또한 표적을 함유하는 샘플에서 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 정량하는 방법이 제공되며, 이 방법은, (a) 샘플을, 표적에 대한 DDpp의 특이적 결합에 적합한 조건 하에서, 표적에 특이적으로 결합하고, 고체 지지체 상에 고정된 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 함유하는 DDpp와 접촉시켜, 표적/DDpp 복합체를 형성하는 단계, 및 (b) 표적/DDpp 복합체 및/또는 포획된 표적의 존재를 검출하는 단계를 포함하며, 여기서 생성물의 정량적 검출은 샘플 중의 표적 또는 표적을 함유하는 융합 단백질의 양을 나타내거나 또는 달리는 이와 상관관계가 있을 수 있다.
추가 실시형태에서, 제공된 DDpp는 단백질 분석법에 사용된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 검출제 및/또는 태그에 접합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 검출제에 접합된다. 일 실시형태에서, 검출제는 발색소를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 검출제는 형광 염료를 포함한다. 추가 실시형태에서, 검출제는 방사성핵종을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 공유 결합에 의해서 검출제에 접합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 다량체이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 태그에 접합된다. 일부 실시형태에서, 태그는 폴리히스티딜 태그, myc 태그 및 FLAG 태그로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 태그의 조합물(예를 들어, 폴리히스티딜 태그 및 FLAG 태그)에 접합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 공유 결합에 의해서 태그(들)에 접합된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 다량체이다.
추가 실시형태에서, DDpp는 고체 지지체 또는 태그에 접합된다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 크로마토그래피 비드, 수지, 유리 슬라이드, 칩, 젤라틴 또는 아가로스이다.
진단 응용 및 치료 응용에서 DDpp의 사용 방법이 또한 제공된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 관심대상 치료 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합하는 DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암, B 세포 악성종양, 면역계의 질환 또는 장애 또는 감염이다. 개시된 DDpp와 함께 추가 치료제를 공동 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 유방암 또는 난소암이다.
본 명세서에 개시된 표적 결합 DDpp는 진단 응용 및 치료 응용을 포함하는 용도를 갖는다. 일부 실시형태에서, DDpp는 치료 맥락에서, 예를 들어, 질환, 예컨대, 암(예를 들어, 고형 또는 혈액 악성종양)의 치료 및/또는 진단을 위해서 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는) DD를 함유하는 단백질(즉, DDpp); 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합하지만, 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP에 특이적으로 결합하지 않는다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 악성종양을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는) DD를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종(Hodgkin’s lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종(plasmacytoma) 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인이며, 폴리펩타이드는 관심대상 표적 및 막관통 도메인에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, 관심대상 표적은 암 세포에 의해서 발현된다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 세포내 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 여기서 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA 및 CD123)에 특이적으로 결합하고, 그리고 여기서 관심대상 표적의 결합은 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 면역 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서 면역 세포는 T 세포이다. 다른 실시형태에서, 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 투여는 정맥내이다. 일부 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형의 조합물이 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암 또는 난소암이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 악성종양을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 표적 결합 도메인(여기서 폴리펩타이드는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합함), 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, 표적 결합 도메인은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 세포내 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 여기서 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 악성 B 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CS1 및 CD123)에 특이적으로 결합하고, 그리고 여기서 관심대상 표적의 결합은 악성 B 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 면역 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서 면역 세포는 T 세포이다. 다른 실시형태에서, 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 투여는 정맥내이다. 일부 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형의 조합물이 대상체에게 정맥내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 연관 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 면역계 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 B 세포 악성종양이다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암 또는 난소암이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 악성종양의 치료를 위한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 다발성 골수종이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 연관 장애의 치료를 위한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 면역계 장애의 치료를 위한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 표 1에 개시되거나 또는 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 DD)를 함유하는 단백질; 단백질을 암호화하는 핵산; 핵산을 함유하는 벡터; 또는 핵산 또는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포의 용도를 제공하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 표적 결합 도메인(여기서 폴리펩타이드는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합함), 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고 관심대상 표적의 결합은 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 면역 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)의 조합물이 사용된다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암 또는 난소암이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 B 세포 악성종양의 치료를 위한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포의 용도를 제공하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 949 또는 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 표적 결합 도메인(여기서 폴리펩타이드는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, 악성 B 세포에 의해서 발현되는 표적, 예컨대, BCMA, CS1 또는 CD123)에 특이적으로 결합하고, 여기서 표적 결합 도메인은 서열번호 11 내지 306, 307 내지 740 및 896 내지 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함), 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 악성 B 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고 관심대상 표적의 결합은 악성 B 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 면역 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)의 조합물이 사용된다. 일부 실시형태에서, B 세포 악성종양은 다발성 골수종이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 면역계 장애의 치료를 위한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포의 용도를 제공하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 표적 결합 도메인(여기서 폴리펩타이드는 표적화될 면역 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합함), 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 면역계 장애를 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 표적화된 면역 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고 관심대상 표적의 결합은 표적화된 면역 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 재조합 면역 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)의 조합물이 사용된다.
상기에 요약되고/되거나 본 명세서에 제시된 방법은 의사에 의해서 취해지는 특정 조치를 기재하지만, 그러나, 이것은 또 다른 당사자의 조치에 대한 지시도 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 조치, 예컨대, "표적 특이적 결합 폴리펩타이드-CAR을 포함하는 T 세포를 투여하는"은 표적 특이적 결합 폴리펩타이드-CAR을 포함하는 T 세포의 투여를 지시하는 것"을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
[1.] 단백질로서, D 도메인(DD) 표적 결합 도메인을 포함하되, DD는,
(a) BCMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 또는 306의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
(b) CD123에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 또는 740의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
(c) AFP에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
(d) AFP p26에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
(e) CS1에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 또는 910의 아미노산 서열을 포함하는 DD; 및
(f) HER2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD
로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인, 단백질;
[2.] [1]에 있어서, 상기 DD는 이종 폴리펩타이드에 융합된, 단백질;
[3.] [2]에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 전장 항체 또는 항체 단편을 포함하는, 단백질;
[4.] [2]에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는,
(a) 막관통 도메인;
(b) 막 회합 도메인;
(c) 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편;
(d) AFP 또는 이의 단편;
(e) AFP p26 또는 이의 단편; 및
(f) 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편
으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함하는, 단백질:
[5.] [3]에 있어서, 상기 DD는 전장 항체 중쇄의 아미노 말단; 전장 항체 경쇄의 아미노 말단; 전장 항체 중쇄의 카복실 말단; 또는 전장 항체 경쇄의 카복실 말단에 융합되는, 단백질;
[6.] [3]에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 Fc인, 단백질;
[7.] [2]에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 BCMA, CD123, CS1 및 CD19로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는, 단백질;
[8.] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 표지된, 단백질;
[9.] [9]에 있어서, 상기 표지는 효소 표지, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지 및 바이오틴 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단백질;
[10.] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 치료제 또는 세포독성제에 접합된, 단백질;
[11.] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 단백질을 포함하는 표적 결합 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체(CAR);
[12.] [11]에 있어서, 표적 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, CAR;
[13.] [11] 또는 [12]에 있어서, 막관통 도메인은 41BB 또는 CD28 막관통 도메인을 포함하는, CAR;
[14.] [11] 내지 [13] 중 어느 하나 항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 인간 T 세포 수용체 알파, 베타, 또는 제타 쇄의 도메인; 인간 41BB 도메인; 인간 CD28 도메인; 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, CAR;
[15.] [11] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4lBB, OX40, CD30, CD40, PD1, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, NKG2D, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함하는, CAR;
[16.] [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 상기 DD 표적 결합 도메인과 동일하거나 상이한 표적을 갖는 제2 표적 결합 도메인을 더 포함하는, 단백질;
[17.] [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 따른 단백질을 암호화하는 단리된 핵산;
[18.] [17]의 핵산을 포함하는, 벡터;
[19.] [18]에 있어서, 상기 핵산은 상기 핵산에 의해서 암호화된 상기 단백질의 상기 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열과 작동 가능하게 연결된, 벡터;
[20.] [19]에 있어서, 렌티바이러스 벡터인, 벡터;
[21.] [17]에 따른 핵산 및 [18] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 벡터를 포함하는, 숙주 세포;
[22.] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질을 발현하도록 조작된 세포;
[23.] [21] 또는 [22]에 있어서, 상기 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포인, 세포;
[24.] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, 17]의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 한 항에 따른 세포를 포함하는, 약제학적 조성물;
[25.] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질을 포함하는, 키트;
[26.] 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
상기 대상체에게 유효량의 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 세포 또는 [24]에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료 방법;
[26.] [26]에 있어서, 상기 암은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병, 형질세포종 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 B 세포 악성종양인, 방법;
[28.] [27]에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법;
[27.] [26]에 있어서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 백혈병, 형질세포종 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 골수성 악성종양인, 방법;
[29.] B 세포 연관 장애(예를 들어, 의미 불명 단클론성 감마글로불린병증(monoclonal gammapathy of determined significance: MGUS))를 갖는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 세포 또는 [24]에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[30.] 면역계의 장애를 갖는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]항의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 어느 하나에 따른 세포 또는 [24]에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[31.] [30]에 있어서, 상기 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염인, 방법;
[32.] 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인으로서, 선택적으로 상기 DD는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는, 상기 표적 결합 도메인; 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하되; 상기 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 그리고 대상체에게 투여 시, 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고
상기 관심대상 표적의 상기 결합은 상기 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 상기 면역 세포를 유도하는, 방법;
[33.] [32]에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포인, 방법;
[34.] [32]에 있어서, 상기 면역 세포는 NK 세포인, 방법;
[35.] [32]에 있어서, 상기 투여는 정맥내인, 방법;
[36.] 암 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]에 따른 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 세포를 포함하는, 용도;
[37.] [36]에 있어서, 상기 암은 B 세포 악성종양인, 암 치료용 조성물의 용도;
[38.] [37]에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도;
[39.] [38]에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도;
[40.] B 세포 연관 장애의 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 하나 따른 세포 또는 [24]에 따른 약제학적 조성물을 포함하는, 용도;
[41.] 면역계 장애의 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 단백질, [17]의 핵산, [18], [19] 또는 [20]의 벡터 또는 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 세포 또는 [24]에 따른 약제학적 조성물을 포함하는, 용도;
[42.] [41]에 있어서, 상기 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염인, 용도;
[43.] 면역 세포의 용도로서, 상기 면역 세포는 암의 치료용 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하되, 상기 CAR은 서열번호 11 내지 949 또는 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인으로서, 선택적으로 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는, 상기 표적 결합 도메인,
막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하되, 상기 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 그리고 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고
상기 관심대상 표적의 상기 결합은 상기 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 상기 면역 세포를 유도하는, 용도.
[44.] [43]에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포인, 면역 세포의 용도;
도 1A 및 도 1B는 DDpp가 융합 단백질(예를 들어, 항체-DDpp 융합 단백질)의 일부로서 또 다른 분자(예를 들어, 전장 항체)에 신규 결합 특이성을 부여한다는 것을 도시한, 도면. RSV-특이적 항체(SYN) 및 서열번호 1(DD)의 타깃-리스(target-less) 펩타이드 또는 CD137-특이적 DDpp(bb10)(서열번호 876)를 사용하여 DDpp-항체 융합체를 생성시켰다. DDpp를 N-말단(bb10-SYN 및 DD-SYN) 또는 C-말단(SYN-bb10 및 SYN-DD)에 융합시킨다. 모든 4개의 항체 융합체는 RSV에 결합한다(도 1A). 그러나, 항체 중쇄의 N-말단(bb10-SYN) 또는 C-말단(SYN-bb10)에 대한 bb10의 융합은 다른 단일-특이적 항체에 대한 신규한 CD137 결합 특이성을 부여한다(도 1B).
도 2A 내지 도 2F는 CD123-DDpp-CAR T 세포가 표적 결합에 반응하여 사이토카인을 생성시킨다는 것을 도시한, 도면. 도 2A 및 도 2B는 각각 CD123 음성 종양 K562 및 CD123 양성 종양 BDCM과 공동 배양되는 경우 CD123-DDpp-CAR을 발현하는 T 세포에 의한 인터페론 감마(IFNγ)의 생산과 관련된 데이터를 나타낸다. 도 2C 및 도 2D는 각각 K562 및 BDCM과 공동 배양되는 경우 CD123-DDpp-CAR T 세포에 의한 인터류킨-2(IL2)의 생산을 측정하는 유사한 데이터를 도시한다. 도 2E 및 도 2F는 PDL1 발현 종양 세포(SUDHL-1)와 공동 배양되는 경우 PD-L1-DDppCAR T 세포에 의한 유사한 표적-유래된 사이토카인(IFNγ, IL2)을 도시한다.
도 3A 및 도 3B는 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포가 scFv보다 더 높은 정도로 과도한 고갈을 겪지 않는다는 것을 도시한 도면. 도 3A는 scFv-CAR 32716 상에서의 하기 마커의 유사한 발현 수준으로 다양한 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포 상에서의 3종의 고갈 마커(LAG3, PD1 및 TIM3)의 발현을 도시한다(32716 (Du X1, Ho M, Pastan I. 2007. New immunotoxins targeting CD123, a stem cell antigen on acute myeloid leukemia cells. J Immunother. 30(6): 607-13). 도 3B는 CD123-특이적 scFv(32716)를 발현하는 CAR T 세포와 비교하는 경우 DDpp-CAR T 세포(CD123 표적화 cg06 DDpp를 발현함) 상에서의 유사한 고갈 마커 발현을 도시한 유세포 분석법 데이터를 나타낸다.
도4A 내지 도 4C는 DDpp-CAR(CD123-표적화)을 발혼하는 세포가 표적-발현 종양 세포(BDCM)와 함께 공동 배양되는 경우 탈과립화를 겪는다는 것을 도시한 도면. 도 4A 내지 도 4C는 단독으로(도 4A) 또는 K562(도 4B) 또는 BDCM(도 4C) 세포의 존재 하에서 T 세포를 배양함으로써 획득된 결과를 나타낸다.
도 5A 내지 도 5D는 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포가 표적-특이적 종양 세포독성을 매개하는 것을 도시한 도면. 도 5A는 CD123에 대해서 음성인 K562 종양 세포의 CD123-DDpp-CAR T 세포 사멸 백분율에 관련된 데이터를 나타낸다. 도 5B는 CD123 표적화 DDpp-CAR T 세포가 CD123 양성 BDCM 세포와 공동 배양되는 경우 사멸 백분율을 나타낸다. 제1 공여자 혈액 샘플로부터의 T 세포를 사용하여 도 5A 및 도 5B로부터의 데이터를 생성시켰다. 도 5C 및 도 5D는 제2 공여자로부터 수집된 T 세포로부터의 유사한 데이터를 나타낸다.
도6A 내지 도 6E는 이중-특이적 DDpp-CAR T 세포를 도시한 도면. 도 6A는 CD123 표적화 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포(cg06)의 백분율을 나타낸다. 도 6B는 PDL1 표적화 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포(pb04)의 백분율을 나타낸다. 도 6C는 이중특이적 CD123-PDL1 표적화 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포(pb04 DDpp에 비해서 T 세포막 원위에서 cg06 DDpp로 발현됨)의 백분율을 나타낸다. 도 6D는 이중특이적 PDL1-CD123 표적화 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포(cg06 DDpp에 비해서 T 세포막 원위에서 pb04 DDpp로 발현됨)의 백분율을 나타낸다. 도 6E는 이중특이적 DDpp의 증가된 세포내 신호전달에 관련된 데이터를 도시한다.
도 7A 및 7B는 이중-결합 도메인 어댑터 단백질이 단일-결합 도메인 어댑터 단백질보다 CAR-발현 주카트 NFAT-루시퍼라제 리포터 세포에 의해서 향상된 신호전달을 유도한다는 것을 나타낸 도면. 도 7A에서, AFP(p26 도메인)-결합 CAR(af03)이 이미 형질도입된 50,000개의 리포터 세포를 50,000개의 CD123+ MOLM13 또는 CD123-결핍 MOLM13 세포의 존재 하에서 CD123-특이적 Cg06-어댑터(Cg06-p26) 또는 Cg06-이중 어댑터 단백질(Cg06-p26-Cg06)의 존재 하에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 루시퍼라제 활성도에 대해서 평가하였다. CRISPR/Cas9 유전자 조작 기술을 사용하여 CD123 결핍 세포를 생성시켰다. 도 7B에서, AFP(p26 도메인)-결합 CAR(af03)이 이미 형질도입된 50,000개의 리포터 세포를 50,000개의 BCMA+ U266 세포의 존재 또는 부재 하에서 BCMA-특이적 Bc40-어댑터(Bc40-p26) 또는 Bc40-이중 어댑터 단백질 (Bc40-p26-Bc40)의 존재 하에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 루시퍼라제 활성도에 대해서 평가하였다.
도 8은 bc40 DDpp(서열번호 164)를 포함하는 BCMA-표적화 DDpp-CAR이 B 세포암의 마우스 모델에서 BCMA-발현 종양, U226을 근절하는 것을 도시한 도면.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 기재된 발명 대상을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어의 정의
실시형태가 본 명세서에서 "포함하는"이라는 언어와 함께 기술된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"이라는 용어로 기술된 달리 유사일 실시형태가 또한 제공되는 것으로 이해된다. 그러나, 청구항에서 이행 어구로서 사용되는 경우, 각각은 별개로, 그리고 적합한 법적 및 사실적 맥락에서 해석되어야 한다(예를 들어, "포함하는"은 개방형 구로 더 많이 간주되는 한편, "로 이루어진"은 더욱 배타적이고, "로 본질적으로 이루어진"은 그 중간임).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 A 및 B 둘 다; A 또는 B; A(단독); 및 B (단독)을 포함하도록 의도된다. 유사하게, "A, B 및/또는 C"와 같은 구절에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 하기의 실시형태 각각을 포함하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
용어 "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합을 통해 연결된 아미노산으로부터 유래된 단위를 포함하는 생물학적 중합체를 지칭하도록 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되고; 단백질은 2개 이상의 폴리펩타이드 쇄로 구성될 수 있다.
용어 "항체" 또는 "면역글로불린"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 바와 같이 항체의 임의의 기능성 도메인, 예컨대, 항원-결합 단편 또는 이의 단일 쇄, 효과기 도메인 및 샐비지(salvage) 수용체 결합 에피토프 또는 이의 부분을 비롯한, 전장 항체 및 항체 단편을 포함한다. 전형적인 항체는 다이설파이드 결합으로 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 Cl인 1개의 도메인으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FW)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FW로 구성된다: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다. 본 개시내용의 항체의 예는 전형적인 항체, scFv 및 이들의 조합물을 포함하며, 여기서, 예를 들어, DDpp는 전형적인 전체(전장) 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 N 말단에 (예를 들어, 펩타이드 결합을 통해서 또는 화학적 링커를 통해서) 공유 연결되거나, 전장 항체의 H 쇄 및/또는 L 쇄 내에 인터칼레이팅된다.
용어 "항체 단편"은 무손상 항체의 일부를 지칭하고, 항체의 임의의 기능성 도메인, 예컨대, 항원-결합 단편 또는 이의 단일 쇄, 효과기 도메인 또는 이의 일부 및 샐비지 수용체 결합 에피토프 또는 이의 일부를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 쇄 항체 및 항체 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. "항체 단편"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 항원-결합 부위 또는 에피토프 결합 부위를 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 효과기 도메인 또는 이의 부분을 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 샐비지 수용체 결합 에피토프 또는 이의 부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어, "Fc 영역" 또는 단순히 "Fc"는 면역글로불린 쇄 불변 영역, 바람직하게는 면역글로불린 중쇄 불변 영역 또는 이의 부분의 카복실-말단 부분을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 면역글로불린 Fc 영역은 (1) CH1 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인, (2) CH1 도메인 및 CH2 도메인, (3) CH1 도메인 및 CH3 도메인, (4) CH2 도메인 및 CH3 도메인 또는 (5) 2개 이상의 도메인의 조합물 및 면역글로불린 힌지 영역을 포함할 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에서, Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 이들 도메인에 대한 가요성 힌지 N-말단 도메인을 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우 Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc는 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3, 및 Cγ1과 Cγ2 사이에 힌지를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 적어도 면역글로불린 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하고, 바람직하게는 CH1 도메인이 없다. 일 실시형태에서, 중쇄 불변 영역이 유래되는 면역글로불린의 클래스는 IgG (Igγ)(γ 서브클래스 1, 2, 3 또는 4)이다. 면역글로불린의 다른 클래스 IgA(Igα), IgD(Igδ), IgE(Igε) 및 IgM(Igμ)을 사용할 수 있다. Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 이의 카복실-말단에 잔기 C226 또는 p260을 포함하도록 정의되며, 여기서 넘버링은 카밧(Kabat)(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, Md. (1991))에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 따른다. Fc는 단리 시 이러한 영역 또는 전장 항체, 항체 단편, 또는 Fc 융합 단백질의 맥락에서의 이러한 영역을 지칭할 수 있다. 다형성은 EU 인덱스에 의해서 넘버링될 때 270, 272, 312, 315, 356 및 358번 위치를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다수의 상이한 Fc 위치에서 관찰되었고, 따라서 본 발명의 서열과 선형 기술에서의 서열 간에 약간이 차이가 존재할 수 있다. 적절한 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 선택은 미국 특허 제5,541,087호 및 제5,726,044호에 상세하게 논의되어 있고, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 특정 면역글로불린 클래스 및 서브클래스로부터의 특정 면역글로불린 중쇄 불변 영역 서열을 선택하여 특별한 결과를 달성하는 것은 당업계의 기술 수준 내에 속하는 것으로 간주된다. 면역글로불린 Fc 영역을 암호화하는 DNA 작제물의 부분은 바람직하게는 힌지 도메인의 적어도 일부를 포함하고, 바람직하게는 Fc 감마의 CH3 도메인 또는 IgA, IgD, IgE 또는 IgM 중 임의의 것 내의 상동성 도메인의 적어도 일부를 포함한다. 또한, 면역글로불린 중쇄 불변 영역 내의 아미노산의 치환 또는 결실이 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물의 실시에서 유용할 수 있는 것으로 생각된다. 일례는 Fc 수용체에 대한 친화성이 감소된 Fc 변이체를 생성시키기 위해 상부 CH2 영역 내에 아미노산 치환을 도입하는 것일 것이다(Cole, J. Immunol. 159: 3613 (1997)).
"항체-의존적 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이어서 표적 세포의 용해(또는 다른 세포독성 효과)를 야기하는 세포-매개 반응을 지칭한다. 관심대상 분자의 ADCC 활성도를 평가하기 위해, 당업계에 공지된 임의의 시험관내 ADCC 검정, 예컨대, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기술된 것을 사용할 수 있다. 이러한 검정에 대한 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 관심대상 분자의 ADCC 활성도를 생체내에서, 예를 들어, 동물 모델, 예컨대, 문헌[Clynes et al. PNAS 95:652-656 (1998)]에 개시된 것에서 평가할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단일 쇄 가변 단편(들)" 또는 "scFv" 항체는 링커 펩타이드에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 만의 가변 영역만 포함하는 항체(예를 들어, 항체 단편)의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 및 scFv를 포함한다.
용어 링커"는 DDpp 융합 단백질의 DDpp와 또 다른 폴리펩타이드 사이에 위치된 펩타이드 또는 다른 화학적 링키지를 지칭한다. 2개 이상의 연결된 DDpp를 커플링시키기에 적합한 링커는 당업자에게 자명할 것이며, 비제한적인 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2개의 분자 각각이 각각의 분자가 단독으로 갖는 기능적 활성(각각의 분자가 기능 활성을 갖는 것으로 가정함)을 적어도 약간의 수준으로 유지하도록 2개의 분자가 부착되는 것을 나타낸다. 하나의 분자에 기능적 활성이 없었을 경우의 실시형태에서, 이러한 분자는 다른 분자가 그의 기능적 활성을 적어도 약간의 수준으로 유지하면 또 다른 분자와 작동 가능하게 연결된다. 작동 가능하게 연결된은 2개의 비-기능성 분자의 연결을 또한 지칭할 수 있다. 2개의 분자가 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 링커를 통해) 부착되는지를 막론하고 이들이 "작동 가능하게 연결"될 수 있다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 대한 선택적 친화성을 갖는", 결합한다" 또는 "결합하는"은 결합제, 예컨대, DDpp가 표적 에피토프, 단백질 또는 표적 분자에 관련되지 않은 단백질을 포함하는 대안적인 물질보다 더욱 빈번하게, 더욱 신속하게, 더 긴 기간 동안, 더 큰 친화성으로, 또는 상기의 것들의 일부 조합으로 에피토프, 단백질 또는 표적 분자에 반응 또는 회합하는 것을 의미하도록 상호 교환 가능하게 사용된다. 상이한 종에서의 동종 단백질 사이의 서열 동일성으로 인해, 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 1개 초과의 종에서의 단백질 또는 표적을 인식하는 결합제를 포함할 수 있다. 유사하게, 상이한 단백질의 폴리펩타이드 서열의 특정 영역 내에서의 상동성으로 인해, 특이적 결합은 1개 초과의 단백질 또는 표적을 인식하는 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 표적에 특이적으로 결합하는 결합제는 제2 표적에 특이적으로 결합할 수 있거나 또는 결합하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, "특이적 결합"은 배타적인 결합, 예를 들어, 단일 표적에 결합하는 것을 (포함할 수는 있지만) 필수적으로 요구하는 것은 아니다. 따라서, 특정 실시형태에서, 결합제는 1개 초과의 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 다중 표적은 결합제 상의 동일한 항원-결합 부위에 의해서 결합될 수 있다.
"표적"은 DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질 또는 DDpp 융합 단백질의 다른 성분, 예컨대, 항체 또는 항체 가변 도메인 단편에 의해서 결합될 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 조합물을 지칭한다.
용어 "에피토프" 및 "항원 결정기"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 특정 결합제(예를 들어, DDpp 또는 항체)에 의해서 인식되고, 특이적으로 결합될 수 있는 임의의 분자(예를 들어, 관심대상 표적, 예컨대, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)의 부분을 지칭한다. 인식되는 분자가 폴리펩타이드인 경우, 에피토프는 단백질의 3차 접힘에 의해서 병치되는 인접 아미노산 및 비인접 아미노산 및/또는 분자(예컨대, 탄수화물)의 화학적 활성 표면기로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성 시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 적어도 3개의 아미노산, 보다 일반적으로는 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 고유한 공간 형상으로 포함한다.
"펩타이드 태그"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 또 다른 단백질의 일부이거나 (예를 들어, 유전자 조작을 통해서) 이에 부착되어 생성된 융합체에 기능을 제공하는 펩타이드 서열을 지칭한다. 펩타이드 태그는, 그것이 융합되는 단백질에 비해서 보통 비교적 짧고; 예를 들어, 펩타이드 태그는, 일부 실시형태에서, 4개 이상의 아미노산 길이, 예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25개 이상의 아미노산 길이이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 펩타이드 태그를 함유하는 융합 단백질이다. 다른 실시형태에서, DDpp는 펩타이드 태그에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 바와 같이 사용되는 다수의 펩타이드 태그가 당업계에 공지되어 있다. DDpp 융합 단백질 또는 DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)에 의해서 결합되는 표적의 서분일 수 있는 펩타이드 태그의 예는 HA(혈구응집소), c-myc, 단순 포진 바이러스 당단백질 D(gD), T7, GST, GFP, MBP, 스트렙트-태그, His-태그, Myc-태그, TAP-태그 및 FLAG(등록상표) 태그(이스트만 코닥사(Eastman Kodak), 미국 뉴욕주 로체스터 소재)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 항체 대 태그 에피토프는 당업계에 공지된 기술, 예컨대, 세포의 웨스턴 블롯, ELISA 검정 및 면역염색을 사용하여 융합 단백질의 검출 및 국지화가 가능해진다.
생물학적 물질, 예컨대, 핵산 분자, 폴리펩타이드 및 숙주 세포와 관련하여 사용되는 경우의 용어 "자연 발생"은 자연에서 발견되고 인간에 의해 변형되지 않은 것을 지칭한다. 역으로, 생물학적 물질과 관련하여 사용되는 경우의 "비-자연" 또는 "합성"은 자연에서 발견되지 않고 인간에 의해 변형된 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 참조 서열의 서열과 관련하여 "변형"은 참조 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 DD)의 상응하는 아미노산 위치의 서열의 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가를 포함한다.
참조 서열의 서열과 관련하여 "치환"은 참조 서열의 상응하는 아미노산 위치에서 특정 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 잔기로 대체되는 것을 지칭한다.
"보존적" 아미노산 치환은 하나의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄가 있는 또 다른 아미노산 잔기로 교체되는 치환이다. 유사한 측쇄가 있는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있고, 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파트산(D), 글루탐산(E)), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신(G), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 타이로신(Y), 시스테인(C)), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 메티오닌(M), 트립토판(W)), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌(T), 발린(V), 아이소류신(I)) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 타이로신(Y), 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 히스티딘(H))를 포함한다. 예를 들어, 페닐알라닌이 타이로신을 치환하는 것은 보존적 치환이다. 특정 실시형태에서, DDpp의 서열 내의 보존적 치환은 그것이 결합하는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 대한 치환을 함유하는 DDpp의 변경된 또는 비변경된 특이적 결합을 야기한다. 일 실시형태에서, DDpp의 서열 내에서의 보존적 치환은 그것이 결합하는 관심대상 표적에 대한 치환을 함유하는 DDpp의 결합을 폐지하지 않는다. 선택적 결합 친화성을 부여하거나, 변경시키거나 또는 유지시키는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존적 치환 및 비-보존적 치환을 식별하는 방법이 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brummell, Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi, Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999); 및 Burks, PNAS 94: 412-417 (1997)] 참고).
"비-보존적" 아미노산 치환은 하나의 아미노산 잔기가 유사하지 않은 측쇄가 있는 또 다른 아미노산 잔기로 대체되는 치환이다. 일 실시형태에서, DDpp의 서열 내의 비-보존적 치환은 그것이 결합하는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 대한 치환을 함유하는 DDpp의 특이적 결합을 야기한다. 일 실시형태에서, DDpp의 서열 내에서의 비-보존적 치환은 그것이 결합하는 관심대상 표적에 대한 치환을 함유하는 DDpp의 결합을 폐지하지 않는다.
"비자연 아미노산", "아미노산 유사체" 및 "비-표준 아미노산 잔기"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 본 명세서에 제공된 바와 같은 DDpp에서 치환될 수 있는 비자연 아미노산은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 일 실시형태에서 프롤린을 치환할 수 있는 4-하이드록시프롤린; 라이신을 치환할 수 있는 5-하이드록시라이신; 히스티딘을 치환할 수 있는 3-메틸히스티딘; 세린을 치환할 수 있는 호모세린; 및 라이신을 치환할 수 있는 오르니틴이다. 본 명세서에 개시된 DDpp에서 치환될 수 있는 비자연 아미노산의 추가 예는, 분자, 예컨대, 공통 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, 알파-아미노 아이소부티르산, A-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, 감마-Abu, 엡실론-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, 베타-알라닌, 란티오닌, 데하이드로알라닌, γ-아미노부티르산, 셀레노시스테인 및 피롤라이신 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, 베타-메틸 아미노산, C 알파-메틸 아미노산 및 N 알파-메틸 아미노산 또는 비자연 아미노산의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가적인 비자연 아미노산은 예를 들어, 4-아미노 부티르산, 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜탄산, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산, 2-티엔일 알라닌 및/또는 아미노산의 D-이성질체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 비자연 아미노산 또는 아미노산 유사체는 서열로부터의 하나 이상의 아미노산의 결실을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오타이드(리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드)의 중합체 형태를 지칭한다. 이러한 용어는 DNA, RNA, cDNA(상보적 DNA), mRNA(메신저 RNA), rRNA(리보솜 RNA), shRNA(소형 헤어핀 RNA), snRNA(소형 핵 RNA), snoRNA(짧은 핵소체 RNA), miRNA(마이크로RNA), 게놈 DNA, 합성 DNA, 합성 RNA 및/또는 tRNA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "네이키드 DNA"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 단백질, 예컨대, 본 명세서에 개시된 DDpp(예를 들어, CAR)를 암호화하는 DNA(예를 들어, 히스톤이 없는 DNA), 발현을 위해서 적절한 배향으로 적합한 발현 벡터(예를 들어, 플라스미드) 내에 클로닝된 DNA를 지칭한다. DDpp를 암호화하는 DNA를 보유하고/하거나 발현하는데 사용될 수 있는 바이러스 벡터는 SIN 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 폼(foamy) 바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 하이브리드 벡터 및/또는 플라스미드 트랜스포존(예를 들어, 슬리핑 뷰티 트랜스포존 시스템) 또는 인테그라제 기반 벡터 시스템을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DDpp의 제조 및 사용과 관련되어 사용될 수 있는 다른 벡터가 본 명세서에 기술되어 있거나 또는 달리는 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"는 숙주를 형질전환시키고 도입된 서열의 발현(예를 들어, 전사 및 번역)을 촉진시키도록, 이에 의해 핵산 서열(예를 들어, 개시된 DDpp 암호 서열)이 숙주 세포에서 유지 또는 증폭될 수 있거나(예를 들어, 클로닝 벡터), 또는 숙주 세포 내로 도입될 수 있는 비히클을 지칭한다. 벡터는 플라스미드, 파지, 바이러스 등을 포함한다.
"숙주 세포"는 개시된 DDpp를 암호화하는 핵산의 수용자일 수 있거나 수용자였던 개별 세포 또는 세포 클러스터를 포함한다. 숙주 세포는 바이러스 입자, 파지미드, 박테리아, 효모, 식물, 동물, 및 포유동물 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하며, 이러한 자손은 자연적이거나, 우발적이거나 또는 의도적인 돌연변이 및/또는 변화로 인해 원래의 모세포와 (형태 면에서 또는 총 DNA 상보성 면에서) 반드시 완전하게 동일하지는 않을 수도 있다. 숙주 세포는 생체내에서, 시험관내에서 또는 생체외에서 개시된 DDpp를 암호화하는 핵산이 형질도입되거나 또는 이러한 핵산으로 감염된 세포를 포함한다. 일부 예에서, 숙주 세포는 표면 상에서, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 CAR T 세포에서 개시된 DDpp를 발현 및 디스플레이할 수 있다. "발현"은 전사 및/또는 번역을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고체 지지체", "지지체", "매트릭스", 및 "수지"는 상호 교환 가능하게 사용되고, 비제한적으로 DDpp, 항체 또는 다른 단백질이 직접적으로 또는 (예를 들어, 다른 결합 파트너 중합체, 예컨대, 다른 항체 또는 단백질 A를 통해서) 간접적으로 부착(예를 들어, 커플링, 연결 또는 접착)될 수 있거나 또는 DDpp 또는 항체가 (예를 들어, 수용체 또는 채널을 통해서) 내장될 수 있는 임의의 칼럼(또는 칼럼 물질), 비드, 시험관, 마이크로타이터 접시, 고체 입자(예를 들어, 아가로스 또는 세파로스), 마이크로칩(예를 들어, 규소, 규소-유리 또는 골드 칩) 또는 막(예를 들어, 생물 또는 필터막)을 지칭한다. 폴리펩타이드를 고체 지지체(예를 들어, 매트릭스, 수지, 플라스틱 등)에 부착시키기 위한 시약 및 기술이 당업계에 널리 공지되어 있다. 적합한 고체 지지체는 크로마토그래피 수지 또는 매트릭스(예를 들어, SEPHAROSE-4 FF 아가로스 비드), 플라스틱 마이크로타이터 접시 내의 웰의 벽 또는 바닥, 실리카 기반 바이오칩, 폴리아크릴아마이드, 아가로스, 실리카, 나이트로셀룰로스, 종이, 플라스틱, 나일론, 금속 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DDpp 및 다른 조성물은 당업계에 공지된 시약 및 기술을 사용하여, 비-공유 회합에 의해서 또는 공유 결합에 의해서 지지체 물질에 부착될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp는 링커를 사용하여 크로마토그래피 물질에 커플링된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 지칭할 때 용어 "약제학적으로 허용 가능한", 또는 "생리학적으로 허용 가능한" 및 그의 문법적 변형은 상호 교환 가능하게 사용되고, 이러한 물질이 치료적으로 금지되는 바람직하지 않은 생리학적 효과, 예컨대, 오심, 어지러움, 위 이상 등을 일으키지 않으면서 인간에게 또는 인간에서 투여될 수 있다는 것을 나타낸다.
"조절한다"는 크기, 빈도, 정도 또는 활성도의 조정 또는 제어를 의미한다. 또 다른 관련된 양상에서, 이러한 조절은 양성적으로 조절될 수 있거나(예를 들어, 빈도, 정도 또는 활성도의 증가), 또는 음성적으로 조절될 수 있다(예를 들어, 빈도, 정도 또는 활성의 감소). 일부 실시형태에서, 양성 또는 음성 방향의 조절은 치료제 투여 전의 세포, 조직, 또는 기관 기능에 비교하여 언급된다. 추가적인 실시형태에서, 양성 또는 음성 방향의 조절은 정상적이고 건강한 세포, 조직 또는 기관에 관련되어 언급된다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같은 DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하는데, 예컨대, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)가 결합하는 표적에 관련된 하나 이상의 생물학적 활성의 수준에서 관찰 가능한 변화를 일으키는데 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 이러한 변화는 표적 활성도의 수준을 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 이러한 변화는 표적 활성도의 수준을 감소시킨다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 실험적으로, 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 대상체(포유동물)에서 질환 또는 장애를 "치료"하는데(예를 들어, 증상을 감소시키는데) 효과적인 DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질 또는 다른 치료제의 양을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량"은 원하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간으로 이를 달성하는데 효과적인 양을 또한 지칭한다.
"환자", "대상체", "동물" 및 "포유동물"은 상호 교환 가능하게 사용되고, 포유동물, 예컨대, 인간 환자 및 비-인간 영장류, 뿐만 아니라 실험 동물, 예컨대, 토끼, 래트 및 마우스 및 다른 동물을 지칭한다. 동물은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "포유동물"은 포유류 강의 임의의 구성원을 지칭하고, 비제한적으로, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가축 포유동물, 예컨대, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간이다. 이러한 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 또는 여성이든, 성인 및 신생아 대상체, 뿐만 아니라 배아 및 태아가 이러한 용어의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 질환, 병태 또는 장애의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후를 방지하거나 둔화시키는 것(감소시키거나 지연시키는 것), 증상을 경감시키는 것 또는 질환, 병태 또는 장애의 추가적이 발달을 정지시키거나 저해하는 것이 목적인, 치료적 치료 및 예방 또는 방지 수단 둘 다를 지칭한다. 치료는 예방적(질환의 발병을 방지하거나 지연시킴 또는 그의 임상 또는 준임상 증상이 나타나는 것을 방지함) 또는 질환, 병태 또는 장애 표적화된 병리학적 상태가 나타난 후의 증상의 치료적 저해 또는 경감이거나, 병리학적 상태를 방지하거나, 이로운 결과를 추구 또는 수득하거나 또는 치료가 궁극적으로 성공적이지 않더라도 개체에서 병태가 발달될 가능성을 낮출 수 있다. 치료를 필요로 하는 이는 대상은 병태가 있는 대상, 뿐만 아니라 병태에 걸리기 쉬운 대상 또는 병태가 예방되어야 하는 대상을 포함한다. DDpp 융합 단백질을 단독으로 또는 추가적인 치료제와 조합하여 치료할 수 있다.
"암", "종양" 또는 "악성 종양"은 동의어로서 사용되고, 제어되지 않는 비정상적인 세포 증식, 병에 걸린 세포가 국소적으로 확산되거나 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산되는(전이되는) 능력, 뿐만 아니라 다수의 특징적인 구조적 및/또는 분자적 특징 중 임의의 것을 특징으로 하는 다수의 질환 중 임의의 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "종양"은 악성 또는 양성에 관계 없이 모든 신생물성 세포 성장 및 증식 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. "암성 종양" 또는 "악성 세포"는 특이적인 구조적 성질이 있고, 분화가 결여되며, 침습 및 전이가 가능한 세포로서 이해된다. 본 명세서에 제공된 DDpp 융합 단백질을 사용하여 치료될 수 있는 암은 혈액 종양, 예컨대, 백혈병 및 림프종 또는 고형 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료될 암은 백혈병 또는 림프종이다. DBDpp로 치료될 암의 유형은 암종, 모세포종 및 육종 및 특정 백혈병 또는 림프구성 악성종양, 양성 및 악성 종양 및 악성종양, 예를 들어, 육종, 암종 및 흑색종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DDpp를 사용하여 치료될 수 있는 암 및 종양의 유형은 비제한적으로 유방암, 폐암, 뇌암, 골암, 간암, 신장암, 대장암, 두경부암, 난소암, 조혈암(예를 들어, 백혈병) 및 전립선암을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp를 사용하여 치료될 수 있는 암 및 종양은 유방암 및 난소암을 포함한다. DDpp-함유 항체를 사용하여 치료될 수 있는 암 및 종양의 다른 유형이 본 명세서에 기술되거나 또는 당업계에 공지되어 있다.
용어 종양 항원 또는 암 항원은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 종양 및 암 항원은 종양-특이적 항원(TSA), 암-특이적 항원(CSA), 종양-연관 항원(TAA), 또는 암-연관 항원(CAA)일 수 있다. TSA는 종양 세포에 고유하고 신체 내의 다른 세포 상에서는 발생하지 않는 항원이다. TAA는 종양 및 일부 정상 세포 둘 다에서 발견되는 항원이다. 일부 예에서, 종양의 동적 본성으로 인해서, 종양 세포는 특정 단계에서 고유한 항원을 발현할 수 있고, 나머지는 비-종양 세포 상에서 또한 발현되는 항원을 또한 발현할 수 있다. 따라서, 특정 마커를 TAA로서 포함하는 것은 이것이 TSA로서 간주되는 것을 배제하지 않는다.
용어 "표적 세포"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 질환에 수반되고, DDpp 함유 조성물에 의해서 표적화될 수 있는 세포 또는 세포들을 지칭한다. 다른 표적 세포는 개시된 DDpp에 의해서 표적화될 수 있는 대상체(예를 들어, 인간 또는 동물) 내의 임의의 세포를 포함한다. 표적 세포는 DDpp 융합 단백질에 의해서 특이적으로 결합된 표적을 발현 또는 과발현하는 세포일 수 있다.
용어 "효과기 세포"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구를 지칭한다. 바람직하게는, 이러한 세포는 적어도 Fc(RIII을 발현하고, ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함하고, 특정 실시형태에서, PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 효과기 세포는 본 명세서에 기술되거나 당업계에 공지된 바와 같이 이의 네이티브 공급원으로부터, 예를 들어, 혈액 또는 PBMC로부터 단리될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 효과기 세포는 인간 효과기 세포이다.
용어 "효과기 기능"은 분화된 세포의 특수 면역 기능을 지칭한다. T-세포의 효과기 기능은, 예를 들어, 사이토카인 분비를 비롯한 헬퍼 활성 또는 세포용해성 활성일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "면역 세포"는 항원 제시 세포, B 세포, 호염기구, 세포독성 T-세포, 수지상 세포, 호산구, 과립구, 헬퍼 T-세포, 백혈구, 림프구, 대식세포, 비만 세포, 기억 세포, 단핵구, 자연 살해 세포, 호중구, 포식세포, 형질 세포 및 T-세포를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 포유동물 면역계의 세포를 지칭한다.
용어 "T-세포" 및 "T-림프구"는 호환 가능하고, 본 명세서에서 동의적으로 사용된다. 예는 미경험 T 세포, 중앙 기억 T 세포, 효과기 기억 T 세포 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "면역 반응"은 선천 면역, 체액 면역, 세포 면역, 면역, 염증성 반응, 후천 (적응) 면역, 자가면역 및/또는 과다활성 면역을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 면역을 지칭한다.
용어 "형질도입"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 바이러스 벡터를 사용하여 외래 핵산을 세포 내로 도입하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "형질주입"은 재조합 DNA 기술을 사용하여 외래 핵산을 세포 내로 도입하는 것을 지칭한다. 용어 "형질전환"은 "외래"(예를 들어, 외인성, 세포외, 또는 다른 방식으로 비-내인성인) 핵산(DNA 또는 RNA) 서열을 숙주 세포 내로 도입하여, 숙주 세포가 도입된 핵산을 발현하여 원하는 물질, 예컨대. 도입된 암호 서열이 암호화하는 단백질 또는 효소를 생산할 것임을 의미한다. 도입된 핵산 서열 은 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 또한 지칭될 수 있고, 조절 또는 제어 서열, 예컨대, 시작 서열, 정지 서열, 프로모터 서열, 신호 서열, 분비 서열 또는 세포의 유전자 머시너리가 사용하는 다른 서열을 포함할 수 있다. 핵산 서열은 비기능성 서열 또는 공지된 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA)을 제공받고, 발현하는 숙주 세포는 "형질전환"되었고, "형질전환체" 또는 "클론"이다. 숙주 세포 내로 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포 또는 상이한 속 또는 종의 세포를 포함하여 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있거나 또는 비-자연 발생일 수 있다.
"세포 표면 수용체"는 신호를 수신할 수 있고 이러한 신호를 세포의 형질막을 가로질러 전달할 수 있는 분자 및 분자 복합체를 지칭한다. 본 명세서에서 제공되는 세포 표면 수용체의 예는 활성화된 인테그린 수용체, 예를 들어, 전이성 세포 상의 활성화된 αvβ3 인테그린 수용체이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "세포 표면 수용체"는 또한 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 결합할 수 있는 DDpp를 함유하는 세포 표면 상에서 발현된 분자를 포함한다. 용어 "수용체"는 분자(예를 들어, 리간드)에 결합하거나 다른 방식으로 이와 상호작용하고 세포에 대한 리간드의 효과를 매개하는 세포-회합된 단백질(cell-associated protein)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 수용체와 상호작용하는 분자는 생활성 분자이다. 막-결합된 세포-표면 수용체는 전형적으로 세포외 리간드-결합 도메인, 막-스패닝 도메인, 및 전형적으로 신호 전달에서 수반되는 세포내 효과기 도메인을 포함하는 다중 도메인 구조를 특징으로 한다.
용어 "CS1"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 B 세포, T 세포, 수지상 세포, NK-T 세포 및 단핵구 상에서 또한 발현되는 면역 기능을 조절하는 NK 세포 수용체를 지칭한다. CS1은 다발성 골수종에서 과발현되고, 면역요법 다발성 골수종을 위해서 성공적으로 표적화되었다(문헌[Malaer & Mathew, Am J Cancer Res. 7(8): 1637-1641 (2017)]). CS1은 SLAM7, 단백질 19A, CRACC 및 CD319이라고도 공지되어 있다. 용어 "CS1"은 변이체, 아이소폼, 유사체, 오쏘로그 및 파라로그를 포함한다. CS1은 다양한 차별적으로 스플라이싱된 아이소폼을 갖는 막관통 단백질이다. 일부 실시형태에서, 22개의 아미노산 잔기 N-말단 신호 서열(MAGSPTCLTLIYILWQLTGSAA, 서열번호 924) 및 226개의 N-말단 잔기를 포함하는 세포외 도메인(서열번호 925)을 포함하는 인간 CS1의 아미노산 서열은 젠뱅크 수탁 번호 NP_067004(서열번호 926)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 CS1의 아미노산 서열은 젠뱅크 수탁 번호 NP_001269517, NP_001269518, NP_001269519, NP_001269520, NP_001269521, NP_001269522, NP_001269523, NP_001269524 또는 NP_001269525를 갖는다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR" 또는 "CAR들"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 항원 또는 표적 특이성을 세포(예를 들어 T 세포, 예컨대, 미경험 T 세포, 중앙 기억 T 세포, 효과기 기억 T 세포, NK 세포, NKT 세포 또는 이들의 조합물) 상에 그래프팅하는 조작된 수용체를 지칭한다. CAR은 인공 T 세포 수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 키메라 면역수용체로도 공지되어 있다.
D 도메인 폴리펩타이드(DDpp)
달리 제시되지 않는 한, 개시된 조성물 및 방법의 실시는 당업계의 기술에 포함되는 분자생물학(재조합 기술, 조직 배양 및 세포 형질전환 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 표준 기술을 사용한다. 이러한 기술은 전형적으로 제조사의 표준에 따라서 또는 공지된 절차, 예컨대, 문헌[Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)); PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification (ed. H. A. Erlich, Freeman Press, NY, N.Y., 1992); Oligonucleotide Synthesis (Gait, ed., 1984); Animal Cell Culture (Freshney, ed., 1987); Handbook of Experimental Immunology (Weir et al., eds.; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller, ed., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel., ed., 1987); PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis, ed., Academic Press, San Diego, Calif., 1990); Mattila, et al., Nucleic Acids Res. 19: 967 (1991); Eckert, et al., PCR Methods and Applications 1: 17 (1991); PCR (McPherson, ed., IRL Press, Oxford); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, ed., 1994); Harlow, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) and Kontermann, ed., "The Antibody Engineering Lab Manual" (Springer Verlag, Heidelberg/New York, 2000); Current Protocols in Immunology (Coligan, ed., 1991); The Immunoassay Handbook (Wild, ed., Stockton Press NY, 1994); 및 Methods of Immunological Analysis (Masseyeff., ed., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993); 및 Gennaro, et al. 2000, Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. Lipincott Williams and Wilkins: Baltimore, Md.]에 제시된 것을 사용하여 또는 이를 일상적으로 변형시킴으로써 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행된다. 구체적인 정의가 정의되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 실험 절차 및 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학의 기술 및 이와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 공지되고, 사용된 것이다. 추가로, 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 재조합 생산, 정제, 약제학적 제제, 제형, 전달 및 환자의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
각종 실시형태에 따라서, 본 개시내용은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26으로 이루어진 군으로부터 선택된 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 DDpp를 제공한다. 일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 (a) BCMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 또는 306의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (b) CD123에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 또는 740의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (c) AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD; (d) AFP p26에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD, (e) CS1(서열번호 925) 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 또는 910의 아미노산 서열을 포함하는 DD, (f) HER2 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD로 이루어진 군으로부터 선택된 D 도메인(DD)을 포함한다. 각각의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 (a) 내지 (f)의 변이체를 포함하는 단백질이 제공된다.
추가 실시형태에서, DDpp의 DD는 참조 DD에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 참조 DD 서열의 표면에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 BCMA에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 BCMA-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 BCMA에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CD123에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD123-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 CD123에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CS1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 CS1-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 CS1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 HER2에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 HER2-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 HER2에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 AFP-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 AFP에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 AFP p26-결합 DD 참조 서열의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 참조 DD 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 87%, 89%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 서열 동일성을 갖는 변이체의 아미노산 서열을 포함하고, 변이체 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다.
특정 실시형태에서, 글로벌 서열 정렬이라고도 지칭되는 변이체 DD(질문) 서열과 참조 DD 서열 간의 동일성은 문헌[Brutlag et al. Comp. App. Biosci. 6: 237-245 (1990)]의 알고리즘을 기반으로 하는 FASTDB 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정된다. FASTDB 아미노산 정렬에서 사용되는 바람직한 파라미터는 다음과 같다: 매트릭스=PAM 0, k-튜플(tuple)=2, 미스매치 패널티=1, 결합 패널티=20, 무작위화군 길이=0, 컷오프 점수=1, 윈도우 크기=서열 길이, 갭 패널티=5, 갭 크기 패널티=0.05, 윈도우 크기=500 또는 대상체 아미노산 서열의 길이(어느 것이든 더 짧은 것). 본 실시형태에 따라서, 참조 DD 서열이 (내부 결실로 인해서가 아니라) N- 또는 C-말단 결실로 인해서 변이체 DD 질문 서열보다 더 짧은 경우, FASTDB 프로그램이 글로벌 백분율 동일성을 계산할 때 참조 DD 서열의 N- 및 C-말단 절두에 대해서 설명하지 않는다는 사실을 고려하기 위해서 결과를 수동으로 보정한다. 질문 서열에 비해서, N- 및 C-말단에서 절두된 참조 서열의 경우, 백분율 동일성은 참조 서열의 N- 및 C-말단인 질문 서열의 잔기의 수를 계산함으로써 보정되며, 이것은 질문 서열의 총 염기의 백분율로서, 상응하는 대상 잔기와 미스매칭/정렬되지 않는다. 잔기가 매칭/정렬되는지의 결정은 FASTDB 서열 정렬의 결과에 의해서 결정된다. 이어서 이러한 백분율을 명시된 파라미터를 사용하여 상기 FASTDB 프로그램에 의해서 계산된 백분율 동일성으로부터 차감하여, 최종 백분율 동일성 점수에 도달한다. 이러한 최종 백분율 동일성 점수는 본 실시형태의 목적을 위해서 사용되는 것이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 서열 변형(즉, 치환, 결실, 삽입 및 부가)의 2개 이상의 카테고리에서 서열번호 11 내지 949 또는 950의 상응하는 참조 DD와 상이한 아미노산 서열을 함유하는 변이체 DD를 함유하고, 변이체 DD는 각각의 참조 DD의 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26)에 결합하는 능력을 보유한다. 예를 들어, 변이체 DD의 서열은 참조 DD의 서열에 비해서 아미노산 결실, 삽입 및 치환의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 보존적 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 비보존적 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 보존적 아미노산 치환 및 비보존적 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 아미노산 결실을 함유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 아미노산 삽입을 함유하고, 변이체 DD는 참조 DD의 표적에 결합하는 능력을 보유한다. 아미노산 잔기가 서열번호 866 및 867의 상응하는 참조 DD의 아미노 말단, 카복시 말단 또는 아미노 말단 및 카복시 말단 둘 다로부터 결실된 변이체 DD를 포함하는 DDpp가 추가로 제공된다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열의 아미노 말단으로부터 결실된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기를 갖는 서열을 함유하고, 변이체 DD는 참조 DD의 표적에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 D의 카복시 말단으로부터 결실된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기를 갖는 서열을 함유하고, 변이체 DD는 참조 DD의 표적에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 DD 서열의 서열은 서열번호 11 내지 949 또는 950의 참조 DD 서열의 아미노 말단으로부터 결실된 1 내지 5, 1 내지 10 또는 1 내지 15개의 아미노산 잔기를 함유하고, 변이체 DD 서열은 참조 DD 서열의 카복시 말단으로부터 결실된 1 내지 5, 1 내지 10 또는 1 내지 15개의 아미노산 잔기를 갖고, 변이체 DD는 참조 DD의 표적에 결합하는 능력을 보유한다.
DDpp 융합 단백질
이종 폴리펩타이드를 포함/함유하는 "융합 단백질", "키메라 폴리펩타이드", "키메라 단백질", "키메라 항원" 및 DDpp는 적어도 2개의 폴리펩타이드 및 2개의 폴리펩타이드를 예를 들어, 재조합 과정에 의해서 생산된 하나의 연속적인 폴리펩타이드로 작동 가능하게 연결시키기 위한 선택적인 링커로 구성된 폴리펩타이드이다. 2개의 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 간접적으로 작동 가능하게 부착될 수 있다.
본 명세서에 제공된 "DDpp 융합 단백질"은 관심대상 표적(예를 들어, BCMA(서열번호 7), CD123(서열번호 8), CS1(서열번호 925), HER2(서열번호 927), AFP(서열번호 9), AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 DDpp를 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하나의 DDpp를 함유한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하나 이상의 표적-결합 DDpp 및 p26 단백질(예를 들어, 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 가짐)을 포함하는 가용성 단백질이다. p26 서열을 함유하는 이러한 융합 단백질은 본 발명에서 놀랍게도 긴 혈청 반감기를 갖는 것을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 가용성 DDpp 융합 단백질은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 이상의 생체내 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 가용성 융합 단백질은 마우스에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 또는 65시간 초과의 시간 또는 1 내지 10시간, 2 내지 10시간, 4 내지 10시간, 6 내지 10시간 또는 6 내지 9시간의 생체내 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 가용성 DDpp 융합 단백질은 인간에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 16시간, 적어도 32시간, 적어도 64시간 또는 65시간 초과의 시간 또는 1 내지 10시간, 2 내지 10시간, 4 내지 10시간, 6 내지 10시간 또는 6 내지 9시간의 생체내 혈장 반감기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 p26 단백질(예를 들어, 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 가짐)을 포함하는 가용성 융합 단백질의 (예를 들어, 인간 또는 마우스에서) 생체내 반감기를 변형시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 가용성 p26 융합 단백질은 하나 이상의 표적-결합 DDpp를 포함한다. 일부 실시형태에서, p26 가용성 융합 단백질의 반감기는, 인간 p26 단백질에서 일반적으로 발견되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환 또는 결실시킴으로써, 또는 인간 p26 단백질에서 일반적으로 발견되지 않는 하나 이상의 아미노산 잔기를 삽입함으로써 증가되거나 감소된다. 또 다른 실시형태에서, 가용성 융합 단백질의 p26 서열은 가용성 융합 단백질의 생체내 반감기를 증가 또는 감소시키도록 1, 2, 3, 5, 5, 10 또는 1 내지 20, 1 내지 10, 3 내지 10 또는 3 내지 5개의 아미노산 치환(보존적 및/또는 비보존적 치환), 결실 및/또는 삽입을 통해서 변형된다. 특정 실시형태에서, p26의 서열번호 10의 217번 위치에서 글루타민(Gln, Q)에 상응하는 아미노산 잔기는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 추가 실시형태에서, 치환은 Gln217Pro이다.또 다른 실시형태에서, 가용성 융합 단백질의 p26 서열은 가용성 융합 단백질의 생체내 반감기를 증가 또는 감소시키도록 1 내지 150, 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 25 또는 1 내지 10개의 아미노산 잔기의 결실을 통해서 변형된다. 추가 실시형태에서, 가용성 융합 단백질의 p26 서열은 가용성 융합 단백질과 FcRn의 상호 작용을 증가 또는 감소시키도록 1, 2, 3, 5, 5, 10 또는 1 내지 20, 1 내지 10, 3 내지 10 또는 3 내지 5개의 아미노산 치환(보존적 및/또는 비보존적 치환), 결실 및/또는 삽입을 통해서 변형된다.
다량체 DDpp 융합 단백질
일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하나 초과의 DDpp를 포함하고, 여기서 2개 이상의 DDpp는 동일하거나 상이한 특이성을 갖는다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합 단백질이 다수의 표적 및/또는 동일한 표적 상의 반복 에피토프 또는 상이한 에피토프에 결합하는 것을 허용하는 동일하거나 상이한 DD의 탠덤 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 적어도 2, 3, 4 또는 5개 또는 5개 초과의 DDpp를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5개 또는 5개 초과의 상이한 DDpp를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 적어도 2, 3, 4 또는 5개 또는 5개 초과의 상이한 DDpp를 함유한다. 따라서, DDpp 융합 단백질은 단량체 DDpp(즉, 하나의 DDpp를 함유함) 또는 다량체 DDpp(즉, 링커에 의해서 선택적으로 작동 가능하게 연결된 탠덤의 하나 초과의 DDpp를 함유함)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 다량체 DDpp의 사용은 향상된(예를 들어, 상승작용적) 표적 결합을 제공한다. 추가 실시형태에서, 다량체 DDpp는 단일 DDpp 작제물(예를 들어, 이중-, 삼중-특이적 등)을 사용한 하나 초과의 표적의 표적화를 허용한다. 2개 이상의 동일한 DDpp의 링키지는 1가 조성물과 구별되는 이점(예를 들어, 증가된 결합 결합능, 표적 클러스터링 및 수용체 활성화)을 제공하는 다가 분자를 생성시킨다. 2개 이상의 상이한 DDpp의 링키지는 독립적으로 또는 동시에 하나 초과의 표적 항원에 결합할 가능성을 갖는 다가 및 다중-특이적 분자를 생성시킨다.
다량체 DDpp 융합 단백질은 DDpp 동종-다량체(즉, 링커(들)에 의해서 선택적으로 연결된 탠덤의 동일한 DDpp 중 하나 초과를 함유함)(예를 들어, 동종이량체, 동종삼량체, 동종사량체 등) 또는 DDpp 이종-다량체(즉, 적어도 2개의 상이한 DDpp 단백질이 존재하는 상이한 2개 이상의 DDpp를 함유함)일 수 있다. 다량체 조성물 내에 포함된 단량체 DDpp의 수는 실시형태에 따라서 달라질 수 있고, DDpp가 생산되는 발현 시스템에 의해서 적어도 부분적으로 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, 그러나, 융합 단백질은 약 5 내지 약 10개의 DDpp 소단위, 약 10 내지 약 15개의 DDpp 소단위, 약 15 내지 약 20개의 DDpp 소단위, 약 20 내지 약 25개의 DDpp 소단위 또는 약 25 내지 약 30개의 소단위(열거된 값 사이의 수뿐만 아니라 종점 포함)의 다량체를 포함할 수 있다. 또한, DDpp 융합 단백질의 다수의 탠덤 성분은 동일하거나 상이한 DDpp를 함유할 수 있다. 일부 DDpp 융합에서, DDpp는 단량체로서 또는 동종다량체 또는 이종다량체, 예컨대, 동종이량체 또는 이종이량체, 동종삼량체 또는 이종삼량체, 동종사량체 또는 이종사량체로 존재한다.
DDpp 융합 단백질은 "단일특이적" 또는 "다중특이적"일 수 있다. "다중-특이적"(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적 또는 더 다중-특이성인 것)인 DDpp 융합 단백질은 하나 이상의 상이한 분자(예를 들어, 단백질, 고체 지지체 구조물 등) 상에 존재하는 2개 이상의 상이한 에피토프를 인식하고, 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 DD는 다가 DDpp로서 함께 융합된다. 다가 DDpp의 DD는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 하나 이상의 링커에 의해서 선택적으로 부착된, 본 명세서에 기재된 DD 중 임의의 것을 포함하는 DDpp 동종이량체(즉, 2개의 동일한 DD를 포함하는 DDpp), DDpp 동종다량체(즉, 3개 이상의 동일한 DD를 포함하는 DDpp), DDpp 이종이량체(즉, 2개의 상이한 DD를 포함하는 DDpp) 및 DDpp 이종다량체(즉, 3개 이상의 DD를 포함하는 DDpp, 여기서 DD 중 적어도 2개는 상이함)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 DD는 다량체화 도메인에 의해서 연결되거나 또는 화학 링키지를 통해서 부착되어, 다가 DD 복합체를 생성시킨다. 다가 DD 복합체의 DD는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 하나 이상의 링커에 의해서 선택적으로 부착된, 본 명세서에 기재된 DD 중 임의의 것을 포함하는 DD 동종이량체 복합체(즉, 2개의 동일한 DD를 포함하는 DD 복합체), DD 동종다량체 복합체(즉, 3개 이상의 동일한 DD를 포함하는 DD 복합체), DD 이종이량체 복합체(즉, 2개의 상이한 DD를 포함하는 DD 복합체) 및 DD 이종다량체 복합체(즉, 3개 이상의 DD를 포함하는 DD 복합체, 여기서 DD 중 적어도 2개는 상이함)를 제공한다.
일 실시형태에서, 다중특이적 DDpp 융합 단백질은 단일 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26) 상의 적어도 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 적어도 2개의 DDpp를 함유한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합체는 이중특이적이고, 2개의 상이한 세포 유형의 표면 상에서 발현되는 2개의 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서 이중특이적 DDpp 융합 단백질은 암 세포 상의 표적 및 면역 효과기 세포 상의 표적에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서 이중특이적 DDpp 융합 단백질은 암 세포 상에서 발현되는 표적(예를 들어, BCMA, CS1, CD123 및 CD19) 및 T 림프구의 표면 상에서 발현되는 표적(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서 이중특이적 DDpp 융합 단백질은 BCMA 및 CS1에 특이적으로 결합한다.
추가 실시형태에서, 다중특이적 DDpp 융합 단백질은 관심대상 표적 상의 하나의 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 DDpp 및 동일한 관심대상 표적 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 기능을 부여하는 적어도 하나의 다른 도메인 또는 서열(예를 들어, 항체 단편 또는 도메인, 예컨대, scFv)을 포함한다. 일 실시형태에서, 다중특이적 DDpp 융합 단백질은 관심대상 표적 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 DDpp 및 상이한 관심대상 표적 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 기능을 부여하는 적어도 하나의 도메인 또는 서열, 예를 들어, 항체 단편 또는 도메인(예를 들어, scFv)을 포함한다. 일 실시형태에서, 다중특이적 DDpp 융합 단백질은 관심대상 표적 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 DDpp 및 동일한 세포 상의 상이한 표적 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 도메인 또는 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 적어도 하나의 DDpp 및 고체 지지체에 특이적으로 결합하는 기능을 부여하는 적어도 하나의 다른 DDpp 또는 도메인 서열, 예를 들어, 항체 단편 또는 도메인을 포함한다.
추가 실시형태에서, 2개 이상의 DDpp를 포함하는 다량체 DDpp 융합체는 결국 다른 이종 단백질(또는 이의 하위도메인)과 융합되고, 그렇게 되면, 융합 파트너에 다가 및 다중특이적 특성을 부여한다. DDpp의 융합 파트너의 예는 항체, 항체 하위도메인(예를 들어, scFv 또는 Fc 도메인), 혈청 알부민, 혈청 알부민 하위도메인, 세포 표면 수용체, T 세포 수용체(TCR)의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, 세포 표면 수용체 하위도메인, 펩타이드, 펩타이드 태그(예를 들어, FLAG 또는 myc), 피브로넥틴 타입 III 반복부, z-도메인, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DDpp의 수 및 위치 및 융합 단백질 내의 이의 각각의 위치는 달라질 수 있다. 예를 들어, DDpp(들)는 융합 파트너의 하나 또는 모든 말단에 위치될 수 있고/있거나 DDpp 융합 파트너 내의 이종 소단위 내에 산재될 수 있다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 및 추가 도메인을 함유하는 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 및 항체, 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 도메인 또는 이의 부분(예를 들어, scFv), 효과기 도메인 또는 이의 부분, FcRn 결합 도메인 또는 이의 부분 및 Fc 또는 이의 부분), 혈청 단백질(예를 들어, 알부민 또는 이의 부분), 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 영상제, 표지화제 및 펩타이드 태그로부터 선택된 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 면역글로불린(예를 들어, 인간 Fc 도메인)의 Fc 도메인 또는 이의 부분을 포함한다. 추가 실시형태에서, Fc 도메인은 변이체 인간 Fc 도메인이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 이종 폴리펩타이드에 융합된다. 일부 실시형태에서, 이종 폴리펩타이드는 전장 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 전장 항체 중쇄의 아미노 말단; 전장 항체 경쇄의 아미노 말단; 전장 항체 중쇄의 카복실 말단; 또는 전장 항체 경쇄의 카복실 말단에 융합된다. 다른 실시형태에서, DD는 Fc인 항체 단편에 융합된다. 추가 실시형태에서, 이종 폴리펩타이드는 (i) 막관통 도메인; (ii) 막 회합 도메인; (iii) 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편; (iv) AFP 또는 이의 단편; (v) AFP p26 또는 이의 단편; (vi) 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편; 및 (vii) 세포내 수용체(예를 들어, 핵 단백질)의 세포외 도메인 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 세포 표면 수용체의 세포외 도메인, 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질의 DDpp는 더 큰 다중-도메인 분자 복합체(예를 들어, 단량체 또는 다량체 DDpp 융합 단백질) 내에 혼입되고, 그렇게 되면, 생성된 융합 단백질에 혼입된 DDpp의 기능성 속성을 부여한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 및 항체, 항체 단편, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 또는 혈청 단백질 단편 또는 세포 표면 수용체, T 세포 수용체(TCR)의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, 사이토카인, 성장 인자, 호르몬 또는 효소 또는 이의 단편으로부터의 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 다중도메인 및/또는 다작용성 복합체 내의 DD의 혼입은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 또 다른 폴리펩타이드에 대한 재조합 융합, 또 다른 화학 모이어티에 대한 결합 및 또 다른 폴리펩타이드(또는 다른 목적하는 화학 화합물)에 대한 공유 화학 링키지에 의해서 일상적으로 달성될 수 있다. DDpp 융합 단백질은 다른 선택적인 성분, 예컨대, 링커 및 본 명세서에 기재된 다른 성분을 추가로 함유할 수 있다.
CAR로서의 DDpp 융합 단백질
가용성 다중-도메인 단백질 내의 DD의 혼입에 더하여, 본 발명은 막 결합된 융합 단백질에 결합 특이성을 부여하도록 설계된 적어도 하나의 DDpp로 구성된, 세포-회합된(cell-associated) DDpp를 생성시키는 수단을 제공한다. DDpp-수용체는 임의의 세포 유형에 의해서 발현될 수 있다.
일 실시형태에서, DDpp-수용체 융합 단백질은 세포외 표적화 도메인 및 막관통 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 DDpp-CAR을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp-CAR은 세포외 표적화 도메인, 막관통 도메인 및 세포질 도메인으로 구성되고, 여기서 세포질 도메인은 신호전달 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서 DDpp-CAR 세포외 도메인은 하나 이상의 DDpp를 포함하고, 여기서 각각의 DDpp는 동일하거나 상이한 특이성을 갖는 특이적 결합 도메인을 구성한다. 일부 실시형태에서, 표적-특이적 도메인은 본 명세서에 개시된 암 또는 종양 항원, 비제한적인 예로서, 예컨대, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26 중 하나(또는 그 초과)에 지향된다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR의 세포내 도메인(예를 들어, 세포질 도메인)은 CD3 제타 쇄의 세포내 도메인을 포함한다. 또 다른 실시형태에서 DDpp의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 쇄의 세포내 도메인의 부분으로 구성된다. 추가 실시형태에서, DDpp-CAR의 세포내 도메인은 CD3 제타의 세포내 도메인 공자극성 신호전달 영역을 포함한다. 공자극성 신호전달 영역은 공자극성 분자의 세포내 도메인의 전부 또는 부분을 포함하는 DDpp-CAR의 일부를 지칭한다. 공자극성 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응이 요구되는 항원 수용체 또는 이의 리간드가 아닌 세포 표면 분자이다. 공자극성 분자 및 AR에 공자극성 특성을 부여할 수 있는 이들 분자의 부분은 당업계에 공지되어 있고, DDpp-CAR 내에 일상적으로 혼입될 수 있다. 또한, 이들 세포내 신호전달 및 공자극성 도메인의 절두 또는 변이가 수용체 신호전달을 추가로 향상시키거나 감소시키기 위해서 혼입될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, T 세포는 DDpp-CAR을 안정적으로 발현하도록 유전자 변형된다. 이러한 실시형태에서 DDpp-CAR의 세포질 도메인은 CD28 및/또는 41BB 신호전달 도메인 자체를 포함하도록 설계될 수 있거나 또는 개시된 실시형태의 내용에 유용한 임의의 다른 목적하는 세포질 도메인(들)과 조합될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인을 더 포함하도록 설계될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR은 세포외 표적화 도메인, 세포막을 통과하는 막관통 도메인을 갖는 세포외 단백질 링커(예컨대, T 세포 또는 NK 세포에서 발견됨) 및 다중 신호전달 모듈을 선택적으로 갖는 세포질 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR은 또한 에피토프 태그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타, 41BB 및 CD28 신호전달 모듈 및 이들의 조합물을 포함할 수 있지만 이들에 제한되지 않는다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하며, 여기서 CAR은 본 명세서에 개시된 DDpp를 포함하는 표적화 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3 제타 도메인, 41BB 도메인, CD28 도메인 및/또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에 따라서, 공자극성 신호전달 영역은 예를 들어, CD27, CD28, 4lBB, OX40, CD30, CD40, PD1, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CAR의 표적화 도메인은 추가의 표적-결합 폴리펩타이드를 포함하는 복수의 결합 도메인(예를 들어, DD 또는 하나 이상의 DD 및 scFv)을 포함한다. 또한 표적화 영역의 부분(또는 전부)으로서 표적-결합 폴리펩타이드를 포함하는 CAR을 암호화하는 핵산이 제공된다.
본 개시내용은 또한 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 세포를 제공하며, 여기서 CAR은 적어도 부분적으로, 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26)에 결합하는 개시된 DDpp, 막관통 도메인 및 신호전달 도메인으로 구성된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 종양 항원에 특이적으로 결합한다(그리고 따라서 CAR을 발현하는 세포를 종양에 전달하는 기능을 한다). 일부 실시형태에서, 종양 항원은 혈액 악성종양과 연관된다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 BCMA이다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 CD123이다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 CS1이다. 추가 실시형태에서, 종양 항원은 고형 종양과 연관된다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 HER2이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 및 혈액 종양 둘 다가 표적화된다. 일부 실시형태에서, CAR을 발현하는 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포 또는 다른 면역 세포 유형이다. 일부 실시형태에서, (T 세포, NK 세포 또는 다른 세포 유형이든) CAR을 발현하는 세포는 폴리펩타이드가 그의 상응하는 종양 항원에 결합하는 경우 항-종양 면역을 나타낸다.
세포외 도메인
표적화될 목적하는 항원에 따라서, DDpp-CAR은 목적하는 항원 표적에 특이적인 항원 결합 DDpp를 포함하도록 표적화될 수 있다. 예를 들어, BCMA가 표적화될 목적하는 항원인 경우, 하나 이상의 BCMA-결합 DDpp가 DDpp-CAR의 표적 특이적 결합 도메인에 혼입될 수 있다. 더욱이, DDpp-CAR은 하나 초과의 DDpp를 포함하여, DDpp-CAR에 다중특이성 또는 다중결합가를 부여할 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR은 BCMA-결합 DDpp를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR은 CS1-결합 DDpp를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR은 BCMA-결합 DDpp 및 CS1-결합 DDpp를 포함한다.
DDpp 수용체(예를 들어, DDpp-CAR)의 세포외 도메인 내에 혼입되는 DDpp의 선택은 표적화될 세포 또는 세포들의 아이덴티티에 좌우된다. 예를 들어, DDpp-CAR은 동일한 세포 또는 또 다른 세포 상의 세포 표면 단백질, 예컨대, 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다. 다른 실시형태에서, DDpp-CAR은 가용성 분자, 예컨대, 면역글로불린에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, DDpp-CAR에 의해서 결합되는 관심대상 표적은 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염, 면역계의 질환 및 장애(예를 들어, 자가면역 질환)와 연관된 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, DDpp-CAR은 암과 연관된 표적 세포 상의 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다. DDpp-CAR은 일부 실시형태에서, 종양 항원(예를 들어, TAA 또는 본 명세서에 기술되거나 달리 당업계에 공지된 다른 종양 항원)을 표적화하여 이에 결합할 수 있다. 따라서, DDpp-CAR을 생성시키는 방법, 키메라 세포, 예컨대, 인간 T 세포 및 자연 살해 세포를 생성시키는 것에서의 이의 용도 및 입양 면역요법에서의 이러한 키메라 T 세포의 용도가 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에 제공된 맥락에서, "종양 항원"은 특정 과증식성 장애, 예컨대, 암에 공통적인 항원을 지칭한다. DDpp-CAR 내의 DDpp에 의해서 특이적으로 결합될 수 있는 종양 항원이 본 명세서에 개시된다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR 내의 DDpp는 종양-특이적 항원(TSA) 또는 종양-연관 항원(TAA)에 특이적으로 결합한다. TSA는 종양 세포에 고유하고 신체 내의 다른 세포 상에서는 발생하지 않는다. TAA 연관 항원은 종양 세포에 고유하지 않고, 대신에 항원에 대한 면역 내성의 상태를 유도하는데 실패한 조건 하에서 정상 세포 상에서 발현된다. 종양 상의 항원의 발현은 면역계를 항원에 반응성이도록 하는 조건 하에서 일어날 수 있다. TAA는, 면역계가 미숙하여 반응할 수 없는 경우 태아 발달 동안 정상 세포 상에서 발현되는 항원일 수 있거나 또는 정상 세포에서 매우 낮은 수준으로 일반적으로 존재하지만, 이것은 종양 세포 상에서 훨씬 더 높은 수준으로 발현되는 항원일 수 있다.
일부 실시형태에서, DDpp-CAR의 항원 결합 모이어티 부분 내의 DDpp는 BCMA, CS1, HER2 또는 CD123에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1 및 BCMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp-CAR의 항원 결합 모이어티 부분은 HVEM, BTLA, DR3, CD19, CD20 및 CD22로부터 선택된 표적에 추가로 결합한다.
일 실시형태에서, DDpp-CAR 내의 DDpp는 악성 종양과 연관된 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR의 DDpp는 B 세포 림프종-특이적 유전자형 면역글로불린; B 세포 분화 항원, 예컨대, CD19, CD20 및 CD37; 골수성 세포 상의 TSLPR 및 IL7R 및 다발성 골수종 세포 상의 열 충격 단백질 gp96으로부터 선택된 항원에 결합한다.
일부 실시형태에서, DDpp-CAR의 항원 결합 모이어티 부분 내의 DDpp는 AFP, AFP p26 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 구체적을 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR의 항원 결합 모이어티 부분은 종양 항원에 추가로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp-CAR의 항원 결합 모이어티 부분은 BCMA, CD123, CS1, HER2, HVEM, BTLA, DR3, CD19, CD20 및 CD22로부터 선택된 표적에 추가로 결합한다.
막관통 도메인
"막관통 도메인"(TMD)은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 형질막을 가로지르는 세포 표면에 발현된 DDpp 융합 단백질, 예컨대, DDpp-CAR의 영역을 지칭한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR의 막관통 도메인은 막관통 단백질(예를 들어 타입 I 막관통 단백질)의 막관통 영역, 인공 소수성 서열, 또는 이들의 조합물이다. 다른 막관통 도메인이 당업자에게 명백할 것이고, 본 명세서에 제공된 대안적인 실시형태와 관련되어 사용될 수 있다.
DDpp 수용체(예를 들어, DDpp-CAR)는 DDpp 수용체의 세포외 도메인에 융합된 막관통 도메인을 함유하도록 설계될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 세포외 및 막관통 도메인의 융합은 링커로 또는 링커 없이 달성될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR 내의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합되는 막관통 도메인이 사용된다. 구체적인 실시형태에서, DDpp-CAR 내의 막관통 도메인은 CD8 막관통 도메인이다. 일부 예에서, DDpp-CAR의 막관통 도메인은 CD8 힌지 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 다른 표면 막 단백질과의 회합을 촉진 또는 저해하도록 선택되거나 아미노산 치환에 의해 변형된다.
막관통 도메인은 자연으로부터 또는 합성 기원으로부터 유래될 수 있다. 기원이 자연인 경우, 이러한 도메인은 임의의 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 명세서에서의 목적을 위한 특정 용도의 막관통 영역은 하기 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 군으로부터 선택된 구성원으로부터 유래될 수 있다(즉, 적어도 그의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있음); CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154. 대안적으로 막관통 도메인은 합성에 의한 것일 수 있고, 이 경우 DDpp-CAR 막관통 도메인은 소수성 잔기, 예컨대, 류신 및 발린을 우세하게 포함할 것이다. 추가 실시형태에서, 막관통 도메인은 합성 막관통 도메인의 각각의 단부에 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체를 포함한다.
"세포외 스페이서 도메인"(extracellular spacer domain: ESD)은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 항원-특이적 표적화 영역과 막관통 도메인 사이에 존재하는 친수성 영역을 지칭한다. 일부 실시형태에서, DDpp-CAR은 세포외 스페이서 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp-CAR은 세포외 스페이서 도메인을 포함하지 않는다. 세포외 스페이서 도메인은 항체의 Fc 단편 또는 이의 단편 또는 유도체, 항체의 힌지 영역 또는 이의 단편 또는 유도체, 항체의 CH2 영역, 항체의 CH3 영역, 인공 스페이서 서열 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포외 스페이서 도메인의 추가적인 예는 CD8a 힌지 및 예를 들어 Gly3만큼 작을 수 있는 폴리펩타이드로 제조된 인공 스페이서 또는 IgG(예컨대, 인간 IgG4)의 CH1및 CH3 도메인을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 세포외 스페이서 도메인은 (i) IgG4의 힌지, CH2 및 CH3 영역, (ii) IgG4의 힌지 영역, (iii) IgG4의 힌지 및 CH2, (iv) CD8a의 힌지 영역, (v) IgG1의 힌지, CH2 및 CH3 영역, (vi) IgG1의 힌지 영역 또는 (vi) IgG1의 힌지 및 CH2 영역 중 임의의 하나 이상이다. 다른 세포외 스페이서 도메인이 당업자에게 명백할 것이고, 본 명세서에서 제공되는 대안적인 실시형태와 관련되어 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약 1 내지 100개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩타이드 링커를 사용하여 DDpp-CAR의 도메인 중 임의의 것을 함께 연결한다. 인접한 단백질 도메인이 서로에 대해 자유롭게 움직이도록 링커는 가요성 잔기, 예컨대, 글리신 및 세린(또는 임의의 다른 아미노산)으로 구성될 수 있다. 링커의 아미노산 서열 조성은 DDpp-CAR 또는 DDpp 융합 단백질의 잠재적인 면역원성을 최소화하도록 선택될 수 있다. 2개의 인접한 도메인이 서로 입체적으로 방해하지 않는 것을 보장하는 것이 바람직한 경우 더 긴 링커를 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바람직하게는 2 내지 10개 아미노산 길이가 DDpp-CAR의 막관통 도메인과 세포질 신호전달 도메인 사이의 링키지를 형성한다. 추가 실시형태에서, 링커는 10 내지 15개 아미노산 길이 또는 15 내지 20개 또는 20 내지 30개 또는 30 내지 60개 또는 60 내지 100개 아미노산 길이(또는 열거된 것 사이의 임의의 범위)의 길이이다. 추가 실시형태에서, 링커는 글리신-세린 이중항 서열이다. 추가 실시형태는 인간 T 세포 표면 당단백질 CD8 알파-쇄(예를 들어 138 내지 182번 아미노산 범위의 CD8 알파 쇄; 스위스-프로트 수탁 번호 P01732)로부터 유래된 힌지 영역의 단편을 사용한다. 추가 실시형태는 발현 기능 또는 면역원성을 개선시키기 위해서, 아미노산 치환을 통해서 추가로 변형된 CD8 힌지 영역의 단편을 사용한다. 추가 실시형태는 인간 CD28로부터 유래된 세포외 영역의 단편을 사용한다. 추가 실시형태는 발현 기능 또는 면역원성을 개선시키기 위해서, 아미노산 치환을 통해서 추가로 변형된 CD28 세포외 영역의 단편을 사용한다.
세포내 도메인
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "세포내 신호전달 도메인"(ISD) 또는 "세포질 도메인"은 효과기 기능 신호를 변환하고 세포가 그의 특수 기능을 수행하도록 지시하는 DDpp-CAR의 부분을 지칭한다. DDpp-CAR의 세포질 도메인(즉, 세포내 신호전달 도메인)은 DDpp-CAR을 발현하도록 조작된 면역 세포의 정상적인 효과기 기능 중 적어도 하나의 활성화를 담당한다. 용어 "효과기 기능"은 세포의 특수 기능을 지칭한다. 예를 들어, T 세포의 효과기 기능은 사이토카인 분비를 포함하는 헬퍼 활성 및 세포용해 활성을 포함한다. 따라서, 용어 "세포내 신호전달 도메인"은 효과기 기능 신호를 변환하고 세포가 특수 기능을 수행하게 지시하는 DDpp-CAR 단백질의 부분을 지칭한다. 전형적으로, 자연 발생 수용체에 상응하는 전체 세포내 신호전달 도메인이 사용될 수 있지만, 많은 경우에, 전체 쇄를 사용하는 것은 필수적이지는 않다. 세포내 신호전달 도메인의 절두 부분이 사용되는 경우에, 이러한 절두 부분은 효과기 기능 신호를 변환하는 한 무손상 쇄을 대신하여 사용될 수 있다. 따라서, 용어 세포내 신호전달 도메인은 효과기 기능 신호를 변환하는데 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 절두 부분을 포함하도록 의도된다. 일 실시형태에서, DDpp-CAR 내의 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열을 포함하고, 항원 수용체 맞물림 후에 신호 변환을 개시시키도록 협력하여 작용하는 공동-수용체의 서열을 또한 포함하거나, 또는 기능적 능력이 있는 이러한 서열의 임의의 유도체 또는 변이체를 포함한다. 효과기 기능 신호를 변환하는 도메인의 예는 T-세포 수용체 복합체의 ζ 쇄 또는 임의의 이의 상동체(예를 들어, η 쇄, FcsRly 및 β 쇄, MB 1(Iga) 쇄, B29(Ig) 쇄 등), 인간 CD3 제타 쇄, CD3 폴리펩타이드(△, δ 및 ε), syk 패밀리 타이로신 키나제(Syk, ZAP 70 등), src 패밀리 타이로신 카이나제(Lck, Fyn, Lyn 등) 및 T-세포 변환에서 수반되는 다른 분자, 예컨대, CD2, CD5 및 CD28을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
TCR 단독을 통해서 생성된 신호는 T 세포의 완전 활성화에 불충분하고, 이차 또는 공자극성 신호가 또한 필요하다고 공지되어 있다. 따라서, T 세포 활성화는 세포질 신호전달 서열의 2개의 구별되는 부류: TCR을 통해서 항원 의존적 1차 활성화를 개시하는 것(1차 세포질 신호전달 서열) 및 항원 비의존적 방식으로 작용하여 2차 또는 공자극성 신호를 제공하는 것(2차 세포질 신호전달 서열)에 의해서 매개된다고 말할 수 있다.
1차 세포질 신호전달 서열은 자극 방식으로 또는 저해 방식으로 TCR 복합체의 1차 활성화를 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM)로서 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
제공된 실시형태에서 특정 용도를 갖는 ITAM 함유 1차 세포질 신호전달 서열의 예는 TCR 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함한다. CAR 내의 세포질 신호전달 분자는 CD3 제타로부터 유래된 세포질 신호전달 서열을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "공자극성 도메인"(CSD)은 기억 세포의 증식, 생존 및/또는 발달을 강화하는 CAR 또는 DDpp-CAR의 부분을 지칭한다. DDpp-CAR은 하나 이상의 공자극성 도메인을 포함할 수 있다. 각 각의 공자극성 도메인은, 예를 들어, CD28, CD137(4-lBB), CD134(OX40), Dap10, CD27, CD2, CD5, ICAM-1, LFA-1(CD1 la/CD18), Lck, TNFR-I, TNFR-II, Fas, CD30 및 CD40 또는 이들의 조합물로부터 선택된, TNFR 수퍼 패밀리의 구성원 중 임의의 하나 이상의 공자극성 도메인을 포함한다. 다른 공자극성 도메인(예를 들어, 다른 단백질로부터의 것)이 당업자에게 명백할 것이고, 본 개시내용에 포함되는 대안적 실시형태와 관련하여 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태에서 DDpp-CAR의 세포질 도메인은 CD3- 신호전달 도메인 자체를 포함하거나 또는 DDpp-CAR의 맥락에 유용한 임의의 다른 목적하는 세포질 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, DDpp-CAR의 세포질 도메인은 CD3 제타 쇄 부분 및 공자극성 신호전달 영역을 포함할 수 있다. 공자극성 신호전달 영역은 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 일부를 지칭한다. 공자극성 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응이 요구되는 항원 수용체 또는 이의 리간드가 아닌 세포 표면 분자이다. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 41BB(CD 137), OX40, CD30, CD40, PD1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7H3, TIM1 및 LAG3을 포함한다.
폴리펩타이드 링커는 DDpp-CAR의 인접한 요소 사이에 위치될 수 있다. 예를 들어 링커는 인접한 DDpp 사이에 또는 DDpp와 막관통 도메인 사이에 또는 막관통 도메인과 세포질 도메인 사이에 또는 인접한 세포질 도메인 사이에 위치될 수 있다. DDpp-CAR의 세포질 신호전달 부분 내의 세포질 신호전달 서열은 무작위 또는 명시된 순서로 서로에 연결될 수 있다. 선택적으로, 바람직하게는 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 링커가 링키지를 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체가 특히 적합한 링커를 제공한다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 본 명세서에 개시된 DD(예를 들어, 서열번호 11 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD)를 포함하는 표적 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)이다. 일부 실시형태에서, DD는 BCMA에 결합하고, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 CD123에 결합하고, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 CS1에 결합하고, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 HER2에 결합하고, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 AFP에 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, DD는 AFP p26에 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 표적 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인은 41BB 또는 CD28 막관통 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 인간 T 세포 수용체 알파, 베타, 또는 제타 쇄의 도메인; 인간 41BB 도메인; 인간 CD28 도메인; 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 CD27, CD28, 4lBB, OX40, CD30, CD40, PD1, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서 CAR은 DD 표적 결합 도메인과 동일하거나 상이한 표적을 갖는 제2 표적 결합 도메인을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 CS1에 결합하는 제1 표적 결합 도메인 및 BCMA에 결합하는 제2 표적 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 면역 세포에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포(CAR-T 세포) 또는 자연 살해(NK) 세포(CAR-NK 세포)이다. 일부 실시형태에서, CAR은 리포솜과 회합된다. 일부 실시형태에서, CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 및/또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CS1 또는 CD123)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 포함한다. 추가 실시형태에서, CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 제2의 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 포함한다. 추가 실시형태에서, 투여되는 CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 제2의 상이한 암 세포 또는 혈관 내피 세포에 의해서 발현되는, 제2의 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다.
추가적인 DDpp 융합 단백질
일부 실시형태에서, DDpp는 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈청 단백질 또는 혈청 단백질(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 항원 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 세포내 단백질 또는 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 항원 부분을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 세포내 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함하는 이종 폴리펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 갖는 이종 폴리펩타이드를 함유한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및/또는 AFP p26에 특이적으로 결합하고, 하나 이상의 추가 관심대상 표적에 추가로 결합한다. DDpp 융합 단백질에 의해서 특이적으로 결합된 관심대상 표적은 DDpp가 결합하기에 바람직한 임의의 분자일 수 있다. 예를 들어, DDpp 융합 단백질에 의해서 특이적으로 결합된 표적은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및/또는 추가로 AFP p26, 및 제조, 제형, 치료, 진단 또는 예후 관련성 또는 값의 임의의 추가적인 표적일 수 있다. 다수의 예시적인 추가 표적이 예시로 본 명세서에 제공되며, 이는 설명이며 제한이도록 의도되지 않는다. DDpp 융합 단백질에 의해서 결합되는 추가 관심대상 표적은 자연 발생 또는 합성적일 수 있다. 추가적인 관심대상의 표적은 세포외 성분 또는 세포내 성분, 가용성 인자(예를 들어, 효소, 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자, 독소, 독, 오염물질 등) 또는 막관통 단백질(예를 들어, 세포 표면 수용체)일 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질에 의해서 결합되는 관심대상 표적은 인간 단백질이다. 일 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 인간 단백질 관심대상 표적 및 이의 원숭이(예를 들어, 시노몰거스 원숭이), 마우스, 토끼, 햄스터 및/또는 토끼 오쏘로그에 결합한다.
일 실시형태에서 DDpp 융합 단백질은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP, 및/또는 AFP p26 및 혈청 단백질에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA)), 타이록신-결합 단백질, 트랜스페린, 피브리노겐 및 면역글로불린(예를 들어, IgG, IgE 및 IgM)으로부터 선택된 혈청 단백질에 특이적으로 결합한다. 이론에 제한하고자 함은 아니지만, DDpp가 담체 단백질에 결합하는 것은 담체 단백질 결합 서열이 없는 DDpp 융합 단백질에 비교하여 개선된 종양 표적화, 종양 침투, 종양 내에서의 확산 및 향상된 치료 활성을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 개선된 약력학적 프로파일을 DDpp(또는 이의 융합체)에 부여하는 것으로 여겨진다(예를 들어, 내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 제WO 01/45746호 참조).
항체-기반 DDpp 융합 단백질
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 단편 또는 하위도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 Fc 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, Fc 단백질은 변이체 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체 단편 또는 하위도메인(예를 들어, IgG1 항체, IgG3 항체, 항체 가변 영역, CDR3, scFv, Fc, FcRn 결합 하위도메인 및 다른 항체 하위도메인)을 포함한다. DDpp 단백질은 항체, 항체 쇄, 항체 단편 또는 항체 하위도메인의 또 다른 하나 및/또는 하나 이상의 말단에 작동 가능하게 연결되어 DDpp 융합 단백질을 형성할 수 있다.
DDpp 융합 단백질의 항체 성분은 임의의 적합한 전장 면역글로불린 또는 항체 단편(예를 들어, an 항원 결합 도메인 및/또는 효과기 도메인) 또는 이의 단편일 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp-항체 융합 단백질은 전통적인 단클론성 항체의 구조 특성 및 기능 특성을 보유한다. 따라서, 일부 실시형태에서, DDpp-항체 융합 단백질은 에피토프 결합 특성을 보유하지만, 이롭게는 DDpp 융합체를 통해서 하나 이상의 추가적인 표적-결합 특이성을 혼입한다. DDpp 융합체에 사용될 수 있는 항체는 단클론성 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 영장류화 항체 및 키메라 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공된 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위클래스를 가질 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 항체는 Fc 최적화된 항체이다. 항체는 조류 및 포유동물을 비롯한 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수 있거나 합성적으로 생성될 수 있다. DDpp-항체 융합 단백질의 항체 성분은 자연 유래될 수 있거나 재조합 조작(예를 들어, 파지 디스플레이, 제노마우스 및 합성)의 결과일 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체-DDpp 융합체의 항체 성분은 반감기를 향상시키고, 항체 의존적 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 증가 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간, 뮤린, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말 또는 닭 항체이다. 구체적인 실시형태에서, 항체는 인간이다.
일반적으로 불변 영역이 몇몇 효과기 기능을 매개한다고 이해된다. 예를 들어, 항체에 대한 보체의 C1 성분의 결합은 보체계를 활성화시킨다. 보체의 활성화는 세포 병원체의 옵소닌화 및 용해에 중요하다. 보체의 활성화는 또한 면역 반응을 자극하고, 또한 자가면역 과민증에 관련될 수 있다. 추가로, 항체는 Fc 영역을 통해서 세포에 결합하고, 항체 Fc 영역 상의 Fc 수용체 부위는 세포 상의 Fc 수용체(FcR)에 결합한다. 항체의 상이한 클래스, 예컨대, IgG (감마 수용체), IgE(에타 수용체), IgA(알파 수용체) 및 IgM(뮤 수용체)에 특이적인 다수의 Fc 수용체가 존재한다. 세포 표면 상의 Fc 수용체에 대한 항체의 결합은, 항체 코팅된 입자의 탐식(engulfment) 및 파괴, 면역 복합체의 청소, 살해 세포에 의한 항체 코팅된 표적 세포의 용해(항체-의존적 세포-매개된 세포독성 또는 ADCC라고 불림), 염증 매개인자의 방출, 태반 전달 및 면역글로불린 생산의 제어를 비롯한 다수의 중요하고 광범위한 생물학적 반응을 촉발한다.
특정 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 결국 투여된 DDpp-Fc 융합 단백질의 생물학적 프로파일에 영향을 미치는 변경된 효과기 기능을 갖는다. 예를 들어, 불변 영역 하위도메인의 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통한) 결실 또는 불활성화는 순환하는 변형된 항체의 Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있다. 다른 경우에, 불변 영역 변형은 보체 결합을 완화시키고, 따라서 접합된 세포독소의 혈청 반감기 및 비특이적 회합을 감소시킬 수 있다. 불변 영역의 또 다른 변형을 사용하여 증가된 항원 특이성 또는 항체 가요성으로 인해 국소화 향상을 허용하는 다이설파이드 링키지 또는 올리고당 모이어티를 제거할 수 있다. 유사하게, 본 개시내용에 따른 불변 영역의 변형은 당업자에게 공지된 생화학 또는 분자 조작 기술을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 하나 이상의 효과기 기능을 갖지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 항체-의존적 세포 세포독성(antibody-dependent cellular cytoxicity: ADCC) 활성 및/또는 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytoxicity: CDC) 활성을 갖지 않는다. 특정 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 Fc 수용체 및/또는 보체 인자에 결합하지 않는다. 특정 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 효과기 기능을 갖지 않는다. ADCC 및/또는 CDC 활성 및 Fc 수용체 및/또는 보체 인자 결합을 감소 또는 제거하는 Fc 서열 조작 변형의 예는 이를 시험하기 위한 검정 및 절차와 마찬가지로 본 명세서에 기재되어 있거나 달리는 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 각각의 변형된 항체의 힌지 영역에 직접 CH3 도메인을 융합시키도록 조작된다. 다른 작제물에서 펩타이드 스페이서는 힌지 영역과 변형된 CH2 및/또는 CH3 도메인 사이에 삽입되어 있다. 예를 들어, 상용성 작제물이 발현될 수 있는데, 여기서 CH2 도메인이 결실되고, 남아있는 CH3 도메인(변형 또는 비변형됨)이 5 내지 20개 아미노산 스페이서로 힌지 영역에 결합되어 있다. 이러한 스페이서는 예를 들어, 불변 도메인의 조절 요소가 자유롭고 접근 가능하게 유지되거나 힌지 영역이 가요성으로 유지되는 것을 보장하기 위해서 첨가될 수 있다. 아미노산 스페이서는, 일부 경우에, 면역원성이라고 입증되어, 작제물에 대한 원치 않는 면역 반응을 도출할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 작제물에 첨가되는 임의의 스페이서는, 변형된 DDpp-Fc 융합 단백질의 목적하는 생화학적 품질을 유지시키도록, 비교적 비-면역원성이거나 또는 심지어는 완전히 누락될 수 있다.
추가 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질은 불변 영역에서 몇몇 또는 심지어는 단일 아미노산의 부분적인 결실 또는 치환에 의해서 변형된다. 예를 들어, CH2 도메인의 선택된 영역에서의 단일 아미노산의 돌연변이는 Fc 결합을 실질적으로 감소시키기에 충분할 수 있다. 유사하게, 효과기 기능(예를 들어, 보체 C1Q 결합)을 제어하는 하나 이상의 불변 영역 도메인을 완전히 또는 부분적으로 결실시킬 수 있다. 불변 영역의 이러한 부분 결실은 상응하는 불변 영역 도메인과 관련된 다른 바람직한 기능을 그대로 유지하면서, DDpp-Fc 융합 단백질의 선택된 특성(예를 들어, 혈청 반감기)을 개선시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp-Fc 융합 단백질의 불변 영역은 생성된 작제물의 프로파일을 향상시키는 하나 이상의 아미노산의 돌연변이 또는 치환을 통해 변형된다. 이와 관련하여, 변형된 DDpp-Fc 융합 단백질의 구성 및 면역원성 프로파일을 실질적으로 유지시키면서 보존된 결합 부위(예를 들어, Fc 결합)에 의해 제공되는 활성을 파괴할 수 있다. 본 개시내용은 또한 효과기 기능의 감소 또는 증가 또는 1종 이상의 세포 독소, 표지 또는 탄수화물 모이어티에 부착 부위를 제공하는 것과 같은 바람직한 특성을 향상시키기 위해 불변 영역에 하나 이상의 아미노산의 첨가를 함유하는 DDpp-Fc 융합 단백질을 제공한다. 이러한 실시형태에서, 선택된 불변 영역 도메인으로부터 유래된 특정 서열을 삽입 또는 복제하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시형태에서, DDpp는 항체 단편 또는 하위도메인(예를 들어, scFv, 다이아바디, EP 404,097; WO93/111161; WO14/028776; 및 문헌[Holliger et al., PNAS 90: 6444-6448 (1993)], 이들 각각의 내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 작동 가능하게 연결된다. 항체 단편 또는 하위도메인은 항체의 임의의 단편 또는 도메인일 수 있다(예를 들어, WO04/058820, WO99/42077 및 WO05/017148(이들 각각의 내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨) 참고). 예를 들어, DDpp 융합 단백질은 DDpp에 하나 이상의 효과기 기능을 부여하고/하거나 DDpp 융합 단백질에 하나 이상의 Fc 수용체에 결합하는 능력을 부여하는 항체 효과기 도메인 또는 항체 효과기 도메인의 유도체를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp-항체 융합 단백질은 항체의 항원-결합 단편 또는 이의 단편을 함유한다. 추가의 실시형태에서, DDpp-항체 융합 단백질은 CH2 및 CH3 도메인에 의해 제공된 효과기 기능을 갖는 항체의 하나 이상의 CH2 및/또는 CH3 도메인을 포함하는 면역글로불린 효과기 도메인을 함유한다. 효과기 기능을 제공하고, 본 발명에 포함되는 DDpp 융합체의 다른 서열은 당업자에게 명백할 것이며, 목적하는 효과기 기능(들)에 기초하여 본 명세서에 포함된 DDpp 융합 단백질로 일상적으로 선택되고 설계될 수 있다.
일 실시형태에서, DDpp 융합체는 전장 항체 또는 항원-결합 단편인 항체 단편을 함유한다. 추가 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 질환-관련 항원에 결합한다. 일 실시형태에서 DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 특정 병원체(예를 들어, 박테리아 세포(예를 들어, 결핵, 천연두, 및 탄저병)), 바이러스(예를 들어, HIV), 기생충(예를 들어, 말라리아, 리슈만편모충증), 진균 감염, 곰팡이, 마이코플라즈마, 프리온 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 특정 병원체(예를 들어, 박테리아 세포(예를 들어, 결핵, 천연두, 및 탄저병)), 바이러스(예를 들어, HIV), 기생충(예를 들어, 말라리아, 리슈만편모충증), 진균 감염, 곰팡이, 마이코플라즈마 또는 프리온 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 면역계의 질환 또는 장애와 연관된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 항체 단편 또는 도메인을 함유하는 DDpp 융합 단백질은 모 항체의 활성을 보유한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 항체 단편 또는 도메인을 함유하는 DDpp 융합 단백질은 보체 의존적 세포독성을 유도할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체 단편 또는 도메인을 함유하는 DDpp 융합 단백질은 항체 의존적 세포 매개된 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 면역글로불린의 생물학적 또는 생화학적 특징을 DDpp 융합 단백질에 부여하는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 단편은 하나 이상의 DDpp가 결실된 DDpp 융합 단백질과 비교할 때 비공유적으로 이량체화하는 능력, 종양의 부위에서 국지화하는 능력 및 증가된 혈청 반감기로부터 선택된 특징을 부여한다. 특정 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp가 부착되지 않은 상응하는 항체만큼 적어도 안정적이다. 특정 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp가 부착되지 않은 상응하는 항체보다 더 안정적이다. DDpp 융합 단백질 안정성은 예를 들어, ELISA 기술을 비롯한 확립된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 37℃에서 적어도 약 10시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 25시간, 적어도 약 30시간, 적어도 약 35시간, 적어도 약 40시간, 적어도 약 45시간, 적어도 약 48시간, 적어도 약 50시간, 적어도 약 55시간, 적어도 약 60시간, 적어도 약 65시간, 적어도 약 70시간, 적어도 약 72시간, 적어도 약 75시간, 적어도 약 80시간, 적어도 약 85시간, 적어도 약 90시간, 적어도 약 95시간 또는 적어도 약 100시간(열거된 것 사이의 임의의 시간 포함) 동안 전혈(생체내 또는 생체외)에서 안정적이다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하나 이상의 불변 영역 도메인의 적어도 부분이 상응하는 변경되지 않은 면역글로불린 서열을 갖는 면역글로불린 단편과 비교했을 때 원하는 생화학적 특징, 예컨대, 효과기 기능 증가 또는 감소, 비-공유 이량체화 능력, 종양 부위에 국지화되는 능력 증가, 혈청 반감기 감소 또는 혈청 반감기 증가를 제공하도록 변경된 면역글로불린 도메인 또는 단편에 상응하는, 면역글로불린 효과기 도메인 또는 반감기에 영향을 미치는 도메인을 함유한다. 불변 영역 도메인의 이러한 변경은 아미노산 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다.
일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합 단백질에 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)을 부여하는 면역글로불린 효과기 도메인 또는 면역글로불린 효과기 도메인의 유도체의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 ADCC를 증가시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Bruhns, Blood 113: 3716-3725 (2009); Shields, J. Biol. Chem. 276: 6591-6604 (2001); Lazar, PNAS 103: 4005-4010 (2006); Stavenhagen, Cancer Res. 67: 8882-8890 (2007); Horton, Cancer Res. 68: 8049-8057 (2008); Zalevsky, Blood 113: 3735-3743 (2009); Bruckheimer, Neoplasia 11: 509-517 (2009)]; 국제 특허 공개 제WO 06/020114호; 문헌[Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009)]; 및 국제 특허 제WO 04/074455호 참고). ADCC를 증가시키는 DDpp 융합 단백질 내의 아미노산 서열 내에 함유된 면역글로불린 단편 조작 변형의 예는 IgG1-S298A, E333A, K334A; IgG1-S239D, I332E; IgG1-S239D, A330L, I332E; IgG1-P247I, A339D 또는 Q; IgG1-D280H, S298D 또는 V를 갖거나 갖지 않는 K290S; IgG1-F243L, R292P, Y300L; IgG1-F243L, R292P, Y300L, P396L; 및 IgG1-F243L, R292P, Y300L, V305I, P396L에 상응하는 하나 이상의 변형을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 서열을 포함하고; 여기서 Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 ADCC를 감소시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Idusogie et al., J. Immunol. 166: 2571-2575 (2001); Sazinsky et al., PNAS 105: 20167-20172 (2008); Davis et al., J. Rheumatol. 34: 2204-2210 (2007); Bolt et al., Eur. J. Immunol. 23: 403-411 (1993); Alegre et al., Transplantation 57: 1537-1543 (1994); Xu et al., Cell Immunol. 200: 16-26 (2000); Cole et al., Transplantation 68: 563-571 (1999); Hutchins et al., PNAS 92: 11980-11984 (1995); Reddy et al., J. Immunol. 164: 1925-1933 (2000); WO97/11971; WO07/106585; US 2007/0148167A1; McEarchern et al., Blood 109: 1185-1192 (2007); Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Kumagai et al., J. Clin. Pharmacol. 47: 1489-1497 (2007)] 참고). ADCC를 감소시키는 DDpp 융합 단백질 내의 아미노산 서열 내에 함유된 면역글로불린 단편 서열 조작 변형의 예는 IgG1-K326W, E333S; IgG2-E333S; IgG1-N297A; IgG1-L234A, L235A; IgG2-V234A, G237A; IgG4-L235A, G237A, E318A; IgG4-S228P, L236E; IgG2- 118-260; IgG4- 261-447; IgG2-H268Q, V309L, A330S, A331S; IgG1-C220S, C226S, C229S, p268S; IgG1-C226S, C229S, E233P, L234V, L235A; 또는 IgG1-L234F, L235E, P331S에 상응하는 하나 이상의 변형을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 서열을 포함하고; 여기서 잔기의 넘버링은 카밧의 EU 인덱스의 것이다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합 단백질에 항체-의존적 세포 식세포작용(antibody-dependent cell phagocytosis: ADCP)을 부여하는 면역글로불린 효과기 도메인 또는 면역글로불린 효과기 도메인의 유도체의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 항체-의존적 세포 식세포작용(ADCP)을 증가시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem. 276: 6591-6604 (2001); Lazar et al., PNAS 103: 4005-4010 (2006); Stavenhagen et al., Cancer Res. 67: 8882-8890 (2007); Richards et al., Mol. Cancer Ther. 7: 2517-2527 (2008); Horton et al., Cancer Res. 68: 8049-8057 (2008), Zalevsky et al., Blood 113: 3735-3743 (2009); Bruckheimer et al., Neoplasia 11: 509-517 (2009)]; 국제 특허 제WO 06/020114호; 문헌[Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009)]; 및 국제 특허 공개 제WO 04/074455호 참고). ADCP를 증가시키는 DDpp 융합 단백질 내의 아미노산 서열 내에 함유된 면역글로불린 단편 조작 변형의 예는 IgG1-S298A, E333A, K334A; IgG1-S239D, I332E; IgG1-S239D, A330L, I332E; IgG1-P247I, A339D 또는 Q; IgG1-D280H, S298D 또는 V를 갖거나 갖지 않는 K290S; IgG1-F243L, R292P, Y300L; IgG1-F243L, R292P, Y300L, P396L; IgG1-F243L, R292P, Y300L, V305I, P396L; 및 IgG1-G236A, S239D, I332E에 상응하는 하나 이상의 변형을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 서열을 포함하고; 여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(내용의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 ADCP를 감소시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Sazinsky et al., PNAS 105: 20167-20172 (2008); Davis et al., J. Rheumatol. 34: 2204-2210 (2007); Bolt et al., Eur. J. Immunol. 23: 403-411 (1993); Alegre et al., Transplantation 57: 1537-1543 (1994); Xu et al., Cell Immunol. 200: 16-20 (2000); Cole et al., Transplantation 68: 563-571 (1999); Hutchins et al., PNAS 92: 11980-11984 (1995); Reddy et al., J. Immunol. 164: 1925-1933 (2000); WO97/11971; WO07/106585; US 2007/0148167A1; McEarchern et al., Blood 109: 1185-1192 (2007); Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Kumagai et al., J. Clin. Pharmacol. 47: 1489-1497 (2007)] 참고). 예를 들어, DDpp 융합 단백질은 ADCC를 감소시키는 하기 변형 중 하나 이상을 함유하는 항체 단편 또는 도메인을 함유할 수 있다: IgG1-N297A; IgG1-L234A, L235A; IgG2-V234A, G237A; IgG4-L235A, G237A, E318A; IgG4-S228P, L236E; IgG2 EU 서열 118-260; IgG4-EU 서열 261-447; IgG2-H268Q, V309L, A330S, A331S; IgG1-C220S, C226S, C229S, p268S; IgG1-C226S, C229S, E233P, L234V, L235A; 및 IgG1-L234F, L235E, P331S(여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합 단백질에 보체-의존적 세포독성(CDC)을 부여하는 면역글로불린 효과기 도메인 또는 면역글로불린 효과기 도메인의 유도체의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 보체 의존적 세포독성(CDC)을 증가시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Idusogie et al., J. Immunol. 166: 2571-2575 (2001); Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Natsume et al., Cancer Res. 68: 3863-3872 (2008)] 참고). 예의 방식에 의해서, DDpp 융합 단백질은 CDC를 증가시키는 하기 변형 중 하나 이상을 함유하는 항체 단편 또는 도메인을 함유할 수 있다: IgG1-K326A, E333A; IgG1-K326W, E333S, IgG2-E333S; 여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합체에 Fc감마RIIb 수용체를 결합하는 능력을 부여하는 면역글로불린 효과기 도메인 또는 면역글로불린 효과기 도메인의 유도체의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 Fc감마RIIb 수용체에 저해성 결합을 증가시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 문헌[Chu et al., Mol. Immunol. 45: 3926-3933 (2008)] 참조). 저해성 Fc감마RIIb 수용체에 대한 결합을 증가시키는 DDpp 융합 단백질 내의 아미노산 서열에 함유된 면역글로불린 단편 조작 변형의 예는 IgG1- S267E, L328F이다.
다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CDC를 감소시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO97/11971; WO07/106585; US 2007/0148167A1; 문헌[McEarchern et al., Blood 109: 1185-1192 (2007); Hayden-Ledbetter et al., Clin. Cancer 15: 2739-2746 (2009); Lazar et al., PNAS 103: 4005-4010 (2006); Bruckheimer et al., Neoplasia 11: 509-517 (2009); Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Sazinsky et al., PNAS 105: 20167-20172 (2008)] 참고). 예를 들어, DDpp 융합 단백질은 CDC를 감소시키는 하기 변형 중 하나 이상을 함유하는 항체 단편 또는 도메인을 함유할 수 있다: IgG1-S239D, A330L, I332E; IgG2- 118-260; IgG4- 261-447; IgG2-H268Q, V309L, A330S, A331S; IgG1-C226S, C229S, E233P, L234V, L235A; IgG1-L234F, L235E, P331S; 및 IgG1-C226S, p260S(여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
IgG의 반감기는 신생아 수용체 FcRn에 대한 이의 pH-의존적 결합에 의해 매개된다. 특정 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 DDpp 융합체에 신생아 수용체 FcRn을 결합하는 능력을 부여하는 면역글로불린 효과기 도메인 또는 면역글로불린 효과기 도메인의 유도체의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 FcRn에 대한 결합을 향상시키도록 변형된 면역글로불린 FcRn 결합 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Petkova et al., Int. Immunol. 18: 1759-1769 (2006); Dall'Acqua et al., J. Immunol.169: 5171-5180 (2002); Oganesyan et al., Mol. Immunol. 46: 1750-1755 (2009); Dall'Acqua et al., J. Biol. Chem. 281: 23514-23524 (2006), Hinton et al., J. Immunol. 176: 346-356 (2006); Datta-Mannan et al., Drug Metab. Dispos. 35: 86-94 (2007); Datta-Mannan et al., J. Biol. Chem. 282: 1709-1717 (2007)]; 국제 특허 제WO 06/130834호; 문헌[Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Yeung et al., J. Immunol. 182: 7663-7671 (2009)] 참조).
몇몇 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 pH 7.4가 아닌 pH 6.0에서 FcRn에 대한 선택적인 친화성을 갖도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다. 예의 방식에 의해서, DDpp 융합 단백질은 반감기를 증가시키는 하기 변형 중 하나 이상을 함유하는 항체 단편 또는 도메인을 함유할 수 있다: IgG1-M252Y, S254T, T256E; IgG1-T250Q, M428L; IgG1-H433K, N434Y; IgG1-N434A; 및 IgG1-T307A, E380A, N434A; 여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(내용의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 FcRn에 대한 결합을 감소시키도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다(예를 들어, 각각의 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Petkova et al., Int. Immunol. 18: 1759-1769 (2006); Datta-Mannan et al., Drug Metab. Dispos. 35: 86-94 (2007); Datta-Mannan et al., J. Biol. Chem. 282: 1709-1717 (2007); Strohl, Curr. Op. Biotechnol. 20: 685-691 (2009); 및 Vaccaro et al., Nat. Biotechnol. 23: 1283-1288 (2005)] 참조). 예의 방식에 의해서, DDpp 융합 단백질은 반감기를 감소시키는 하기 변형 중 하나 이상을 함유하는 항체 단편 또는 도메인을 함유할 수 있고: IgG1-M252Y, S254T, T256E; H433K, N434F, 436H; IgG1-I253A; 및 IgG1-P257I, N434H 및 D376V, N434H; 여기서 잔기의 넘버링은 카밧 등의 EU 인덱스의 것이다(내용의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition]).
또 다른 실시형태에 따라서, DDpp 융합 단백질은 238, 239, 246, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438, 및 439로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 영역(예를 들어, Fc 감마) 위치에 상응하는 이의 서열 내에 적어도 하나의 치환을 함유하도록 변형된 면역글로불린 효과기 도메인에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카밧 등(내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Kabat et al., Sequences of proteins of Immunological Interest, 1991 Fifth edition])의 EU 넘버링 시스템에 따른다. 구체적인 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 면역글로불린 효과기 도메인 유도체의 서열을 포함하고, 여기서 434번 위치에 상응하는 적어도 하나의 잔기는 A, W, Y, F 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이다. 또 다른 실시형태에 따라서, DDpp 융합 단백질은 하기 각각의 치환 S298A/E333A/K334A를 갖는 면역글로불린 효과기 단편 유도체의 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 K322A에 상응하는 치환을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 유도체를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 하기 치환 K246H, H268D, E283L, S324G, S239D 및 I332E 중 하나 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 유도체의 서열을 포함한다. 추가의 또 다른 실시형태에 따라서, DDpp 융합 단백질은 D265A/N297A에 상응하는 치환을 갖는 면역글로불린 효과기 도메인 유도체의 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 효과기 기능을 증가시키도록 당조작(glycoengineering)되거나 돌연변이된 면역글로불린 효과기 도메인의 서열을 포함한다. 예를 들어, DDpp에 함유된 불변 영역 도메인 서열의 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통한) 불활성화는 순환 DDpp 융합 단백질의 Fc 수용체 결합을 감소시킴으로써, 종양 국지화를 증가시킬 수 있다. 다른 경우에, 그것은 제공된 특정 실시형태와 일치하는 불변 영역 변형이 보체 결합을 완화하고, 따라서 접합된 세포독소의 혈청 반감기 및 비특이적 회합을 감소시키는 것일 수 있다. 불변 영역의 또 다른 변형을 사용하여 증가된 항원 특이성 또는 항체 가요성으로 인해 국소화 향상을 허용하는 다이설파이드 링키지 또는 올리고당 모이어티를 변형시킬 수 있다. 결과적인 생리학적 프로파일, 생체이용률 및 변형의 다른 생화학적 효과, 예컨대, 종양 국지화, 생체분포 및 혈청 반감기를 널리 공지된 면역학적 기술을 사용하여 과도한 실험 없이 용이하게 측정 및 정량할 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 면역글로불린 또는 다른 펩타이드 결합 분자를 위한 세포 표면 수용체, 예컨대, 면역글로불린 불변 영역을 위한 수용체(일반적으로 "Fc 수용체"("FcR")로 지칭되는 수용체의 클래스 포함)를 포함한다. 면역글로불린 중쇄 아이소타입의 제한된 하위세트와 상호작용하는 특이적 능력이 있거나, 또는 다양한 친화성으로 Fc 도메인과 상호작용하고/하거나, 특정 조건 하에 면역 효과기 세포의 제한된 하위세트 상에서 발현될 수 있는 FcR을 포함하여, 다수의 FcR이 구조적 및/또는 기능적으로 특징규명되었고, 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Kijimoto-Ochichai et al., Cell Mol. Life. Sci. 59: 648 (2002); Davis et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 266: 85 (2002); Pawankar, Curr. Opin. Allerg. Clin. Immunol. 1: 3 (2001); Radaev et al., Mol. Immunol. 38: 1073 (2002); Wurzburg et al., Mol. Immunol. 38: 1063 (2002); Sulica et al., Int. Rev. Immunol. 20: 371 (2001); Underhill et al., Ann. Rev. Immunol. 20: 825 (2002); Coggeshall, Curr. Dir. Autoimm. 5: 1 (2002); Mimura et al., Adv. Exp. Med. Biol. 495: 49 (2001); Baumann et al., Adv. Exp. Med. Biol. 495: 219 (2001); Santoso et al., Ital. Heart J. 2: 811 (2001); Novak et al., Curr. Opin. Immunol. 13: 721 (2001); Fossati et al., Eur. J. Clin. Invest. 31: 821 (2001)] 참조).
ADCC를 매개할 수 있는 세포는 면역 효과기 세포의 예이다. 다른 면역 효과기 세포는 자연 살해 세포, 종양-침윤 T 림프구(TIL), 세포독성 T 림프구 및 과립구 세포, 예컨대, 알레르기 반응 기전을 포함하는 세포를 포함한다. 따라서, 면역 효과기 세포는 골수 및 림프계 계통 내의 다양한 분화 단계에 있고 하나 이상의 유형의 기능성 세포 표면 FcR을 (발현할 필요는 없지만) 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조혈 기원의 세포, 예컨대, T 림프구, B 림프구, NK 세포, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 비만 세포, 혈소판, 적혈구, 및 전구체, 선조 (예를 들어, 조혈 모세포), 뿐만 아니라 이러한 세포의 휴지, 활성화 및 성숙 형태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 면역 효과기 세포는 면역 기능을 매개할 수 있는 비-조혈 기원의 세포, 예를 들어, 내피 세포, 각질형성세포, 섬유모세포, 파골세포, 상피 세포, 및 다른 세포를 포함할 수 있다. 면역 효과기 세포는 세포독성 또는 세포정지 사건 또는 세포내이입, 포식작용 또는 포액작용 사건을 매개하거나 또는 아포토시스 유도를 일으키거나 또는 미생물 면역 또는 미생물 감염의 중화를 일으키거나 또는 알레르기, 염증성, 과민성 및/또는 자가면역 반응을 매개하는 세포를 또한 포함할 수 있다.
반감기가 증가된 DDpp 융합 단백질
개시된 DDpp는 DDpp의 반감기 또는 안정성을 증가시키는 제2 펩타이드 도메인에 융합되거나 복합체화될 수 있다.
일 양상에서, DDpp는 폴리펩타이드의 용해도를 증가시키기 위해서 N-말단 및/또는 C-말단에서 1 또는 2개의 라이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 펩타이드의 합성, 취급 또는 사용을 용이하게 하는 하나 이상의 아미노산을 추가로 포함한다. 적합한 융합 단백질은 단백질 서열의 부분인 것으로 일반적으로 인식되지 않는 하나 이상의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 단편 또는 아미노산에 연결된 DDpp를 포함하는 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 일 양상에서, 융합 펩타이드는 2개 이상의 펩타이드의 전체 아미노산 서열을 포함하거나, 대안적으로 2개 이상의 펩타이드의 부분(단편)을 포함한다. 일부 양상에서, 펩타이드(예를 들어, 단백질 S-결합 펩타이드)는 예를 들어, 마커 단백질, 정제를 용이하게 하는 펩타이드, 다량체 단백질의 형성을 촉진시키는 펩타이드 서열 또는 상기 중 임의의 것의 단편 중 하나 이상에 작동 가능하게 연결된다. 적합한 융합 파트너는 His 태그, FLAG 태그, 스트렙 태그(strep tag) 및 myc 태그를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, DDpp는 폴리펩타이드의 반감기를 향상시키는 하나 이상의 모이어티에 융합된다. 반감기는 예를 들어, 신장 제거를 피하기 위해 DDpp의 분자량을 증가시키고/시키거나 FcRn-매개된 재순환 경로에 대한 결합 도메인을 포함시킴으로써 증가될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp는 알부민 폴리펩타이드 또는 이의 단편(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA))에 융합되거나 화학적으로 접합된다. 특정 실시형태에서, 융합 또는 화학적으로 접합된 알부민 단편은 전장 알부민 단백질의 10%, 25%, 50% 또는 75%를 포함한다. 다른 또는 대안적인 실시형태에서, DDpp는 생체내에 투여될 때 알부민에 결합하는 알부민 결합 도메인 또는 지방산에 융합되거나 복합체화된다. 알부민 결합 도메인의 예는 4-(p-아이오도페닐)-부탄산에서 유래된 모이어티인 "알부-태그"이다(Dumelin et al., Angew Chem. Int. Ed Engl. 47: 3196-3201 (2008)).
일 실시형태에서, DDpp는 트랜스페린 폴리펩타이드 또는 이의 단편(예를 들어, 인간 트랜스페린)에 융합되거나 화학적으로 접합된다. 특정 실시형태에서, 융합 또는 화학적으로 접합된 트랜스페린 단편은 전장 트랜스페린 단백질의 10%, 25%, 50% 또는 75%를 포함한다. 다른 또는 대안적인 실시형태에서, DDpp는 생체내에 투여될 때 트랜스페린에 결합하는 트랜스페린 결합 도메인에 융합되거나 복합체화된다.
일부 실시형태에서, DDpp는 프롤린-알라닌-세린 다량체(PASylation; 엑스엘-프로테인사(XL-Protein GmbH), 비-실제 반복부 펩타이드 서열(XTENylation, rPEG), 글리신 잔기의 동종중합체(HAPylation), 엘라스틴-유사 반복부(들) 서열(ELPylation; 예를 들어, 미국 특허 출원 제61/442,106호 참고(내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)), 인공 GLK(GLK 융합; 문헌[Huang et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 72: 435-41 (2010])) 또는 인간 CG 베타-소단위로부터의 CTP 펩타이드(CTP 융합)에 융합되거나 화학적으로 접합된다.
추가적인 DDpp 융합 단백질
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및/또는 AFP p26에 특이적으로 결합하고, 질환-관련 항원에 추가로 결합한다. 질환 관련 항원은 암 및/또는 특정 세포 유형(예를 들어, 과다증식 세포) 및/또는 병원체(예를 들어, 박테리아 세포(예를 들어, 결핵, 천연두, 및 탄저병), 바이러스(예를 들어, HIV), 기생충(예를 들어, 말라리아 및 리슈만편모충증), 진균 감염, 곰팡이, 마이코플라즈마)의 특징적인 항원, 프리온 항원, 또는 면역계의 장애와 연관된 항원일 수 있다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 치료제 또는 세포독성제에 접합된다.
추가의 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 검출, 다량체화, 상호작용 파트너와의 결합 또는 DDpp 활성의 특징규명을 용이하게 하는 하나 이상의 화학 모이어티(예를 들어, 표지)에 연결된다. 예시적인 화학 모이어티는 바이오틴이다. DDpp에 대한 접합에 적합한 다른 모이어티는 광감제, 염료, 형광 염료, 방사성핵종, 방사성 핵종함유 복합체, 효소, 독소 및 세포독성제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 감광제는 예를 들어 Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix.RTM., Cysview.TM., Laserphyrin, Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA 및 Amphinex를 포함한다. 추가의 실시형태에서, His 태그, FLAG 태그, 스트렙 태그 또는 myc 태그는 DDpp에 접합된다.
또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP, AFP p26 또는 이의 단편에 결합하고, 관심대상 표적 상에 존재하는 펩타이드 태그에 추가로 결합하는 DD를 포함한다. 이러한 펩타이드 태그는 펩타이드 태그를 함유하는 관심대상 표적을 검출 및/또는 부착시키는 유용한 수단을 제공한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은은 헥사히스티딜(His6) 태그, myc 태그 또는 FLAG 태그의 군으로부터 선택된 펩타이드 태그에 특이적으로 결합한다. 다른 펩타이드 태그는 본 명세서에 기술되어 있거나 또는 달리는 당업계에 공지되어 있다.
에피토프 태그를 갖는 DDpp 융합 단백질
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 펩타이드 에피토프 태그를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 태그는 헥사히스티딜(His6) 태그, myc 태그 및 FLAG 태그로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, 펩타이드 태그는 아비태그(태그의 바이오틴일화 및 스트렙타비딘으로의 단리를 허용함), 칼모둘린, E-태그, 혈구응집소(HA), S-태그, SBP-태그, 소프태그 1, 스트렙타비딘, 테트라 또는 폴리-시스테인, V5, VSV 및 Xpress 태그를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가로 폴리히스티딜 태그(6개 잔기 이외의 것)가 사용될 수 있다. 추가 실시형태에서, 공유 펩타이드 태그, 단백질 태그 등이 사용될 수 있다. 공유 펩타이드 태그는 isopeptag(pilinC 단백질에 공유 결합함), Spytag(SpyCatcher 단백질에 공유 결합함), 및 Snooptag(SnoopCatcher 단백질에 공유 결합함)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 더 추가의 실시형태에서, 바이오틴 카복실 담체 단백질(biotin carboxyl carrier protein: BCCP), 글루타티온-s-트랜스퍼라제, 녹색 형광 단백질(또는 다른 형광단), Halo 태그, Nus 태그, 티오레독신 및 Fc 태그를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 단백질 태그가 선택적으로 사용될 수 있다. 더 추가의 실시형태에서, 다수의 유형의 태그가 사용될 수 있다. 더 추가의 실시형태에서, 어떠한 태그도 사용되지 않는다. 더 추가의 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 제거 가능한 태그를 포함한다. 본 명세서에 개시된 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 도메인이 실시형태에 따라서 사용될 수 있다.
DDpp링커
용어 "링커", 및 "스페이서"는 달리 독립적인 기능성 도메인을 연결하는 기능을 하는 펩타이드 또는 다른 화학 링키지를 지칭하도록 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 일 실시형태에서, DDpp 내의 링커는 DDpp와 달리 비의존적인 기능성 도메인을 함유하는 또 다른 폴리펩타이드 성분 사이에 위치된다. 2개 이상의 연결된 DDpp를 커플링시키기에 적합한 링커는 당업자에게 명백할 것이고, 펩타이드, 단백질 또는 다른 유기 분자를 연결하기 위해서 당업계에서 일반적으로 사용되는 임의의 링커일 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 링커는 약제학적 용도를 위해서 의도되는 단백질 또는 폴리펩타이드를 작제하기에 적합하다.
단일-쇄 아미노산 서열에서 DDpp 융합 단백질의 DDpp 및 추가 성분을 작동 가능하게 연결하기에 적합한 링커는 폴리펩타이드 링커, 예컨대, 글리신 링커, 세린 링커, 혼합 글리신/세린 링커, 글리신- 및 세린-풍부 링커, 또는 상당히 극성인 폴리펩타이드 단편으로 구성된 링커를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 링커는 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 라이신으로부터 선택된 다수의 아미노산으로 구성된다. 일 실시형태에서, 링커는 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 아스파트산, 트레오닌, 글루타민, 및 라이신으로부터 선택된 다수의 아미노산으로 구성된다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질 링커는 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 및 라이신으로부터 선택된 아미노산 중 하나 이상으로 구성된다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질 링커는 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 아스파트산, 트레오닌, 글루타민 및 라이신으로부터 선택된 아미노산 중 하나 이상으로 구성된다. 또 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질 링커는 입체적으로 방해되지 않은 다수의 아미노산으로 구성된다. 또 다른 실시형태에서, 다수의 아미노산이 글리신, 세린 및/또는 알라닌인 링커이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 폴리글리신(예컨대, (Gly)5(서열번호935), 및 (Gly)8(서열번호 936), 폴리(Gly-Ala) 및 폴리알라닌으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 Gly-Gly-Gly-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열번호 4)의 서열을 함유한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 Gly-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열번호 5)의 서열을 함유한다.
일 실시형태에서, DDpp 융합체는 DDpp 융합 단백질의 또 다른 성분에 직접 부착된(즉, 링커 없이) DDpp를 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합체는 DDpp 융합체의 또 다른 성분에 직접 부착된 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4개의 DDpp를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, DDpp는 링커를 통해서 DDpp 융합 단백질의 또 다른 성분에 작동 가능하게 연결될 수 있다. DDpp 융합 단백질은 단일 링커, 다수의 링커를 함유할 수 있거나 링커를 함유하지 않을 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp 융합체는 링커 펩타이드를 통해서 DDpp 융합 단백질의 또 다른 성분에 작동 가능하게 연결된 DDpp를 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합체는 링커 펩타이드를 통해서 DDpp 융합 단백질의 또 다른 성분에 작동 가능하게 연결된 적어도 2, 3, 4 또는 5개의 DD를 포함한다.
링커는 DDpp가 관심대상 표적, 예컨대, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26에 결합하는 것을 가능하게 하는 방식으로 DDpp를 작동 가능하게 연결할 수 있는 한 임의의 크기 또는 조성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 약 1 내지 약 100개의 아미노산, 약 1 내지 50개의 아미노산, 약 1 내지 20개의 아미노산, 약 1 내지 15개의 아미노산, 약 1 내지 10개의 아미노산, 약 1 내지 5개의 아미노산, 약 2 내지 20개의 아미노산, 약 2 내지 15개의 아미노산, 약 2 내지 10개의 아미노산 또는 약 2 내지 5개의 아미노산이다. 링커(들)의 길이, 가요성 정도 및/또는 다른 특성이 관심대상 표적 또는 하나 이상의 다른 관심대상 표적 단백질에 대한 친화성, 특이성 또는 결합능을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 제공된 DD 함유 단백질의 특성에 약간의 영향을 미칠 수 있다는 것이 명백할 것이다. 2개 이상의 링커가 어댑터 또는 DDpp 융합 단백질에서 사용되는 경우, 이러한 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 맥락 및 개시내용에서, 당업자는 DDpp 융합 단백질의 DDpp 및 다른 성분을 작동 가능하게 연결하기 위한 목적으로 최적의 링커 조성 및 길이를 일상적으로 결정할 수 있을 것이다.
링커는 또한 비-펩타이드 링커, 예컨대, 알킬 링커 또는 PEG 링커일 수 있다. 예를 들어, 알킬 링커, 예컨대, -NH-(CH2)s-C(0)-(여기서 s는 2 내지 20임)가 사용될 수 있다. 이들 알킬 링커는 임의의 비입체 장애기, 예컨대, 저급 알킬, (예를 들어, C1-C6) 저급 아실, 할로겐(예를 들어, Cl, Br), CN, NH2, 페닐 등에 의해서 추가로 치환될 수 있다. 예시적인 비-펩타이드 링커는 PEG 링커이다. 특정 실시형태에서, PEG 링커는 약 100 내지 5000kDa 또는 약 100 내지 500kDa의 분자량을 갖는다.
화학적 가교에 의해 DDpp 융합 단백질 성분을 커플링시키에 적합한 링커는 동종-이작용성 화학적 가교 화합물, 예컨대, 글루타알데하이드, 이미도에스터, 예컨대, 다이메틸 아디프이미데이트(DMA), 다이메틸 수베 르이미데이트(DMS) 및 다이메틸 피멜이미데이트(DMP) 또는 N-하이드록시석신이미드(NHS) 에스터, 예컨대, 다이티오비스(석신이미딜프로피오네이트)(DSP) 및 다이티올비스(설포석신이미딜프로피오네이트)(DTSSP)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 가교를 위해서 이종-이작용성 시약의 DDpp 융합 단백질 성분을 커플링시키기에 적합한 링커의 예는 1개의 아민-반응성 단부 및 다른 단부의 설프하이드릴-반응성 모이어티, 또는 한 단부의 NHS 에스터 및 SH-반응성 기(예를 들어, 말레이미드 또는 피리딜)가 있는 가교제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질 내의 하나 이상의 링커는 절단성이다. 절단성 링커의 예는 비제한적으로 다양한 유형의 프로테아제(시험관내 또는 생체내), 예컨대, Tev, 트롬빈, Xa 인자, 플라스민(혈액 프로테아제), 메탈로프로테아제, 카텝신(예를 들어, GFLG 등) 및 다른 신체 구획에서 발견되는 프로테아제에 의해서 인식되는 펩타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 링커는 세포 내의 DDpp 또는 세포독성제의 방출을 용이하게 하는 "절단 가능한 링커"이다. 예를 들어, 조성물이 세포 내로 내재화되었을 때 DDpp 또는 세포독성제와 융합 파트너 간의 공유 부착이 세포 내에서 절단되는 것이 바람직한 경우에 산-불안정 링커(예를 들어, 하이드라존), 프로테아제-민감성(예를 들어, 펩티다제-민감성) 링커, 광불안정 링커, 다이메틸 링커 또는 다이설파이드-함유 링커(문헌[Chari, Can. Res. 52: 127-131 (1992)]; 미국 특허 제5,208,020호; 및 미국 출원 공개 제20090110753호(각각의 내용 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨) 참조)를 사용할 수 있다. 용어 "세포 내에서 절단되는" 및 "세포내 절단"은 즉, DDpp와 세포독성제, DDpp와 융합 파트너, 또는 2개의 DDpp 간의 링커를 통해서 연결된, 공유 부착이 파괴되어, 유리 DDpp 및/또는 세포독성제가 세포 내부에서 해리되게 하는 DDpp 약물 접합체 상에서의 세포 내부에서의 대사 과정 또는 반응을 지칭한다.
링커 최적화는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 달리 공지된 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 표적 분자 및/또는 또 다른 DDpp 융합 단백질 성분에 결합하는 DDpp의 능력, 예컨대, 항원에 결합하는 항체 도메인 또는 단편의 능력을 파괴하지 않는다.
화학 접합체로서의 DDpp
DDpp 융합 단백질은 관심대상 표적에 대한 특이적 결합을 촉진하는 어댑터가 다양한 화합물, 예컨대, 형광 염료, 방사성 동위원소, 크로마토그래피 조성물(예를 들어, 비드, 수지, 겔 등) 및 화학치료제와 화학적으로 접합될 수 있다. DDpp 접합체는 진단, 분석, 제조 및 치료 용도를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 용도를 갖는다.
DD 서열 내에 시스테인이 내재적으로 결여되는 것은 부위-특이적 접합을 위해 고유한 시스테인을 도입할 기회를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 적어도 하나의 반응성 잔기를 함유한다. 반응성 잔기는, 예를 들어, 접합체, 예컨대, 화학치료 약물의 부착을 위한 부위로서 유용하다. 반응성 잔기는, 예를 들어, 시스테인, 라이신 또는 또 다른 반응성 잔기일 수 있다. 따라서, N- 또는 C-말단 중 하나에서 또는 DDpp 서열 내에서 시스테인이 DDpp에 부가될 수 있다. 시스테인이 DDpp의 서열 내의 또 다른 아미노산을 치환할 수 있다. 추가적으로, 라이신이 어느 한쪽 단부 또는 DDpp 서열 내에서 DDpp에 부가될 수 있고/있거나 라이신이 DDpp의 서열 내의 또 다른 아미노산을 치환할 수 있다. 일 실시형태에서, 반응성 잔기(예를 들어, 시스테인, 라이신 등)은 DD의 루프 서열(예를 들어, 서열번호 11 내지 949 및 950의 아미노산 잔기 22 내지 24 및 46 내지 49) 내에 위치된다. 일 실시형태에서, 반응성 잔기가 DDpp 융합체의 성분 사이에 위치하고, 예를 들어, DDpp와 DDpp 융합 단백질의 다른 성분 사이에 위치하는 링커 내에 위치한다. 반응성 잔기(예를 들어, 시스테인, 라이신 등)는 DDpp 또는 DDpp 융합 단백질의 다른 성분의 서열 내에 위치될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp 또는 DDpp 융합 단백질은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개의 반응성 잔기를 포함한다. 일 실시형태에서, DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질은 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 시스테인 잔기를 포함한다.
BCMA-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 BCMA 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 BCMA-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, 참조 BCMA-DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 BCMA-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 BCMA에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) BCMA-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 11 내지 305 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 11 내지 305 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 BCMA의 에피토프에 결합하는 BCMA-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DD는 서열번호 7로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 BCMA 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, Fc 단백질은 변이체 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 BCMA-결합 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP 또는 AFP p26 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(예를 들어, 서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7), CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMA-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
CD123-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CD123에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 CD123 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 CD123-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 4307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CD123-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CD123에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) CD123-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 307 내지 739 및 740으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 307 내지 739 및 740으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 CD123의 에피토프에 결합하는 CD123-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질의 DD는 서열번호 8로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CD123에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 CD123-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD123-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
CS1-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 CS1에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 CS1 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 CS1-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 CS1-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CS1에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) CS1-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 896 내지 909 및 910으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 896 내지 909 및 910으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 CS1의 에피토프에 결합하는 CS1-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질의 DD는 서열번호 925로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 CS1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 CS1-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CS1-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
HER2-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 HER2에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DD는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 HER2 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 암 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 HER2-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 HER2-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 HER2에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) HER2-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 911 내지 949 및 950으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 911 내지 949 및 950으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 HER2의 에피토프에 결합하는 HER2-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질의 DD는 서열번호 927로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 HER2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 HER2-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 AFP(서열번호 9) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 AFP p26(서열번호 10) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 융합 단백질은 서열번호 10, 928, 929, 930, 931, 932, 933 또는 934의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편(예를 들어, AFP 및 AFP p26)의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 HER2(서열번호 927)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
AFP-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 AFP 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 AFP-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 4741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 AFP에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) AFP-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 741 내지 873 및 874로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 741 내지 873 및 874로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 AFP의 에피토프에 결합하는 AFP-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD의 변이체인 AFP-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)에 작동 가능하게 연결된 AFP에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 Fc 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 AFP-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
AFP p26-결합 DDpp
일부 실시형태에서, DDpp의 DD는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp의 DD는 서열번호 10으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp는 단일 표적에 결합하는 다수의 표적-결합 도메인(예를 들어, 이량체, 삼량체 등)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 동일한 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하고, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 추가의 상이한 DD 또는 AFP p26 또는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 표적-결합 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD)를 포함하고, 하나 이상의 추가의 DD 또는 하나 이상의 암 항원에 결합하는 다른 표적-결합 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 상이한 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD) 및 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 상이한 암 세포의 표면 상에서 발현되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 DD를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 본 명세서에 개시된 AFP p26-결합 DD(참조 DD)의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 4741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD의, 아미노산 잔기 1 내지 22, 29 내지 46 및 52 내지 72에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 AFP p26-결합 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 또는 비-보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내니 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 보존적 치환을 함유한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DD 변이체의 서열은 서열번호 741 내지 874 및 886 내니 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 참조 DD의, 아미노산 잔기 2 내지 6, 8 내지 10, 12, 13, 15 내지 17, 19, 20, 29, 30, 32 내지 34, 36, 37, 39 내지 41, 43, 44, 52 내지 55, 57 내지 59, 61, 62, 64 내지 66 및 68 내지 70에 상응하는 위치 내에 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 1 내지 3, 1 내지 5 또는 1 내지 10개의 비-보존적 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 AFP p26에 대한 참조 DD의 결합을 완전히 또는 부분적으로 차단하는(예를 들어, 에피토프와 중첩) AFP p26-결합 DDpp를 제공하며, 여기서 참조 DD는 서열번호 741 내지 873 및 874로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 741 내지 873 및 874로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 참조 DD와 동일한 AFP p26의 에피토프에 결합하는 AFP p26-결합 DDpp를 제공한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 서열번호 9로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, DDpp는 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD의 변이체인 AFP p26-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 전장 항체 또는 항체의 일부(단편)에 작동 가능하게 연결된 AFP p26에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 Fc 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 전장 IgG 항체(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG2 또는 IgG4)를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 암 항원에 특이적으로 결합하는 전장 항체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 상업적으로 승인된 치료 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, MEDI-551, 에프라투주맙, 벨리무맙, 타발루맙, AMG-557, MEDI-570 및 NN882)를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp는 Fc 융합 단백질이다. 추가 실시형태에서, Fc 융합 단백질은 변이체 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 혈청 단백질에 작동 가능하게 연결된 AFP p26-결합 DD를 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 단편 또는 혈청 단백질의 항원 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 혈청 단백질의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 추가 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37, TSLPR, IL7R 및 gp96로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 세포 표면 수용체의 세포외 도메인의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 BCMA(서열번호 7) 또는 CD123(서열번호 8) 또는 CS1(서열번호 925)의 세포외 도메인의 단편을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp는 CD19, CD20, CD22, HVEM, BTLA, DR3, CD37; TSLPR, IL7R 및 gp96으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 함유한다.
추가 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질) 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함한다. 다른 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, AFP p26-결합 DDpp 융합 단백질은 세포내 단백질(예를 들어, 핵 단백질)의 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 10 내지 500, 10 내지 400, 10 내지 300, 10 내지 200, 10 내지 100 또는 10 내지 50개 아미노산 잔기로 이루어진 단편을 포함한다.
DDpp를 암호화하는 핵산 및 핵산을 함유하는 벡터가 또한 제공된다. 핵산 및 벡터를 함유하는 숙주 세포(바이러스 입자 포함)가 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 표면 상에 변이체 DD를 디스플레이하는 원핵생물 또는 진핵생물이다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 표면 상에 변이체 DD를 디스플레이한다. 추가 실시형태에서, 숙주 세포는 표면 상에 변이체 DD를 디스플레이하는 파지이다. 추가 실시형태에서, 숙주 세포는 표면 상에 변이체 DD 융합 단백질을 발현하는 인간 면역 세포이다.
DDpp 효능제는 일부 방식에서 DDpp 표적의 생물학적 활성을 증가시키거나 향상시키거나 또는 DDpp 표적의 공지된 효능제에 대등한 생물학적 활성을 갖는 DDpp를 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, DDpp는 그것이 결합하는 표적의 길항제이다. DDpp 길항제는 DDpp 표적 단백질의 생물학적 활성을 완전히 또는 부분적으로 차단하거나 또는 일부 방식에서 방해하거나 또는 DDpp 표적 단백질의 공지된 길항제 또는 저해제에 대등한 생물학적 활성을 갖는 DDpp를 지칭한다.
"표적에 대한 결합 친화성", "표적에 대한 결합" 등과 같은 표현은 친화성 상수, 예를 들어, 주어진 항원 농도에서 회합 및 해리되는 DDpp의 양을 결정하는 것을 통해 직접적으로 측정될 수 있는 폴리펩타이드의 특성을 지칭한다. 경쟁 분석, 평형 분석 및 미세열량측정 분석 및 표면 플라즈몬 공명 상호작용을 기초로 하는 실시간 상호작용 분석(예를 들어, Biacore(등록상표) 기기를 사용함)과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는 상이한 방법을 사용하여 분자 상호작용을 특징규명할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Neri et al., Tibtech 14: 465-470 (1996) 및 Jansson et al., J. Biol. Chem. 272: 8189-8197 (1997)]에 기술되어 있다.
주어진 DDpp 결합 사건에 대한 친화성 요건은 결합 매트릭스의 조성 및 복잡도, DDpp 및 표적 분자 둘 다의 결합가 및 밀도 및 DDpp의 기능적 응용을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 다양한 요인에 의존적이다. 일 실시형태에서, DDpp는 5×10-3M, 10-3M, 5×10-4M, 10-4M, 5×10-5M 또는 10-5M 이하의 해리 상수(KD)로 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 5×10-6M, 10-6M, 5×10-7M, 10-7M, 5×10-8M 또는 10-8M 이하의 KD로 관심대상 표적에 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 5×10-9M, 10-9M, 5×10-10M, 10-10M, 5×10-11M, 10-11M, 5×10-12M, 10-12M, 5×10-13M, 10-13M, 5×10-14M, 10-14M, 5×10-15M 또는 10-15M 이하의 KD로 관심대상 표적에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제공된 DDpp는 10-4M 내지 10-5M, 10-5M 내지 10-6M, 10-6M 내지 10-7M, 10-7M 내지 10-8M, 10-8M 내지 10-9M, 10-9M 내지 10-10M, 10-10M 내지 10-11M 및 10-11M 내지 10-12 M의 군으로 이루어진 군으로부터 선택된 해리 상수를 갖는다.
일부 실시형태에서, DDpp는 활성 형태의 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 결합한다. 일 실시형태에서 DDpp는 활성 형태의 관심대상 표적에 가역적으로 결합하고, 또한 활성 형태의 결합된 표적을 방출시킨다. 일부 실시형태에서 DDpp는 네이티브 형태의 관심대상 표적에 결합한다. 구체적인 실시형태에서, DDpp는 10-10sec-1, 5×10-9sec-1, 10-9sec-1, 5×10-8sec-1, 10-8sec-1, 5×10-7sec-1, 10-7sec-1, 5×10-6sec-1, 10-6sec-1, 5×10-5sec-1, 10-5sec-1, 5×10-4sec-1, 10-4sec-1, 5×10-3sec-1, 10-3sec-1, 5×10-2sec-1, 10-2sec-1, 5×10-1sec-1 또는 10-1sec-1 이상의 오프-레이트 또는 Koff로 관심대상 표적에 결합한다.
KD 및 오프-레이트를 결정하기 위한 결합 실험은 [pH 6.0, 0.01% Tween 2], [pH 6.0, 0.1% 젤라틴], [pH 5.0, 0.01% Tween 2], [pH 9.0, 0.1% Tween 2], [pH 6.0, 15% 에틸렌 글리콜, 0.01% Tween 2], [pH 5.0, 15% 에틸렌 글리콜, 0.01% Tween 2], 및 [pH 9.0, 15% 에틸렌 글리콜, 0.01% Tween 2]을 포함하지만 이들 제한되지 않는 다수의 조건에서 수행될 수 있다. 이러한 용액을 제조하는 완충제는 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있고, 최종 용액의 원하는 pH에 크게 의존적이다. 저-pH 용액(pH 5.5 미만)은, 예를 들어, 시트레이트 완충제, 글리신-HCl 완충제 또는 석신산 완충제에서 제조될 수 있다. 고-pH 용액은, 예를 들어, Tris- HCl, 포스페이트 완충제, 또는 중탄산나트륨 완충제에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 최적 pH 및/또는 염 농도를 결정하기 위한 목적으로 당업자는 다수의 조건을 KD 및 오프-레이트를 결정하는데 일상적으로 사용할 수 있다.
일 실시형태에서, DDpp는 0.1 내지 10-7sec-1, 10-2 내지 10-7sec-1, 또는 0.5×10-2 내지 10-7sec-1 범위의 KOff로 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 5×10-2sec-1, 10-2sec-1, 5×10-3sec-1 또는 10-3sec-1 미만의 오프 레이트(KOff)로 관심대상 표적에 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 5×10-4sec-1, 10-4sec-1, 5×10-5sec-1 또는 10-5sec-1, 5×10-6sec-1, 10-6sec-1, 5×10-7sec-1 또는 10-7sec-1 미만의 오프 레이트(KOff)로 관심대상 표적에 결합한다.
일 실시형태에서, DDpp는 103 내지 107M-1sec-1, 103 내지 106M-1sec-1, 또는 103 내지 105M-1sec-1 범위의 KOn으로 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 103M-1sec-1, 5×103M-1sec-1, 104M-1sec-1, 또는 5×104M-1sec-1 초과의 온 레이트(KOn)로 관심대상 표적에 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp는 105M-1sec-1, 5×105M-1sec-1, 106M-1sec-1 또는 5×106M-1sec-1 또는 107M-1sec-1 초과의 KOn으로 관심대상 표적에 결합한다.
개시된 DDpp를 암호화하는 핵산 분자는, 이들 핵산 분자를 함유하는 벡터, 이들 핵산 벡터를 함유하는 숙주 세포 및 DDpp-알부민 융합 단백질의 제조 방법 및 이들 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포의 사용 방법과 마찬가지로 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 또한 DDpp-알부민 융합 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 이러한 제형은 환자, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간에서 질환 또는 질환 증상을 치료, 예방, 개선 또는 진단하는 방법에 사용될 수 있고, 이 방법은 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
DDpp의 생산
개시된 DDpp는 당업계에 공지된 상업적으로 입수 가능한 시약 및 기술을 사용하여 일상적으로 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp는 당업계에 공지된 고체상 합성 기술, 예컨대, 문헌[Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1963); Davis et al., Biochem. Intl. 10: 394-414 (1985); Larsen et al., J. Am. Chem. Soc. 115: 6247 (1993); Smith et al., J. Peptide Protein Res. 44: 183 (1994); O'Donnell et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 6070 (1996); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman (1969); Finn et al., The Proteins, 3.sup.rd ed., 2: 105-253 (1976); 및 Erickson et al., The Proteins, 3.sup.rd ed., 2: 257-527 (1976)]에 의해서 합성된다. 본 개시내용은 합성 펩타이드를 고려한다. 대안적으로, 펩타이드는 개시된 DDpp를 암호화하는 핵산을 숙주 세포 내에 도입함으로써 재조합에 의해서 발현되며, 이것은 배양되어 펩타이드를 발현한다. 이러한 펩타이드는 배양 배지 또는 세포 펠릿으로부터 정제된다.
제공된 방법을 실행하는데 유용한 DDpp의 생산을 당업계에 공지된 화학적 합성, 반-합성 방법, 및 재조합 DNA 방법을 위한 다양한 표준 기술을 사용하여 수행할 수 있다. DDpp를 개별적으로 또는 다중-도메인 융합 단백질의 일부로서 가용성 작용제 및 세포 회합된 단백질로서 생산하는 방법이 또한 제공된다.
선택적으로, 참조 서열 및/또는 변형된 폴리펩타이드(예를 들어, DDpp)는 탈면역화될 수 있다. 예를 들어, DDpp에 대한 잠재적인 면역 반응을 감소시키거나 제거하기 위해, 잠재적으로 면역원성인 잔기 또는 모티프를 식별하여 변형시킬 수 있다. DDpp의 생산, 선택 및 단리의 각종 실시형태에 관한 추가적인 상세사항이 하기에서 더욱 상세하게 제공된다.
DDpp의 재조합 발현
일부 실시형태에서, DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질은 "재조합 방식으로 제조된다"(즉, 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된다). DDpp 융합 단백질을 합성하는데 이용 가능한 예시적인 재조합 방법은 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기반 합성, 콘카테머화, 심리스(seamless) 클로닝 및 재귀적 방향성 결찰(recursive directional ligation: RDL)을 포함지만 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Meyer et al., Biomacromolecules 3: 357-367 (2002), Kurihara et al., Biotechnol. Lett. 27: 665-670 (2005), Haider et al., Mol. Pharm. 2: 139-150 (2005); 및 McMillan et al., 32: 3643-3646 (1999)] 참조).
DDpp를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산이 또한 제공된다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 하나 이상의 발현 제어 요소를 선택적으로 추가로 포함한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드가 하나 이상의 프로모터 또는 전사 인핸서, 리보솜 결합 부위, 전사 종결 신호 및 폴리아데닐화 신호를 발현 제어 요소로서 포함할 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 임의의 적합한 벡터 내에 삽입될 수 있고, 이는 발현을 위해 임의의 적절한 숙주 세포 내에 함유될 수 있다.
전형적으로, DDpp를 암호화하는 핵산의 발현은 DDpp를 암호화하는 핵산을 발현 벡터 내의 프로모터에 작동 가능하게 연결함으로써 달성된다. 전형적인 발현 벡터는 원하는 핵산 서열의 발현을 조절하는데 유용한 전사 및 번역 종결인자, 개시 서열 및 프로모터를 함유한다. 당업계에 공지된 방법을 사용하여, DDpp를 암호화하는 핵산 서열을 적합한 전사/번역 제어 신호와 함께 함유하는 발현 벡터를 일상적으로 작제할 수 있다. 이러한 방법은 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 재조합/유전자 재조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 포유동물 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 당업계에 공지된 임의의 적절한 발현 숙주에서 폴리뉴클레오타이드의 발현을 수행할 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp를 암호화하는 핵산 서열이 적합한 프로모터 서열에 작동 가능하게 연결되어 이러한 핵산 서열이 숙주에서 DDpp로 전사 및/또는 번역된다. 이. 콜라이에서의 발현에 유용한 프로모터는 T7 프로모터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, DDpp 암호화 핵산을 포함하는 벡터가 DDpp의 발현을 위해 숙주 세포(예를 들어, 파지미드) 내로 도입된다. 치료제를 암호화하는 삽입물이 전사될 수 있는 한, 벡터는 에피솜으로 남을 수 있거나 또는 염색체에 통합될 수 있다. 표준 재조합 DNA 기술에 의해 벡터를 작제할 수 있다. 벡터는 원핵생물 또는 진핵생물 세포에서의 복제 및 발현에 사용되는, 플라스미드, 파지, 코스미드, 파지미드, 바이러스 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 유형일 수 있다. 당업자는 광범위한 전사 신호, 예컨대, 프로모터 및 RNA 중합효소가 프로모터 상에 결합하는 것을 조절하는 다른 서열을 포함하여, 당업계에 공지된 광범위한 성분(예컨대, 발현 제어 요소)이 이러한 벡터 내에 포함될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 벡터가 발현될 세포에서 효과적인 것으로 공지되어 있거나 입증된 임의의 프로모터를 DDpp의 발현을 개시시키는데 사용할 수 있다. 적합한 프로모터는 유도성일 수 있거나(예를 들어, 조절됨), 또는 구성적일 수 있다. 적합한 프로모터의 비제한적인 예는 SV40 초기 프로모터 영역, 라우스 육종 바이러스의 3' 긴 말단 반복물 내에 함유된 프로모터, HSV-1(단순 헤르페스 바이러스-1) 티미딘 카이나제 프로모터, 메탈로티오네인 유전자의 조절 서열 등, 뿐만 아니라 조직 특이성을 나타내고 트랜스제닉 동물에서 이용된 하기의 동물 전사 제어 영역을 포함한다: 췌장 세엽 세포에서 활성인 엘라스타제 I 유전자 제어 영역; 췌장 베타 세포에서 활성인 인슐린 유전자 제어 영역, 고환, 유방, 림프 및 비만 세포에서 활성인 마우스 유방 종양 바이러스 제어 영역, 간에서 활성인 알부민 유전자 제어 영역, 간에서 활성인 알파-태아단백질 유전자 제어 영역, 간에서 활성인 알파 1-안티트립신 유전자 제어 영역, 적혈구 세포에서 활성인 베타-글로빈 유전자 제어 영역, 뇌 내의 희소돌기아교세포에서 활성인 미엘린 염기성 단백질 유전자 제어 영역, 골격근에서 활성인 마이오신 경쇄-2 유전자 제어 영역, 및 시상하부에서 활성인 성선자극호르몬 방출 호르몬 유전자 제어 영역. 특정 실시형태에서, 프로모터는 림프 세포에서 활성인 면역글로불린 유전자 제어 영역이다.
일 실시형태에서, DDpp를 암호화하는 하나 또는 여러 개의 핵산이 구성적 프로모터 또는 대안적으로 조절 발현 시스템의 제어 하에 발현된다. 적합한 조절 발현 시스템은 테트라사이클린-조절 발현 시스템, 엑디손 유도성 발현 시스템, lac-스위치 발현 시스템, 글루코코티코이드-유도성 발현 시스템, 온도-유도성 프로모터 시스템 및 메탈로티오네인 금속-유도성 발현 시스템을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DDpp를 암호화하는 여러 개의 상이한 핵산이 숙주 세포 시스템 내에 함유되는 경우, 핵산 중 일부는 구성적 프로모터의 제어 하에 발현될 수 있는 한편, 다른 것은 조절 프로모터의 제어 하에 발현될 수 있다. 웨스턴 블롯 분석 및 노던 블롯 분석을 포함하는, 당업계에 공지된 방법에 의해 발현 수준을 결정할 수 있다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 DDpp를 암호화하는 핵산을 발현하는데 이용할 수 있다. DDpp(예를 들어, 개별 DD 소단위 또는 DDpp 융합체) 또는 이의 부분 또는 단편을 암호화하는 핵산을 함유하는 벡터는 플라스미드 벡터, 단일 및 이중-가닥 파지 벡터, 뿐만 아니라 단일 및 이중-가닥 RNA 또는 DNA 바이러스 벡터를 포 함한다. 공지된 감염 및 형질도입 기술을 사용하여 파지 및 바이러스 벡터는 패키징 또는 캡슐화된 바이러스의 형태로 숙주 세포 내로 도입될 수도 있다. 또한, 바이러스 벡터는 복제 수용성일 수 있거나 또는 대안적으로 복제 결함성일 수 있다. 대안적으로, 무세포 번역 시스템을 또한 사용하여, DNA 발현 작제물로부터 유래된 RNA를 사용하여 단백질을 생산할 수 있다(예를 들어, 각각의 내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 제WO86/05807호 및 WO89/01036; 및 미국 특허 제5,122,464호 참조).
일반적으로, 임의의 유형의 세포 또는 배양된 세포주를 본 명세서에서 제공되는 DDpp를 발현하는데 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조작된 숙주 세포를 생성시키는데 사용되는 배경 세포주는 파지, 박테리아 세포, 효모 세포 또는 포유동물 세포이다. 다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 DDpp 융합 단백질의 암호 서열을 발현하는데 사용할 수 있다. 포유동물 세포를 관심대상 표적의 암호 서열 및 융합 폴리펩타이드의 암호 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포 시스템으로서 사용할 수 있다.
세포는 형질전환 또는 트랜스제닉 본성의 유기체(인간 포함), 배양물 또는 세포주로부터의 1차 단리물일 수 있다. 일부 실시형태에서 숙주 세포는 인간 세포이다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 인간 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 인간 환자로부터 유래된다.
유용한 숙주 세포는 미생물, 예컨대, DDpp 암호 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예를 들어, 이. 콜라이 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)); DDpp 암호 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces), 피키아(Pichia)); DDpp 암호 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; DDpp 암호 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 컬리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 또는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 포유동물 세포 시스템이 DDpp를 생산하는데 사용된다. 포유동물 세포 시스템은 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 전형적으로 이용한다.
DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질의 생산에서 숙주 세포로서 유용한 원핵생물은 그램 음성 또는 그램 양성 생물, 예컨대, 이. 콜라이 및 비. 서브틸리스를 포함한다. 원핵생물 숙주 세포에서 사용하기 위한 발현 벡터는 하나 이상의 표현형 선택 마커 유전자(예를 들어, 항생제 저항성을 부여하거나 자가영양성 요건을 공급하는 단백질을 암호화하는 유전자)를 일반적으로 함유한다. 유용한 원핵생물 숙주 발현 벡터의 예는 pKK223-3(파마시아사(Pharmacia), 스웨덴 업살라 소재), pGEM1(프로메가사(Promega), 미국 위스콘신주 소재), pET(노바젠사(Novagen), 미국 위스콘신주 소재) 및 pRSET(인비트로젠사(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 소재), 벡터 시리즈를 포함한다(예를 들어, 문헌[Studier, J. Mol. Biol. 219: 37 (1991) 및 Schoepfer, Gene 124: 83 (1993)] 참조). 원핵생물 숙주 세포 발현 벡터에서 빈번하게 사용되는 예시적인 프로모터 서열은 T7(Rosenberg et al., Gene 56:125-135 (1987)), 베타-락타마제(페니실리나제), 락토스 프로모터 시스템(문헌[Chang et al., Nature 275:615 (1978); 및 Goeddel et al., Nature 281:544 (1979)]), 트립토판(trp) 프로모터 시스템(Goeddel et al., Nucl. Acids Res. 8:4057, (1980)), 및 tac 프로모터(Sambrook et al., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.)를 포함한다.
일 실시형태에서, DDpp의 암호 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 세포, 예컨대, 미국 출원 제60/344,169호 및 국제 특허 공개 제WO03/056914호(비-인간 진핵생물 숙주 세포에서 인간-유사 당단백질을 생산하는 방법) (이들 각각의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 교시된 발현 시스템을 포함하여 진핵생물 숙주 세포 시스템이 사용된다. 제공된 조성물, 예컨대, DD를 생산하는데 사용될 수 있는 예시적인 효모는 사카로마이세스, 피키아, 악티노마이세테스(Actinomycetes) 및 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 속으로부터의 효모를 포함한다. 효모 벡터는 2mu 효모 플라스미드로부터의 복제 기원 서열, 자가 복제 서열(ARS), 프로모터 영역, 폴리아데닐화용 서열, 전사 종결용 서열 및 선택 마커 유전자를 전형적으로 함유한다. 효모 발현 작제물 내의 프로모터 서열의 예는 메탈로티오네인, 3-포스포글리세레이트 키나제(Hitzeman, J. Biol. Chem. 255:2073 (1980)) 및 다른 당분해 효소, 예컨대, 엔올라제, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 데카복실라제, 포스포프룩토카이나제, 글루코스-6-포스페이트 아이소머라제, 3-포스포 글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 카이나제, 트라이오세포스페이트 아이소머라제, 포스포글루코스 아이소머라제 및 글루코카이나제로부터의 프로모터를 포함한다. 효모 발현, 뿐만 아니라 효모 형질전환 프로토콜에서 사용하기 위한 추가적인 적절한 벡터 및 프로모터가 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Fleer, Gene 107:285-195 (1991) 및 Hinnen, PNAS 75:1929 (1978)] 참조).
곤충 및 식물 숙주 세포 배양 시스템이 본 개시내용에 고려되는 조성물을 생산하는데 또한 유용하다. 이러한 숙주 세포 시스템은, 예를 들어, DD의 암호 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 미국 특허 제6,815,184호; 미국 공개 제60/365,769호, 및 제60/368,047호; 및 국제 특허 공개 제WO04/057002호, 제WO04/024927호 및 제WO03/078614호(이들 각각의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)에 교시된 발현 시스템을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, DD의 암호 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 또는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템을 포함한다.
추가 실시형태에서, 이중-미세 염색체 내에서 안정적으로 증폭되거나(CHO/dhfr) 또는 불안정적으로 증폭되는 DDpp를 암호화하는 DNA의 다중 카피를 함유하도록 조작된 세포주(예를 들어, 뮤린 세포주)를 비롯한 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스)로 감염된 동물 세포를 포함하는 숙주 세포 시스템을 사용할 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(들)를 포함하는 벡터는 다시스트론성이다. 이러한 조성물을 생산하는데 유용한 예시적인 포유동물 세포는 293 세포(예를 들어, 293T 및 293F), CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 (크루셀사(Crucell), 네덜란드 소재) 세포 VERY, Hela 세포, COS 세포, MDCK 세포, 3T3 세포, W138 세포, BT483 세포, Hs578T 세포, HTB2 세포, BT20 세포, T47D 세 포, CRL7O30 세포, HsS78Bst 세포, 하이브리도마 세포, 및 다른 포유동물 세포를 포함한다. 제공된 실시형태를 실행하는데 유용한 추가적인 예시적인 포유동물 숙주 세포는 T 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 발현 시스템 및 선택 방법의 일부 예가 하기 문헌 및 이에 인용된 문헌에 기재되어 있다: 문헌[Borth et al., Biotechnol. Bioen. 71(4): 266-73 (2000), in Werner et al., Arzneimittel-forschung/Drug Res. 48(8): 870-80 (1998), Andersen et al., Curr. Op. Biotechnol. 13: 117-123 (2002), Chadd et al., Curr. Op. Biotechnol. 12: 188-194 (2001), 및 Giddings, Curr. Op. Biotechnol. 12: 450-454 (2001)]. 발현 시스템 및 선택 방법의 추가적인 예가 문헌[Logan et al., PNAS 81: 355-359 (1984), Birtner et al. Methods Enzymol. 153: 51-544 (1987))]에 기재되어 있다. 포유동물 숙주 세포 발현 벡터에 대한 전사 및 번역 제어 서열은 빈번하게 바이러스 게놈으로부터 유래된다. 포유동물 발현 벡터 내의 통상적으로 사용되는 프로모터 서열 및 인핸서 서열은 폴리오마바이러스, 아데노바이러스 2, 유인원 바이러스 40(SV40) 및 인간 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 유래된 서열을 포함한다. 포유동물 숙주 세포에서 사용하기 위한 예시적인 시판되는 발현 벡터는 pCEP4(인비트로젠사) 및 pcDNA3(인비트로젠사)을 포함한다.
핵산을 숙주 세포(예를 들어, 포유동물 숙주 세포) 내로 도입하기 위한 물리적 방법은 인산칼슘 침전, 리포펙션, 입자 충격, 미세주입, 전기천공 등을 포함한다. 벡터 및/또는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방 법이 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)] 참조).
관심대상 폴리뉴클레오타이드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 생물학적 방법은 DNA 및 RNA 벡터를 사용하는 것을 포함한다. 바이러스 벡터, 특히 레트로바이러스 벡터는 유전자를 포유동물(예를 들어, 인간) 세포 내로 삽입하기 위한 가장 광범위하게 사용되는 방법이 되었다. 렌티바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스 등으로부터로부터 다른 바이러스 벡터가 유래될 수 있다(예를 들어, 각각의 내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제5,350,674호 및 제5,585,362호 참조).
관심대상 DNA 및 RNA 폴리뉴클레오타이드를 숙주 세포 내로 도입하는 방법은 세포막의 투과성을 증가시키기 위해 세포에 전기장이 인가되어 화학물질, 약물 또는 폴리뉴클레오타이드가 세포 내로 도입되게 하는 세포의 전기천공을 포함한다. DDpp 함유 DNA 또는 RNA 작제물을 전기천공을 사용하여 포유동물 또는 진핵생물 세포 내로 도입할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 세포의 전기천공은 DDpp-CAR이 T 세포, NK 세포, NKT 세포의 표면 상에 발현되게 한다. 이러한 발현은 일시적일 수 있거나 또는 세포 수명에 걸쳐 안정적일 수 있다. MaxCyte GT(등록상표) 및 STX(등록상표) 형질감염 시스템(맥스사이트사(MaxCyte), 미국 매릴랜드주 게이더스버그 소재)을 비롯한 당업계에 공지된 방 법으로 전기천공을 달성할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 화학적 수단은 콜로이드 분산 시스템, 예컨대, 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미세구체, 비드 및 지질-기반 시스템, 예컨대, 수중유 에멀션, 마이셀, 혼합 마이셀 및 리포솜을 포함한다. 시험관내에서 그리고 생체내에서 전달 비히클로서 사용하기 위한 예시적인 콜로이드 시스템은 리포솜(예를 들어, 인공 막 소포)이다. 비-바이러스성 전달 시스템을 이용하는 경우, 예시적인 전달 비히클은 리포솜 이다. 지질 제형의 사용이 숙주 세포 내로의 핵산 도입(시험관내, 생체외 또는 생체내)을 위해서 고려된다. 또 다른 양상에서, 핵산이 지질과 회합될 수 있다. 지질과 회합된 핵산은 리포솜의 수성 내부에 캡슐화되거나, 리포솜의 지질 이중층 내에 산재되거나, 리포솜 및 올리고뉴클레오타이드 둘 다와 회합된 연결 분자를 통해 리포솜에 부착되거나, 리포솜 내에 포획되거나, 리포솜과 복합체를 이루거나, 지질을 함유하는 용액 중에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질 내에 현탁액으로서 함유되거나, 마이셀 내에 함유되거나 또는 마이셀과 복합체를 이루거나 또는 다른 방식으로 지질과 회합될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터와 회합된 조성물은 용액 중의 임의의 특정 구조에 제한되지 않는다. 예를 들어, 이는 이중층 구조 내에, 마이셀로서 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 이는 또한 단순히 용액 내에 산재되어, 가능하게는 크기 또는 형상이 균일하지 않은 응집물을 형성할 수 있다. 지질은 자연 발생 또는 합성 지질일 수 있는 지방 물질이다. 예를 들어, 지질은 세포질 내에서 자연적으로 발생하는 지방 액적뿐만 아니라 장쇄 지방족 탄화수소 및 이의 유도체, 예컨대, 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올 및 알데하이드를 함유하는 화합물 부류를 포함한다.
사용하기에 적합한 지질을 시판 공급원으로부터 수득할 수 있다. 예를 들어, 다이미리스토일 포스파티딜콜린("DMPC")을 시그마사(Sigma)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 수득할 수 있고; 다이세틸 포스페이트("DCP")를 K & K 래버러토리즈사(K & K Laboratories)(미국 뉴욕주 플레인뷰 소재)로부터 수득할 수 있고; 콜레스테롤("Choi")을 칼바이오켐-베링사(Calbiochem-Behring)로부터 수득할 수 있고; 다이미리스토일 포스파티딜글리세롤("DMPG") 및 다른 지질을 아반티 폴라 리피즈사(Avanti Polar Lipids, Inc.)(미국 알리바마주 버밍햄 소재)로부터 수득할 수 있다. 클로로폼 또는 클로로폼/메탄올 중의 지질의 스톡 용액을 약 -20℃에서 저장할 수 있다. 클로로폼은 메탄올보다 더욱 쉽게 증발하기 때문에, 클로로폼을 단독 용매로서 사용할 수 있다. "리포솜"은 둘러싸인 지질 이중층 또는 응집물의 생성에 의해 형성된 다양한 단층 및 다층 지질 소포를 포괄하는 일반명이다. 리포솜은 인지질 이중층 막 및 내부의 수성 매질이 있는 소포 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다층 리포솜은 수성 매질에 의해 분리된 다중 지질 층이 있다. 이들은 인지질이 과량의 수성 용액 중에 현탁될 때 자발적으로 형성된다. 지질 성분이 폐쇄된 구조의 형성 전에 자가-재배열을 겪고, 물 및 용해된 용질을 지질 이중층 사이에 포획한다(Ghosh et al., Glycobiology 5: 505-510 (1991)). 그러나, 정상적인 소포 구조 이외의 용액 중의 상이한 구조를 갖는 조성물이 또한 고려된다. 예를 들어, 지질이 마이셀 구조를 취할 수 있거나 또는 단지 지질 분자의 비-균일 응집물로서 존재할 수 있다. 리포펙타민-핵산 복합체가 또한 고려된다.
외인성 핵산을 숙주 세포 내로 도입하는데 사용된 방법과 관계 없이, 숙주 세포 내의 재조합 핵산 서열의 존재를 당업계에 공지된 다양한 검정을 통해 일상적으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 이러한 검정은 당업계에 공지된 "분자 생물학적" 검정, 예컨대, 서던 및 노던 블로팅, RT-PCR 및 PCR; "생화학적" 검정, 예컨대, 특정 펩타이드의 존재 또는 부재를 예를 들어 면역학적 수단(ELISA 및 웨스턴 블롯)에 의해 또는 제공된 실시형태의 범주 내에 속하는 작용제를 식별하기 위한 본 명세서에 기재된 검정에 의해 검출하는 것을 포함한다.
잠재적으로 형질감염된 세포를 확인하고 조절 서열의 기능성을 평가하기 위해 리포터 유전자가 사용된다. 일반적으로, 리포터 유전자는 수용자 유기체, 조직 또는 세포 내에 존재하지 않거나 이들에 의해 발현되지 않고, 일부 쉽게 검출 가능한 특성, 예를 들어, 효소 활성에 의해 발현이 명시되는 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자이다. DNA가 수용자 세포 내로 도입된 후 적합한 시간에 리포터 유전자의 발현을 검정한다. 적합한 리포터 유전자의 비제한적인 목록은 루시퍼라제, 베타-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, 분비형 알칼리성 포스파타제를 암호화하는 유전자 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Ui-Tei et al., FEBS Lett. 479:79-82 (2000)]). 적절한 발현 시스템이 당업계에 공지되어 있고, 공지된 기술을 사용하여 제조되거나 상업적으로 수득될 수 있다. 일반적으로, 최고 수준의 리포터 유전자 발현을 나타내는 최소의 5' 측접 영역이 있는 작제물이 프로모터로서 식별된다. 이러한 프로모터 영역이 일상적으로 리포터 유전자에 연결될 수 있고, 프로모터-유도된 전사를 조절하는 능력에 대해 작용제를 평가하는데 사용될 수 있다.
각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에서 사용될 수 있는 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 카이나제, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell 22:817 (1980)) 유전자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다수의 선택 시스템을 포유동물 숙주-벡터 발현 시스템에서 사용할 수 있다. 추가로, 항대사물질 저항성을 예를 들어, dhfr, gpt, neo, hygro, trpB, hisD, ODC(오르니틴 데카복실라제) 및 글루타민 신타제 시스템에 대한 선택 기초로서 사용할 수 있다.
세포 회합된 DDpp의 발현
또 다른 실시형태에서, DDpp의 생산은 세포 회합된 DDpp 조성물을 생성한다. 예를 들어, 세포막 앵커 또는 막관통 도메인에 작동 가능하게 연결된 DDpp를 암호화하는 재조합 벡터의 발현은 세포 회합되게 유지될 가능성을 갖는다. DDpp 포함 키메라 항원 수용체는 의도적으로 그들이 발현되는 세포의 맥락에서 회합되고, 사용되는 세포이다. 특정 일 실시형태는 DDpp 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 형질도입된 T 세포의 입양 세포 전달의 전략에 관한 것이다. 바람직하게는, 세포가 그의 표면 상에 DDpp를 안정적으로 발현하도록 유전자 조작될 수 있어서, MHC에 의존적이지 않은 신규 표적 특이성을 부여한다.
다양한 바이러스-유래 벡터를 바이러스가 형질주입 및 포유동물 세포 게놈 내로의 통합에 사용되는 응용에서 사용할 수 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 트랜스젠의 장기간의 안정적인 통합 및 딸 세포에서의 이의 증식을 허용하기 때문에 렌티바이러스 벡터가 장기 유전자 전달(예를 들어, 입양 T 세포 면역 요법)을 달성하는데 특히 적합하다. 렌티바이러스 벡터는 비-증식 세포, 예컨대, 간세포에 형질도입될 수 있다는 점에서 종양-레트로바이러스, 예컨대, 뮤린 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터보다 추가 장점이 있다. 이들은 낮은 면역원성의 추가 장점도 있다. 일반적으로, 적합한 벡터는 적어도 하나의 유기체에서 기능성인 복제 기원, 프로모터 서열, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위 및 하나 이상의 선택 마커를 함유한다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO01/96584호 및 제WO01/29058호; 및 미국 특허 제6,326,193호). 여러 벡터 프로모터 서열이 트랜스젠의 발현에 이용 가능하다. 적합한 프로모터의 일례는 극초기 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 서열이다. 이러한 프로모터 서열은 이에 작동적으로 연결된 임의의 폴리뉴클레오타이드 서열의 높은 수준의 발현을 지시할 수 있는 강력한 구성적 프로모터 서열이다. 적합한 프로모터의 또 다른 예는 EF1a이다. 그러나, 원숭이 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 긴말단 반복부(LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, 엡스타인-바 바이러스 극초기 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 뿐만 아니라 액틴 프로모터, 마이오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터 및 크레아틴 카이나제 프로모터와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는 인간 유전자 프로모터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 구성적 프로모터 서열을 또한 사용할 수 있다. 유도성 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 글루코코티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터 및 테트라사이클린 프로모터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
DDpp-CAR 폴리펩타이드 또는 이의 부분의 발현을 평가하기 위해, 세포 내로 도입될 발현 벡터가 선택 가능한 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 둘 다를 또한 함유하여, 바이러스 벡터를 통해 형질감염 또는 감염시키려는 세포의 집단으로부터 발현 세포의 식별 및 선택을 용이하게 할 수 있고, 다른 양상에서 선택 가능한 마커는 DNA의 별개의 조각 상에 보유되어, 공동 형질주입 절차에서 사용될 수 있다. 숙주 세포에서의 발현을 가능하게 하도록 선택 가능한 마커 및 리포터 유전자 둘 다에 적절한 조절 서열이 측접될 수 있다. 유용한 선택 마커는, 예를 들어, 항생제-저항성 유전자, 예컨대, neo 등을 포함한다.
T 세포의 확장 및 유전자 변형 전에, T 세포의 공급원을 대상체로부터 수득한다. 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 지라 조직 및 종양을 포함하는 다수의 공급원으로부터 T 세포를 수득할 수 있다. 각종 실시형태에서, 당업계에서 입수 가능한 임의의 수의 T 세포주를 사용할 수 있다.
T 세포 단리, 배양, 활성화 및 확장 방법의 충분한 논의는 국제 특허 제WO/12079000호에서 찾아볼 수 있고, 이의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 기술된 DDpp를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포가 추가로 제공된다. DDpp를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "공동-발현한다"는 2개 이상의 단백질 암호 서열의 동시 발현을 지칭한다. 이러한 암호 서열은, 예를 들어, 단일 단백질 또는 단일 폴리펩타이드 쇄로서의 키메라 단백질을 암호화하는 핵산일 수 있다.
DDpp의 화학적 합성
재조합 방법에 더하여, 또한 당업계에 공지된 다양한 액체 및 고체상 화학 방법을 사용하여 목적하는 폴리펩타이드의 유기 화학적 합성을 사용하여 DDpp 생산을 수행될 수 있다. 다양한 자동 합성기가 상업적으로 입수 가능하고, 공지된 프로토콜에 따라 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Tam et al., J. Am. Chem. Soc. 105: 6442 (1983); Merrifield, Science 232: 341-347 (1986); Barany and Merrifield, The Peptides, Gross and Meienhofer, eds, Academic Press, New York, 1- 284; Barany et al., Int. J. Pep. Protein Res. 30: 705-739 (1987); Kelley et al. in Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J. K., ed. Plenum Press, NY. 1990, vol. 12, pp. 1-19; Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, 1989] 참조). 이러한 방법의 한 장점은 DDpp의 서열 내로 비-자연 아미노산 잔기를 혼입하는 것을 허용한다는 것이다.
본 명세서에 포함된 방법 사용되는 DDpp는 합성 또는 번역 동안 또는 그 후에, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 벤질화, 인산화, 아마이드화, PEG화, 폼일화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 항체 분자에 대한 링키지, 하이드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 페길화, 단백질분해성 가공, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀렌오일화, 황산화, 유비퀴틴화 등에 의해 변형될 수 있다(예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties, 2d Ed. (W.H. Freeman and Co., N.Y., 1992); Postranslational Covalent Modification of Proteins, Johnson, ed. (Academic Press, New York, 1983), pp. 1-12; Seifter, Meth. Enzymol. 182: 626-646 (1990); Rattan, Ann. NY Acad. Sci. 663: 48-62 (1992)] 참조). 구체적인 실시형태에서, 펩타이드가 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아마이드화된다.
본 개시내용은 또한 DDpp 유도체를 제공하고, 아미노산의 부가, 결실 또는 치환과 구별되는 일부 방식으로 화학적으로 변형된 폴리펩타이드를 포함한다. 이와 관련하여, DDpp는 중합체, 지질, 다른 유기 모이어티 또는 무기 모이어티와 화학적으로 결합된다. 예시적인 폴리펩타이드 변형은 문헌[Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, (1996)]에 제공되어 있다. DDpp는 선택적으로 또 다른 모이어티(예를 들어, 펩타이드 모이어티)에 대한 접합을 용이하게 하는 작용기를 포함한다. 예시적인 작용기는 아이소티오사이아네이트, 아이소사이아네이트, 아실 아자이드, NHS 에스터, 설포닐 클로라이드, 알데하이드, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 아릴화제, 이미도에스터, 카보다이이미드, 무수물, 알킬 할라이드 유도체(예를 들어, 할로아세틸 유도체), 말레이미드, 아지리딘, 아릴로일 유도체, 아릴화제, 티올-다이설파이드 교환 시약(예를 들어, 피리딜 다이설파이드 또는 TNB 티올), 다이아조알칸, 카보일다이이미다졸, N,N'-다이석신일 카보네이트, N-하이드록시석신이미딜 클로로폼에이트 및 하이드라진 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 말레이미드가 예를 들어, 생체내에서 알부민에 결합하는 DDpp를 생성시키기에 유용하다.
일부 실시형태에서, DDpp는 하나 이상의 수용성 중합체 부착을 포함하도록 공유적으로 변형된다. 수용성 중합체(또는 다른 화학 모이어티)가 임의의 아미노산 잔기에 부착되지만, N- 또는 C-말단에 대한 부착이 일부 실시형태에서 바람직하다. 유용한 중합체는 PEG(예를 들어, PEG 대략 40kD, 30kD, 20kD, 10kD, 5kD, 또는 1kD 크기), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 하이드록시에틸 전분, 셀룰로스, 폴리-(N-바이닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리시알산(PSA), 폴리옥시에틸화된 폴리올(예를 들어, 글리세롤) 및 폴리바이닐 알코올뿐만 아니라, 이들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, DDpp는 페길화된다. PEG 모이어티는 상이한 형상, 예를 들어, 선형 또는 분지형으로 사용 가능하다. 수용성 중합체 부착의 추가 논의에 대해서는 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 및 제4,179,337호를 참고하기 바란다. 펩타이드 반감기 또는 안정성을 개선시키는데 유용한 다른 모이어티가 본 명세서에 기재되어 있고, 예를 들어, 알부민(선택적으로 DDpp에 대한 접합을 허용하도록 변형됨), 지방산 쇄(예를 들어, C12-C18 지방산, 예컨대, C14 지방산 또는 다이카복실산, 예컨대, 옥타데칸 다이카복실산(oddc)), 항체 또는 이의 단편(예를 들어, 항체의 Fc 부분) 및 프롤린-알라닌-세린 다량체를 포함한다.
일부 실시형태에서, DDpp는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티, 인간 혈청 알부민(HSA), 항체 또는항체 단편, 하이드록시에틸 전분, 프롤린-알라닌-세린 다량체(PASylation), C12-C18 지방산 또는 폴리시알산에 접합된다.
일부 실시형태에서, DDpp는 펩타이드의 N-말단 아미노산에서 아실화된다. 또 다른 양상에서, DDpp는 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산에서 아마이드화된다. 더 추가의 양상에서, 펩타이드는 펩타이드의 N-말단 아미노산에서 아실화되고, 펩타이드의 C-말단 아미노산에서 아마이드화된다.
일부 실시형태에서, DDpp는 하나 이상의 변형된 또는 비-프로테이노제닉(proteinogenic) 아미노산 또는 변형된 링커기를 포함한다(예를 들어, 문헌[Grant, Synthetic Peptides: A User's Guide, Oxford University Press (1992)] 참고). 변형된 아미노산은 예를 들어, 아미노산을 포함하고, 여기서 아미노 및/또는 카복실기는 또 다른 기에 의해서 대체된다. 비제한적인 예는 티오아마이드, 유레아, 티오유레아, 아실하이드라자이드, 에스터, 올레핀, 설폰아마이드, 인산 아마이드, 케톤, 알코올, 붕산 아마이드, 벤조다이아제핀 및 다른 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 혼입한 변형된 아미노산이다(문헌[Estiarte et al., Burgers Medicinal Chemistry, 6.sup.th edition, Volume 1, Part 4, John Wiley & Sons, New York (2002)] 참고). 비-프로테이노제닉 아미노산은 베타-알라닌(Bal), 노르발린(Nva), 노르류신(Nle), 4-아미노부티르산(감마-Abu), 2-아미노아이소부티르산(Aib), 6-아미노헥산산(엡실론-Ahx), 오르니틴(Orn), 하이드록시프롤린(Hyp), 타우린, 사코신, 시트룰린(Cit), 시스테인산(Coh), 사이클로헥실알라닌(Cha), 메티오닌설폭사이드(Meo), 메티오닌설폰(Moo), 호모세린-메틸에스터(Hsm), 프로파길글리신(Eag), 5-플루오로트립토판(5Fw), 6-플루오로트립토판(6Fw), 3',4'-다이메톡시페닐-알라닌(Ear), 3',4'-다이플루오로페닐알라닌(Dff), 4'-플루오로페닐-알라닌(Pff), 1-나프틸-알라닌(1Ni), 2-나프틸알라닌(2Ni), 1-메틸트립토판(1Mw), 페니실아민(Pen), 호모세린(Hse), t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신(Phg), 벤조티엔일알라닌(Bta), L-호모-시스테인(Hcy), N-메틸-페닐알라닌(Nmf), 2-티엔일알라닌(Thi), 3,3-다이페닐알라닌(Ebw), L-알파-t-부틸글리신(Tle), Bpa, 호모페닐알라닌(Hfe) 및 벤질-L-시스테인(Ece)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이들 및 다른 비-프로테이노제닉 아미노산은 D- 또는 L-이성질체로서 존재할 수 있다. 변형된 링커의 예는 가요성 링커 4,7,10-트라이옥사-1,13-트라이데칸다이아민(Ttds), 글리신, 6-아미노헥산산, 베타-알라닌(Bal), 펜틴산(Pyn) 및 Ttds의 조합물, 글리신, 6-아미노헥산산 및 Bal을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
아세틸화, 폼일화 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다수의 화학적 변형 중 임의의 것을 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 추가로, 유도체가 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
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일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 개시된 DD 서열 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 개시된 서열과 60 내지 70%, 70 내지 75%, 75 내지 80%, 80 내지 85%, 85 내지 90%, 95 내지 99% 상동성(및 그 사이의 중첩된 범위)을 갖는 서열을 포함하는 하나 이상의 DD를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 그러한 상동성을 갖는 DD(들)는 표 1의 각각의 참조 서열과 비교할 때 기능적으로 유사하거나 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 각각의 표적에 대해서 표 1에 개시된 DD 서열(참조 서열) 중 하나 이상과 (완전히 또는 부분적으로) 경쟁하는 하나 이상의 DD를 포함하는 폴리펩타이드를 제공한다. 각각의 표적에 대한 결합에 대해서 참조 폴리펩타이드와 경쟁하는 하나의 폴리펩타이드의 능력은 당업계에 공지된 표준 경쟁 검정을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쟁은 폴리펩타이드가 표 1의 폴리펩타이드와 동일한 특정 에피토프(DD)에 대해 경쟁하는 것을 요구하지 않고, 그보다는 폴리펩타이드는 입체적으로 저해하는 에피토프, 중첩 에피토프 등에 결합하는 것에 의해 경쟁할 수 있다.
DD 및 DDpp의 친화성 성숙 및 탈면역화
친화성 성숙 전략을 사용하여, 본 명세서에 기재된 DDpp 융합 단백질에서 사용될 수 있는 고-친화성 DDpp를 생성시킬 수 있다. 목적하는 표적(예를 들어, BCAM, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26)에 특이적으로 결합하는 개선된 DD 및 DDpp는 또한 공지된 DDpp 참조 서열에 기초하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 돌연변이(예를 들어, 보존적 또는 비-보존적 치환), 결실 또는 삽입을 표 1에 개시된 DD 서열(즉, 참조 서열) 내에 도입할 수 있고, 생성된 DDpp를 각각의 표적에 대한 결합 및 생물학적 활성, 예컨대, 각각의 표적의 생물학적 활성을 길항작용하거나 또는 각각의 표적의 생물학적 활성을 효능작용하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다.
개시된 DDpp, 특히 대상체에게 투여되는 것은 바람직하게는 대상체(예를 들어, 인간)와 관련하여 항원성이 아니다. 일부 실시형태에서, DDpp의 서열은 인간 HLA-DR 결합 모티프 또는 프로테아솜 및 면역-프로테아솜에 대한 절단 부위를 함유하지 않는다. 특별일 실시형태에서, DDpp 서열은 본 명세서의 출원일에 존재하는 컴퓨터 예측 모델 버전에 의해 결정된 바와 같이 항원성 서열을 함유하지 않는다. 특별일 실시형태에서, DDpp 서열은 ProPred(예를 들어, 문헌[Singh, Bioinformatics 17(12): 1236-1237 (2001)] 참조), ProPred1(Singh, Bioinformatics 19(8): 1009-14 (2003)), SYFPEITHI(예를 들어, 문헌[Schuler, Immunoinf. Meth. in Mol. Biol. 409(1):75-93 (2007)] 참조), SMM-얼라인(align)(예를 들어, 문헌[Nielsen, BMC Bioinformatics 8:238 (2007)] 참조), RANKPEP(예를 들어, 문헌[Reche, Hum Immunol 63: 701-709. (2004)] 참조), 또는 TEPITOPE (문헌[Sturniolo, Nat Biotechnol 17: 555-561 (1999)] 참조)로부터 선택된 알고리즘에 의해 예측되는 바와 같이 MHC(클래스 I 또는 클래스 II) 결합 부위 서열을 함유하지 않고, 여기서 알고리즘의 버전 및 적용된 데이터베이스는 본 출원의 출원일에 존재하는 것이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 높은 친화성(결합 역치 6% 미만) T 세포 에피토프와 특징을 공유하는 서열을 함유하지 않는다(Singh, Bioinformatics 17: 1236-1237 (2001)). 일부 실시형태에서, DDpp는 난잡한(관련 대립유전자의 50% 초과로 존재함) T 세포 에피토프와 특징을 공유하는 서열을 함유하지 않는다(Singh, Bioinformatics 17: 1236-1237 (2001)). 일부 실시형태에서, DDpp는 높은 친화성 또는 난잡한 T 세포 에피토프와 특징을 공유하는 서열을 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서, DDpp는 서열 LAAIKTRLQ(서열번호 2)을 함유하지 않는다. 친화성 성숙된 DDpp 변이체 및 예측된 MHC(클래스 I 또는 클래스II) 결합 부위 서열을 제거하는 서열 변경을 함유하는 표적-결합 DDpp 변이체를 생성, 스크리닝 및 식별하기 위한 기술이 당업계에 공지되어 있다.
제조 물품
키트를 비롯한 제조 물품이 본 명세서에 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 있거나 용기와 연관된 표지 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알 또는 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 본 개시내용의 하나 이상의 DDpp, DDpp를 암호화하는 핵산 및/또는 벡터 또는 숙주 세포를 보유한다. 표지 또는 패키지 삽입물은 친화성 기반 스크리닝 및/또는 검출을 수행하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
DDpp를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 이러한 키트는 DDpp가 특이적으로 결합하는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 검출하는 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 용도가 있다. 이러한 검정 키트는 유체, 예컨대, 생체액(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 활액)에서 관심대상 표적의 존재에 대해 스크리닝하고/하거나 관심대상 표적의 농도를 정량하는데 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 DDpp의 하나 이상의 용기를 포함하고, 표적/DDpp 상호작용의 존재 또는 부재 또는 그의 부재를 결정하기 위한 검출 수단을 선택적으로 포함하는 DDpp 검정 키트가 고려된다. 이러한 키트는 예를 들어, 대조군 또는 표준물질로서 사용될 수 있는 관심대상 표적 단백질(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 추가로 선택적으로 함유한다. DDpp는 유리 상태일 수 있거나 또는 숙주 세포의 표면 또는 박테리오파지의 표면 상에서 발현될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 키트에서 제공되는 DDpp 또는 관심대상 표적이 표지된다. 당업계에 공지된 임의의 표지를 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표지는 바이오틴, 플루오로겐, 효소, 에피토프, 발색소, 또는 방사성핵종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DDpp는 고체 지지체 상에 고정된다. 표지를 검출하는데 사용되는 검출 수단은 표지의 성질에 좌우될 것이고, 당업계에 공지된 임의의 것, 예를 들어, 방사성핵종을 검출하는 필름; 검출 가능한 신호를 발생시키거나 증폭시켜 관심대상 표적의 존재를 검출하는 효소 기질일 수 있다.
바람직하게는, 키트는 DDpp용 고체 지지체를 추가로 포함하고, 이는 별개의 요소로서 제공될 수 있거나, 또는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합하는 DDpp가 상부에 고정되어 있다. 따라서, 키트 내의 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 DDpp가 고체 지지체 상에 고정되어 있을 수 있거나, 또는 이들이 키트 내에 포함되거나 키트와 별개로 제공되는 그러한 지지체 상에 고정될 수 있다. 바람직하게는, DDpp가 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅된다. 일부 실시형태에서, 검출은 신호 증폭 분자를 수반한다. 신호 증폭 분자가 효소인 경우, 키트는 이러한 효소가 요구하는 기질 및 보조인자를 선택적으로 추가로 포함하고, 증폭 분자는 형광단이다. 키트는 검출 가능한 발색단을 제공하는 염료 전구체를 선택적으로 추가로 포함한다.
키트는 검정을 수행하기 위한 설명서, 뿐만 아니라 다른 첨가제, 예컨대, 안정화제, 세척 및 인큐베이션 완충제 등을 또한 함유할 수 있다. 키트의 성분은 미리 결정된 비로 제공될 것이고, 이때 각종 시약의 상대적인 양은 검정의 민감도를 실질적으로 최대화하는 시약의 용액 중의 농도를 제공하도록 적절하게 변화된다. 특히, 시약은 부형제를 포함하는 건조 분말, 일반적으로는 동결건조 분말로서 제공될 수 있고, 이는 용해 시, 시험될 샘플과 조합하기에 적합한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 것이다.
사용될 수 있는 결합 검정을 위한 다양한 형식 및 기술이 당업계에 공지되어 있고, 필터, 예컨대, 나일론 또는 나이트로셀룰로스에 고정하는 것; 2차원 어레이, 효소 연결 면역흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA), 방사선 면역검정(radioimmuno-assay: RIA), 경쟁 결합 검정, 직접 및 간접 샌드위치 검정, 면역침전 검정, 형광측정 미세부피 검정 기술(fluorimetric microvolume assay technology: FMAT(상표명)), Luminex(상표명) 시스템 검정, 형광 공명 에너지 전달(fluorescent resonance energy transfer: FRET), 생물발광 공명 에너지 전달(bioluminescence resonance energy transfer: BRET), 전기면역검정, AlphaScreen(상표명), 나노입자-유래 기술, 및 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance: SPR)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
결합 검정은 균질성 또는 반-균질성일 수 있다. 균질 검정은 모든 성분이 함께 혼합되고, 인큐베이션된 후, 분석되는 검정이다. 반-균질 검정은 대다수의 반응이 복합 혼합물로서 발생하지만, 최종 시약 첨가 및 분석 전에 세척 단계가 요구되는 검정이고, 이는 각각의 성분을 첨가한 후, 다음 성분을 첨가하기 전에 세척하는 전형적인 단계식 어셈블리 샌드위치 검정과 대조적이다. 일부 실시형태에서, 검정은 면역검정이다. 특정 실시형태에서, 검정은 반-균질 효소 면역검정(EIA)이다.
용도
단독으로든, 융합 단백질로서든, 화학 접합체로서든 또는 본 명세서에 기재된 다른 실시형태로서든, DDpp는 다양한 용도가 있다. 일부 실시형태에서, DDpp는 검출 시약, 진단 시약 또는 분석 시약으로서 사용된다. 일부 실시형태는 생체내, 시험관내 및/또는 생체외 용도가 있다. DDpp를 시험관내에서 사용하는 방법은 상이한 형식으로, 예컨대, 마이크로타이터 플레이트에서, 단백질 어레이에서, 바이오센서 표면 상에서, 조직 절편 상에서 및 당업자에게 명백할 추가적인 형식으로 수행될 수 있다. 유사하게, DDpp를 생체내에서 사용하는 방법이 DDpp-Fc 융합 단백질, CAR 세포 및 DDpp 다중-특이적 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 상이한 형식으로 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질은 치료제로서 사용된다.
분석 및 진단 응용
단독으로든, 융합 단백질로서든, 화학 접합체로서든 또는 본 명세서에 기재된 다른 실시형태로서든, DDpp는 다양한 용도가 있다. 실시형태에서, DDpp는 다양한 상이한 샘플 유형에서 관심대상 표적의 검출 시약으로서 사용된다.
일 실시형태에서, DDpp는 제조 공정, 예컨대, 단백질 발현에서 수반되는 용액 중의 관심대상 표적을 검출하는데 사용된다. 샘플은 물, 완충제, 공정 중의 정제 샘플, 벌크 약물 물질 및 최종 약물 제품을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 더 추가의 실시형태에서, DDpp는 샘플, 예컨대, 제조 시 사용되는 물 공급원 또는 물(또는 다른 유체)로부터 오염물을 검출하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, DDpp는 진단 샘플 중의 관심대상 표적을 검출하는데 사용된다. 샘플은 조직 균질화물, 세포 추출물, 생검 샘플, 혈청, 혈장, 림프, 혈액, 혈액 분획, 소변, 활액, 척수액, 타액, 점액, 가래, 흉수, 유두 흡인물, 기도, 장관 및 비뇨생식관으로부터의 체액, 누액, 모유, 림프계로부터의 체액, 정액, 뇌척수액, 기 관계내 체액, 복수, 종양 낭종액, 양수 및 배양된 세포로부터의 배지 또는 용해물을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, DDpp는 생물학적 샘플 중의 인자 또는 다중 인자(예를 들어, 항원 또는 유기체)의 존재를 검출하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포괄한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 세포, 조직 또는 체액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 조직은 정상 및/또는 암성 조직을 포함한다.
다양한 검출 양식 및 기술이 당업계에 공지되어 있고, 웨스턴 블롯 분석, 면역조직화학, ELISA, FACS 분석, 효소 검정, 자가방사선술 및 본 명세서에 언급된 결합 검정 중 임의의 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, (a) 관심대상 표적에 대한 DDpp의 특이적 결합에 적합한 조건 하에서 용액을 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 DDpp와 접촉시키는 단계 및 (b) DDpp 및 표적의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 표적을 함유하는 용액 중에서 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)을 검출하는 방법이 제공된다. DDpp는 유리되어 있을 수 있거나 또는 고정될 수 있다. 관심대상 표적과 DDpp 사이의 결합을 허용하도록 충분한 시간이 허용되고, 용액 또는 혼합물 중의 결합하지 않은 성분을 제거하거나 세척한다. 그 후, 예를 들어, 결합 복합체의 한 성분인 DDpp 상의 표지로부터의 신호를 검출함으로써, DDpp와 관심대상 표적 사이의 결합 복합체의 형성을 검출할 수 있다. 표지는 표준 방법에 의해 검출될 수 있는 신호를 생성시키는 임의의 표지, 예컨대, 형광 표지, 방사성 화합물 또는 기질과 반응하여 검출 가능한 신호를 생성시키는 효소일 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 표지의 예가 본 명세서에 기술되고/되거나 당업계에 달리 공지되어 있다.
관심대상 표적, 예컨대, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26에 결합하는 DDpp를 당업계에 공지된, 예컨대, WO00/70023 및 문헌[Harlow and Lane (1989) Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory, pp. 1-726]에 기재된 방법을 사용하여 방사성 동위원소, 친화성 표지(예컨대, 바이오틴, 아비딘 등), 효소 표지(예컨대, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 등)의 사용을 통해 검출 가능하게 표지할 수 있다.
검출 가능한 마커 또는 표지는 샘플 중의 결합된 검출 가능한 모이어티 또는 표지의 양을 정량하는데 사용될 수 있는 측정 가능한 신호, 예컨대, 방사성, 발색성, 발광 또는 형광 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생산할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 당업계에 공지된 검출 가능한 표지는 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I, 전기화학발광 표지(예컨대, 기질과 조합된 루테늄(Ru)-기반 촉매 등), 발광 또는 생물발광 표지(예를 들어, 유로퓸, 바나듐), 형광 또는 화학발광 화합물, 예컨대, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, 로다민, 또는 루시페린, 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제와 같은 효소), 색측정 표지, 예컨대, 콜로이드성 금, 유색 유리 또는 플라스틱 비드(예를 들어, 폴리스타이렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등), 상자성 원자 또는 자성 작용제, 전자-조밀 시약, 형광 염료를 함유하는 나노- 또는 마이크로-비드, 나노결정, 양자점, 양자 비드, 나노태그, 형광 표지가 있는 덴드리머, 마이크로-트랜스폰더, 전자 공여체 분자 또는 분자 구조, 또는 광 반사 입자를 포함하고, 마이크로입자는 나노결정 또는 양자점일 수 있다. 나노결정은 광의 광자를 흡수한 후, 상이한 파장에서 광자를 재방출하는 물질(형광단)이다. 또한, 추가적인 형광 표지, 또는 2차 항체가 나노결정에 접합될 수 있다. 나노결정은 인비트로젠사(Invitrogen) 및 에버던트 테크놀로지즈사(Evident Technologies)(미국 뉴욕주 트로이 소재)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 다른 표지는 자외선(UV)이 조사되었을 때 생성물을 산출하는 비-형광 분자인 (E)-5-[2-(메톡시카보닐)에테닐]시티딘, 강한 형광 신호를 디스플레이하는 3 베타-D-리보푸라노실-2,7-다이옥소피리도[2,3-d]피리미딘을 포함한다.
당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 경쟁 ELISA 검정에 의해 경쟁적 저해를 결정할 수 있다. DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질(예를 들어, DDpp-Fc, DDpp-CAR, DDpp-scFv) 또는 다른 분자가 참조 분자가 소정의 에피토프에 결합하는 것을 어느 정도 차단하는 정도로 에피토프에 결합하면 이를 이러한 에피토프에 대한 참조 분자의 결합을 "경쟁적으로 저해한다"고 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질), 또는 다른 분자가 소정의 에피토프에 대한 참조 분자의 결합을, 예를 들어, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 또는 적어도 20%만큼 경쟁적으로 저해한다고 할 수 있다. 용어 "경쟁한다", "경쟁하는 능력" 및 "와 경쟁한다"는 방사선 면역검정 (RIA), 효소 면역검정(EIA), 바람직하게는 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), "샌드위치" 면역검정, 면역방사선측정 검정, 형광 면역검정, 발광, 전기화학 발광, 및 면역전기영동 검정과 같은 기술을 사용하는 경쟁적 검정 시스템을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 바와 같은 표준 경쟁 검정에서 결정 시, DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질(예를 들어, DDpp-Fc, DDpp CAR, DDpp-scFv, 및 항체-포함 DDpp)에 의한 표적에 대한 참조 분자의 결합의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 저해를 생성시키는 DDpp, 예컨대, DDpp 융합 단백질을 기재하도록 사용되는 상대적인 용어이다. 후보 결합 분자의 결합 및 친화성을 결정하기 위한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 친화성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 평형 투석, 형광 프로브 치환, 및 플라즈마 공명을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
치료제
본 명세서에 기재된 DD는 시험관내, 생체외 또는 생체내 방법일 수 있는 치료적 치료 방법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 용도에 유용하다.
치료체로서의 용도는 DDpp의 표적 결합 특이성의 속성이다. 다양한 분자 조성물(예를 들어, DD-항체 융합체, DD-약물 접합체 및 DD-키메라 수용체) 내의 DDpp의 혼입은 다양한 치료 적응증 및 양상에서의 응용을 제공하고, 이는 가용성 및 세포-회합된 조성물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, DDpp는 대사계, 심혈관계, 근골격계, 신경계 또는 골격계의 질환 또는 장애와 연관된 표적에 결합하는 표적화 도메인 및 선택적인 에피토프 태그 10으로 구성된 가용성 융합 단백질이다. 다른 실시형태에서, DDpp는 효모, 진균, 바이러스 또는 박테리아 감염 또는 질환과 연관된 표적에 결합하는 가용성 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, DDpp는 면역계의 질환 또는 장애와 연관된 표적에 결합하는 가용성 융합 단백질이다.
또한 본 명세서에 기재된 치료 방법을 실시하기에 유용한 치료 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 조성물은 활성 성분으로서 내부에 용해되거나 분산된, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DDpp 융합체의 적어도 1종과 함께 생리학적으로 용인되는 담체를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 조성물은 활성 성분으로서 내부에 용해되거나 분산된, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DDpp의 적어도 1종과 함께 생리학적으로 용인되는 담체를 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 치료 조성물은 치료 목적을 위해서 인간 환자에게 투여될 때 면역원성이 아니다.
내부에 용해되거나 분산된 활성 성분을 함유하는 약리학적 조성물의 제제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 수성 또는 비수성으로서 멸균 주사 가능하게 제조된다. 그러나, 사용 전에 액체 중의, 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 따라서, DDpp-함유 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 지연 방출 제형 또는 분말의 형태 또는 다른 조성물 형태를 취할 수 있다. 일부 실시형태에서, DDpp 조성물(예를 들어, DDpp 융합 단백질)은 생체 내에서의 분포를 보장 또는 최적화하도록 제형된다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(BBB)이 다수의 고도로 친수성인 화합물을 배제하고, 필요한 경우, 예를 들어, 리포솜 내에 제형화함으로써, BBB를 가로지르는 전달을 증가시키도록 조성물을 제조한다. 리포솜을 제조하는 방법에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호, 제5,374,548호 및 제5,399,331호를 참조하기 바란다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관 내로 선택적으로 운송되는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있고, 따라서 표적화된 약물 전달을 강화한다(예를 들어, 문헌[Ranade, Clin. Pharmacol. 29: 685 (1989)] 참조).
DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 약제학적으로 허용 가능하고, 활성 성분과 상용성이며, 본 명세서에 기재된 치료 방법에서 사용하기에 적합한 양의 다른 활성 성분 및/또는 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합물이다. 추가적으로, 필요한 경우, 조성물은 활성 성분의 유효성을 강화하는 미량의 보조 물질, 예컨대, 습윤화 또는 유화 작용제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다.
치료용 DDpp는 본 명세서에서 성분의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예컨대, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 타타르산, 만델산 등으로 형성된 산 부가염(폴리펩타이드의 유리 아미노기로 형성됨)을 포함한다. 또한 유리 카복실기로 형성된 염이 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
생리학적으로 용인 가능한 담체가 당업계에 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물 이외의 물질을 함유하지 않거나 또는 완충제, 예컨대, 생리학적 pH 값의 인산나트륨, 생리식염수 또는 둘 다, 예컨대, 포스페이트-완충 염수를 함유하는 멸균 수성 용액이다. 추가로, 수성 담체는 1종 초과의 완충제 염, 뿐만 아니라 염, 예컨대, 염화나트륨 및 염화칼륨, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질을 함유할 수 있다.
액체 조성물은 물에 추가적으로 및 물을 제외하고 액상을 함유할 수도 있다. 이러한 추가적인 액상의 예는 글리세린, 식물성 오일, 예컨대, 목화씨 오일, 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 물-오일 에멀션이다.
일 실시형태에서, 치료 조성물은 전형적으로 전체 치료 조성물의 중량당 적어도 0.1 중량 백분율의 DDpp 융합 단백질의 양으로 DDpp 융합 단백질을 함유한다. 중량 백분율은 전체 조성물당 DDpp 융합체의 중량 기준 비이다. 따라서, 예를 들어, 0.1중량 백분율은 100그램의 전체 조성물 당 0.1 그램의 DDpp이다.
DDpp 융합 단백질-함유 치료 조성물은 전형적으로 조성물의 부피당 약 10마이크로그램(㎍)/밀리리터(㎖) 내지 약 100밀리그램(㎎)/㎖의 활성 성분으로서의 DDpp 융합 단백질을 함유하고, 보다 바람직하게는 약 1㎎/㎖ 내지 약 10㎎/㎖(즉, 약 0.1 내지 1중량 백분율)를 함유한다.
DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)의 투여를 위한 투여량 범위는 표적 분자가 매개하는 질환 증상이 호전되는 원하는 효과를 일으키기에 충분히 큰 범위이다. 투여량은 불리한 부작용, 예컨대, 과다점도 증후군, 폐 부종, 울혈성 심부전 등을 야기하기에 충분히 크지 않아야 한다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 상태, 성별 및 질환 정도에 따라 변할 것이고, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 합병증의 경우, 개별적인 의사에 의해 투여량이 조정될 수 있다.
DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 비경구적으로 주사에 의해 또는 점진적인 주입에 의해 시간에 따라서 투여될 수 있다. 전형적으로 전신 투여에 의해 신체 내에서 표적 분자에 접근할 수 있고, 따라서 가장 빈번하게는 치료 조성물의 정맥내 투여에 의해 이를 치료할 수 있지만, 표적화된 조직이 표적 분자를 함유할 가능성이 있는 경우 다른 조직 및 전달 수단이 고려된다. 따라서, DDpp는 정맥내로, 복막내로, 근육내로, 피하로, 체강내로, 경피로 투여될 수 있고, 연동 수단에 의해 전달될 수 있다. DDpp 융합 단백질은 에어로졸에 의해 기도 및 폐로 전달될 수도 있다.
DDpp를 함유하는 치료 조성물은, 예를 들어, 단위 용량의 주사에 의해서와 같이, 통상적으로 정맥 내로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 치료 조성물을 언급할 때 사용되는 경우의 용어 "단위 용량"은 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 필요한 희석제, 예를 들어, 담체 또는 비히클과 함께 원하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 일부 실시형태에서, DDpp를 함유하는 치료 조성물은 피하 투여된다.
DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 투여 제형과 상용성인 방식 및 치료적 유효량으로 투여된다. 투여되는 양은 치료되는 대상체, 대상체의 시스템이 투여되는 조성물의 활성 성분을 이용하는 능력 및 원하는 치료 효과의 정도에 좌우된다. 투여가 요구되는 활성 성분의 정확한 양은 의사의 판단에 좌우되고, 각각의 개체에게 특유하다. 그러나, 전신 응용을 위한 적합한 투여량 범위가 본 명세서에 개시되고, 이는 투여 경로에 좌우된다. 적합한 투여 요법 또한 가변적이지만, 초기 투여에 이어지는 후속 주사 또는 다른 투여에 의한 1시간 이상 간격의 반복 용량이 전형적이다. 대안적으로, 혈액 내의 농도를 생체내 요법에 대해 특정된 범위에서 유지시키는데 충분한 연속적인 정맥내 주입이 고려된다.
DDpp 조성물은 모범 의료 행위지침에 부합하는 방식으로 제형, 투약 및 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 요인은 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의료 종사자에게 공지된 다른 요인을 포함한다. DDpp의 투여를 위한 투여량 범위는 표적 분자가 매개하는 질환 증상이 호전되는 원하는 효과를 일으키기에 충분히 큰 범위이다. 투여량은 불리한 부작용, 예컨대, 과다점도 증후군, 폐 부종, 울혈성 심부전 등을 야기하기에 충분히 크지 않아야 한다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 상태, 성별 및 질환 정도에 따라 변할 것이고, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 합병증의 경우, 개별적인 의사에 의해 투여량이 조정될 수 있다.
치료 및 예방 용도에 효과적인 투여 스케줄 및 양, 즉 "투여 요법"은 질환 또는 장애의 원인, 병기 및 중증도, 치료되는 포유동물의 건강, 신체 상태, 연령 및 DD의 전달 부위 및 전달 방식을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다. 복합체 및 제형의 치료 효능 및 독성을 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약, 약리학 및 독물학 절차에 의해 결정할 수 있다. 이러한 절차로부터 수득된 데이터를 인간 용도를 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 마찬가지로 사용할 수 있다. 또한, 치료 지수(즉, 집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량을 집단의 50%에서 치사성인 용량으로 나눈 값(ED50/LD50))을 공지된 절차를 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 바람직하게는 투여량은 독성이 거의 없거나 용량 제한 독성이 없는 ED50을 포함하는 농도 범위 내이고, 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변할 수 있다.
투여 요법은 당업계에 공지된 약동학 파라미터, 예컨대, 약물 흡수율, 생체이용률, 대사 및 청소를 또한 고려한다(예를 들어, 문헌[Hidalgo-Aragones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617 (1996); Groning et al., Pharmazie 51: 337-341 (1996); Fotherby, Contraception 54: 59-69 (1996); 및 Johnson et al., J. Pharm. Sci. 84: 1144-1146 (1995)] 포함). 임상의가 치료되는 각각의 대상체에 대해 투여 요법을 결정하는 것은 충분히 최신식 수준 및 기술 수준 내에 속한다. 또한, 대상체가 필요로 하고 허용하는 바와 같은 투여량 및 빈도에 따라 DDpp 조성물의 단일 또는 다중 투여를 투여할 수 있다. 예방 및 치료적 치료의 기간은 치료될 특정 질환 또는 상태에 따라 변할 것이다. 일부 질환은 급성 치료가 가능한 반면, 다른 질환은 장기적인 만성 요법을 필요로 한다. DDpp는 추가 치료제와 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, DDpp는 약 1㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏ 또는 약 1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, DDpp는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합되어 투여된다.
DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)의 치료적 유효량은 생리학적으로 용인 가능한 조성물로 투여될 때 약 0.1마이크로그램(㎍)/밀리리터(㎖) 내지 약 100㎍/㎖, 바람직하게는 약 1㎍/㎖ 내지 약 5㎍/㎖, 일반적으로는 약 5㎍/㎖의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 달리 말하면, 투여량은 1일 또는 수 일 동안 매일 1회 이상의 용량의 투여로 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.2㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.5㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏에서 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 DDpp는 면역계의 질환 또는 장애, 예컨대, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 DDpp는 암의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 DDpp(예를 들어, DDpp 융합체)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하며, 여기서 CAR은 표적화 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 도메인은 본 명세서에 개시된 표적-결합 DDpp로 적어도 부분적으로 구성된다.
본 개시내용은 또한 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 세포를 제공하며, 여기서 CAR은 적어도 부분적으로, 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 및 AFP p26)에 결합하는 개시된 폴리펩타이드, 막관통 도메인 및 신호전달 도메인으로 구성된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 종양 항원에 특이적으로 결합한다(그리고 따라서 CAR을 발현하는 세포를 종양에 전달하는 기능을 한다). 일부 실시형태에서, 종양 항원은 혈액 악성종양과 연관된다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 BCMA이다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 CD123이다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 CS1이다. 추가 실시형태에서, 종양 항원은 고형 종양과 연관된다. 일부 실시형태에서, 종양 항원은 HER2이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 및 혈액 종양 둘 다가 표적화된다. 일부 실시형태에서, CAR을 발현하는 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포 또는 다른 면역 세포 유형이다. 일부 실시형태에서, (T 세포, NK 세포 또는 다른 세포 유형이든) CAR을 발현하는 세포는 폴리펩타이드가 그의 상응하는 종양 항원에 결합하는 경우 항-종양 면역을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 CAR 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 11 내지 305 및 306으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열), 막관통 도메인 및 세포내 도메인(신호전달 도메인 포함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포의 표적 결합 도메인은 대상체의 암 세포에 의해서 발현되는 BCMA에 특이적으로 결합하고, 암 세포에 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 CAR 면역 세포를 유도함으로써, 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 CAR 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 CD123에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 307 내지 739 및 740으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열), 막관통 도메인 및 세포내 도메인(신호전달 도메인 포함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포의 표적 결합 도메인은 대상체의 암 세포에 의해서 발현되는 CD123에 특이적으로 결합하고, 암 세포에 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 CAR 면역 세포를 유도함으로써, 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 CAR 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 CS1에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 896 내지 909 및 910으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열), 막관통 도메인 및 세포내 도메인(신호전달 도메인 포함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포의 표적 결합 도메인은 대상체의 암 세포에 의해서 발현되는 CS1에 특이적으로 결합하고, 암 세포에 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 CAR 면역 세포를 유도함으로써, 암을 치료한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 CAR 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 HER2에 특이적으로 결합하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열), 막관통 도메인 및 세포내 도메인(신호전달 도메인 포함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포가 아니다. 추가 실시형태에서, 상이한 CAR 면역 세포 유형(예를 들어, NK 세포 및 T 세포)의 조합물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 CAR 면역 세포의 표적 결합 도메인은 대상체의 암 세포에 의해서 발현되는 HER2에 특이적으로 결합하고, 암 세포에 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 CAR 면역 세포를 유도함으로써, 암을 치료한다.
암의 치료 또는 예방 방법에 추가로 제공되며, 이 방법은 DDpp-CAR T 림프구를 표적 세포의 표적 상에 종양 항원을 발현하는 암에 취약하거나 암을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 DDpp는 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 여기서 CAR T 세포는 암을 갖는 대상체에게 투여되며, 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)의 결합은 CAR T 세포를 자극하여 세포내 신호전달을 개시한다. 추가 실시형태에서, 관심대상 표적에 대한 CAR T 세포의 결합은 T 세포를 자극하여 세포내 신호전달을 개시하고, 사이토카인을 생성시킨다. 추가 실시형태에서, 관심대상 표적에 대한 CAR T 세포의 결합은 T 세포를 자극하여 세포내 신호전달을 개시하고, 사이토카인을 생성시키고, 탈과립화시켜, 암 세포에 대해서 세포독성 효과로 이어진다. 일부 실시형태에서, CAR T 세포는 관심대상 표적에 대한 결합에 반응하여 증식한다. 이롭게는, 일부 실시형태에서, CAR T 세포의 활성은 T 세포 고갈과 연관된 표현형을 나타내는 T 세포를 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, CAR T 세포의 막관통 도메인은 41BB 또는 CD28을 포함하고, 세포질 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여되는 CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 및/또는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 투여되는 CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 암 세포에 의해서 발현되는, 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 투여되는 CAR은 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 DD 또는 상이한 암 세포 또는 혈관 내피 세포에 의해서 발현되는, 상이한 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여되는 면역 세포는 DD 또는 암 세포에 의해서 발현되는 제2 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 갖는 제2 CAR 폴리펩타이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 면역 세포는 DD 또는 암 세포 또는 혈관 내피 세포에 의해서 발현되는 제2 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인(예를 들어, scFv)을 갖는 제2 CAR 폴리펩타이드를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR를 갖는 면역 세포의 투여는 정맥내이다. 다른 실시형태에서, CAR을 갖는 면역 세포는 동맥내, 근육내, 국소 또는 주어진 치료 시나리오를 위한 다른 허용 가능한 경로를 통해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CAR은 표적 결합 도메인을 포함하며, 여기서 표적 결합 도메인은 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며; 여기서 폴리펩타이드는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합한다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 T 세포 상에서 발현되는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 정맥내로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 표적 결합 도메인; 41BB 및 CD28로부터 선택된 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄로부터 선택된 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합하고, 그리고 관심대상 표적의 결합은 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 CAR T 세포를 유도한다. 일부 실시형태에서, 세포독성 효과는 CAR T 세포의 탈과립화를 야기한다. 이롭게는, 일부 실시형태에서, CAR T 세포의 활성화 및 세포독성 활성은 T 세포 고갈과 연관된 표현형을 나타내는 CAR T 세포와 관련되지 않는다. 일부 실시형태에서 CAR은 표적 결합 도메인과 상이한 표적을 갖는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 제2 표적 결합 도메인을 선택적으로 더 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 마커에 대한 결합 능력을 향상시키기 위해서 또는 다른 마커에 대한 결합 특이성을 부여하기 위해서 추가의 표적화 도메인이 선택적으로 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포의 용도를 제공하며, 여기서 CAR은 서열번호 11 내지 305 및 306; 서열번호 307 내지 739 및 740; 서열번호 741 내지 874 및 886 내지 895; 서열번호 896 내지 909 및 910; 또는 서열번호 911 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 표적 결합 도메인; 41BB 및 CD28로부터 선택된 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 여기서 세포내 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄로부터 선택된 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적(예를 들어, BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26)에 특이적으로 결합하고, 그리고 관심대상 표적의 결합은 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 면역 세포를 유도한다. 상이일 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포일 수 있다.
치료될 수 있는 암은 혈관이 발달되지 않거나 혈관이 아직 실질적으로 발달되지 않은 종양, 뿐만 아니라 혈관 발달된 종양을 포함한다. 암은 비고형 종양(예컨대, 혈액 종양, 예를 들어, 백혈병 및 림프종)을 포함할 수 있거나 고형 종양을 포함할 수 있다. DDpp로 치료될 암의 유형은 암종, 모세포종 및 육종 및 특정 백혈병 또는 림프구성 악성종양, 양성 및 악성 종양 및 악성종양, 예를 들어, 육종, 암종 및 흑색종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 성인 종양/암 및 소아과 종양/암이 또한 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 DDpp는 혈액암을 갖는 환자의 치료에 유용하다. 혈액(또는 조혈성)암의 예는 백혈병, 예컨대, 급성 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수아세포, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병), 만성 백혈병(예컨대, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 진성 다혈구증, 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(무통성 및 고등급 형태), 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 골수이형성 증후군, 모발 세포 백혈병 및 척수형성이상증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 다발성 골수종이다.
고형 종양, 예컨대, 육종 및 암종의 예는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 다른 육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장직장 암종, 림프구성 악성종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀샘 암종, 수질 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 크롬친화성세포종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 정상피종, 방광 암종, 흑색종 및 CNS 종양(예컨대, 신경교종(예컨대, 뇌줄기 신경교종 및 혼합 신경교종), 교모세포종(다형성 교모세포종으로도 공지됨) 별아교세포종, CNS 림프종, 배아세포종, 수모세포종, 신경초종 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 속귀신경집종, 핍지교종, 수막종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 뇌 전이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암 또는 난소암이다.
추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 (1) 관심대상 세포 또는 조직 상의 표적(예를 들어, 종양 세포 상의 종양 항원) 및 (2) 효과기 세포, 예컨대, T 세포 수용체 분자 상의 표적에 결합한다. 일 실시형태에 따라서, DDpp 융합 단백질에 의한 하나 이상의 표적의 결합은 환자에서 관심대상 감염원, 세포, 조직 또는 다른 부위에 대한 면역 반응을 지시하는데 사용된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 효과기 세포의 표면 상의 표적에 특이적으로 결합한다. 따라서, 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 T 세포의 표면 상의 표적에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD3에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD2에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 T 세포 수용체(TCR)에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에 따라서, DDpp 융합 단백질은 자연 살해 세포의 표면 상의 표적에 특이적으로 결합한다. 따라서, 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 NKG2D(자연 살해 군 2D) 수용체에 특이적으로 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD16(즉, Fc 감마 RIII) CD64(즉, Fc 감마 RI) 또는 CD32(즉, Fc 감마 RII)에 특이적으로 결합한다.
일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 백혈구 상의 표적 및 종양 세포 상의 종양 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 NKG2D에 결합한다. 추가 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 NKG2D 및 ErbB2, EGFR, IGF1R, CD19, CD20, CD80 및 EPCAM으로부터 선택된 표적에 결합한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD3에 결합한다. 특정 실시형태에서, DDpp는 CD3 엡실론에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, DDpp 융합 단백질은 CD4에 결합한다.
DDpp 약물 접합체
추가 실시형태에서 DDpp 융합 단백질은 화학적 접합을 통해서 다른 유기 또는 무기 분자 또는 기질에 연결될 수 있다. 일 실시형태에서, DDpp-약물 접합체는 DDpp의 표적화 특이성을 통해서 세포독성제의 국지적 전달을 용이하게 하도록 의도된다. 비접합 약물 작용제의 전신 투여가 제거하려는 종양 세포뿐만 아니라 정 상 세포에 허용 불가능한 수준의 독성을 유발할 수 있는 경우, 표적화 특이성 및 세포독성제의 이러한 조합은 약물의 종양으로의 표적화 전달 및 종양에서의 세포내 축적을 허용한다(Baldwin et al., Lancet pages 603-605 (1986); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic agents In Cancer Therapy: A Review," in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al., (ed.s), pp. 475-506 (1985)).
세포독성제는 화학치료제, 성장 저해제, 독소(예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이의 단편), 방사성 동위원소(즉, 방사성 접합체) 등을 포함한다. 이러한 면역접합체의 생성에 유용한 화학치료제는, 예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 인터칼레이팅제를 포함한다. 이러한 면역접합체의 생성에서 유용한 화학치료제는 항튜불린 약물, 예컨대, 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE) 및 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF)를 포함하는 오리스타틴을 또한 포함한다. 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 효소적으로 활성인 독소 및 이의 단편은 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비-결합 활성 단편, 외독소 A 쇄, 라이신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데신 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 파이토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 저해제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다.
일 실시형태에서, DDpp(예를 들어, DDpp 융합 단백질)는 방사성 동위원소에 접합된다. 추가 실시형태에서, DDpp는 다수의 공지된 킬레이터 중 임의의 것 또는 직접적인 표지화를 사용하여 90Y, 125I, 131I, 123I, 111In, 105Rh, 153Sm, 67Cu, 67Ga, 166Ho, 177Lu, 186Re 및 188Re로부터 선택된 동위원소에 접합된다. 다른 실시형태에서, DDpp는 약물, 전구약물 또는 림포카인, 예컨대, 인터페론에 커플링된다. 다양한 이작용성 단백질-커플링제, 예컨대, N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스터(예컨대, 다이메틸 아디프이미데이트 HCL), 활성 에스터(예컨대, 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일) 헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소사이아네이트(예컨대, 톨리엔 2,6-다이아이소사이아네이트) 및 비스-활성 플루오린 화합물(예컨대, 1,5-다이플루오로-2,4-다이나이트로벤젠)의 이작용성 유도체를 사용하여 DDpp와 세포독소의 접합체를 일상적으로 제조할 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 효소-절단성 링커 시스템(예를 들어, SGN-35에 존재하는 것)을 통해 독소가 DDpp 융합 단백질에 접합된다. DDpp 및 하나 이상의 작은 분자 독소, 예컨대, 칼리케아마이신, 메이탄시노이드, 트리코텐 및 CC1065, 및 독소 활성이 있는 이러한 독소의 유도체의 접합체를 또한 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포독성제는 링커에 의해 DDpp에 공유 부착된다. 일부 실시형태에서, DDpp 및 세포독성제를 부착시키는 링커는 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
세포 회합 수용체의 치료 용도
일 실시형태에서, 형질도입된 T 세포를 DDpp-CAR의 결합 특이성에 의해 규정되는 종양 표적으로 재지향시키기 위한 목적으로 개시된 DDpp-CAR이 사용된다. 일 실시형태에서, 1차 T 세포에 DD 표적 결합 도메인과 CD3-제타, CD28, 41BB의 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 조합하는 CAR을 암호화하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입한다. 따라서, 생성된 형질도입된 T 세포의 집단은 DDpp-CAR-매개된 T-세포 반응을 도출할 수 있다. 일 실시형태에서, T 세포가 DDpp-CAR을 발현하도록 유전자 변형되고, DDpp-CAR T 세포가 이를 필요로 하는 수용자에게 주입된다. 추가 실시형태에서, 주입된 세포는 수용자 내의 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. DDpp-CAR의 특히 이로운 특성은 하기 이점 중 하나, 몇몇 또는 모두를 포함한다: (i) 표적-결합 특이성, (ii) 치료 효능 강화, (iii) 오프-타깃 부작용 감소, (iv) 특정 환자 또는 환자 집단의 마커에 대한 맞춤성, (v) 생산 및 가공 동안의 안정성 강화, 및 (vi) 1개, 2개 또는 그 초과의 특이적 표적을 표적화하여 표적-지향 요법을 강화하는 능력.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "유전자 변형된 세포", "재지향된 세포", "유전자 조작된 세포" 또는 "변형된 세포"는 본 명세서에서 제공되는 DDpp를 발현하는 세포를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 유전자 변형된 세포는 DDpp 융합 단백질, 예컨대, DDpp-CAR을 발현한다. 추가 실시형태에서, 유전자 변형된 세포는 DDpp-CAR을 발현하고 이를 세포 표면 상에 디스플레이한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "유전자 변형된 세포에 의해서 표적화된 질환"은 유전자 변형된 세포가 병이 걸린 세포 또는 건강한 세포를 표적화하여 치료적으로 이로운 결과를 달성하는지 여부와 관계 없이, 유전자 변형된 세포가 임의의 질환에서 임의의 방식으로 관련되는 임의의 세포를 표적화하는 것을 포괄한다. 유전자 변형된 세포는 유전자 변형된 T-세포, NK 세포, 조혈 줄기세포, 만능 배아 줄기 세포(pluripotent embryonic stem cell) 또는 배아 줄기세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유전자 변형된 세포는 DDpp-CAR을 발현하고, 이는 표적 세포의 표면 상에서 발현되는 임의의 항원을 표적화할 수 있다.
일 실시형태에서, DDpp-CAR의 DDpp 부분은 특정 암을 치료하도록 설계된다. 치료될 수 있는 암은 혈관이 발달되지 않거나 혈관이 아직 실질적으로 발달되지 않은 종양, 뿐만 아니라 혈관 발달된 종양을 포함한다. 암은 비고형 종양(예컨대, 혈액 종양, 예를 들어, 백혈병 및 림프종)을 포함할 수 있거나 고형 종양을 포함할 수 있다. DDpp-CAR로 치료될 암의 유형은 암종, 모세포종 및 육종 및 특정 백혈병 또는 림프구성 악성종양, 양성 및 악성 종양 및 악성종양, 예를 들어, 육종, 암종 및 흑색종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 성인 종양/암 및 소아과 종양/암이 또한 포함된다.
혈액(또는 조혈성)암의 예는 백혈병, 예컨대, 급성 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수아세포, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병), 만성 백혈병(예컨대, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 진성 다혈구증, 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(무통성 및 고등급 형태), 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 골수이형성 증후군, 모발 세포 백혈병 및 척수형성이상증을 포함한다.
고형 종양, 예컨대, 육종 및 암종의 예는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 다른 육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장직장 암종, 림프구성 악성종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀샘 암종, 수질 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 크롬친화성세포종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 정상피종, 방광 암종, 흑색종 및 CNS 종양(예컨대, 신경교종(예컨대, 뇌줄기 신경교종 및 혼합 신경교종), 교모세포종(다형성 교모세포종으로도 공지됨) 별아교세포종, CNS 림프종, 배아세포종, 수모세포종, 신경초종 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 속귀신경집종, 핍지교종, 수막종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 뇌 전이를 포함한다.
일 실시형태에서, 암 및 장애는 BCMA, CD123, CS1, HER2, AFP 또는 AFP p26을 표적으로 하는 DDpp-CAR을 발현하는 세포를 사용하여 치료될 수 있다. 구체적인 일 실시형태에서, DD-CAR은 B 세포 림프종을 치료하기 위해서 CD22를 표적으로 하도록 설계될 수 있다. 또 다른 실시형태에서 DDpp-CAR을 발현하는 세포는 CD19를 표적으로 하도록 설계된 DDpp를 함유하고, 프리(pre)-B ALL(소아 적응증), 성인 ALL, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종 및 동종이계 골수 이식 후 샐비지 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 암 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서 DDpp-CAR을 발현하는 세포는 다발성 골수종을 치료하는데 사용될 수 있는 CS1을 표적으로 하도록 설계된 DDpp를 함유한다. 또 다른 실시형태에서 DDpp-CAR을 발현하는 세포는 다발성 골수종을 치료하는데 사용될 수 있는 BCMA를 표적으로 하도록 설계된 DDpp를 함유한다. 또 다른 실시형태에서 DDpp-CAR을 발현하는 세포는 CS1을 표적으로 하도록 설계된 DDpp를 함유하고, BCMA를 표적으로 하도록 설계된 DDpp는 다발성 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서 DDpp-CAR을 발현하는 세포는 유방암 또는 난소암을 치료하는데 사용될 수 있는 HER2을 표적으로 하도록 설계된 DDpp를 함유한다.
"B-세포 연관 질환"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 B-세포 면역결핍, 자가면역 질환 및/또는 B-세포와 연관된 과다한/제어되지 않은 세포 증식(림프종 및/또는 백혈병 포함)을 포함한다. DDpp-CAR이 치료적 접근법에 사용될 수 있는 이러한 질환의 예는 전신 홍반 루푸스(SLE), 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 반응성 관절염, 다발성 경화증(MS), 심상성 천포창, 셀리악병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 자가면역 갑상선 질환, X-연관 감마글로불린혈증, 프리-B 급성 림프모구성 백혈병, 전신 홍반 루푸스, 공통 가변성 면역결핍, 만성 림프구성 백혈병, 선택적 IgA 결핍 및/또는 IgG 서브클래스 결핍과 연관된 질환, B 계통 림프종(호지킨 림프종 및/또는 비호지킨 림프종), 흉선종이 동반된 면역결핍, 일시적 저감마글로불린혈증 및/또는 하이퍼-IgM 증후군, 뿐만 아니라 바이러스-매개된 B-세포 질환, 예컨대, EBV 매개된 림프구증식 질환, 및 B-세포가 병태생리학에 참여하는 만성 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, DDpp-CAR은 T 세포에서 발현되고, DDpp-CAR을 발현하는 숙주 세포를 암 세포가 표면에 종양 항원을 발현하는 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 DDpp는 표적 항원에 특이적으로 결합한다. DDpp 및 DDpp-CAR이 결합하는 예시적인 표적 항원은은 BCMA, CS1, HER2 및 CD123을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
DDpp-CAR-변형된 T 세포는 또한 포유동물에서 생체외 면역화 및/또는 생체내 요법을 위한 백신의 유형으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 제공된 DDpp-CAR-변형된 T 세포는 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 성분, 예컨대, 화학치료제, 항체, 사이토카인 또는 세포 집단과 조합하여 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 명세서에 제공된 조성물은 바람직하게는 1회 이상으로 투여될 수 있는 정맥내 투여를 위해서 제형화된다.
"항원 손실 탈출 변이체(antigen loss escape variant)"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 표적 항원의 발현이 감소되거나 손실된 세포를 지칭하고, 여기서 항원은 본 명세서에 제공된CAR에 의해서 표적화된다.
본 개시내용의 각종 실시형태를 이제 이에 따라서 수행된 실험의 설명을 통해서 설명할 것이다. 하기 실시예는 개시된 실시형태의 실시를 용이하게 하기 위해서 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예에서, 첨부 도면을 참고한다.
실시예
실시예 1. 예시적인 관심대상 표적에 결합하는 DDpp의 단리 및 특징규명
국제 출원 공개 제WO2016164305호 및 제WO 2016164369호에 기재된 바와 같이 제조된 DDpp 라이브러리를 다중 라운드의 선택을 통해서 BCMA, CD123, AFP 또는 AFP p26에 결합하는 파지에 대해서 스크리닝하였다. 국제 특허 출원 공개 제WO2016164305호 및 제WO 2016164369호 각각의 내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
BCMA 패닝(panning) 산출물로부터의 파지미드를 함유하는 개별 집락을 선별하고, 파지를 표준 프로토콜에 따라서 VCSM13 헬퍼 파지를 사용하여 96-웰 포맷으로 구제하였다. ELISA에 의해서 표적 결합을 검정하기 위해서, 96-웰 플레이트를 1.3마이크로그램/㎖ 염소 항-인간 IgG1-Fc 항체로 코팅하고, 그 다음 5nM의 재조합 인간 표적(BCMA-Fc, CD123-Fc, AFP 또는 AFP123) 또는 IgG1-Fc와 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, ELISA 차단 완충제 중에 5×로 희석된 50마이크로리터의 구제된 파지를 각각의 웰에 첨가하였다. HRP-접합된 항-M13 항체를 사용하여 결합을 검출하였고, 표적(즉, BCMA-Fc, CD123-Fc, AFP 또는 AFP123)에 대한 450nm에서의 흡광도를, 클론을 함유하는 모든 스크리닝된 웰에 걸쳐 평균낸 IgG1-Fc에 대한 흡광도로 나눈 값으로 각각의 서열에 대한 ELISA 비를 보고한다.
실시예 2. DDpp 융합 단백질
결합 요소로서의 DDpp의 모듈 특성을 평가하기 위해, DDpp CD137-결합제인 bb10(서열번호 876)을 RSV-특이적 단클론성 항체 팔리비주맙(palivizumab)(SYNAGIS(등록상표))의 서열로부터 유래된 항체의 중쇄의 N 또는 C 말단에 대한 융합체로서 재설정하였다. 이중특이적 항체, SYN-bb10 및 bb10-SYN는CD137 및 RSV 둘 다에 대한 결합을 나타내며(도 1A 및 도 1B; 채워진 사각형은 bb10-SYN이고, 채워진 원은 SYN-bb10임)), 이는 신규 결합 활성이 모체 D 도메인 서열에 부여되었고, DDpp의 기능성은 N 및 C-말단 융합체 둘 다로서 보유된다는 것을 입증한다. 이에 반해서, 타깃-리스 알파-나선 단백질 스캐폴드(서열번호 1)와 SYN(N-말단 융합체의 경우 DD-SYN, 빈 원; C-말단 융합체의 경우 SYN-DD, 빈 사각형) 간의 융합체는 RSV에만 결합을 나타내었고, CD137에는 결합하지 않았다.
플라스틱에 직접 결합된 CD137에 대한 DDpp, bb10의 결합은 ELISA를 사용하여 입증되었다(도 1A 및 도 1B). 세포막의 부분으로서의 CD137에 대한 DDpp bb10의 결합이 또한 FACS를 사용하여 동소에서 발견되었다(데이터 나타내지 않음).
실시예 3. 인간 T 세포에서 발현된 DDpp-CAR이 표적 결합 시 사이토카인을 생산한다
표적의 능력: 293T 세포에 LIPOFECTAMINE(등록상표) 3000을 사용하여 3세대 렌티바이러스 패키징 벡터(pRSV-REV, pMDLg/pRRE 및 pMD2.G)와 DDpp-CAR을 암호화하는 pELNS 벡터를 일시적으로 형질주입시킴으로써 293T 세포에 의해서 사이토카인 분비를 유도하는 DDpp-CAR-발현 T 세포 관여(T cell engagement)를 평가하였다. 형질주입 6시간 후에 배지를 교환하고, 이어서 렌티바이러스 함유 배지를 형질주입30 및 54시간 후에 수집하고, 풀링(pooling)시킨 후, 원심분리시켜 세포 잔해물을 제거하였다. 그 후, 렌티바이러스를 분취하고, 바이러스 형질도입에 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 인간 T-세포에 CAR 렌티바이러스를 형질도입하는 것을 전체 인간 PBMC를 사용하여 수행하였고, 이것을 40U/㎖의 IL-2가 보충된 배양 배지 내의 αCD3/CD28 T-세포 활성화 비드로 활성화시켰다. 24시간 후, 웰당 2×106개의 PBMC를 40U/㎖의 IL2 및 프로타민 설페이트가 보충된 3㎖의 렌티바이러스 함유 배지 및 1㎖의 배양 배지가 있는 6-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 그 후, 플레이트를 32℃에서 2시간 동안 1000×g로 원심분리시키고, 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음 날, 신선한 배양 배지 및 렌티바이러스-함유 배지로 렌티바이러스 형질도입 절차를 반복하였다. 추기 세포 활성화 72시간 후, T-세포 활성화 비드를 제거하고, 이어서 T-세포를 100U/㎖의 IL-2가 보충된 신선한 배지에서 약 0.25 내지 0.5×106 개의 T-세포/㎖로 확장을 위해 배양하였다. 초기의 활성화 7 내지 10일 후에 사이토카인 검정(하기 기재됨)에 사용할 때까지, 2 내지 3일마다 T-세포에 추가적인 T 세포 배지 및 IL-2를 보충하였다.
표적 항원 발현(CD123)에 반응한 사이토카인 생산을 96-웰 플레이트에서 웰당 25,000개의 형질도입된 T-세포(활성화 7일 후)를 25,000개의 비-표적(K562, CD123-) 또는 표적(BDCM, CD123+) 종양 세포와 함께 배양함으로써 평가하였다. 24시간 후, 배양 상청액을 수집하고, 사이토카인 생산을 ELISA로 평가하였다. ELISA 전에 배양 상청액을 1:5로 희석시켰다. 유사하게, PDL1 표적 항원 발현에 반응한 사이토카인 생산을 96-웰 플레이트에서 웰당 25,000개의 형질도입된 T-세포(활성화 7일 후)를 25,000개의 비-표적(K562, PDL1-) 또는 표적(SUDHL-1, PD-L1+) 종양 세포와 함께 배양함으로써 평가하였다. 24시간 후, 배양 상청액을 수집하고, 사이토카인 생산을 ELISA로 평가하였다. ELISA 전에 배양 상청액을 1:5로 희석시켰다.
도 2A는 및 도 2B는 CD123 결합 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포가 CD123+ BDCM 세포로의 자극 후에 인터페론 감마(IFNγ)를 생산하지만, CD123- 세포주 K562는 그렇지 않다는 것을 입증한다. 도 2C는 및 도 2D는 CD123 결합 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포가 CD123+ BDCM 세포로의 자극 후에 인터류킨 2(IL2)를 생산하지만, CD123- 세포주 K562은 그렇지 않다는 것을 입증한다. 유사하게, 도 2E 및 도 2F는 PDL1 결합 DDpp-CAR을 발현하는 T 세포가 PDL1+ SUDHL1 세포로의 자극 후에 각각 인터페론 감마(IFNγ) 및 IL2를 생산하지만, PDL1- 세포주 K562는 그렇지 않다는 것을 입증한다.
실시예 4. DDpp-CAR이 형질도입된 T 세포가 T 세포 고갈과 연관된 표현형을 디스플레이하지 않는다
DDpp-CAR을 발현하는 T 세포에서의 잠재적인 항원-비의존적 고갈을 평가하기 위해, 형질도입된 T-세포(활성화 후 제10일)를 CD3 및 T-세포 고갈 마커(LAG3, PD1 및 TIM3)에 대한 항체로 염색하였다. 도 3A는 몇몇 T 세포 공여자에 걸친 개별적인 실험으로부터의 데이터를 요약한다. 데이터는, scFv를 포함하는 항-CD123 CAR(32176)에서 관찰된 것보다 CD123-결합 DDpp-CAR T 세포에서 고갈 마커의 발현이 강화되지 않았음을 입증한다. 도 3B는 T 세포의 초기 활성화 10일 후의 scFv-함유 CAR(상단 줄) 또는 DDpp-CAR(이러한 특정 실험에서, CD123 표적화 cg06)이 형질도입된 T-세포에서의 LAG3, PD1, 및 TIM3 발현의 대표적인 유세포 분석법 데이터를 나타낸다. 이러한 데이터의 유사성은 DDpp-CAR T 세포가 고갈 마커의 발현을 상향 조절하지 않는다는 것을 또 다시 입증하는데, 이는 암 면역요법에서의 이들의 효능을 추가적으로 뒷받침한다.
실시예 5. DDpp-CAR 발현 T 세포가 표적-특이적 탈과립화 및 종양 세포독성을 나타낸다
DDpp-CAR을 발현하는 T 세포의 탈과립화를 평가하기 위해, 1x105개의 형질도입된 T 세포(활성화 후 제9일)를 모넨신(monensin) 및 PE-접합 CD107a/LAMP1의 존재 하에서 4시간 동안 T 세포 배지에서 배양하였다. T-세포를 단독으로(도 4A) 또는 2×105개의 비-표적 종양 세포(CD123-인 K562, 도 4B) 또는 표적-발현 종양 세포(BDCM, CD123+, 도 4C)의 존재 하에서 배양하고, 이어서 세척하고, CD3 발현에 대해서 염색하였다. 그 후, 먼저 CD3+SSC-저 세포(비-종양)를 게이팅시킨 후, CD3+CD107a+ 세포를 게이팅시킴으로써 유세포 분석법에 의해 T 세포 탈과립화를 평가하였다. 기호는 다수의 공여자를 사용한 개별 실험으로부터의 샘플을 나타낸다.
CD107a(DDpp-CAR T 세포의 탈과립화의 마커)의 생산은, CD123-표적화 DDpp-CAR T 세포가 단독으로 배양될 때 음성 대조군과 동등하였다. DDpp-CAR T 세포가 CD123 음성 K562 종양 세포와 함께 공동 배양될 때 제한된 CD107a 발현 및 CD123-표적화 DDpp-CAR T 세포가 CD123 양성 BDCM 세포와 함께 공동 배양될 때 상당한 CD107a 발현이 관찰되었다(데이터 나타내지 않음). 이들 데이터는, T 세포가 활성화되어, 신호전달이 진행되고, 탈과립화가 진행되고, 종양 근절을 유발할 것임을 나타낸다. 이들 데이터는 DDpp-CAR 발현 T 세포의 표적-의존적 활성화에 대한 추가적인 지지를 제공한다.
2종의 비의존적 공여자로부터 제조된 T 세포를 사용하여 DDpp-CAR T 세포의 세포용해 활성을 평가하였다. 공여자 #1(도 5A 및 도 5B) DDpp-CAR T 세포는 CD123 발현 종양, BDCM을 효과적으로 사멸시키지만, CD123 음성 종양, K562에 대한 세포용해 활성은 매우 낮음을 나타낸다. 유사한 결과를 공여자 #2에서 관찰하였다(도 5C 및 도 5D).
실시예 6. 이중특이적 DDpp
상기에 논의된 바와 같이, DDpp는 1가 또는 다가 및/또는 다중특이적일 수 있다. 면역 반응을 도출하는 다중특이적 DDppCAR T 세포의 능력을 평가하기 위해, 이중특이적 DDpp-CAR을 주카트(Jurkat) 세포 상에서 발현시키고, 하나 또는 두 표적을 발현하는 종양 세포에 반응한 세포내 신호전달을 측정하였다. 결합 도메인의 융합 순서가 상이한 2개의 이중특이적 DDppCAR을 작제하였다. CG06-pb04는 CD8a 막관통 영역에 융합된 pb04 도메인을 갖지만, pb04-cg06은 CD8a 막관통 영역에 융합된 cgo6 도메인을 갖는다. 두 작제물 모두는 표적-결합 도메인 사이에 GS 링커를 사용하였다.
도 6A는 cg06 단독, pb04 단독(도 6B), cg06-pb04(도 5C) 및 pb04-cg06(도 5D)을 포함하는 DDpp-CAR이 CAR에 결합하는 항-FLAG mAb에 의해 평가된 바와 같이 주카트 NFAT 리포터 세포주에 형질도입되어 발현될 수 있다는 것을 입증한다. NFAT 경로를 활성화시키는 단일특이적 및 이중특이적 CAR의 능력을, 다양한 CAR을 CD123 및/또는 PDL1 발현 수준이 상이한 종양 세포와 함께 공동 배양함으로써 평가하였다. 세포를 표적 세포와 함께 6시간 동안 공동 배양하였다. 세포에 루시페라제 검정 시약(프로메가사(Promega))를 첨가하고, 유도된 세포내 신호전달의 척도로서 상대 발광 단위(relative luminescence unit: RLU)를 정량함으로써 NFAT 매개 신호전달을 측정하였다.
도 6E는 이러한 실험의 결과를 도시한다. 가장 좌측의 막대군 및 히스토그램은 다양한 세포 유형에 대한 cg06 DDpp의 상대적인 사멸 효과를 나타낸다. 고도로 CD123+인 BDCM과의 공동 배양 후의 신호전달 반응은 이러한 DDpp-CAR을 사용할 때 가장 컸다. 다음 우측의 군은 동일한 세포 유형에 대한 pb04 DDpp의 공동 배양 후의 세포내 신호전달을 나타내는 데이터를 도시한다. 신호전달은 BDCM에서 가장 높았고, 그 다음은 SUHDL1 및 H460이었다(이들은 CD123 및 PDL1에 대한 최고 발현 세포주임(데이터 나타내지 않음)). 다음 우측 군은 이중특이적 cg06-pb04 DDpp(cg06이 pb04에 비해서 T 세포 막에서 더 원위임)의 세포내 신호전달을 나타내는 데이터를 도시한다. 마지막으로, 가장 우측의 군은 제2 이중특이적 DBPpp(pb04-cg06 DDpp이고, 여기서 pb04는 cg06에 비해서 T 세포 막에서 더 원위임)로부터의 세포내 신호전달을 나타낸다. 이러한 2개의 군은 이중특이적 DDpp-CAR이 세포내 신호전달을 촉진하는 기능을 한다는 것을 나타낸다. 실시형태에 따르면, 이중특이적 DDpp-CAR이 강화된 활성을 나타낸다(pb04-cg06 군과 BDCM 세포에서의 세포내 신호전달의 규모는 단지 pb04 DDpp 단독에 의해서 계산될 수 있는 것보다 더 큼). 따라서, 일부 실시형태에서, 2개의 DDpp를 포함하는 DDpp-CAR이 T 세포 기능을 강화하도록 협동할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이적(또는 다른 다량체) DDpp-CAR에서 사용되는 다양한 DDpp 사이에 상승작용이 존재한다.
실시예 7. CAR 신호전달을 강화시키기 위한 이중 결합 도메인 어댑터의 용도
AFP(p26 도메인)-결합 CAR(af03)(서열번호 921)이 이미 형질도입된 50,000개의 리포터 세포를 50,000개의 CD123+ MOLM13 또는 CD123-결핍 MOLM13 세포의 존재 하에서 CD123-특이적 Cg06-어댑터(Cg06-p26, 서열번호 913) 또는 Cg06-이중 어댑터 단백질(Cg06-p26-Cg06, 서열번호 916)의 존재 하에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 루시퍼라제 활성도에 대해서 평가하였다. CRISPR/Cas9 유전자 조작 기술을 사용하여 CD123 결핍 세포를 생성시켰다(도 7A). 유사하게, AFP(p26 도메인)-결합 CAR(af03)(서열번호 921)이 이미 형질도입된 50,000개의 리포터 세포를 50,000개의 BCMA+ U266 세포의 존재 또는 부재 하에서 BCMA-특이적 Bc40-어댑터(Bc40-p26, 서열번호 914) 또는 Bc40-이중 어댑터 단백질(Bc40-p26-Bc40, 서열번호 917)의 존재 하에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 루시퍼라제 활성도에 대해서 평가하였다(도 7B).
도 7A 및 7B는 이중-결합(2결합가) 도메인 어댑터 단백질이 단일-결합 도메인 어댑터 단백질보다 CAR-발현 주카트 세포에 의해서 향상된 신호전달을 유도한다는 것을 나타낸다.
실시예 8. 생체내에서의 DDpp-매개된 종양 면역요법
생체내에서 DDpp CAR의 항-종양 활성을 평가하기 위해서, T 세포에 bc40 DDpp CAR(BCMA 표적화 CAR)을 형질도입하였다. Bc40은 서열번호 164이다. BCMA을 발현하는 루시퍼라제/gfp 표지된 U226 종양 세포 10E7개 세포를 제공받은 마우스에게 34일 후에 형질도입된 세포(5×10E6)를 NSG 마우스에게 정맥내로 투여하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 4마리의 마우스에게 0일에 U226 종양을 제공하였는데, 이것은 32일에 걸쳐서 점진적으로 성장하였다. 34일에, 마우스 #1, #2 및 #4에게 bc40-DDpp CAR T 세포를 제공하였다. 마우스 #3에게는 T 세포를 제공하지 않았다. 45일에, CAR T 세포를 제공받은 마우스에서는 U226 종양이 사라졌지만, T 세포를 제공받지 않은 마우스는 종양 부하로 사망하였다.
언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 및 등록 번호/데이터베이스 서열(폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 서열 둘 다를 포함함)은 각각의 개별적인 간행물, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 또는 등록 번호/데이터베이스 서열이 참조에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
상기 개시된 실시형태의 구체적인 특징부 및 양상의 다양한 조합 또는 하위조합이 이루어질 수 있고 여전히 본 발명 중 하나 이상에 속한다고 고려된다. 추가로, 실시형태와 관련된 임의의 특정 특징부, 양상, 방법, 특성, 특징, 품질, 속성, 요소 등에 대한 본 명세서의 개시내용이 본 명세서에 제시된 모든 다른 실시형태에서 사용될 수 있다. 따라서, 개시된 실시형태의 다양한 특징부 및 양상은 개시된 발명의 다양한 방식을 형성하기 위해 서로 조합되거나 치환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 본 발명의 범주가 상기에 기재된 특정 개시된 실시형태에 의해 제한되지 않아야 하도록 의도된다. 또한, 포함된 실시형태는 다양한 변형 및 대안적인 형태의 여지가 있지만, 그의 특정한 예가 도면에서 제시되었으며, 본 명세서에 상세하게 기재된다. 그러나, 본 개시내용의 범주는 개시된 특정 형태 또는 방법에 제한되지 않아야 하고, 반대로, 본 개시내용이 기재된 각종 실시형태 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범주 내에 속하는 모든 변형, 등가물 및 대안을 포함할 것임을 이해해야 한다. 본 명세서에 개시된 임의의 방법은 제시된 순서로 수행될 필요가 없다. 본 명세서에 개시된 방법은 실시자가 취하는 특정 행동을 포함하지만; 이는 명시적으로 또는 함축적으로 이러한 행동의 임의의 제3자 지시를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, "DDpp-CAR을 포함하는 T 세포를 투여하는"과 같은 행동은 "DDpp-CAR을 포함하는 T 세포의 투여를 지시하는"을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 특징부 또는 양상이 마쿠쉬 군의 표현으로 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 이에 의해 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위 군의 표현으로 또한 기재된다는 것을 인지할 것이다.
본 명세서에 개시된 범위는 그의 임의의 모든 중첩, 하위 범위 및 조합을 또한 포함한다. "최대", "적어도", "초과", "미만", "내지" 등과 같은 언어는 제시된 숫자를 포함한다. "약" 또는 "대략"과 같은 용어가 선행하는 수치는 제시된 숫자를 포함한다. 예를 들어, "약 10나노미터"는 "10나노미터"를 포함한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
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Asn Arg Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly 485 490 495 His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe 500 505 510 Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu 515 520 525 Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu 530 535 540 Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp 545 550 555 560 Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala 565 570 575 Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp 580 585 590 Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys 595 600 605 Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln 610 615 620 Arg Ala Ser Pro Leu Thr 625 630 <210> 928 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 928 Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys 1 5 10 15 Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala 20 25 30 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Claims (44)

  1. 단백질로서, D 도메인(D Domain: DD) 표적 결합 도메인을 포함하되, 상기 DD는,
    (a) BCMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 11 내지 305 또는 306의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
    (b) CD123에 특이적으로 결합하고, 서열번호 307 내지 739 또는 740의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
    (c) AFP에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
    (d) AFP p26에 특이적으로 결합하고, 서열번호 741 내지 874 또는 886 내지 895의 아미노산 서열을 포함하는 DD;
    (e) CS1에 특이적으로 결합하고, 서열번호 896 내지 909 또는 910의 아미노산 서열을 포함하는 DD; 및
    (f) HER2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 911 내지 949 또는 950의 아미노산 서열을 포함하는 DD
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인, 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DD는 이종 폴리펩타이드에 융합된, 단백질.
  3. 제2항에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 전장 항체 또는 항체 단편을 포함하는, 단백질.
  4. 제2항에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는,
    (a) 막관통 도메인(transmembrane domain);
    (b) 막 회합 도메인(membrane associating domain);
    (c) 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편;
    (d) AFP 또는 이의 단편;
    (e) AFP p26 또는 이의 단편; 및
    (f) 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 단편
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함하는, 단백질.
  5. 제3항에 있어서, 상기 DD는 전장 항체 중쇄의 아미노 말단; 전장 항체 경쇄의 아미노 말단; 전장 항체 중쇄의 카복실 말단; 또는 전장 항체 경쇄의 카복실 말단에 융합된, 단백질.
  6. 제3항에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 Fc인, 단백질.
  7. 제2항에 있어서, 상기 이종 폴리펩타이드는 BCMA, CD123, CS1 및 CD19로 이루어진 군으로부터 선택된 수용체의 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함하는, 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 표지된, 단백질.
  9. 제9항에 있어서, 상기 표지는 효소 표지, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지 및 바이오틴 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단백질.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 또는 세포독성제에 접합된, 단백질.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는 표적 결합 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor: CAR).
  12. 제11항에 있어서, 표적 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 막관통 도메인은 41BB 또는 CD28 막관통 도메인을 포함하는, CAR.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 인간 T 세포 수용체 알파, 베타 또는 제타 쇄의 도메인; 인간 41BB 도메인; 인간 CD28 도메인; 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, CAR.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4lBB, OX40, CD30, CD40, PD1, 림프구 기능-연관 항원-1(lymphocyte function-associated antigen-1: LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, NKG2D, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공자극성 분자의 세포내 도메인을 포함하는, CAR.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DD 표적 결합 도메인과 동일하거나 상이한 표적을 갖는 제2 표적 결합 도메인을 더 포함하는, 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 암호화하는 단리된 핵산.
  18. 제17항의 핵산을 포함하는, 벡터.
  19. 제18항에 있어서, 상기 핵산은 상기 핵산에 의해서 암호화된 상기 단백질의 발현을 조절하는 뉴클레오타이드 서열과 작동 가능하게 연결된, 벡터.
  20. 제19항에 있어서, 렌티바이러스 벡터인, 벡터.
  21. 제17항에 따른 핵산 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하도록 조작된 세포.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 세포는 T 세포 또는 자연 살해(natural killer: NK) 세포인, 세포.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포를 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는, 키트.
  26. 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
    상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제24항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL)), 백혈병, 형질세포종(plasmacytoma) 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 B 세포 악성종양인, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
    [청구항 27]
    제26항에 있어서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 백혈병, 형질세포종 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 골수성 악성종양인, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  29. B 세포 연관 장애(예를 들어, 의미 불명 단클론성 감마글로불린병증(monoclonal gammapathy of determined significance: MGUS))를 갖는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제24항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, B 세포 연관 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  30. 면역계의 장애를 갖는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제24항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역계의 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염인, 면역계의 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  32. 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
    키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 면역 세포를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 CAR은 서열번호 11 내지 949 및 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인으로서, 선택적으로 상기 DD는 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는, 상기 표적 결합 도메인; 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하되; 상기 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 그리고 대상체에게 투여 시, 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고
    상기 관심대상 표적의 상기 결합은 상기 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 상기 면역 세포를 유도하는, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포인, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 면역 세포는 NK 세포인, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 투여는 정맥내인, 암을 갖는 대상체의 치료 방법.
  36. 암 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항에 따른 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포를 포함하는, 암 치료용 조성물의 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암은 B 세포 악성종양인, 암 치료용 조성물의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(NHL)), 백혈병 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 치료용 조성물의 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 외투 세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 치료용 조성물의 용도.
  40. B 세포 연관 장애의 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제24항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는, B 세포 연관 장애의 치료용 조성물의 용도.
  41. 면역계 장애의 치료용 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제17항의 핵산, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 세포 또는 제24항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는, 면역계 장애의 치료용 조성물의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 상기 면역계 장애는 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염인, 면역계의 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  43. 면역 세포의 용도로서, 상기 면역 세포는 암의 치료용 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하되, 상기 CAR은 서열번호 11 내지 949 또는 950으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 DD를 포함하는 표적 결합 도메인으로서, 선택적으로 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하는, 상기 표적 결합 도메인,
    막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하되, 상기 세포내 도메인은 신호전달 도메인을 포함하고, 암을 갖는 대상체에게 투여 시, 상기 표적 결합 도메인은 암 세포에 의해서 발현되는 관심대상 표적에 특이적으로 결합하고, 그리고
    상기 관심대상 표적의 상기 결합은 상기 암 세포에 대해서 세포독성 효과를 야기하는 세포독성 신호를 생성시키도록 상기 면역 세포를 유도하는, 면역 세포의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포인, 면역 세포의 용도.
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