Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20190056436A - Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190056436A
KR20190056436A KR1020197012682A KR20197012682A KR20190056436A KR 20190056436 A KR20190056436 A KR 20190056436A KR 1020197012682 A KR1020197012682 A KR 1020197012682A KR 20197012682 A KR20197012682 A KR 20197012682A KR 20190056436 A KR20190056436 A KR 20190056436A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020197012682A
Other languages
English (en)
Inventor
준 마
구오지앙 왕
빈 왕
슈에차오 싱
루이차오 센
징 헤
야트 선 오
Original Assignee
이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 filed Critical 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Publication of KR20190056436A publication Critical patent/KR20190056436A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 FXR 매개 또는 TGR5 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 그 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

FXR 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2016년 10월 4일 출원된 미국 특허 가출원 제62/404,059호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 FXR 조절제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 FXR에 대한 작용제로서 유용한 이속사졸 유도체 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X Receptor)는 곤충 엑디손 수용체와 가장 밀접하게 관련된 래트 간 cDNA 라이브러리로부터 처음 확인된 고아 핵 수용체이다(BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81(5), 687-693). FXR은 스테로이드, 레티노이드 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체를 포함하는 리간드 활성화된 전사 인자의 핵 수용체 패밀리의 구성원이다(DJ. Mangelsdorf, et al., Cell ,1995 , 83(6), 841-850). FXR의 관련되는 생리적 리간드는 담즙산이다(D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). 가장 강력한 것은 담즙산 항상성에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 케노데옥시콜산(CDCA)이다. 파르네솔 및 유도체는 함께 파르네소이드로 불리며, 원래 고농도에서 래트 오르톨로그(orthologue)를 활성화하는 것으로 기술되었지만, 인간 또는 마우스 수용체를 활성화하지는 않는다. FXR은 간에서, 식도, 위, 십이지장, 소장, 결장, 난소, 부신 및 신장을 포함하는 전체 위장관에 걸쳐 발현된다. 세포 내 유전자 발현을 제어하는 것 외에도, FXR은 또한 사이토카인 섬유모세포 성장 인자의 발현을 상향조절함으로써 외분비 및 내분비 신호전달에도 관여하는 것으로 보인다(J. Holt et al., Genes Dev ., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
FXR 조절제로서 작용하는 소분자 화합물은 다음 공보에 개시되어 있다: WO 2000/037077, WO 2002/072598, WO 2003/015771, WO 2003/099821, WO 2004/00752, WO 2004/048349, WO 2005/009387, WO 2005/082925, US 2005/0054634, WO 2007/052843, WO 2007/070796, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/095174, WO 2007/140174, WO 2007/140183, US 2007/0142340, WO 2008/000643, WO 2008/002573, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2008/051942, WO 2008/073825, WO 2008/157270, US 2008/0299118, US 2008/0300235, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2009/027264, WO 2009/062874, WO 2009/127321, WO 2009/149795, US 2009/0131409, US 2009/0137554, US 2009/0163474, US 2009/0163552, US 2009/0215748, WO 2010/043513, WO 2011/020615, WO 2011/117163, WO 2012/087519, WO 2012/087520, WO 2012/087521, WO 2013/007387, WO 2013/037482, WO 2013/166176, WO 2013/192097, WO 2014/184271, US 2014/0186438, US 2014/0187633, WO 2015/017813, WO　2015/069666, WO　2016/116054, WO　2016/103037, WO　2016/096116, WO　2016/096115, WO　2016/097933, WO　2016/081918, WO　2016/127924, CN 106632294, CN 106588804, US 2017/0196893, WO 2017/062763, WO 2017/053826, CN 106518708, CN 106518946, CN 106478759, CN 106478447, CN 106478453, WO 2017/027396, WO 2017/049172, WO 2017/049173, WO 2017/049176, WO 2017/049177, WO 2017/118294, WO 2017/128896, WO 2017/133521, WO 2017/156024. 추가의 소분자 FXR 조절제가 최근에 문헌에서 검토되었다(R. C. Buijsman, et al., Curr . Med . Chem . 2005, 12(9), 1017-1075; Crawley, M. L. Expert Opin . Ther . Patents 2010, 20(8), 1047-1057; V. Sepe, et al., Expert Opin. Ther. Patents 2015, 25(8), 885-896).
질병의 치료 및 예방을 위한 FXR 조절제의 개발이 필요하다. 본 발명은 FXR을 조절하는 화합물뿐만 아니라, 질환을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 확인하였다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필이다.
R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고;
R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, -C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시 또는 할로-C1-C6 알콕시, -C3-C6 시클로알킬, 할로-C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 대안적으로, R3a 및 R3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알케닐을 형성한다.
A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
여기서, 표시된 결합가 중 하나는 -CHR3aR3b의 탄소 원자에 대한 부착점이고, 다른 하나는 B에 대한 부착점이고; R3c는 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 비아릴, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
1) 부재;
2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
7) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐;
8) 임의로 치환된 아릴; 및
9) 임의로 치환된 헤테로아릴;
R4는 히드록시, 보호된 히드록시, -0-(히드록시 프로드러그 기), 테트라졸릴, 시아노, -CO2R5, -O-Y-CO2R5, -NR4b-Y-CO2R5, -CONR4aR4b, 임의로 치환된
Figure pct00003
, 임의로 치환된
Figure pct00004
, 임의로 치환된
Figure pct00005
, 임의로 치환된
Figure pct00006
, 임의로 치환된
Figure pct00007
, 임의로 치환된
Figure pct00008
, 또는 임의로 치환된
Figure pct00009
이고;
여기서,
Y는 없거나 또는 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
1) 수소;
2)
Figure pct00010
;
3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
5) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐;
6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
7) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알케닐;
8) 임의로 치환된 아릴;
9) 임의로 치환된 -C1-C6 아릴알킬;
10) 임의로 치환된 헤테로아릴;
11) 임의로 치환된 -C1-C8 헤테로아릴알킬; 및
12) NR9R10;
여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬아릴, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 대안적으로, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 이들의 조합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 이소프로필, 시클로프로필, 또는 tert-부틸인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐, -C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알콕시, -C3-C6 시클로알킬, 할로-C3-C6 시클로알킬, -C3-C6 시클로알케닐, 할로-C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기로 각각 임의로 치환된 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐, -C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 할로-C1-C6 알콕시, -C3-C6 시클로알킬, 할로-C3-C6 시클로알킬, -C3-C6 시클로알케닐, 또는 할로-C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환된 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 아래에 제시된 기로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00011
여기서, 상기 각각의 기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3a 및 R3b 중 하나가 수소 또는 할로겐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R3a 및 R3b 둘 모두가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고, R3c가 이전에 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R3c가 수소, 메틸, 또는 포르밀인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 나프티리딜, 퀴녹살리닐, 피리도피라졸릴, 피리도옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 이소퀴놀릴, 피리도푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 또는 벤조티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 임의로 치환된 비아릴기인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이 실시양태에서, A 및 Z, 또는 Z가 없을 때 R4는 비아릴기의 상이한 고리의 원자에 부착된다. 특정 실시양태에서, B는 임의로 치환된 피리미딜페닐, 피리미딜피리딜, 피리미딜옥사디아졸릴이다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 아래에 제시되는 기로부터 선택되고 이로 제한되지 않는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
여기서, 표시된 결합가 중 하나는 A에 대한 부착점이고 다른 하나는 Z에 대한 부착점이고; R3d 및 R3d '는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 m 및 n은 둘 모두 0이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 -CH2-인; 바람직하게, Z가 -CH2, -CHF-, 또는 -CF2-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 -CH2CH2-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된
Figure pct00015
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서, 표시된 결합가 중 하나는 B에 대한 부착점이고, 다른 하나는 R4에 대한 부착점이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 아릴인, 바람직하게는 Z가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 헤테로아릴인, 바람직하게는 Z가 임의로 치환된 피리딜인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 -CO2R5이고, R5가 앞에서 정의된 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 바람직하게는, R5는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 또는
Figure pct00016
이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가
Figure pct00017
이고, R7이 앞에서 정의된 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 시클로프로필이고; R2가
Figure pct00018
로부터 선택되고; R3a가 수소이고; R3b가 수소이고; A가
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고, R3c가 수소 또는 메틸이고; B가
Figure pct00021
로부터 선택되고 B는 임의로 치환되고; Z는 존재하지 않고; R4가
Figure pct00022
,
Figure pct00023
또는 -CO2R5이고; R7이 이전에 정의된 바와 같고, R5가 수소, 메틸, 에틸, t-부틸 또는
Figure pct00024
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00025
여기서, R1, R3a, R3b, A, B, Z 및 R4는 이전에 정의된 바와 같고; R11은 각각의 경우에 할로겐, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; n2는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa-1), (IIa-2), (IIa-3), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00026
여기서, R3a, R3b, A, B, Z, R4, R11, n1 및 n2는 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00027
여기서, A, B, Z, R1, R2, R3a, R3b, R5, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00028
여기서, A, B, Z, R2, R5, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00029
여기서, A, B, Z, R5, R7, R11, n1은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VIb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00030
여기서, A, B, R2, R5, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00031
여기서, A, B, R5, R7, R11, 및 n1은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00032
여기서, A, B, Z, 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 Z-R4가 표 1에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (VIII)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00033
<표 1>
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00044
여기서, A, B, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 R7이 표 2에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (IX)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00045
<표 2>
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00054
여기서, A, B, Z, 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 Z-R4가 표 3에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (X)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00055
<표 3>
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XI)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00067
여기서, A, B, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 R7이 표 4에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (X)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00068
<표 4>
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00076
여기서, A, B, Z 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 Z-R4가 표 5에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (XII)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00077
<표 5>
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00087
여기서, A, B, 및 R7은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 A, B, 및 R7이 표 6에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (XIII)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
Figure pct00088
<표 6>
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
본원에서 본 발명의 설명은 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하는 것으로 이해될 것이다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에 치환체를 수용하기 위하여 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미체, 부분입체이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, FXR 매개 질환 또는 병태는 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증 만성 간 질환, 위장관 질환, 섬유증 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 신장 질환, 대사 질환, 암(즉, 결장직장암) 또는 신경학적 징후, 예컨대 뇌졸중이다.
특정 실시양태에서, 만성 간 질환은 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구적 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다증식 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스성 간염, 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨(Wilson) 병, 고쉐(Gaucher) 병, 혈색소 침착증, 또는 알파 1-항트립신 결핍증이다. 특정 실시양태에서, 위장관 질환은 염증성 장 질환(IBD)(크론(Crohn) 병 및 궤양성 결장염 포함), 과민성 장 증후군(IBS), 박테리아 과다증식, 흡수 장애, 방사선 조사후 결장염 또는 현미경적 결장염이다.
특정 실시양태에서, 신장 질환은 당뇨병성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 또는 다낭성 신장 질환이다.
특정 실시양태에서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증이다.
특정 실시양태에서, 대사 질환은 인슐린 저항성, I형 및 II형 당뇨병 또는 비만이다.
한 측면에서, 화합물은 TGR5 활성제에 대한 선택적 FXR 작용제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에서 설명되는 임의의 합성 수단을 사용하여 본원에서 설명되는 임의의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명에 포함되는 화합물은 약제로서 사용하기에 적절하게 안정한 화합물임을 이해하여야 한다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의가 아래에 제시된다. 이들 정의는 특정 경우에 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 바람직한 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 및 C1-C8 알킬 라디칼을 포함한다. C1-C6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실기를 포함하고 이로 제한되지 않고; C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸기를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 탄화수소 모이어티가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 단일 수소 원자의 제거에 의해 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가의 기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 C2-C6 알케닐 및 C2-C8 알케닐기를 포함한다. 알케닐기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 탄화수소 모이어티가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 단일 수소 원자의 제거에 의해 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가의 기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 C2-C6 알키닐 및 C2-C8 알키닐기를 포함한다. 대표적인 알키닐기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 2원 또는 3원 시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나 또는 임의로 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 C3-C8 시클로알킬 및 C3-C12 시클로알킬기를 포함한다. C3-C8-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하고 이로 제한되지 않고; C3-C12-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐, 비사이클[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비사이클[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비사이클[4.1.0]헵타닐, 비사이클[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비사이클[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일 및 비사이클[4.1.0]헵탄-3-일 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나 또는 임의로 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기는 C3-C8 시클로알케닐 및 C3-C12 시클로알케닐기를 포함한다. C3-C8-시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않고; C3-C12-시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 교환하여 사용할 수 있으며, 비방향족 고리 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 시스템 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 여기서 (i) 각각의 고리 시스템은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, (ii) 각각의 고리 시스템은 포화 또는 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자들은 임의로 옥소-치환되거나 또는 임의로 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트리히드로푸란, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일 및 테트라히드로푸릴을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 이러한 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (가능한 경우) C-부착 또는 N-부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하고 이로 제한되지 않는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 폴리시클릭 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리 시스템이다. 폴리시클릭 아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 아릴기에 부착된 관능기, 예를 들어 -CH2CH2-페닐을 지칭한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 관능기를 의미한다. 그 예는 벤질, 펜에틸 등을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 고리에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 헤테로아릴기는 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴,티에닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 부착된 것을 지칭한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 관능기를 의미한다. 그 예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비아릴"은 2개의 아릴기, 2개의 헤테로아릴기 또는 하나의 아릴기 및 하나의 헤테로아릴기로 구성되는 모이어티를 지칭하며, 여기서 2개의 기는 단일 결합으로 연결된다. 치환된 비아릴기는 적어도 하나의 연결된 기가 적어도 하나의 비수소 치환체를 갖는 비아릴 모이어티이다. 비아릴기의 예는 비페닐, 피리미딜페닐, 피리미디피리딜 및 피리미딜옥사디졸릴기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 "알콕시"라는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고급 유사체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NHC3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, - S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, - NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬 또는 메틸티오-메틸을 포함하고 이로 제한되지 않는 치환체에 의해 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 독립적으로 대체되는 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 치환된 모이어티의 각각의 치환체는 추가로 C1-C4- 알킬, -F, -C1, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN 또는 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환체로 임의로 치환되고, 즉, 언급된 기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에서 설명되는 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된다.
본 발명에 따르면, 본원에서 설명되는 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 설명되는 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기, 지환족 기 또는 헤테로시클릭 기일 수 있음이 이해된다. "지방족 기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이고, 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 이외에, 지방족 기는 예를 들면 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민과 같은 폴리알콕시알킬을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 본원에서 설명되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 대신에 지방족 기가 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "지환족"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 이러한 지환족 기는 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬은 1가 또는 2가인 것으로 의도되는 것이 명백할 것이다. 따라서, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌 기가 상기 정의에 포함되어야 하고, 본원에서 적절한 원자가를 갖는 화학식을 제공하는데 적용 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약제학적으로 허용되는 것인 한, 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 각각의 화학식의 화합물은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하도록 정의된다. "동위원소 표지 화합물"은 적어도 하나의 원자 위치가 해당 동위원소의 천연 존재비보다 현저히 더 높은 수준으로, 지정된 원소의 특정 동위원소로 농축된 화합물이다. 예를 들어, 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비보다 현저히 더 높은 수준, 예를 들면, 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 50%의 수준으로 중수소로 농축될 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은 예를 들어 그의 중수소화되지 않은 유사체보다 더 천천히 대사될 수 있고, 따라서 대상체에게 투여될 때 더 긴 반감기를 나타낸다. 이러한 화합물은 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 중수소화된 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 반대로 명시되지 않는 한, 동위원소 표지된 화합물은 약제학적으로 허용 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시 활성화 기"는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 절차 동안 이탈하도록 히드록실기를 활성화하는 것으로 관련 기술 분야에 알려진 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 히드록실 활성화 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "활성화된 히드록실"은 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 비롯하여 상기 정의된 바와 같은 히드록실 활성화 기로 활성화된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 동안 원치 않는 반응으로부터 히드록실 기를 보호하기 위해 관련 기술 분야에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에서 설명되는 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 관련 기술 분야에 공지된 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호된 히드록시"는 예를 들어, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 비롯하여 상기 정의된 바와 같은 히드록시 보호기로 보호된 히드록시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시 프로드러그 기"는 히드록시 기를 덮거나 차폐시켜 모 약물의 물리화학적 특성 및 이에 따른 생물학적 특성을 일시적인 방식으로 변화시키는 것으로 관련 기술 분야에 공지된 프로모이어티(promoiety) 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에서 설명되는 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 생체 내에서 히드록시기로 다시 복귀될 수 있어야 한다. 관련 기술 분야에 공지된 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)] 및 ["Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by　V. J. Stella, et al., Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원치 않는 반응으로부터 아미노기를 보호하기 위해 관련 기술 분야에 공지된 불안정안 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에서 설명되는 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 관련 기술 분야에 공지된 아미노 보호기는 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하며, 아미노산 또는 단백질의 대사에서 단백질 또는 중간체에서 발견되는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 리신, 시트룰린, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 L-배열이다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 D-배열이다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 본원에서 설명되는 화합물의 치환체로서 제공되고, 여기서 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 및 β-히스티디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기이다.
용어 "아미노산 유도체"는 본원에서 설명되고 예시된 바와 같이, 자연 발생 또는 비자연 발생 아미노산으로부터 유도될 수 있는 기를 지칭한다. 아미노산 유도체는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명하며, 에스테르, 아미노 알콜, 아미노 알데히드, 아미노 락톤, 및 자연 및 비자연 발생 아미노산의 N-메틸 유도체를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에서 설명되는 화합물의 치환체로서 제공되고, 여기서 치환체는 -NRu-G(Sc)-C(O)-Q1이고, 여기서 Q1은 -SRv, -NRvRv 또는 알콕실이고, Rv는 수소 또는 알킬이고, Sc는 자연 발생 또는 비자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬이고, Ru는 수소이거나; 또는 Ru 및 Sc는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에서 설명되는 화합물의 치환체로서 제공되고, 여기서 치환체는 -O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2이고, 여기서 Q2는 수소 또는 알콕실이고, Sc는 자연 발생 또는 비자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬이다. 특정 실시양태에서, Q2 및 Sc는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, G는 임의로 치환된 메틸렌이고, Sc는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 및 히드록시아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에서 설명되는 화합물의 치환체로서 제공되고, 여기서 아미노산 유도체는 D-배열이다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에서 설명되는 화합물의 치환체로서 제공되고, 여기서 아미노산 유도체는 L-배열이다.
용어 "이탈기"는 치환 반응, 예를 들어 친핵성 치환 반응에서 또 다른 관능기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 술폰산 에스테르 기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예를 들어 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에서 설명되는 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 때, 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성한다. 본 발명은 상기 가능한 모든 이성질체뿐 아니라, 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 이성질체는 상기 설명된 절차에 의하여 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 상기 분할은 분할제의 존재 하에, 크로마토그래피에 의하여 또는 반복 결정화에 의하여 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 이러한 기법들의 일부 조합에 의하여 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가의 상세한 내용은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에서 설명되는 화합물이 올레핀 이중 결합, 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 특정하지 않는 한, 해당 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 제시되는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 구조는 단지 편의상 선택되고, 본 명세서가 달리 언급하지 않는 한 특정 구조를 지정하는 것으로 의도되지 않고; 따라서, 본원에서 트랜스로서 임의로 도시된 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 상기 두 형태의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 따라서, 대상체는 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그 등을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 본원에서 환자로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적절한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
버지(Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 상세하게 설명하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 관능기를 적절한 유기산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하거나, 또는 관련 기술 분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노기의 염인 비독성 산 부가염을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는, 본 발명의 방법에 의해 형성되는 화합물의 에스테르를 지칭하며, 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것들을 포함한다. 적절한 에스테르 기는 예를 들어 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드러그"는 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적절하고, 그의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 방법에 의해 형성되는 프로드러그뿐만 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양성 이온 형태를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"는 생체 내에서 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 전환되어 본 발명의 화학식에 의해 제시되는 임의의 화합물을 제시할 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그가 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 논의되어 있는 바와 같이, 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 상태 또는 병태의 경감, 완화, 감소, 제거, 조절 또는 개선, 즉 퇴행의 유도를 의미한다. 치료는 또한 예를 들어 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있을 때, 기존의 질환 상태 또는 병태의 억제, 즉 발달 정지, 및 기존의 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 개선, 즉 퇴행의 유도를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태에 걸리기 쉽거나 질환 상태 또는 병태에 걸릴 위험이 있을 때, 환자 또는 대상체에서 질환 상태 또는 병태가 발생하는 것을 완전히 또는 거의 완전히 차단하는 것을 의미한다.
추가로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된(무수물) 형태로 존재할 수 있거나, 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 그 내에서 물이 그의 분자 상태를 H2O로 유지하는 하나의 물질과 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유사체"는 또 다른 화합물에 구조적으로 유사하지만, 조성이 약간 상이한(다른 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 대체 또는 특정 관능기의 존재, 또는 하나의 관능기의 또 다른 관능기에 의한 대체와 같이) 화학적 화합물을 의미한다. 따라서, 유사체는 참조 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 대등한 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름 등, 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 이러한 용매는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 개별 용매 또는 이들의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의는 유기 화학 교재에서 또는 전공 논문, 예를 들어 문헌 [ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "양성자 생성(protogenic) 유기 용매" 또는 "양성자성 용매"는 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등과 같은 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 개별 용매 또는 이들의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다. 양성자 생성 용매에 대한 추가의 논의는 유기 화학 교재에서 또는 전공 논문, 예를 들어 문헌 [ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치환체 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성시키는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조할 수 있기에 충분한 안정성을 갖고 본원에서 상세히 설명되는 목적(예를 들면, 대상체에 대한 치료 또는 예방 목적의 투여)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제할 수 있다. 추가로, 다양한 합성 단계를 또 다른 배열 또는 순서로 수행하여 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 본원에서 설명되는 용매, 온도, 반응 지속 시간 등은 단지 예시를 위한 것이며, 반응 조건을 변화시킴으로써 본 발명의 목적하는 이속사졸 생성물을 제조할 수 있다. 본원에서 설명되는 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은, 예를 들면, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 본원에서 설명되는 합성 수단을 통해 다양한 관능기를 부착시킴으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투성을 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사 투여를 가능하게 하고, 대사를 변경하고, 배출 속도를 변경하는 것들을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 미함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액이고, 기타 비독성의 상용성 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 조제자의 판단에 따라 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측 또는 경구 또는 비강 분무로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내, 또는 이식된 저장소를 통해서 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에, 관련 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료를 추가로 함유할 수도 있다.
주사 가능 제제, 예를 들면, 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 관련 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄디올 내의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거 용액(U.S.P.) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 가능 제제를 제조하는데 사용된다.
주사 제제는 예를 들면, 세균 포집 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 난수용성의 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되고, 이 속도는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우된다. 대안적으로, 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 형태의 흡수 지연이 달성된다. 주사 가능 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사 가능 데포 제제는 약물을 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀전 내에 포획시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨, 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한로 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술 분야에 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한 통상적인 실시에서처럼, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스와 같은 다른 타정 조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 또는 장관의 특정 부분에서 우선적으로 방출하는 조성물 일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제제, 귀 점적약, 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 체내로의 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는다. 이와 같은 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 투과하는 화합물의 양을 증가시킬 수도 있다. 속도는 속도 제어막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 의미와 일치한다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고문헌은 그 전분가 본원에 참고로 포함된다.
약어
후술하는 반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸;
BrettPhos: 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐;
BOP-Cl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드;
CDI: 카르보닐디이미다졸;
EDC 또는 EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
DavePhos: 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐;
DBU: 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔;
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드;
DCM: 디클로로메탄;
DMA: 디메틸아세트아미드;
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘;
DMF: N,N-디메틸 포름아미드;
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드;
DPPF: 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀);
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
Et3N: 트리에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트;
HCl: 염산;
LAH: 수소화알루미늄리튬;
Mor-Dalphos; 디(1-아다만틸)-2-모르폴리노페닐포스핀;
NCS: N-클로로숙신이미드;
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드;
PyAOP: (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드;
TFA: 트리플루오로아세트산;
TFFH: 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트;
THF: 테트라히드로푸란;
TPAP: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트;
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐;
XPhos: 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라 단지 예시의 목적으로 의도된, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 보다 잘 이해될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체 및/또는 방법에 관한 것을 비제한적으로 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00096
여기서, R1, R2, R3a, R3b, A, B, Z 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다. Lg는 할라이드, -OMs, -OTf, -OTs, -OAr과 같은 이탈기이다. Pg는 수소이거나, 또는 적용 가능한 경우 히드록실 또는 아민에 대한 보호기, 비제한적인 예를 들어 Boc, Cbz 및 벤질이다. 보호기는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 것이다(문헌 [T.W. Greene and P.G.M Wuts, "protective Groups in Organic Chemistry", 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006] 참조).
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 (I-c)의 화합물은 18-크라운-6, 15-크라운-5 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 상 전이 시약의 존재 또는 부재 하에 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘과 같은 적합한 염기를 사용하여 화학식 (I-a)의 화합물과 화학식 (I-b)의 화합물 사이의 커플링을 통해 수득할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 140℃이다. 화학식 (I-c)의 화합물에서 보호기는 적용 가능한 경우 제거될 수 있고, 화학식 (I-d)의 화합물과 커플링되어 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 커플링은 18-크라운-6, 15-크라운-5 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 상 전이 시약의 존재 또는 부재 하에 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘과 같은 적합한 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 또한 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아민화를 통해 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물의 탈보호된 형태로부터 제조될 수 있다. 이 공정은 적합한 리간드, 비제한적인 예를 들어 XPhos, Xantphos, BINAP, BrettPhos, DavePhos, DPPF, PtBu3, P(o-톨릴)3 및 Mor-Dalphos의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매, 비제한적인 예를 들어 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(P(o-톨릴)3)2, PdCl2(DPPF) 및 Pd(PPh3)4를 이용한다. 이 아민화 과정은 적합한 염기, 비제한적인 예를 들어 K3PO4, Cs2CO3, NaOtBu, LiHMDS 및 NaHMDS를 사용할 수 있다. 이러한 아민화 과정은 적합한 용매, 비제한적인 예를 들어 톨루엔, 디옥산 또는 THF 내에서 수행되고, 온도는 -20℃ 내지 120℃까지 다양할 수 있다. 부흐발트-하르트비히 아민화에 대한 자세한 내용은 문헌에서 볼 수 있다(Buchwald, S.L. et al., Topics in Curr . Chem ., 2002, 219, 131; Lundgren, R. J. et al., Aldrichimica Acta, 2012, 45, 59; Senra, J. D. et al., Current Organic Synthesis, 2011, 81, 53).
반응식 2
Figure pct00097
여기서, R1, R2, R3a, R3b, Z, R4a, R7, A 및 B는 이전에 정의된 바와 같다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II-a)의 화합물의 화학식 (II-b)의 산으로의 가수분해는 적합한 염기, 비제한적인 예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 (II-d)의 화합물의 신규한 이속사졸 아실술폰아미드 유사체는 적합한 염기의 존재 하에 적합한 커플링 시약을 사용하여 화학식 (II-b)의 화합물과 술폰아미드(II-c) 사이의 커플링으로부터 제조될 수 있다. 커플링 시약은 DCC, EDCI, CDI, 디이소프로필 카르보디이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 커플링 반응은 비양성자성 용매, 비제한적인 예를 들어 DCM, DMF 또는 THF 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 -20℃에서 120℃까지 다양할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00098
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (III-b)의 화합물의 신규한 이속사졸 술포닐 우레아 유사체를 화학식 (II-b)의 화합물로부터 제조하고, 여기서 R1, R2, R3a, R3b, R7, Z, A 및 B는 이전에 정의된 바와 같다. 따라서, 화학식 (II-b)의 화합물은 적합한 시약, 비제한적인 예를 들어 DPPA를 사용하여 화학식 (III-a)의 아실 아지드 화합물로 전환될 수 있다. 반응 용매는 THF, DCM 및 톨루엔일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃이다. 대안적으로, 화학식 (II-b)의 산은 아지드 공급원의 존재 하에 아실 클로라이드 또는 무수물과 같은 활성화된 산 유도체를 통해 화학식 (III-a)의 아실 아지드로 변환될 수 있다. 산의 활성화를 위한 시약은 테트라메틸플루오로포름아디늄 헥사플루오로포스페이트, 페닐 디클로로포스페이트, SOCl2-DMF, 트리포스겐, 염화시아눌산, NCS-Ph3P 및 Cl3CCN-Ph3P를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 아지드 공급원은 아지드화나트륨, 테트라부틸암모늄 아지드, 트리메틸실릴 아지드 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니디늄 아지드를 포함한다. 승온, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃에서 화학식 (III-a)의 화합물의 쿠르티우스(Curtius) 재배열은 이소시아네이트 중간체를 유도할 수 있고, 이것은 이어서 화학식 (II-c)의 술폰아미드와 반응하여 화학식 (III-b)의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00099
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (IV-d)의 화합물은 화학식 (II-b)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3a, R3b, R7, Z, A 및 B는 이전에 정의된 바와 같고, Lg는 할라이드, -OMs, -OTf, -OTs, -OAr과 같은 이탈기이다. 따라서, 화학식 (II-b)의 화합물은 적합한 환원제, 비제한적인 예를 들어 LAH, LiBH4, BH3를 사용하여 화학식 (IV-a)의 알콜로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IV-a)의 알콜은 또한 화학식 (II-V)의 산의 유도체의 환원을 통해 합성될 수 있다. 이러한 유도체는 산 (II-b)의 염화아실, 혼합된 무수물 또는 에스테르 유도체를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 화학식 (IV-a)의 화합물은 적합한 염기, 비제한적인 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP를 첨가하거나 첨가하지 않으면서 커플링제로서 CDI 또는 포스겐을 사용하여 화학식 (II-C)의 술폰아미드와 커플링시킴으로써 화학식 (IV-d)의 카르바메이트로 전환될 수 있다. 대안적으로, 이러한 전환은 적합한 염기, 비제한적인 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP의 존재 또는 부재 하에 화학식 (IV-a)의 알콜과 화학식 (IV-b)의 이소시아네이트의 직접 커플링을 통해 달성될 수 있다. 또한, 화학식 (IV-b)의 이소시아네이트는 화학식 (IV-c)의 화합물로부터 계내에서 생성될 수 있다.
설명된 반응에서, 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기는 반응에서 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호될 수 있다. 이들 보호기는 가용매 분해, 환원, 광분해를 통해 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 보호 및 탈보호는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 것이다(문헌 [T.W. Greene and P.G.M Wuts, "protective Groups in Organic Chemistry", 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006] 참조).
제조 및 실시예
다음의 제조 및 실시예는 단지 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
단계 1a
Figure pct00100
아세토니트릴(50 ml) 중 (1R,3R,5S)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-1)(5 g, 22.09 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸(1a-2)(7.35 g, 24.30 mmol)의 용액에 TBAI(0.816 g, 2.209 mmol) 및 탄산세슘(18.00 g, 55.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 50% 아세톤/헥산으로 용리하는 콤비플래시(CombiFlash)에 의해 크로마토그래피하여 tert-부틸(1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3)(4.12 g)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 492.19; 494.17.
단계 1a-1
Figure pct00101
실온에서 DCM(503 ml) 중의 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올(1a-1a)(50 g, 176 mmol)에 TPAP(3.09 g, 8.80 mmol) 및 NMO(51.5 g, 440 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, SiO2 패드를 통해 여과하였다. 여액을 약 200 mL까지 농축하고, 헵탄(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 45℃에서 가열하여 대부분의 DCM을 제거하였고, 무색 고체 침전물이 형성되었다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 헹구어 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-카르브알데히드(1a-1b)(42 g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.94-9.47 (m, 1H), 7.68-7.38 (m, 3H), 2.84 (tt, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 1.75-1.29 (m, 4H).
단계 1a-2
Figure pct00102
5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-카르브알데히드(50.1 g, 178 mmol) 및 tert-부틸(1R,3r,5S)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(38.2 g, 169 mmol)에 2,2,2-트리플루오로에탄올(259 ml, 3552 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 60분 동안 45℃까지 가열하여 담황색 용액을 형성하였다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨(8.06 g, 213 mmol)을 나누어서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 여액 케이크를 EtOAc/물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 타르트산나트륨칼륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 여액과 합하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물에 헵탄(350 ml) 중의 20% 아세톤을 첨가하고, 현탁액을 대부분의 고체가 용액이 될 때까지 완만하게 환류로 가열하였다. 현탁액을 45℃로 냉각하고, 16시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 tert-부틸(1R, 3r,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3)(41.5 g)를 수득하였다. 모액을 농축한 후, 아세톤/헵탄(1:4)으로부터 재결정화하여 다른 생성물(Ia-3)(21.74 g)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 492.18; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47-7.37 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 4.03 (d, J = 45.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.08 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 43.8 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 10.9, 9.8, 6.1 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
단계 1b
Figure pct00103
DCM(8 ml) 중의 tert-부틸(1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3)(1.43 g, 2.90 mmol)에 TFA(4.47 ml, 58.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (1R,3R,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(1b-1)(1.08 g)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 392.12.
단계 1c
Figure pct00104
DCM(4 ml) 중의 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3)(758 mg, 1.539 mmol)에 HCl(3.85 ml, 15.39 mmol, 디옥산 중의 4 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM으로 추출하여 (1R,3R,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(1c-1)(785 mg)을 HCl 염으로서 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 392.13.
단계 1d
Figure pct00105
DMA(5 ml) 중의 에틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(1d-1)(305 mg, 1.263 mmol) 및 (1R,3R,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 히드로클로라이드(1c-1)(430 mg, 0.842 mmol, ~84 중량%)에 탄산세슘(686 mg, 2.105 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(4X), 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 콤비플래시에 의해 크로마토그래피하여 에틸 2-((1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(실시예 1)(198 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 597.15.
실시예 2
단계 2a
Figure pct00106
MeOH(3 ml), THF(3 ml) 및 물(0.5 ml) 중의 메틸 2-((1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.21]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 실시예 73(215 mg, 0.368 mmol)의 현탁액에 수산화칼륨(0.368 ml, 0.737 mmol, 물 중의 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 추가의 KOH(0.37 mL)를 60℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl로 약산성으로 산성화하고, EA로 추출하고(3X), 유기층을 합하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이 황색 고체에 20% MeOH/DCM을 첨가하고, 초음파로 3회 처리하고, 여과하고, 여액을 수집하고, 농축하여 2-((1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산(실시예 2)(201 mg)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 569.12.
조 생성물의 일부(35 mg)를 콤비플래시(DCM에서 15% MeOH/DCM으로의)에 의해 정제하여 실시예 2(24.1 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 [M+H], 569.12.
실시예 3
Figure pct00107
실시예 3은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 화합물 (1c-1) 및 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 601.13.
실시예 4
Figure pct00108
실시예 4는 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 실시예 3의 가수분해로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 587.11.
실시예 5
Figure pct00109
실시예 5는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 화합물 (1c-1) 및 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 613.15.
실시예 6
Figure pct00110
실시예 6을 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 599.13
실시예 19
Figure pct00111
실시예 19는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 화합물 (1c-1) 및 메틸 2-클로로벤조[d]옥사졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 567.16.
실시예 20
Figure pct00112
실시예 20의 화합물을 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 553.15.
실시예 73
Figure pct00113
실시예 73은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 화합물 (1c-1) 및 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H ], 583.14.
실시예 137
Figure pct00114
화합물 (1c-1)(123 mg, 0.229 mmol), 3,4-디플루오로벤조니트릴(958 mg, 6.88 mmol) 및 탄산세슘(224 mg, 0.688 mmol)이 담긴 바이알에 N,N-디메틸아세트아미드(1.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)로 처리하고, TBME(3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 수득하였다. 조 혼합물을 콤비플래시(20 g 실리카 겔, 헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 137을 연황색 시럽으로서 수득하였다(115 mg, 98% 수율). LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 511.14; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-6.99 (m, 5H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 8.5, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 14.7, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.28 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H).
Figure pct00115
MeOH(1 ml) 중의 실시예 137(47 mg, 0.092 mmol)의 슬러리에 실온에서 수산화나트륨 수용액(50%w, 146 ㎕, 2.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOH(1M, 1 ml), EtOH(2 ml) 및 DMA(2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 51시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1M)을 사용하여 pH=5로 중화하였다. 용매를 제거한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prepHPLC로 정제하여 4-((1R,3r,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조산(실시예 122)(12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 530.16; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62-7.38 (m, 5H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 2H).
실시예 138
Figure pct00116
실시예 137(62 mg, 0.121 mmol), 아지드화나트륨(79 mg, 1.212 mmol) 및 염화암모늄(64.8 mg, 1.212 mmol)이 담긴 바이알에 DMA(1.7 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(25 ml)로 희석하고, 물(2x10 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 오일을 수득하였다. 조 혼합물의 1/3을 prepHPLC(역상 컬럼, ACN 중의 0.1% FA, 물 중의 0.1% FA)로 정제하여 실시예 138(9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 554.16; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (bs, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.97-1.50 (m, 4H), 1.43 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H).
실시예 165
Figure pct00117
트리플루오로에탄올(2 ml) 중의 에틸 2-((1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(실시예 1)(28 mg, 0.047 mmol)에 파라포름알데히드(2.81 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 45℃까지 가열하였다. 수소화붕소나트륨(3.55 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1N NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 에틸 2-((1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(실시예 165)(28 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 611.17.
실시예 169
Figure pct00118
THF (3 ml) 중의 tert-부틸 ((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)(메틸 카르바메이트(182 mg, 0.793 mmol)의 용액에 18-크라운-6(210 mg, 0.793 mmol) 및 tert-부톡시화칼륨(104 mg, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 THF(2 mL) 중의 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸(1a-1)(200 mg, 0.661 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, MTBE(3X)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 30% EtOAc로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥실)(메틸)카르바메이트(141.2 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M-tBu+H], 439.12.
Figure pct00119
실시예 169는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 ((1R,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥실)(메틸)카르바메이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 600.15.
실시예 170
Figure pct00120
실시예 170을 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 572.12.
실시예 171
Figure pct00121
실시예 171은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 557.16.
실시예 172
Figure pct00122
실시예 172를 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 529.13.
실시예 173
Figure pct00123
실시예 173은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 571.13.
실시예 174
Figure pct00124
실시예 174는 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 543.18.
실시예 175
Figure pct00125
실시예 175는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 571.13.
실시예 176
Figure pct00126
실시예 176은 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 555.10.
실시예 177
Figure pct00127
실시예 177은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 597.15.
실시예 178
Figure pct00128
실시예 178은 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 569.12.
실시예 179
Figure pct00129
DCM(0.3 ml) 중의 메틸 2-((1R,3S,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(17.4 mg, 0.030 mmol)에 MeI(0.019 ml, 0.298 mmol) 및 Et3N(0.062 ml, 0.447 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 40% 아세톤으로 용리하는 콤비플래시 정제에 의해 정제하여 실시예 179(9.5 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 597.15.
실시예 183
Figure pct00130
실시예 183은 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 피페리딘-4-일 카르바메이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 적어도 [M+H], 571.13.
실시예 185
Figure pct00131
실시예 185는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1a, 단계 1b 및 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 585.15.
실시예 186
Figure pct00132
실시예 186은 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 557.12.
실시예 187
단계 187-a
Figure pct00133
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol), 메틸 3-요오도벤조에이트(1055 mg, 4.03 mmol), L-프롤린(124 mg, 1.074 mmol), 요오드화제일구리(102 mg, 0.537 mmol) 및 탄산세슘(2187 mg, 6.71 mmol)에 DMSO(6 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 7시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 수집하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(182 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M-Boc+H], 221.13.
단계 187-b
Figure pct00134
DCM(3 ml) 중의 tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(282 mg, 0.880 mmol)에 HCl(0.267 ml, 8.80 mmol, 다이옥산 중의 4M)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM으로 추출하여 메틸 3-(피페라진-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드(292 mg)를 수득하였다.
단계 187-c
Figure pct00135
아세토니트릴(4 ml) 중의 메틸 3-(피페라진-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드(226 mg, 0.88 mmol), 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸(306 mg, 1.012 mmol), TBAI(65.0 mg, 0.176 mmol)에 탄산세슘(717 mg, 2.200 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 수집하여 농축하고, 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비플래시로 정제하여 실시예 187(170 mg)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 486.14.
실시예 188
Figure pct00136
실시예 188은 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 472.12.
실시예 200-23
Figure pct00137
DMF(1 ml) 중의 페닐보론산(7.90 mg, 0.065 mmol), 실시예 200-19(33 mg, 0.050 mmol), 탄산세슘(32.5 mg, 0.100 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.748 mg, 2.491 μmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 대부분의 DMF는 N2 취입에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 콤비플래시(8 g 실리카 겔, 0-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 실시예 200-23(10 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 659.17; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.47-7.27 (m, 9H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (s, 2H) 2.92-2.87 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H).
실시예 201
단계 201-a
Figure pct00138
DCM(2 ml) 중의 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카르복실산(200 mg, 0.936 mmol) 및 시클로프로판술폰-아미드(113 mg, 0.936 mmol)에 EDCI(197 mg, 1.030 mmol) 및 DMAP(252 mg, 2.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 물로 세척하였다. 유기층은 약간의 백색 고체를 함유하였고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 건조시키고, 농축하여 2-클로로-N-(시클로프로필술포닐)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드(232 mg)를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 201-b
Figure pct00139
DMA(1.5 ml) 중의 2-클로로-N(시클로프로필술포닐)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드(32.5 mg, 0.103 mmol) 및 (1R,3r,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 히드로클로라이드(1c-1)(54.4 mg, ~0.093 mmol, 순도 ~74 중량%))에 탄산세슘(60.8 mg, 0.187 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1N HCl로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM에서 40% 아세톤/DCM으로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 201(20.2 mg)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 672.14.
실시예 292
단계 292-a
Figure pct00140
45℃에서 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.5 ml, 0.071 mmol) 중의 파라포름알데히드(4.27 mg, 0.142 mmol) 및 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3)(35 mg, 0.071 mmol)에 수소화붕소나트륨(5.38 mg, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1방울의 1N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3c-1)(39.2 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 506.09.
단계 292-b
Figure pct00141
실시예 292는 실시예 201의 합성에 대해 설명된 단계 201-a 및 단계 201-b에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-8-아자비시클로로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3c-1)로부터 제조하였다.
실시예 293
Figure pct00142
실시예 293은 실시예 201의 합성에 대해 설명된 단계 201-a 및 단계 201-b에서와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-8-아자비시클로로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3c-1)로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 700.17.
실시예 294
단계 294-a
Figure pct00143
아세트산 무수물(2 ml, 21.20 mmol)에 포름산(0.88 ml, 22.94 mmol)을 첨가하고, 2혼합물을 3시간 동안 환류로 교반하고, 냉각하여 조 아세트산 포름산 무수물(AFA) 용액을 수득하였다.
DCM (1 ml) 중의 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1a-3) (150 mg, 0.305 mmol)에 AFA 용액(0.5 ml) 및 DMAP(74.4 mg, 0.609 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, ACN으로 추출하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 50% 아세톤으로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-(N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)포름아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3d-1)(125 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M-tBu+H], 464.10
단계 294-b
Figure pct00144
실시예 294는 실시예 201의 합성에 대해 설명된 단계 201-a 및 단계 201-b에서와 유사한 절차에 따라 (1R,3r,5S)-3-(N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)포름아미드)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3d-1)로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 714.16.
하기 표 7에 열거된 실시예는 실시예 294의 합성에 대해 설명된 단계 201-a 및 단계 201-b에서와 유사한 절차에 따라 (1R,3r,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 히드로클로라이드(1c-1), 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카복실산 및 상응하는 술폰아미드로부터 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 296
단계 296-a
Figure pct00149
-78℃에서 테트라히드로푸란(8 ml) 중의 N-(tert-부틸)시클로프로판술폰아미드(1 g, 5.64 mmol)에 부틸리튬(8.81 ml, 14.10 mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄-d3(0.430 ml, 6.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 0℃까지 가온하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 헥산 중의 40% 아세톤으로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 1-(메틸-d3)시클로프로판-1-술폰아미드(704 mg)를 수득하였다.
단계 296-b
Figure pct00150
DCM(6 ml) 중의 N-(tert-부틸)-1-(메틸-d3)시클로프로판-1-술폰아미드(500 mg, 2.57 mmol)에 TFA(3 ml, 38.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 DCM으로 추출하여 1-(메틸-d3)시클로프로판-1-술폰아미드(378 mg)를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 296-c
Figure pct00151
DCM(1 ml) 중의 2-((1R,3R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산(실시예 4)(42 mg, 0.071 mmol) 및 1-(메틸-d3)시클로프로판-1-술폰아미드(14.82 mg, 0.107 mmol)에 EDCI(21.93 mg, 0.114 mmol) 및 DMAP(17.47 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에서 50% 아세톤/DCM으로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 296(29.2 mg)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 707.17.
하기 표 8에 열거된 실시예는 실시예 296의 합성에 대해 설명된 단계 296-c에서와 유사한 절차에 따라 상응하는 산 및 술폰아미드로부터 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 49
Figure pct00156
톨루엔(4 ml) 중의 Pd2(dba)3(20.42 mg, 0.022 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판(XPhos)(21.26 mg, 0.045 mmol), 메틸 6-브로모-2-나프토에이트(177 mg, 0.669 mmol), 탄산세슘(581 mg, 1.784 mmol) 및 (1R,3r,5S)-N-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(175 mg, 0.446 mmol)의 혼합물을 탈기시킨 다음, N2 분위기 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하기 전에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 헥산에서 40% 아세톤/헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실시예 49를 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, HPLC(물 중의 0.1% 포름산/ACN)에 의해 추가로 정제하여 메틸 6-((1R,3R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-나프토에이트(58 mg, 0.101 mmol, 22.55% 수율)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 576.18.
실시예 50
Figure pct00157
실시예 50은 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 562.17.
실시예 85
Figure pct00158
THF(1 ml) 중의 메틸 2-((1R,Rr,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(77 mg, 0.132 mmol)에 0℃에서 LAH (0.264 ml, 0.264 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 실시예 85(68 mg, 0.122 mmol, 93% 수율)로 농축하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 555.14.
실시예 153
Figure pct00159
THF(2 ml) 중의 (2-((1R,3R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)메탄올(28 mg, 0.050 mmol)에 트리에틸아민(0.018 ml, 0.126 mmol), 페닐((4-(tert-부톡시)페닐)술포닐)카르바메이트(21.13 mg, 0.060 mmol) 및 DMAP(1.232 mg, 10.08 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 추가의 페닐 ((4-(tert-부톡시)페닐)술포닐)카르바메이트(21.13 mg, 0.060 mmol) 및 DMAP(12 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 HPLC(물 중의 0.1% 포름산/ACN)에 의해 정제하여 실시예 153(11 mg, 0.014 mmol, 26.9% 수율)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 810.24.
실시예 95
Figure pct00160
DCM (1 ml) 중의 2-((1R,3R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산(실시예 4)(50 mg, 0.085 mmol) 및 tert-부틸 글리시네이트(16.75 mg, 0.128 mmol)에 EDC(26.1 mg, 0.136 mmol) 및 DMAP(20.80 mg, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에서 40%(EA 중의 10% MeOH)로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 95(31 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 700.19.
실시예 96
Figure pct00161
DCM(1 ml) 중의 tert-부틸 (2-((1R,3r,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.21]옥탄-8-일)-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)글리시네이트(16 mg, 0.023 mmol)에 HCl(0.228 ml, 0.913 mmol, 디옥산 중의 4 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM으로 추출하여 실시예 96(17 mg)을 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 644.13.
실시예 189
Figure pct00162
단계 189-a
Figure pct00163
AcOH(8.67 ml) 중의 티오시안산나트륨(4.78 g, 58.9 mmol)의 용액에 0℃ 내지 실온의 AcOH(17.34 ml) 중의 메틸 4-아미노-3-(디플루오로메톡시)벤조에이트(3.2 g, 14.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. AcOH(3.47 mL) 중의 Br2(0.835 ml, 16.21 mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 가온하고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 1/4을 물(50 ml)로 희석하고, Na2CO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 황색 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 2-아미노-4-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(0.726 g)를 수득하였다.
단계 189-b
Figure pct00164
아세토니트릴(15.57 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(0.726 g, 2.65 mmol)의 현탁액에 브롬화제이구리(0.887 g, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, tert-부틸 니트라이트(0.734 ml, 6.17 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ml) 및 물(20 ml)로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에서 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 콤비플래시에 의해 정제하여 메틸 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(0.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 73.6 Hz, 3.96 (s, 3H).
단계 189-c
Figure pct00165
실시예 189는 실시예 1의 제조에 대해 설명된 단계 1d에서와 유사한 절차에 따라 화합물(1c-1) 및 메틸 메틸 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 649.13.
실시예 190
Figure pct00166
실시예 190의 화합물을 실시예 2의 제조에 대해 설명된 단계 2a에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 635.11.
실시예 323
Figure pct00167
DCM (0.629 ml) 중의 2-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-6-카르복실산(실시예 190)(20 mg, 0.031 mmol), DMAP(9.61 mg, 0.079 mmol) 및 1-메틸 시클로프로판-1-술폰아미드(8.51 mg, 0.063 mmol)에 EDC(9.05 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제(ACN 및 물 중의 0.1% FA)에 의해 정제하여 2-((1R,3r,5S)-3-(((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(디플루오로메톡시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드(실시예 323)(11 mg)를 수득하였다. LC/MS에 의해 관찰된 [M+H], 781.16.
실시예 693
Figure pct00168
ACN(1.0 ml) 중의 실시예 414(200 mg, 0.311 mmol)의 용액에 0℃에서 아세톤(0.12 ml, 1.56 mmol), 아세트산(178 ㎕, 3.11 mmol) 및 NaBH3CN(47.8 mg, 0.622 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 아세톤(0.12 ml, 1.56 mmol), 아세트산(178 ㎕, 3.11 mmol) 및 NaBH3CN(47.8 mg, 0.622 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2x), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 샘플을 이동상으로서 물 아세토니트릴(용매 A: 0.5% 포름산을 갖는 물, 용매 B: 0.5% 포름산을 갖는 아세토니트릴)을 사용하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 동결건조시켜 실시예 693을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 685.29 ([M+1]).
<표 8a>
하기 표 8a에 열거된 실시예는 실시예 189, 실시예 190 및 실시예 323에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
검정
인간 FXR(NR1H4) 검정
FXR의 리간드 결합 매개 활성화를 정량하기 위해 리간드 매개 Gal4 프로모터에 의한 전사활성화(transactivation)의 결정. FXR 리포터 검정 키트는 인디고 바이오사이언스(Indigo Bioscience)(카탈로그 번호: IB00601)에서 구입하여 FXR 활성화를 유도할 수 있는, 에난타(Enanta)에 의해 개발된 화합물의 효력 및 효능을 결정하였다. 이 리포터 검정 시스템의 원리 적용은 인간 FXR의 기능적 활성을 정량하는 것이다. 이 검정은 인간 NR1H4 단백질(FXR로 언급됨)을 발현하도록 조작된 비인간 포유동물 세포인 CHO(Chinese hamster ovary) 세포를 이용한다. 리포터 세포는 또한 기질을 촉매하고 광자 방출을 일으키는 딱정벌레 루시퍼라제를 코딩하는 cDNA를 포함한다. 반응의 발광 강도는 플레이트 판독 광도계(Envision)를 사용하여 정량하였다. 리포터 세포는 FXR 반응 프로모터에 기능적으로 연결된 루시퍼라제 리포터 유전자를 포함한다. 따라서, 처리된 리포터 세포에서 루시퍼라제 발현의 변화를 정량하는 것은 FXR 활성의 변화에 대한 민감한 대리 척도를 제공한다. EC50 및 효능(100%로 설정된 CDCA에 대해 정규화함)은 XLFit에 의해 결정하였다. 검정은 제조자의 지시에 따라 수행하였다. 간단히 설명하면, 검정은 상이한 투여량의 화합물을 갖는 세포를 함유하는 100 ㎕의 최종 부피를 사용하여 백색의 96웰 플레이트에서 수행되었다. 리포터 세포를 -80℃ 보관소에서 꺼냈다. 냉동 세포의 튜브에 10 ml의 37℃ 세포 복구 매질을 넣어 냉동 세포의 빠른 해동을 수행하였다. 리포터 세포의 튜브에 마개를 다시 채우고, 즉시 37℃ 수조에 5 - 10분 동안 놓는다. 수조에서 리포터 세포 현탁액의 튜브를 꺼냈다. 70% 알콜 면봉으로 튜브의 외면을 살균한 다음, 세포 배양 후드로 옮겼다. 96웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 90 ㎕의 세포 현탁액을 분배하였다. 세포가 웰의 바닥에 부착 수 있도록 플레이트를 37℃ 인큐베이터에 옮겼다. 희석 플레이트(DP)에서 화합물을 희석하고, 검정 플레이트(AP)에서 세포에 투여하였다. 샘플의 DMSO 함량은 0.2%로 유지되었다. 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 추가로 22시간 동안 세포를 인큐베이팅하였다. FXR 활성을 정량하기 30분 전에, 검출 기질 및 검출 완충제를 냉장고에서 꺼내고, 실내 온도와 평형을 이룰 수 있도록 저조도 영역에 두었다. 플레이트의 뚜껑을 제거하고, 모든 매질 내용물을 적절한 폐기물 용기에 넣어 폐기하였다. 잔류하는 소적을 제거하기 위해 뒤집은 플레이트를 깨끗한 흡수성 종이 타월 위에 가볍게 두드렸다. 세포는 웰 바닥에 단단히 부착된 상태로 유지될 것이다. 검정 플레이트의 각각의 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 검출 시약을 추가하였다. 분석 플레이트를 LDR 추가 후에 적어도 5분 동안 실온에서 방치하였다. 첫 번째 검정 웰을 판독하기 전에 5초간의 "플레이트 쉐이크"를 1회 수행하도록 기기(Envision)를 설정하였다. 판독 시간은 웰당 0.5초(500 mSec)일 수 있다. EC50 및 효능(100%로 설정된 CDCA에 대해 정규화함)은 XLFit에 의해 결정하였다.
참조 화합물뿐만 아니라 예시 화합물의 FXR 작용제 효력을 평가하기 위해, 하기 표 9에 열거된 바와 같이 인간 FXR(NR1H4) 검정에서 효력 범위를 결정하였다. 효능은 100%로 설정된 CDCA에 대해 정규화하였다(A = EC50 < 0.001 μM; B = 0.001 μM < EC50 < 0.1 μM; C= 0.1 μM < EC50 < 1.0 μM; D = EC50 > 1.0 μM).
<표 9>
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
본 발명은 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 구체적으로 제시되고 설명되었지만, 첨부된 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에서 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00197

    여기서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고;
    R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, -C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시 또는 할로-C1-C6 알콕시, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로-C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, R3a 및 R3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알케닐을 형성하고;
    A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00198

    여기서, 표시된 결합가 중 하나는 -CHR3aR3b의 탄소 원자에 대한 부착점이고, 다른 하나는 B에 대한 부착점이고; R3c는 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 비아릴, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    1) 부재;
    2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    3) 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐;
    4) 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐;
    5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    7) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐;
    8) 임의로 치환된 아릴; 및
    9) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    R4는 히드록시, 보호된 히드록시, -0-(히드록시 프로드러그 기), 테트라졸릴, 시아노, -CO2R5, -O-Y-CO2R5, -NR4b-Y-CO2R5, -CONR4aR4b, 임의로 치환된
    Figure pct00199
    , 임의로 치환된
    Figure pct00200
    , 임의로 치환된
    Figure pct00201
    , 임의로 치환된
    Figure pct00202
    , 임의로 치환된
    Figure pct00203
    , 임의로 치환된
    Figure pct00204
    , 또는 임의로 치환된
    Figure pct00205
    이고;
    여기서,
    Y는 없거나 또는 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
    3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
    5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    1) 수소;
    2)
    Figure pct00206
    ;
    3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    4) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    5) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및
    6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
    2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
    4) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐;
    6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    7) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알케닐;
    8) 임의로 치환된 아릴;
    9) 임의로 치환된 -C1-C6 아릴알킬;
    10) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    11) 임의로 치환된 -C1-C8 헤테로아릴알킬; 및
    12) NR9R10;
    여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬아릴, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 대안적으로, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 아래에 제시된 기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00207

    여기서, 상기 각각의 기는 임의로 추가로 치환된다.
  3. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00208
    또는
    Figure pct00209
    이고, R3c는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B는 아래에 제시된 기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00210

    여기서, 표시된 결합가 중 하나는 A에 대한 부착점이고 다른 하나는 Z에 대한 부착점이고; R3d 및 R3d '는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIa)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00211

    여기서, R1, R3a, R3b, A, B, Z 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고; R11은 각각의 경우 할로겐, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; n2는 0, 1 또는 2이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa), 또는 화학식 (IIIb)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00212

    여기서, A, B, Z, R1, R2, R3a, R3b, R5, 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIII) 또는 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00213
    Figure pct00214

    여기서, A, B, Z, R4 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 (A) 및 (B)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    (A) A, B, 및 Z-R4가 하기 표 1에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (VIII)에 따른 화합물:
    Figure pct00215

    <표 1>
    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    (B) A, B, 및 R7이 하기 표 2에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (IX)에 따른 화합물:
    Figure pct00226

    <표 2>
    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (X) 또는 화학식 (XI)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00235
    Figure pct00236

    여기서, R4 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 (A) 및 (B) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    (A) A, B, 및 Z-R4가 하기 표 3에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (X)에 따른 화합물:
    Figure pct00237

    <표 3>
    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    (B) A, B, 및 R7이 하기 표 4에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (XI)에 따른 화합물:
    Figure pct00249

    <표 4>
    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XII) 또는 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00257
    Figure pct00258

    여기서, A, B, Z, R4 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 (A) 및 (B) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    (A) A, B, 및 Z-R4가 하기 표 5에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (XII)에 따른 화합물:
    Figure pct00259

    <표 5>
    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    (B) A, B, 및 R7이 하기 표 6에서 각각의 화합물에 대해 제시된 하기 화학식 (XIII)에 따른 화합물:
    Figure pct00269

    <표 6>
    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276
  13. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 시클로프로필이고; R2는
    Figure pct00277
    로부터 선택되고; R3a는 수소이고; R3b는 수소이고; A는
    Figure pct00278
    또는
    Figure pct00279
    이고, R3c는 수소 또는 메틸이고; B는
    Figure pct00280
    로부터 선택되고 B는 임의로 치환되고; Z는 존재하지 않고; R4는
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    또는 -CO2R5이고; R7은 제1항에서 정의된 바와 같고, R5는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸 또는
    Figure pct00283
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 아래에 제시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317
  15. FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 글 FXR 매개 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, FXR 매개 질환 또는 병태는 만성 간 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 섬유증 질환 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 섬유증 질환은 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 및 간 섬유증으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 만성 간 질환은 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구적 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다증식 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스성 간염, 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨(Wilson)병, 고쉐(Gaucher)병, 혈색소 침착증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 신장 질환은 당뇨병성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 대사 질환은 인슐린 저항성, I형 및 II형 당뇨병 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. FXR 매개 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020197012682A 2016-10-04 2017-10-04 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법 KR20190056436A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662404059P 2016-10-04 2016-10-04
US62/404,059 2016-10-04
PCT/US2017/055147 WO2018067704A1 (en) 2016-10-04 2017-10-04 Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190056436A true KR20190056436A (ko) 2019-05-24

Family

ID=61830059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197012682A KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2017-10-04 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10450306B2 (ko)
EP (1) EP3523298A4 (ko)
JP (1) JP2019537557A (ko)
KR (1) KR20190056436A (ko)
CN (1) CN109906223A (ko)
AU (1) AU2017338853A1 (ko)
BR (1) BR112019006651A2 (ko)
CA (1) CA3039124A1 (ko)
IL (1) IL265803A (ko)
MX (1) MX2019003790A (ko)
PH (1) PH12019550050A1 (ko)
RU (1) RU2019113066A (ko)
WO (1) WO2018067704A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190071801A (ko) * 2016-11-04 2019-06-24 헤파진 테라퓨틱스, 인크. Fxr 조절제로서의 질소-함유 복소환식 화합물

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EP3277286B1 (en) 2015-03-31 2021-04-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
SI3600309T1 (sl) 2017-03-28 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN111868056B (zh) * 2018-07-11 2023-02-03 中国医药研究开发中心有限公司 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
CN110818704B (zh) * 2018-08-08 2023-08-01 广州市恒诺康医药科技有限公司 螺桥环化合物、其药物组合物及其用途
WO2020114307A1 (zh) * 2018-12-07 2020-06-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
EA202191566A1 (ru) 2019-01-15 2021-11-01 Джилид Сайенсиз, Инк. Соединения, модулирующие fxr (nr1h4)
KR20210123337A (ko) * 2019-01-31 2021-10-13 더 내셔널 인스티튜츠 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학 용도
CN118388473A (zh) 2019-02-19 2024-07-26 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式
CN111825595A (zh) * 2019-04-15 2020-10-27 山东轩竹医药科技有限公司 钠通道阻滞剂
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
CN114080234A (zh) 2019-07-23 2022-02-22 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
TW202114672A (zh) 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 使用fxr促效劑的肝臟疾病之組合治療
BR112022003884A2 (pt) 2019-09-03 2022-05-31 Novartis Ag Tratamento de doença ou distúrbio hepático compreendendo antagonistas do receptor de actrii
WO2021053618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
WO2021064575A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN110804025B (zh) * 2019-11-29 2022-02-08 扬州工业职业技术学院 一种卤代苯异噁唑衍生物及其制备方法与应用
TW202135811A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
TW202208355A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商安進公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
JP2023524806A (ja) 2020-05-04 2023-06-13 アムジェン インコーポレイテッド ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２アゴニストとしての複素環化合物及び使用方法
CN114195786B (zh) * 2020-09-18 2023-08-22 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114315830A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
US20220112178A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-14 Tosk, Inc. Small Molecule Modulators of RAS GTPase
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CN113024552B (zh) * 2021-03-26 2022-08-05 厦门市博瑞来医药科技有限公司 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
EP4329761A1 (en) 2021-04-28 2024-03-06 ENYO Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN118742306A (zh) * 2022-01-17 2024-10-01 和博医药有限公司 苯并噻唑-哌嗪基-噁唑化合物的固体形式及其使用方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
ATE433106T1 (de) 1998-12-23 2009-06-15 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
JP5127096B2 (ja) 1999-04-30 2013-01-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US7405230B2 (en) * 2002-07-19 2008-07-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2003290796A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
JPWO2005054213A1 (ja) 2003-12-02 2007-12-06 塩野義製薬株式会社 ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
WO2007076260A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
CN101421250A (zh) * 2006-01-30 2009-04-29 埃克塞里艾克西斯公司 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物
EA200870217A1 (ru) * 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007092751A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fx-receptors
BRPI0712262A2 (pt) 2006-05-24 2012-07-10 Lilly Co Eli agonistas de fxr
TW200811170A (en) 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
NZ598548A (en) * 2006-08-15 2013-09-27 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
WO2008033079A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Volvo Lastvagnar Ab Method for adapting an automatic mechanical transmission on a heavy vehicle
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
WO2008075172A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
JP2010521463A (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 シェーリング コーポレイション グルカンシンターゼの阻害剤として有用なピペラジン置換ビリダジノン誘導体
MX2009013624A (es) * 2007-06-13 2010-04-27 Glaxosmithkline Llc Agonistas de receptor farnesoide x.
CN101877966A (zh) * 2007-07-02 2010-11-03 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 类法尼醇x受体激动剂
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US20090163474A1 (en) 2007-10-19 2009-06-25 Wyeth FXR Agonists for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver and Cholesterol Gallstone Diseases
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
WO2010046445A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
US8329904B2 (en) 2009-05-12 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011021645A1 (ja) 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
EP2496582B1 (en) 2009-11-05 2016-01-27 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
CN103391937A (zh) 2010-12-20 2013-11-13 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
JP2014500318A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US9084826B2 (en) 2012-05-01 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid conjugates of statin and FXR agonists; compositions and method of uses
CN110404073B (zh) 2013-09-11 2022-08-16 国家医疗保健研究所 治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物
JP2017533923A (ja) 2014-11-06 2017-11-16 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
MX2017008057A (es) 2014-12-18 2017-09-28 Novartis Ag Derivados de azabiciclooctano como agonistas de fxr para el uso en el tratamiento de enfermedades hepaticas y gastrointestinales.
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN106995416A (zh) 2016-01-26 2017-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
WO2017128896A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
CN108602811B (zh) 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021957A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN113679718A (zh) 2016-02-22 2021-11-23 诺华股份有限公司 使用fxr激动剂的方法
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
CN110177783B (zh) 2016-08-23 2023-06-06 阿德利克斯股份有限公司 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
CN107973790A (zh) 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
CN106588804B (zh) 2016-12-09 2018-11-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种作为类法尼醇x受体(fxr)的化合物的制备方法
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途
WO2018133730A1 (zh) 2017-01-20 2018-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN108341822B (zh) 2017-01-23 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和应用
WO2018170173A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018190643A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
US11339147B2 (en) 2017-05-26 2022-05-24 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Lactam compound as FXR receptor agonist
EP3650449B1 (en) 2017-07-06 2023-08-23 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Fxr receptor agonist
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN109053751A (zh) 2018-08-30 2018-12-21 成都海博锐药业有限公司 具有螺环结构的fxr调节剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190071801A (ko) * 2016-11-04 2019-06-24 헤파진 테라퓨틱스, 인크. Fxr 조절제로서의 질소-함유 복소환식 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CA3039124A1 (en) 2018-04-12
US20180099957A1 (en) 2018-04-12
PH12019550050A1 (en) 2019-07-24
EP3523298A4 (en) 2020-06-24
IL265803A (en) 2019-06-30
US11034684B2 (en) 2021-06-15
AU2017338853A1 (en) 2019-04-18
US10450306B2 (en) 2019-10-22
MX2019003790A (es) 2019-09-26
EP3523298A1 (en) 2019-08-14
CN109906223A (zh) 2019-06-18
BR112019006651A2 (pt) 2019-07-02
WO2018067704A1 (en) 2018-04-12
US20200079764A1 (en) 2020-03-12
JP2019537557A (ja) 2019-12-26
RU2019113066A (ru) 2020-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190056436A (ko) Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
JP2019513129A (ja) Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
WO2017201155A1 (en) lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20230069090A (ko) 항바이러스제로서의 기능화된 펩타이드
WO2017189652A1 (en) Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN107231795A (zh) 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法
JP2017533923A (ja) Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法
WO2017201150A1 (en) Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
KR20170133339A (ko) Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법
JP7328254B2 (ja) アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤を含むテトラゾール及びその使用方法
US10689391B2 (en) Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CA2598861A1 (en) Organic compounds
WO2019160813A1 (en) Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
JP2019535777A (ja) スルホニル尿素胆汁酸誘導体の調製方法
TW202321251A (zh) 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑
CA2961033A1 (en) Heterocyclic compound
WO2020041417A1 (en) Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP2024534799A (ja) １７－ベータ－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１３型阻害剤及びその使用方法
CN102317280A (zh) 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物
CA3063180A1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
RU2783647C2 (ru) Ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их получения