Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20190015756A - Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 - Google Patents

Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20190015756A
KR20190015756A KR1020197000391A KR20197000391A KR20190015756A KR 20190015756 A KR20190015756 A KR 20190015756A KR 1020197000391 A KR1020197000391 A KR 1020197000391A KR 20197000391 A KR20197000391 A KR 20197000391A KR 20190015756 A KR20190015756 A KR 20190015756A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
alkoxy
heterocyclic ring
Prior art date
Application number
KR1020197000391A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102218333B1 (ko
Inventor
춘보 마
판리앙 가오
지에 추
신핑 우
춘웨이 원
디 캉
진롱 바이
샤오옌 페이
Original Assignee
자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 filed Critical 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20190015756A publication Critical patent/KR20190015756A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102218333B1 publication Critical patent/KR102218333B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 피라진 유도체(I), 이의 합성, 및 SHP2 매개된 장애를 치료하기 위한 이의 용도가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00064
.
더욱 특히, SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 유도체, 상기 화합물의 제조 방법 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법이 제공된다.

Description

SHP2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 신규한 피라진 유도체(화학식 I), 이의 합성, 및 SHP2-매개된 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
SHP2(Src 상동성-2-포스파타아제)는, 고전적 티로신 포스파타아제 도메인과 2개의 N-말단 Src 상동성 2(SH2) 도메인 및 C-말단 테일을 갖는 PTPN11 유전자에 의해 코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제이다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 분포 및 기능 조절을 제어한다. N 말단 SH2 도메인은 이의 불활성 상태에서 PTP 도메인을 차단하고, 이의 자가-억제는, 수용체 또는 수용체-관련된 어댑터 단백질 상의 특정 포스포티로신 부위에 SH2 도메인이 결합함으로써 완화된다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출을 야기하여, SHP2의 효소 활성화를 제공한다.
SHP2는 폭넓게 발현되고, 다수의 세포 신호전달 과정(예컨대, Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR 및 인슐린 수용체 및 NF-kB 경로)에 참여하여, 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동에 중요한 역할을 한다.
PTPN11에서의 생식세포 또는 체세포 돌연변이에 의해 유발되는 SHP2 촉매 활성의 과활성화가, 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 골수형성이상 증후군, B 세포 급성 림프모구 백혈병/림프종 및 급성 골수성 백혈병 환자에서 동정되었다. 또한, PTPN11의 활성화 돌연변이가 고형 종양(예컨대, 폐암, 결장암, 흑색종, 신경모세포종 및 간세포 암종)에서도 발견되었다. 따라서, 인간 암 및 기타 질환에서 활성화되거나 상향-조절된 SHP2 단백질의 존재는, SHP2가 신규 치료법의 개발을 위한 탁월한 표적이 되도록 한다. 본 발명의 화합물은, SHP2의 활성을 억제하기 위한 소분자의 필요성을 충족시킨다.
본 발명은, SHP2 억제제로서 유용하고 SHP2-매개된 증상의 치료에 유용한 헤테로환형 피라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일반 구조를 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 부재하거나, O, S, SO, S(O)2, C(O), C(O)R11, CR11R12, 또는 -NR11이고; R11 및 R12는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고;
Y1은 N 또는 CR1이고;
Y2는 N 또는 CR2이고;
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나;
R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환되거나;
R3은 -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬, C6-10아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로환형 고리, 또는 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 p 및 q는, 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 G는 독립적으로, C6-10아릴, C3-8탄소환형 고리 또는 C5-10헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, -NR8R9 또는 -CH2NR8R9로 치환되고;
R5는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴알킬, C6-10헤테로아릴, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환되고;
R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들은 각각, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9 또는 C(O)qR8이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, -NHOCH2CH3, -NHCH2OCH3, -NHOCH2CH2CH3, -NHCH2OCH2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHOCH(CH3)2, -NHCH(OCH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리 또는 7원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로 페닐이고, 이는 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴 또는 8원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -NH2,
Figure pct00002
Figure pct00003
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8.로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, 카보닐, =O, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F, CF3 또는 C(O)R8로 치환되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F 또는 C(O)R8은 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NR8R9, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6알콕시, -C1-6알킬렌-NH2, 또는 -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, -NH2, -NH-C1-3알킬, -NH-C1-3알콕시, -C1-3알킬렌-NH2 또는 -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -Cl, -NH2, 메틸 또는 피페리딘일이고, 이때 고리 시스템은 임의적으로 메틸, -NH2 또는 -CH2NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR8R9, C1-3알킬, C1-3알콕시, C6-9아릴, C6-9아릴알킬, C6-9헤테로아릴, C6-17헤테로환형 고리 또는 C6-17탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8 또는 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 C6-9헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고; 상기 C6-9헤테로아릴은 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴 또는 9원 헤테로아릴이고; 상기 C6-17헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 함유하고; 상기 C6-17헤테로환형 고리는 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리 또는 17원 헤테로환형 고리이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -F, -Cl, -Br, -NR8R9, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 9원 아릴, 6원 아릴알킬, 7원 아릴알킬, 8원 아릴알킬, 9원 아릴알킬, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리, 10원 탄소환형 고리, 11원 탄소환형 고리, 12원 탄소환형 고리, 13원 탄소환형 고리, 14원 탄소환형 고리, 15원 탄소환형 고리 또는 16원 탄소환형 고리이고, 각각의 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8, 또는 치환되거나 비치환된 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서,
R5는
Figure pct00004
이고;
R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 할로겐, C1-3알킬, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc 또는 -CH2NHBoc이거나;
R21 및 R22은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R21 및 R22는, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리 또는 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X는 O 또는 S이거나 부재한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Y2는 N이고, Y1은 CR1이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -NH2,
Figure pct00005
Figure pct00006
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, C2-6알킬닐(alkylnyl), C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, C1-4알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일, C2-3알킬닐, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리 또는 10원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환되고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 메틸, 3급-부틸, -CH=CH2, N(CH3)2,
Figure pct00007
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 부재하거나 S이고;
Y1은 N 또는 CR25이고;
Y2는 N 또는 C이고;
R25는 H, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일 또는 C2-3알킬닐이고;
상기 고리 는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 5원 내지 8원 탄소환형 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고;
R31은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -(C=O)C1-3알킬, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이고;
R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
본 발명은 또한, 화학식 II의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure pct00010
는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리 또는 8원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유한다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure pct00011
는, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 또는 5원 탄소환형 고리이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R31은 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리; 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 헤테로환형 고리는 O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -CH2NH2, -CH2NHBoc 또는 메틸이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Y1은 N이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Y2는 C이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R25는 -H 또는 -Cl이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pct00012
상기 식에서,
X는 부재하거나 S이고;
R26은 -H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
상기 고리
Figure pct00013
는 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고;
R34는 -H, 할로겐, -OH, -NR35R36, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
R35 및 R36은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -CH2NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
본 발명은, 화학식 III의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure pct00014
는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure pct00015
는 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R26은 -H 또는 -Cl이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R34는 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알킬은 독립적으로 C1-6알킬; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시는 독립적으로 C1-6알콕시; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알콕시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알킬은 독립적으로 C1-3알킬; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시는 독립적으로 C1-3알콕시; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알콕시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실 또는 사이클로헥실이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-3알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-3알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필옥시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C2-3알켄일은 독립적으로 -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, 또는 -CH=CH-CH3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C2-3알킬닐은 독립적으로 -C≡CH, -CH2-C≡CH, 또는 -C≡C-CH3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 할로겐은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 헤테로환형 기 및 각각의 탄소환형 기는 단일 고리, 스파이럴 고리, 가교 고리, 융합된 고리, 또는 스파이럴 고리, 가교 고리, 및/또는 융합된 고리의 모든 다양한 조합을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 단일 고리는 를 포함하고, 상기 스파이럴 고리는
Figure pct00016
를 포함하고; 상기 스파이럴 고리, 가교 고리, 및/또는 융합된 고리의 모든 다양한 조합은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공하며, 상기 화합물은 하기와 같다:
1) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드 하이드로클로라이드;
2) N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
3) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
4) 6-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
5) 6-(3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(2-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2,6-다이아민;
7) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-1-일)에탄온;
8) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
9) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2-온;
10) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
11) (R)-N-((S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드;
12) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온 하이드로클로라이드;
13) 3급-부틸 ((1-(5-((1-아세틸-3,3-다이플루오로인돌린-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
14) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온;
15) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-아민;
16) N1-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
17) 3급-부틸 ((1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
18) (S)-N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
19) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
20) N1-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
21) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
22) 2-(3-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
23) 2-(4-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
24) 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-아민;
25) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
26) 3급-부틸 (1-(5-((2-아크릴아마이도-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
27) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
28) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
29) N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
30) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
31) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-옥소-2-(p-톨릴)아세트아마이드;
32) 3급-부틸 (1-(5-((3-아크릴아마이도-2-클로로페닐)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
33) 6-(3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
34) N-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
35) N-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
36) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
37) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-사이클로헥실피라진-2,6-다이아민;
38) (S)-8-(5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
39) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
40) (S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
41) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-(아미노메틸)-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
42) (S)-8-(5-((1H-인돌-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
43) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-인돌-1-일)에탄온;
44) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-아미노-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
45) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
46) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온;
47) (4S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
48) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
49) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
50) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
51) (S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4,4-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
52) (4S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
53) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-1-메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
54) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
55) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로인돌린-2-온;
56) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
57) (S)-8-(6-아미노-5-((4,4-다이플루오로크로만-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
58) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온;
59) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-7-클로로인돌린-2-온;
60) (S)-8-(6-아미노-5-((5-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
61) (S)-7-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-8-클로로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
62) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
63) (S)-2-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
64) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
65) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
66) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
67) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
68) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-1,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
69) (4S)-8-(6-아미노-5-((1-아미노-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
70) (S)-5-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
71) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
72) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-1-일)에탄온;
73) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)헥사하이드로스파이로[사이클로펜타 [b]퓨란-5,4'-피페리딘]-4-아민;
74) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-2-아민;
75) 1'-아미노-1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)테트라하이드로스파이로[피페리딘-4,2'-피롤리진]-3'(1'H)-온; 또는
76) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4'-피페리딘]-3-아민.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중에서, 상기 부형제에 대한 임의의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 중량 비는 약 0.0001 내지 약 10 범위 이내이다.
본 발명은 추가적으로, 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가적으로, 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도는, 암 치료, 암 전이 예방, 또는 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료에서의 용도이다.
SHP2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도가 제공된다.
SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상을 갖는 환자의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 암이다.
몇몇 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포 림프종 및 교모세포종이다.
약제로서 하용하기 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
암 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
포유둥물에서 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포 림프종 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "할로겐"은, 달리 제시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 F, Cl 및 Br을 포함한다. 용어 "할로C1-6알킬", "할로C2-6알켄일", "할로C2-6알킨일" 및 "할로C1-6알콕시"는, 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자(특히, 불소 또는 염소 원자)로 대체된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 C1-6알콕시를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C2-6알켄일, 플루오로C2-6알킨일 및 플루오로C1-6알콕시 기, 특히 플루오로C1-3알킬 기(예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3) 및 플루오로C1-3알콕시 기(예를 들어, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3), 가장 특히 CF3, OCF3 및 OCHF2가 바람직하다.
본원에서, 달리 제시되지 않는 한, "알킬"은, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸) 부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-8알킬에서 C1-8은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 확인하기 위해 정의된다.
"알킬렌"은, 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가 기를 의미한다. 이는, 예를 들어, 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-)이다.
알켄일 및 알킨일 기는, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알켄 및 알킨을 포함한다. 마찬가지로, "C2-8알켄일" 및 "C2-8알킨일"은, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 알켄일 또는 알킨일 라디칼을 의미한다.
알콕시 라디칼은, 전술된 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬 기로부터 형성된 산소 에터이다.
본원에서 용어 "아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 탄소 고리 원자를 함유하고 비치환되거나 치환된 일환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴은 일환형 또는 이환형 6원 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 용어 "헤테로환형"은, 달리 제시되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 치환된 일환형 또는 다환형 비-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다(예컨대, N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 다이옥사이드). 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 8원이고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 비치환도를 가진다. 다수의 치환도, 바람직하게는 1, 2 또는 3의 치환도가 본 발명의 정의 내에 포함된다.
상기 헤테로환형 기의 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 옥소피페리딘일, 옥소아제핀일, 아제핀일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔란일, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티아모폴린일 설폭사이드, 티아모폴린일 설폰 및 옥사다이아졸릴을 포함한다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 탄소(들) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 일환형 또는 다환형일 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 일환형 헤테로아릴 기는 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 다환형 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 다환형 헤테로아릴 고리는, 융합된, 스파이로 또는 가교된 고리 접합부를 함유할 수 있고, 예를 들어, 이환형 헤테로아릴은 다환형 헤테로아릴이다. 이환형 헤테로아릴 고리는 8원 내지 12원 원자를 함유할 수 있다. 일환형 헤테로아릴 고리는 5원 내지 8원 원자(탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아데닌일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일을 포함한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 치환되거나 비치환된 일환형, 이환형 또는 다환형 비-방향족 포화된 고리를 지칭하며, 이는 임의적으로 알킬렌 연결체(이를 통해 사이클로알킬이 부착될 수 있음)를 포함한다. 예시적인 "사이클로알킬" 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "카보닐, =O 또는 옥소"는 C(O) 기를 지칭한다.
본원에서 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두사 어근이 치환기의 명칭으로 나타날 때마다(예컨대, 아르알킬 또는 다이알킬아미노), 이는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 제시된 이의 제한사항을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 탄소 원자의 지정된 개수(예컨대, Cl-6)는 독립적으로, 알킬 잔기 내 탄소 원자의 개수, 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분을 지칭할 것이다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분들의 조합물의 명시된 양으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 역시 본 발명의 일부이다. 또한, 상기 화합물의 몇몇 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체로 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 상기 용매화물 역시 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은, 약물에 사용되는 경우, 비독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로, 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화된 형태를 취한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 전구약물을 이의 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은, 생체 내에서 요구 화합물로 용이하게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는, 구체적으로 개시된 화합물, 또는 구체적으로 개시되지 않았지만 개체에 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여, 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는, 상기 분자 내 어디에서든지 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴은, 당분야에 공지된 기술뿐만 아니라 본원에 개시된 방법으로 용이하게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있음이 이해된다.
본 발명은, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 이에 따라 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 야기하는 기술된 화합물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분리된(resolved) 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 I은 특정 위치에서의 확정적인 입체화학 없이 도시된다. 본 발명은 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체 이성질체를 포함한다. 또한, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체 이성질체 역시 포함된다. 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화의 사용시, 상기 절차의 생성물은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 호변 이성질체가 존재하는 경우, 본 발명은, 구체적으로 달리 언급되는 경우를 제외하고, 임의의 가능한 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은, 용매가 생리학적으로 허용가능한 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예컨대 무기 염기 및 유기 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 약학적 용도로 의도되기 때문에, 이는 바람직하게는 실질적으로 순수한(예를 들어, 60% 이상 순수한, 더욱 적합하게는 75% 이상 순수한, 특히 98% 이상 순수한, 이때 %는 중량 기준에 대한 중량에 대한 것임) 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분으로서의 화학식 I로 나타내어지는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 다른 치료 성분 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물은, 경구, 직장, 국소 및 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 및 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 제시된 경우에 가장 적합한 경로는 특정 호스트, 및 활성 성분이 투여될 증상의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 상기 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제로, 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 전구약물, 또는 대사산물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 활성 성분으로서, 통상적인 제약 컴파운딩 기술에 따라 약학적 담체와 친밀 혼합으로 조합될 수 있다. 담체는, 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내))에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 경구 투여에 적합한 개별 단위(예를 들면, 사전결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제)로서 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 유화액으로서, 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 상기 개시된 통상적인 투여 형태에 더하여, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 약학 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 또는 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성물은 목적하는 외형으로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합으로 약학 조성물 중에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시헙, 땅콩유, 올리브유 및 물을 포함한다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조시, 임의의 편리한 약학 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등이 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 엘릭시르 및 용액)를 형성하는데 사용될 수 있고, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 경구 고체 제제(예컨대, 분말, 캡슐 및 정제)를 형성하는데 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이며, 이로써 고체 약학 담체가 사용된다. 임의적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의적으로 하나 이상의 부수적인 성분 또는 부형제와 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계 내에서, 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태(예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는, 적합한 기계 내에서, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말성 화합물들의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하며, 각각의 샤쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기로 의도된 조성물은, 적절하고 편리한 양의 담체 물질(이는, 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%로 다를 수 있음)과 컴파운딩된 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 l mg 내지 약 2 g, 전형적으로 25 mg, 50 mg, l00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 l000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 혼합물 중에서 분산액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사가능 용도에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 상기 조성물은, 상기 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 임시(extemporaneous) 제제를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우, 최종 주사가능한 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 시린지-이용가능성을 위해 효과적인 유체여야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 따라서, 바람직하게는, 미생물(예컨대, 세균 및 진균)의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물유, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말(dusting powder) 등일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물은, 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여, 통상적인 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 하나의 예로서, 크림 또는 연고는, 목적하는 점조도(consistency)를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위해, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 본 발명의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 투여 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은, 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합하고 이어서 냉각시키고, 몰드 내에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분에 더하여, 전술된 약학 조성물은, 적절한 경우, 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(예컨대, 산화방지제) 등을 포함할 수 있다. 또한, 목적하는 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하기 위해, 다른 부형제가 포함될 수 있다. 화학식 I로 기술되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한, 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 전술된 증상의 치료에는 약 0.01 mg/체중kg/일 내지 약 150 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 0.5 mg/환자/일 내지 약 7 g/환자/일의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역 시스템의 질환 및 증상, 및 중추 신경계(CNS)의 질환 및 증상은, 약 0.01 내지 50 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 약 0.5 mg/환자/일 내지 약 3.5 g/환자/일의 화합물을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 다양한 인자(예컨대, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 받는 특정 질환의 중증도에 의존할 것이다.
상기 및 다른 양태는 하기 기술되는 발명의 설명으로부터 자명해질 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량에 대한 것이고, 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 실시예에서 사용되었다:
DAST: 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드;
DCM: 다이클로로메탄;
DIEA: N,N-다이이소프로필에틸아민；
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
DMSO: 다이메틸 설폭사이드;
EA: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
NMP: N-메틸-2-피롤리돈;
TEA: 트라이에틸아민;
THF: 테트라하이드로퓨란
TFA: 트라이플루오로아세트산;
잔트포스(Xantphos): 다이메틸비스다이페닐포스피노잔텐;
min: 분;
rt 또는 RT: 실온;
TLC: 박막 크로마토그래피;
Pre-TLC: 분취용 박막 크로마토그래피.
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00019
1-브로모-2-클로로-3-나이트로벤젠(36.61 g, 154.83 mmol), 철 분말(43.35 g, 774.16 mmol), NH4Cl(8.28 g, 154.83 mmol), EtOH(100 mL) 및 H2O(50 mL)의 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여, EtOH를 제거하였다. 잔류 용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 1a(30.01 g, 93.88%)를 수득하였다. MS: 206 (M+H)+.
다이옥산(200 mL) 중의 화합물 1a(30.00 g, 0.15mol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(27.60 g, 0.23mol), Pd2(dba)3(1.37 g, 1.5 mmol), 잔트포스(1.73 g, 3.00 mmol), 및 DIEA(38.75 g, 0.30mol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1b(10.00 g, 27.13%)를 수득하였다. MS: 246 (M+H)+.
Na(1.22 g, 52.90 mmol) 및 EtOH(25 mL)의 혼합물을, Na가 완전히 용해될 때까지 20℃에서 교반하였다. 여기에, THF(30 mL) 중의 화합물 1b(10.00 g, 40.70 mmol)를 -30℃ 내지 -20℃에서 적가하고, 이어서 이 혼합물을 20℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물(50 mL)을 가하고, EA(50 mL×2)로 추출하였다. 수 상을 HCl 용액(1mol/L)으로 pH 2 내지 3으로 조절하고, EA(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 1c(6.02 g, 92.66%)를 수득하였다. MS: 160 (M+H)+.
다이옥산(70 mL) 중의 화합물 1c(6.02 g, 37.71mol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(7.86 g, 37.71mol), Pd2(dba)3(0.35 g, 0.38 mmol), 잔트포스(0.43 g, 0.75 mmol), 및 DIEA(9.74 g, 75.42mol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 EA(50 mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하여, 화합물 1d(8.45, 78.03%)를 수득하였다. MS: 287 (M+H)+.
NMP(10 mL) 중의 화합물 1d(0.81 g, 2.82 mmol), (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아마이드(TFA 염, 1.26 g, 3.38 mmol) 및 K2CO3(1.17 g, 8.46 mmol)의 용액을 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 잔사를 EA(100 mL)에 용해시키고, H2O(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1e(0.55 g, 38%)를 수득하였다. MS: 511(M+H)+.
옥살릴 클로라이드를 DCM(10 mL) 중의 2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산(0.26 g, 2.15 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DCM(10 mL) 중의 화합물 1e(0.55 g, 1.08 mmol)의 용액에 적가하고, 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 빙수(20 mL)를 가하여 켄칭하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1f(0.42 g, 64%)를 수득하였다. MS: 610(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 1f(0.41 g, 0.67 mmol) 및 HCl(다이옥산 중 4M, 5 mL)을 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl(H2O 중 1M)을 가하고, 생성된 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 상을, pH 12가 될 때까지 NH4OH(H2O 중 28%)로 염기성화시키고, DCM(3×20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1(100 mg, 32%)을 수득하였다. MS: 506(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 6.50-6.52 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.00-4.05 (m, 4H), 3.93-3.96 (dd, 2H), 2.93-3.29 (m, 4H), 1.54-1.98 (m, 4H).
실시예 2: 화합물 2의 합성
Figure pct00020
다이옥산(200 mL) 중의 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(20.02 g, 96.05 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(11.53 g, 96.05 mmol), DIEA(24.83 g, 192.10 mmol), Pd(OAc)2(0.30g, 1.34 mmol), 및 잔트포스(2.78 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2a(18.83 g, 79%)를 수득하였다. MS: 248(M+H)+.
THF(150 mL) 중의 화합물 2a(18.33 g, 76.02 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 여기에, 에탄올(100 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(6.72 g, 98.82 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, DCM(100 mL)에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 2b(13.82 g, 99%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 162(M+H)+.
다이옥산(200 mL) 중의 화합물 2b(9.98 g, 54.36 mmol), 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(13.83 g, 54.36 mmol), DIEA(14.04 g, 108.72 mmol), Pd2(dba)3(1.00 g, 1.09 mmol), 및 잔트포스(1.00 g, 1.73 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 2c(14.62 g, 93.72%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 288(M+H)+.
DMSO(50 mL) 중의 화합물 2c(2.31 g, 8.05 mmol), 3급-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.45 g, 16.10 mmol), 및 DIEA(3.12 g, 24.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(100 mL)을 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 2d(2.19 g, 58%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 466(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산(350 mg, 3 mmol)의 용액에 옥살릴 다이클로라이드(760 mg, 6 mmol) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 DCM(10 mL) 중의 화합물 2d(460 mg, 1 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 2e(142 mg, 25%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 565(M+H)+.
HCl/다이옥산(10 mL, 4M) 중의 화합물 2e(142 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 2(70 mg, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 465(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.45-8.35 (m,2H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.38 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
실시예 3: 화합물 3의 합성
Figure pct00021
메틸 4-아세틸벤조에이트(7.01 g, 40.00 mmol), 셀레늄 다이옥사이드(8.95 g, 80.00 mmol) 및 피리딘(50 mL)의 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 염산(70 mL, 1M)을 가하여 pH 3으로 조절하고, 이 수용액을 EA(70 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 화합물 3a(6.12 g, 74%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 207(M-H)-.
DCM(30 mL) 중의 화합물 3a(2.51 g, 12.07 mmol)의 용액에 옥살릴 다이클로라이드(15 mL) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 다이메틸아민/THF의 용액(10 mL, 2M)을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 농축하여, 화합물 3b(2.35 g, 83%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 236(M+H)+.
메탄올(50 mL) 중의 화합물 3b(0.91 g, 4.11 mmol), 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.85 g, 20.55 mmol), 및 H2O(10 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 염산(25 mL, 1M)에 용해시키고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 화합물 3c(0.85 g, 93%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 222(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 3c(0.85 g, 3.85 mmol)의 용액에, 옥살릴 다이클로라이드(8 mL) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(200 mg, 0.43 mmol) 및 DIEA(5 mL)의 용액을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 3d(170 mg, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 696(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4M)에 화합물 3d(170 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 조 생성물(107mg)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 3을 갈색 고체로서 수득하였다(35 mg, 24%). MS: 596(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
실시예 4: 화합물 4의 합성
Figure pct00022
2-아미노-4-브로모페놀(10.15g, 354.29 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(7.35 g, 65.15 mmol) 및 DCM(150 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIEA(35.06 g, 271.45 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, H2O(70 mL)를 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 4a(7.61 g, 62%)를 적색 고체로서 수득하였다. MS: 228(M+H)+.
다이옥산(100 mL) 중의 화합물 4a(7.51 g,33.09 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(5.16 g,43.02 mmol), DIEA(8.55 g,62.18 mmol), Pd2(dba)3(0.40 g, 0.44 mmol), 및 잔트포스(0.40 g, 0.69 mmol)의 용액을 N2 하에 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4b(5.12 g, 58%)를 수득하였다. MS: 268(M+H)+.
THF(50 mL) 중의 화합물 4b(3.75 g, 14.04 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부톡사이드/THF(28 mL, 28.08 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(15 mL, 1mol/L)을 가하고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 화합물 4c(1.57 g, 62%)를 적색 고체로서 수득하였다. MS: 182(M+H)+.
다이옥산(30 mL) 중의 화합물 4c(3.22 g, 17.79 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(3.68 g, 17.79 mmol), DIEA(4.60 g, 35.58 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 및 잔트포스(0.15g, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 헥산(10 mL) 및 EA(10 mL)의 용액에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 4d(2.88 g, 52%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 309(M+H)+.
DMSO(10 mL) 중의 화합물 4d (0.35 g, 1.13 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.39 g, 1.70 mmol), 및 DIEA(0.36 g, 2.83 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(10 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(10 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4e(0.15 g, 27%)를 수득하였다. MS: 501(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4mol/L)에 화합물 4e(150 mg, 0.30 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 4(60 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 401 (M+H)+.
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.5 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).
실시예 5: 화합물 5의 합성
Figure pct00023
다이옥산(40 mL) 중의 화합물 4a(3.33 g, 14.67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(4.48 g, 17.61 mmol), 칼륨 아세테이트(2.88 g, 29.34 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.20 mmol)의 용액을 N2 하에 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5a(2.25 g,56%)를 수득하였다. MS: 276(M+H)+.
다이옥산(40 mL) 중의 화합물 5a(2.20 g, 8.00 mmol), 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민(1.54 g,7.27 mmol), 칼륨 아세테이트(2.00 g, 14.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.15g, 0.20 mmol), 및 H2O(2 mL)의 용액을 N2 하에 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 여기에 헥산(50 mL)을 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 5b(0.79 g, 36%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 277(M+H)+.
DMSO(10 mL) 중의 화합물 5b(230 mg, 0.83 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.29 g, 1.25 mmol), 및 DIEA(0.43 g, 3.33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5c(157 mg, 40%)를 수득하였다. MS: 469(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4M)에 화합물 5c(150 mg, 0.34 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 5(72 mg, 56%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 369 (M+H)+.
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
실시예 6: 화합물 6의 합성
Figure pct00024
오일 욕을 160℃로 가열하고, NMP(5 mL) 중의 화합물 2c(80 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 160℃에서 교반하고, 이어서 3급-부틸 8-아미노-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(190 mg, 0.75 mmol)를 가했다. 1.5시간 후, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 6a(15 mg, 10.59%)를 수득하였다. MS: 506 (M+H)+.
화합물 6a(39 mg, 0.08 mmol), HCl/다이옥산(4mol/L, 1 mL), 및 다이옥산(2 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(5 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 화합물 6(30 mg, 84.76%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 203.7 (M+2H)2+.
실시예 7: 화합물 7의 합성
Figure pct00025
DCM(300 mL) 중의 4-요오도인돌린-2,3-다이온(35.00 g, 128.19 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황트라이플루오라이드(62.00 g, 387.12 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 물 중 탄산수소나트륨 용액(85g/400 mL)에 적가하고, 두 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(150 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7a(24.01 g, 63.4%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS: 296(M+H)+.
THF(100 mL) 중의 화합물 7a(24.00 g, 81.34 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, BH3/THF(290 mL, 1M)를 적가하고, 첨가가 완료된 후 빙수욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 0℃에서 10% 시트르산 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 물(200 mL)을 가하고, EA(200 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(200 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 약 300 mL가 남을 때까지 감압 하에 용매를 제거하고, 화합물 7b를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다. MS: 282(M+H)+.
이전 단계에서 수득한 EA 중 화합물 7b 및 DIEA(19 mL, 161.71 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아세틸 클로라이드(12 mL, 169.68 mmol)에 적가하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성 잔사를 EA-헥산(1:10, 80 mL)으로 세척하여, 화합물 7c(21.30 g, 81.0%)를 수득하였다. MS: 324(M+H)+.
다이옥산(120 mL) 중의 화합물 7c(10.00 g, 30.95mol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(6.28 g, 34.21 mmol), Pd2(dba)3(1.40 g, 1.55 mmol), 잔트포스(1.80 g, 3.11 mmol) 및 DIEA(8.00 g, 62.13 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 약 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하고, 생성 잔사를 EA(50 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 7d(9.92 g, 89.8%)를 수득하였다. MS: 357 (M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(508 mg, 1.41 mmol) 및 TFA(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 잔사에 K2CO3(0.81 g, 5.86 mmol) 및 NMP(5 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 화합물 7d(250 mg, 0.70 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7e(84 mg, 20.7%)를 수득하였다. MS: 581(M+H)+.
3 mL의 다이옥산 중의 화합물 7e(185 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1.2 mL, 4M)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 용액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EA(5 mL)로 세척하여, 화합물 7(136 mg, 82.8%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 477 (M+H)+.
실시예 8: 화합물 8의 합성
Figure pct00026
클로랄 수화물(50.02g) 및 Na2SO4(350.21g)를 3 L 비이커 내에서 물(700 mL)에 용해시키고, 35℃로 가온하였다. 여기에, 물(200 mL) 중의 적절한 상업적 아닐린 유도체(60.45 g, 0.276mol)의 따뜻한 용액, 및 진한 HCl 수용액(30 mL)을 가하고(아민 설페이트의 백색 침전물이 형성됨), 이어서 물(275 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(61.18 g, 0.88mol)의 따뜻한 용액을 가했다. 이 혼합물을 손으로 교반하고, 핫플레이트 상에서(75 내지 70℃에서 걸쭉한 페이스트가 형성됨) 80 내지 90℃로 2시간 동안 가열하고, 1시간 동안 냉각시키고(이때, 온도가 50℃로 떨어짐), 여과하였다. 연한 크림색 생성물을 교반 하에 물(1L)로 세척하고, 여과하였다. 이를 40℃에서 밤새도록 건조하여, 화합물 8a(69.74 g,87%)를 수득하였다. MS: 291(M+H)+.
3 L 비이커 내의 황산(1L)을 핫플레이트 상에서 60℃로 가열하고, 이어서 제거하였다. 온도가 65℃를 초과하지 않도록, 화합물 8a를 교반 하에 30분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이어서, 이 혼합물을 80℃로 15분 동안 가열하고, 70℃로 냉각시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 이 용액을 분쇄된 얼음(5L)에 붓고, 1시간 동안 정치시킨 후, 오렌지색-적색 침전물을 여과하였다. 생성물을 교반 하에 물(400 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 8b와 6-요오도인돌린-2,3-다이온의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 60℃에서 물(200 mL) 중의 NaOH(20g)의 용액에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4.9로 산성화시켰다. 0.5시간 동안 정치시킨 후, 35℃로 냉각시키고, 화합물 8b의 침전물을 여과하고, 물(50 mL)로 세척하였다(38.37 g, 59%). MS: 274(M+H)+.
화합물 8b(2.31 g, 8.46 mmol), DAST(4.10 g, 25.43 mmol) 및 DCM(100 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, NaHCO3 용액을 가하여 켄칭하고, 이어서 여과하여, 조 생성물을 수득하고, 상기 조 생성물을 헥산으로 세척하여, 화합물 8c(2.14 g,86%)를 수득하였다. MS: 294(M-H)+.
화합물 8c(1.01 g, 3.42 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.34 mmol), 잔트포스(100 mg, 0.34 mmol), DIEA(883 mg, 6.84 mmol) 및 다이옥산(30 mL)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(628 mg, 3.42 mmol)를 가하고, 이어서 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8d(545 mg, 48%)를 수득하였다. MS: 329(M+H)+.
(S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.18 g,3.27 mmol), TFA(5 mL) 및 DCM(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 화합물 8d(542 mg, 1.65 mmol), K2CO3 (1.82 g, 13.20 mmol) 및 NMP(12 mL)를 가하고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이를, 물(40 mL)을 가하여 켄칭하고, 이어서 EA(30 mL×5)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8e(138 mg, 15%)를 수득하였다. MS: 553(M+H)+.
화합물 8e(138 mg, 0.25 mmol)를 다이옥산(3 mL)에 용해시키고, 교반하였다. 여기에 HCl/다이옥산 용액(0.5 mL, 4M)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EA(10 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 8을 황색 고체인 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 449(M+H)+.
실시예 9: 화합물 9의 합성
Figure pct00027
THF(100 mL) 중의 Zn 분말(8.64 g, 132.13 mmol) 및 TiCl4(12.60 g, 66.42 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, N2 하에 THF(100 mL) 중의 4-브로모인돌린-2,3-다이온(5.01 g, 22.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 염산 용액(100 mL, 3M)을 가하고, 이 혼합물을 DCM(50 mL×3)으로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9a(2.63 g, 56.0%)를 수득하였다. MS: 212(M+H)+.
다이옥산(25 mL) 중의 화합물 9a(1.00 g, 4.72 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(1.13 g, 9.40 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 잔트포스(0.20 g, 0.35 mmol) 및 DIEA(1.23 g, 9.52 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9b(0.73 g, 61.5%)를 수득하였다. MS: 252(M+H)+.
THF(50 mL) 중의 화합물 9b(1.65 g, 6.56 mmol)의 혼합물을 -70℃에서t-BuOK/THF(15 mL, 1M)에 적가하고, 반응이 완료된 후, 이를 염산 용액(20 mL, 1M)으로 켄칭하고, EA(50 mL×3)로 추출하고, 유기 상을 염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물 9c의 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다(1.08 g,100%). MS: 166 (M+H)+.
다이옥산(80 mL) 중의 화합물 9c(1.0 g, 6.54 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(1.37 g, 6.57 mmol), Pd2(dba)3 (0.31 g, 0.34 mmol), 잔트포스(0.40 g, 0.69 mmol) 및 DIEA(1.70 g, 13.16 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9d(0.53 g, 27.7%)를 수득하였다. MS: 293 (M+H)+.
DMSO(5 mL) 중의 화합물 9d(146 mg, 0.50 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(240 mg, 1.05 mmol) 및 DIEA(203 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9e(99 mg, 40.8%)를 수득하였다. MS: 485(M+H)+.
5 mL의 DCM 중의 화합물 9e(24 mg, 0.049 mmol)의 용액을 실온에서 HCl 기체 내로 버블링하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 세척하고, 이어서 수성 층을 pH 11로 조절하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하여, 화합물 9(16 mg, 84.9%)를 수득하였다. MS: 385(M+H)+.
실시예 10: 화합물 10의 합성
Figure pct00028
DMSO(20 mL) 중의 2-플루오로-4-요오도피리딘(10.00g, 43.50 mmol), 및 암모늄 하이드록사이드(10 mL)의 혼합물을 100℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(100 mL)를 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 10a(8.62 g, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 221 (M+H)+.
DMSO(70 mL) 중의 화합물 10a(8.00 g, 36.36 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트(18.46 g, 90.91 mmol) 및 페로센(0.68 g, 3.64 mmol)의 용액에 H2O2(8 mL)를 -5℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(100 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10b(3.41 g, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 297(M+H)+.
다이옥산(20 mL) 중의 화합물 10b(1.48 g, 5.00 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.92 g, 5.00 mmol), DIEA(1.29 g, 10.00 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 및 잔트포스(0.15 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10c(0.59 g, 36%)를 수득하였다. MS: 330(M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(361 mg, 1.00 mmol), TFA(1 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 NMP(8 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 화합물 10c(330 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(1.10 g, 8.00 mmol)를 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 10d(80 mg, 14%)를 수득하였다. MS: 554(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 10d(80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 10(10 mg, 16%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 450 (M+H)+.
실시예 11: 화합물 11의 합성
Figure pct00029
DMF(30 mL) 중의 화합물 7a(2.30 g, 7.80 mmol), 및 NaH(0.94 g, 23.39mmol, 60%)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 요오다이드(3.32 g, 23.39 mmol)를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 이 수용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11a(1.10 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 310(M+H)+.
다이옥산(30 mL) 중의 화합물 11a(1.10 g, 3.56 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.65 g, 3.56 mmol), DIEA(0.92 g, 7.12 mmol), Pd2(dba)3(0.10 g, 0.11 mmol), 및 잔트포스(0.10g, 0.18 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11b(1.06 g, 87%)를 수득하였다. MS: 343(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 mg, 0.55 mmol), 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 NMP(8 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 화합물 11b(190 mg, 0.55 mmol), 및 K2CO3(613 mg, 4.44 mmol)를 가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 H2O(50 mL)를 가했다. 이 수용액을 EA(50 mL×3)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 11c(50 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 567(M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 화합물 11c(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 11(3 mg, 7%)을 수득하였다. MS: 463 (M+H)+.
실시예 12: 화합물 12의 합성
Figure pct00030
다이옥산(10 mL) 중의 4-요오도인돌린-2,3-다이온(200 mg, 0.73 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.13 g, 0.73mol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), 잔트포스(20 mg, 0.035 mmol), 및 DIEA(0.19 g, 1.46 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12a(0.19 g, 84.86%)를 수득하였다. MS: 307 (M+H)+.
(S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5] 데칸-8-카복실레이트(0.28 g, 0.74 mmol), TFA(1 mL), 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 DCM(10 mL)을 가하고, 감압 하에 다시 농축하였다. 상기 잔사, K2CO3(0.68 g, 4.96 mmol), 화합물 12a(0.19 g, 0.62 mmol) 및 NMP(5 mL)의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 12b(18 mg, 5.47%)를 수득하였다. MS: 531 (M+H)+.
화합물 12b(39 mg, 0.08 mmol), HCl/다이옥산(4mol/L, 1 mL), 및 다이옥산(2 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(10 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 12(4 mg, 25.47%)를 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 427 (M+H)+.
실시예 13: 화합물 13의 합성
Figure pct00031
DMSO(5 mL) 중의 화합물 7d(80 mg, 0.22mol), DIEA(101 mg, 0.78 mmol) 및 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(200 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13a(120 mg, 100%)를 수득하였다. MS: 549(M+H)+.
다이옥산(4 mL) 중의 화합물 13a(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(5 mL, 4M)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 초음파 하에 약 5분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 용액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EA(5 mL)로 세척하여, 화합물 13(85 mg, 79.7%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 449(M+H)+.
실시예 14: 화합물 14의 합성
Figure pct00032
화합물 12a(0.11 g, 0.36 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.25 g, 1.08 mmol), DIEA(93 mg, 0.72 mmol) 및 DMSO(10 mL)의 혼합물을 17시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(30 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 14b(0.13 g, 72.43%)를 수득하였다. MS: 499 (M+H)+.
화합물 14b(0.13 g,0.26 mmol), TFA(1 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(10 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 14(25 mg, 18.76%)를 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 399 (M+H)+.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
약리학적 시험
실시예 A. 포스포타아제 분석(단일 투여 억제)
분석 프로토콜:
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하는 단일 투여 억제 분석의 경우, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(100 nM)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(EnVision Xcite Multilabel Reader)(퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 측정하였다. 상기 시험을 3회 수행하였다. 대조군 샘플(DMSO)에 대한 값을 100%로 설정하고, 본 발명의 화합물-처리된 샘플을 대조군 샘플에 대한 활성으로서 표현하였다. 본 발명의 화합물에 의한 SHP2 억제를 하기 표 1에 제시한다.
[표 1]
Figure pct00043
실시예 B. 포스파타아제 분석(IC 50 )
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하여, IC50 값을 산정하고, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(0.3 nM 내지 1 μM 범위의 농도)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(퍼킨엘머) 상에서 측정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 2에 제시한다.
[표 2]
Figure pct00044
실시예 C. 세포 증식 분석
KYSE-520(1500 세포/웰)을, 100 μL의 매질(KYSE-520 세포의 경우, 3% FBS-함유 RPMI-1640, 깁코(Gibco)) 내에서 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 약물 처리를 위해, 세포 플레이팅 24시간 후, 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 가했다. 8일째에, 50 μL MTS/PMS 시약(프로메가/시그마(Promega/Sigma))을 가하고, 공급처(프로메가)의 지시에 따라 흡광도 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 3에 제시한다.
[표 3]
Figure pct00045
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 다양한 경로에 의해 투여되는 약학 조성물로서 제형화된다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물은 경구 투여용이다. 상기 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참고한다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다.
예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg의 총 일일 투여량, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg의 총 일일 투여량, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg의 총 일일 투여량 범위 내에 든다. 몇몇 경우, 전술된 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 적정량 초과일 수 있으며, 다른 경우, 더 큰 투여량이 사용될 수 있다. 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 적절한 상황(예컨대, 치료할 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 연령, 체중, 개별 환자의 반응 및 환자의 증상의 중증도)에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

Claims (85)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    X는 부재하거나, O, S, SO, S(O)2, C(O), C(O)R11, CR11R12, 또는 -NR11이고; R11 및 R12는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고;
    Y1은 N 또는 CR1이고;
    Y2는 N 또는 CR2이고;
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나;
    R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환되거나;
    R3은 -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬, C6-10아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로환형 고리, 또는 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 p 및 q는, 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 G는 독립적으로, C6-10아릴, C3-8탄소환형 고리 또는 C5-10헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고;
    R4는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, -NR8R9 또는 -CH2NR8R9로 치환되고;
    R5는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴알킬, C6-10헤테로아릴, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환되고;
    R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬인, 화합물.
  3. 재 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각이, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -H, -F, -Cl, -Br, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9 또는 C(O)qR8이고, 이들 각각이, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환될 수 있는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -H, -NR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9 또는 C(O)qR8이고, 이들 각각이, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, -NHOCH2CH3, -NHCH2OCH3, -NHOCH2CH2CH3, -NHCH2OCH2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHOCH(CH3)2, -NHCH(OCH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 G가 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리 또는 7원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 G가 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환될 수 있는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 G가 독립적으로 페닐이고, 이는 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 G가 독립적으로, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴 또는 8원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 1 또는 2인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    -NH2,
    Figure pct00047

    Figure pct00048

    인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3과 조합되어 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, 카보닐, =O, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F, CF3 또는 C(O)R8로 치환되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F 또는 C(O)R8은 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 및 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시 또는 C(O)R8로 치환되는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NR8R9, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, -NH2, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6알콕시, -C1-6알킬렌-NH2 또는 -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬로 치환되는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, -NH2, -NH-C1-3알킬, -NH-C1-3알콕시, -C1-3알킬렌-NH2 또는 -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬로 치환되는, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -Cl, -NH2, 메틸 또는 피페리딘일이고, 이 고리 시스템은 임의적으로 메틸, -NH2 또는 -CH2NH2로 치환되는, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR8R9, C1-3알킬, C1-3알콕시, C6-9아릴, C6-9아릴알킬, C6-9헤테로아릴, C6-17헤테로환형 고리 또는 C6-17탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8 또는 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 C6-9 헤테로아릴이, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 상기 C6-9헤테로아릴이 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴 또는 9원 헤테로아릴이고;
    상기 C6-17헤테로환형 고리가, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 함유하고, 상기 C6-17헤테로환형 고리가 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리 또는 17원 헤테로환형 고리인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -F, -Cl, -Br, -NR8R9, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 9원 아릴, 6원 아릴알킬, 7원 아릴알킬, 8원 아릴알킬, 9원 아릴알킬, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리, 10원 탄소환형 고리, 11원 탄소환형 고리, 12원 탄소환형 고리, 13원 탄소환형 고리, 14원 탄소환형 고리, 15원 탄소환형 고리 또는 16원 탄소환형 고리이고, 각각의 헤테로아릴은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8, 또는 치환되거나 비치환된 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가
    Figure pct00049
    이고, 이때 R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 할로겐, C1-3알킬, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc 또는 -CH2NHBoc이거나;
    R21 및 R22가, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환되는, 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R21 및 R22가, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리 또는 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환되는, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O 또는 S이거나 부재하는, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 N이고, Y2가 CR2인, 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 N이고, Y1이 CR1인, 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -NH2인, 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가
    -NH2,
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    인, 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, C2-6알킬닐(alkylnyl), C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들 각각이 임의적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가, 각각 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, C1-4알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일, C2-3알킬닐, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리, 10원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환되고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는, 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가, 각각 독립적으로, -H, 메틸, 3급-부틸, -CH=CH2, N(CH3)2,
    Figure pct00052
    인, 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II을 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    X는 부재하거나 S이고;
    Y1은 N 또는 CR25이고;
    Y2는 N 또는 C이고;
    R25는 H, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일 또는 C2-3알킬닐이고;
    상기 고리
    Figure pct00054
    는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 5원 내지 8원 탄소환형 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고;
    R31은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -(C=O)C1-3알킬, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이고;
    R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
    R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00055
    가 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리 또는 8원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는, 화합물.
  41. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00056
    가, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 또는 5원 탄소환형 고리인, 화합물.
  42. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R31이 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -(CO)C1-3알킬, -C1-3알킬렌-NH2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시인, 화합물.
  43. 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R31이 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3인, 화합물.
  44. 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32 및 R33이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환되는, 화합물.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32 및 R33이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환되는, 화합물.
  46. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32 및 R33이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고,
    상기 헤테로환형 고리는, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환되는, 화합물.
  47. 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -CH2NH2, -CH2NHBoc 또는 메틸인, 화합물.
  48. 제 39 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 N인, 화합물.
  49. 제 39 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 C인, 화합물.
  50. 제 39 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 -H 또는 -Cl인, 화합물.
  51. 제 39 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -NH2인, 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    X는 부재하거나 S이고;
    R26은 -H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
    상기 고리
    Figure pct00058
    는 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고;
    R34는 -H, 할로겐, -OH, -NR35R36, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R35 및 R36은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -CH2NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
    R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환되는, 화합물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00059
    가 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는, 화합물.
  54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00060
    가 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는, 화합물.
  55. 제 52 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R35 및 R36이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환되는, 화합물.
  56. 제 52 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R35 및 R36이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환되는, 화합물.
  57. 제 52 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R35 및 R36이, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환되는, 화합물.
  58. 제 52 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 -H 또는 -Cl인, 화합물.
  59. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -NH2인, 화합물.
  60. 제 52 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R34가 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3인, 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이 독립적으로,
    C1-6알킬, 또는
    할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알킬
    이고;
    각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시가 독립적으로,
    C1-6알콕시, 또는
    할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-3알킬 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알콕시
    인, 화합물.
  62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이 독립적으로,
    C1-3알킬, 또는
    할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알킬
    이고;
    각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시가 독립적으로,
    C1-3알콕시, 또는
    할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알콕시
    인, 화합물.
  63. 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 C1-6알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  64. 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 C1-3알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  65. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 C1-3알콕시가 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필옥시인, 화합물.
  66. 제 1 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 C2-3알켄일이 독립적으로 -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 또는 -CH=CH-CH3인, 화합물.
  67. 제 1 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 C2-3알킬닐이 독립적으로 -C≡CH, -CH2-C≡CH 또는 -C≡C-CH3인, 화합물.
  68. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 할로겐이 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인, 화합물.
  69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 헤테로환형 기 및 각각의 탄소환형 기가 단일 고리, 스파이럴 고리, 가교(bridge) 고리, 융합된 고리, 또는 스파이럴 고리, 가교 고리 및/또는 융합된 고리의 모든 다양한 조합을 포함하는, 화합물.
  70. 제 69 항에 있어서,
    상기 단일 고리가 를 포함하고,
    상기 스파이럴 고리가
    Figure pct00061
    를 포함하고,
    상기 스파이럴 고리, 가교 고리, 및/또는 융합된 고리의 다양한 조합이
    Figure pct00062
    또는
    Figure pct00063
    를 포함하는, 화합물.
  71. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드 하이드로클로라이드;
    2) N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    3) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
    4) 6-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    5) 6-(3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(2-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2,6-다이아민;
    7) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-1-일)에탄온;
    8) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
    9) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2-온;
    10) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    11) (R)-N-((S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드;
    12) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온 하이드로클로라이드;
    13) 3급-부틸 ((1-(5-((1-아세틸-3,3-다이플루오로인돌린-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
    14) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온;
    15) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-아민;
    16) N1-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    17) 3급-부틸 ((1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
    18) (S)-N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    19) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    20) N1-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    21) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
    22) 2-(3-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
    23) 2-(4-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
    24) 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-아민;
    25) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    26) 3급-부틸 (1-(5-((2-아크릴아마이도-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    27) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    28) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    29) N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
    30) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    31) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-옥소-2-(p-톨릴)아세트아마이드;
    32) 3급-부틸 (1-(5-((3-아크릴아마이도-2-클로로페닐)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    33) 6-(3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    34) N-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
    35) N-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
    36) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
    37) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-사이클로헥실피라진-2,6-다이아민;
    38) (S)-8-(5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    39) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    40) (S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    41) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-(아미노메틸)-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
    42) (S)-8-(5-((1H-인돌-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    43) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-인돌-1-일)에탄온;
    44) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-아미노-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
    45) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    46) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온;
    47) (4S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    48) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
    49) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    50) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
    51) (S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4,4-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    52) (4S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    53) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-1-메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    54) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
    55) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로인돌린-2-온;
    56) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    57) (S)-8-(6-아미노-5-((4,4-다이플루오로크로만-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    58) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온;
    59) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-7-클로로인돌린-2-온;
    60) (S)-8-(6-아미노-5-((5-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    61) (S)-7-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-8-클로로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    62) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    63) (S)-2-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
    64) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    65) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    66) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    67) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    68) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-1,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    69) (4S)-8-(6-아미노-5-((1-아미노-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    70) (S)-5-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    71) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
    72) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-1-일)에탄온;
    73) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)헥사하이드로스파이로[사이클로펜타[b]퓨란-5,4'-피페리딘]-4-아민;
    74) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-2-아민;
    75) 1'-아미노-1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)테트라하이드로스파이로[피페리딘-4,2'-피롤리진]-3'(1'H)-온; 또는
    76) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4'-피페리딘]-3-아민
    인, 화합물.
  72. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 화합물의 상기 부형제에 대한 중량비가 약 0.0001 내지 약 10 범위 이내인, 약학 조성물.
  74. 약제의 제조를 위한, 제 72 항 또는 제 73 항에 정의된 약학 조성물의 용도.
  75. 제 74 항에 있어서,
    암, 암 전이(metastasis), 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  76. 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  77. 제 76 항에 있어서,
    암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  78. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 치료, 암 전이 예방, 또는 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화합물.
  79. SHP2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물의 용도.
  80. SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법이, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
  81. 제 80 항에 있어서,
    상기 SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상이 암인, 치료 방법.
  82. 제 80 항에 있어서,
    상기 SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상이 누난(noonan) 증후군, 레오파드(leopard) 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포(anaplastic large-cell) 림프종 또는 교모세포종(glioblastoma)인, 치료 방법.
  83. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  84. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  85. 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포 림프종 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료 방법으로서, 효과량의 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
KR1020197000391A 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 KR102218333B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016085122 2016-06-07
CNPCT/CN2016/085122 2016-06-07
PCT/CN2017/087471 WO2017211303A1 (en) 2016-06-07 2017-06-07 Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217004404A Division KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190015756A true KR20190015756A (ko) 2019-02-14
KR102218333B1 KR102218333B1 (ko) 2021-02-22

Family

ID=60578379

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217037106A KR20210141778A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020217004404A KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020197000391A KR102218333B1 (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020237022188A KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020227029335A KR20220124275A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217037106A KR20210141778A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020217004404A KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237022188A KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR1020227029335A KR20220124275A (ko) 2016-06-07 2017-06-07 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10858359B2 (ko)
EP (2) EP3464272B1 (ko)
JP (3) JP6751203B2 (ko)
KR (5) KR20210141778A (ko)
CN (3) CN109311848B (ko)
AU (1) AU2017276457B2 (ko)
CA (1) CA3026784A1 (ko)
CY (1) CY1125042T1 (ko)
DK (1) DK3464272T3 (ko)
EA (3) EA201990001A1 (ko)
ES (1) ES2908801T3 (ko)
HR (1) HRP20220251T1 (ko)
HU (1) HUE057838T2 (ko)
LT (1) LT3464272T (ko)
MA (1) MA45189A (ko)
MX (3) MX2018015297A (ko)
PH (1) PH12018550202A1 (ko)
PL (1) PL3464272T3 (ko)
PT (1) PT3464272T (ko)
RS (1) RS62987B1 (ko)
SG (2) SG11201810983PA (ko)
SI (1) SI3464272T1 (ko)
WO (1) WO2017211303A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023282702A1 (ko) * 2021-07-09 2023-01-12 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도
WO2024147703A1 (ko) * 2023-01-05 2024-07-11 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
LT3464272T (lt) 2016-06-07 2022-03-10 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Nauji heterocikliniai dariniai, naudingi kaip shp2 inhibitoriai
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
EP4302834A3 (en) * 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3571199A1 (en) 2017-01-23 2019-11-27 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
SG11201906412SA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
DK3601239T3 (da) 2017-03-23 2024-09-30 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
AU2018328273A1 (en) 2017-09-07 2020-03-12 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
KR102614939B1 (ko) 2018-02-13 2023-12-19 블루레이 테라퓨틱스 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
WO2019167000A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compounds
TW201940167A (zh) 2018-03-21 2019-10-16 美商新標利亞治療藥物公司 Shp2抑制劑及其用途
CN117263942A (zh) * 2018-03-21 2023-12-22 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
SG11202009793TA (en) 2018-04-10 2020-10-29 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor compositions, methods for treating cancer and methods for identifying a subject with shp2 mutations
IL278297B2 (en) 2018-05-02 2023-12-01 Navire Pharma Inc Transmutable heterocyclic PTPN11 inhibitors
CN110143949A (zh) * 2018-05-09 2019-08-20 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
EA202190342A1 (ru) 2018-07-24 2021-07-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетеробициклические соединения для ингибирования активности shp2
HRP20240861T1 (hr) 2018-08-10 2024-10-11 Navire Pharma, Inc. Derivati 6-(4-amino-3-metil-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-3-(2,3-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona i srodni spojevi kao inhibitori ptpn11 (shp2) za liječenje raka
EP3853233A1 (en) * 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US20210393623A1 (en) * 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
CN112839715A (zh) * 2018-09-29 2021-05-25 诺华股份有限公司 抑制shp2活性化合物的制造方法
JP7386855B2 (ja) * 2018-09-29 2023-11-27 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020076723A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
ES2947464T3 (es) 2018-10-17 2023-08-09 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa
CN111138412B (zh) * 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
CA3120791A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
KR20210113587A (ko) 2018-12-05 2021-09-16 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
AU2020232242A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN111647000B (zh) * 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN113795483A (zh) 2019-03-07 2021-12-14 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的甲酰胺-嘧啶衍生物
CU20210080A7 (es) 2019-04-02 2022-05-11 Array Biopharma Inc Triazinas sustituidas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
CA3144284A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) * 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021043077A1 (zh) * 2019-09-06 2021-03-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
WO2021061706A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
ES2973832T3 (es) 2019-10-18 2024-06-24 Forty Seven Inc Terapias combinadas para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda
EP4052040A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CR20220243A (es) 2019-11-04 2022-08-04 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4081305B1 (en) 2019-12-24 2024-09-18 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
IL295023A (en) 2020-02-14 2022-09-01 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses
IL295678A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination containing davarfenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor
WO2021218752A1 (en) * 2020-04-26 2021-11-04 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
CN115279749B (zh) * 2020-04-30 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
AU2021264550A1 (en) 2020-05-01 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. CD73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
KR20230147159A (ko) * 2021-03-23 2023-10-20 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3217084A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Farbod Shojaei Combination therapies comprising shp2 inhibitors and pd-1 inhibitors
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CN114716448B (zh) * 2021-05-13 2024-01-30 中国科学院上海药物研究所 抑制shp2活性的杂环化合物、其制备方法及用途
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
JP2024520593A (ja) 2021-06-23 2024-05-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
AU2022298639B2 (en) 2021-06-23 2024-11-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024522594A (ja) 2021-06-23 2024-06-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN113461538A (zh) * 2021-07-12 2021-10-01 无锡双启科技有限公司 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
KR20240097895A (ko) 2021-10-29 2024-06-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd73 화합물
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN118488946A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
WO2023122938A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as shp2 inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN118369323A (zh) * 2022-03-10 2024-07-19 捷思英达控股有限公司 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
EP4245756B1 (en) 2022-03-17 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors
CN115677660B (zh) * 2022-10-27 2024-05-03 中国药科大学 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024215754A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
WO2024220917A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107494A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3377826B2 (ja) 1993-05-06 2003-02-17 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 液晶組成物に使用するための新規化合物
ATE284690T1 (de) 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
US7056911B1 (en) 1999-01-26 2006-06-06 Dana-Farber Cancer Institute Dibenz[B,F]azepine compounds, pharmaceutical compositions comprising same and methods of use thereof
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA04005561A (es) 2001-12-21 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Terapias de combinacion anti-angiogenesis que comprenden derivados de piridazina o piridina.
DE60334972D1 (de) 2002-02-22 2010-12-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pyridylsulfon-derivate als 5-ht6 rezeptor liganden
DE10246657A1 (de) 2002-10-07 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Chirales Phenolderivat, dieses enthaltendes Flüssigkristallmedium, Verfahren zur Herstellung eines Flüssigkristallmediums und elektrooptische Flüssigkristallanzeige
PT1562940E (pt) 2002-11-18 2007-07-23 Chemocentryx Inc Sulfonamidas de arilo.
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102503903A (zh) 2003-02-07 2012-06-20 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪
CA2515544A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20040242886A1 (en) 2003-04-30 2004-12-02 Sandeep Gupta Monocyclic diazodioxide based Bcl-2 protein antagonists related applications
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
KR20060057569A (ko) 2003-07-08 2006-05-26 아스트라제네카 아베 알파7 니코틴계 아세틸콜린 수용체와 친화도를 갖는스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 유도체
US7390907B2 (en) 2003-09-30 2008-06-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
CA2560387C (en) 2004-05-03 2013-09-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
AU2005267289A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20070043057A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
WO2006063010A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Nuada, Llc Compounds and methods of use thereof
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
JP2008525487A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 マリンクロッド・インコーポレイテッド 蛍光ピラジン誘導体および腎機能評価におけるその使用方法
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
WO2006087305A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2007046867A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
JP2007013804A (ja) 2005-07-01 2007-01-18 Mitsubishi Electric Corp 属性指定通信方法および通信装置
CA2606004A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
CN101331124B (zh) 2005-10-19 2013-08-14 格吕伦塔尔有限公司 新颖的辣椒素受体配体和它们用于生产药物的用途
WO2007057742A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
US20100016319A1 (en) 2005-11-29 2010-01-21 Toray Industries, Inc. A Corporation Of Japan Arylmethylene urea derivative and use thereof
DE602006013040D1 (de) 2005-12-21 2010-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte pyradinon-derivate als alpha2-adrenorezeptor-antagonisten
EP1983992A4 (en) 2006-01-19 2010-08-18 Abbott Lab 2-IMINO-BENZIMIDAZOLES
AU2007211319B9 (en) 2006-01-30 2012-05-31 Vtv Therapeutics Llc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
JP2009534356A (ja) 2006-04-20 2009-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 薬剤として用いるための置換ピラジノン誘導体
MX2008014921A (es) 2006-05-22 2008-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piracinona sustituidos para uso como un medicamento.
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AU2007304363B2 (en) 2006-10-04 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as CB2 receptor modulators
DE102007018150A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
WO2008100412A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2010520238A (ja) 2007-03-01 2010-06-10 マリンクロット インコーポレイテッド 統合された光活性低分子および統合された光活性低分子使用
WO2008112674A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
JP2010538094A (ja) 2007-09-06 2010-12-09 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
RU2443699C2 (ru) 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
NZ585347A (en) 2007-10-18 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int Cgrp antagonists
US20100216816A1 (en) 2007-10-24 2010-08-26 Barrow James C Pyrazinyl amide-t type calcium channel antagonists
EP2257542A1 (en) 2008-02-29 2010-12-08 Schering Corporation Gamma secretase modulators for the treatment of alzheimer ' s disease
JP5530422B2 (ja) 2008-04-07 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン
CL2009001064A1 (es) 2008-05-07 2009-10-09 Galapagos Nv Compuestos derivados de imidazol-pirazina o triazol-pirazina fusionados, inhibidores de mapkapk5; composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos; y uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento de inflamacion, especialmente en la artritis reumatoide.
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CA2727174A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US8685980B2 (en) 2008-08-22 2014-04-01 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds and their uses
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
MX2011006575A (es) 2008-12-17 2011-10-06 Amgen Inc Compuestos de aminopiridina y carboxipiridina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
JP5599815B2 (ja) 2008-12-19 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2010074244A1 (ja) 2008-12-25 2010-07-01 大正製薬株式会社 イソキノリン誘導体
AU2010206614B2 (en) 2009-01-22 2015-03-26 Keybioscience Ag Treatment for obesity
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
CN102438624B (zh) 2009-03-13 2016-03-30 阿德维纳斯治疗私人有限公司 取代的稠合嘧啶化合物
RS54718B1 (en) 2009-07-08 2016-08-31 Baltic Bio Ab 1,2,4-THIAZOLIDIN-3-DERIVATIVES AND THEIR USE IN CANCER TREATMENT
EA201290062A1 (ru) 2009-08-17 2013-09-30 Мемориал Слоун-Кеттеринг Кэнсэ Сентр Соединения, связывающие белки теплового шока, композиции и способы получения указанных соединений
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120092629A (ko) 2009-10-09 2012-08-21 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
CA2800327A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer
DK2563780T3 (en) 2010-04-29 2015-07-27 Univ Edinburgh 3,3-DISUBSTITUEREDE- (8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl) - [5- (1H-pyrazol-4-yl) -thiophene-3-yl] -METHANONER as inhibitors of 11 ( BETA) -HSD1
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011150156A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2012016217A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
JP2013230986A (ja) 2010-08-25 2013-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
CN102432598A (zh) 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012068106A2 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
GB201020161D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
EP2702064A4 (en) 2011-04-29 2014-10-08 Icahn School Med Mount Sinai Kinase Inhibitors
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
WO2012170931A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013039851A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Mallinckrodt Llc Optical agents for imaging and visualization of matrix metalloproteinase enzymes
JP6061949B2 (ja) 2011-12-12 2017-01-18 レセプトス エルエルシー 糖尿病などの疾患の治療のためのｇｌｐ−１受容体モジュレーターとして作用する４つの環を含むカルボン酸誘導体
EP2817388B1 (en) 2012-02-22 2020-03-25 Merck Patent GmbH Liquid crystalline medium
GB201204985D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Genentech Inc Compounds
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2841421B1 (en) 2012-04-25 2019-06-05 RaQualia Pharma Inc Amide derivatives as ttx-s blockers
BR112014027133A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Basf Se compostos, composição agrícola ou veterinária, método para o controle das pragas de invertebrados, material de propagação dos vegetais e método para o tratamento ou proteção de um animal.
MX2014014828A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso.
WO2014000178A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CA2882132C (en) 2012-08-16 2021-07-06 The Scripps Research Institute Kappa opioid ligands
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
CA2890901A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
RU2015141592A (ru) 2013-03-15 2017-04-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг АРИЛ-СУЛЬФАМИДЫ И СУЛЬФАМАТЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORc
EP2968291A4 (en) 2013-03-15 2016-09-28 G1 Therapeutics Inc HSPC-PROOF TREATMENTS FOR RB-POSITIVE ABNORMAL CELLULAR PROLIFERATION
WO2014184074A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Basf Se Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)hetarylcarboxamide compounds and their use as herbicides
WO2014184014A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Basf Se N-(1,2,5-oxadiazol-3-yl)carboxamide compounds and their use as herbicides
GB201309508D0 (en) 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
EA030857B1 (ru) 2013-06-11 2018-10-31 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
EP3016652A4 (en) 2013-07-03 2017-03-08 Indiana University Research and Technology Corporation Shp2 inhibitors and methods of treating autoimmune and/or glomerulonephritis-associated diseases using shp2 inhibitors
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
US20160159773A1 (en) 2013-07-30 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9751881B2 (en) 2013-07-31 2017-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
EP3578176A1 (en) 2013-10-08 2019-12-11 Lu, Qing-Bin Non-platinum-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
SG10201901902WA (en) 2013-10-21 2019-04-29 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
KR20150070027A (ko) 2013-12-16 2015-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
CA2934134A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
ES2699351T3 (es) * 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
MX369857B (es) 2014-02-14 2019-11-25 Takeda Pharmaceuticals Co Pirazinas moduladoras de receptor 6 acoplado a la proteina g (gpr6).
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
DK3129374T3 (en) 2014-04-07 2019-04-08 Netherlands Translational Res Center B V (5,6-dihydro) pyrimido [4,5-e] INDOLIZINER
KR20170007816A (ko) 2014-05-23 2017-01-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤젠 설폰아마이드 유도체 및 RORc 조절인자로서의 이의 용도
CN105294655B (zh) 2014-07-26 2019-03-15 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
WO2016022644A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
WO2016022645A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
CN112125901A (zh) * 2014-09-05 2020-12-25 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3262049B1 (en) 2015-02-27 2022-07-20 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA2978363A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Charles Z. Ding Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drugs
CN107787226A (zh) 2015-03-25 2018-03-09 诺华股份有限公司 药物组合
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
US10588907B2 (en) 2015-06-04 2020-03-17 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
ES2824576T3 (es) * 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
RU2604047C1 (ru) 2015-07-10 2016-12-10 Фортис Аксис, Закрытое Акционерное Общество Массажёр для воздействия на мышцы спины трех отделов позвоночника
EP3328382A4 (en) 2015-09-17 2018-12-19 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
CN108779117B (zh) 2015-12-27 2021-08-31 重庆复创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
EP3434676B1 (en) 2016-03-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted pyrrolopyrimidine cdk inhibitor, pharmaceutical composition containing same and use thereof
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
LT3464272T (lt) 2016-06-07 2022-03-10 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Nauji heterocikliniai dariniai, naudingi kaip shp2 inhibitoriai
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
EP4302834A3 (en) 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3290412A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 Università degli Studi di Siena Hiv-1 nucleocapsid inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2018089433A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018127801A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR102571130B1 (ko) * 2017-01-10 2023-08-28 노파르티스 아게 Alk 저해제 및 shp2 저해제를 포함하는 약제학적 조합
JP2020504164A (ja) * 2017-01-25 2020-02-06 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 急性骨髄性白血病の予防および処置
DK3601239T3 (da) * 2017-03-23 2024-09-30 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP7175026B2 (ja) 2017-04-01 2022-11-18 晟科薬業（江蘇）有限公司 プロテインキナーゼ阻害剤としての１ｈ－イミダゾ［４，５－ｈ］キナゾリン系化合物
KR20200027992A (ko) 2017-07-12 2020-03-13 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
IL310346A (en) 2017-10-20 2024-03-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
US11279707B2 (en) 2017-12-22 2022-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. NEK inhibitors and methods of use
TW201940481A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
EP3749659A1 (en) 2018-02-08 2020-12-16 ENYO Pharma Fused thiophene derivatives and their uses
WO2019167000A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compounds
WO2019182924A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Xibin Liao Jak inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107494A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023282702A1 (ko) * 2021-07-09 2023-01-12 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도
KR20230011245A (ko) * 2021-07-09 2023-01-20 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도
US12029739B2 (en) 2021-07-09 2024-07-09 Kanaph Therapeutics Inc. SHP2 inhibitor and use thereof
WO2024147703A1 (ko) * 2023-01-05 2024-07-11 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018550202A1 (en) 2019-10-21
KR20230109185A (ko) 2023-07-19
SG11201810983PA (en) 2019-01-30
CN114539273A (zh) 2022-05-27
EA202092442A2 (ru) 2021-06-30
EP3464272B1 (en) 2021-12-08
EP4108659A1 (en) 2022-12-28
KR20220124275A (ko) 2022-09-13
DK3464272T3 (da) 2022-02-21
EP3464272A1 (en) 2019-04-10
CN112250670A (zh) 2021-01-22
CN112250670B (zh) 2021-06-08
RS62987B1 (sr) 2022-03-31
EA202092441A1 (ru) 2021-05-21
ES2908801T3 (es) 2022-05-04
SI3464272T1 (sl) 2022-05-31
EA201990001A1 (ru) 2019-05-31
US10858359B2 (en) 2020-12-08
CA3026784A1 (en) 2017-12-14
EA202092442A3 (ru) 2021-08-31
AU2017276457A1 (en) 2019-01-24
AU2017276457B2 (en) 2019-10-03
KR20210141778A (ko) 2021-11-23
JP6751203B2 (ja) 2020-09-02
CY1125042T1 (el) 2023-03-24
JP2020189868A (ja) 2020-11-26
US20190127378A1 (en) 2019-05-02
KR20210019607A (ko) 2021-02-22
MX2018015297A (es) 2019-08-12
WO2017211303A1 (en) 2017-12-14
HRP20220251T1 (hr) 2022-04-29
JP2022153616A (ja) 2022-10-12
LT3464272T (lt) 2022-03-10
PT3464272T (pt) 2022-03-11
KR102218333B1 (ko) 2021-02-22
MX2021015074A (es) 2022-01-18
CN109311848A (zh) 2019-02-05
CN109311848B (zh) 2022-02-01
MX2021015073A (es) 2022-01-18
SG10202110874TA (en) 2021-11-29
JP2019521181A (ja) 2019-07-25
EP3464272A4 (en) 2019-04-24
MA45189A (fr) 2019-04-10
HUE057838T2 (hu) 2022-06-28
PL3464272T3 (pl) 2022-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102218333B1 (ko) Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
JP6878615B2 (ja) Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
CN112409334B (zh) 可用作shp2抑制剂的杂环衍生物
TWI697490B (zh) 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
JP2020504747A (ja) ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用
CA2718618A1 (en) Chemokine receptor modulators
WO2012167600A1 (zh) 一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法和用途
CA2871229A1 (en) Pyrrolopyridinone derivatives as ttx-s blockers
WO2021018003A1 (zh) Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
JP2022517085A (ja) ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用
CN111320633B (zh) 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2021073498A1 (zh) Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
JP7561285B2 (ja) 複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及び使用
AU2006334364B2 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
CA3195511A1 (en) Heteroaromatic compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant