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KR20180081275A - 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법 - Google Patents

3-아릴우라실 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20180081275A
KR20180081275A KR1020170002308A KR20170002308A KR20180081275A KR 20180081275 A KR20180081275 A KR 20180081275A KR 1020170002308 A KR1020170002308 A KR 1020170002308A KR 20170002308 A KR20170002308 A KR 20170002308A KR 20180081275 A KR20180081275 A KR 20180081275A
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KR
South Korea
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compound
formula
reaction
cyclization
iii
Prior art date
Application number
KR1020170002308A
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English (en)
Inventor
이경재
국진철
안영천
이준원
Original Assignee
주식회사 팜한농
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Publication date
Application filed by 주식회사 팜한농 filed Critical 주식회사 팜한농
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Priority to PCT/KR2018/000122 priority patent/WO2018128387A1/ko
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Abstract

본 발명은 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 3-아릴우라실 화합물의 제조를 위한 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조를 가능케 한다.

Description

3-아릴우라실 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 3-ARYLURACILS COMPOUND}
본 발명은 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물 및 이의 염은 식품, 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pat00001
(상기 화학식 IV에서, R1, R2, R4, R5, 및 R7은 명세서에 기재된 바와 같다.)
예를 들어, 대한민국 등록특허 제 1103840 호(2012.01.02)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하여 제초 활성을 가지는 하기 구조의 우라실계 화합물을 합성한 바 있다.
Figure pat00002
이에 본 발명자들은 산업적으로 용도가 다양한 상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물을 보다 효율적으로 합성할 수 있는 개선된 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조를 가능케 하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면
염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 II]
Figure pat00004
[화학식 III]
Figure pat00005
[화학식 IV]
Figure pat00006
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬이고,
R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R4는 할로겐 또는 시아노이고,
R5는 수소 또는 할로겐이고,
R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
이하, 발명의 구현 예에 따른 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법에 대해 상세히 설명하기로 한다.
그에 앞서, 본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
한편, 본 발명자들의 계속적인 연구 결과, 상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물을 합성하기 위한 고리화(cyclization) 단계를, 80 ℃ 이상의 고비점을 갖는 극성 또는 비극성 용매에서 적절한 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 수행하고, 이때 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하며 수행할 경우, 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조가 가능함이 확인되었다.
이러한 발명의 일 구현 예에 따르면, 염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고; 상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pat00007
[화학식 II]
Figure pat00008
[화학식 III]
Figure pat00009
[화학식 IV]
Figure pat00010
상기 화학식 I 내지 IV에서, R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 수소일 수 있으며; R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬로서, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬일 수 있고; R3, R6 및 R7은 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R4는 할로겐 또는 시아노로서, 바람직하게는 할로겐일 수 있고; R5는 수소 또는 할로겐으로서, 바람직하게는 할로겐일 수 있다.
상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물 및 이의 염은 식품, 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 IV의 화합물은 제초 활성을 가지며 잡초 제거 조성물의 활성 물질 또는 그 중간체로서 적합하게 사용될 수 있다.
발명의 구현 예에 따르면, 상기 화학식 IV의 화합물은 (i) 상기 화학식 I의 화합물과 상기 화학식 II의 화합물의 고리화(cyclization) 반응에 의해 상기 화학식 III의 화합물을 형성하고; (ii) 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 상기 화학식 IV에 상응하는 N-치환된 화합물(우라실 핵의 비치환된 질소 원자 상에 알킬기가 도입된 화합물)을 형성하는 방법으로 얻어질 수 있다. 그리고, 상기 화학식 I 및 II의 화합물의 고리화 반응에서는 반응 부산물로 알코올류(R3OH 및 R6OH)가 생성된다.
특히, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 단계는, (a) 적절한 염기의 존재 하에, (b) 80 ℃ 이상의 고비점을 갖는 극성 또는 비극성 용매에서, (c) 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행된다. 이를 통해, 상기 고리화 단계에서 반응 시간의 현저한 단축과 함께 용매의 사용량을 절반 이하로 줄일 수 있어 상기 화학식 IV의 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조가 가능해진다.
구체적으로, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 (b) 및 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 염기로 일반적인 포타슘 카보네이트(K2CO3) 이외에, 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)와 같은 무기 염기를 사용하여도 우수한 반응 효율이 달성될 수 있다.
나아가, 상기 (b) 및 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 염기로 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)과 같은 유기 염기의 사용이 가능하다.
즉, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 반응 단계에서 염기는 포타슘 카보네이트(K2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물일 수 있다.
그리고, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 (a)와 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 용매로는 N,N-디메틸포름아마이드(비점 152 내지 154 ℃), N-메틸-2-피롤리돈(비점 202 내지 204℃), 및 디메틸 설폭사이드(비점 189 ℃)와 같은 극성 용매; 또는 메틸 부틸 디글리콜(비점 211.4 ℃) 및 오르소-디클로로벤젠(비점 180.5 ℃)과 같은 비극성 용매가 사용될 수 있다.
상기 예들에서 선택된 용매를 적용함으로써 상기 고리화 단계는 80 ℃ 이상, 혹은 80 내지 250 ℃, 혹은 100 내지 230 ℃, 혹은 120 내지 220 ℃, 혹은 130 내지 210 ℃의 고온에서 수행될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, 상기 고리화 단계에 메틸 부틸 디글리콜 및 오르소-디클로로벤젠과 같은 비극성 용매를 적용할 경우, 고리화 반응의 수행시 극성 층(예를 들어 물 층)과 층 분리가 되어 용매의 회수가 용이하고, 회수된 용매의 재사용으로 생산 효율의 향상이 가능할 수 있다.
그리고, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 단계에서 용매는 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 0.5 내지 15 배, 혹은 1 내지 10 배, 혹은 1 내지 6.1 배의 중량으로 첨가될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, 상기 (a)와 (b)의 조건을 충족할 때, 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 고리화가 수행될 경우 반응 시간의 현저한 단축과 함께 용매의 사용량을 절반 이하로 줄일 수 있어, 보다 향상된 효율로 3-아릴우라실 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들어, 상기 고리화 단계는, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 화학식 II의 화합물의 고리화 반응에 의해 상기 화학식 III의 화합물을 형성함과 동시에, 이의 반응 생성물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 증류를 통해 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행된다.
이러한 고리화 단계는 증류(distillation) 프로세스를 이용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 3.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 소듐 카보네이트(Na2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 세슘 카보네이트(Cs2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 유기 염기인 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N-메틸-2-피롤리돈을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 디메틸 설폭사이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 6.1 배의 중량으로 첨가된 메틸 부틸 디글리콜을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 오르소-디클로로벤젠을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.
한편, 상기 고리화의 완료 후 생성물은 상기 화학식 III에 상응하는 금속염 또는 유기염의 형태를 가질 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 알킬화에 의해 상기 화학식 IV에 상응하는 N-치환된 화합물로 전환된다. 본 명세서에서, "알킬화"라 함은 상기 화학식 III의 화합물에서 우라실 핵의 비치환된 질소 원자 상에 탄소수 1 내지 4의 알킬기(R7)가 도입되는 것을 의미한다.
발명의 구현 예에 따르면, 상기 알킬화 단계는 탄소수 1 내지 4의 디알킬 설페이트(dialkyl sulfate)나 알킬 할라이드(alkyl halide)와 같은 알킬화제의 존재 하에 용매의 변경 없이 연속적으로 진행하거나 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 톨루엔과 같은 용매를 추가하여 수행될 수 있다.
상술한 바와 같은 일련의 고리화 단계 및 알킬화 단계를 통해 상기 화학식 IV의 3-아릴우라실 화합물이 제조될 수 있다.
상기 고리화 단계 및 알킬화 단계의 전/후에는 반응물의 정제, 생성물의 분리 등과 같은 통상적인 단계가 추가로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 3-아릴우라실 화합물의 제조를 위한 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조를 가능케 한다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
N,N-디메틸포름아마이드(400.3 g)에 포타슘 카보네이트(227.9 g, 1.649 mol), 하기 화학식 I'의 화합물(ethyl 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonate, 114.4 g, 0.625 mol) 및 하기 화학식 II'의 화합물(ethyl N-(4-chloro-2-fluorophenyl)carbamate, 149.5 g, 0.687 mol)를 가한 후 승온하여 130 내지 135 ℃의 온도 범위 내에서 4 시간 교반하였다. 교반하는 동안 생성되는 부산물(EtOH)을 증류를 통해 연속적으로 제거하여 해당 온도를 유지하였다.
HPLC 분석을 통해 하기 화학식 III'의 화합물 형성 반응이 완료되었음을 확인한 후 정제공정 없이 알킬화 반응을 진행하였다. 반응물의 온도를 0 내지 5 ℃로 냉각한 후 디메틸 설페이트(173.3 g, 1.374 mol)를 1 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여 생성물을 고체로 석출시키고 헥산으로 고체를 세척한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(172.3 g, 85.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19~7.32 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).
[화학식 I']
Figure pat00011
[화학식 II']
Figure pat00012
[화학식 III']
Figure pat00013
[화학식 IV']
Figure pat00014
실시예 2
상기 고리화에서 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 실시예 1보다 약 1 시간 단축된 3 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.6%).
실시예 3
상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 소듐 카보네이트(Na2CO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(90.6%).
실시예 4
상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 6.5 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(75.2%).
실시예 5
상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(82.1%).
실시예 6
상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 3.5 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(81.8%).
실시예 7
상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 3.5 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.8%).
실시예 8
상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 메틸 부틸 디글리콜(MBDG)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 6.1 배의 중량으로 첨가하여 210 ℃의 온도 하에서 수행한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알칼화 반응을 진행한 후 물로 세척하고 농축하여 용매를 회수하였다. 농축된 반응 생성물을 헥산으로 세척한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(78.6%).
실시예 9
상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 오르소-디클로로벤젠(ODCB)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가하여 170 내지 180 ℃의 온도 하에서 수행한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화 반응을 진행한 후 물로 세척하고 농축하여 용매를 회수하였다. 농축된 반응생성물을 헥산으로 세척한 후 건조하여 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(84.7%).
실시예 10
상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 2.5 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(70.0%).
실시예 11
상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 디메틸 설폭사이드(DMSO)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 약 2.5 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.3%).
비교예 1
상기 고리화에서 반응 부산물(에탄올)의 제거를 위한 증류를 수행하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 실시예 1보다 약 4 시간 지연된 8 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.0%).
비교예 2
상기 고리화에서 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가하고 반응 부산물(에탄올)의 제거를 위한 증류를 수행하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.
상기 고리화는 실시예 1보다 약 18 시간 지연된 22 시간 경과 후 완료되었다.
이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(84.4%).

Claims (5)

  1. 염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및
    상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고;
    상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00015

    [화학식 II]
    Figure pat00016

    [화학식 III]
    Figure pat00017

    [화학식 IV]
    Figure pat00018

    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬이고,
    R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R4는 할로겐 또는 시아노이고,
    R5는 수소 또는 할로겐이고,
    R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리화 단계에서 염기는 포타슘 카보네이트(K2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리화 단계는 N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드인 극성 용매에서 수행되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리화 단계는 메틸 부틸 디글리콜 또는 오르소-디클로로벤젠인 비극성 용매에서 수행되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리화 단계에서 용매는 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 0.5 내지 15 배의 중량으로 첨가되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
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