JP6781030B2 - Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の新規な製造方法に関するものであり、さらには、該方法で得られたＬ−カルノシン誘導体またはその塩から、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造する新規な製造方法に関するものである。
下記式（４）
（式中、
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩は、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などの需要が高まっている。また、Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩は、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などの需要が高まっている。また、Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。
Ｌ−カルノシンは、通常、以下の方法で合成されている。具体的には、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体と、シアノ酢酸エステルとを反応させる方法（例えば、特許文献１参照）、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体とＮ−トリフルオロアセチル誘導体とを反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、又は、Ｌ−ヒスチジン誘導体とＮ−フタロイル誘導体とを反応させる方法（特許文献２参照）が知られている。
しかしながら、以上の従来方法では、以下の点で改良の余地があった。例えば、特許文献１に記載の方法では、比較的高温（例えば、１２０℃）で反応させても、収率が低いという点で改善の余地があった。また、この方法では、シアノ基で保護されたＬ−カルノシン誘導体を、水素還元によって該シアノ基をアミノ基にするため、製造コストが比較的高くなる傾向にあった。
また、非特許文献１に記載の方法では、活性化剤としてニトロフェノールを使用しなければならず、後処理工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。さらに、原料となるＮ−トリフルオロアセチル誘導体が高価であり、工業的な生産を考えると他原料での製造が望まれていた。
また、特許文献３の方法では、Ｌ−ヒスチジンの３箇所に保護基を導入した誘導体を使用しており、この誘導体自体の製造が難しいという点で改善の余地があった。また、フタロイル基の脱保護反応を行う際に、爆発性のあるヒドラジンを使用しており、高度な製造設備を使用しなければならなかった。
Ｒｕｓｓ． Ｊ． Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍ． ２００７， ７７（９）， １５７６
Ｌ−カルノシンは、前記の通り、医薬品にも適用されており、その適用範囲は広い。そのため、なるべく安全かつ簡便な方法で、収率よく製造することができれば、その工業的利用価値はさらに高くなる。
したがって、本発明の目的は、安全かつ簡便な方法でＬ−カルノシンを製造する方法を提供することにある。
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。そして、Ｌ−ヒスチジン及びその誘導体又はそれらの塩（以下、単に、「Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩」とする場合もある）と反応させる、原料化合物について検討を行った。その結果、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応させることにより、比較的柔和な条件で最終的に得られるＬ−カルノシン（またはその塩）の収率を高くできることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
溶媒中で下記式（１）
溶媒中で下記式（１）
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
（式中、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応および脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４）
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応および脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４）
（式中、
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。
第二の本発明は、
溶媒中で下記式（１）
溶媒中で下記式（１）
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
（式中、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３）
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３）
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ５は、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｑが０を超える場合にＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。）
で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法である。
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ５は、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｑが０を超える場合にＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。）
で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法である。
第二の本発明は、前記脱炭酸反応を、ｐＨが３以上７未満の範囲で実施することが好ましい。
第三の本発明は、第二の本発明により前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造した後、該Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とを接触させて脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４）
下記式（４）
（式中、
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）
で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）
で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。
第三の本発明は、前記脱保護反応を、ｐＨが０．５以上３未満の範囲で実施することが好ましい。
本発明の方法によれば、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を原料とすることにより、比較的柔和な条件で高収率のＬ−カルノシン（またはその塩）を製造することができる。そのため、より簡便な方法で製造しながらＬ−カルノシンの製造コストを安価なものとすることができるため、本発明の工業的利用価値は高い。
本発明は、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、Ｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法である。以下、順を追って説明する。
（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物）
本発明においては、下記式（１）
本発明においては、下記式（１）
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物（以下、単に、「Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物」とする場合もある。）を原料とすることを最大の特徴とする。
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物（以下、単に、「Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物」とする場合もある。）を原料とすることを最大の特徴とする。
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物自体の生産性を考慮すると炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、下記に詳述する脱保護反応を容易にするためには、ｔ−ブチル基であることが最も好ましい。
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物は、公知の方法で製造することができる。例えば、Ｒ１がｔ−ブチル基である化合物は、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンから製造することができる（例えば、Ｊ． Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ． ２００１， ６６， ６５４１参照）。具体的には、次の４段階で合成することができる。
先ず、塩基の存在下、β−アラニンメチルエステル塩酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（以下、「二炭酸ジ−ｔ−ブチル」とする場合もある。）とを反応させる（第１工程）。次いで、塩基の存在下、得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルと二炭酸ジ−ｔ−ブチルとを反応させて、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルを合成する（第二工程）。次いで、水酸化アルカリ金属とＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルとを反応させて、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを合成する（第三工程）。そして、最後に、得られたＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および塩化オキサリルを反応させて、Ｎ−ｔ-ブトキシカルボニル−カルボキシ無水物を合成することができる（第四工程）。なお、以下、本発明において、ｔ−ブトキシカルボニル基をＢｏｃ基とする場合もある。下記に第１〜第４工程の反応式を示したが、Ｂｏｃとした基は、Ｒ１がｔ-ブチル基の場合である、すなわち−ＣＯＯ−（ｔ−Ｂｕ）を示す。
なお、前記の例は、Ｒ１がｔ-ブチル基の場合の合成例である。Ｒ１がｔ-ブチル基以外のアルキル基であるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とする場合には、Ｎ原子を保護する保護基（前記例ではＢｏｃ基）を、そのアルキル基に対応する基で保護するようにしてやれば、所望とするＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を得ることができる。
本発明は、前記に説明したＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする。次に、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩について説明する。
（Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩；Ｌ−ヒスチジン化合物またはＬ−ヒスチジン化合物塩）
本発明においては、
下記式（２）
本発明においては、
下記式（２）
（式中、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩をもう一方の原料とする。
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩をもう一方の原料とする。
前記式（２）において、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。Ｒ２が水素原子である場合には、式（２）で示される化合物はＬ−ヒスチジンとなる。
Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル基は、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩自体の生産性を考慮すると、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。
また、Ｒ２は、置換基を有していてもよいベンジル基であってもよい。なお、当然のことではあるが、置換基を有さないベンジル基であってもよい。該ベンジル基が有する置換基（ベンゼン環が有する置換基）としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｌ−ヒスチジン化合物自体の生産性、最終的に得られるＬ−カルノシンの製造のし易さを考慮すると、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、または置換基を有さない単なるベンジル基が好ましく、最も好ましくは置換基を有さない単なるベンジル基である。
本発明の方法によれば、副反応を少なくすることができる。そのため、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩自体の生産性を向上し、最終的に得られるＬ-カルノシンまたはその塩の製造コストを低減するためには、Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸である。そして、Ｘ１の数を示すｍは０以上１以下の範囲の数である。Ｘ２の数を示すｎは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｍ、およびｎは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／３となる場合がある。なお、当然のことながら、ｍ＝０、ｎ＝０となるときに、Ｌ−ヒスチジン化合物となる。そして、ｍ＝ｎ＝０であって、Ｒ２が水素原子の場合には、Ｌ−ヒスチジンとなる。
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、同一の酸であっても、異なる酸であってもよい。該酸は、Ｌ−ヒスチジン化合物塩を形成するものであれば、特に制限されるものではない。Ｌ−ヒスチジン化合物塩自体の生産性、および反応系内からの該酸の除去のし易さを考慮すると、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、または酢酸が挙げられる
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩は、反応系内では塩が分離して前記Ｌ−ヒスチジン化合物となる。そのため、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とすることもできる。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とし、特定の塩基、例えば、特定の有機塩基を使用した場合には、反応系内を自然に酸性雰囲気とすることもできる。この場合、後処理等が容易となる。このことについては、下記の脱炭酸反応の説明において、詳細に記載する。
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩は、反応系内では塩が分離して前記Ｌ−ヒスチジン化合物となる。そのため、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とすることもできる。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とし、特定の塩基、例えば、特定の有機塩基を使用した場合には、反応系内を自然に酸性雰囲気とすることもできる。この場合、後処理等が容易となる。このことについては、下記の脱炭酸反応の説明において、詳細に記載する。
以上のようなＬ−ヒスチジン化合物またはその塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、特許文献１、２、非特許文献１にその製造方法が記載されている。
Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩の使用量は、必要量使用すれば特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にし、かつ最終的に得られるＬ−カルノシン（またはその塩）の収率を高めためには、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物１モルとしたとき、前記Ｌ−ヒスチジン化合物を０．９〜５モル使用することが好ましく、１〜３モル使用することがより好ましく、１〜２モル使用することがさらに好ましい。なお、反応系内の導入する前には前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩である場合には、反応系内でのＬ−ヒスチジン化合物が前記使用範囲となるように使用量を決定すればよい。
（塩基）
本発明おいては、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と前記Ｌ-ヒスチジン化合物とは、塩基の存在下で反応させる。使用する塩基は、特に制限されるものではなく、無機塩基、有機塩基の何れであってもよい。
本発明おいては、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と前記Ｌ-ヒスチジン化合物とは、塩基の存在下で反応させる。使用する塩基は、特に制限されるものではなく、無機塩基、有機塩基の何れであってもよい。
無機塩基としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられる。より具体的には、重曹（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。これら無機塩基は、１種類のものであっても、複数種類のものを使用してもよい。反応後の精製を考慮すると、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等を使用することが特に好ましい。
有機塩基としては、特に制限されるものではなく、１級、２級、又は３級アミンが挙げられ、その中でも、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミンを使用することが好ましい。有機塩基も、１種類のものを使用することができるし、複数種類のものを使用することができる。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とし、これら有機塩基を使用した場合には、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合があり、脱炭酸反応が自然に進む場合がある。
塩基の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にするためには、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を１モルとしたとき、塩基を０．１〜１０モル使用することが好ましく、０．５〜６モル使用することがより好ましく、１〜３モル使用することがさらに好ましい。これら塩基は、水に溶解した水溶液の状態で使用することができる。なお、後述するが、前記塩基は、反応系内に徐々に添加することもできる。この場合、反応系内に添加した塩基の全使用量が前記範囲を満足するようにすることが好ましい。
（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応条件）
（原料化合物の反応）
本発明において、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ-ヒスチジン化合物またはその塩との反応条件は、塩基の存在下で反応を実施すれば、特に制限されるものではない。その中でも、以下の条件で実施することが好ましい。
（原料化合物の反応）
本発明において、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ-ヒスチジン化合物またはその塩との反応条件は、塩基の存在下で反応を実施すれば、特に制限されるものではない。その中でも、以下の条件で実施することが好ましい。
（原料化合物の反応；反応溶媒）
塩基の存在下で反応を実施するには、溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、塩基の存在下でＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とが、溶解できる溶媒を使用することが好ましい。
塩基の存在下で反応を実施するには、溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、塩基の存在下でＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とが、溶解できる溶媒を使用することが好ましい。
具体的には、水；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル溶媒；塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のその他の溶媒が挙げられる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。
以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒、または、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との体積比（該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒／水）は、２３℃において、０．１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。なお、塩基の水溶液を反応系内で使用する場合には、前記体積比には、該水溶液の水が含まれるものとする。塩基として無機塩基を使用する場合には、水と該有機溶媒との混合溶媒を使用することが好ましい。また、混合溶媒を使用する場合であって、水に難溶な有機溶媒を使用する際には、反応系内を十分に攪拌混合して両者を分散させることが好ましい。有機塩基を使用する場合には、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒のみであっても、混合溶媒であってもよい。
溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、該反応は、混合攪拌ができるよう状態で実施することが好ましい。そのため、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を１００質量部としたとき、該溶媒を１００〜１００００質量部使用することが好ましく、さらに２００〜１０００質量部とすることが好ましい。なお、溶媒が混合溶媒の場合には、前記使用量は、混合溶媒の合計量が基準となる。
（原料化合物の反応；反応系内への導入順序）
本発明において、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物と反応させるには、前記塩基、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物、及び前記Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩を反応容器内（反応系内）で混合攪拌して接触させればよい。これら成分を反応系内に導入する方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法が採用できる。
本発明において、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物と反応させるには、前記塩基、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物、及び前記Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩を反応容器内（反応系内）で混合攪拌して接触させればよい。これら成分を反応系内に導入する方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法が採用できる。
例えば、必要に応じて溶媒で希釈した各成分を同時に反応系内に導入して攪拌混合する方法を採用することできる。また、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物、またはＬ−ヒスチジン化合物あるいはその塩の一方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した他方の原料を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することができる。さらには、両方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した塩基を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することもできる。中でも、最終的に得られるＬ−カルノシンの収量を向上させ、後処理工程を容易にするためには、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩、及び塩基を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することが好ましい。そして、反応系内のｐＨが変化する場合（低くなる場合）には、塩基を追加して、反応系内のｐＨが７以上となるように調整することが好ましい。
（原料化合物の反応 その他の反応条件 反応温度、ｐＨ等）
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応温度は、特に制限されるものではないが、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応温度は、特に制限されるものではないが、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
また、反応系内におけるｐＨは、使用する塩基の種類・量、溶媒の量等に応じて適宜決定すればよいが、７以上１５以下とすることが好ましく、８〜１２とすることが好ましい。反応中に脱保護反応等によってｐＨが下がる傾向にある場合には、塩基を反応系内に追加して、ｐＨが前記範囲を維持するように調整することが好ましい。該ｐＨ範囲は、前記Ｌ−ヒスチジン化合物を使用した場合に、特に好適である。
一方、原料としてＬ−ヒスチジン化合物塩を使用した場合には、以下のようなｐＨの範囲とすることが好ましい。すなわち、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩から分離した酸と塩を形成しない塩基、例えば、無機塩基を使用した場合には、ｐＨは７以上１５以下とすることが好ましく、８〜１２とすることが好ましい。
また、原料としてＬ−ヒスチジン化合物塩を使用し、かつ該酸と塩を形成する塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、反応系内のｐＨは、７〜１５とすることが好ましく、さらに８〜１２の範囲とすることが好ましい。該有機塩基と該酸で形成される塩、例えば、トリエチルアミン塩酸塩は酸性となるため、ｐＨを高く維持するためには、大過剰の有機塩基が必要となり、後処理工程が煩雑となる。そのため、この場合には、ｐＨがあまり高くないアルカリ雰囲気を維持することが好ましい。
（原料化合物の反応 反応時間等）
また、反応時間は、原料の消費、生成物の量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応時間は比較的長くなる。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
また、反応時間は、原料の消費、生成物の量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応時間は比較的長くなる。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
以上のような条件により、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とを反応させることが好ましい。反応が終了した後には、反応系内を酸性雰囲気として脱炭酸反応、および脱保護反応を実施する。この際、必要に応じて酸を配合することができる。また、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応系内に酸性の塩（例えば、トリエチルアミン塩酸塩のような塩）が生じるため、反応系内が自ずと酸性雰囲気となり、酸を配合しなくとも脱炭酸反応が進むことがある。次に、反応物とこれら脱炭酸反応、および脱保護反応について説明する。
（原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気とする方法）
前記原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気として、脱炭酸反応、および脱カルバメート反応（以下、脱カルバメート反応を単に「脱保護反応」とする場合もある）を行う方法について説明する。
前記原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気として、脱炭酸反応、および脱カルバメート反応（以下、脱カルバメート反応を単に「脱保護反応」とする場合もある）を行う方法について説明する。
前記塩基の存在下、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、前記Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応では、以下の反応物が生成すると考えられる。そして、この反応物を酸性雰囲気に置くことにより、以下の通り、脱炭酸反応と脱保護反応とが進行するものと考えられる。
前記の反応物において、Ｒ３は、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、アルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｒ３は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。また、有機塩基を使用した場合には、水素原子となる。
前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩において、Ｘ５は、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｑは０又は１の整数であり、ｑ＝１の場合に、Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。
前記式（４）で示されるＬ−カルノシン又はその塩において、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｏは０以上１以下の範囲の数であり、該酸の数を示すｐは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−ヒスチジン塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｏ、およびｐは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／３となる場合がある。
なお、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５で示される酸は、塩基、水等による洗浄等で容易に取り除くことができる。
前記反応ついて説明する。原料化合物を塩基存在下で反応させると、前記反応物を得ることができる（原料化合物の反応）。この反応物を酸性雰囲気下に置くことにより、炭酸が副生する。この際、Ｒ３が、例えば、アルカリ金属の場合には、アルカリ金属塩も副生する。
次いで、それら副生物を除去することにより、前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を得ることができる（脱炭酸反応）。
さらに、酸を反応系内に配合して反応系内のｐＨを下げることにより、Ｒ１、必要に応じてＲ２の基が脱離（脱保護）して、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる（脱保護反応）。
Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩、またはＬ−カルノシン塩を反応系内から取り出す際に、塩基、水等で洗浄等することにより、これらは容易に酸を取り除くことができる。
前記反応式においては、脱炭酸反応と脱保護反応とを分けて記載したが、両反応はいずれも酸性雰囲気で実施するため、反応物から１工程で脱炭酸反応と脱保護反応とを行い、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することもできる。１工程でＬ−カルノシンまたはその塩を製造する場合には、酸により反応系内のｐＨを０．１〜３未満の範囲とすることが好ましい。なお、該反応物は、一旦反応系内から取り出して、別途、酸と接触させることもできる。ただし、工程を簡略化するためには、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応を行った反応液と酸とを接触させることが好ましい。
前記の通り、脱炭酸反応と脱保護反応とは１工程で実施することができるが、脱炭酸工程と脱保護工程とを順次行うこともできる。Ｌ−カルノシンまたはその塩は、医薬原料としても使用されるため、非常に高純度のものが望まれている。そのため、先ずは、脱炭酸反応を行い、次いで、脱保護反応を行うことが好ましい。すなわち、脱炭酸反応で得られるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を精製し、精製したＬ−カルノシン誘導体またはその塩を脱保護することにより、より一層高純度のＬ−カルノシンまたはその塩を得ることができる。
脱炭酸反応で得られるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩（以下、単に「Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩」とする場合もある）を一旦取り出す場合には、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合と、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として反応を行う場合とで、酸性雰囲気とする好適な条件が異なる。次に、これらの条件を説明するが、先ず、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合について説明する。
（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）
この場合、前記反応物に酸を接触させて、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。
この場合、前記反応物に酸を接触させて、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。
前記の反応物において、Ｒ３は、前記の通り、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、アルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｒ３は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。
また、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ２は前記式（２）におけるものと同義である。
前記反応物と酸とを接触させる場合には、反応物を含む反応液と酸とを接触させることができる。酸と反応液とを接触させるためには、両者を撹拌混合すればよい。
（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応；酸）
前記反応物から前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造するために使用する酸は、特に制限されるものではなく、公知のものが使用できる。具体的には、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはリン酸等が挙げられる。これら酸は、水溶液の状態で使用することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体塩は、この使用した酸によって決まる。
前記反応物から前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造するために使用する酸は、特に制限されるものではなく、公知のものが使用できる。具体的には、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはリン酸等が挙げられる。これら酸は、水溶液の状態で使用することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体塩は、この使用した酸によって決まる。
脱炭酸反応で得られる式（３）で示される前記Ｌ−カルノシン誘導体塩は、ｑが０以上となる場合であり、Ｘ５が酸の場合である。このＸ５は、脱炭酸反応に使用した前記酸の種類によって決まる。例えば、塩化水素を使用して酸性雰囲気とした場合には、Ｘ５は塩化水素となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｑは１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｑは１／２となる。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｑは１／３となる。
（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応；反応条件）
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記反応物１モルに対して、酸を１〜１０〜モル使用することが好ましい。中でも、前記酸と前記反応液との混合液のｐＨが３以上６以下となる範囲の使用量とすることが好ましい。なお、前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記反応物１モルに対して、酸を１〜１０〜モル使用することが好ましい。中でも、前記酸と前記反応液との混合液のｐＨが３以上６以下となる範囲の使用量とすることが好ましい。なお、前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。
このような条件で脱炭酸反応を実施するのが好ましい。特に、Ｒ１がｔ-ブチル基（Ｂｏｃ基による保護）である場合には、前記ｐＨの範囲では、脱炭酸反応をより進行させることができ、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の収量を高くすることができる。その結果、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出しやすくなり、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の精製が容易となる。
脱炭酸反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
脱炭酸反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、反応物の消費、Ｌ−カルノシン誘導体の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
本発明においては、前記の通り、この状態でさらに酸を加えて脱保護反応を実施することも可能である。ただし、Ｌ−カルノシンまたはその塩の純度を高めるために、一旦、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出すこともできる。
以上の条件で脱炭酸反応を行うことにより、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシン誘導体またはその塩を分離精製することができる。
また、前記Ｌ-カルノシン誘導体塩を製造した場合には、塩基、水等により洗浄等することで、容易に前記Ｌ−カルノシン誘導体とすることができる。
次に、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として反応を行う場合の条件について説明する。
（（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応）
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を使用する場合、例えば、塩酸塩のようなＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として用いた場合には、原料化合物の反応において、反応系内に塩酸が存在するようになる。そして、この塩酸とさらに塩を形成するような塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、トリエチルアミン塩酸塩が形成され、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合がある。この場合には、酸を反応系内にさらに加えなくとも、脱炭酸反応を進めることができる。ただし、この場合であっても、酸を反応系内にさらに加えることにより、脱炭酸反応を短時間で完了させることができる。
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を使用する場合、例えば、塩酸塩のようなＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として用いた場合には、原料化合物の反応において、反応系内に塩酸が存在するようになる。そして、この塩酸とさらに塩を形成するような塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、トリエチルアミン塩酸塩が形成され、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合がある。この場合には、酸を反応系内にさらに加えなくとも、脱炭酸反応を進めることができる。ただし、この場合であっても、酸を反応系内にさらに加えることにより、脱炭酸反応を短時間で完了させることができる。
有機塩基としてトリエチルアミンを使用し、Ｌ−ヒスチジン化合物塩酸塩を使用した場合の具体的な例を説明する。
前記式（３ａ）で示される化合物は、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩において、ｑ＝０である場合、すなわち前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体である。ただし、酸を追加配合して酸性雰囲気としたような場合では、前記式（３ａ）は、反応系内から取り出す際に前記式（３）と同じＬ−カルノシン誘導体塩となる。追加配合する酸は、前記（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）で説明した酸と同じものが使用できる。
なお、当然のことであるが、前記式（３ａ）において、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ２は前記式（２）におけるものと同義である。
この場合、反応系内における初期の段階では、Ｌ−ヒスチジン化合物塩酸塩がＬ−ヒスチジン化合物となり、トリエチルアミンの存在下でＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と反応するものと考えられる。そのため、反応初期では、反応系内のｐＨは７〜１５とすることが好ましく、さらに８〜１２の範囲とすることが好ましい。反応系内のｐＨは、時間と共に（反応の進行と共に）低下する傾向にある。そのため、アミド結合形成反応がある程度進むまでは、原料化合物の反応では、ｐＨを好ましくは７〜１５、さらに好ましくは８〜１２の範囲となるようにトリエチルアミンを反応系内に加えることが好ましい。
次いで、反応がある程度進めば、そのまま放置しておくことにより、反応系内に固体のトリエチルアミン塩酸塩が生じ、自ずと反応系内は酸性雰囲気となる。この時、脱炭酸酸反応を確実に実施するためには、反応系内のｐHが酸性雰囲気となる、好ましくはｐＨが３以上７未満、さらに好ましくはｐＨが３以上６以下となるように調整することが好ましい。酸を、別途、反応系内に追加配合しなくとも、反応系内のｐＨが前記範囲を満足する場合には、そのまま攪拌混合を実施すればよい。ただし、反応時間を短縮するためには、新たに酸を追加配合することもできる。
反応条件は、特に制限されるものではなく、前記（原料化合物の反応）で説明した通りの条件を採用して反応を行い、反応時間については、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体（またはその塩）が十分に製造できる時間とすればよい。具体的には、反応時間は０．１〜７２であればよい。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
この場合、例えば、トリエチルアミン塩酸塩が生じる場合では、酸を配合しなければ反応系内のｐＨは低くすることは難しい。そのため、この場合には、脱炭酸反応までを実施し、さらに酸を反応系内に配合して脱保護反応を実施することが好ましい。なお、酸をさらに配合して脱保護反応を行う態様は、（無機塩基を使用した場合における、反応物、および酸との接触）において説明した脱保護反応と同じである。
前記方法で得られるＬ−カルノシン誘導体を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲルまたは樹脂カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシン誘導体（またはその塩）を分離精製することができる。
次に、前記（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応、および（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応で得られた前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の脱カルバメート反応（脱保護反応）を行い前記式（４）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩の製造方法について説明する。
（脱保護反応；脱カルバメート反応）
本発明においては、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩と酸とを接触させることにより、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩のＲ１、およびＲ２（水素原子を除く）の脱保護反応を行い、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。
本発明においては、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩と酸とを接触させることにより、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩のＲ１、およびＲ２（水素原子を除く）の脱保護反応を行い、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。
前記式（４）で示されるＬ−カルノシン又はその塩において、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｏは０以上１以下の範囲の数であり、該酸の数を示すｐは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−ヒスチジン塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｏ、およびｐは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／３となる場合がある。
以下には、一旦、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出して、さらに酸と接触させて脱保護反応を実施する場合の好適な条件を記す。そのため、脱保護反応の対象となるのは、（原料化合物の反応）において、有機塩基、又は無機塩基の何れを使用して製造したものであってもよい。
脱保護反応を行うには、反応系内を酸性雰囲気とすればよく、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とを接触させればよい。接触させるには、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とが攪拌混合された状態とすればよい。
（脱保護反応；酸）
使用する酸は特に制限されるものではなく、前記脱炭酸反応で例示した酸が挙げられる。中でも、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。また、これら酸は、水溶液の状態で反応系内に導入することができる。
使用する酸は特に制限されるものではなく、前記脱炭酸反応で例示した酸が挙げられる。中でも、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。また、これら酸は、水溶液の状態で反応系内に導入することができる。
脱保護反応で得られる式（４）で示される前記Ｌ−カルノシン塩は、ｏ＋ｐが０を超える場合であり、Ｘ３、またはＸ４が酸の場合である。このＸ３およびＸ４は、脱保護反応に使用した前記酸の種類によって決まる。例えば、塩化水素を使用して酸性雰囲気とした場合には、Ｘ５は塩化水素となる。
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩１モルに対して、酸を０．１〜１００モル使用することが好ましい。中でも、前記Ｌ-カルノシン誘導体と酸とを接触させる反応系内のｐＨが０．１以上３未満となる範囲の使用量とすることが好ましい。このような条件で脱保護反応を実施するのが好ましい。特に、Ｒ１がｔ-ブチル基（Ｂｏｃ基による保護）である場合には、前記ｐＨの範囲において、容易に脱保護が実施される。なお、前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。
（脱保護反応；溶媒）
脱保護反応は、溶媒中で実施することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体を取り出した後、脱保護反応を実施する場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、水を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、アルコール、水、またはアルコールと水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、アルコールと水との体積比（アルコール／水）は、２３℃において、０．０１／１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。
脱保護反応は、溶媒中で実施することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体を取り出した後、脱保護反応を実施する場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、水を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、アルコール、水、またはアルコールと水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、アルコールと水との体積比（アルコール／水）は、２３℃において、０．０１／１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。
（脱保護反応；反応系内への導入手順、反応条件）
脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記Ｌ−カルノシン誘導体またその塩、及び酸を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、必要に応じて希釈した前記酸を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法、又は、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。
脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記Ｌ−カルノシン誘導体またその塩、及び酸を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、必要に応じて希釈した前記酸を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法、又は、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。
脱保護反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
脱保護反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、前記Ｌ−カルノシン誘導体の消費、Ｌ−カルノシンの生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
（Ｌ−カルノシンまたはその塩の精製方法）
以上のような方法により、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の脱保護反応を実施し、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。反応終了後は、公知の方法に従いＬ−カルノシンまたはその塩を取り出すことができる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシンまたはその塩を分離精製することができる。この際、塩基、水等の洗浄等することにより、Ｌ-カルノシン塩は、Ｌ−カルノシンとすることができる。
以上のような方法により、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の脱保護反応を実施し、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。反応終了後は、公知の方法に従いＬ−カルノシンまたはその塩を取り出すことができる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシンまたはその塩を分離精製することができる。この際、塩基、水等の洗浄等することにより、Ｌ-カルノシン塩は、Ｌ−カルノシンとすることができる。
Ｌ−カルノシンを精製する場合には、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）溶媒で再結晶することが好ましい。該アルコールは、水を含んでいてもよい。Ｌ−カルノシンを該再結晶溶媒で溶解させる際の温度は、特に制限されるものではないが、２０〜１２０℃で行うことが好ましく、さらに３０〜８０℃で行うことが好ましい。この際、再結晶溶媒の使用量は、溶解させる対象物（Ｌ−カルノシンを含む対象物）１ｇに対して、１〜５０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。また、結晶を析出させる際の温度は、−１０〜１００℃が好ましく、さらに−５〜５０℃が好ましい。得られた結晶は、公知の方法で乾燥すればよい。
以上のような方法に従えば、比較的柔和な条件であっても、純度の高いＬ−カルノシンを容易に得ることができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１（無機塩基を使用した場合）
前記反応を実施した。
（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物の準備）
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物として、３−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルー４，５−ジヒドロー１，３−オキサジンー２，６−ジオン（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡと略す場合もある）を使用した。
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物として、３−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルー４，５−ジヒドロー１，３−オキサジンー２，６−ジオン（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡと略す場合もある）を使用した。
Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡは、Ｊ． Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ． ２００１， ６６， ６５４１を参照して製造した。得られたＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡのＩＲ、及び１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りであり、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡを確認した。
Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡの分析結果
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．９４−２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｔ、２Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡの分析結果
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．９４−２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｔ、２Ｈ）。
（原料化合物の反応）
Ｌ−ヒスチジン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／水（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、２４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。この混合溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系内のｐＨは１０．５±０．５を維持するように、前記水酸化ナトリウム水溶液を添加した。さらに、反応系内のｐＨが１０．５±０．５のまま３時間反応を行った。
Ｌ−ヒスチジン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／水（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、２４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。この混合溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系内のｐＨは１０．５±０．５を維持するように、前記水酸化ナトリウム水溶液を添加した。さらに、反応系内のｐＨが１０．５±０．５のまま３時間反応を行った。
（脱炭酸反応）
前記反応で得られた反応液に、濃塩酸を加え、反応系内のｐＨを４．５とし、ｐＨが４．５±０．５を維持するように、濃塩酸を加えて１時間、脱炭酸反応を行った。
前記反応で得られた反応液に、濃塩酸を加え、反応系内のｐＨを４．５とし、ｐＨが４．５±０．５を維持するように、濃塩酸を加えて１時間、脱炭酸反応を行った。
（取り出し）
反応終了後、水層を酢酸エチル洗浄、ｎ−ブタノールにて抽出し、得られたｎ−ブタノール溶液を希塩酸（ｐＨ：４．０）洗浄で、乾燥、減圧濃縮することにより、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシン（２１０ｍｇ、５７％）を結晶物として得た。
得られたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンの分析値は以下の通りであった。
反応終了後、水層を酢酸エチル洗浄、ｎ−ブタノールにて抽出し、得られたｎ−ブタノール溶液を希塩酸（ｐＨ：４．０）洗浄で、乾燥、減圧濃縮することにより、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシン（２１０ｍｇ、５７％）を結晶物として得た。
得られたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンの分析値は以下の通りであった。
（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンの分析値）
融点（ｍｐ）：７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８４、１５３３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．４３（Ｓ、９Ｈ）、３．４５−２．１３（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１３（ｍ、３Ｈ）、９．８１（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンが生成できたことを確認した。
融点（ｍｐ）：７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８４、１５３３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．４３（Ｓ、９Ｈ）、３．４５−２．１３（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１３（ｍ、３Ｈ）、９．８１（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンが生成できたことを確認した。
参考例２（有機塩基を使用した場合）
前記反応を実施した。
（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物の準備）
実施例１で使用したのと同じＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡを原料にした。
実施例１で使用したのと同じＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡを原料にした。
（原料化合物の反応、および脱炭酸反応）
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３時間攪拌した。
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３時間攪拌した。
反応液にＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で発泡が収まるまで３時間攪拌した。反応系内の初期段階のｐＨは１０〜１２であり、発泡が生じたことから収まるまでの反応系内のｐＨは３．５〜５の範囲であった。
（取り出し）
ＴＨＦを留去し、生成物を塩化メチレン抽出した。抽出液を水で洗浄後減圧濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β―アラニル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅ）（３５０ｍｇ、４４％）を結晶物として得た。
得られたＢｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅの分析値は以下の通りであった。
ＴＨＦを留去し、生成物を塩化メチレン抽出した。抽出液を水で洗浄後減圧濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β―アラニル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅ）（３５０ｍｇ、４４％）を結晶物として得た。
得られたＢｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅの分析値は以下の通りであった。
（Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅの分析値）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９４、１５３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．３２−２．１６（ｔ、２Ｈ）、３．３４−２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−８．２５（ｍ、３Ｈ）
以上の結果より、Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅが生成できたことを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９４、１５３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．３２−２．１６（ｔ、２Ｈ）、３．３４−２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−８．２５（ｍ、３Ｈ）
以上の結果より、Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅが生成できたことを確認した。
実施例３（脱保護反応）
実施例１で製造したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）水溶液にて１時間、５０℃にて反応を行った。溶媒を留去しＬ−カルノシン塩酸塩（５５ｍｇ、７０％）を結晶物として得た。
（Ｌ−カルノシン塩酸塩の分析値）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２６、１６４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．３３−２．６８（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｌ−カルノシン塩酸塩が生成できたことを確認した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２６、１６４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．３３−２．６８（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｌ−カルノシン塩酸塩が生成できたことを確認した。
参考例４（脱保護反応）
参考例２で製造したＢｏｃ−Ｌ−Ｃａｒ−ＯＭｅ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を６Ｎ−ＨＣｌ（５ｍｌ）水溶液にて１時間、５０℃にて反応を行った。溶媒を留去しＬ−カルノシン塩酸塩（６０ｍｇ、７６％）を結晶物として得た。
得られたＬ−カルノシン塩酸塩の分析値は、実施例３で得られたＬ−カルノシン塩酸塩と同じであった。
Claims (5)
- 溶媒中で下記式（１）
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）
で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、
塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応および脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４）
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）
で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法。 - 溶媒中で下記式（１）
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）
で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、
塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３）
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ５は、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｑが０を超える場合にＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。）
で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 - 前記脱炭酸反応を、ｐＨが３以上７未満の範囲で実施することを特徴とする請求項２に記載の方法。
- 請求項２、又は３に記載の方法により前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造した後、該Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とを接触させて脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４）
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）
で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法。 - 前記脱カルバメート反応を、ｐＨが０．５以上３未満の範囲で実施することを特徴とする請求項４に記載の方法。
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| CN109748875A (zh) * | 2019-02-12 | 2019-05-14 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法 |
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