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KR20180044256A - A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물 - Google Patents

A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물 Download PDF

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KR20180044256A
KR20180044256A KR1020187000332A KR20187000332A KR20180044256A KR 20180044256 A KR20180044256 A KR 20180044256A KR 1020187000332 A KR1020187000332 A KR 1020187000332A KR 20187000332 A KR20187000332 A KR 20187000332A KR 20180044256 A KR20180044256 A KR 20180044256A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzo
quinuclidin
amine
isoxazol
radical
Prior art date
Application number
KR1020187000332A
Other languages
English (en)
Inventor
라크샤 아차리아
두에인 에이. 버네트
매튜 그레고리 벌사비치
앤드류 사이먼 쿡
브라이스 알덴 해리슨
앤드류 제이. 맥리너
Original Assignee
엑소반트 사이언시즈 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 filed Critical 엑소반트 사이언시즈 게엠베하
Publication of KR20180044256A publication Critical patent/KR20180044256A/ko

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Abstract

본 발명은 ot7-nAChR의 작용제 또는 부분 작용제로서 적합한, 신규 아미노벤즈이소옥사졸 화합물 및 이의 약학 조성물, 이들 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 인지 기능의 유지, 치료 및/또는 개선 방법에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 화합물 또는 조성물의 투여로 혜택을 얻을 수 있는, 투여가 필요한 환자, 예를 들어, 인지 결함 및/또는 인지 기능 향상 욕구를 갖고 있는 환자에게 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법.

Description

A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이속사졸 화합물
관련 출원과의 상호참조
이 출원은 2015년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/173,717호의 우선권을 주장한다. 상기 관련 출원은 그의 전문이 참조로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 α7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제 또는 부분 작용제로서 적합한, 신규 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 이의 약학 조성물, 이들 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 인지 기능을 유지, 치료 및/또는 개선하는 방법에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하며, 예를 들면 이로부터 혜택을 얻을 수 있는 인지 결함을 가지며 및/또는 인지 기능을 증강하는 욕구를 가진 환자에게 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법.
북아메리카에서 인지 질환, 예를 들어, 치매의 유병률은 대략 인구의 6 내지 10%이고, 알츠하이머병이 이들 증례의 상당 부분을 차지한다. 많은 형태의 인지 질환은 세계적으로 노령화 사회의 의료적 및 사회적 문제의 꾸준한 성장을 나타내고 있다. 일부에서는 주요 병리학적 특징이 신경세포내의 신경원섬유변화, 아밀로이드 베타 플라그의 형성 및/또는 주로 콜린 작용성의 신경 변성 또한 후기 단계에서, 세로토닌 신경, 노르아드레날린 신경, 및 기타 신경의 신경 변성과 관련이 있고, 따라서 아세틸콜린과 기타 신경전달물질의 결핍을 야기한다고 믿고 있다. 일부 이론은 아세틸콜린 신호전달 결함의 점진적 발달이 인지 질환의 초기 임상적 징후의 원인일 수 있음을 제시한다. 그 결과, 일부에서는 콜린 작용성 실행능력(cholinergic functioning)을 개선하는 화합물, 예컨대 아세틸콜린 에스터라제 억제제가 인지 질환을 갖고 있는 환자에서 인지 결함을 완화시킬 수 있다고 생각하고 있다. 가장 널리 사용되고 있는 아세틸콜린 에스터라제 억제제는 도네페질 히드로클로라이드(Aricept®)이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 체내에서 생산되는 전령 아세틸콜린에 의해 활성화되는 거대 이온 채널 패밀리를 형성한다(Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). 기능성 nAChR은 상이(α1-9 및 β1-4,γ,δ,ε 서브유닛의 특정 조합)하거나, 동일(α7-9)할 수 있는 5개의 서브유닛으로 구성된다. 이것은 근육, 신경계 및 기타 장기에서 그 분포가 상이한 아형(subtypes) 다양성의 형성을 야기한다(McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546). nAChR의 활성화는 세포 내로의 양이온 유입과 신경 세포 또는 근육 세포의 자극을 야기한다. 개개의 nAChR 아형의 선택적 활성화는 상응하는 아형을 갖는 세포 유형에 이러한 자극을 제한하며, 그리하여, 예를 들어, 근육에서의 nAChR의 자극과 같은 원치않는 부작용을 회피할 수 있다. 니코틴으로의 임상 실험과 다양한 동물 모델에서의 실험은 중추 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 학습과 기억 과정에 관여하고 있다는 것을 제시한다(예를 들어, Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267). 알파7 아형(α7 nAChR)의 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 학습과 기억에 중요한 뇌 영역, 예컨대, 해마와 대뇌피질에 특히 높은 농도로 존재한다(Seguela 등, J. Neurosci. 1993, 13, 596-604). α7 nAChR는 칼슘 이온에 대한 투과성이 특히 높고, 신경전달을 조절하며, 액손의 성장에 영향을 미치고, 그렇게 하여, 신경 가소성(neuronal plasticity)을 조절한다(Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).
WO 2003/055878호는 인지력 개선에 유용한 것으로 언급된 α7 nAChR의 다양한 작용제를 기재하고 있다. WO 2003/055878호는, α7 nAChR의 특정 작용제가 특히, 인지 장애, 예를 들어, 경도인지장애(mild cognitive impairment), 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 알츠하이머병, 조현병, 및 기타 특정 인지 장애와 같은, 상황/질환/증후군에서 발생하는 그러한 인지 장애 이후의 지각, 집중, 학습 또는 기억의 개선에 유용하다는 것을 제시하고 있다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서:
R1,R2,R3,및 R4는 독립적으로 -H, -D, 할로겐 라디칼, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
R5및 R6는 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼; C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (Ia)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
.
본 발명의 일 양태는 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 단일 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 필요한 환자에게 유효용량(effective dose)의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 필요한 환자에게 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 적어도 하나의 인지 기능을 유지, 치료, 치유 및/또는 개선하는 방법을 제공한다:
본 발명의 또다른 양태는, 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 적어도 하나의 인지 기능을 유지, 치료, 치유 및/또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 필요한 환자, 예를 들어, 인지 장애, 한정인지장애(Limited Cognitive Impairment), 경도인지장애, 알츠하이머병, 및/또는 조현병을 갖고 있는 것으로 진단된 환자에게 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 그리하여 상기 환자가 이로부터 혜택을 얻을 수 있도록 하는, 상기 환자의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 환자는 인지 장애를 앓고 있거나, 또는 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단된 환자인, 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, 필요한 환자에게 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 인지를 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애, 예컨대 조현병 또는 알츠하이머병, 예를 들어 경도 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중도 알츠하이머병, 또는 경도에서 중등도까지의(mild-to-moderate) 알츠하이머병 중 어느 하나와 관련하는 인지 장애를 앓고 있는 환자에서의 인지력 개선 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, MCI, LCI, 또는 조현병을 앓고 있거나, 상기 인지 장애을 갖고 있는 것으로 진단되거나, 또는 상기 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효량의 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 인지 장애를 앓고 있거나, 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단되거나, 또는 인지 장애와 관련 있는 하나 이상의 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법은, 상기 환자에게, 하기 중 적어도 하나를 제공할 수 있다: (i) 상기 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상의 치료, 그 진행의 최소화, 그 악화의 예방, 또는 그 악화 속도의 감소; (ii) 상기 인지 장애의 치료; (iii) 상기 인지 손상 환자에서 인지력의 개선; (iv) 상기 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 행동 증상의 개선; (v) 인지 향상 효과의 제공; (vi) 시각 운동, 학습, 지연 기억(delayed memory), 또는 실행 기능 중 적어도 하나에서 인지 향상 효과의 제공, 또는 (vii) 상기 인지 손상 환자에서 임상적 기능상 긍정적 효과의 제공.
본 발명의 또다른 양태는 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, MCI, LCI, 또는 조현병을 앓고 있거나, 상기 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단된, AChEI로 과거 치료받은 적이 있거나 현재 치료받고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 방법이 상기 과거 또는 현재의, AChEI 치료 환자에서 상기 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 개선하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 장애를 앓고 있거나, 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 방법이 상기 인지 손상 환자에서 인지에 대한 긍정적 효과 또는 임상적 기능에 대한 긍정적 효과를 제공하고, 상기 환자가 과거 AChEI로 과거 치료받은 적이 있거나 현재 AChEI로 치료받고 있는 환자인, 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 개연성 있는 인지 질환을 갖고 있는 것으로 진단된 환자의 인지를 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 질환 환자에서의 하나 이상의 증상을 개선 또는 실질적으로 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 질환 환자에서의 적어도 하나의 증상의 악화 속도를 지연시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 질환을 앓고 있는 환자에서 인지 질환과 관련하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는 인지 질환을 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 인지 질환의 진행 속도를 최소화 또는 실질적으로 정지시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 하나 이상의 인지 질환을 앓고 있는 환자에서, 상기 하나 이상의 인지 질환의 진행을 실질적으로 중단 또는 역전시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 치매를 치료하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효량(effective amount)의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 유효량이 유효용량(effective dose)으로 투여되는 것인, 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 치매를 치료하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 치매를 치료하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여되는 것인, 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 치매를 치료하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학 조성물이 정제 형태인, 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 인지 질환을 갖고 있고 아세틸콜린 에스터라제 억제제를 투여받고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것; 또는 상기 환자에게 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 유효용량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료가 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 치료하기 전에 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제의 투여를 중단하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는 하기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 화학식에서:
R1,R2,R3,및 R4는 독립적으로 -H, -D, 할로겐 라디칼, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있으며; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
R5및 R6는 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼; C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내며; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1,R2,R3,및 R4가 독립적으로 -H, -D, 할로겐 라디칼, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C5-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2C1-C2-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C2-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C2-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C5-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C2-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C2-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C2-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C2-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C2-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C2-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C5-시클로알킬 라디칼, C1-C4-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C2-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C2-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C2-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C5-시클로알킬 라디칼, C1-C4-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는 -C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내며; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1및 R2가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-알킬, -OCF3,-SO2CH3,-SO2N(CH3)2,또는 -N(R5)SO2CH3를 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C4-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C3-알킬, 또는 상기 분지 또는 고리형 -OC3-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -OR5,=O,-CH3,-CHF2,-CH2F,-CF3,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, 또는 -OCF3를 포함하는, 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5는 독립적으로 -H, -CH3,또는 -CH2CH3를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1및 R2가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-OCF3,-SO2CH3,-SO2N(CH3)2,또는 -N(H)SO2CH3를 나타내는 것을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1및 R2가 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어, -F, -Cl, 또는 -Br를 나타내는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R1및 R2가 독립적으로 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, R1및 R2가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, R1이 독립적으로 -H 또는 -D이고, R2가 독립적으로 -F 또는 -Cl, 예컨대 -F를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, R1이 독립적으로 -F 또는 -Cl, 예컨대 -F를 나타낼 수 있고, R2가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 -C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3 ,-OCH2CF3,-N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2CH3,-SO2N(R5)(R6),CH2CH2SO2C1-C4-알킬, 또는 -N(R5)SO2CH3,아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C4-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 또는 상기 -CH2CH2SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 -C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3,-SO2CH3,페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 N-피라졸 라디칼, 퓨란 라디칼, 티오펜 라디칼, 이미다졸 라디칼, 옥사졸 라디칼, 티아졸 라디칼, 피리딜 라디칼, 피라진 라디칼, 피리미딘 라디칼, 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 페닐 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 상기 N-피라졸 라디칼, 상기 퓨란 라디칼, 상기 티오펜 라디칼, 상기 이미다졸 라디칼, 상기 옥사졸 라디칼, 상기 티아졸 라디칼, 상기 피리딜 라디칼, 상기 피라진 라디칼, 상기 피리미딘 라디칼, 또는 상기 옥사디아졸 라디칼은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCF3,-SO2CH3,페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 N-피라졸 라디칼, 퓨란 라디칼, 티오펜 라디칼, 이미다졸 라디칼, 옥사졸 라디칼, 티아졸 라디칼, 피리딜 라디칼, 피라진 라디칼, 피리미딘 라디칼, 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 페닐 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 상기 N-피라졸 라디칼, 상기 퓨란 라디칼, 상기 티오펜 라디칼, 상기 이미다졸 라디칼, 상기 옥사졸 라디칼, 상기 티아졸 라디칼, 상기 피리딜 라디칼, 상기 피라진 라디칼, 상기 피리미딘 라디칼, 또는 상기 옥사디아졸 라디칼은, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5,-CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는-OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, 또는 -OCF3를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3,또는 -OCH3를 나타낼 수 있으며, 예컨대 R3가 독립적으로 -Cl, -CH3또는 -OCH3를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6),-(CO)N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),-OCF3,비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6),-(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6),-N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),-OCF3,비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3-5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C3-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3를 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C4-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C3-알킬, 또는 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5,-(CH2)mOR5,-N(R5)(R6),-NR5(CO)(R6),-(CH2)mN(R5)(R6),-(CO)(CH2)mR5,-(CO)N(R5)(R6),-OCF3,비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2,또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-C5-알킬 디-라디칼, 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (3-5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; m은 독립적으로 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수, 예컨대 1 내지 2, 2 내지 3, 또는 3 내지 4를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH3,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CH2F,-CHF2,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 나타내는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R4는 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH3,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CH2F,-CHF2,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, 또는 -OCF3를 나타낼 수 있고, 예컨대 R4는 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CH3,-OCH3,-OCH2CH3,또는 -CF3를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1및 R2가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내고, R2및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내며, R1및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내거나, 또는 R1,R2,및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내고; R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들어, -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C4-알킬 라디칼, 시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 예컨대 -OCH3또는 -OCH2CH3,분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 예컨대 -OCH(CH3)2또는 -O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3,-SO2CH3,페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 N-피라졸 라디칼, 퓨란 라디칼, 티오펜 라디칼, 이미다졸 라디칼, 옥사졸 라디칼, 티아졸 라디칼, 피리딜 라디칼, 피라진 라디칼, 피리미딘 라디칼, 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C3-알킬, 또는 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, =O, -OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 페닐 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1이 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내고; R2가 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내며; R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들어, -CH3또는 -CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 예컨대 -OCH3또는 -OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3,-SO2CH3,페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 N-피라졸 라디칼 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내고; R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들어, -CH3또는 -CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 예컨대 -OCH3또는 -OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3를 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, CH(CH3)2,비분지 -OC1-C3-알킬, -OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, =O, -OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고; 상기 페닐 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1이 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내고; R2가 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내며; R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들어, -CH3또는 -CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 예컨대 -OCH3또는 -OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3,또는 -SO2CH3를 나타내고; R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들어, -CH3또는 -CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,비분지 -OC1-C3-알킬, 예컨대 -OCH3또는 -OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-O-시클로프로필, -OCHF2,-OCH2F,-OCF3,-OCH2CF3를 나타내는 것을 포함할 수 있고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, -CH(CH3)2,상기 시클로프로필 라디칼, 상기 시클로부틸 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C3-알킬, -OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, =O, -OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,-CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCF3,또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1이 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내고; R2가 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼, 예를 들어 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타내며; R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필, 또는 -OCF3를 나타내고; R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필, -OCF3를 나타내는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서, R1은 독립적으로 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타낼 수 있고; R2는 독립적으로 -H, -D, -F, 또는 -Cl, 예컨대 -H, -D, 또는 -F를 나타낼 수 있으며; R3는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필, 또는 -OCF3,예컨대 -F, -Cl, -Br, -CH3,또는 -OCH3,또는 예컨대 -Cl, -CH3,또는 -OCH3를 나타낼 수 있고; R4는 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CHF2,-CH2F,-CF3,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3)2,또는 -O-시클로프로필, -OCF3,예컨대 -H, -D, -F, -Cl, -CH3,-OCH3,-OCH2CH3,또는 -CF3를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R1,R2,R3,및 R4중 적어도 하나가 독립적으로 H를 나타내지 않는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R1이 독립적으로 -H를 나타내고, R2,R3,및 R4중 적어도 하나가 독립적으로 -H를 나타내지 않거나; R2가 독립적으로 -H를 나타내고, R1,R3,및 R4중 적어도 하나가 독립적으로 -H를 나타내지 않거나; R3가 독립적으로 -H를 나타내고, R1,R2,및 R4중 적어도 하나가 독립적으로 -H를 나타내지 않거나; R4가 독립적으로 -H를 나타내고, R1,R2,및 R3중 적어도 하나가 독립적으로 -H를 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, R5,R6,또는R5및 R6둘 모두가, 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3또는 -CH2CH3,분지 C3-C6-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2;또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필 라디칼 또는 시클로부틸 라디칼을 나타내는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, R5및 R6는 독립적으로 -H, -CH3,-CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, 또는 시클로부틸 라디칼을 나타낼 수 있고, 예컨대 독립적으로 -H, -CH3,또는 -CH2CH3를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, N(R5)(R6)모이어티를 포함할 수 있고, 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-C5-알킬 디-라디칼 또는 C3-C4-알킬 디-라디칼을 나타내고; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼, 예컨대 -C2-C5-알킬 디-라디칼 또는 C3-C4-알킬 디-라디칼은, 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-알킬 디-라디칼, C3-알킬 디-라디칼, C4-알킬 디-라디칼, 또는 C5-알킬 디-라디칼, 예컨대 C2-알킬 디-라디칼을 나타낸다.
특정 구현예에서, 상기 N(R5)(R6)모이어티는, 예를 들어, 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 R5및 R6는 함께 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼, 예컨대 (4 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H; 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 예컨대 -CH3,-CH2CH3,또는 -CH2CH2CH3,분지 C3-C4-알킬 라디칼, 예컨대 -CH(CH3)2;C3-C4-시클로알킬 라디칼; -(CO)-비분지 C1-C4-알킬; -(CO)-분지 C3-C4-알킬; -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬; 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며; 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기, 예를 들어, 4개 이하의 라디칼 치환기 또는 3개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R5및 R6는 함께 (4 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내고, 여기서 상기 (4 내지 5원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소 또는 질소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H; -CH3,-CH2CH3,-CH(CH3)2,시클로프로필 라디칼, -(CO)CH3,-(CO)CH2CH3,-(SO2)CH3,또는 -(SO2)CH2CH3로 치환된다.
특정 구현예에서, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, 상기 화합물의, 거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 단일 거울상이성질체, 또는 단일 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물은, 호변이성질체의 혼합물, 실질적으로 단일 호변이성질체 형태, 또는 단일 호변이성질체 형태, 예컨대 상기 아미노벤즈이소옥사졸 고리계 내에 한정된(contained) 호변이성질체 또는 상기 아미노벤즈이소옥사졸 고리계에 치환된 하나 이상의 치환기로 인한 호변이성질체를 포함할 수 있고, 예를 들어, 호변이성질체는 상기 아미노벤즈이소옥사졸 고리계 내에 한정된 것이거나, 히드록실 기로 치환된 헤테로아릴 고리 탄소에 인접한 헤테로아릴 고리 질소를 함유하는 상기 아미노벤즈이소옥사졸 고리계에 치환된 하나 이상의 치환기에 한정된 것일 수 있다.
상기 및 하기에서, 본 발명의 상기 화합물을 설명하기 위해 본원에서 사용한 화학명과 구조식은 ChemBioDraw Ultra®Version12.0(매사추세츠, 캠브릿지 소재, 캠브릿지소프트(CambridgeSoft Corp.)로부터 입수가능)을 사용하여 생성하였다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 화합물, 및 이의 단일 거울상이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
(R)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
(S)-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
(R)-6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
(S)-6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
(R)-7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
(S)-6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
(R)-6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
(S)-5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
(R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
(R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 구체적인 예는, 집합적으로 또는 개별적으로, 아래 나열된 단일 거울상이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
(S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
(R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
(R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 본 발명의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 5-HT3세로토닌 수용체([3H]BRL43694경쟁 결합 검정(Ki)에 따름)보다 α7 nAChR(상기 α7 nAChR 결합 검정(Ki)에 따름)에 대해 더 강한 효능을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 본 발명의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 각각, 상기 α7 nAChR 결합 검정 및 상기 [3H]BRL43694경쟁 결합 검정으로 측정시, 5-HT3세로토닌 수용체보다 α7 nAChR에 대해 1.5배 이상 더 강한 효능, 예컨대, 상기 α7 nAChR 결합 분석 및 상기 [3H]BRL43694경쟁 결합 검정으로 측정시, 5-HT3세로토닌 수용체보다 α7 nAChR에 대해, 2배 이상 더 강한 효능, 3배 이상 더 강한 효능, 4배 이상 더 강한 효능, 5배 이상 더 강한 효능, 6배 이상 더 강한 효능, 7배 이상 더 강한 효능, 8배 이상 더 강한 효능, 9배 이상 더 강한 효능, 10배 이상 더 강한 효능, 15배 이상 더 강한 효능, 20배 이상 더 강한 효능, 또는 25배 이상 더 강한 효능을 나타낼 수 있다.
다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는(treating) (또는 "치료하다(treat) 또는 "치료(treatment)"))은, 질환과 관련하는 증상 및/또는 질환의 개선, 조절(modifying), 감소, 억제, 예방, 제한, 최소화, 지연, 정지, 중단, 치유, 및/또는 역전(reversing)을 포함하는 일반적으로 인정되는 의미를 포함한다. 치료는 치료학적 투여 및 예방학적 투여 양자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단된 환자에서, 인지 장애의 치료는, 인지 장애의 완치, 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상의 악화 예방; 인지 장애를 앓고 있는 환자의 인지력 개선; 인지 장애의 진행 지연, 및/또는 인지 장애의 조절을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "유효 용량(effective dose)"(또는 "용량(dose)")은, 치료학적으로 허용되는 용량, 치료학적으로 허용되는 양, 치료학적으로 유효한 용량, 치료학적으로 유효한 량, 약학적으로 허용되는 용량, 약학적으로 허용되는 양, 약학적으로 유효한 용량, 또는 약학적으로 유효한 량을 포함하는 것으로 이해된다.
다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "인지 장애"는, 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 한정인지장애(LCI), 경도 인지장애(MCI), 알츠하이머병(또는 알츠하이머형 치매), 또는 전-알츠하이머병(pre-Alzheimer's disease), 초기 알츠하이머병, 경도 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 고도 알츠하이머병, 전-알츠하이머에서 경도까지의 알츠하이머병, 경도에서 중등도까지의 알츠하이머병, 중등도에서 중증도까지의 알츠하이머병, 조현병(예를 들어, 망상형(paranoid type) 조현병, 붕괴형 조현병(disorganized type), 긴장형 조현병, 미분화형(undifferentiated type) 조현병), 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 조현병의 양성증상, 조현병의 음성증상, 또는 치매 동반 조현병을 포함하는, 특정 단계의 알츠하이머병.
다르게 명시하지 않는 한, 알츠하이머병은, 치료 목적을 위해 환자에서 인지 장애의 유형 또는 정도를 특성화하는 데 사용되는 임의의 상기 하위-진단(sub-diagnostic) 범주를 포함할 수 있다. 알츠하이머병을 갖는 환자의 인지 장애 정도를 특성화하기 위해 일반적으로 참조되는 진단 척도는 3-단계 알츠하이머병 모델을 포함한다. 이 3-단계는 경도 단계("초기 알츠하이머병" 또는 "경도 알츠하이머병" 또는 "초기 알츠하이머병" 또는 "알츠하이머형의 경도 치매"로도 지칭됨), 중등도 단계("중기 알츠하이머병" 또는 "중등도 알츠하이머병" 또는 "중기 단계 알츠하이머병" 또는 "알츠하이머형의 중등도 치매"로도 지칭됨), 및 중증 단계("후기 알츠하이머병" 또는 "중증도 알츠하이머병" 또는 "후기 단계 알츠하이머병" 또는 "알츠하이머형의 중증도 치매"라고도 지칭됨)으로 구성된다. 경도 단계의 알츠하이머병까지 진행하지 않은 상태의 환자에서는, 전-알츠하이머병을 갖고 있는 것으로 진단될 수 있다. 또한 전-알츠하이머병 내지 경도 단계 알츠하이머병, 경도 내지 중등도의 알츠하이머병, 또는 중등도 내지 중증도의 알츠하이머병 등, 질병 단계들을 함께 특성화는 것은 치료 목적상 드문 것은 아니다. 알츠하이머병을 갖는 환자의 인지 장애의 정도를 특성화하는 데 사용되는 유용한 다른 진단 척도는 7 단계 알츠하이머병 모델(때로는 "7단계 전반적 퇴화 척도(Seven Stage Global Deterioration Scale)" 또는 "레이스버그 척도(Reisberg Scale)"로 알려져 있음)이다. 이 진단 척도는 알츠하이머병과 관련하는 인지 장애의 진행을 다음과 같이 구분한다: 단계 1 - 알츠하이머병 없음(일반적으로 장애의 결여, 무장애, 또는 정상 기능을 특징으로 함), 단계 2 - 전-알츠하이머병(일반적으로 경미한 장애, 정상적 건망증, 또는 매우 경도의 인지 저하를 특징으로 함), 단계 3 - 초기 단계 알츠하이머병(일반적으로 뚜렷한 인지 저하, 초기 착란/경도 인지 장애, 또는 경도 인지 저하를 특징으로 함), 단계 4 - 초기 단계/경도 알츠하이머병 (후기 착란/경도 알츠하이머병으로도 지칭되고, 일반적으로 중등도 인지 저하를 특징으로 함), 단계 5 - 중기 단계/중등도 알츠하이머 (초기 치매/중등도 알츠하이머병으로도 지칭되고, 일반적으로 중정도로 중증도(moderately severe)의 인지 저하를 특징으로 함), 단계 6 - 중기 치매/중정도로 중증도의 알츠하이머병(중기 단계/중등도에서 후기 단계까지의/중증도의 알츠하이머병으로도 지칭되고, 일반적으로 중증도의 인지 저하를 특징으로 함), 및 단계 7 - 후기 단계/중증도 알츠하이머병(중증도 치매 또는 성장장애(failure-to-thrive)로도 지칭되고, 일반적으로 매우 중증도의 인지 저하를 특징으로 함). 또한 전-알츠하이머병에서 경도 단계까지의 알츠하이머병, 경도에서 중등도까지의 알츠하이머병, 또는 중등도에서 중증도까지의 알츠하이머병과 같이, 질병 단계들을 함께 특성화하는 것은 치료 목적상 드문 것은 아니다. 다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 알츠하이머병은 상기의 진단 범주 또는 질병 특성화 모두를 포함한다. 또한, 의사가 상술한 알츠하이머병 상태 중 임의의 하나 이상의 상태를 개연성 있는 상태, 예를 들어, 개연성 있는 경도에서 중등도까지의 알츠하이머병 또는 개연성 있는 고도 알츠하이머병으로 분류하는 것은, 이들 상태의 진단이, 예를 들어, 신체 생검 또는 다른 정확한 분석을 포함하지 않는 경우, 드문 일은 아니다.
일각에서는 경도인지장애(MCI)를 정상적 노화와 알츠하이머병의 발병 사이의 중간 단계로 생각하고 있다. 예를 들어, MCI는 만성(persistent) 건망증으로 특징지을 수 있으나, 알츠하이머병의 더 쇠약한 증상들의 일부 또는 다수가 결여될 수 있다. 환자를 치료에 적합한 경도인지장애를 갖고 있는 것으로 특징지을 수 있는 또다른 세트의 기준은 하기를 충족하는 환자를 포함한다: 1) 정보제공자에 의해 확인된 기억 장애, 2) 연령 및 교육에 관한 객관적 기억 장애, 3) 보통의 일반적 인지 기능, 4) 일상 생활의 온전한 활동, 및 5) 환자는 치매에 관한 기준을 불충족함. 일반적으로, 경도인지장애를 갖고 있는 것으로 특징지어진 환자는 아직 임상적 인지 결함을 갖고 있지 않을 수 있다. 경도인지장애는 또한 이것이 환자의 연령으로 인한 더 만성적이고 고질적인 기억 손실 문제를 포함한다는 점에서 노인성 치매와 구별될 수 있다. 상기 임상적 진단 척도 상, 경도인지장애 다음으로 알츠하이머병의 심각성이 증가하고 있다.
한정인지장애(LCI)는, 임상 진단 척도에서의 경도인지장애에 선행하는 인지 장애(즉, 증상 또는 병태)를 기술하며, 환자가 인지, 학습 또는 기억 영역에서 이들 개개의 가능성을 달성하는 능력을 억제하거나 감소시키는 임의의 만성적 또는 일시적 장애를 포함한다. 예를 들어, LCI는 초점과 집중 (예를 들어, 학습과 정보 회상의 정확성 및 속도), 작업기억(예를 들어, 의사결정과 문제해결에 사용됨), 집중력, 정신적 순발력, 및 정신적 선명성과 관련하는 경미한 기억 장애를 포함할 수 있다.
"입체이성질체"란 용어는 소정의 원자의 결합성에 관해 원자의 공간적 배열이 하나 이상 존재할 수 있는 분자(예를 들어, 거울상이성질체, 메조 화합물, 및 부분입체 이성질체)를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 중 어느 하나 또는 양자 모두를 의미한다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 본 발명의 상기 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개개의 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 혼합물(예를 들어, 라세믹 혼합물) 및, 또한 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 없는 각각의 개별 입체이성질체 양자 모두를 포함할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 10% 미만의 다른 입체이성질체, 5% 미만의 다른 입체이성질체, 2% 미만의 다른 입체이성질체, 또는 "X%" 미만의 다른 입체이성질체(여기서 X는 0 내지 100 사이의 숫자임)가 존재함을 의미한다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 본 발명의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하나 이상의 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개개의 호변이성질체 또는 호변이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 혼합물(예를 들어, 호변이성질체 형태의 혼합물) 및 또한 다른 가능한 호변이성질체가 실질적으로 부재하는 각각 개개의 호변이성질체 양자 모두를 포함할 것이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 본 발명의 상기 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하나 이상의 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체 또는 기하 이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 혼합물(예를 들어, 기하 이설질체들의 혼합물) 및 또한 또 다른 가능한 기하 이성질체가 실질적으로 없는 각각의 개별 기하 이성질체 양자 모두를 포함할 것이다.
용어 "할로알킬"은 -F, -Cl, -Br, 및 -I 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3기, -CCl3기, -CH2CF3기, 또는 -CF2CF3기를 나타낼 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택되는, 하나 이상의 헤테로-고리 원자, 예컨대, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 헤테로-고리 원자를 포함하는 방향족 고리계를 의미한다. 적합한 헤테로아릴 기는, 단일 고리, 예를 들어, 티에닐, 피리딜, 티아졸일, 피라진일, 피리미딜, 이미다졸일, 퓨란일, 이소티아졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이소옥사졸일, 옥사졸일, 피롤일, 피리다진일, 트리아진일, 옥사디아졸일, 및 퓨라잔일을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴 기는 융합 고리계, 예를 들어, 예를 들어, 6-6 융합 고리계, 6-5 융합 고리계, 또는 5-6 융합 고리계, 예컨대, 벤조티에닐, 퀴놀일, 벤조퓨란일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 인돌일, 벤즈옥사졸일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 이소인돌일, 퓨린일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프트리딘일, 및 퓨로피리딘일을 포함할 수 있다.
적합한 "헤테로시클로알킬" 기는 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 고리 원자로부터 독립적으로 선택되는, 적어도 하나의 헤테로-고리 원자, 예컨대, 2개 또는 3개의 헤테로-고리 원자를 갖는 것들을 포함하고, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로, 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬 기는, 예를 들어, 테트라히드로퓨라노, 테트라히드로피라노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 아제티디논오(azetidinono), 옥신돌오(oxindolo), 옥세타노, 디히드로이미다졸오(dihydroimidazolo), 및 피롤리디논오(pyrrolidinono)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산과의 산 부가염일 수 있다. 이들 염의 구체적인 예는, 예를 들어, 미네랄산(mineral acids), 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 유기산, 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 이세티온산, 글루쿠론산, 글루콘산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산; 또는 산성 아미노산, 예컨대, 아스파트산 또는 글루탐산과의 산 부가염을 포함한다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 인간 및/또는 동물에서 질병의 치료 및/또는 예방용 약물로 사용하기에 적합하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 리간드, 특히 α7-nAChR 작용제로서 작용한다.
특정 구현예에서, 필요한 환자를 치료하는 방법으로서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법. 특정 구현예에서, 필요한 환자를 치료하는 방법으로서, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법. 예를 들어, 상기 환자는 인지 장애를 앓고 있거나, 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상, 예컨대 한정인지장애(LCI), 경도인지장애(MCI), 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 조현병, 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 조현병의 양성증상, 조현병의 음성증상, 또는 치매 동반 조현병을 앓고 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 이들의 약리학적 특성으로 인해 단독으로, 또는 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병 또는 조현병의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. α7-nAChR 작용제로서 이들의 선택적 효과로 인해, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 특히 인지력 개선, 친인지 효과 제공, 지각(perception) 개선, 주의 개선, 학습 또는 기억 개선, 인지 양태 중 하나 이상, 예를 들어, 하기 중 하나 이상의 개선에 적합하다: 특히, 인지 장애, 예들 들어, 경도인지장애, 연령 관련 학습 및 기억 장애, 연령 관련 기억 손실, 혈관성 치매, 외상성 뇌손상(craniocerebral trauma), 뇌졸중, 뇌졸중 발생 후 치매(뇌졸중 후치매(post-stroke dementia)), 외상성 뇌손상 후 증후군(post-traumatic brain syndrome), 일반적 집중 장애, 학습 및 기억를 가진 아동에서 집중 장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 알츠하이머병, 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 전두엽 퇴행 동반 치매(픽 증후군 포함), 파킨슨병, 파킨슨병에서 도파민 작용제 치료와 관련된 운동이상증, 진행성 핵성 마비, 피질기저퇴화 동반 치매, 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성(thalamic degeneration), 크로이츠펠트-야콥병, HIV 치매, 조현병(예를 들어, 망상형, 붕괴형, 긴장형, 및 미분화형), 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 조현병의 양성증상, 조현병의 음성증상, 치매 동반 조현병, 코르사코프 정신병, 우울증, 불안증, 기분 정동 장애, 외상성 뇌손상, 흡연 중단 및 의존 약물 중단과 관련된 금단 현상, 질 드 라 투렛증후군, 연령-관련 황반변성, 녹내장, 녹내장과 관련된 신경퇴화, 수면장애(예를 들어, 기면증, 과다 주간 졸림, 야간 수면 곤란 및/또는 탈력발작)의 치료(진행의 완화, 억제 또는 지연 포함), 피로 지속의 치료(완화, 억제 또는 지연 포함), 또는 일반적 마취로부터의 각성(emergence) 촉진을 위한 사용과 같은, 상황/질병/증후군에서 발생하는 그러한 인지 장애 이후 또는 이와 관련하는, 실행 기능, 기억(예를 들어, 작업 기억), 사회적 인지, 시각 학습, 언어 학습, 및 처리 속도.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 단독으로 또는 급성 및/또는 만성 통증(분류에 대해서는, "만성 통증의 분류, 만성 통증 증후군의 설명 및 통증 용어의 정의 (Clasification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms)", 2ndedition,MeskeyandBegduk,editors;IASPPress,Seattle,1994을 참조)의 예방 및 치료, 특히 암 기인 통증 및, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 말초 신경 손상, 중추성 통증(예를 들어, 뇌허혈의 결과로) 및 삼차 신경병증과 관련하는, 만성 신경병증성 통증, 및 예를 들어, 요통증(lumbago), 요통(backache), 또는 류마티스 통증과 같은 기타 만성 통증의 치료를 위한 다른 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 이들 활성 성분은 또한 임의 기관의 원발성 급성 통증 및 이로부터 기인한 이차적 통증 상태의 치료, 및 이전에 급성이었다가 만성화된 통증 상태의 치료에도 적합하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자, 예컨대 인지 장애를 앓고 있거나, 인지 장애를 갖고 있는 것으로 진단되었거나, 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 갖고 있는 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 방법은 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상 및/또는 상기 인지 장애를 치료 및/또는 개선할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예는 인지 장애와 관련하는, 하나 이상의 인지 증상, 하나 이상의 행동 증상, 또는 상기 인지 증상 및 행동 증상 둘 모두를 개선하는 방법으로서, 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 방법은 인지 질환 또는 치매를 앓고 있거나, 또는 인지 질환 또는 치매를 갖고 있는 것으로 진단된 환자에서 인지 향상 효과를 제공하는 것으로서, 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 방법이 시각 운동, 학습, 지연된 기억, 또는 실행 기능 중 적어도 하나를 제공하고; 예를 들어, 상기 환자에서, 주의는 제외한, 인지 향상 효과를 제공하며; 예를 들어, 시각 운동, 학습, 지연된 기억, 또는 실행 기능 중 적어도 하나에서 인지 향상 효과를 제공한다.
본 발명의 특정 구현예는 인지 질환을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 일용량(daily dose)의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 방법은 조현병, 예를 들어, 망상형 조현병, 붕괴형 조현병, 긴장형 조현병, 미분화형 조현병, 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 조현병의 양성증상, 조현병의 음성증상, 또는 치매 동반 조현병을 앓고 있거나, 또는 상기한 조현병을 갖고 있는 것으로 진단된 환자에서 인지향상 효과를 제공하는 것으로서, 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 필요한 환자에게 유효용량의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 방법은 시각 운동, 학습, 지연된 기억, 또는 실행 기능, 중 적어도 하나를 제공하고; 예를 들어, 상기 환자에서, 주의을 제외한, 인지향상 효과를 제공하며; 예를 들어, 시각 운동, 학습, 지연된 기억, 또는 실행 기능 중 적어도 하나에서 인지 향상 효과를 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 일용량이 초기 일용량인 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자의 인지를 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에서 인지 질환 및/또는 인지 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효용량의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하거나; 또는 상기 환자에게 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 인지 질환과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 인지 질환과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 인지 질환의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 환자가 인지 질환을 갖고 있는 것으로 진단된 환자이다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 환자가 알츠하이머병을 갖고 있는 것으로 진단받은 환자이다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 알츠하이머병과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 알츠하이머병과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 알츠하이머병의 진행을 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 환자가 경도에서 중등도까지의 알츠하이머병을 갖고 있는 것으로 진단된 환자이다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 환자가 조현병을 갖고 있는 것으로 진단된 환자이다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 양성증상과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 양성증상과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 양성증상의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 상기 환자가 조현병의 양성증상을 갖고 있는 것으로 진단된 환자인 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 음성증상과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 음성증상과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 조현병의 음성증상의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 상기 환자가 조현병의 음성증상을 갖고 있는 것으로 진단된 환자인 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 치매 동반 조현병과 관련하는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 치매 동반 조현병과 관련하는 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 치매 동반 조현병의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히 상기 환자가 치매 동반 조현병을 갖고 있는 것으로 진단된 환자인 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 방법이 특히, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염 및 염증성 장질환을 포함하는, 만성 염증과 관련하는 질환을 갖는 것으로 진단된 환자인 것을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 상술한 구현예들 중 어느 하나는, 상기 약학 조성물이 정제 형태이다.
약학 조성물
특정 구현예에서, 본 발명은 또한, 불활성, 무독성, 약학적으로 적합한 부형제, 애주번트 및 담체 외에, 하나 이상의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 또는 하나 이상의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진, 약학 제제(pharmaceutical preparations), 및 이들 제제를 생산하기 위한 공정을 포함한다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 투여를 위해 고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 투여를 위해 캡슐, 정제, 또는 분말 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 필요한 환자에게, 경구 투여(예컨대, 캡슐 또는 정제로), 정맥 투여, 비경구 투여, 국소 투여, 또는 경피 투여(예컨대, 패치로)하는 데 적합하게, 단독으로 또는 약학 조성물의 일부로서 제형화될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 담체, 애주번트, 부형제, 희석제, 충진제, 버퍼, 안정화제, 보존제, 활택제 등의 존재하에, 약학 조성물로서, 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 부형제, 희석제, 또는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 기타 물질과 함께, 적어도 하나의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하믄 약학 조성물(예를 들어, 제형)로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용되는"은, 다르게 명시하지 않는 한, 합리적인 유익성/위해성 비(benefit/risk ratio)와 비례하여, 건전한 의학적 판단 범위 이내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간이 복용하기에 적합한, 조합물, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형(dosage form)을 포함하는 일반적으로 인정되는 의미를 포함한다.
적합한 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 부형제, 및 희석제는, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검, 아카시아, 칼슘포스페이트, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 수액(water syrup), 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 상기 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클은, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 버퍼 물질(예컨대, 포스페이트), 글리신, 소르브산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소디움 히드로젠 포스페이트, 포타슘 히드로젠 포스페이트, 소디움 클로라이드, 징크 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모지(wool fat)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제형은, 약학적으로 허용되는 활택제, 유동성개선제(glidant), 습윤제, 유화 및 현탁제, 보존제, 감미제, 및/또는 착향제를 추가로 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은, 당해 기술 분야에 널리 알려진 절차를 적용하여 환자에게 투여 후, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 신속 방출, 즉시 방출, 지속 방출, 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 버퍼, 애주번트, 안정화제, 또는 기타 물질과 함께, 적어도 하나의 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 완전한 혼합물 중, 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 95 중량%의 농도로 이들 제제 내에 존재하게 된다. 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 상기 약학 제제은 또한 다른 활성 약학 성분을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 신규 활성 성분은, 불활성, 무독성, 약학적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여, 공지의 방식으로 통상의 제형, 예컨대, 정제, 코팅 정제, 환제, 과립제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액으로 전환될 수 있다. 이들 경우에서, 치료학적으로 활성 화합물은 전제 혼합물 중 약 0.5 내지 90 중량%의 농도, 즉 전술한 용량 범위에 도달하는 데 충분한 양으로, 각 경우에 존재하여야 한다.
특정 구현예에서, 상기 제형은, 예를 들어, 유화제 및/또는 분산제를 적절히 사용하여, 상기 활성 성분을 용매 및/또는 부형제로 팽윤(extending)시킴으로써 제조되며, 예를 들어, 물을 희석제로 사용하는 경우, 보조 용매로서 유기 용매를 적절히 사용하는 것이 가능하다.
특정 구현예에서, 투여는 관용적 방식으로, 예를 들어, 경구적으로, 경피적으로 또는 비경구적으로, 특히 설하로 또는 정맥내로 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, 투여는 또한, 예를 들어, 스프레이의 도움으로, 입 또는 코를 통해 흡입에 의해 이루어지거나, 또는 피부를 통해 국소적으로 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 아미노벤즈이소옥사졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 경구 투여로, 유효한 결과를 얻기 위해 체중의, 약 0.01 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 약 0.05 내지 5 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
실시예
분석 장치 모델:
Figure pct00005
LCMS:
LCMS 조건 A("LCMS (A)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 mL TFA, 이동상 B: 4L ACN / 0.75 mL TFA; 형식명: 10-80AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: Boston Green ODS 2.1x30 mm, 3 ㎛; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 B("LCMS (B)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 ml TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_R_2W; 유속: 1.5 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 C("LCMS (C)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2 mL NH3H2O; 이동상 B: 아세토니트릴; 형식명: 5-95CD_4.5MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 D("LCMS (D)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_R_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 E("LCMS (E)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 ml TFA, 이동상 B: 4L ACN＼0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_R; 유속: 1.5 mL/분 ; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 F("LCMS (F)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2 ml NH3H2O, 이동상 B: 아세토니트릴; 형식명: 5-95CD_2MIN_ 2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: XBrige Shield RP-18 2.1x50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 30℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 G("LCMS (G)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2 mL NH3H2O, 이동상 B: 아세토니트릴; 형식명: 10-80CD_4MIN _2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: XBridge C-18 2.1x50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 H("LCMS (H)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 10-80AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: Xtimate C-18, 2.1x30 mm, 3 ㎛; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 I("LCMS (I)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2 mL NH3H2O, 이동상 B: 아세토니트릴; 형식명: 0-60CD_4.5MIN_2W; 유속: 0.8 ml/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: XBrige Shield RP-18 2.1x50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 J("LCMS (J)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2 mL NH3H2O, 이동상 B: 아세토니트릴; 형식명: 10-80CD_2MIN_POS_2W; 유속: 1.2ml/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: XBridge C-18 2.1x50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 K("LCMS (K)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-30AB_2MIN_2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 0%-30%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 L("LCMS (L)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-30AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 0%-30%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 M("LCMS (M)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-60AB_2MIN_2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 N("LCMS (N)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-60AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 O("LCMS (O)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2mL NH3H2O, 이동상 B: CAN; 형식명: 0-30CD_2MIN_POS_2W; 유속: 1.0 mL/분; 그래디언트: 0%-30%; 컬럼: XBridge C18 2.1x50 mm, 5 um; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 P("LCMS (P)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2mL NH3H2O, 이동상 B: CAN; 형식명: 0-60CD_2MIN_POS_2W; 유속: 1.0 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: XBridge C18 2.1x50 mm, 5 um; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 Q("LCMS (Q)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2mL NH3H2O, 이동상 B: CAN; 형식명: 0-60CD_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: XBridge C18 2.1x50 mm, 5 um; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 R("LCMS (R)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 10-80AB_2MIN_2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: Xtimate C18, 2.1x30mm, 3um; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 S("LCMS (S)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2mL NH3H2O, 이동상 B: CAN; 형식명: 30-90CD_4MIN_POS_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 30%-90%; 컬럼: XBridge C18 2.1x50 mm, 5 um; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 T("LCMS (T)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_15MIN_YMC; 유속: 1.0 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: YMC-팩 ODS-A 5 ㎛ 150x4.6mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 U("LCMS (U)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-30AB_2MIN_2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 0%-30%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 V("LCMS (V)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS;이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-30AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 0%-30%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 W("LCMS (W)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-60AB_2MIN_2W; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 X("LCMS (X)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-60AB_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 0%-60%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 Y("LCMS (Y)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 ml TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_R_2W; 유속: 1.5 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 Z("LCMS (Z)"): 장치: Shimadzu LCMS 2020; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5 mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 5-95AB_R_4MIN_2W; 유속: 0.8 mL/분; 그래디언트: 5%-95%; 컬럼: Chromolith@Flash RP-18e 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 AA("LCMS (AA)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 2mL NH3· H2O,이동상 B: ACN; 형식명: 10-80CD_2MIN_NEG; 유속: 1.2 mL/분; 그래디언트: 10%-80%; 컬럼: XBridge C18 2.1x50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 BB("LCMS (BB)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-60AB_R_2W; 유속: 1.5 mL/분; 그래디언트: 0%-60%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 CC("LCMS (CC)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 0-30AB_R_2W; 유속: 1.5 mL/분; 그래디언트: 0%-30%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 DD("LCMS (DD)"): 장치: Agilent 1200 시리즈 LCMS; 이동상 A: 4L H2O ＼ 1.5mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: 10-80AB_R_2W; 유속: 1.5 mL/분; 그래디언트: 10%-80%;컬럼: Chromolith@Flash RP-18E 25x2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 EE("LCMS (EE)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 1L H2O ＼ 0.375mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: WUXIAB00; 유속: 0.6-1.0mL/분; 그래디언트: 0%-80%-100%; 컬럼: Agilent 5 TC-C18 50x2.1 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 FF("LCMS (FF)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 1L H2O ＼ 0.375mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: WUXIAB01; 유속: 0.8-1.0mL/분; 그래디언트: 1%-90%-100%; 컬럼: Agilent 5 TC-C18 50x2.1 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 GG("LCMS (GG)"): 장치: Agilent 1200 시리즈; 이동상 A: 1L H2O ＼ 0.375mL TFA, 이동상 B: 4L ACN ＼ 0.75 mL TFA; 형식명: WUXIAB10; 유속: 0.8-1.0mL/분; 그래디언트: 10%-100%; 컬럼: Agilent 5 TC-C18 50x2.1 mm; 컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm 및 254 nm.
LCMS 조건 1("LCMS (1)"): 장치: Agilent 1100 Bin. 펌프: G1312A, 탈가스장치; 오토샘플러, ColCom, DAD: Agilent G1315B, 210 nm, MSD: Agilent LC/MSD G1956B ESI, pos/neg 100-800; MS 파라메터: 소스: ESI, 모세관 전압: 3000V, 건조 가스 유속: 12 L/분, 분무기 압력 60 psig, 건조 가스 온도: 350℃, 프래그멘터(Fragmentor) 70, MS 스캔: MS 범위 100-800(포지티브 및 네거티브 모드), MS 내로의 흐름 0.4 mL/분; 이동상 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10 mM 중탄산암모늄-함유 물; 이동상 B: 10 mM 중탄산암모늄-함유 물 pH = 9.0; 유속: 0.8 mL/분; 선형 그래디언트: t=0분 5% A, t = 3.5분 98% A, t=6분 98% A; 컬럼: Phenomenex Gemini NX(C18, 50x2.0 mm, 입자 크기: 3 ㎛); 컬럼 온도: 25℃; 검출 DAD: 파장 220-320 nm.
LCMS 조건 2 ("LCMS (2)"): 장치 기구: Agilent 1260 Bin. 펌프: G1312B, 탈가스장치; 오토샘플러, ColCom, DAD: Agilent G1315D, 220-320 nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-800, ELSD Alltech 3300 가스 유속 1.5 mL/분, 가스 온도: 40℃; MS 파라메터: 소스: ESI, 모세관 전압: 3000V, 건조 가스 유속: 12 L/분, 분무기 압력 60 psig, 건조 가스 온도: 350℃, 프래그멘터 70, MS 스캔: MS 범위 100-800(포지티브 및 네거티브 모드), MS 내로의 흐름 0.4 mL/분; 이동상 A: 0.1% 포름산-함유 아세토니트릴; 이동상 B: 0.1% 포름산-함유 물; 유속: 1 mL/분; 선형 그래디언트: t=0분 5% A, t=1.6분 98% A, t=3분 98% A; 컬럼: Waters XSelect(C18, 30x2.1 mm, 입자 크기 3.5 ㎛); 컬럼 온도: 35℃; 검출 DAD: 파장 220-320 nm.
GCMS:
GCMS 조건 장치: Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra; 캐리어 가스: He; 컬럼 유속: 1.5mL/분; 인젝터: 250℃; 분리비:100:1; 컬럼: HP-5MS 15 mx0.25 mmx0.25 um; 필름: 40℃(유지 3분)에서 250℃(유지 3분)까지, 속도 25℃/분
cSFC 분석:
cSFC 분석 조건: 유속: 3mL/분; 파장: 220 nm; 및 컬럼 온도: 35℃를 하기 특정 조건 각각에 대해 사용하였다:
cSFC 분석 조건 A("cSFC 분석 (A)"): 컬럼: Chiralpak OD-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 에탄올 5% 내지 40%(0.05% 디에틸아민 ("DEA").
cSFC 분석 조건 B("cSFC 분석 (B)"): 컬럼: Chiralpak OD-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 메탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 C("cSFC 분석 (C)"): 컬럼: Chiralpak OD-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 40% 에탄올(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 D("cSFC 분석 (D)"): 컬럼: Chiralpak AY-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 에탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 E("cSFC 분석 (E)"): 컬럼: Chiralpak OJ-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 에탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 F("cSFC 분석 (F)"): 컬럼: Chiralpak OJ-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 메탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 G("cSFC 분석 (G)"): 컬럼: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 에탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
cSFC 분석 조건 H("cSFC 분석 (H)"): 컬럼: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: CO2중의 메탄올 5% 내지 40%(0.05% DEA).
최종 화합물과 연관된 염(즉 염 착체)이 존재하는 것을 나타내는 하기 제조된 최종 화합물 각각에 대해서는, 최종 화합물에 포함된 염의 상세한 몰 당량은, 특정되지 않는 한 결정하지 않았다.
일반 절차 A1: N-히드록시이미도일 클로라이드의 합성.
Figure pct00006
디클로로메탄(1.2-2.5 mL/mmol 알데히드) 중의 알데히드1 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드(1.3-2 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(3x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 옥심 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하거나 또는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
0℃의 디클로로메탄(10 mL) 중의 상기 옥심 중간체(1 당량)의 용액에, N,N -디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 N-클로로숙신이미드(1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, N-히드록시이미도일 클로라이드 중간체를 수득하였으며, 이것을 조생성물로서 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 절차 A2: N-히드록시이미도일 클로라이드의 합성.
Figure pct00007
실온의 에탄올/물(8/1, v/v 첨가) 중의 알데히드의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드(2 당량) 및 소듐 아세테이트(3 당량)을 첨가하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 옥심 생성물을 수득하고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실온의 N,N-디메틸포름아미드 중의 상기 옥심의 용액에, N-클로로숙신이미드(1 당량)을 첨가하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 반응물을 1시간 또는 그 이상 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여 입자들을 제거하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수(2x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 생성물을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1A: 7-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-아민(A-1)
Figure pct00008
실온의 건조 N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중의 N-히드록시아세트아미드(3.6 g, 48 mmol)의 용액에, 포타슘 t-부톡사이드(5.4 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 3-클로로-2-플루오로벤조니트릴(5.0 g, 32 mmol)을 첨가하고, 교반을 4.5시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 염수(60 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL)의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물 A-1(3.9 g, 수율 73%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.82-7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.61(s,2H).
실시예 2A: 6-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-아민(A-2)
Figure pct00009
실온의 건조 N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중의 N-히드록시아세트아미드(3.1 g, 41 mmol)의 용액에, 포타슘 t-부톡사이드(4.6 g, 41 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4-클로로-2-니트로벤조니트릴(5.0 g, 27 mmol)을 첨가하고, 교반을 4.5시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 염수(60 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL)의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물 A-2(3.1 g, 수율 66%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.84-7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.33-7.31(dd,J=1.2Hz,J=8.8Hz,1H),6.52(s,2H).
실시예 3A: 5-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-아민 (A-3)
Figure pct00010
실온의 건조 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 N-히드록시아세트아미드(2.2 g, 29 mmol)의 용액에, 포타슘 t-부톡사이드(3.2 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴(3.0 g, 19 mmol)을 첨가하고, 교반을 4.5시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수(5 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1]로 정제하여 백색 고체로서 화합물 A-3(1.5 g, 수율 31%)을 수득하였다.
실시예 4A: 6-시클로프로필벤조[d]이소옥사졸-3-아민(A-4)
Figure pct00011
질소 하에 실온의 톨루엔(10 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물 중의 6-브로모벤조[d]이소옥사졸-3-아민(1.0 g, 4.7 mmol) 및 시클로프로필보론산(0.81 g, 9.4 mmol)의 용액에, 인산칼륨(1.0 g, 9.4 mmol), 팔라듐 아세테이트(53 mg, 0.2 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(0.11 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 A-4(0.59 g, 수율 72%)를 수득하였다. LCMS (B): tR=0.684분, (ES+) m/z (M+H)+ = 175.1. 1H-NMR(CD3OD,, 400 MHz): δ 7.40-7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
실시예 5A: 6-메톡시벤조[d]이소옥사졸-3-아민(A-5)
Figure pct00012
실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 N-히드록시아세트아미드(3.2 g, 42 mmol)의 용액에, 포타슘 t-부톡사이드(6.6 g, 59 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 4-메톡시-2-니트로벤조니트릴(3.0 g, 17 mmol)을 첨가하고, 교반을 16시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-5(2.0 g, 수율 72%)을 수득하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=165.1,tR=1.164분.
실시예 6A: 3,4-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드 옥심(A-6)
Figure pct00013
디클로로메탄(10 mL) 중의 3,4-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드(2.0 g, 9.5 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(0.98 g, 14 mmol.) 및 트리에틸아민(2.0 mL, 14 mmol.)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(3x20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 화합물 A-6(1.5 g, 백색 고체, 수율 69%)을 수득하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=208.0.tR=0.81분.
실시예 7A: 3,4-디클로로-2-플루오로벤조니트릴(A-7)
Figure pct00014
톨루엔(50 mL) 중의 화합물 A-6(1.5 g, 7.2 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드(0.90 g, 7.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하여 백색 고체로서 화합물 A-7(0.80 g, 수율 58%)을 수득하였다. 1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.73(m,1H),7.62-7.60(m,1H).
실시예 8A: 6,7-디클로로벤조[d]이소옥사졸-3-아민(A-8)
Figure pct00015
실온의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 N-히드록시아세트아미드(1.4 g, 19 mmol)의 용액에, 포타슘 t-부톡사이드(2.1 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, 화합물 A-7을 첨가하고, 교반을 12시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 염수 내에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/석유 에테르에서 재결정하여 백색 고체로서 화합물 A-8(1.0 g, 수율 50%)을 수득하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=203.1.tR=0.73분.
실시예 9A: 2-클로로-6-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-10)
Figure pct00016
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-10을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-9(790 mg, 백색 고체, 수율 72%)를 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 6.37 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다.
화합물 A-10(0.3 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-9(0.4 g, 2.3 mmol)로부터 제조하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.7.
실시예 10A: 2,4-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (A-12)
Figure pct00017
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-12를 2,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-11(2.0 g, 백색 고체, 수율 90%)을 2,4-디플루오로벤즈알데히드(2.0 g, 14 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=158.1,tR=0.598분.
화합물 A-12(1.4 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-11(1.0 g, 6.4 mmol)로부터 제조하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.6.
실시예 11A: 4-시아노-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-14)
Figure pct00018
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-14를 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴로부터 제조하였다:
화합물 A-13(2.7 g, 백색 고체, 수율 82%)을 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴(3.0 g, 20 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=165.1,tR=0.538분.
화합물 A-14(0.30 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-13(0.40 g, 2.4 mmol)으로부터 제조하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.6.
실시예 12A: 2-플루오로-N-히드록시-4-(메틸설포닐)벤즈이미도일 클로라이드(A-16)
Figure pct00019
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-16을 2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-15(1.8 g, 백색 고체, 수율 81%)를 2-플루오로-4-(메틸설포닐) 벤즈알데히드(2.0 g, 9.9 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=8:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=218.1,tR=0.798분.
화합물 A-16(0.6 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-15(1.0 g, 4.6 mmol)로부터 제조하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.5.
실시예 13A: 1-(tert-부틸)-3-플루오로벤젠(A-17)
Figure pct00020
40% 플루오르화붕산(40 mL)에 3-tert-부틸아닐린(5.5 g, 37 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. 물(10 mL) 중의 아질산나트륨(4.1 g, 59 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 및 25℃에서 20분 동안 교반하였으며, 고형물의 형성을 초래하였다. 상기 고형물을 여과로 수집하고, 40% 플루오르화붕산(10 mL), 에탄올(5 mL) 및 n-헥산(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 테트라히드로푸란(60 mL)에 용해시키고, 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0]로 정제하여 황색 오일로서 화합물 A-17(4.0 g, 수율 71%)을 수득하였다.
실시예 14A: 4-(tert-부틸)-2-플루오로벤즈알데히드(A-18)
Figure pct00021
-70℃에서 무수 테트라히드푸란(25 mL) 중의 화합물 A-17(1.9 g, 12 mmol)의 용액에, sec-부틸리튬(12 mL, 펜탄 중의 1.3 N, 15 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N,N-디메틸포름아미드(3.6 g, 49 mmol)을 첨가하고, 교반을 -70℃에서 1시간 더 계속하였다. 완료시에, 혼합물을 수성 염화암모늄(20 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=15:1]로 정제하여 황색 오일로서 화합물 A-18(2.0 g, 수율 91%)을 수득하였다.
실시예 15A: 4-(tert-부틸)-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-20)
Figure pct00022
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-20을 화합물 A-18로부터 제조하였다:
화합물 A-19(0.35 g, 백색 고체, 수율 73%)를 화합물 A-18(0.45 g, 2.5 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1]로 정제하였다. LCMS (DD): (ES+)m/z(M+H)+=196.2,tR=0.835분.
화합물 A-20(0.30 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-19(0.35 g, 1.8 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 16A: (4,5-디클로로-2-플루오로페닐)메탄올(A-21)
Figure pct00023
0℃에서 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 4,5-디클로로-2-플루오로-벤조산(5.0 g, 24 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물(1 M, 60 mL, 60 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. TLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 얻어진 용액을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(10 mL)로 조심스럽게 켄칭한 다음, 진공 하에 농축하여, 황색 오일로서 화합물 A-21(4.50 g, 수율 85%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (DD): (ES+)m/z(M+H)+=176.9,tR=0.859분.
실시예 17A: 4,5-디클로로-2-플루오로벤즈알데히드(A-22)
Figure pct00024
디클로로메탄(40 mL) 중의 화합물 A-21(2.8 g, 14 mmol) 및 이산화망간(12 g, 143 mmol)의 혼합물을, TLC 분석이 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하여 백색 고체로서 화합물 A-22(2.0 g, 수율 73%)을 수득하였다.
실시예 18A: 4,5-디클로로-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-24)
Figure pct00025
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-24를 화합물 A-22로부터 제조하였다:
화합물 A-23(3.0 g, 백색 고체, 수율 80%)을 화합물 A-22(3.5 g, 18 mmol)로부터 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (DD): (ES+)m/z(M+H)+=207.9,tR=0.931분.
화합물 A-24(0.30 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-23(0.30 g, 1.4 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 19A: 2-플루오로-N-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일 클로라이드(A-26)
Figure pct00026
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-26를 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시) 벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-25(0.93 g, 백색 고체, 조생성물)를 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(1.0 g, 4.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(1.0 g, 14 mmol)로부터, 트리에틸아민이 없는 에탄올(12 mL) 및 물(2.4 mL)의 혼합물을 용매로서 디클로로메탄 대신에 사용하여 제조하였다. 반응 시간은 2.5시간이었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (DD): (ES+)m/z(M+H)+=224.0,tR=0.953분.
화합물 A-26(0.63 g의 황색 오일, 조생성물)을 화합물 A-25(0.55 g, 2.5 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(0.40g, 3.0 mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 3시간이었다. LCMS (B): tR=0.836분, (ES+)m/z(M+H)+=258.0.
실시예 20A: 2,3-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-28)
Figure pct00027
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-28을 2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-27(1.0 g, 백색 고체, 수율 90%)을 2,3-디플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 7.0 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다.
화합물 A-28(1.2 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-27(1.0 g, 6.4 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 21A: 2,5-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-30)
Figure pct00028
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-30을 2,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-29(1.0 g, 백색 고체, 조생성물)를 2,5-디플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 7.0 mmol)로부터 14시간의 반응 시간을 사용하여 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=158.0,tR=0.559분.
화합물 A-30(1.0 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-29(1.0 g, 6.4 mmol)로부터 12시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.7.
실시예 22A: 2,6-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-32)
Figure pct00029
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-32를 2,6-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-31(1.1 g, 백색 고체, 수율 99%)을 2,4-디플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 7.0 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=158.1,tR=0.838분.
화합물 A-32(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-31(0.50 g, 3.2 mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 16시간이었다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.45.
실시예 23A: 2,3-디플루오로-N-히드록시-4-메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-34)
Figure pct00030
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-34를 2,3-디플루오로-4-메틸벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-33(1.0 g, 백색 고체, 수율 91%)을 2,3-디플루오로-4-메틸벤즈알데히드(1.0 g, 6.4 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=172.1,tR=1.279분.
화합물 A-34(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-33(0.50 g, 3.2 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 시간은 16시간이었다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.5.
실시예 24A: 2,3,4-트리플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-36)
Figure pct00031
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-36을 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-35(0.80 g, 백색 고체, 수율 73%)를 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 6.3 mmol)(반응 시간은 12시간임)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+) m/z (M+H)+ = 176.1, tR=0.68분.
화합물 A-36(0.35 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-35(0.40 g, 2.3 mmol)로부터 12시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 7:1]: Rf = 0.6.
실시예 25A: (2,5-디플루오로-4-메틸페닐)메탄올(A-37)
Figure pct00032
0℃의 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 4,5-디클로로-2-플루오로-벤조산(2.75 g, 16 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착체(1 M, 40 mL, 40 mmol)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 용액을 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응물을 메탄올(10 mL)으로 조심스럽게 켄칭한 다음, 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 화합물 A-37(2.0 g, 조생성물)을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (J): (ES+) m/z (M+H)+ = 159.1, tR=1.12분.
실시예 26A: 2, 5-디플루오로-4-메틸벤즈알데히드(A-38)
Figure pct00033
디클로로메탄(20 mL) 중의 화합물 A-37(2.5 g, 16 mmol) 및 이산화망간(14 g, 0.16 mol)의 혼합물을 30℃에서 46시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 화합물 A-38(2.0 g, 조생성물)을 수득하였다. LCMS (J): (ES+) m/z (M+H)+ = 157.1, tR=1.28분.
실시예 27A: 2,5-디플루오로-N-히드록시-4-메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-40)
Figure pct00034
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-40을 화합물 A-38로부터 제조하였다:
화합물 A-39(2.3 g, 조생성물)를 화합물 A-38(2.5 g, 16 mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 15시간이었다.
화합물 A-40(1.2 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-39(1.0 g, 5.8 mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 14 시간이었다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]: Rf = 0.5.
실시예 28A: 4-클로로-2-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 (A-41)
Figure pct00035
-78℃의 무수 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 1-클로로-3-플루오로-2-메틸벤젠(10 g, 69 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(2 M in 테트라히드로푸란, 0.10 mol, 50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드(0.21 mol, 15 g)를 첨가하고, 교반을 -78℃에서 1.5시간 동안 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 A-41(12 g, 조생성물)을 수득하였다.
실시예 29A: 4-클로로-2-플루오로-N-히드록시-3-메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-43)
Figure pct00036
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-43을 화합물 A-41로부터 제조하였다:
화합물 A-42(1.1 g 조생성물)를 화합물 A-41(12 g, 70 mmol)로부터 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ11.68(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.34-7.32(m,1H),2.28(s,3H).
화합물 A-43(0.52 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-42(0.50 g, 2.7 mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 14 시간이었다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]: Rf = 0.5.
실시예 30A: 4-클로로-2-플루오로-N-히드록시-3-메톡시벤즈이미도일 클로라이드(A-45)
Figure pct00037
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-45를 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-44(0.49 g, 백색 고체, 조생성물)을 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(0.50 g, 2.7 mmol)로부터 15시간의 반응 시간으로 제조하였다.
화합물 A-45(0.47 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-44(0.45 g, 2.2 mmol)로부터 16시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.7.
실시예 31A: 4-클로로-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(A-46)
Figure pct00038
-70℃의 1-클로로-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.50 g, 2.5 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 2 M, 3.8 mmol, 1.9 mL)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드(0.55 g, 7.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 교반을 -70℃에서 1시간 더 계속하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1]로 정제하여, 황색 고체로서 A-46(0.40 g, 수율 70%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ10.28(s,1H),7.95-7.90(t,J=10.0Hz,1H),7.40-7.37(d,J=11.2Hz,1H).
실시예 32A: 4-클로로-2-플루오로-N-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미도일 클로라이드(A-48)
Figure pct00039
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-48을 화합물 A-46으로부터 제조하였다:
화합물 A-47(0.40 g, 황색 고체, 수율 62%)을 화합물 A-46(0.60 g, 2.7 mmol)로부터 14시간의 반응 시간으로 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 A-48(0.40 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-47(0.38 g, 1.6 mmol)로부터 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]. Rf = 0.6.
실시예 33A: (3-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐)메탄디올(A-49)
Figure pct00040
-70℃의 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠(6.0 g, 29 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란/n-헵탄 중의 2 M, 22 mL, 43 mmol)를 적가하였다. 얻어진 용액을 -70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N,N -디메틸포름아미드(4.2 g, 57 mmol)를 천천히 첨가하고, 교반을 -70℃에서 0.5시간 동안 계속하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1, Rf=0.6]에 의한 반응 완결 시에, 반응물을 0 ℃의 포화 수성 염화암모늄(2 mL)으로 켄칭하고 아세테이트 에틸(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출액을 농축하여 황색 고체로서 화합물 A-49(4.0 g, 수율 58%)을 수득하였다. 1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.64-7.57(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.02(s,1H).
실시예 34A: (3-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올(A-50)
Figure pct00041
0℃의 메탄올(10 mL) 중의 화합물 A-49(2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.64 g, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 되게 하고, TLC 가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1, Rf=0.4], 1시간 더 교반하였다. 반응물을 0℃에서 2 N 염산(2 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황색 오일로서 화합물 A-50(2.0 g, 조생성물)를 수득하였다. 1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.50-7.46(m,1H),7.17-7.13(m,1H),4.89(s,2H).
실시예 35A: (4-클로로-3-시클로프로필-2-플루오로페닐)메탄올(A-51)
Figure pct00042
디옥산(8.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 화합물 A-50(2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에, 인산칼륨(5.3 g, 25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(0.61 g, 0.84 mmol) 및 시클로프로필보론산(1.1 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하여 황색 오일로서 화합물 A-51(1.2 g, 두 단계 수율 72%)을 수득하였다. GCMS: tR=9.103분, 199.9, (EI) m/z (M)+.
실시예 36A: 4-클로로-3-시클로프로필-2-플루오로벤즈알데히드(A-52)
Figure pct00043
톨루엔(40 mL) 중의 화합물 A-51(1.2 g, 6.0 mmol) 및 이산화망간(11 g, 0.12 mol)의 혼합물을, TLC 분석으로 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하여 황색 오일로서 화합물 A-52(0.6 g, 조생성물)을 수득하였다. LCMS (B): (ES+) m/z (M+H)+ = 199.0, tR= 0.827분.
실시예 37A: 4-클로로-3-시클로프로필-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-54)
Figure pct00044
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-54를 화합물 A-52로부터 제조하였다:
화합물 A-53(0.45 g, 백색 고체, 두 단계 수율 93%)을 화합물 A-52(0.45 g, 2.3 mmol)로부터 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.15-7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H).
화합물 A-54(0.50 g, 무색 오일, 조생성물)를 화합물 A-53(0.40 g, 1.7 mmol)으로부터 16시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.5.
실시예 38A: 4-클로로-2,6-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-56)
Figure pct00045
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-56을 4-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-55(0.50 g, 백색 고체, 수율 92%)를 4-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드(0.50 g, 2.8 mmol)로부터 12시간의 반응 시간으로 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (B): tR=0.678분, 192.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ8.27(s,1H),8.21(s,1H),7.03-7.00(m,2H).
화합물 A-56(0.80 g의 무색 오일, 조생성물)을 화합물 A-55(0.80 g, 4.2 mmol)로부터 16시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.70.
실시예 39A: 2,4-디클로로-6-플루오로벤즈알데히드(A-57)
Figure pct00046
-70℃의 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 1,3-디클로로-5-플루오로벤젠(2.0 g, 12 mmol)의 용액에, 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 2 M, 18 mmol., 9.1 mL)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드(1.8 g, 24 mmol)를 천천히 첨가하고, 교반을 -70℃에서 0.5시간 더 계속하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30 : 1]로 정제하여 황색 고체로서 A-57(1.5 g, 수율 64%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ10.41(s,1H),7.934(s,1H),7.18-7.16(d,J=10.0Hz,1H).
실시예 40A: 2,4-디클로로-6-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-59)
Figure pct00047
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-59를 화합물 A-57로부터 제조하였다:
화합물 A-58(0.75 g, 백색 고체, 수율 90%)을 화합물 A-57(0.77 g, 7.0 mmol)로부터 3시간의 반응 시간으로 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=207.9,tR=0.628분.
화합물 A-59(0.35 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-58(0.30 g, 1.4 mmol)로부터 12시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.8.
실시예 41A: 2,3-디플루오로-N-히드록시-4-메톡시벤즈이미도일 클로라이드(A-61)
Figure pct00048
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-61를 2,3-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-60(0.50 g, 백색 고체, 수율 92%)을 2,3-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(0.50 g, 2.9 mmol)로부터 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]로 정제하였다.
화합물 A-61(0.50 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-60(0.40 g, 2.1 mmol)으로부터 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]: Rf = 0.5.
실시예 42A: 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(A-62)
Figure pct00049
-78℃의 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 2-클로로-1-플루오로-3-메톡시-벤젠(1.5 g, 9.3 mmol)의 용액에, 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 2 M, 7.0 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드(2.1 g, 28 mmol)를 첨가하고, 교반을 -78℃에서 2.5 시간 동안 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 화합물 A-62(0.40 g, 수율 23%)을 수득하였다.
실시예 43A: 3-클로로-2-플루오로-N-히드록시-4-메톡시벤즈이미도일 클로라이드(A-64)
Figure pct00050
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-64를 화합물 A-62로부터 제조하였다:
화합물 A-63(0.43 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-62(0.40 g, 2.1 mmol)로부터 12시간의 반응시간으로 제조하였다.
화합물 A-64(0.45 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-63(0.43 g, 2.1 mmol)으로부터 15시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.7.
실시예 44A: 3-클로로-2-플루오로-4-메틸벤즈알데히드(A-65)
Figure pct00051
-70℃의 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 2-클로로-1-플루오로-3-메틸-벤젠(1.0 g, 6.9 mmol)의 용액에, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 N, 3.3 mL, 8.3 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, N,N -디메틸포름아미드(2.0 g, 28 mmol)를 첨가하고, 교반을 -70℃에서 0.5시간 더 계속하였다. 완료시에, 혼합물을 염화암모늄(40 mL) 용액 내에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 화합물 A-65(1.2 g, 수율 86%)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=173.0,tR=0.508분.
실시예 45A: 3-클로로-2-플루오로-N-히드록시-4-메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-67)
Figure pct00052
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-67을 화합물 A-65로부터 제조하였다:
화합물 A-66(1.1 g, 백색 고체, 수율 85%)를 화합물 A-65(1.2 g, 7.0 mmol)로부터 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]로 정제하였다. 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.20(s,1H),7.61-7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.09-7.07(d,J=8.0Hz,1H).
화합물 A-67(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-66(0.50 g, 2.7 mmol)으로부터 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]: Rf = 0.5.
실시예 46A: 1-브로모-2-플루오로-4-이소프로폭시벤젠(A-68)
Figure pct00053
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-페놀(5.0 g, 26 mmol), 2-브로모프로판(6.4 g, 52 mmol) 및 탄산칼륨(29 g, 0.21 mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1]로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 A-68(5.0 g, 수율 82%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ7.42-7.38(t,J=8.8Hz,1H),6.71-6.68(dd,J=10.8Hz,J=2.8Hz,1H),6.62-6.59(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),1.36-1.34(d,J=6.0Hz,6H).
실시예 47A: 2-플루오로-4-이소프로폭시벤즈알데히드(A-69)
Figure pct00054
-70℃의 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 A-68(1.5 g, 6.4 mmol)의 용액에, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 3.1 mL, 7.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드(1.4 g, 19 mmol)를 천천히 첨가하고, 교반을 -70℃에서 0.5시간 더 계속하였다. 완료시에, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(30 mL)으로 천천히 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축하여, 담황색 고체로서 화합물 A-69(1.0 g, 수율 85%)를 수득하였다.
실시예 48A: 2-플루오로-N-히드록시-4-이소프로폭시벤즈이미도일 클로라이드(A-71)
Figure pct00055
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-71을 화합물 A-69로부터 제조하였다:
화합물 A-70(0.90 g, 담황색 고체, 수율 83%)을 화합물 A-69(1.0 g, 5.5 mmol)로부터 14시간의 반응 시간으로 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1]로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.67-7.62(t,J=8.4Hz,1H),6.72-6.69(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),4.62-4.52(m,1H),1.38-1.37(m,6H).
화합물 A-71(0.80 g, 황색 고체, 조생성물)을 화합물 A-70(0.60 g, 3.0 mmol)으로부터 16시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.5.
실시예 49A: 4-에톡시-2-플루오로벤즈알데히드(A-72)
Figure pct00056
N,N -디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드(3.0 g, 21 mmol) 및 요오도에탄(5.0 g, 32 mmol)의 혼합물에, 탄산칼륨(4.4 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 화합물 A-72(3.4 g, 조생성물)를 수득하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=169.2,tR=0.649분.
실시예 50A: 4-에톡시-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-74)
Figure pct00057
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-74를 화합물 A-72로부터 제조하였다:
화합물 A-73(1.0 g, 백색 고체, 두 단계 수율 92%)을 화합물 A-72(1.0 g, 6.0 mmol)로부터 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=184.2,tR=0.757분.
화합물 A-74(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-73(0.50 g, 2.9 mmol)으로부터 16시간의 반응 시간으로 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.7.
실시예 51A: 6-클로로-2-플루오로-3-formyl벤조니트릴(A-75)
Figure pct00058
질소 하에 -70℃의 무수 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(5.0 g, 32 mmol)의 혼합물에, 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란/n-헵탄 중의 2.0 M, 24 mL, 48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, N,N -디메틸포름아미드(3.5 g, 48 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 더 교반한 다음, 0℃의 포화 염화암모늄 용액(500 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-75(1.0 g, 수율 17%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.33(s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H).
실시예 52A: 4-클로로-3-시아노-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-77)
Figure pct00059
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-77을 화합물 A-75로부터 제조하였다:
화합물 A-76(0.36 g, 백색 고체, 수율 33%)을 화합물 A-75(0.20 g, 1.1 mmol, 5 배치)로부터 2시간의 반응 시간으로 0℃에서 제조하고, 분취-TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ8.31(s,1H),8.00(t,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H).
화합물 A-77(0.50 g의 황색 오일, 조생성물)을 화합물 A-76(0.31 g, 1.3 mmol)로부터 디클로로메탄에서 제조하고, 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.61.
실시예 53A: 3-클로로-2,4-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-79)
Figure pct00060
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-79를 3-클로로-2,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-78(0.90 g, 백색 고체, 수율 83%)을 3-클로로-2,4-디플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 5.7 mmol)로부터 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 A-79(0.80 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-78(0.90 g, 4.7 mmol)로부터 16시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]: Rf = 0.75.
실시예 54A: 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드(A-80)
Figure pct00061
N,N -디메틸아세트아미드(200 mL) 중의 2,4-디플루오로벤즈알데히드(14 g, 1.0 mol), 1H-피라졸(6.8 g, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨(14 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 200℃에서 10분 동안 교반하였다. TLC[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]는 출발물질이 소모되고 2개의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(5 x 150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(TFA, 장치: HPLC-B. 컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250x50mmx10 ㎛. 조건: 0.1% TFA-ACN)로 정제하고 동결건조하여 백색 고체로서 화합물 A-80(3.5 g, 수율 18%)을 수득하였다. LCMS (D): (ES+)m/z(M+H)+=191.1,tR=1.271분.
실시예 55A: 2-플루오로-N-히드록시-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈이미도일 클로라이드(A-82)
Figure pct00062
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-82를 화합물 A-80으로부터 제조하였다:
화합물 A-81(0.75 g, 백색 고체, 수율 90%)을 화합물 A-80(1.0 g, 5.3 mmol)으로부터 3시간의 반응 시간으로 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]로 정제하였다. LCMS (Y): (ES+)m/z(M+H)+=206.2,tR=0.666분.
화합물 A-82(0.40 g, 백색 고체, 조생성물)를 화합물 A-81(0.30 g, 1.5 mmol)로부터 12시간의 반응 시간으로 제조하였다. [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.62.
실시예 56A: 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트(A-83)
Figure pct00063
메탄올(120 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-벤조산(10 g, 46 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(33 g, 0.28 mol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여, 화합물 A-83(11 g, 조생성물)을 황색 고체로 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC [석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.80.
실시예 57A: 4-브로모-3-플루오로벤조히드라지드(A-84)
Figure pct00064
메탄올(200 mL) 중의 화합물 A-83(11 g, 조생성물) 및 히드라진 히드레이트(23 g, 0.46 mol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 화합물 A-84(5.0 g, 조생성물)를 수득하였다.
실시예 58A: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(A-85)
Figure pct00065
화합물 A-84(4.0 g, 조생성물) 및 트리에틸오르토아세테이트(2.5 g, 17 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완료시에, 혼합물을 물(40 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-85(3.7 g, 3단계 수율 39%)을 수득하였다. 1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.85(m,2H),7.79-7.77(m,1H),2.65(m,3H).
실시예 59A: 2-(3-플루오로-4-비닐페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(A-86)
Figure pct00066
테트라히드로푸란(9.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 화합물 A-85(3.3 g, 13 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보라누이드(2.1 g, 15 mmol) 및 탄산세슘(13 g, 39 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀(0.34 g, 1.3 mmol) 및 염화팔라듐(0.23 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 내지 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-86(2.3 g, 수율 88%)을 수득하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=205.1,tR=0.730분.
실시예 60A: 2-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드(A-87)
Figure pct00067
테트라히드로푸란(50 mL) 및 물(25 mL) 중의 화합물 A-86(1.5 g, 7.2 mmol), 과요오드산나트륨(3.1 g, 14 mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.5 g, 21 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(18 mg, 72 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 수성 소듐티오설페이트(20 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-87(1.3 g, 수율 88%)을 수득하였다. LCMS (M): (ES+)m/z(M+H)+=207.1,tR=0.705분.
실시예 61A: 2-플루오로-N-히드록시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈이미도일 클로라이드(A-89)
Figure pct00068
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-89를 화합물 A-87로부터 제조하였다:
화합물 A-88(0.50 g, 황색 고체, 수율 34%)을 화합물 A-87(1.4 g, 6.6 mmol)로부터 제조하고 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=222.1,tR=0.657분.
화합물 A-89(0.60 g, 황색 고체, 조생성물)를 화합물 A-88(0.50 g, 2.3 mmol)로부터 제조하였다. TLC [석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1]: Rf = 0.60.
실시예 62A: 2-플루오로-3-메톡시-4-메틸벤즈알데히드(A-90)
Figure pct00069
물(10 mL) 및 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-3-메톡시-벤즈알데히드(3.0 g, 13 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(2.1 g, 17 mmol) 및 인산칼륨(5.5 g, 26 mmol)의 용액에, 디시클로헥실-[3-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐(0.51g, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 혼합물을 물(20 mL) 내에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여, 황색 고체로서 화합물 A-90(1.60 g, 조생성물)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=169.2,tR=0.640분.
실시예 63A: 2-플루오로-N-히드록시-3-메톡시-4-메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-92)
Figure pct00070
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-92를 화합물 A-90으로부터 제조하였다:
화합물 A-91(0.70 g, 황색 고체, 두 단계 수율 40%)을 화합물 A-90(1.6 g, 9.5 mmol)으로부터 12시간의 반응 시간을 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=184.2,tR=0.641분.
화합물 A-92(0.50 g, 황색 고체, 조생성물)를 화합물 A-91(0.50 g, 2.7 mmol)로부터 12시간의 반응 시간 및 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 제조하였다. TLC [석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1]: Rf = 0.70.
실시예 64A: 1-클로로-2-에톡시-3-플루오로벤젠(A-93)
Figure pct00071
N,N -디메틸포름아미드(20 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-페놀(2.0 g, 14 mmol, 요오도에탄(4.3 g, 27 mmol) 및 탄산칼륨(3.8 g, 27 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응물을 물(30 mL)로 희석하고 메틸 t-부틸 에테르(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1]로 정제하여 담황색 오일로서 화합물 A-93(1.5 g, 수율 63%)을 수득하였다.
실시예 65A: 1-클로로-2-에톡시-3-플루오로벤젠(A-94)
Figure pct00072
화합물 A-93(1.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 -70℃에서 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 2 M, 4.3 mL, 8.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N,N -디메틸포름아미드(1.7 g, 23 mmol)를 천천히 첨가하고, 교반을 -70℃에서 0.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출액을 진공 하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A-94(0.80 g, 수율 69%)를 수득하였다.
실시예 66A: 4-클로로-3-에톡시-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(A-96)
Figure pct00073
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-96를 화합물 A-94로부터 제조하였다:
화합물 A-95(90 mg, 황색 고체, 수율 84%)를 화합물 A-94(0.10 g, 0.49 mmol)로부터 제조하고, 반응물을 20℃에서 교반하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1]로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3,400MHz):δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.41(dd,J=7.2Hz,J=1.2Hz,1H),7.20-7.17(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),4.23-4.18(dd,J=14Hz,J=7.2Hz,1H),1.47-1.44(t,J=7.2Hz,1H).
화합물 A-96(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-95(0.45 g, 2.1 mmol)로부터 제조하고, 반응물을 20℃에서 교반하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 8:1]: Rf = 0.52.
실시예 67A: 2-플루오로-3,4-디메틸벤즈알데히드(A-97)
Figure pct00074
질소 하에 -70℃의 무수 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 테트라메틸에틸렌디아민(2.1 g, 18 mmol)의 혼합물에 tert-부틸리튬(1.3 M 펜탄 용액, 14 mL, 18 mmol)을 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 -70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수 테트라히드로푸란(12 mL) 중의 1-플루오로-2,3-디메틸-벤젠(2.0 g, 16 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수 테트라히드로푸란(8.0 mL) 중의 N,N -디메틸포름아미드(1.3 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하고, 적갈색 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 0℃의 아세트산(2.0 mL) 및 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 화합물 A-97(1.5 g, 수율 61%)을 수득하였다. TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1]: Rf = 0.61.
실시예 68A: 2-플루오로-N-히드록시-3,4-디메틸벤즈이미도일 클로라이드(A-99)
Figure pct00075
일반 절차 A1에 따라서, 화합물 A-99를 화합물 A-97로부터 제조하였다:
화합물 A-98(1.5 g, 황색 고체, 수율 90%)를 화합물 A-97(1.5 g, 9.9 mmol)로부터 12시간의 반응 시간으로 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피[석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1~5:1]로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.20(s,3H).
화합물 A-99(1.9 g, 황색 고체, 조생성물)을 화합물 A-98(1.0 g, 6.0 mmol)로부터 디클로로메탄 및 12시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다: TLC [석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1]: Rf = 0.43.
실시예 69A: 4-클로로-2,3-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (화합물-A-101)
Figure pct00076
일반 절차 A2에 따라서, 화합물 A-101을 4-클로로-2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-100(0.5 g, 수율 92%, (E)/(Z) 이성체의 11:1 혼합물)을 4-클로로-2,3-디플루오로벤즈알데히드(0.5 g, 2.8 mmol)로부터 9 mL의 에탄올/물 및 2시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로 제조하였다. LCMS (2): tR=1.910분, (ES+)m/z(M+H)+=191.9.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,주이성체) δ 11.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H).
화합물 A-101(99 mg, 수율 95%)을 화합물 A-100(100 mg, 0.5 mmol)으로부터 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 1시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.61-7.53(m,2H).
실시예 70A: 4-클로로-2,5-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(화합물-A-103)
Figure pct00077
일반 절차 A2에 따라서, 화합물 A-103을 4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-102(0.5 g, 수율 92%, (E)/(Z) 이성체의 8:1 혼합물)을 4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드(0.5 g, 2.8 mmol)로부터 7 mL의 에탄올/물 및 2시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로 제조하였다. LCMS (2): tR=1.907분, (ES+)m/z(M+H)+=192.0.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,주이성체 δ 11.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 2H).
화합물 A-103(99 mg, 수율 84%)을 화합물 A-102(100 mg, 0.5 mmol)로부터 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 16시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.89-7.74(m,2H).
실시예 71A: 4-브로모-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(화합물-A-105)
Figure pct00078
일반 절차 A2에 따라서, 화합물 A-105를 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-104(2.5 g, 수율 93%, (E)/(Z) 이성체의 9:1 혼합물)를 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(2.5 g, 12.3 mmol)로부터 45 mL의 에탄올/물 및 2시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,주이성체 δ 11.69 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H).
화합물 A-105(2.3 g, 수율 82%)을 화합물 A-104(2.4 g, 11.0 mmol)로부터 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 3일의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.73(dd,J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H).
실시예 72A: 4-클로로-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(화합물-A-107)
Figure pct00079
일반 절차 A2에 따라서, 화합물 A-107을 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
화합물 A-106(2.7 g, 수율 96%)을 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(2.6 g, 16.4 mmol)로부터 45 mL의 에탄올/물 및 1시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (2): tR=1.856분, (ES+)m/z(M+H)+=174.0.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.16(s,1H),7.87-7.63(m,1H),7.62-7.41(m,1H),7.31(d,J = 7.9 Hz, 1H).
화합물 A-107(2.7 g, 수율 84%)을 A-106(2.7 g, 15.6 mmol)로부터 25 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 1.5시간의 반응 시간을 사용하여 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.47-7.37(m,1H).
일반 절차 B1: 아미노-벤조이소옥사졸의 합성 및 키랄 분리.
Figure pct00080
25℃의 톨루엔(7 mL/mmol 벤조[d]이소옥사졸-3-아민) 중의 벤조[d]이소옥사졸-3-아민(1 당량) 및 퀴누클리딘-3-온(1.1 당량)의 용액에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드(9 당량)를 소량씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 에탄올(1 mL/mmol 벤조[d]이소옥사졸-3-아민)을 시린지를 통해 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(3.7 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하였으며, 그 결과, 고체가 생성되었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄(5 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 최초 여과에서 나온 여과 케이크를 메탄올에 슬러리화시키고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 건조 상태로 적접 증발시켰다. 상기 배치(batch) 둘 모두에서 나온 잔류물을 결합하고 4 N 염산(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 포화 탄산칼륨 용액을 첨가하여 상기 혼합물을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(5 x 50 mL)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 라세미체 아미노벤조이소옥사졸 생성물을 수득하였다.
키랄 분리: 3 내지 5 mL의 메탄올 중의 라세미체 아미노벤조이소옥사졸 생성물의 용액을 cSFC(Waters SFC Prep 80, 컬럼 온도: 25℃, 배압: 100 bar, 및 파장: 220 nm)에 의해 분리하였다. 수집된 분획들의 각각의 세트를 실온에서 농축하였다. 잔류물을 0.2 M 염산에 용해시키고 동결건조시켜 아미노벤조이소옥사졸 생성물의 각각의 에난티오머를 수득하였다.
일반 절차 C1: 아미노벤조이소옥사졸의 합성.
Figure pct00081
메탄올(7 mL/mmol 이미도일 클로라이드 중간체) 중의 N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 중간체(1 당량)를, 실온에서 메탄올(5 내지 10 mL/mmol 이미도일 클로라이드 중간체) 중의 아민 A-NH2(1.2내지 2 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC으로 정제하여 N-히드록시이미드아미드 중간체를 수득하였다.
N-히드록시이미드아미드 중간체 및 염기의 혼합물을, 적절한 용매 중에서, LCMS에 의해 반응이 완결되었다고 판정될 때까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC로 정제하여 아미노벤조이소옥사졸 생성물을 수득하였다.
일반 절차 C2: 아미노벤조이소옥사졸의 합성.
Figure pct00082
실온에서 메탄올(3 내지 5 mL/mmol 아민 A-NH2)중의 아민 A-NH2(1당량) 및 트리에틸아민(1 당량)의 용액에, 메탄올(3 내지 5 mL/mmol N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드) 중의 N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 또는 그 이상 동안 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-히드록시이미드 아미드 중간체를 수득하였다.
N-히드록시이미드아미드 중간체 및 염기의 혼합물을, 적절한 용매 중에서, LCMS에 의해 반응이 완결되었다고 판정될 때까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노벤조이소옥사졸 생성물을 수득하였다.
실시예 1: N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 (rac-1)
Figure pct00083
일반 절차 B1에 따라, rac-1을 벤조[d]이소옥사졸-3-아민(0.40 g, 3.0 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 44 내지 74% 아세토니트릴(0.5% NH3· H2O,v/v첨가)]로 정제하여 황색 고체로서 rac-1(70 mg, 수율 9%)을 수득하였다. LCMS (B): tR=1.179분, (ES+)m/z(M+H)+=244.2.
키랄 분리:
rac-1(27 mg, 0.11 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)에 의해 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 1-P1)(11 mg, 수율 41%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=5.521분, 순도: 100.00%; LCMS (B): tR=0.115분, (ES+)m/z(M+H)+=244.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.42-7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.26(t,J=7.6Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.43-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H);및
N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 1-P2)(11 mg, 수율 41%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=7.926분, 순도: 98.82%; LCMS (J): tR=1.150분, (ES+)m/z(M+H)+=244.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.90-7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.29(t,J=8.0Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.48-3.33(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.36(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.97-1.96(m,1H).
실시예 2: 7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-2)
Figure pct00084
일반 절차 B1에 따라, rac-2을 A-1(0.30 g, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 40 내지 70% 아세토니트릴(0.5% NH3 .H2O,v/v첨가)]로 정제하여 rac-2(170 mg, 수율 34%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (B): tR=0.617분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1.1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.55(m,1H),7.34-7.32(d,J=7.2Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.90-3.84(td,J=2.0Hz,J=13.2Hz,1H),3.44-3.38(m,4H),3.29-3.26(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.35-2.34(m,1H),2.16-2.12(m,2H),2.09-1.97(m,1H).
키랄 분리:
rac-2(170 mg, 0.6 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)에 의해 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 2-P1)(40 mg, 수율 47%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=6.113분, 순도: 100%; LCMS (B): tR=0.633분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.80-7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.67(t,J=8.0Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.44-3.35(m,4H),3.28-3.27(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.34-2.33(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.08-1.96(m,1H);및
7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 2-P2)(35 mg, 수율 41%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=7.304분, 순도: 100.00%; LCMS (B): tR=0.636분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.69-7.67(t,J=8.0Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.29-3.28(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.34-2.33(m,2H),2.14-2.11(m,1H),1.99-1.96(m,1H).
실시예 3:
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-3)의 제조
Figure pct00085
일반 절차 B1에 따라서, rac-3을 A-2(0.30 g, 1.8 mmol)로부터 제조하였다: 생성물을 분취-HPLC[장치: 분취-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x21.2 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 30 내지 55% 아세토니트릴(0.05% NH3 .H2O,v/v첨가)]로 정제하여 rac-3(210 mg, 수율 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (B): tR=0.631분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1.1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79-7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.61(d,J=7.6Hz1H),7.32-7.28(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.45-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.16-2.12(m,2H),2.10-1.98(m,1H);
키랄 분리:
rac-3(170 mg, 0.6 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 정제하여 다음 화합물을 수득하였다:
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 3-P1)(50 mg, 수율 59%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=5.617분, 순도: 99.33%; LCMS (B): tR=0.683분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.85-7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.32-7.29(dd,J=1.6Hz,J=8.8Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.43-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H);및
6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 3-P2)(32 mg, 수율 38%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=8.069분, 순도: 100.00%; LCMS (B): tR=0.681분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.85-7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.34-7.31(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.36-3.33(m,4H),3.46-3.37(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.98-1.97(m,1H).
(R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((R)-3)의 제조
Figure pct00086
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (R)-3을 화합물 A-107로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-107-1(144 mg, 수율 61%)을, A-107(165 mg, 0.8 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(100 mg, 0.8 mmol)으로부터 5 mL의 메탄올 및 1시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [클로로포름: 메탄올 = 1:0 내지 17:3]로 정제하였다. LCMS (1): tR=2.965분, (ES+)m/z(M+H)+=298.1.
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 화합물 (R)-A-107-1(101 mg, 0.3 mmol)의 용액에, 포타슘 tert-부톡시드(57 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 넣고 메탄올로 용리시켰다. 생성물을 메탄올 중의 3.5 M 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=1/0내지 9/1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-3(23 mg, 수율 24%), 백색 고체: cHPLC 분석 [cHPLC 분석 조건: 컬럼: Chiralcel OD-H, 250x4.6 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 헵탄/에탄올 = 8/2 중의 0.1% 디에틸아민; 검출: DAD (220-320 nm)] tR=4.505분, 순도: 100%; LCMS (1): tR=3.132분, (ES+) m/z (M+H)+ = 278.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ7.48-7.40(m,2H),7.24-7.19(m,1H),4.28(d,J=4.6Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.01-2.78(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.88-1.63(m,3H),1.58-1.38(m,1H).
실시예 4: 5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-4)
일반 절차 B1에 따라서, rac-4를 A-3(0.20 g, 1.2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC [장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 44-74% 아세토니트릴(0.5% NH3 .H2O,v/v첨가)]로 정제하여 rac-4 (45 mg, 수율 14%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (J): tR=1.346분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1.
키랄 분리:
rac-4(45 mg, 0.16 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC (컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 4-P1)(13 mg, 수율 29%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=5.053분, 순도: 100%; LCMS (B): tR=0.615분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.94(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.44-7.38(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.49-3.36(m,5H),2.56-2.55(m,1H),2.36-2.36(m,1H),2.13-2.12(m,2H),1.99-1.96(m,1H);및
5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 4-P2)(10 mg, 수율 22%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=6.445분, 순도: 98.3%; LCMS (B): tR=0.616분, (ES+)m/z(M+H)+=2278.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.92-7.92(d,J=1.6Hz,1H),7.57-7.55(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J=8.8Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.51-3.36(m,5H),2.56-2.55(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.15-2.11(m,2H),2.10-1.97(m,1H).
실시예 5: 6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-5)
Figure pct00088
일반 절차 B1에 따라서, rac-5를 6-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-아민(0.50 g, 3.4 mmol)으로부터 4당량 수소화붕소나트륨 및 제1 단계에 대해 16시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 44 내지 74% 아세토니트릴(0.5% NH3 .H2O,v/v첨가)]로 정제하여 rac-5(0.70 g, 수율 14%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (G): (ES+)m/z(M+H)+=258.0,tR=2.749분.
키랄 분리:
rac-5(0.10 g, 0.46 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 5-P1)(40 mg, 수율 40%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR=2.61분, 순도: 96.98%; LCMS (J): tR=1.21분, (ES+)m/z(M+H)+=258;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),4.17-4.15(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.48-3.27(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.50(m,3H),2.37-2.34(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,1H);및
6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 5-P2)(45 mg, 수율 45%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR=3.05분, 순도: 96.94%; LCMS (J): tR=1.22분, (ES+)m/z(M+H)+=258;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.48-3.27(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.50(m,3H),2.37-2.34(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.93(m,1H).
실시예 6: 6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-6)
Figure pct00089
일반 절차 B1에 따라서, rac-6을 A-4(0.20 g, 1.1 mmol)로부터 10 당량의 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-I; 컬럼: Xtimate C18 150x25 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하여 rac-6(150 mg, 수율 40%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (J): tR=1.425분, (ES+)m/z(M+H)+=278.1.1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.70-7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.06(m,1H),7.00-6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.79-3.77(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.88-2.81(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.78-1.76(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.79-0.77(m,2H);
키랄 분리:
rac-6(60 mg, 0.2 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AD-3 -100x4.6 mm, I.D., 3 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 6-P1)(21 mg, 수율 67%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=1.010분, 순도: 98.24%; LCMS (B): tR=0.649분, (ES+)m/z(M+H)+=284.2;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.70(m,1H),7.09(s,1H),7.02-7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.46-3.33(m,5H),2.53-2.52(m,1H),2.29(m,1H),2.10-2.06(m,3H),2.04(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.79-0.78(m,2H);및
6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 6-P2)(22 mg, 수율 73%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=1.633분, 순도: 95.20%; LCMS (B): tR=0.652분, (ES+)m/z(M+H)+=284.2;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.02-7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.46-3.33(m,5H),2.53-2.52(m,1H),2.34-2.33(m,1H),2.10-2.06(m,3H),1.93(m,1H),1.08-1.04(m,2H),0.80-0.77(m,2H).
실시예 7: 6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-7)
Figure pct00090
일반 절차 B1에 따라서, rac-7을 화합물 A-5(0.50 g, 3.1 mmol)로부터 제조하였다. 제1 단계는 110℃에서 48시간 동안, 제2 단계는 25℃에서 16시간 동안 실행되었다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-pack ODS-AQ 150x30mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 10 내지 40% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하여 rac-7(0.60 g, 수율 70%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (J): tR=1.135분, (ES+)m/z(M+H)+=274.1.
키랄 분리:
rac-7(0.30 g, 1.1 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm, I.D., 10 ㎛; 이동상: (CO2중의) 40% 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 7-P1)(40 mg, 수율 13%), 백색 고체: cSFC 분석 (B) tR=2.479분, 순도: 98.09%; LCMS (Q): tR=2.777분, (ES+)m/z(M+H)+=274.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.71(d,J=8.4Hz,1H),6.97-6.96(d,J=1.6Hz,1H),6.91-6.88(dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.82(m,1H),3.51-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.96-1.92(m,1H);및
6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 7-P2)(40 mg, 수율 13%), 백색 고체: cSFC 분석 (B) tR=2.771분, 순도: 97.76%; LCMS (Q): tR=2.770분, (ES+)m/z(M+H)+=2740.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.75-7.73(d,J=8.8Hz,1H),6.97-6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.91-6.88(dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),4.15-4.13(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.82(m,1H),3.52-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.92(m,1H).
실시예 8: N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-8)
Figure pct00091
일반 절차 B1에 따라서, rac-8을 6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(0.40 g, 2.0 mmol)로부터 4 당량의 수소화붕소나트륨 및 제1 단계에 대해 16시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC [장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 28 내지 58% 아세토니트릴(0.5% NH3 .H2O,v/v첨가)]로 정제하여 rac-8(0.15 g, 수율 24%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (G): (ES+)m/z(M+H)+=312.1,tR=2.84분.
키랄 분리:
rac-8(0.12 g, 0.46 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 8-P1)(35 mg, 수율 35%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR=2.66분, 순도: 99.42%; LCMS (J): tR=1.42분, (ES+)m/z(M+H)+=312.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09-8.04(m,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.47-3.37(m,5H),2.58-2.57(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.01-1.98(m,1H);및
N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 8-P2)(45 mg, 수율 45%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR=3.70분, 순도: 99.39%; LCMS (J): tR=1.42분, (ES+)m/z(M+H)+=312.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09-8.05(m,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.47-3.37(m,5H),2.59-2.56(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.19-2.11(m,2H),2.01-1.95(m,1H).
실시예 9: 6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민(rac-9)
Figure pct00092
일반 절차 B1에 따라서, rac-9를 A-8(0.26 g, 1.3 mmol)로부터 3 당량의 수소화붕소나트륨 및 제1 단계에 대해 10시간 및 제2 단계에 대해 2시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 44 내지 74% 아세토니트릴(0.5% NH3·H2O,v/v첨가)]로 정제하여, 백색 고체로서 rac-9 (0.10 g, 수율 40%)을 수득하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=311.9.tR=0.71분.
키랄 분리:
rac-9(0.10 g, 0.49 mmol)을 일반 절차 B1의 키랄 분리에 따라 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 분리하여 다음 화합물을 수득하였다:
6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머1 히드로클로라이드(화합물 9-P1)(50 mg, 수율 50%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR= 2.70분, 순도: 98.53%; LCMS (B): tR=0.68분, (ES+)m/z(M+H)+=312.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.51-3.37(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.94(m,1H);및
6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민-에난티오머2 히드로클로라이드(화합물 9-P2)(40 mg, 수율 40%), 백색 고체: cSFC 분석 (G) tR=3.44분, 순도: 99.72%; LCMS (B): tR=0.69분, (ES+)m/z(M+H)+=312.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.50-3.45(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.97(m,1H).
실시예 10: (R)-4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-10)
Figure pct00093
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-10을 화합물 A-10으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-10-1(0.1 g, 백색 고체, 두 단계 수율 42%)을 화합물 A-10(0.3 g, 1.46 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.25 g, 2.0 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 22 내지 52% 아세토니트릴 (0.5% NH3·H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=298,tR=0.866분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-10-1(100 mg, 0.34 mmol) 및 탄산칼륨(186 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 38 내지 68% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-10(30 mg, 수율 29%), 백색 고체: cSFC 분석 tR=2.97분, 순도: 96.01%; LCMS (EE): tR=2.55분, 278.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.54-7.53(t,J=8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.51-3.37(m,5H),2.63-2.61(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.16-2.10(m,2H),2.00-1.99(m,1H).
실시예 11: (R)-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-11)
Figure pct00094
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-11을 화합물 A-12로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-12-1(0.10 g, 백색 고체, 두 단계 수율 31%)을 화합물 A-12(0.20 g, 1.0 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.25 g, 2.0 mmol)로부터 N,N -디메틸포름아미드를 용매로서 메탄올 대신에 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 19 내지 49% 아세토니트릴(0.5% NH3· H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=282.1,tR=2.387분.
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 화합물 (R)-A-12-1(0.10 g, 0.36 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(60 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 12 내지 42% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-11(10 mg, 수율 10%), 황색 고체: cSFC 분석 (A) tR=4.76분, 순도: 100%; LCMS (J): tR=1.259분, (ES+)m/z(M+H)+=262.2;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.84(m,1H),7.25-7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.13-7.09(t,J=8.8Hz,1H),4.16-4.15(m,1H),3.89-3.83(t,J=11.6Hz,1H),3.42-3.38(m,4H),3.29(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.13-2.12(m,2H),1.96(m,1H).
실시예 12: (R)-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴 히드로클로라이드((R)-12)
Figure pct00095
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-12를 화합물 A-14로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-14-1(0.15 g, 백색 고체, 두 단계 수율 42%)을 화합물 A-14(0.30 g, 1.0 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.25 g, 2.0 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 19 내지 49% 아세토니트릴(0.5% NH3· H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=289.2,tR=0.928분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-14-1(0.13 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨(0.19 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 74% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-12(30 mg, 수율 23%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.15분, 순도: 99.44%; LCMS (EE): tR=2.39분, 269.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.08(d,J=8Hz,1H),7.94(s,1H),7.64-7.62(dd,J=8Hz,J=0.8Hz,1H),4.22-4.20(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.51-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.37-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H).
실시예 13:
제조: (R)-6-(메틸설포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-13)
Figure pct00096
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-13을 화합물 A-16으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-16-1(0.35 g, 담황색 고체, 두 단계 수율 49%)을, 화합물 A-16(0.30 g, 1.2 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.18 g, 1.4 mmol)으로부터, N,N -디메틸포름아미드를 용매로서 메탄올 대신에 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피[DCM : MeOH = 5:1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+)m/z(M+H)+=342.1,tR=0.894분.
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 화합물 (R)-A-16-1(0.10 g, 0.29 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(36 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-G; 컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP C18 250x80 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 1 내지 31% 아세토니트릴(0.2% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하고, 0.2 N 염산에 용해시키고, 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-13(15 mg, 수율 14%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=6.79분, 순도: 100%; LCMS (W): tR=0.740분, (ES+)m/z(M+H)+=322.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.12-8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.88-7.87(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.45-3.34(m,5H),3.21(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.04-1.93(m,1H).
제조: (S)-6-(메틸설포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-13)
Figure pct00097
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (S)-13을 화합물 A-16으로부터 제조하였다:
화합물 (S)-A-16-1(0.15 g, 담황색 고체, 두 단계 수율 36%)을 화합물 A-16(0.30 g, 1.2 mmol) 및 (S)-퀴누클리딘-3-아민(0.18 g, 1.4 mmol)로부터, N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 메탄올 대신에 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피[DCM / MeOH = 5/1]로 정제하였다. LCMS (B): (ES+) m/z (M+H)+ = 342.1, tR=0.852분.
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 화합물 (S)-A-16-1(0.30 g, 0.88 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(0.11 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-G; 컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP C18 250x80 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 1 내지 31% 아세토니트릴(0.2% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (S)-13(25 mg, 수율 9%), 백색 고체: cSFC 분석 (A) tR=8.80분, 순도: 100%; LCMS (W): tR=0.708분, (ES+)m/z(M+H)+=322.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.11-8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.88-7.86(d,J=8.4Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.35-3.25(m,5H),3.20(s,3H),2.52-2.50(m,1H),2.30-2.29(m,1H),2.10-2.06(m,2H),1.91-1.89(m,1H).
실시예 14: (R)-6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-14)
Figure pct00098
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-14를 화합물 A-20으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-20-1(60 mg, 백색 고체, 두 단계 수율 14%)을 화합물 A-20(0.30 g, 1.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.16 g, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=320.2,tR=1.301분.
N,N -디메틸포름아미드(4.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-20-1(50 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨(66 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 74% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-14(6.5 mg, 수율 14%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.62분, 순도: 100%; LCMS (EE): tR=2.99분, 300.2 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.79-7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.43(s,1H),7.40-7.40(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.89-3.83(t,J=11.6Hz,1H),3.43-3.33(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.96(m,1H),1.40-1.36(m,9H).
실시예 15:
제조: (R)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-15)
Figure pct00099
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-15를 화합물 A-24로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-24-1(30 mg, 백색 고체, 두 단계 수율 22%)을 화합물 A-24(0.10 g, 0.41 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(62 mg, 0.49 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (X): (ES+)m/z(M+H)+=332.1,tR=1.178분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-24-1(75 mg, 0.23 mmol) 및 탄산칼륨(94 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 74% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-15(30 mg, 수율 43%), 백색 고체: cSFC 분석 tR=5.47분, 순도: 100%; LCMS (X): tR=0.16분, 312.0 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.09(s,1H),7.73(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.51-3.31(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.08-1.96(m,1H).
제조: (S)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-15)
Figure pct00100
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (S)-15를 화합물 A-24로부터 제조하였다:
화합물 (S)-A-24-1(0.30 g, 백색 고체, 두 단계 수율 44%)을 화합물 A-24(0.50 g, 2.1 mmol) 및 (S)-퀴누클리딘-3-아민(0.26 g, 2.1 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=332.1,tR=1.166분.
N,N -디메틸아세트아미드(8.0 mL) 중의 화합물 (S)-A-24-1(0.20 g, 0.60 mmol) 및 탄산칼륨(0.25 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (S)-15(0.12 g, 수율 64%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=1.977분, 순도: 99.16%; LCMS (B): tR=0.683분, (ES+)m/z(M+H)+=312.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.06(s,1H),7.75(s,1H),4.18-4.15(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.49-3.27(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.96(m,1H).
실시예 16: (R)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-16)
Figure pct00101
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-16을 화합물 A-26으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-26-1(0.22 g, 백색 고체, 3 단계 수율 30%)을 화합물 A-26(0.55 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민(0.42 g, 4.2 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.26 g, 2.1 mmol)으로부터 N,N -디메틸포름아미드를 용매로서 메탄올 대신에 사용하여 제조하였다. 반응 시간은 10시간이었다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Waters XBridge C18 150x25 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 26 내지 56% 아세토니트릴(0.5% NH3·H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.05(m,2H),5.63(d,J=8.0Hz,1H),3.13-3.09(m,2H),2.93-2.77(m,3H),2.63-2.57(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.34-1.33(m,1H).LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=348.0,tR=1.052분.
N,N -디메틸아세트아미드(26 mL) 중의 화합물 (R)-A-26-1(0.25 g, 0.52 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(88 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(260 mL)로 희석하고, 염수(6 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-D; 컬럼: Boston Green ODS 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 6 내지 42% 아세토니트릴(0.225% FA, v/v 첨가), 및 장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 23 내지 53% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 2회 정제하고, 0.2 M 염산으로 처리하고 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-16(32 mg, 수율 17%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=1.64분, 순도: 100%; LCMS (EE): tR=2.820분, (ES+)m/z(M+H)+=328.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.82(t,J=10.6Hz,1H),3.47-3.28(m,5H),2.51(d,J=3.2Hz,1H),2.34-2.32(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.95-1.92(m,1H).
실시예 17: (R)-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-17)
Figure pct00102
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-17을 화합물 A-28로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-28-1(0.20 g, 백색 고체, 두 단계 수율 27%)을 화합물 A-28(0.50 g, 2.6 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.40 g, 3.1 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 50% 아세토니트릴 (0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=282.1,tR=0.999분.
N,N -디메틸아세트아미드(5.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-28-1(0.20 g, 0.71 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(0.30 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 10 내지 40% 아세토니트릴(0.5%HCl, v/v 첨가)]로 정제하고, 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-17(0.10 g, 수율 47%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.22분, 순도: 94%; LCMS (EE): tR=2.50분, 262.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.69-7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.26(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.49-3.31(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H).
실시예 18: (R)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-18) 및 (S)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-18)
Figure pct00103
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-18을 화합물 A-30으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-30-1(0.20 g, 백색 고체, 세 단계 수율 27%)을 화합물 A-30(0.50 g, 2.6 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.40 g, 3.1 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 50% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=282.2,tR=0.964분.
N,N -디메틸포름아미드(5.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-30-1(0.30 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(0.44 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 12 내지 42% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-18(0.15 g, 수율 37%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.027분, 키랄 순도: 90%;
키랄 정제:
3 mL의 메탄올 중의 키랄 순도 90%의 (R)-18(0.12 g, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 cSFC(장치: SFC A; 컬럼: AY-10 ㎛; 이동상: (CO2중의) 50% 메탄올 (0.01% NH3·H2O)로 정제하였다. 주생성물 화합물 (R)-18에 더하여, 소량 생성물인 화합물 (S)-18을 또한 수집하였다. 각 세트의 수집된 분획들을 실온에서 농축하고 동결건조하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-18(80 mg, 수율 59%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.038분, 순도: 100%; LCMS (EE): tR=2.464분, (ES+)m/z(M+H)+=262.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.59-7.56(dd,J=8.0Hz,J=2.4Hz,1H),7.47-7.44(dd,J=8.8Hz,J=4.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.47-3.29(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.95(m,1H);및
화합물 (S)-18(8.0 mg, 수율 6%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.673분, 순도: 97.2%; LCMS (EE): tR=2.438분, (ES+)m/z(M+H)+=262.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.61-7.58(dd,J=8.0Hz,J=2.4Hz,1H),7.47-7.44(dd,J=8.4Hz,J=4.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.48-3.30(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.98-1.96(m,1H);
cSFC 분석 조건: 컬럼: Chiralcel AY-3 100x4.6 mm, I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2중의 5% 내지 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 3 mL/분; 배압: 120 bar.
실시예 19: (R)-4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-19)
Figure pct00104
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-19를 화합물 A-32로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-32-1(0.60 g, 백색 고체, 조생성물)을 화합물 A-32(0.40 g, 2.1 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.26 g, 2.1 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 시간은 2시간이었다. LCMS (Q): (ES+)m/z(M+H)+=282.1,tR=2.310분.
N,N -디메틸포름아미드(10 mL) 중의 화합물 (R)-A-32-1(0.30 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(0.44 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 29 내지 59% 아세토니트릴(0.05 % NH3H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-19(90 mg, 세 단계 수율 28%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.672분, 순도: 97.27%; LCMS (EE): tR=2.383분, (ES+)m/z(M+H)+=262.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.61-7.56(m,1H),7.30-7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.03-7.98(t,J=10.0Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.35(m,5H),2.61-2.59(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,1H).
실시예 20: (R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-20)
Figure pct00105
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-20을 화합물 A-34로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-34-1(0.11 g, 백색 고체, 두 단계 수율 26%)을 화합물 A-34(0.30 g, 1.5 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.18 g, 1.5 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; Waters Xbridge 150x25, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 50% 아세토니트릴(0.05% NH3·H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=296.1,tR=1.108분.
N,N -디메틸포름아미드(10 mL) 중의 화합물 (R)-A-34-1(80 mg, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨(0.11 g, 0.81 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 30 내지 60% 아세토니트릴(0.05% NH3H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 동결건조하고, 0.2 N 염산에 용해시키고, 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-20(30 mg, 수율 36%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.377분, 순도: 96.68%; LCMS (EE): tR=2.659분, (ES+)m/z(M+H)+=276.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.52-7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.15(t,J=7.6Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.46-3.38(m,4H),3.29-3.28(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.43-2.42(m,3H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.95(m,1H).
실시예 21: (R)-6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-21)
Figure pct00106
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-21을 화합물 A-36으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-36-1(0.11 g, 백색 고체, 두 단계 수율 77%)을 화합물 A-36(0.10 g, 0.48 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.12 g, 1.0 mmol)으로부터 3시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Waters Xbridge 150x25 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 5% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=300.1,tR=1.1분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-36-1(0.11 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨(0.19 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 74% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-21(35 mg, 수율 34%), 백색 고체: cSFC 분석 tR=1.87분, 순도: 97.57%; LCMS (GG): tR=1.74분, 280.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.70-7.86(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.58-3.36(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.95(m,1H).
실시예 22: (R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-22)
Figure pct00107
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-22를 화합물 A-40으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-40-1(0.14 g, 백색 고체, 네 단계 수율 16%)을 화합물 A-40(0.50 g, 2.4 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.31 g, 2.4 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 시간은 0.5 시간이었다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=296.2,tR=1.092분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-40-1(90 mg, 0.30 mmol) 및 인산칼륨(0.19 g, 0.91 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.1% TFA-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-22(35 mg, 수율 37%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=5.47분, 순도: 98.28%; LCMS (FF): tR=2.07분, 276.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=5.6Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.47-3.36(m,4H),3.31-3.30(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.92(m,1H).
실시예 23: (R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-23)
Figure pct00108
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-23을 화합물 A-43으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-43-1(0.14 g, 백색 고체, 네 단계 수율 20%)을 화합물 A-43(0.45 g, 2.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.29 g, 2.3 mmol)으로부터 제조하였다. 반응물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 27 내지 58% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=312.2,tR=1.172분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-43-1(90 mg, 0.30 mmol) 및 인산칼륨(0.19 g, 0.91 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-I; 컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 30 내지 60% 아세토니트릴(0.1% TFA-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-23(55 mg, 수율 65%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.74분, 순도: 100.00%; LCMS (FF): tR=2.30분, 292.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.50-3.36(m,4H),3.30-3.29(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.50(m,3H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.93(m,1H).
실시예 24: (R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-24)
Figure pct00109
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-24를 화합물 A-45로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-45-1(0.15 g, 백색 고체, 세 단계 수율 23%)을 화합물 A-45(0.45 g, 1.89 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.24 g, 2.0 mmol)으로부터 0.5시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Waters XBridge 150x25 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 50% 아세토니트릴(0.5% NH3·H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=328.1,tR=1.04분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-45-1(0.14 g, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨(0.19 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 37 내지 67% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 잔류 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-24(45 mg, 수율 33%), 백색 고체: cSFC 분석 tR=2.51분, 순도: 97%; LCMS (FF): tR=2.25분, (ES+)m/z(M+H)+=308.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 5H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H).
실시예 25: (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드 ((R)-25)
Figure pct00110
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-25를 화합물 A-48로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-48-1(0.20 g, 백색 고체, 두 단계 수율 39%)을 화합물 A-48(0.39 g, 1.4 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.21 g, 1.7 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC [장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 30-60% 아세토니트릴 (0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=366.2,tR=1.239분.
N,N -디메틸포름아미드(4.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-48-1(0.15 g, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨(0.17 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-25(60 mg, 수율 38%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=1.977분, 순도: 100%; LCMS (EE): tR=2.154분, 346.1 m/z (M+1); 1H-NMR (D2O,400MHz):δ7.66-7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.00-3.98(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.36-3.15(m,5H),2.40-2.39(m,1H),2.18-1.85(m,4H).
실시예 26: (R)-6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 ((R)-26)
Figure pct00111
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-26을 화합물 A-54로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-54-1(0.25 g, 백색 고체, 두 단계 수율 36%)을 화합물 A-54(0.50 g, 2.0 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.25 g, 2.0 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 27 내지 57% 아세토니트릴(0.5% NH3OH· H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=338.1,tR=1.159분.
N,N -디메틸포름아미드(20 mL) 중의 화합물 (R)-A-54-1(0.15 g, 0.44 mmol) 및 인산칼륨(0.28 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC[장치: GX-I; 컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30 mm; 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-26(80 mg, 수율 50%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=3.728분, 순도: 99.57%; LCMS (GG): tR=2.152분, (ES+)m/z(M+H)+=318.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.18-7.13(m,2H),4.22-4.20(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.50-3.36(m,5H),2.63-2.60(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.21-2.10(m,3H),2.00-1.98(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.95-0.93(m,2H).
실시예 27: (R)-4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-27)
Figure pct00112
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-27을 화합물 A-56으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-56-1(1.1 g, 백색 고체, 두 단계 수율 90%)을 화합물 A-56(0.80 g, 3.5 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.45 g, 3.5 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1~10:1)로 정제하였다. LCMS (J): tR=1.144분, 316.0 m/z (M+1).
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-56-1(0.30 g, 0.86 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 47% 아세토니트릴 (0.1% TFA-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-27(70 mg, 수율 14%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=1.1분, 순도: 98%; LCMS (EE): tR=2.101분, 296.0 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.43(s,1H),7.14-7.12(d,J=9.2Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.46-3.35(m,5H),2.59-2.58(m,1H),2.31(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.95(m,1H).
실시예 28: (R)-4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-28)
Figure pct00113
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-28을 화합물 A-59로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-59-1(0.20 g, 백색 고체, 두 단계 수율 27%)을 화합물 A-59(0.35 g, 1.4 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.22 g, 1.7 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 22 내지 52% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=332.1,tR=1.125분.
N,N -디메틸포름아미드(4.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-59-1(0.10 g, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨(0.12 g, 0.90 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 16 내지 46% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-28(0.15 g, 수율 37%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=3.25분, 순도: 99%; LCMS (EE): tR=2.776분, 312.0 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.57-7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.40-7.39(d,J=1.2Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.36(m,5H),2.62-2.60(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.94(m,1H).
실시예 29: (R)-7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-29)
Figure pct00114
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-29를 화합물 A-61로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-61-1(0.12 g, 백색 고체, 두 단계 수율 17%)을 화합물 A-61(0.50 g, 2.1 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.26 g, 2.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC [장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=312.1,tR=1.161분.
N,N -디메틸포름아미드(4.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-61-1(0.10 g, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(0.13 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 100 x 21.2mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 15 내지 45% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-29(15 mg, 수율 16 %), 황색 고체: cSFC 분석 tR=2.83분, 순도: 100.00%; LCMS (FF): tR=2.08분, 292.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.59-7.57(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.16-4.14(m,1H),4.00-3.98(m,3H),3.89-3.85(m,1H),3.43-3.29(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.35-2.34(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H).
실시예 30: (R)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-30) 및 (S)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-30)
Figure pct00115
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-30을 화합물 A-64로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-64-1(0.35 g, 백색 고체, 세 단계 수율 51%)을 화합물 A-64(0.45 g, 1.9 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.24 g, 2.0 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Waters Xbridge 150x25 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 5% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=328.1,tR=1.03분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-64-1(250 mg, 0.76 mmol) 및 탄산칼륨(186 mg, 1.35 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC [장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 37 내지 67% 아세토니트릴(0.05% 암모니아-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 잔류물을 0.2 M 염산에 용해시키고 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-30(50 mg, 수율 21%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=1.045분, 키랄 순도: 87%.
3 mL의 메탄올 중의 87% 키랄 순도의 (R)-30(50 mg, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 cSFC(장치: SFC A; 컬럼: AY-10 ㎛; 이동상: (CO2중의) 50% 메탄올(0.01% NH3·H2O)로 정제하였다. 주생성물 화합물 (R)-30에 더하여, 소량 생성물인 화합물 (S)-30을 또한 수집하였다. 각 세트의 수집된 분획들을 실온에서 농축하고 동결건조하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산 용액에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-30(35 mg, 70%), 백색 고체. cSFC 분석 (D) tR=1.085분, 순도: 100.00%; LCMS (FF): tR=2.15분, (ES+)m/z(M+H)+=308.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),4.01(m,3H),3.88-3.83(m,1H),3.51-3.30(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.99-1.93(m,1H);및
화합물 (S)-30(4 mg, 수율 10%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.65분, 순도: 96.44%; LCMS (FF): tR=2.15분, (ES+)m/z(M+H)+=308.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),4.01(s,3H),3.88-3.83(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H).
실시예 31: (R)-7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-31)
Figure pct00116
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-31을 화합물 A-67로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-67-1(0.10 g, 백색 고체, 두 단계 수율 15%)을 화합물 A-67(0.50 g, 2.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.28 g, 2.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=312.1,tR=1.152분.
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-67-1(80 mg, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨(0.11 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하고 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 100x21.2 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 20 내지 50% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-31(20 mg, 수율 26 %), 백색 고체: cSFC 분석 tR=2.90분, 순도: 94.51%; LCMS (FF): tR=2.31분, 292.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.68-7.66(m,1H),7.26-7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.45-3.33(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.35-2.35(m,1H),2.16-2.12(m,2H),1.99-1.96(m,1H).
실시예 32: (R)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-32) 및 (S)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-32)
Figure pct00117
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-32를 화합물 A-71로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-71-1(0.40 g, 백색 고체, 두 단계 수율 68%)을 화합물 A-71(0.40 g, 1.7 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.26 g, 2.1 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 22 내지 52% 아세토니트릴 (0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=322.2,tR=1.166분.
N,N-디메틸포름아미드(4.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-71-1(0.16 g, 0.50 mmol) 및 인산칼륨(0.32 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 16 내지 46% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하였다. 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-32(80 mg, 수율 53%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.760분, 키랄 순도: 90%;
키랄 정제:
4 mL의 메탄올 중의 키랄 순도 90%의 화합물 (R)-32(80 mg, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 cSFC(장치: SFC A; 컬럼: AY-10 ㎛; 이동상: (CO2중의) 50% 메탄올 (0.01% NH3· H2O)로 정제하였다. 주생성물 화합물 (R)-32에 더하여, 소량 생성물인 화합물 (S)-32를 또한 수집하였다. 각 세트의 수집된 분획들을 실온에서 농축하고 동결건조하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-32(60 mg, 수율 67%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.684분, 순도: 100%; LCMS (EE): tR=2.264분, (ES+)m/z(M+H)+=302.2;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J=8.4Hz,1H),6.94-6.94(d,J=1.6Hz,1H),6.87-6.84(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.49-3.30(m,5H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.38-1.36(d,J=7.0Hz,6H);및
화합물 (S)-32(6.0 mg, 수율 7%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=4.131분, 순도: 97.12%; LCMS (EE): tR=2.281분, (ES+)m/z(M+H)+=302.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J=8.4Hz,1H),6.94-6.94(d,J=1.6Hz,1H),6.87-6.84(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.47-3.28(m,5H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.38-1.36(d,J=7.0Hz,6H).
실시예 33: (R)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((R)-33) 및 (S)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((S)-33)
Figure pct00118
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-33을 화합물 A-74로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-74-1(0.30 g, 백색 고체, 두 단계 수율 42%)을 화합물 A-74(0.50 g, 2.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.29 g, 2.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 염기 분취-HPLC [장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 24 내지 54% 아세토니트릴(0.5% NH3· H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=308.2,tR=1.117분.
N,N -디메틸포름아미드(20 mL) 중의 화합물 (R)-A-74-1(0.15 g, 0.49 mmol) 및 탄산칼륨(0.20 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 17 내지 47% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 화합물 (R)-33(0.12 g, 81% 키랄 순도)을 수득하였다.
5 mL 에탄올 중의 키랄 순도 81%의 화합물 (R)-33(0.12 g, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 SFC(컬럼: Chiralpak AY-H -150x4.6 mm, I.D., 5 ㎛; 이동상: (CO2중의) 에탄올(0.05% DEA)로 정제하였다. 주생성물 화합물 (R)-33에 더하여, 소량 생성물인 화합물 (S)-33을 또한 수집하였다. 각 세트의 수집된 분획들을 실온에서 농축하였다. 잔류물을 0.2 M 염산에 용해시키고 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-33(40 mg, 수율 32%), 황색 고체: cSFC 분석 (A) tR=2.73분, 순도: 100%; LCMS (GG): tR=1.969분, (ES+)m/z(M+H)+=288.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.70-7.68(d,J=8.8Hz,1H),6.94-6.93(d,J=1.6Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.47-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.46-1.43(t,J=7.2Hz,3H);및
화합물 (S)-33(10 mg, 수율 8%), 황색 고체: cSFC 분석 (A) tR=3.86분, 순도: 100%; LCMS (GG): tR=1.935분, (ES+)m/z(M+H)+=288.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J=8.4Hz,1H),6.94-6.93(d,J=1.6Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.46-1.43(t,J=7.2Hz,3H).
실시예 34: (R)-6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴 히드로클로라이드((R)-34)
Figure pct00119
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-34를 화합물 A-77로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-77-1을 다음과 같이 제조하였다: 메탄올(5 mL) 중의 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.27 g, 2.2 mmol)의 용액을, 실온의 메탄올(5 mL) 중의 4-클로로-3-시아노-2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 화합물 A-77(0.50 g, 2.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Atlantis Hilic Silica C18 150x19 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 11 내지 41% 아세토니트릴(0.1% TFA-ACN, v/v 첨가)]로 정제하여, 화합물 (R)-A-77-1(0.20 g, 두 단계 수율 28%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (M): tR=0.540분, 323.1 m/z (M+1).
N,N -디메틸포름아미드(2.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-77-1(0.18 g, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨(0.17 g, 1.2 mmol)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-E; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 12 내지 42% 아세토니트릴(0.05% HCl-ACN, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 용액을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-34(20 mg, 수율 16%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.8분, 순도: 97%; LCMS (GG): tR=1.942분.,303.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.47-3.36(m,5H),2.57-2.55(m,1H),2.34(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.98(m,1H).
실시예 35: (R)-7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드 ((R)-35)
Figure pct00120
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-35를 화합물 A-79로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-79-1(0.30 g, 백색 고체, 두 단계 수율 54%)을 화합물 A-79(0.40 g, 1.8 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.22 g, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 24 내지 54% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=316.1,tR=1.084분.
N,N -디메틸포름아미드(10 mL) 중의 화합물 (R)-A-79-1(0.10 g, 0.32 mmol) 및 인산칼륨(0.20 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC[장치: GX-I; 컬럼: Xtimate C18 150x25 mm; 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 12 내지 42% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-35(70 mg, 수율 66%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.375분, 순도: 98.24%; LCMS (FF): tR=2.306분, (ES+)m/z(M+H)+=296.1;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.84-7.81(m,1H),7.28-7.23(t,J=9.0Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.48-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.95(m,1H).
실시예 36: (R)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-36)
Figure pct00121
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-36을 화합물 A-82로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-82-1(0.15 g, 백색 고체, 두 단계 수율 27%)을 화합물 A-82(0.30 g, 1.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.16 g, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 22 내지 52% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=330.2,tR=1.044분.
N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-82-1(0.10 g, 0.30 mmol) 및 인산칼륨(0.19 g, 0.91 mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 16 내지 46% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-36(50 mg, 수율 48%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=3.154분, 순도: 95.41%; LCMS (EE): tR=2.174분, 310.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.40-8.39(d,J=2.4Hz,1H),7.99-7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.77(m,2H),6.66(s,1H),4.20-4.18(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.53-3.36(m,5H),2.57-2.56(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.18-2.10(m,2H),2.00-1.94(m,1H).
실시예 37: (R)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-37)
Figure pct00122
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-37을 화합물 A-89로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-89-1(0.78 g, 황색 고체, 조생성물)을 화합물 A-89(0.58 g, 2.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.28 g, 2.3 mmol)으로부터 제조하였다. 조생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=346.2,tR=0.931분.
N,N -디메틸포름아미드(20 mL) 중의 화합물 (R)-A-89-1(0.78 g, 조생성물) 및 인산칼륨(1.4 g, 6.8 mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 10 내지 40% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-37(0.13 g, 세 단계 수율 16%), 황색 고체: cSFC 분석(D) tR=3.11분, 순도: 100%; LCMS (X): tR=1.78분, 326.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.99-7.97(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.51-3.33(m,5H),2.57(s,3H),2.68-2.57(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.17-2.13(m,2H),2.11-1.98(m,1H).
실시예 38: (R)-7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-38)
Figure pct00123
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-38을 화합물 A-92로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-92-1(0.13 g, 황색 고체, 두 단계 수율 13%)을 화합물 A-92(0.50 g, 2.3 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.4 g, 3.2 mmol)으로부터 4시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 21 내지 51% 아세토니트릴(0.05% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=308.2,tR=1.092분.
N,N -디메틸포름아미드(20 mL) 중의 화합물 (R)-A-92-1(0.13 g, 0.41 mmol) 및 인산칼륨(0.26 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150x30 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 이동상: H2O중의 23 내지 53% 아세토니트릴(0.1% TFA, v/v 첨가)]로 정제하였다. 얻어진 용액을 0.2 N 염산에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-38(40 mg, 수율 34%), 백색 고체: cSFC 분석(D) tR=2.64분, 순도: 97.49%; LCMS (X): tR=1.90분, 288.2 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.39-7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.10-7.08(d,J=7.2Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),4.14(s,3H),3.86-3.85(m,1H),3.43-3.29(m,5H),2.56(m,1H),2.55(m,1H),2.55(s,3H),2.54-2.51(m,2H),2.35(m,1H).
실시예 39: (R)-6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-39)
Figure pct00124
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-39를 화합물 A-96으로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-96-1(0.30 g, 백색 고체, 두 단계 수율 44%)을 화합물 A-96(0.50 g, 2.0 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.30 g, 2.4 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 30 내지 60% 아세토니트릴(0.5% 암모니아, v/v 첨가)]로 정제하였다. LCMS (J): (ES+)m/z(M+H)+=342.1,tR=1.223분.
N,N -디메틸아세트아미드(4.0 mL) 중의 중의 화합물 (R)-A-96-1(0.20 g, 0.59 mmol) 및 인산칼륨(0.37 g, 1.8 mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC[장치: GX-A; 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, 입자 크기: 4 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 55% 아세토니트릴(0.5% HCl, v/v 첨가)]로 정제하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-39(60 mg, 수율 29%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.600분, 순도: 96.70%; LCMS (EE): tR= 2.12분, 322.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ7.50-7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.51-4.46(dd,J=14Hz,J=7.2Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.47-3.31(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.98-1.96(m,1H),1.45-1.42(t,J=7.2Hz,3H).
실시예 40: (R)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((R)-40) 및 (S)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 히드로클로라이드((S)-40)
Figure pct00125
일반 절차 C1에 따라서, 화합물 (R)-40을 화합물 A-99로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-99-1(0.60 g, 황색 고체, 두 단계 수율 48%)을 화합물 A-99(1.9 g, 4.0 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(0.50 g, 4.0 mmol)으로부터 2시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취-HPLC[장치: GX-B; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 25 내지 48% 아세토니트릴(0.05% NH3· H2O,v/v첨가)]로 정제하였다. LCMS (M): tR=0.529분, 292.2 m/z (M+1).
N,N -디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 화합물 (R)-A-99-1(0.58 g, 1.8 mmol) 및 탄산칼륨(0.76 g, 5.5 mmol)의 용액을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 분취-HPLC[장치: GX-H; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 36 내지 66% 아세토니트릴(0.05% NH3· H2O-ACN,v/v첨가)]로 정제하였다. 얻어진 용액을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-40(210 mg, 수율 42%), 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.7분, 키랄 순도: 78%;
4 mL의 에탄올 중의 키랄 순도 78%의 화합물 (R)-40(210 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 SFC(장치: SFC A; 컬럼: AD-10 ㎛; 이동상: (CO2중의) 50% 에탄올(0.01% NH3·H2O)로 정제하였다. 주생성물 화합물 (R)-40에 더하여, 소량 생성물인 화합물 (S)-40을 또한 수집하였다. 각 세트의 수집된 분획들을 실온에서 농축하고 동결건조하였다.
얻어진 고체를 분취-HPLC[장치: GX-C; 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상: H2O중의 46 내지 76% 아세토니트릴(0.05% NH3·H2O,v/v첨가)]로 재-정제하였다. 얻어진 고체를 0.2 M 염산 용액에 용해시키고 다시 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-40(100 mg, 수율 48%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.789분, 순도: 99.85%; LCMS (GG): tR=1.976분, (ES+)m/z(M+H)+=272.2;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.56-7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.42-3.36(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.42-2.39(m,7H),2.14-1.96(m,3H);및
화합물 (S)-40)(20 mg, 수율 9.5%), 황색 고체: cSFC 분석 (D) tR=3.726분, 순도: 98.48%; LCMS (GG): tR=1.953분, (ES+) m/z (M+H)+ = 272.2; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.56-7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11-7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 5H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 7H), 2.11-1.94 (m, 3H).
실시예 41:
제조: (R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((R)-41)
Figure pct00126
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (R)-41을 화합물 A-101로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-101-1(88 mg, 수율 70%)을 A-101(165 mg, 0.7 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(63 mg, 0.5 mmol)으로부터 5 mL의 메탄올 및 1시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [클로로포름: 메탄올 = 1:0 내지 17:3]로 정제하였다. LCMS (1): tR=3.163분, (ES+)m/z(M+H)+=316.0.
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 화합물 (R)-A-101-1(103 mg, 0.3 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(37 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포타슘 tert-부톡시드(9 mg, 0.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 넣고 메탄올로 용리하였다. 생성물을 메탄올 중의 7 M 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=99:1내지 9:1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 물로 분쇄하고, 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켜 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-41(32 mg, 수율 32%), 백색 고체: cHPLC 분석[키랄셀 OD-H, 250x4.6 mm, 입자 크기: 5 ㎛; Flow: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 헵탄/에탄올 = 9/1 중의 0.1% 디에틸아민; 검출: DAD(220 내지 320 nm)] tR=6.105분, 순도: 100%; LCMS (1): tR=3.269분, (ES+) m/z (M+H)+ = 296.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.28-7.17(m,2H),4.27(d,J=5.3Hz,1H),3.90-3.79(m,1H),3.54-3.42(m,1H),2.96-2.74(m,4H),2.67-2.56(m,1H),2.27-2.19(m,1H),1.86-1.62(m,3H),1.56-1.42(m,1H).
화합물 (R)-41의 유리 염기 형태를 0.2 N 염산에 용해시키고 동결건조하여 화합물 (R)-41의 히드로클로라이드 염형태를 또한 제조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-41-히드로클로라이드, 백색 고체: cSFC 분석 (D) tR=2.31분, 순도: 98.36%; LCMS (FF): tR=1.98분, 296.1 m/z (M+1); 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.67-7.72 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.38-7.36 (dd, J=5.6 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H).
제조: (S)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((S)-41)
Figure pct00127
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (S)-41을 화합물 A-101로부터 제조하였다:
화합물 (S)-A-101-1(171 mg, 수율 74%)을 A-101(165 mg, 0.7 mmol) 및 (S)-퀴누클리딘-3-아민(92 mg, 0.7 mmol)으로부터 6 mL의 메탄올 및 1시간의 반응 시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [클로로포름: 메탄올중의 7M NH3=99:1내지 9:1]로 정제하였다. LCMS (1): tR=2.847분, (ES+)m/z(M+H)+=316.0.
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 화합물 (S)-A-101-1(171 mg, 0.5 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(73 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포타슘 tert-부톡시드(15 mg, 0.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 16시간 더 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 넣고 메탄올로 용리시켰다. 생성물을 메탄올 중의 7 M 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7 M NH3=99:1내지 9:1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 분취-HPLC[장치: AT; 컬럼: Phenomenex Gemini-NXC18 100x21.2 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상 A: 99% 아세토니트릴 + 1% 물 중의 10 mM 중탄산암모늄 pH=9.0, 이동상 B: 물 중의 10 mM 중탄산암모늄 pH=9.0]로 정제하고 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (S)-41(45 mg, 수율 28%), 백색 고체: cHPLC 분석[Chiralcel OD-H, 250x4.6 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 헵탄/에탄올 = 9/1 중의 0.1% 디에틸아민; 검출: DAD (220 내지 320 nm)] tR=17.874분, 순도: 98%; LCMS (1): tR=3.305분, (ES+) m/z (M+H)+ = 296.0; 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.18(m,2H),4.30(d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.90-1.63 (m, 3H), 1.53-1.46 (m, 1H).
실시예 42:
(R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민((R)-42)의 제조
Figure pct00128
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (R)-42을 화합물 A-103로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-103-1((88 mg, 수율 70%)을 A-103(90 mg, 0.4 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-아민(50 mg, 0.4 mmol)으로부터 4 mL의 메탄올 및 1시간의 반응시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 = 1:0 내지 17:3]로 정제하였다. LCMS (1): tR=2.788분, (ES+)m/z(M+H)+=316.0.
N,N-디메틸아세트아미드(3 mL) 중의 화합물 (S)-A-103-1(77 mg, 0.2 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(33 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드(7 mg, 0.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 쏟고, 메탄올로 용리하였다. 생성물을 상기 컬럼으로부터 메탄올 중의 7 M 암모니아를 사용하여 용리하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=99/1내지 9/1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-42(30 mg, 수율 41%), 백색 고체: cHPLC 분석[컬럼: 키랄셀 OD-H, 250x4.6 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 헵탄/에탄올 = 9/1 중의 0.1% 디에틸아민; 검출: DAD(220 내지 320 nm)] tR=5.949분, 순도: 99%; LCMS (1): tR=3.275분, (ES+) m/z (M+H)+ = 296.1; 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.85-1.63 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H).
(S)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 ((S)-42)의 제조
Figure pct00129
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (S)-42를 화합물 A-103으로부터 제조하였다:
화합물 (S)-A-103-1(167 mg, 수율 35%)을 A-103(185 mg, 0.8 mmol) 및 (S)-퀴누클리딘-3-아민(103 mg, 0.8 mmol)으로부터 6 mL의 메탄올 및 1 시간의 반응시간을 사용하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=99:1내지 9:1]로 정제하여, (S)-A-103-1(167 mg, 수율 65%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (1): tR=2.806분, (ES+)m/z(M+H)+=316.0.
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 화합물 (S)-A-103-1(167 mg, 0.5 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(71 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드(15 mg, 0.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 16시간 더 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 쏟고, 메탄올로 용리하였다. 생성물을 컬럼으로부터 메탄올 중의 7 M 암모니아를 사용하여 용리하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7 M NH3=99/1내지 9/1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (S)-42(65 mg, 수율 42%), 백색 고체: cHPLC 분석[컬럼: 키랄셀 OD-H, 250x4.6 mm, 입자 크기: 5 ㎛; 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 헵탄/에탄올 = 9/1 중의 0.1% 디에틸아민; 검출: DAD (220 내지 320 nm)] tR=9.752분, 순도: 98%; LCMS (1): tR=3.244분, (ES+) m/z (M+H)+ = 296.0; 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.03-2.72 (m, 4H), 2.71-2.53 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.92-1.59 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 1H).
실시예 43: (R)-6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 ((R)-43)
Figure pct00130
일반 절차 C2에 따라서, 화합물 (R)-43을 화합물 A-105로부터 제조하였다:
화합물 (R)-A-105-1: 실온의 메탄올(12 mL) 중의 (R)-퀴누클리딘-3-아민(634 mg, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민(533 mg, 5.3 mmol)의 용액에, 메탄올(25 mL) 중의 화합물 A-105(1.3 g, 5.3 mmol)의 용액을 4시간에 걸쳐 시린지 펌프를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 12시간 더 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=99:1내지 9:1]로 정제하여 (R)-A-105-1(1.2 g, 수율 70%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (1): tR=2.753분, (ES+)m/z(M+H)+=342.0/344.0.
디메틸설폭시드(5 mL) 중의 화합물 (R)-A-105-1(320 mg, 0.9 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(131 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드(60 mg, 0.5 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드(40 mg, 0.4 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 SCX 컬럼에 넣고, 메탄올로 용리시켰다. 생성물을 컬럼으로부터 메탄올 중의 3.5 M 암모니아를 사용하여 용리시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름: 메탄올 중의 7M NH3=1/0내지 9/1]로 정제하였다. 얻어진 생성물을 분취-HPLC[장치: AT; 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 100x21.2 mm, 입자 크기: 10 ㎛; 이동상 A: 99% 아세토니트릴 + 1% 물 중의 10 mM 중탄산암모늄 pH=9.0, 이동상 B: 물 중의 10 mM 중탄산암모늄 pH=9.0]로 더욱 정제하고 동결건조하여 다음 화합물을 수득하였다:
화합물 (R)-43(91 mg, 수율 21%), 백색 고체: LCMS (1): tR=3.222분, (ES+) m/z (M+H)+ = 322.0/324.0; 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J = 1.3, 0.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 1H).
실시예 44:
인간 α7 nAChR 결합 검정
인간 α7 nAChR로부터 방사선 리간드의 결합을 치환하는 화합물의 능력은, 이들 리간드-개구형 이온 채널에 대한 상기 화합물의 친화력의 측도로서 측정하였다. [125I]-붕가로독신 경쟁 결합 검정은 세렙(Cerep, 프랑스 쁘아띠에르)과 계약하여 발표된 방법(Sharples 등, J Neurosci., 2000; 20(8):2783-91)에 따라 수행하였다. 인간 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체를 안정하게 발현시키는 "SH-SY5Y 세포를, 175 ㎠ 플라스크에서 배양밀도로 성장시키고, (150 NaCl, 8 K2HPO4,2KH2PO4,pH7.4,37℃)(mm)를 함유하는 따뜻한 PBS로 간단하게 세척하고, 차가운 포스페이트 버퍼 내로 스크래핑하였다. 세포들을 3분 동안 500xg에서의 원심분리로 세척하고, 10 mL의 빙냉 포스페이트 버퍼에 재현탁하였다. 현탁액을 Ultraturax를 사용하여 10초 동안 균질화하고 30분 동안 45,000xg에서 원심분리하였다. 펠렛을 포스페이트 버퍼(최초 플라스크 당 0.5 mL)에 재현탁하였다. SH-SY5Y 멤브레인(30 ㎍ 프로테인)은 0.05 nM [125I]-αBgt및 시험 화합물의 계열 희석액을 사용하여 50 mM 인산염 버퍼 중에서 총 부피 2 mL로 하여 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 α-붕가로독신(1 μM)의 존재 하에 측정하였다. 샘플은 37℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 상기 반응은 브란델 세포 수확기(Brandel Cell Harvester)를 사용하여, 와트만 GFA/E 여과지(0.3% 폴리에틸렌이민-함유 PBS에서 하룻밤 동안 예비침지됨)를 통해 여과하여 종결시켰다. 각각의 조건은 중복 측정되었다. 여과물(Filters)의 방사능은 신틸레이셔 계수기(scintillation counter)를 사용하여 계수하였다. 결과는 시험 화합물의 존재 하에 얻어지는 대조군 특이적 결합의 억제 백분율로서 다음과 같이 표시된다: 억제율(%) = 100 - [(측정된 특이적 결합/대조군 특이적 결합)x100].
IC50값(대조군 특이적 결합의 최대 억제의 절반을 유발하는 농도) 및 힐 계수(nH)는, 하기 힐 방정식을 사용하여 평균 복제 값(mean replicate value)으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석으로 결정하였다:
Figure pct00131
상기 식에서, Y = 특이적 결합, A = 곡선의 좌측 점근선, D = 곡선의 우측 점근선, C = 화합물 농도, C50=IC50및 nH = 기울기 인자.
이 분석은 세렙(Cerep)에서 개발된 소프트웨어(Hill software)를 사용하여 수행하였으며, 시판중인 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0 for Windows®(ⓒ 1997 by SPSS Inc.)에 의해 생성된 데이터와 비교하여 검증하였다. 억제 상수(Ki)는 아래의 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00132
상기 식에서, L = 상기 검정에서 방사성 리간드의 농도, 및 KD=방사성 리간드의 수용체에 대한 친화력.
스캐차드 플롯(Scatchard plot)을 사용하여 KD을 결정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다(h-α7 Ki (μM)로 보고된다).
[3H]BRL43694경쟁 결합 (h-5HT3Ki(μM))
[3H]BRL43694경쟁 결합 검정은 세렙(프랑스 쁘아띠에르)과 계약하에 문헌[Hope, A. Get al., "Characterization of a human 5- hydroxytryptamine3 receptor type A (h5- HT3R -AS) subunit stably expressed in HEK 293 cells," Brit. J. Pharmacol., (1996) 118: 1237-1245]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
간략히 말하자면, 인간 5-HT3세로토닌 수용체를 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 오바리(CHO) 세포를 175 cm2플라스크에서 배양밀도로 성장시켰다. 배양 매체를 흡인한 다음, (150 NaCl, 8 K2HPO4,2KH2PO4,pH7.4,37℃)(mM)를 함유하는 빙냉 PBS에서 기계적 진탕에 의해 세포들을 수확하고, 10분 동안 4,000 g로 원심분리하고, 이어서 -80 C에서 세포 펠렛으로 보관하였다. 필요할 때, 상기 펠렛을 해동하여 빙냉 균질화 버퍼(Tris 50 mM, EGTA 5.0 mM, 페닐메틸설포닐 플루오라이드 0.1 mM, pH7.6)에 재현탁시키고 균질화하였다. 상기 균질화물(homogenate)를 40℃에서 10분 동안 48,000 g로 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 NaCl 140, KCl 2.8, CaCl21.0;MgCl2,2.0;HEPES10(pH7.4)(mM)를 포함하는 빙냉 결합 버퍼에 재현탁시키고 상기와 같이 원심분리하였다. 상기 펠렛은 빙냉 결합 버퍼에 재현탁시키고 단백질 농도를 문헌[Lowry et al., "Protein measurement with the Folin phenol reagent," J. Biol. Chem., (1953) 193, 265-275)]의 방법에 의해 결정하였다. 멤버레인 균질화물은 결합 버퍼에서 대략 600 mg/mL의 단백질 농도로 조절하였다. 검정(assay) 튜브에는 총 1 ml의 반응 부피 중에 0.5 mL의 멤브레인 균질화물, 그리고 [3H]BRL43694및 시험 화합물을 함유하는 동등한 부피의 결합 버퍼를 적재하였다. 결합은 멤브레인 균질화물의 첨가에 의해 개시되어 실온에서 120분 동안 진행되도록 하였다. 3 ml의 빙냉 결합 버퍼를 첨가하고, 예비-침지된(0.1% (v/v) 폴리에틸렌이민) 와트만 GF/B 필터를 통해 즉시 진공 여과함으로써, 결합된 및 유리된 방사성 리간드들을 분리하였다. 상기 필터는 결합 버퍼 2 x 3 mL를 더 적용함으로써 세척하고, 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 카운트하였다.
결과는 시험 화합물의 존재하에 얻어지는 대조군 특이적 결합의 억제 백분율로서 다음과 같이 표시된다: 억제율(%) = 100 - [(측정된 특이적 결합/대조군 특이적 결합)x100].
IC50값(대조군 특이적 결합의 최대 억제의 절반을 유발하는 농도) 및 힐 계수(nH)는, 하기 힐 방정식을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석으로 결정하였다:
Figure pct00133
상기 식에서, Y = 특이적 결합, A = 곡선의 좌측 점근선, D = 곡선의 우측 점근선, C = 화합물 농도, C50=IC50및 nH = 기울기 인자. 본 분석은 세렙(Cerep)에서 개발된 소프트웨어(Hill software)를 사용하여 수행하였으며, 시판중인 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0 for Windows®(ⓒ 1997 by SPSS Inc.)에 의해 생성된 데이터와 비교하여 검증되었다.
억제 상수(Ki)은 아래의 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00134
상기 식에서, L = 상기 검정에서 방사성 리간드의 농도, 및 KD=방사성 리간드의 수용체에 대한 친화력.
스캐차드 플롯을 사용하여 Kn을 결정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다(h-5HT3Ki(μM)로 보고된다).
참고로, 문헌은 세렙에 의해 제공된 상기 기술된 검정에서 α7 nAChR 길항제 AQW051가 255 nM의 Ki를 갖는 것을 보고하였다(lit: Ki=28nM;재조합적으로 발현된 인간 α7-nAChR 및 [125I]α-BTX방사성 리간드를 사용하는 방사선 리간드 결합 검정; Feuerbachet al., Br. J. Pharmacol., 2014, doi: 10.1111/bph.13001).
난모세포 전기생리학적 스크린(% ACh @ 10㎛ 난모세포)
난모세포 전기생리학적 스크린(The Oocyte Electrophysiology Screen) 연구는 스위스 제노바의 하이큐스크린(HiQScreen)과 계약하에 수행하였다. 모든 실험은 Xenopus laevis 난모세포에서 일시적으로 발현된 인간 α7 nAChRs에서 cDNA 발현법을 사용하여 수행하였다. 아세틸콜린 또는 다른 길항제 리간드에 의해 유발된 전류는 표준 2전극 전압-클램프 배열(TEVC)을 사용하여 기록하였다. X. laevis 난모세포는 표준 절차를 사용하여 제조해서 주입하였다. 간략히 말하자면, 제네바주의 동물 권리 규정에 따라 깊이 마취시켜 연수천자시킨 X. laevis 여성체로부터 난소를 수확하였다. 즉시 제조을 위한 난소의 소절편을 단리하고, 나머지 부분은 4℃에서 NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2.4, HEPES 10, MgSO4.7H2O 0.82, Ca(NO3)2.4H2O 0.33, CaCl2.6H2O 0.41를 mM로 함유하고 pH7.4인 무균 바트 용액 내에 넣고, 20 ㎍/mL의 카나마이신, 100 unit/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 보충하였다. 해리 후 2일 째에, 인간 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 서브유닛을 인코딩하는 유전자를 함유하는 cDNA를 난모세포당 2 ng으로 자동 주입기를 사용하여 난모세포에 주입하였다(Hogg et al., 2008). 모든 기록은 18℃에서 수행되었고 세포는 NaCl 82.5, KCl 2.5, HEPES 5, CaCl2. 2H2O 2.5를 mM로 함유하고 pH 7.4인 OR2 매체를 사용하여 관류하였다. 세포는 -80 mV에서 유지하였다. 데이터는 10 Hz에서 필터하고, 100 Hz에서 포착되고, Matlab(Mathworks Inc.) 하에 실행되는 전용 데이터 획득 및 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
실험 프로토콜 및 분석
베이스라인 막횡단 전류를 설정한 후, 아세틸콜린(ACh)을 5초 동안 0.2 mM의 농도로 적용하여 대조군 ACh-유발 전류 반응을 설정하였다. OR2 매체(ACh가 없음)에서 90초의 세척 기간에 이어서, 다음으로 세포들은 0.01 mM로 적용된 시험 화합물에 30초 동안 노출하였다. 상기 화합물 노출이 끝나고 또다시 OR2 매질(ACh 또는 시험 화합물이 없음)에서 90초의 회복 후에, 동일한 참조 ACh 시험 펄스가 즉시 주어졌다. 모든 데이터는 3회 측정하였다. 시험 화합물에 의해 유발된 반응은, ACh에 의해 유발된 반응의 백분율로서 표시하였다:
반응율 (%ACh) = 100 x (Itest/IACh)
여기서, Itest는 0.01 mM의 시험 화합물에 노출되는 동안 측정되는 피크 내측 전류이고, IACh는 ACh의 존재 하에 측정된 피크 내측 전류이다.
결과는 표 2에 제시되어 있다(% ACh @ 10 ㎛ 난모세포로 보고된다).
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 45:
새로운 물체 인지 과제:
새로운 물체 인지(Novel Object Recognition(NOR)) 과제는, CNS 장애의 설치류 모델에서, 인식을, 특히 인지 메모리를 평가하는 데 통상 사용되는 행동 검정이다. 본 시험은 익숙한 것에 비해 새로운 물체를 탐색하는 시간을 더 많이 소모하는 설치류의 자연적인 경향을 근거로 한다. 새로운 물체를 탐색한다는 선택은 학습 및 인지 메모리의 사용을 반영한다. 이 검정을 통상적으로 알츠하이머병, 다른 신경변성 질환 및 정신질환에 대한 잠재적 치료제를 평가하는 데 사용된다.
절차:
체중 350 내지 400 그램의 수컷 위스타 래트(Harlan Laboratories)을 역 광사이클 하에 수용하며, 암사이클 동안 시험한다. 시험은 낮은 룩스 조건 하에 행하는데, 적색광 하에 약 2 내지 7 룩스로 측정된다. 동물들을 습관화시키고 시험 하루 전에 체중을 측정한다. 습관화 도중, 동물들을 실린더형 아레나에 위치시키고 3분 동안 탐색하게 한다. 훈련(T1)은 대략 24시간 지나서 수행되는데, 상기 아레나의 마주보는 쪽에 한 조의 동일한 물체를 위치시켰다. 동물들은 3분 기간에 상기 물체들을 탐색하게 하였다. 동물들에게, T1 시작 전, 화합물의 약물동력학적 프로파일에 의존하여, 시험 이전 15 내지 60분에 지정된 처치를 투여하였다. 약물 또는 비히클은 체중을 근거로 5 mL/kg으로 피하 투여되었다. 시험(T2)은 T1 후 48시간에 행해졌다. 시험 도중, 친숙한 물체 하나가 새로운 물체로 대체된다. 동물들은 3분 기간에 물체 둘 모두를 탐색하도록 하였다.
장치 사양:
놀더스 에토비젼(Noldus Ethovision) XT(EthoVision XT version: 8.5, Noldus Inc. Wageningen, Netherlands) 트랙킹 소프트웨어를 사용하여 동물들을 추적하였으며, 분리 대역으로서 각 물체에 대해 둘레길이 2 센티미터(cm)를 사용하였다. 시험 아레나는 직경 80 cm 및 높이 40 cm인, 불투명하고 무광택인 블랙 아크릴 벽으로 구성되어 있다. 물체들은 주문 제작되고 전체 크기(8 cm 높이 x 8 cm 직경)가 유사한 형상(원추체 및 소구체)들이고, 처치 그룹 사이에 균형시켰다.
데이터 분석 및 통계:
접촉시간은 한 동물이 둘레길이 2 cm의 물체 내에서 소모한 시간량(초)으로 정의된다. 총 접촉시간 5초 이하를 갖는 동물들은 모두 연구에서 제외하였다. 통계적 유의성은 만 휘트니 U-시험법(Mann Whitney U-test)을 사용하여 결정하였으며, 기준은 p<0.05에서 설정하였다.
결과:
수컷 위스타 래트(n = 4 내지 20/군)에 있어서 물체 인지 과제에서의 자연 망각. 시험 화합물은 T1 30분 전에 피하 투여를 통해 투여하였다. 시험 화합물은 48시간 보호유지 간격을 사용하여 물체 인지를 개선하였다(평균 ± SEM). *p < 0.05 = 새로운(N) 대 익숙한(F) 물체. 결과는 표 3에 예시한다.
Figure pct00137
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허출원은 상기 각각의 개별 공보 또는 특허출원이 참고로 원용되고 특정되고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 여기에 참고로 혼입되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에서 도시되고 설명되었지만, 그러한 구현예는 단지 예시적으로만 제공되었음이 본 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 다음의 특허청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이러한 특허청구범위 및 그의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조를 포함하는 것이 의도된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00138

    (상기 화학식에서:
    R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 -H, -D, 할로겐 라디칼, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6), -(CO)N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있으며; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, -CN, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
    R5및 R6는 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼; C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 상기 -N(R5)(R6)모이어티는 고리를 형성하고, 여기서 R5와 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내며; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단, 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)-비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)-분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있고;
    m은 독립적으로 1 내지 6의 정수를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R1이 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 독립적으로 -H, -D, -F, 또는 -Cl을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 독립적으로 -H, -D, 또는 -F를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 -H, -D, 또는 할로겐 라디칼을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 -H, -D, -F, 또는 -Cl를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 -F를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6), -(CO)N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6),-SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있으며; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -N(R5)(R6), -(CO)N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -SO2CH3, -SO2N(R5)(R6), -CH2CH2SO2C1-C4-알킬, 또는 -N(R5)SO2CH3, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C4-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 또는 상기 CH2CH2SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5, -(CH2)mOR5,-N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있으며; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3,-CH2CH3,시클로프로필 라디칼, -CHF2, -CH2F, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-시클로프로필, -OCF3, -SO2CH3, 페닐 라디칼, 또는 N-피라졸 라디칼, 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내고; 상기 페닐 라디칼, 상기 N-피라졸 라디칼, 또는 상기 옥사디아졸 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필 라디칼, -CHF2, -CH2F, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-시클로프로필, -OCF3 , -SO2CH3, 페닐 라디칼, N-피라졸 라디칼, 또는 옥사디아졸 라디칼을 나타내고; 상기 페닐 라디칼, 상기 N-피라졸 라디칼, 또는 상기 옥사디아졸 라디칼이 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -CH3, 시클로프로필 라디칼, -CHF2, -CH2F, -CF3, -OCF3, 또는 -OCH2CF3를 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필 라디칼, -CHF2, -CH2F, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-시클로프로필, 또는 -OCF3를 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, 또는 -OCH3를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -Cl, -CH3, 또는 -OCH3를 나타내는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -Br, -CN, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C4-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, -N(R5)(R6), -(CO)N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, 아릴 라디칼, 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 상기 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C6-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C4-알킬, 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬, 상기 -SO2C1-C4-알킬, 상기 -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, 또는 상기 -N(R5)SO2C1-C4-알킬의 알킬 부분은, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF3, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있으며; 상기 아릴 라디칼 또는 상기 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2C1-C4-알킬, -SO2N(R5)(R6), -(CH2)mSO2C1-C4-알킬, -(CH2)mSO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2C1-C4-알킬, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF3, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, 비분지 -OC1-C3-알킬, 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬이고; 상기 비분지 C1-C3-알킬 라디칼, 상기 분지 C3-C4-알킬 라디칼, 상기 C3-C4-시클로알킬 라디칼, 상기 비분지 -OC1-C3-알킬, 또는 상기 분지 또는 고리형 -OC3-C4-알킬의 알킬 부분이, 독립적으로 -D, -F, -Cl, -Br, =O, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -NR5(CO)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF3, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 분지 C3-C6-알킬 라디칼, C3-C6-시클로알킬 라디칼, C1-C6-히드록시알킬 라디칼, C1-C2-할로알킬 라디칼, 또는 -OC1-C2-할로알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CN, -CH3, 시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-시클로프로필, 또는 -OCF3를 나타내는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -H, -D, -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3를 나타내는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -Cl을 나타내는 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -CH3를 나타내는 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 독립적으로 -OCH3를 나타내는 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -H 또는 -D을 나타내는 화합물.
  29. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -F를 나타내는 화합물.
  30. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -Cl를 나타내는 화합물.
  31. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -CH3를 나타내는 화합물.
  32. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -OCH3를 나타내는 화합물.
  33. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 -CF3를 나타내는 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼; 분지 C3-C6-알킬 라디칼; C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내는 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 독립적으로 -H; 비분지 C1-C6-알킬 라디칼; 분지 C3-C6-알킬 라디칼; C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내는 화합물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N(R5)(R6)모이어티가 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6는 함께 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼을 나타내며; 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼은 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 단, 상기 적어도 하나의 고리 원자가 질소일 때, 상기 질소는 독립적으로 -H, 비분지 C1-C4-알킬 라디칼, 분지 C3-C4-알킬 라디칼, C3-C4-시클로알킬 라디칼, -(CO)-비분지 C1-C4-알킬, -(CO)-분지 C3-C4-알킬, -(SO2)비분지 C1-C4-알킬, 또는 -(SO2)분지 C3-C4-알킬로 치환되며, 또한 추가로 단 상기 적어도 하나의 고리 원자가 황일 때, 상기 황은 독립적으로 0 내지 2개의 =O로 치환될 수 있으며; 상기 C2-C6-알킬 디-라디칼 또는 상기 (3 내지 6원)-헤테로알킬 디-라디칼의 알킬 부분은 독립적으로 -D, 할로겐 라디칼, =O, 비분지 C1-C6-알킬 라디칼, 또는 분지 C3-C6-알킬 라디칼을 포함하는 5개 이하의 라디칼 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N(R5)(R6)모이어티가 고리를 형성하고, 여기서 R5및 R6가 함께 C2-C2-알킬 디-라디칼을 나타내는 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, m이 독립적으로 1 내지 4의 정수를 나타내는 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, m이 독립적으로 1 내지 2의 정수를 나타내는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내는 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내는 것인 화합물.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체인 화합물.
  44. 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 단일 거울상이성질체인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 화합물이 단일 부분입체이성질체인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 단일 거울상이성질체 및 약학적으로 허용되는 염:
    N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
    6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
    7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 단일 거울상이성질체 및 약학적으로 허용되는 염:
    6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-4-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
    (S)-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-6-카르보니트릴;
    (R)-6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-(메틸술포닐)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-(tert-부틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-N-(퀴누클리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-4-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-시클로프로필-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-4-플루오로-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-4,6-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-클로로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-클로로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
    (S)-6-클로로-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)벤조[d]이소옥사졸-7-카르보니트릴;
    (R)-7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-클로로-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-메톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-에톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6,7-디메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    (S)-6-브로모-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-에틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-시클로부틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5-플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메톡시-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-(디플루오로메틸)-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-이소프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-시클로프로폭시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-에톡시-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-7-에톡시-6-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5,6-디플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5,7-디플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-5-플루오로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-5-플루오로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-5,7-디플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6,7-디클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-7-에톡시-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    (S)-5,7-디플루오로-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  50. 제1항 내지 제46항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    (R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  51. 제1항 내지 제46항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6,7-디클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-7-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-7-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    (R)-6-클로로-7-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  52. 제1항 내지 제46항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (S)-6-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (S)-6-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민;
    (R)-5-플루오로-6-메틸-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민; 및
    (R)-6-클로로-5-플루오로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[d]이소옥사졸-3-아민.
  53. 하기 i) 및 ii)를 포함하는, 약학 조성물:
    i) 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제.
  54. 필요한 환자를 치료하는 방법으로서, 제53항의 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 필요한 환자를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 필요한 환자의 인지를 개선하는 방법으로서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  57. 필요한 환자의 인지를 개선하는 방법으로서, 하기 i) 및 ii)를 포함하는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:
    i) 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제.
  58. 필요한 환자에서의 인지 질환 및/또는 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  59. 필요한 환자에서의 인지 질환 및/또는 인지 장애와 관련하는 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 하기 i) 및 ii)를 포함하는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:
    i) 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인지 장애, 인지 장애와 관련된 인지 상실, 또는 인지 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 앓고 있는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 한정인지장애(LCI), 경도인지장애(MCI), 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 조현병, 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 조현병의 양성증상, 조현병의 음성증상, 또는 치매 동반 조현병을 포함하는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 한정인지장애(LCI)인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도인지장애(MCI)인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 알츠하이머병인 방법.
  65. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 알츠하이머형 치매인 방법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 조현병인 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 정신분열형 장애, 분열정동장애, 또는 망상장애인 방법.
  68. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 조현병의 양성증상을 포함하는 방법.
  69. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 조현병의 음성증상을 포함하는 방법.
  70. 제60항에 있어서, 상기 인지 장애가 치매 동반 조현병인 방법.
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