CN110105266A - 一种特异性针对cyp2j2的小分子抗肿瘤药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，该方法是将化合物1‑(4‑卤代苯基)‑4‑(4‑(二苯基羟甲基)‑1‑哌啶基)‑1‑丁酮与乙烯基硼化合物发生铃木偶联反应，得到化合物1‑(4‑乙烯基苯基)‑4‑(4‑(二苯基羟甲基)‑1‑哌啶基)‑1‑丁酮；接着，再将其与HCl反应，从而得到特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1‑(4‑乙烯基苯基)‑4‑(4(二苯基羟甲基)‑1‑哌啶基)‑1‑丁酮盐酸盐。本发明通过对合成方法整体工艺流程设计进行改进，采用铃木偶联反应，并对各个反应步骤的条件及参数进行改进，能够有效解决现有合成方法效率低、产率低、无法大量合成，或是需要使用剧毒且价格昂贵有机锡试剂、反应条件要求苛刻等问题。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成应用领域，更具体地，涉及一种特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，该合成方法尤其涉及铃木偶联反应的运用。
背景技术
发明人在CN101219142A中公开了特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐(III)的制备方法及药学用途，该药物可用于抗肿瘤疾病的研究中。
该专利CN101219142A中公开的制备方法为以乙烯基苯为起始原料，经过傅克酰基化反应，取代反应以及成盐反应得到目标1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐。其中关键步骤为苯乙烯与酰氯的的傅克酰基化反应，但该反应效率极低，导致该合成路线中产率不高，难以应用于大量合成，从理论上分析，苯乙烯结构在进行傅克酰基化时，乙烯基会钝化苯环结构，导致酰化困难。随后发明人团队又开发了利用乙烯基锡试剂和卤代苯偶联构建目标化合物III及其类似物的方法(Journal of Pharmacologyand Experimental Therapetics,2009,908-918)，该方法可以快速的替换苯环上的乙烯基从而合成各种类似物，但有机锡试剂剧毒且价格昂贵，因此该路线制备成本高、不符合绿色化学的理念。另外，也有文献(Archives of Biochemistry and Biophysics 464,2007,155–168)利用消除反应将乙烯基引入苯环中，但其强碱性条件可能导致底物中其他基团不耐受，故不适用与该目标化合物的合成。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，能够合成得到特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐，其中通过对合成方法整体工艺流程设计进行改进，采用铃木偶联反应，并对各个反应步骤(尤其是铃木偶联反应步骤)的条件及参数(如反应原料的种类及配比等)进行改进，与现有技术相比能够有效解决1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐合成方法效率低、产率低、无法大量合成，或是需要使用剧毒且价格昂贵有机锡试剂、反应条件要求苛刻等的问题，本发明无需使用乙烯基三丁基锡此类剧毒物，可高效率的合成目标产物，合成反应条件温和，产率高，生产成本低，为特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的大量合成提供了可能。
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，该方法是将化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与乙烯基硼化合物发生铃木偶联反应，得到化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮；接着，再将该化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与HCl反应，从而得到特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐。
作为本发明的进一步优选，所述化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，具有如下式(I)所示结构：
其中，X为Cl、Br或I；
所述乙烯基硼化合物具有如下式(II)所示结构：
其中，为BF3K、B(OH)2、B(OCH3)2、或
作为本发明的进一步优选，所述铃木偶联反应是在催化剂、配体、碱以及溶剂存在的条件下进行的；该铃木偶联反应具体是将1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮和乙烯基硼化合物在催化剂、配体和碱的作用下于溶剂中进行加热回流反应。
作为本发明的进一步优选，在该铃木偶联反应对应的反应原料中，
所述化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮为1-(4-溴代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，即所述式(I)中X为Br；
所述乙烯基硼化合物的用量为1-5倍当量，该乙烯基硼化合物优选为乙烯基三氟硼酸钾；
所述催化剂的用量为0.03-0.5倍当量，该催化剂为金属钯的化合物，优选为二氯化钯；
所述配体的用量为0.09-1.5倍当量，该配体为膦配体，优选为三苯基膦；
所述碱的用量为2-10倍当量，该碱为无机碱或有机碱，优选为碳酸铯；
所述溶剂优选为四氢呋喃和水的混合溶剂。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，由于使用铃木偶联反应作为关键步骤，以化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与乙烯基硼化合物作为主要反应原料进行铃木偶联反应生成化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，并通过对化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与乙烯基硼化合物两者的化学结构及配比用量，其他原料(如催化剂、配体、碱、溶剂)的配比用量，反应条件等进行优选，可进一步确保特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐特定的合成方法整体的产率。本发明中的合成方法适用于各种乙烯基硼化合物，包括乙烯基硼酸，乙烯基硼酸酯、乙烯基三氟硼酸钾等，优选为乙烯基三氟硼酸钾；催化剂为各种金属钯的化合物，优选二氯化钯；配体为各种膦配体，优选为三苯基膦；碱为各种无机碱和有机碱，优选为碳酸铯；所述的溶剂优选四氢呋喃和水的混合溶剂，两者的体积比不限。
本发明通过控制各种反应原料的量，将化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的用量控制为1倍当量，乙烯基硼化合物的用量为1-5倍当量，催化剂的用量为0.03-0.5倍当量，配体的用量为0.09-1.5倍当量，碱的用量为2-10倍当量，除了能够确保产率外，另一方面也可以确保化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮原料反应完全，便于原料化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与产物化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的分离。由于卤代物原料与乙烯基取代的产物极性相当，难以分离，本发明通过控制反应原料的配比，使卤代物原料彻底反应，以便于目标产物的分离；另外，为进一步保证原料反应完全，可在一定程度上延长反应时间。此外，铃木偶联反应对于无氧要求严格，反应前需对反应体系和溶剂进行严格的除氧操作。
可见，本发明提供的化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的合成法方法，使用铃木偶联反应作为关键步骤，反应条件温和，无乙烯基三丁基锡此类剧毒物，可高效率的合成目标产物，具有反应条件温和，原料及反应试剂成本低廉等优点，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明合成方法的合成路线示意图(图中第一行所示的反应路线可以按照现有技术中的方法制备)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物——1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的合成路线如下：
包括两个步骤，即在催化剂、配体、碱和溶剂条件下的铃木偶联反应步骤，以及HCl条件下的合成盐步骤。
以下介绍本发明提供的合成1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的关键偶联步骤。由于铃木偶联反应对于无氧要求严格，因此以下实施例所采用的反应体系和溶剂等试剂在反应前需进行严格的除氧操作；例如冷冻干燥除氧或水泵下惰性气体多次抽换气除氧，另外溶剂也可使用惰性气体超声鼓泡除氧。
实施例1
1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的合成
将500mg 1-(4-溴苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，233mg乙烯基三氟硼酸钾，274mg三苯基磷，1130mg碳酸铯，6.2mg PdCl2依次加入15ml封管中，在氩气保护下除氧2h，溶剂THF:H2O＝9：1在超声下除氧2h，将溶剂加入反应体系，密封封管，将其置于85℃油浴中回流，反应约22h终止反应(可在原料，如1-(4-溴苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮原料，消耗完全时终止反应)，向反应体系中加入水和乙酸乙酯进行萃取，水相用乙酸乙酯反萃取两次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥后过滤，真空浓缩后经硅胶柱柱层析(DCM:MeOH＝25:1–PE:EA＝1:5)得400mg产物，产率为90％。1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮1H-NMR(400MHz,CD3OD),7.88(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(m,6H),7.25(t,4H),7.16(t,2H),6.72(dd,1H,J＝11.8,17.6Hz),5.85(d,1H,J＝17.6Hz),5.38(d,1H,J＝11.2Hz),3.36(d,2H,J＝11.6Hz),3.07(t,2H,J＝6.4,6.8Hz),2.82(m,2H),2.51(m,3H),2.11(m,2H),1.6(m,2H),1.23(m,6H).
1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的合成
将380mg产物与乙醚混合后在室温下剧烈搅拌，待不再有白色固体析出时，过滤，用冰乙酸乙酯洗涤晶体得到产物320mg，产率为77％。1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),9.78(s,1H),7.94(d,2H,J＝8.4Hz),7.62(d,2H,J＝8.0Hz),7.56-7.45(m,4H),7.29(t,4H),7.18-7.14(m,2H),6.82(dd,1H,J＝11.2,17.6Hz),6.01(d,1H,J＝17.6Hz),5.43(d,1H,J＝11.2Hz),3.47(d,2H,J＝10.8Hz),3.16(t,2H,J＝6.8Hz),3.06-2.82(m,5H),2.05-1.95(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.47-1.43(m,2H).
图1所示为式(I)中X为溴时的合成方法合成路线示意图，其中物质可以按照现有技术中的方法制备；当然，对于X为氯或碘的情况，也可参照现有技术中的方法制备。对于反应试剂的用量，乙烯基硼试剂1倍量以上即可，在进行小量毫克级反应时使用过量至5倍量对反应无影响，进行中量反应时可使用1.5到2倍量，大量反应可使用1倍量进行尝试；催化剂二氯化钯与三苯基膦配体的物质的量之比为1：3，同理小量反应可使用0.5倍量二氯化钯，1.5倍量三苯基膦配体保证反应高效进行，大量或中量反应催化剂二氯化钯可降低至0.03倍量，相应的三苯基膦配体为0.09倍量；碱的用量需不少于2倍量，过量的碱对该反应无明显影响，碱量过低会反应体系呈酸性会导致反应效率降低或无法进行，具体根据反应量的大小可进行调控。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，该方法是将化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与乙烯基硼化合物发生铃木偶联反应，得到化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮；接着，再将该化合物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮与HCl反应，从而得到特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物1-(4-乙烯基苯基)-4-(4(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐。
2.如权利要求1所述特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，所述化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，具有如下式(I)所示结构：
其中，X为Cl、Br或I；
所述乙烯基硼化合物具有如下式(II)所示结构：
其中，为BF3K、B(OH)2、B(OCH3)2、或
3.如权利要求1所述特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，所述铃木偶联反应是在催化剂、配体、碱以及溶剂存在的条件下进行的；该铃木偶联反应具体是将1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮和乙烯基硼化合物在催化剂、配体和碱的作用下于溶剂中进行加热回流反应。
4.如权利要求1所述特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，在该铃木偶联反应对应的反应原料中，
所述化合物1-(4-卤代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮为1-(4-溴代苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮，即所述式(I)中X为Br；
所述乙烯基硼化合物的用量为1-5倍当量，该乙烯基硼化合物优选为乙烯基三氟硼酸钾；
所述催化剂的用量为0.03-0.5倍当量，该催化剂为金属钯的化合物，优选为二氯化钯；
所述配体的用量为0.09-1.5倍当量，该配体为膦配体，优选为三苯基膦；
所述碱的用量为2-10倍当量，该碱为无机碱或有机碱，优选为碳酸铯；
所述溶剂优选为四氢呋喃和水的混合溶剂。
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