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KR20170099930A - 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물의 용도 - Google Patents

살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물의 용도 Download PDF

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KR20170099930A
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hydrogen
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KR1020177018630A
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카를라 브라보-알타미라노
카일 에이 데코르버
데이비드 엠 존스
시니어 존 에프 다에우블
제시카 헤릭
제프리 비 에프
조나단 이 델로르베
케빈 지 메이어
쳉린 야오
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 피콜린아미드 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물의 용도 {USE OF PICOLINAMIDE COMPOUNDS WITH FUNGICIDAL ACTIVITY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/098089, 2014년 12월 30일에 출원된 62/098097, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255144, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255152, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255163, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255168, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255125 및 2015년 11월 13일에 출원된 62/255131을 우선권 주장하며, 이들은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 피콜린아미드 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류, 담자균류, 불완전균류 및 난균류에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
X는 수소 또는 C(O)R5이고;
Y는 수소, C(O)R5, 또는 Q이고;
Q는
Figure pct00002
이고;
R1 및 R11은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고; 대안적으로, R1 및 R11은 함께 3 - 6 원 포화 또는 부분 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R2 및 R12는 수소, 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R4는 알킬, 아릴, 또는 아실로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R5는 알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알콕시, 또는 할로로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R7은 수소, -C(O)R9, 또는 -CH2OC(O)R9로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 할로, 알케닐, 알콕시, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R10으로 임의로 치환되고;
R9는 알킬, 알콕시, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R10은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 할로, 알케닐, 알콕시, 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 살진균 유효량의 상기 기재된 화합물 중 1종 이상을 진균, 식물 및 식물에 인접한 구역 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 용어가 그의 정의 내에 일반적 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들어 "용어 알콕시는 -OR 치환기를 지칭한다"는 것을 이해할 것이다. 또한, 하기 용어에 대한 정의 내에서, 이들 "R" 기는 예시의 목적을 위해 포함되며, 화학식 I에 대한 치환을 제한하거나 또는 이에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않아야 하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 분지형, 비분지형 또는 포화 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형, 비분지형 또는 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "아릴" 및 "Ar"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 모노- 또는 비-시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 모노- 또는 비-시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "아실옥시"는 -OC(O)R 치환기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -N(R)2 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O(CH2)nAr을 지칭하며, 여기서 n은 목록 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
용어 "할로알콕시"는 -OR-X 치환기를 지칭하며, 여기서 X는 Cl, F, Br 또는 I, 또는 그의 임의의 조합이다.
용어 "할로알킬"은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1개 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환기를 지칭한다.
용어 티오알킬은 -SR 치환기를 지칭한다.
본 개시내용의 전반에 걸쳐, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 또한 모든 입체이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 또한 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 해석된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 트리플루오로메탄 술포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 달리 나타내지 않는 한, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타내는 한 추가의 치환이 허용가능하다는 것을 이해한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 토양, 식물, 식물의 부분, 잎 및/또는 뿌리에 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가적으로, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 및/또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료에 유용한 조성물이다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해 화합물로서 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서 다양한 진균의 방제를 위해 식물의 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 물질은 임의의 일반적으로 사용되는 제제 유형의 형태, 예를 들어 용액, 분진, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상과 식물학상 허용되는 담체를 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는 적용을 위해 물 또는 다른 액체 중에 분산될 수 있거나, 또는 제제는 분진-유사 또는 과립상일 수 있으며, 이는 이어서 추가의 처리 없이 적용될 수 있다. 제제는 농업 화학 기술분야에서 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용은 화합물 중 1종 이상을 살진균제로서 전달 및 사용하기 위해 제제화시킬 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 에멀젼은 통상적으로 습윤성 분말로 공지된 고체; 또는 통상적으로 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 공지된 액체인, 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제제로부터 생산될 수 있다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 이들 화합물에 첨가될 수 있으나 항진균제로서의 이들 화합물의 활성에 대한 유의한 방해 없이 목적하는 유용성을 생성하는 임의의 물질이 사용될 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말 중 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량에 기초하여 약 10 중량 퍼센트 내지 약 90 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 약 25 중량 퍼센트 내지 약 75 중량 퍼센트일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미분된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토, 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카세인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업에서, 미분된 담체 및 계면활성제는 전형적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩되고 밀링된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량에 기초하여 적합한 액체 중에 편리한 농도, 예컨대 약 1 중량 퍼센트 내지 약 50 중량 퍼센트의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수혼화성 용매 또는 수불혼화성 유기 용매 및 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석되어 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분, 예컨대 중질 방향족 나프타를 포함한다. 또한, 다른 유기 용매, 예를 들어 테르펜 용매 (로진 유도체 포함), 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올이 사용될 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 2종 이상의 유화제의 블렌드를 포함할 수 있다. 유화성 농축물을 제조하는데 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 에톡실화 알킬 페놀 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카르복실산 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4급 암모늄 화합물 및 지방 아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예를 들어, 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체의 디메틸 아미드, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일의 에스테르 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물이 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 포함하며, 일부 경우에 크실렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 액체 제제로 화합물 중 1종 이상과 분산제의 합한 중량에 기초하여 0.1 내지 20 중량 퍼센트의 양으로 사용된다. 제제는 또한 다른 상용성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량에 기초하여 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트 범위의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 1종 이상의 수불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 화합물 중 1종 이상을 미세하게 분쇄하고, 분쇄된 물질을 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 구성된 비히클 내로 격렬하게 혼합하여 제조된다. 다른 성분, 예컨대 무기 염 및 합성 또는 천연 검을 또한 첨가하여 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립상 제제로서 적용될 수 있다. 과립상 제제는 일반적으로, 거칠게 분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 전적으로 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체 중에 분산된, 과립상 제제의 총 중량에 기초하여 약 0.5 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물(들)을 함유한다. 이러한 제제는 통상적으로 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 이를 약 0.5 내지 약 3 mm의 범위의 적절한 입자 크기로 예비형성된 과립상 담체에 적용함으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 가용성인 용매이다. 또한, 이러한 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 분쇄 및 건조시켜 목적하는 과립상 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분진은 분말화된 형태의 화합물 중 1종 이상을 적합한 분진성 농업용 담체, 예컨대, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분진은 적합하게는 분진의 총 중량에 기초하여 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 유기체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 증진시키기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이들 보조 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 믹스로서 임의로 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무-부피에 기초하여 전형적으로 0.01 내지 1.0 부피 퍼센트, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피 퍼센트로 달라질 것이다. 적합한 보조 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄 염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9 - C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12 - C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15 EO); PEG (400) 디올레에이트-99를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 제제는 미국 특허 출원 일련 번호 11/495,228에 개시된 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수 있으며, 그의 개시내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
제제는 임의로 다른 살충 화합물을 함유하는 조합물을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 살충 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 다른 살충 화합물은 동일하거나 상이한 살충 용도를 위한 보충 독성물질로서 사용된다. 조합물 중 화학식 I의 화합물 및 살충 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 다른 살진균제와 조합되어 살진균 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 종종 1종 이상의 다른 살진균제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 질병을 방제한다. 다른 살진균제(들)와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살진균제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 다른 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 이러한 다른 살진균제는 2-(티오시아네이토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로미세스 퀴스쿠알리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 서브틸리스 균주 QST713, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤조빈디플루피르, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 비카르보네이트, 비페닐, 비스메르티아졸, 비테르타놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 칼슘 폴리술피드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로네브, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (삼염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캅, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴페트, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 아이오도카르브, 이프코나졸, 이프펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드 수화물, 크레속심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코제브, 만디프로파미드, 마네브, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캅, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-칼륨, 메탐-소듐, 메트코나졸, 메타술포카르브, 아이오딘화메틸, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸레이스, 올레산 (지방산), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥신-구리, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐수은 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 칼륨 히드록시퀴놀린 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 소듐 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 소듐 펜타클로로페녹시드, 스피록사민, 황, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 글리오클라디움(Gliocladium) 종, 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토미세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마(Trichoderma) 종, (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥시드, 2-메톡시에틸수은 아세테이트, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-메톡시에틸수은 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아네이트, 암프로필포스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘 32394, 베노다닐, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤자마크릴, 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 비나파크릴, 비스(메틸수은) 술페이트, 비스(트리부틸주석) 옥시드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로라니포르메탄, 클로르페나졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리 아연 크로메이트, 쿠프라네브, 제2구리 히드라지늄 술페이트, 쿠프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 에타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸수은 디시안디아미드, 메트술포박스, 밀네브, 뮤코염소산 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸메르쿠리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐수은 디메틸디티오카르바메이트, 페닐수은 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브, 프로티오카르브 히드로클로라이드, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀴나세톨, 퀴나세톨 술페이트, 퀴나자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실아닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴아미드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함한 다른 살충제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 다른 살충제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 해충을 방제할 수 있다. 다른 살충제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살충제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살충제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 다른 살충제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적 살곤충제는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릭시카르브, 알파-시페르메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시페르메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 히드로클로라이드, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 아세토아비산구리, 비산구리, 나프텐산구리, 올레산구리, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시페르메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보푸란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르보스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테푸란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-소듐, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 히드로클로라이드, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 아이오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오네이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 오시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 페르메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 콰시아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 쉬라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 플루오린화나트륨, 소듐 헥사플루오로실리케이트, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-소듐, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시페르메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-이나트륨, 티오술탑-일나트륨, 투린기엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스페르메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시페르메트린, 졸라프로포스, 및 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 제초제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 제초제와 함께 적용되어 매우 다양한 바람직하지 않은 식물을 방제할 수 있다. 제초제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 제초제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 제초제는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 술팜산암모늄, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸, 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시스아닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프, 시페르쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할라욱시펜, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 아이오도보닐, 아이오도메탄, 아이오도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 펜이소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐수은 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 아지드화칼륨, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 아지드화나트륨, 소듐 클로레이트, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리포프심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트, 및 크실라클로르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이다. 이 방법은 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 진균의 생육지 또는 침입이 예방되어야 하는 생육지에 적용하는 것 (예를 들어 곡류 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 살진균 수준에서의 다양한 식물의 처리에 적합하다. 화합물은 보호제 및/또는 박멸제 방식 둘 다에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에 유의한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 많은 화합물이 농업 작물 및 원예 식물과 함께 사용하기에 특히 효과적이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서의 화합물의 일반적 유용성을 확립한다는 것을 이해할 것이다.
화합물은 진균 병원체에 대해 광범위한 활성을 갖는다. 예시적인 병원체는 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시(Zymoseptoria tritici)), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 밀 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 포도덩굴 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae)), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp.tritici)), 보리 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움(Colletotrichum lagenarium)), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola), 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)), 및 보리 점무늬병 (코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus))을 유발하는 작용제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적용될 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 구체적 활성 물질 뿐만 아니라 목적하는 특정한 작용, 방제될 진균 종 및 그의 성장 단계, 뿐만 아니라 화합물과 접촉될 식물의 부분 또는 다른 생성물에 따라 좌우된다. 따라서, 모든 화합물 및 그를 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대해 동등하게 효과적이지 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 질병-억제 및 식물학상 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병-억제 및 식물학상 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 질병을 사멸시키거나 억제하기는 하지만 식물에 대해 유의하게 독성은 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ppm (백만분율), 바람직하게는 1 내지 500 ppm일 것이다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제될 진균성 질병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 특정한 식물 종, 기후 조건 등에 따라 달라진다. 적합한 적용률은 전형적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (약 0.01 내지 0.45 제곱 미터당 그램, g/m2)의 범위이다.
본원의 교시를 이해하기 위해 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 주어진 임의의 범위 또는 바람직한 값은 목적하는 효과의 손실 없이 확장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 널리 공지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 개시된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 표준 절차를 사용하여 상업적 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 피콜린아미드 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. 하기 기재 및 실시예는 예시적 목적으로 제공되며, 치환기 또는 치환 패턴의 관점에서 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
화학식 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 및 1.8의 화합물 (여기서 P.G.는 벤질 (Bn) 또는 파라-메톡시 벤질 (PMB)이고, R3은 본래 정의된 바와 같음) 및 화학식 1.10의 화합물 (여기서 P.G.는 트리이소프로필실릴 (TIPS)이고, R3은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 1, 단계 a - h에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물 (여기서 Z는 에톡시 (-OCH2CH3, OEt) 또는 피롤리딘이고, P.G.는 Bn 또는 PMB임)은 유기금속 친핵체, 예컨대 시클로펜틸마그네슘 브로마이드, 및 환원제, 예컨대 수소화붕소리튬 (LiBH4)의 혼합물로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 약 -20℃ 내지 약 0℃의 감소된 온도에서 처리되어 화학식 1.1 및 1.2의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 1.3의 알콜 (여기서 P.G.는 Bn임)은 화학식 1.0의 화합물 (여기서 Z는 OEt이고, P.G.는 Bn임)로부터 수소화리튬알루미늄 (LAH)으로 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O) 중에서 약 0℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. 추가적으로, 문헌 [Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422 - 9424]에 기재되고 c에 제시된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물 (여기서 Z는 OEt이고, P.G.는 Bn 또는 PMB임)은 촉매, 예컨대 클로로비스(시클로옥텐)이리듐(I) 이량체 (Ir2(coe)4Cl2), 및 환원제, 예컨대 디에틸실란 (Et2SiH2)으로 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중에서 처리하여 화학식 1.4의 알데히드로 전환될 수 있다. d에 도시된 바와 같이 화학식 1.5 및 1.6의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 1.4의 알데히드를 탄소 친핵체, 예를 들어 페닐 마그네슘 브로마이드 또는 (E)-프로프-1-엔-1-일마그네슘 브로마이드로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 감소된 온도에서 처리하여 수득될 수 있다. e에 제시된 바와 같이 화학식 1.5 및 1.6의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)의 혼합물은 산화제, 예컨대 데스-마르틴 퍼아이오디난 (DMP)으로 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리되어 산화됨으로써 화학식 1.7의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. f에 도시된 바와 같이 화학식 1.8의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 1.7의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)을 환원제, 예컨대 염화아연(II) (ZnCl2) 및 수소화붕소나트륨 (NaBH4)으로부터 계내 제조된 수소화붕소아연으로 에테르성 용매, 예컨대 Et2O 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. g에 도시된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물 (여기서 P.G.는 TIPS임)은 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL)로 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 처리되어 화학식 1.9의 알데히드를 제공할 수 있다. h에 제시된 바와 같이 화학식 1.10의 화합물은 화학식 1.9의 알데히드로부터 친핵체, 예컨대 (+)-Ipc2-알릴보란으로 에테르성 용매, 예컨대 Et2O 중에서 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003
화학식 2.3의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 2, 단계 a - b에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. a에 도시된 바와 같이, 화학식 2.1의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 2.0의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)로부터 알콕시 보란, 예컨대 피나콜 보란으로 니켈 촉매, 예컨대 비스(시클로옥타디엔)니켈(0) (Ni(cod)2)의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 처리하여 제조될 수 있다 (문헌 [Ely, R. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534 - 2535]에 기재된 바와 같음). b에 제시된 바와 같이 화학식 2.3의 화합물 (여기서 R8은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 2.1의 화합물 (여기서 R8은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 벤질 (Bn) 또는 p-메톡시벤질 (PMB) 보호된, 락테이트-유래 알데히드, 예컨대 화학식 2.2의 화합물로 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00004
화학식 3.2의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 3, 단계 a - b에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 문헌 [Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535 - 1538]에 기재되고 a에 제시된 바와 같이 화학식 3.1의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 3.0의 화합물 (여기서 R8은 본래 정의된 바와 같음)을 알킬리튬 시약, 예컨대 sec-부틸리튬에 이어 알콕시보란, 예컨대 B-메톡시디이소피노캄페일보란으로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 3.2의 화합물 (여기서 R8은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 3.1의 화합물 (여기서 R8은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 루이스산, 예컨대 보론트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트에 이어 Bn 또는 PMB 보호된 락테이트-유래된 알데히드, 예컨대 화학식 2.2의 화합물로 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00005
화학식 4.1, 4.2, 4.3, 및 4.4의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 4, 단계 a - f에 개략된 방법을 사용하여 수득될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 4.1의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 아실임)은 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 아실 할라이드, 예컨대 이소부티릴 클로라이드로 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 및 아민 촉매, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리하여 제조될 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 4.2의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 아릴임)은 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)의 용액을 유기금속 종, 예컨대 비스(아세테이트-O)트리페닐-비스무트(V) (Ph3Bi(OAc)2)로 촉매, 예컨대 아세트산구리(II) (Cu(OAc)2)의 존재 하에 약 50℃의 승온에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로, c에 제시된 바와 같이 화학식 4.2의 아릴화 생성물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)을 아릴 플루오라이드, 예컨대 1,3-디플루오로벤젠, 및 알콕시드 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 (KOt-Bu)로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 중에서 약 50℃ 내지 약 70℃의 승온에서 처리하여 제조될 수 있다. d에 제시된 바와 같이 화학식 4.3의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 알킬임)은 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 염기, 예컨대 KOt-Bu 또는 수소화나트륨 (NaH) 및 친전자체, 예를 들어 알킬 할라이드, 예컨대 (브로모메틸)시클로프로판으로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 50℃의 승온에서 처리하여 제조될 수 있다. e에 제시된 바와 같이 화학식 4.4의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 알케닐임)은 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 염기, 예컨대 KOt-Bu 또는 NaH, 및 알릴 친전자체, 예컨대 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔으로 극성, 비양성자성 용매, DMF 중에서 약 50℃의 승온에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로, f에 도시된 바와 같이 화학식 4.4의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 알케닐임)은 화학식 4.0의 화합물로부터 대칭 또는 혼합 알릴-카르보네이트, 예컨대 tert-부틸 시클로펜트-2-엔-1-일 카르보네이트로 팔라듐 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디벤질리덴아세톤(0) (Pd2(dba)3), 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf)의 존재 하에 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 65℃의 승온에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00006
화학식 5.1의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 반응식 5에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 5.0의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) 및 보로네이트 에스테르 또는 보론산, 예컨대 페닐보론산으로 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 혼합 용매계, 예컨대 수성 디옥산 중에서 약 80℃의 승온에서 처리되어 화학식 5.1의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00007
화학식 6.2, 6.4, 및 6.5의 화합물 (여기서 Z는 메틸렌 (CH2) 또는 산소 (O)이고, R4 및 R8은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐이 아니고, R10은 알킬임)은 반응식 6, 단계 a - f에 개략된 방법을 통해 수득될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 6.1의 화합물 (여기서 Z는 CH2 또는 O이고, R4 및 R8은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 화학식 6.0의 화합물 (여기서 Z는 CH2 또는 O이고, R4 및 R8은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)로부터 표준 히드로붕소화 조건을 통해, 즉 보란 시약, 예컨대 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN)으로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 23℃에서 처리하고, 생성된 붕소 중간체를 수산화나트륨 (NaOH) 및 과산화수소 (H2O2)로 처리하여 산화시킴으로써 제조될 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 6.2의 화합물 (여기서 Z, R4, R8 및 R10은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 6.1의 화합물 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)을 친전자체, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 염기, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (프로톤 스폰지(Proton Sponge)®)의 존재 하에 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로, c에 제시된 바와 같이 화학식 6.1의 알콜 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)은 보호된 아지리딘, 예를 들어 (R)-2-벤질 1-tert-부틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트로 루이스산, 예컨대 스칸듐(III) 트리플레이트 (Sc(OTf)3)의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 추가로 관능화될 수 있다. d에 제시된 바와 같이 화학식 6.3의 화합물 (여기서, Z는 CH2 또는 O이고, R4 및 R8은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 화학식 6.0의 화합물 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)을 표준 가오존분해 / 환원 조건에 적용하여, 즉 오존 (O3)으로 용매 혼합물, 예컨대 CH2Cl2 및 메탄올 (MeOH) 중에서 약 -78℃의 온도에서 처리하고, 이후에 수소화붕소나트륨 (NaBH4) 및 MeOH를 첨가하여 제조될 수 있다. e에 제시된 바와 같이 화학식 6.4의 화합물 (여기서 Z, R4, R8, 및 R10은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 6.3의 화합물 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 친전자체, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 및 염기, 예컨대 프로톤 스폰지®로 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. f에 제시된 바와 같이 화학식 6.5의 시클로프로필 화합물 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 6.0의 화합물 (여기서 Z, R4, 및 R8은 이전에 정의된 바와 같음)의 에테르성 용액을 디할로메탄 시약, 예컨대 디아이오도메탄으로 디에틸 아연 (Et2Zn)의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00008
화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4 및 R10은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 7, 단계 a- b에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 7.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 6, 단계 d에 기재된 가오존분해 조건에 적용되어, 화학식 7.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R10은 알킬임)은 화학식 7.1의 화합물 (여기서 R4는 이전에 정의된 바와 같음)로부터 염기, 예컨대 NaH로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하고, 생성된 알콕시드를 친전자체, 예컨대 프로필 4-메틸벤젠술포네이트로 켄칭하여 제조될 수 있다. 추가적으로, c에 제시된 바와 같이 화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R10은 아릴임)은 화학식 7.1의 알콜 (여기서 R4는 이전에 정의된 바와 같음)로부터 반응식 4, 단계 b에 기재된 아릴화 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00009
화학식 8.3의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 8, 단계 a - d에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 8.3의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 이전에 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 화학식 8.0의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (Pd/C)으로 수소 가스 (H2)의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc) 또는 MeOH 중에서 처리하거나 또는 수소의 대안적 공급원, 예컨대 시클로헥센으로 극성 용매, 예컨대 EtOH 중에서 처리하여 제조될 수 있다. 추가적으로, b에 제시된 바와 같이 화학식 8.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같고, R4는 아릴 클로라이드임)은 변형된 가수소분해 조건에 적용되어, 즉 아릴 클로라이드의 EtOH 용액을 H2에 Pd/C 및 NEt3의 존재 하에 노출시켜 화학식 8.3의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같으나, R3은 알케닐이 아님)을 제공할 수 있다. c에 나타낸 바와 같이 화학식 8.3의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 8.1의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 산화제, 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)으로 용매 혼합물, 예컨대 수성 CH2Cl2 중에서 처리하여 수득될 수 있다. d에 도시된 바와 같이 화학식 8.3의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 또한 화학식 8.2의 화합물 (여기서 R3 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라-N-부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 용매, 예컨대 THF 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00010
화학식 9.3의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 반응식 9, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 도시된 바와 같이, 화학식 9.0의 화합물은 환원제, 예컨대 LiBH4, 및 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 i-프로필 마그네슘 클로라이드로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 처리되어 화학식 9.1의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 9.2의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 9.1의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 염기, 예컨대 KOt-Bu로 처리하고, 생성된 알콕시드 음이온을 친전자체, 예컨대 1-클로로-3-플루오로벤젠으로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 켄칭하여 제조될 수 있다. c에 제시된 바와 같이 화학식 9.3의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 9.2의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 반응식 8, 단계 b에 기재된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00011
화학식 10.2 및 10.3의 화합물 (여기서 R2 및 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 10, 단계 a - d에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. a에 도시된 바와 같이 화학식 9.3의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 수성 산 용액, 예컨대 1 노르말 (N) 염화수소 (HCl)로 처리되어, 화학식 10.0의 디올 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 10.1의 화합물 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 10.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 산화제, 예컨대 과아이오딘산나트륨 (NaIO4)으로 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다. c에 제시된 바와 같이 화학식 10.1의 알데히드 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)는 환원제, 예컨대 NaBH4로 용매, 예컨대 MeOH 중에서 약 23℃의 온도에서 처리되어 화학식 10.2의 알콜 (여기서 R2 및 R12는 수소이고, R3은 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 추가적으로, d에 도시된 바와 같이 화학식 10.1의 알데히드 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)는 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 에틸 마그네슘 브로마이드 (EtMgBr)로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -78℃의 온도에서 처리되어 화학식 10.3의 화합물 (여기서 R2 및 R3은 본래 정의된 바와 같고, R12는 수소임)을 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00012
화학식 11.2의 화합물 (여기서 R2, R3, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 11, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 9.3의 아세탈 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)은 산화제, 예컨대 오르토퍼아이오딘산으로 혼합 용매계, 예컨대 아세토니트릴 (CH3CN), 사염화탄소 (CCl4), 및 물 (H2O) 중에서 처리되고, 이후에 제2 산화제, 예컨대 루테늄 트리클로라이드 (RuCl3)로 처리되어 화학식 11.0의 카르복실산 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 11.0의 화합물 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)은 트리메틸실릴 디아조메탄으로 용매 혼합물, 예컨대 THF, 벤젠, 및 MeOH 중에서 처리되어 화학식 11.1의 에스테르 (여기서 R3은 본래 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. c에 제시된 바와 같이 화학식 11.2의 화합물 (여기서 R2, R3, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 11.1의 에스테르 (여기서 R3은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 메틸 마그네슘 브로마이드 (MeMgBr)로 에테르성 용매의 혼합물, 예컨대 THF 및 Et2O 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00013
화학식 12.2의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 12에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 12.0의 알콜 (여기서 R2, R3, R4, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 12.1의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)로 커플링 시약, 예컨대 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (EDC) 또는 중합체-지지된 카르보디이미드 (PS-CDI), 및 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리되어 화학식 12.2의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00014
화학식 13.3의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬임)은 반응식 13, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 도시된 바와 같이, 화학식 13.1의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 13.0의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O) 및 DMAP로 비양성자성 용매, 예컨대 CH3CN 중에서 약 23℃에서 처리하여 제조될 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 13.2의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 13.1의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 반응식 6, 단계 d에 기재된 가오존분해 조건을 사용하여 제조될 수 있다. c에 제시된 바와 같이 화학식 13.3의 화합물 (여기서 R1, R4, R8, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 13.2의 화합물 (여기서 R1, R4, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같음)로부터 반응식 6, 단계 b에 기재된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00015
화학식 14.7의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 14, 단계 a - e에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 산, 예컨대 디옥산 중 HCl의 4 N 용액으로 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리되어 화학식 14.2의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)을 제공할 수 있다. b에 제시된 바와 같이 화학식 14.3의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)을 산, 예컨대 2,2,2-트리플루오로아세트산으로 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리하여 제조될 수 있다. c에 제시된 바와 같이 화학식 14.4의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)을 시약, 예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf) 및 아민 염기, 예컨대 2,6-루티딘으로 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리하여 제조될 수 있다. d에 제시된 바와 같이 화학식 14.5의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)은 화학식 14.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)을 아민 염기, 예컨대 모르폴린으로 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 처리하여 제조될 수 있다. e에 제시된 바와 같이 화학식 14.2, 14.3, 14.4, 및 14.5의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 14.6의 화합물 (여기서 R6은 본래 정의된 바와 같음)로 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 및 펩티드 커플링 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 O-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리되어 화학식 14.7의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00016
화학식 15.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R6, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아니고, R8은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐 또는 클로로는 아님)은 반응식 15에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 도시된 바와 같이 화학식 15.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R6, R8, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 8, 단계 b에 기재된 수소화 조건에 적용되어 화학식 15.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R6, R8, R11, 및 R12는 상기 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 15
Figure pct00017
화학식 16.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11, 및 R12는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 16에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. a에 제시된 바와 같이 화학식 16.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)은 적절한 알킬 할라이드로 시약, 예컨대 아이오딘화나트륨 (NaI) 및 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 아세톤 중에서 처리되거나 또는 아실 할라이드로 아민 염기, 예컨대 피리딘, NEt3, DMAP, 또는 그의 혼합물의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 처리되어 화학식 16.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11, 및 R12는 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 16
Figure pct00018
실시예
실시예 내의 용어에 대한 의미는 각각 하기와 같다: calcd for: 계산치, for both diastereomers: 양쪽 부분입체이성질체, for one diastereomer: 한 부분입체이성질체, found: 실측치, major: 주요, neat: 순수, Thin film: 박막
실시예 1A: (2S,3R)-2-(벤질옥시)-4-에틸헥산-3-올 및 (2S,3S)-2-(벤질옥시)-4-에틸헥산-3-올의 제조.
Figure pct00019
THF (400 mL) 중 펜탄-3-일마그네슘 브로마이드 (77.0 밀리리터 (mL), 154 밀리몰 (mmol)) 및 수소화붕소리튬 (LiBH4; 49.9 mL, 100 mmol, THF 중 2 몰농도 (M))의 용액에 -5℃에서 순수 (S)-에틸 2-(벤질옥시)프로파노에이트 (16.0 그램 (g), 77.0 mmol)를 시린지 펌프 적하를 통해 대략 1 시간 (h) 기간에 걸쳐 -3℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 반응 용기를 실온으로 밤새 서서히 가온하고, 반응 혼합물을 물 (H2O, 300 mL)에 30분 (min) 기간에 걸쳐 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (Et2O; 300 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 (aq.) 상을 Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 (sat.) aq. 염화나트륨 (NaCl, 염수; 300 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 (SiO2), 0→15% 에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (각각 9.61 g, 53% 및 3.46 g, 19%)을 무색 오일로서 수득하였다:
주요:
Figure pct00020
부차:
Figure pct00021
실시예 1B, 단계 1: (S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로판알의 제조.
Figure pct00022
CH2Cl2 (30 mL) 중 (S)-에틸 2-((4-메톡시벤질)옥시)프로파노에이트 (5.00 g, 21.0 mmol)의 용액에 0℃에서 클로로비스(시클로옥텐)이리듐(I) 이량체 (Ir2Cl2(coe)4; 94.0 밀리그램 (mg), 0.105 mmol)에 이어 디에틸실란 (Et2SiH2; 4.08 mL, 31.5 mmol)을 10 min 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 3 h 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 1 노르말 (N) aq. 염화수소 (HCl; 12 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 15 min 동안 교반하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.27 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00023
실시예 1B, 단계 2: (1S,2S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-1-페닐프로판-1-올의 제조.
Figure pct00024
Et2O (58 mL) 중 (S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로판알 (3.38 g, 17.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 페닐마그네슘 브로마이드 (34.8 mL, 34.8 mmol, THF 중 1 M)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, sat. aq. 염화암모늄 (NH4Cl)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하고, 상을 분리하고, aq. 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 (d.r. 3:1 SS:RS)의 분리할 수 없는 혼합물 (3.29 g, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00025
실시예 1B, 단계 3: (S,E)-2-(벤질옥시)헥스-4-엔-3-온의 제조.
Figure pct00026
CH2Cl2 (25.2 mL) 중 (2S)-2-(벤질옥시)헥스-4-엔-3-올 (1.3 g, 6.30 mmol) 및 중탄산나트륨 (NaHCO3; 0.582 g, 6.93 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (DMP; 2.94 g, 6.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각 조로부터 분리하고, 실온에서 6 h 동안 교반하고, sat. aq. 티오황산나트륨 (Na2S2O3; 10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 2상 용액을 격렬하게 15 min 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 sat. aq. NaHCO3 (10 mL), H2O (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 37%) 및 (S,Z)-2-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-4-엔-3-온을 수득하였으며, 후자는 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, DABCO (10 mg)의 존재 하에 18 h 동안 교반하여 추가의 표제 화합물 (400 mg, 31%)을 수득하였다:
Figure pct00027
실시예 1B, 단계 4: (2S,3R,E)-2-(벤질옥시)헥스-4-엔-3-올의 제조.
Figure pct00028
Et2O (15.7 mL) 중 NaBH4 (445 mg, 11.8 mmol)의 용액에 0℃에서 염화아연(II) (ZnCl2; 5.90 mL, 5.87 mmol, Et2O 중 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 냉각 조로부터 분리하고, 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O (2 mL) 중 (S,E)-2-(벤질옥시)헥스-4-엔-3-온 (800 mg, 3.92 mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3 h 동안 교반하고, THF (5 mL)로 희석하고, 추가의 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 sat. aq. NH4Cl (25 mL)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (620 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00029
실시예 1C, 단계 1: (S)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)프로판알의 제조.
Figure pct00030
CH2Cl2 (373 mL) 중 (S)-에틸 2-((트리이소프로필실릴)옥시)프로파노에이트 (20.5 g, 74.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 디이소프로필알루미늄 히드라이드의 용액 (DIBAL; 149 mL, 149 mmol, CH2Cl2 중 1 M)을 4 h에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 30 min 동안 교반하고, EtOAc (75 mL)로 켄칭하고, 0℃로 가온하였다. 불균질 혼합물을 aq. 소듐 타르트레이트 (~200 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 격렬하게 밤새 교반하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.64 g, 70%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00031
실시예 1C, 단계 2: (2S,3R)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)헥스-5-엔-3-올의 제조.
Figure pct00032
Et2O (100 mL) 중 (+)-Ipc2-알릴보란 (25.0 mL, 25.0 mmol, 펜탄 중 1 M)의 용액에 -78℃에서 Et2O (60 mL) 중 (S)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)프로판알 (4.61 g, 20.0 mmol)의 용액을 1.5 h에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 1.5 h 동안 교반하고, MeOH (50 mL)로 처리하고, 5 min 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7 완충제 (70 mL)로 처리하고, 0℃로 가온하고, 30% aq. H2O2 (60 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5 h 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온하고, 30 h 동안 교반하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.00 g, 87%)을 투명한, 미장미색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00033
실시예 1D: (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올의 제조.
Figure pct00034
LAH의 용액 (48.0 ml, 24.0 mmol, Et2O 중 0.5M)에 0℃에서 (S)-에틸 2-(벤질옥시)프로파노에이트 (5.00 g, 24.0 mmol)를 10 min 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하고, H2O (900 μL), 1N NaOH (900 μL), 및 물 (2.7 mL)을 연속적으로 첨가하여 서서히 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 10 min 동안 실온에서 교반하고, Na2SO4로 처리하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g, 24.1 mmol, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00035
실시예 1E: (1S,2S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올 및 (1R,2S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올의 제조.
Figure pct00036
THF (10 mL) 중 티오펜-2-일리튬 (4.00 mL, 4.00 mmol, THF 중 1 M) 및 수소화붕소리튬 (LiBH4; 1.30 mL, 2.60 mmol, THF 중 2 M)의 용액에 -10℃에서 순수 (S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (0.527 g, 2.00 mmol) (제조를 위해, 문헌 [Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338.] 참조)을 시린지 펌프 적하를 통해 대략 1 h 기간에 걸쳐 -5℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 반응 용기를 실온으로 밤새 서서히 가온하고, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. aq. 상을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (각각 0.231 g, 41% 및 0.175 g, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다:
주요:
Figure pct00037
부차:
Figure pct00038
실시예 2: (2S,3R,4S)-4-벤질-2-(벤질옥시)헥스-5-엔-3-올의 제조.
Figure pct00039
둥근-바닥 플라스크에 비스(시클로옥타디엔)니켈(0) (Ni(cod)2; 0.168 g, 0.609 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (P(C6H11)3; 0.213 g, 0.761 mmol)을 불활성 분위기 (질소 가스 (N2) 글로브 백) 하에 첨가하고, 플라스크를 캡핑하고, 백으로부터 분리하였다. 혼합물을 톨루엔 (22 mL)으로 희석하고, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.63 mL, 45.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 빙조에서 냉각시키고, 순수 (E)-부타-1,3-디엔-1-일벤젠 (4.76 g, 36.5 mmol)을 10 min 기간에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 혼합물을 빙조로부터 분리하고, 실온에서 2 h 동안 교반하고, -78℃로 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, (S)-2-(벤질옥시)프로판알 (5.00 g, 30.5 mmol)에 이어 BF3·OEt2 (0.376 mL, 3.05 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온하고, MeOH (5 mL)로 처리하여 켄칭하였다. 30 min 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.95 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00040
실시예 3: (2S,3S,4S)-2-(벤질옥시)-4-페녹시헥스-5-엔-3-올의 제조.
Figure pct00041
THF (87 mL) 중 3-프로폭시프로프-1-엔 (5.77 g, 57.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 sec-부틸리튬의 용액 (s-BuLi; 37.4 mL, 52.4 mmol, 시클로헥산 중 1.4 M)을 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 40 min 동안 -78℃에서 교반하고, 메톡시비스((2S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)보란 (16.57 g, 52.4 mmol)으로 처리하고, -78℃에서 추가의 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 aq. 1 N 수산화나트륨 (NaOH; 63 mL)에 이어 30% aq. 과산화수소 (H2O2; 21 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 Et2O (3 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 오일을 쿠겔러(Kugelrhor) 증류 (온도 (T) = 60℃, 0.4- 0.6 밀리미터 (mm) Hg)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.6 g, 77%)을 미황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00042
실시예 4A: (S)-2-(벤질옥시)프로필 이소부티레이트의 제조.
Figure pct00043
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (500 mg, 3.01 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (NEt3; 839 마이크로리터 (μL), 6.02 mmol), DMAP (36.7 mg, 0.301 mmol), 및 이소부티릴 클로라이드 (473 μL, 4.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. 1 N HCl (20 mL)에 붓고, 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (687 mg, 97%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00044
실시예 4B: 1-((2S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-페녹시-2-비닐펜틸)-4-플루오로벤젠의 제조.
Figure pct00045
무수 톨루엔 (48 mL) 중 (2S,3R,4S)-2-(벤질옥시)-4-(4-플루오로벤질)헥스-5-엔-3-올 (3 g, 9.54 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (3.04 mL, 14.3 mmol), Ph3Bi(OAc)2 (7.73 g, 14.3 mmol), 및 디아세톡시구리 (Cu(OAc)2; 0.347 g, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 청색 현탁액을 50℃로 가열하고 50℃에서 15 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.77 g, 74%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00046
실시예 4C: 1-((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-시클로펜틸프로폭시)-3-클로로벤젠의 제조.
Figure pct00047
무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 2 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (KOt-Bu; 314 mg, 2.80 mmol)의 현탁액에 (1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-시클로펜틸프로판-1-올 (469 mg, 2.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 5 min 동안 교반하고, 1-클로로-3-플루오로벤젠 (643 μL, 6.00 mmol)으로 처리하고, 60℃로 가열하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙초산 (HOAc; 300 μL)으로 켄칭하고, 헥산 (2 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→8% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (637 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00048
실시예 4D: 4-((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메톡시)프로필)-1,1'-비페닐의 제조.
Figure pct00049
무수 DMF (2.8 mL) 중 (1R,2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (272 mg, 0.854 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (NaH; 59.8 mg, 1.50 mmol, 미네랄 오일 중 60 wt%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조로부터 분리하고, 추가의 15 min 동아 교반하고, 0℃로 다시 냉각시키고, (브로모메틸)시클로프로판 (84 μL, 0.854 mmol)으로 처리하였다. 10 min 후에, 반응 용기를 빙조로부터 분리하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, 이후에 10 min 동안 교반하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 Et2O (3 x)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (251 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00050
실시예 4E: (S)-(((1-(tert-부톡시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠의 제조.
Figure pct00051
무수 CH2Cl2 (9.0 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (300 mg, 1.80 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O; 985 mg, 4.51 mmol) 및 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트 (Sc(OTf)3; 89 mg, 0.180 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 Boc2O (400 mg)로 처리하고, 혼합물을 40℃로 가열하고, 40℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→12% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (223 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00052
실시예 4F: ((((1R,2S)-1-시클로펜틸-1-((2-메틸알릴)옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠의 제조.
Figure pct00053
무수 DMF (2 mL) 중 KOt-Bu (314 mg, 2.80 mmol)의 현탁액에 (1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-시클로펜틸프로판-1-올 (469 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 5 min 동안 교반하고, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (605 μL, 6.00 mmol)으로 처리하고, 60℃로 가온하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙상 HOAc (300 μL)로 켄칭하고, 헥산 (2 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→8% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (476 mg, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00054
실시예 4G: ((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-메톡시프로필)아다만탄의 제조.
Figure pct00055
CH2Cl2 (7.32 ml) 중 (1R,2S)-1-(아다만탄-1-일)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (0.550 g, 1.831 mmol)의 용액에 0℃에서 프로톤 스폰지® (0.785 g, 3.66 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.406 g, 2.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 6 h 동안 교반하였다. 추가의 당량의 프로톤 스폰지® 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 둘 다를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 생성물을 수성 상으로부터 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N NaHSO4 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (501 mg, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00056
실시예 4H: ((((2S)-1-(시클로펜트-2-엔-1-일옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠의 제조.
Figure pct00057
무수 THF (9 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (300 mg, 1.81 mmol), DPPF (100 mg, 0.180 mmol), 및 Pd2(dba)3 (83 mg, 0.090 mmol)의 용액에 65℃에서 tert-부틸 시클로펜트-2-엔-1-일 카르보네이트 (665 mg, 3.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 7 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→16% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 0.826 mmol, 45.7%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 및 13C NMR은 13C 스펙트럼에 존재하는 여분 탄소에 반영된 바와 같이 생성물이 부분입체이성질체의 1:1 혼합물임을 보여준다:
Figure pct00058
실시예 5: 3-(((2S,3R)-2-(벤질옥시)-4-에틸헥산-3-일)옥시)-1,1'-비페닐의 제조.
Figure pct00059
디옥산 (5.3 mL) 및 H2O (1.8 mL) 중 1-(((2S,3R)-2-(벤질옥시)-4-에틸헥산-3-일)옥시)-3-브로모벤젠 (555 mg, 1.418 mmol), 탄산나트륨 (Na2CO3; 451 mg, 4.25 mmol), 및 페닐보론산 (501 mg, 4.11 mmol)의 혼합물을 부드러운 진공 하에 배기시켜 탈산소화시키고, N2 (3 x)로 다시 채우고, 탈기된 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4; 164 mg, 0.142 mmol)으로 처리하였다. 탈기 절차를 반복하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 4 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00060
실시예 6A, 단계 1: (3S,4R,5S)-5-(벤질옥시)-3-(4-플루오로벤질)-4-페녹시헥산-1-올의 제조.
Figure pct00061
9-보라비시클로[3.3.1]노난의 용액 (9-BBN; 17.90 mL, 8.95 mmol, THF 중 0.5 M)에 1-((2S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-페녹시-2-비닐펜틸)-4-플루오로벤젠 (2.33 g, 5.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, aq. 2 N NaOH (11.9 mL, 23.9 mmol)에 이어 aq. 30% H2O2 (2.44 mL, 23.9 mmol)를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 냉각 조로부터 분리하고, 45 min 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시키고, sat. aq. 중아황산나트륨 (NaHSO3)을 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 4→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.32 g, 95%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00062
실시예 6A, 단계 2a: 1-((2S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-3-페녹시펜틸)-4-플루오로벤젠의 제조.
Figure pct00063
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 (3S,4R,5S)-5-(벤질옥시)-3-(4-플루오로벤질)-4-페녹시헥산-1-올 (390 mg, 0.955 mmol)의 용액에 0℃에서 N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (614 mg, 2.86 mmol)에 이어 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (282 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4 h 동안 교반하고, aq. 1 N HCl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일상 백색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산에 현탁시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (239 mg, 59%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00064
실시예 6A, 단계 2b: 1-((2S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-2-(2-(tert-부톡시)에틸)-3-페녹시펜틸)-4-메톡시벤젠의 제조.
Figure pct00065
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 (3S,4R,5S)-5-(벤질옥시)-3-(4-메톡시벤질)-4-페녹시헥산-1-올 (1.99 g, 4.73 mmol) 및 (R)-2-벤질 1-tert-부틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.44 g, 5.21 mmol)의 용액에 0℃에서 Sc(OTf)3 (0.233 g, 0.473 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 40 min 동안 교반하고, 이어서 얼음이 용융될 때까지 실온으로 밤새 가온하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (25 mL)으로 켄칭하고, H2O (25 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→25% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 14%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00066
실시예 6B, 단계 1: (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-3-페녹시-2-프로폭시펜탄-1-올의 제조.
Figure pct00067
무수 MeOH (0.44 mL) 및 CH2Cl2 (14 mL) 중 (((2S,3S,4S)-2-(벤질옥시)-4-프로폭시헥스-5-엔-3-일)옥시)벤젠 (500 mg, 1.47 mmol) 및 NaHCO3 (12.3 mg, 0.147 mmol)의 용액을 -78℃에서 용액이 무색에서 청색이 될 때까지 오존 (O3)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 산소 (O2)로 무색이 될 때까지 퍼징하고, 추가의 MeOH (4 mL)에 이어 NaBH4 (167 mg, 4.41 mmol)로 처리하고, 이어서 실온으로 가온하고, 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (2 x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (458 mg, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00068
실시예 6B, 단계 2: (((2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-1-메톡시-2-프로폭시펜탄-3-일)옥시)벤젠의 제조.
Figure pct00069
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-3-페녹시-2-프로폭시펜탄-1-올 (452 mg, 1.31 mmol), 프로톤 스폰지® (1687 mg, 7.87 mmol), 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (485 mg, 3.28 mmol)의 용액을 실온에서 8 h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 1 M aq. HCl (3 x)로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00070
실시예 6C: (((1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-1-시클로프로필-1-프로폭시부탄-2-일)옥시)벤젠의 제조.
Figure pct00071
Et2O (10 mL) 중 (((2S,3S,4S)-2-(벤질옥시)-4-프로폭시헥스-5-엔-3-일)옥시)벤젠 (500 mg, 1.47 mmol) 및 디에틸아연 (Et2Zn; 헥산 중 1 M, 14.7 mL, 14.7 mmol)의 용액에 디아이오도메탄 (CH2I2; 2.37 mL, 29.4 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 15 min 기간에 걸쳐 가온하고, 2 d 동안 교반하였다. 과량의 Et2Zn (5.0 mL, 5.0 mmol) 및 CH2I2 (0.83 mL, 10.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 45℃로 가온하고, 45℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 sat. aq. NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 22%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00072
실시예 7, 단계 1: (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-페녹시부탄-1-올의 제조.
Figure pct00073
CH2Cl2 (11 mL) 및 MeOH (1.2 mL)의 혼합물 중 (((2S,3R,E)-2-(벤질옥시)헥스-4-엔-3-일)옥시)벤젠 (740 mg, 2.62 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 수단 III의 1% 용액 2 방울을 첨가하였다. 생성된 분홍색 용액을 -78℃로 냉각시키고, O3을 분홍색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 통해 버블링하였다. 용액을 O2로 5 min 동안 퍼징하고, N2 분위기 하에 놓고, NaBH4 (297 mg, 7.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, sat. aq. NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (610 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00074
실시예 7, 단계 2a: (((2R,3S)-3-(벤질옥시)-1-프로폭시부탄-2-일)옥시)벤젠의 제조.
Figure pct00075
DMF (2.7 mL) 중 (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-페녹시부탄-1-올 (150 mg, 0.551 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (44.1 mg, 1.10 mmol, 미네랄 오일 중 60 wt%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하고, 냉각 조로부터 분리하고, 실온에서 15 min 동안 교반하고, 프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (237 μL, 1.24 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (7 mL)을 첨가하여 켄칭하고, Et2O (10 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 Et2O (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00076
실시예 7, 단계 2b: (((2R,3S)-3-(벤질옥시)-1-페녹시부탄-2-일)옥시)벤젠의 제조.
CH2Cl2 (5.3 mL) 중 (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-페녹시부탄-1-올 (290 mg, 1.06 mmol)의 용액에 디아세톡시구리 (19.3 mg, 0.106 mmol) 및 Ph3Bi(OAc)2 (654 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 세정하면서 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00078
실시예 8A: (1R,2S)-1-(3-클로로페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-올의 제조.
Figure pct00079
에탄올 (EtOH; 6.1 mL) 및 시클로헥센 (3.0 mL)의 혼합물 중 1-((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-시클로펜틸프로폭시)-3-클로로벤젠 (630 mg, 1.83 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐 (Pd/C; 97 mg, 0.091 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 65℃로 가열하고, 65℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (476 mg, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00080
실시예 8B: (2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-올의 제조.
Figure pct00081
파르 병을 EtOH (10 mL) 중 ((((2S,3R,4S)-4-벤질-3-((2-메틸알릴)옥시)헥스-5-엔-2-일)옥시)메틸)벤젠 (1.85 g, 5.28 mmol) 및 10% Pd/C (0.056 g, 0.53 mmol)의 현탁액으로 채우고, 병을 부드러운 진공 하에 배기시키고, 수소 가스 (H2; 3 x)로 다시 채웠다. 병을 파르 진탕기에 로딩하고, 시스템에 H2를 50 제곱 인치당 파운드 (psi)로 가압하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (1.36 g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00082
실시예 8C: (2S,3R)-4-(시클로펜틸메틸)-3-(시클로프로필메톡시)헥산-2-올의 제조.
Figure pct00083
EtOAc (5 mL) 중 1-((2S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-3-페녹시펜틸)-4-플루오로벤젠 (215 mg, 0.509 mmol)의 용액에 5% Pd/C (54.2 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 부드러운 진공 하에 배기시키고, H2 (3 x)로 다시 채웠다. 혼합물을 대략 1 Atm의 H2 (풍선) 하에 놓고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (176 mg, 99%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00084
실시예 8D: (1S,2S)-1-페녹시-1-(티오펜-2-일)프로판-2-올의 제조.
Figure pct00085
CH2Cl2 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL)의 혼합물 중 2-((1S,2S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-1-페녹시프로필)티오펜 (0.223 g, 0.630 mmol)의 용액에 0℃에서 4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1,2-디카르보니트릴 (0.150 g, 0.661 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고, aq. 1 N NaOH (0.66 mL)를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00086
실시예 8E: (2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올의 제조.
Figure pct00087
THF (56 mL) 중 (((2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일)옥시)트리이소프로필실란 (4.04 g, 11.1 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 14.7 mL, 14.7 mmol, THF 중 1 M)를 5 min 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 h 동안 교반하고, sat. aq. NH4Cl (100 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.91 g, 83%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00088
실시예 8F: (2S,3R)-3-(p-톨릴옥시)부탄-2-올의 제조.
Figure pct00089
EtOH (11 mL) 중 4-(((2R,3S)-3-(벤질옥시)부탄-2-일)옥시)-2-클로로-1-메틸벤젠 (330 mg, 1.08 mmol)의 용액에 NEt3 (0.30 mL, 2.17 mmol), 10% Pd/C (58 mg, 0.054 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, H2 (3x)로 다시 채웠다. 혼합물을 H2 하에 24 h 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 오일상 고체를 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시키고, 1N HCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 312 mg의 무색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOH:시클로헥센의 2:1 혼합물 (10 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (58 mg, 0.054 mmol)로 처리하고, 65℃로 가온하고, 65℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (188 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00090
실시예 8G: (2S,3S,4S)-4-시클로프로필-3-페녹시-4-프로폭시부탄-2-올의 제조.
Figure pct00091
고압 스틸 반응기를 EtOH (10 mL), 10% Pd/C, 데구사 유형 (17 mg, 0.016 mmol), 및 3 방울의 AcOH 중 (((1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-1-시클로프로필-1-프로폭시부탄-2-일)옥시)벤젠 (112 mg, 0.316 mmol)의 용액으로 채우고, 반응기를 600 psi의 H2로 채우고, 50℃로 가열하고, 50℃에서 14 h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, sat. aq. NaHCO3으로 세척하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (66.0 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00092
실시예 9, 단계 1: (R)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로판-1-올의 제조.
Figure pct00093
무수 THF (350 mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (62 mL, 125 mmol, THF 중 2 M) 및 수소화붕소리튬 (LiBH4; 41 mL, 81 mmol, THF 중 2 M)의 용액에 -5℃에서 (R)-메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (10 g, 62 mmol)를 5℃ 미만의 온도가 유지되는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 가온하고, 0℃로 냉각시키고, H2O를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.07 g, 47%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00094
실시예 9, 단계 2: (R)-4-((R)-1-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 제조.
Figure pct00095
무수 DMF (32 mL) 중 (R)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (5.62 g, 32.3 mmol)의 용액에 KOt-Bu (4.34 g, 38.7 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 5 min 동안 실온에서 교반하고, 1-클로로-3-플루오로벤젠 (10.3 mL, 97 mmol)으로 처리하고, 55℃로 가열하고, 55℃에서 약 3 h 동안 교반하였다. 혼합물에 추가의 KOt-Bu (1.8 g, 16.1 mmol) 및 1-클로로-3-플루오로벤젠 (3.45 mL, 32.3 mmol)을 첨가하고, 55℃에서의 교반을 박층 크로마토그래피 (TLC)가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 계속하였다. 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 H2O (2 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→5% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.97 g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00096
실시예 9, 단계 3: (R)-2,2-디메틸-4-((R)-2-메틸-1-페녹시프로필)-1,3-디옥솔란의 제조.
Figure pct00097
절대 에탄올 (95 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (9.44 g, 33.1 mmol)의 용액에 5% Pd/C (3.53 g, 1.66 mmol) 및 NEt3 (13.1 mL, 99 mmol)을 첨가하고, H2를 용액을 통해 수분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 대략 1 기압 (Atm)의 H2 (풍선) 하에 놓고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 세정하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 aq. 0.1 N HCl (3 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (7.12 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 10, 단계 1: (2R,3R)-4-메틸-3-페녹시펜탄-1,2-디올의 제조.
Figure pct00099
THF (50 mL) 중 (R)-2,2-디메틸-4-((R)-2-메틸-1-페녹시프로필)-1,3-디옥솔란 (7.1 g, 28.4 mmol)의 용액에 aq. 1 N HCl (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬하게 밤새 교반하고, Et2O로 희석하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 이어서 sat. aq. NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.44 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00100
실시예 10, 단계 2, 3a 및 3b: (R)-3-메틸-2-페녹시부탄-1-올 및 (3S,4R)-5-메틸-4-페녹시헥산-3-올의 제조.
Figure pct00101
단계 2:
CH2Cl2 (4 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (1 mL) 중 (2R,3R)-4-메틸-3-페녹시펜탄-1,2-디올 (0.5 g, 2.38 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (2.034 g, 9.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 TLC가 디올의 완전한 소모를 보여줄 때까지 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간 알데히드, (R)-3-메틸-2-페녹시부탄알을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3a:
MeOH (3.3 mL) 중 조 (R)-3-메틸-2-페녹시부탄알 (~1 mmol)의 용액에 NaBH4 (76 mg, 2.0 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 TLC가 알데히드의 완전한 소모를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (2 x)로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→15% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00102
단계 3b:
THF 중 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr; 3.99 mL, 4 mmol, THF 중 1 M)의 용액에 -78℃에서 THF (6 mL) 중 조 (R)-3-메틸-2-페녹시부탄알 (~2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 TLC가 알데히드의 완전한 소모를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하고, Et2O로 희석하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (187 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00103
실시예 11, 단계 1: (R)-메틸 3-메틸-2-페녹시부타노에이트의 제조.
Figure pct00104
CH3CN (17 mL), 사염화탄소 (CCl4; 17 mL) 및 H2O (25 mL)의 혼합물 중 (S)-2,2-디메틸-4-((R)-2-메틸-1-페녹시프로필)-1,3-디옥솔란 (1.45 g, 5.79 mmol)의 용액에 오르토퍼아이오딘산 (H5IO6; 6.60 g, 29.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 무색 혼합물을 격렬하게 26 h 동안 교반하고, 염화루테늄(III) (RuCl3; 0.024 g, 0.12 mmol)으로 처리하고, 80 min 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, sat. aq. NaHSO3 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 MeOH (8 mL) 및 벤젠 (22 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 트리메틸실릴디아조메탄 (5.79 mL, 11.6 mmol, Et2O 중 2 M)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 성분을 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (671 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00105
실시예 11, 단계 2: (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-올의 제조.
Figure pct00106
무수 Et2O (16 mL) 중 (R)-메틸 3-메틸-2-페녹시부타노에이트 (671 mg, 3.22 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3.22 mL, 9.67 mmol, Et2O 중 3 M)를 0℃에서 첨가하고, 플라스크를 냉각 조로부터 분리하고, 실온으로 가온하였다. 2 h 후에, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 혼합물이 투명하고 2상이 될 때까지 혼합물을 2 M HCl로 처리하였다. 상을 분리하고, aq. 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (526 mg, 78%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00107
실시예 12A: (S)-(1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필메톡시)-프로판-2-일-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (Cmpd 737)의 제조.
Figure pct00108
CH2Cl2 (4.0 mL) 중 (1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필메톡시)프로판-2-올 (160 mg, 0.807 mmol)의 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (Boc-Ala-OH; 168 mg, 0.888 mmol) 및 DMAP (9.86 mg, 0.081 mmol)에 이어 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (EDC; 309 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→12% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (189 mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00109
실시예 12B: (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-일-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (Cmpd 728)의 제조.
Figure pct00110
CH2Cl2 (23 mL) 중 (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-올 (480 mg, 2.30 mmol), DMAP (845 mg, 6.91 mmol), Sc(OTf)3 (680 mg, 1.38 mmol), 및 Boc-Ala-OH (1.31 g, 6.91 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N'-메탄디일리덴비스(프로판-2-아민) (DIC; 1.12 mL, 7.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 환류에서 8 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 추가의 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 0.1 N HCl (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물 (219 mg, 24%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00111
실시예 13, 단계 1: (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (Cmpd 34 및 Cmpd 131)의 제조.
Figure pct00112
CH3CN (3.4 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로파노에이트 (129.6 mg, 0.343 mmol)의 용액에 DMAP (62.9 mg, 0.515 mmol) 및 Boc2O (225 mg, 1.030 mmol)를 첨가하고, 생성된 연오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가의 DMAP (62.9 mg, 0.515 mmol) 및 Boc2O (225 mg, 1.030 mmol)로 처리하고, 실온에서 추가의 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 갈색/적색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (176.6 mg, 97%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00113
실시예 13, 단계 2: (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)-5-히드록시펜탄-2-일-2-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (SM: Cmpd 131)의 제조.
Figure pct00114
무수 CH2Cl2 (3.1 mL) 및 무수 MeOH (99 μL)의 혼합물 중 (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-((디-tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로파노에이트 (154.6 mg, 0.324 mmol) 및 NaHCO3 (2.72 mg, 0.032 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 수단 III의 1% 용액 5 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, O3을 용액이 투명하고 무색이 될 때까지 용액을 통해 버블링하였다. 혼합물을 O2로 수분 동안 퍼징하고, N2로 수분 동안 퍼징하고, 추가의 MeOH (1.2 mL)로 희석하고, 단일 부분의 NaBH4 (36.7 mg, 0.971 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 오일로 증발시키고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (132.6 mg, 81%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00115
실시예 13, 단계 3: (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)-5-메톡시펜탄-2-일-2-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (생성물: Cmpd 132)의 제조.
Figure pct00116
CH2Cl2 (2.76 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)-5-히드록시펜탄-2-일-2-((디-tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로파노에이트 (133 mg, 0.275 mmol)의 용액에 프로톤 스폰지® (118 mg, 0.551 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (52.9 mg, 0.358 mmol)를 첨가하고, 생성된 무색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 탁한, 오렌지색 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 aq. 1 N HCl (2 x 20 mL) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 79%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00117
실시예 14A, 단계 1 및 2: (S)-(1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필-메톡시)프로판-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 737, Cmpd 786, 및 Cmpd 845)의 제조.
Figure pct00118
단계 1:
CH2Cl2 (3.4 mL) 중 (S)-(1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필메톡시)프로판-2-일-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (189 mg, 0.512 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4 N 용액 (2.6 mL, 10.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 N2의 스트림 하에 증발시켜 중간 아민 히드로클로라이드, (S)-1-(((1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필메톡시)프로판-2-일)옥시)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드를, 백색 고체로서 수득하였다: ESIMS m/z 340 ([M+H]+).
단계 2:
CH2Cl2 (3.4 mL) 중 (S)-1-(((1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(시클로프로필메톡시)프로판-2-일)옥시)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (95.0 mg, 0.563 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (294 μL, 1.69 mmol) 및 PyBOP (293 mg, 0.563 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00119
실시예 14B, 단계 1 및 2: (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 34, Cmpd 180 및 Cmpd 333)의 제조.
Figure pct00120
단계 1:
CH2Cl2 (1.6 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (182 mg, 0.483 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA; 400 μL, 5.19 mmol)을 30초에 걸쳐 적가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, 상을 분리하였다. aq. 상을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 농축시켜 중간 아민, (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-아미노프로파노에이트 (135 mg, 100%)를 투명한, 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다:
Figure pct00121
단계 2:
CH2Cl2 (4.87 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일-2-아미노프로파노에이트 (135 mg, 0.487 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (99 mg, 0.584 mmol), 및 PYBOP (304 mg, 0.584 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (305 μL, 1.75 mmol)을 45초 (sec) 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오렌지색/갈색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (212 mg, 86%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00122
실시예 14C, 단계 1 및 2: (S)-(2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 4, Cmpd 146, 및 Cmpd 293)의 제조.
Figure pct00123
단계 1:
THF (6 mL) 중 (S)-(2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-일-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-카르보닐)아미노)프로파노에이트 (350 mg, 0.63 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.63 mL, 7.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4 d 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 점착성, 백색 고체를 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, H2O 중 CH3CN, NaOAc 완충제)에 의해 정제하여 중간 아미늄 아세테이트, 1-(((2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-일)옥시)-1-옥소프로판-2-아미늄 아세테이트를 수득하였다. 아미늄 아세테이트를 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간 아민, (2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-일-2-아미노프로파노에이트 (90 mg, 43%, 탄소를 보유하는 아민에서 부분입체이성질체의 1.5:1 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00124
단계 2:
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 (2S,3R,4R)-4-벤질-3-이소부톡시헥산-2-일-2-아미노프로파노에이트 (0.09 g, 0.268 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (0.05 g, 0.295 mmol), 및 PYBOP (0.209 g, 0.402 mmol)의 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.141 mL, 0.805 mmol)을 첨가하고, 생성된 암갈색 용액을 실온에서 48 h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAc 및 aq. 1 N HCl 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 (탄소를 보유하는 아민에서)의 1.5:1 혼합물 (125 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00125
실시예 14D, 단계 1 및 2: (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 728, Cmpd 779, 및 Cmpd 835)의 제조.
Figure pct00126
단계 1:
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (197 mg, 0.519 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (302 μL, 2.60 mmol)에 이어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (281 μL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2.5 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 농축시켜 중간 아민 염, (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 트리플루오로메탄술포네이트 (223 mg, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다: ESIMS m/z 280.4 (([M+H]+)).
단계 2:
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 (R)-2,4-디메틸-3-페녹시펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 트리플루오로메탄술포네이트 (223 mg, 0.519 mmol)의 용액에 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (97 mg, 0.57 mmol), PyBOP (297 mg, 0.571 mmol), 및 휘니그 염기 (299 1.71 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 4→40% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 11%)을 오일로서 수득하였다:
Figure pct00127
실시예 15: (S)-(1R,2S)-1-시클로펜틸-1-(p-톨릴옥시)프로판-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 843 및 Cmpd 846)의 제조.
Figure pct00128
EtOH (8.2 mL) 중 (S)-(1R,2S)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (202 mg, 0.411 mmol), 5% Pd/C (88 mg, 0.041 mmol), 및 NEt3 (172 μL, 1.234 mmol)의 현탁액을 대략 1 Atm (풍선)의 H2 하에 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→30% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (166 mg, 88%)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure pct00129
실시예 16A: (S)-(1R,2S)-1-(3-클로로페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-일-2-(3-아세톡시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 841 및 Cmpd 920)의 제조.
Figure pct00130
CH2Cl2 (2.1 mL) 중 (S)-(1R,2S)-1-(3-클로로페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (100 mg, 0.210 mmol), NEt3 (58.1 μL, 0.419 mmol), 및 DMAP (5.12 mg, 0.042 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (22.4 μL, 0.314 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→40% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00131
실시예 16B: (S)-(1R,2S)-1-(3-클로로페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-일-2-(3-(아세톡시메톡시)-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 841 및 Cmpd 911)의 제조.
Figure pct00132
아세톤 (2.1 mL) 중 (S)-(1R,2S)-1-(3-클로로페녹시)-1-시클로펜틸프로판-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (100 mg, 0.210 mmol) 및 K2CO3 (58.0 mg, 0.419 mmol)의 현탁액에 브로모메틸 아세테이트 (28.8 μL, 0.294 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가열하고, 55℃에서 3 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→40% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (53.9 mg, 47%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00133
실시예 16C: (S)-(2S,3S,4S)-4-페녹시-3-프로폭시헥산-2-일-2-(3-((2-에톡시아세톡시)메톡시)-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (Cmpd 326 및 Cmpd 512)의 제조.
Figure pct00134
아세톤 (2 mL) 중 (S)-(2S,3S,4S)-4-페녹시-3-프로폭시헥산-2-일-2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (103 mg, 0.217 mmol)의 용액에 Na2CO3 (46.0 mg, 0.434 mmol), 아이오딘화나트륨 (NaI; 6.5 mg, 0.043 mmol) 및 클로로메틸 2-에톡시아세테이트 (49.7 mg, 0.326 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, 40℃에서 6 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2→30% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (41.4 mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00135
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시키고, 이어서 110 ppm 트리톤 X-100을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 밀 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 살진균제를 모든 표적 질병에 대한 그의 활성에 대하여 상기 언급된 방법을 사용하여 평가하였다. 또한 밀 잎무늬병 및 갈색녹병 활성을 트랙 분무 적용을 사용하여 평가하였으며, 이 경우에 살진균제는 분무 용액 중 0.1% 트리콜 5941을 함유하는 EC 제제로서 제제화하였다.
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 온실에서 50% 무기질 토양/50% 무-토양 메트로(Metro) 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 그 후에, 지모세프토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 100% 상대 습도에서 유지하여 (20℃에서 어두운 듀 챔버(dew chamber)에서 1일에 이어 밝은 듀 챔버에서 2 내지 3일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 질병의 증상이 비처리된 식물의 제1엽에서 완전히 발현되는 경우, 감염 수준을 0 내지 100 퍼센트 질병 중증도의 척도 상에서 평가하였다. 비처리된 식물에 대한 처리된 식물의 질병 중증도의 비를 사용하여 질병 방제 퍼센트를 계산하였다.
실시예 B: 살진균 활성의 평가: 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나; 동의어: 푹시니아 레콘디타 분화형 트리티시; 바이엘 코드 PUCCRT):
밀 식물 (변종 유마)을 온실에서 50% 무기질 토양/50% 무-토양 메트로 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 그 후에, 푹시니아 트리티시나의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 밤새 100% 상대 습도로 22℃에서 어두운 듀 룸에서 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 24℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 C: 살진균 활성의 평가: 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸; 바이엘 코드 LEPTNO):
밀 식물 (변종 유마)을 온실에서 50% 무기질 토양/50% 무-토양 메트로 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 24시간 후에 렙토스파에리아 노도룸의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 100% 상대 습도에서 유지하여 (20℃에서 어두운 듀 챔버에서 1일에 이어 밝은 듀 챔버에서 2일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 D: 살진균 활성의 평가: 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스; 바이엘 코드 VENTIN):
사과 묘목 (변종 매킨토쉬(McIntosh))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 포트 당 1개의 식물로 성장시켰다. 상부에 2개의 확장 중인 어린 잎을 갖는 묘목 (식물의 기저부의 보다 오래된 잎은 잘라냄)을 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에, 벤투리아 이나에쿠알리스의 포자 현탁액을 식물에 접종하고, 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃ 듀 챔버에서 유지한 다음에, 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 E: 살진균 활성의 평가: 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸; 바이엘 코드 ERYSCI):
오이 묘목 (변종 부쉬 피클(Bush Pickle))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 포트 당 1개의 식물로 성장시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 포자 현탁액을 식물에 접종하였다. 접종 후, 질병이 완전히 발현될 때까지, 식물을 20℃로 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 F: 살진균 활성의 평가: 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라; 바이엘 코드 CERCBE):
사탕무 식물 (변종 HH88)을 무-토양 메트로 믹스 중에서 성장시키고, 시험 전에 주기적으로 잘라내어 균일한 식물 크기를 유지하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 포자 현탁액을 식물에 접종하였다. 접종된 식물을 48시간 동안 22℃에서 듀 챔버에서 유지하고, 이어서 질병의 증상이 완전히 발현될 때까지 24℃로 설정된 온실에서 바닥 환기를 사용하는 투명 플라스틱 후드 하에서 인큐베이션하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 G: 살진균 활성의 평가: 아시아 대두 녹병 (파코프소라 파키리지; 바이엘 코드 PHAKPA):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시키고, 이어서 0.011% 트윈 20을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 대두 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다.
대두 식물 (변종 윌리엄스(Williams) 82)을 무-토양 메트로 믹스 중에서 포트당 1개의 식물로 성장시켰다. 2주령 묘목을 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 3일 전 또는 살진균제 처리 1일 후에 식물에 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100% 상대 습도에서 어두운 듀 룸에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 23℃에서 성장 룸으로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 분무된 잎에서의 질병 중증도를 평가하였다.
실시예 H: 살진균 활성의 평가: 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스; 바이엘 코드 RHYNSE):
보리 묘목 (변종 해링톤(Harrington))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 각 포트가 8 내지 12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 출현하였을 때 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 린코스포리움 세칼리스의 수성 포자 현탁액을 시험 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 듀 룸에서 유지하였다. 이어서 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 I: 살진균 활성의 평가: 도열병 (피리쿨라리아 오리자에; 바이엘 코드 PYRIOR):
벼 묘목 (변종 자포니카(Japonica))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 각 포트가 8 내지 14개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 피리쿨라리아 오리자에의 수성 포자 현탁액을 시험 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 듀 룸에서 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서 식물을 24℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 J: 살진균 활성의 평가: 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니; 바이엘 코드 ALTESO):
토마토 식물 (변종 아웃도어 걸(Outdoor Girl))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 알테르나리아 솔라니의 수성 포자 현탁액을 시험 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 듀 룸에서 유지하여 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 22℃의 성장 룸으로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 K: 살진균 활성의 평가: 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움; 바이엘 코드 COLLLA):
오이 묘목 (변종 부쉬 피클(Bush Pickle))을 무-토양 메트로 믹스 중에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 콜레토트리쿰 라게나리움의 수성 포자 현탁액을 시험 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 듀 룸에서 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서 식물을 22℃로 설정된 성장 룸으로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
표 1 및 2, 및 표 4 내의 용어에 대한 의미는 각각 하기와 같다: Amber Colored: 호박색, Appearance: 외관, Beige: 베이지색, Brown: 갈색, calcd for: 계산치, Clear: 투명한, Cloudy: 탁한, Colorless: 무색, Compound Number: 화합물 번호, Example: 실시예, Foam: 발포체, Foamy: 발포성, found: 실측치, Glass: 유리, Hard: 경질, Hygroscopic: 흡습성, Light Orange: 담오렌지색, Light Yellow: 담황색, MASS: 질량, mixure of diastereomers: 부분입체이성질체의 혼합물, mixure of diastereomers at the amine bearing carbon: 탄소를 보유하는 아민에서의 부분입체이성질체의 혼합물, Off White 및 Off-White: 회백색, Oil: 오일, Oily: 오일성, Orange: 오렌지색, Pale Yellow: 연황색, partially obscured by DMSO: DMSO에 의해 부분적으로 가려짐, Powder: 분말, Prepared According to Example: 하기 실시예에 따라 제조, Semi Solid 및 Semi-Solid: 반고체, Semi-Crystalline: 반결정질, signal obscured by DMSO: DMSO에 의해 가려진 신호, Slightly Yellow: 미황색, Solid: 고체, Step: 단계, Sticky: 점착성, Tacky: 점착성, Tan: 황갈색, Thick: 농후한, Thin film: 박막, Viscous: 점성, Wax: 왁스, Waxy: 왁스상, White: 백색, 및 Yellow: 황색; 및 LV activity at 125.1 g/H: 125.1 g/H에서의 LV g, 및 HV activity at 100 ppm: 100 ppm에서의 HV 활성.
표 1. 화합물 구조, 외관, 및 제조 방법
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*Cmpd. No. - 화합물 번호
표 2. 분석 데이터
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Figure pct00782
*Cmpd. No. - 화합물 번호
표 3. 생물학적 시험 등급 척도
Figure pct00783
표 4. 생물학적 활성 - 고 및 저 부피에서의 PUCCRT 및 SEPTTR 질병 방제
Figure pct00784
Figure pct00785
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Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
*Cmpd. No. - 화합물 번호
*LV - 저부피
*HV - 고부피
*PUCCRT - 밀 갈색 녹병 (푹시니아 트리티시나)
*SEPTTR - 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시)
*1DP - 제1일 보호제
*3DC - 제3일 치유제
*g/H - 헥타르당 그램
*ppm - 백만분율
표 5. 생물학적 활성 - 100 ppm에서의 질병 방제
Figure pct00803
Figure pct00804
*Cmpd. No. - 화합물 번호
*ALTEST - 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니)
*CERCBE - 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라)
*COLLLA - 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움)
*ERYSCI - 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸)
*1DP - 제1일 보호제
표 6. 생물학적 활성 - 100 ppm에서의 질병 방제
Figure pct00805
Figure pct00806
*Cmpd. No. - 화합물 번호
*LEPTNO - 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸)
*PYRIOR - 도열병 (피리쿨라리아 오리자에)
*RHYNSE - 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스)
*VENTIN - 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스)
*1DP - 제1일 보호제
표 7. 생물학적 활성 - 25 ppm에서의 질병 방제
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
*Cmpd. No. - 화합물 번호
*PHAKPA - 아시아 대두 녹병 (파코프소라 파키리지)
*1DP - 제1일 보호제
*3DC - 제3일 치유제

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 중 적어도 1종의 혼합물을 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00811

    여기서
    X는 수소 또는 C(O)R5이고;
    Y는 수소, C(O)R5, 또는 Q이고;
    Q는
    Figure pct00812
    이고;
    R1 및 R11은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고; 대안적으로, R1 및 R11은 함께 3 - 6 원 포화 또는 부분 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R2 및 R12는 수소, 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4는 알킬, 아릴, 또는 아실로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5는 알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 알콕시, 또는 할로로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, -C(O)R9, 또는 -CH2OC(O)R9로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 할로, 알케닐, 알콕시, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R10으로 임의로 치환되고;
    R9는 알킬, 알콕시, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R10은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 할로, 알케닐, 알콕시, 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 수소이고, Y가 Q인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R6이 알콕시인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 수소인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, R2 및 R12가 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 조성물.
  7. 제4항에 있어서, R3이 C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R2 및 R12가 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3이 C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  10. 제3항에 있어서, R7이 -C(O)R9, 또는 -CH2OC(O)R9로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, R9가 알킬이고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, R2 및 R12가 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, R3이 C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  15. 제11항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  16. 제11항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R2 및 R12가 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3이 C2-C6 알킬, 아릴, 또는 알케닐로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, R9가 -CH3,-CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -시클로프로필로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제9항의 조성물 중 적어도 1종 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  19. 제16항의 조성물 중 적어도 1종 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  20. 제17항의 조성물 중 적어도 1종 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  21. 제9항의 조성물 중 적어도 1종의 혼합물, 및 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함한 또 다른 살충제를 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  22. 제16항의 조성물 중 적어도 1종의 혼합물, 및 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함한 또 다른 살충제를 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  23. 제17항의 조성물 중 적어도 1종의 혼합물, 및 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함한 또 다른 살충제를 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시(Zymoseptoria tritici)), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 메이즈 수포 깜부기병 (우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis)), 포도덩굴 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae)), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움(Colletotrichum lagenarium)), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola), 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)), 및 보리 그물무늬병 (피레노포라 테레스(Pyrenophora teres)) 중 하나인 조성물.
  25. 제9항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라) 및 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니) 중 하나인 조성물.
  26. 제16항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라) 및 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니) 중 하나인 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라) 및 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니) 중 하나인 조성물.
  28. 제9항의 조성물 중 적어도 1종의 살진균 유효량을 식물, 식물에 인접한 구역, 식물의 성장을 지지하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
  29. 제16항의 조성물 중 적어도 1종의 살진균 유효량을 식물, 식물에 인접한 구역, 식물의 성장을 지지하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
  30. 제17항의 조성물 중 적어도 1종의 살진균 유효량을 식물, 식물에 인접한 구역, 식물의 성장을 지지하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
  31. 제20항의 조성물 중 적어도 1종의 살진균 유효량을 식물, 식물에 인접한 구역, 식물의 성장을 지지하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
  32. 제23항의 조성물 중 적어도 1종의 살진균 유효량을 식물, 식물에 인접한 구역, 식물의 성장을 지지하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
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