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KR20160032725A - 아토피성 피부염에 대한 조합 치료 - Google Patents

아토피성 피부염에 대한 조합 치료 Download PDF

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KR20160032725A
KR20160032725A KR1020167003440A KR20167003440A KR20160032725A KR 20160032725 A KR20160032725 A KR 20160032725A KR 1020167003440 A KR1020167003440 A KR 1020167003440A KR 20167003440 A KR20167003440 A KR 20167003440A KR 20160032725 A KR20160032725 A KR 20160032725A
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lys
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KR1020167003440A
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마크 레오나드 오퍼하우스
프리츠 아이켄제어
Original Assignee
마이크레오스 휴먼 헬스 비.브이.
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Abstract

본 발명은 의약 분야, 구체적으로는 피부염 또는 습진의 치료 분야, 더욱 구체적으로는 아토피성 피부염의 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명은 항-염증성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물을 모두 포함하는, 신규한 조성물 및 신규한 부품 키트에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은 의학적 바람직하게는 습진으로 고통받는 개인을 치료하는 의학적 용도를 위한 상기 조성물 및/또는 부품 키트에 관한 것이다.

Description

아토피성 피부염에 대한 조합 치료{COMBINATION TREATMENT FOR ATOPIC DERMATITIS}
본 발명은 의약 분야, 구체적으로는 피부염 또는 습진의 치료 분야, 더욱 구체적으로는 아토피성 피부염의 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명은 항-염증성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물을 모두 포함하는, 신규한 조성물 및 신규한 부품 키트에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은 의학적 바람직하게는 습진으로 고통받는 개인을 치료하는 의학적 용도를 위한 상기 조성물 및/또는 부품 키트에 관한 것이다.
습진은 당업계에 피부 발진 또는 발진 또는 피부염으로도 알려져있는 붉어짐, 피부 가려움증 및 작은 물집을 특징되는 흔한 피부 병태다. 습진을 낫게하지는 않지만, 특별한 식이에서 피부유연제 및 면역억제성 연고 예컨대 코르티코스테로이드 연고까지 많은 치료법이 존재한다. 코르티코스테로이드, 예컨대 히드로코르티손 또는 클로베타솔 프로피오네이트(국소적, 경구 또는 피내 투여)는 보통 개선을 가져오지만, 그들은 또한 부작용을 가질 수 있다. 국소적 코르티코스테로이드의 지속된 사용은 부작용의 위험을 증가시키는 것으로 생각되는데 이 부작용 중 가장 흔한 것은 피부가 얇아지고 연약해지는 것(위축)이다. 이 때문에, 얼굴 또는 다른 연약한 피부에 사용되는 경우, 저-강도의 스테로이드를 사용하거나 낮은 빈도로 적용해야 한다. 또한, 넓은 범위에 걸쳐, 또는 혈관 폐색 하에서 사용된 고-강도의 스테로이드는, 체내로 흡수될 수 있어 시상하부-뇌하수체-부신 축 억제(HPA 축 억제)를 야기할 수 있다.
아토피성 피부염에서 손상된 피부장벽 때문에 박테리아 예컨대 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 곰팡이로 인한 피부 감염의 증가가 야기될 수 있다. 또한 더욱 심각한 경우에 있어, 피부과 전문의들은 관습적 항생제 예컨대 페니실린, 스트렙토마이신 및 클로람페니콜을 국소적으로 또는 경구로 처방할 수 있다. 항생제는 손상된 피부장벽 예컨대 균열된 피부로부터 야기되는 감염을 예방한다. 스태필로코커스 아우레우스 콜로니화 또는 감염은 습진 고통 증가의 가장 흔한 원인이다. 항생제 치료의 유효성은 사람에 따라 다양하다. 관습적인 항생제의 공지된 단점은 비특이성이며, 즉 비병원성 및/또는 유익한 박테리아 또한 사멸된다는 것, 그리고 타깃 박테리아 세포 뿐만 아니라 가능한 다른 병원성 박테리아에 의한 내성의 발생 위험이다. 또한, 관습적, 전신성 항생제 치료는 피임약을 포함하는 다른 약물과 상호작용할 수 있다. 특정 항생제는 알코올의 사용과 병용할 수 없다. 따라서, 개선된 습진의 치료에 대한 필요성이 존재한다.
첫 번째 태양에서, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이다. 바람직하게, 상기 그람 양성 박테리아 세포는 스태필로코커스, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스이다. 바람직하게, 상기 조성물은, 본원에 더욱 자세히 기술된 바와 같이, 바람직하게는 습진의 치료에 사용을 위한, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염의 치료에 사용하기위한 약이다. 습진 치료에 대한 당업계의 양상은 지시된 항생제가 국소적 또는 전신적인 경우 면역억제성 제제 예컨대 코르티코스테로이드를 사용하는 것이다. 본 발명은 항-염증성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스를 특이적으로 타깃하는 화합물을 모두 포함하는 신규한 조성물을 제공하고, 이것은 전부가 아니라도 코르티코스테로이드의 효과적인 투여 용법 및/또는 단독 또는 조합된 관습적인 항생제 사용의 단점의 대부분을 제거하고 예상치 못한 시너지를 제공한다. 면역억제성 제제 단독 예컨대 코르티코스테로이드 단독의 사용과 비교하여, 본 발명의 조성물은 위험을 감소시키고/또는 습진-관련 및/또는 박테리아 세포, 예컨대 그람 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스에 의해 유발된 코르티코이드 유발된 감염의 제거에 의해서 더욱 효과적이다. 또한, 코르티코스테로이드 단독의 사용과 비교해서, 본 발명에 따른 조성물은 코르티코스테로이드에 더 짧은 노출 시간을 야기하고 그로 인해서 가능한 부작용 예컨대 피부 위축, 시상하부-뇌하수체-부신 축 억제(HPA 축 억제) 및/또는 (증가된) 피부 감염의 위험을 감소시키는, 더 적은 용량의 사용 및/또는 짧은 투여 용법을 발생시키는 동시에 코르티코스테로이드 단독의 사용만큼 효과적일 수 있다.
관습적인 항생제와 조합한 코르티코스테로이드의 사용 및/또는 관습적인 항생제 단독의 사용과 비교해서, 본 발명의 조성물은, 선택적으로 주위 공생 및/또는 유익한 미생물총(microflora)에 영향을 주지 않으면서, 특이적으로 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스태필로코커스, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스를 타깃으로 한다. 또한, 적은 양의 항생제가 사용되거나 또는 항생제가 전혀 사용되지 않기 때문에, 항생제에 대한 저항성 발생의 위험이 제거되거나 또는 적어도 감소한다.
그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제제는 그람 음성 박테리아 세포와 비교하여, 바람직하게는 2, 5, 10, 50 또는 100배 이상 높은 그람 양성 박테리아 세포에 대한 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게, 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제제는 그람 양성 박테리아 세포의 용해에 영향을 주는 농도에서 그람 음성 박테리아 세포에 영향을 주지 않는 제제이다. 스태필로코커스 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제제는 비-스태필로코커스 박테리아 세포와 비교하여 바람직하게는 2, 5, 10, 50 또는 100배 이상 높은 스태필로코커스 박테리아 세포에 대한 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게, 스태필로코커스 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제제는 스태필로코커스 박테리아 세포의 용해에 영향을 주는 농도에서 비-스태필로코커스 박테리아 세포에 영향을 주지 않는 제제이다. 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 박테리아 세포는 비-스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포와 비교하여 바람직하게는 2, 5, 10, 50 또는 100배 이상 높은 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포에 대한 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게, 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제제는 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포의 용해에 영향을 주는 농도에서 비-스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포에 영향을 주지 않는 제제이다. 용해 활성은 바람직하게 본원에 예시된 바와 같이 측정된다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포벽에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 세포벽 결합 도메인을 포함한다. 본 발명의 세포벽-결합 도메인은 구성요소(element)로 정의되고, 바람직하게는 상기 제2 화합물을 박테리아 세포의 박테리아 벽으로 향하게 하는 상기 제2 화합물 내의 폴리펩티드이다.
본 발명 내에 포함된 세포벽-결합 도메인은 당업자에게 공지된 임의의 세포벽-결합 도메인일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 세포벽-결합 도메인은 구성요소, 바람직하게는 상기 제2 화합물을 그람-양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포벽, 바람직하게는 스태필로코커스 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포벽, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포벽으로 향하게 하는 상기 제2 화합물 내의 폴리펩티드이다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 스태필로코커스, 더욱 바람직하게는, 스태필로코커스 아우레우스의 펩티도글리칸 세포벽에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 세포벽 결합 도메인을 포함한다.
스태필로코커스 속의 펩티도글리칸 세포벽에 대한 도메인의 결합은 당업자에게 공지된 분석법의 사용에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 면역조직화학적 기술 및/또는 라벨링된 구조체(construct)를 야기하는 유전자 융합 기술이 스태필로코커스 속의 펩티도글리칸 세포벽에 대한 화합물 예컨대 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 박테리오파지의 특이적 결합의 측정에 사용된다. 상기 언급된 면역조직화학적 또는 융합 기술에 사용된 신호의 정량화 방법은 당업계에 공지되어있다.
일 구현예에서, 스태필로코커스 펩티도글리칸 세포벽-결합은 관심 있는 세포벽-도메인을 포함하는 형광 융합 구조체(fluorescent fusion construct)를 사용하여 정량화된다. 이러한 세포벽-결합 분석법은 Loessner et al (Molecular Microbiology 2002, 44(2): 335349)에 자세히 기술되어 있다. 본 분석법에서 상기 형광 융합 구조체를 포함하는 용액 또는 음성 대조군, 바람직하게는 녹생 형광 단백질(GFP)을 스태필로코커스 세포, 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스 세포, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스 BB255에, 표시된 기간 동안, 세포가 결합된 형광 융합 구조체와 함께 원심분리에 의해서 침전된 후에 적용한다. 음성 대조군, 바람직하게는 GFP에 노출된 스태필로코커스 세포의 형광 신호가 제하여진 형광 융합 구조체에 노출된 스태필로코커스의 형광 신호는, 본 개시에서 의미되는 바에 따르면 세포 결합에 대한 측정을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 문맥 내에서, 본원에 기술된 바에 따라 본 분석법 사용시 침전된 세포의 형광 신호에서 음성 대조군 이상의 증가가 검출되는 경우, 도메인은 스태필로코커스 아우레우스의 펩티도글리칸 세포벽에 결합하는 것으로 언급된다. 바람직하게, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같이 50, 60, 70, 80, 90 또는 100, 150 또는 200% 이상의 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신(서열번호 2에 의해 정의된 Ply2638 엔도리신)으로, 바람직하게는 서열번호 1에 의해 암호화되는, 펩티도글리칸 세포벽 결합을 나타내는 세포벽-결합 도메인에 관한 것이다. 바람직하게, 서열번호 95에 의해 나타내어지고 서열번호 96에 의해 암호화되는 융합 구조체가 본 분석법에서 양성 대조군으로 역할을 한다. 포함되는 모든 서열 및 그들의 서열번호의 개요가 표 2에 주어진다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 스태필로코커스 파지 엔도리신, 바람직하게 상기 스태필로코커스 파지 엔도리신은, 이에 제한되는 것은 아니나, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ11 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort 엔도리신, 스태필로코커스 해모리티커스(S. haemolyticus) JCSC1435, 스태필로코커스 아우레우스 파지 K 엔도리신, 스태필로코커스 와네리(S. warneri) 파지 WMY 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 파지 NM3 엔도리신 및 스태필로코커스 아우레우스 80알파 엔도리신으로부터 선택되는 스태필로코커스 파지 엔도리신에서 유래되거나 이의 상동체(homologue)인, 하나 이상의 세포벽 결합 도메인을 포함한다.
또한 세포벽 결합 도메인은 바람직하게 스태필로코커스 시뮬란스(S. simulans) 리소스타핀(서열번호 76에 의해 나타내어지고, 바람직하게는 서열번호 75에 의해 암호화된다)에서 유래되거나 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 상동체이다. 세포벽 결합 특성을 갖는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 공지된 상동체는 스태필로코커스 카피티스 ALE-1 효소이다.
바람직하게, 상기 세포벽 결합 도메인은 임의의 서열번호 4, 6 또는 8 에 대해 80% 이상의 동일성(identity)을 갖고/또는 여기서 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인은 임의의 서열번호 10, 12, 14, 16, 18, 98 또는 100에 대해 80% 이상의 동일성을 갖는다. 본 발명의 바람직한 세포벽-결합 도메인은 본원에서 서열번호 4로 정의되고 바람직하게는 서열번호 3에 의해 암호화되는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 세포벽 결합 도메인과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 이상의 동일성을 갖는 세포벽-결합 도메인이다. 또한 천연의 스태필로코커스 박테리오파지 엔도리신에서 분리된 세포벽 결합-도메인이 바람직하다. 또한 바람직하게 본 발명의 세포벽-결합 도메인은 본원에서 서열번호 6으로 정의되고 바람직하게는 서열번호 5에 의해서 암호화되는 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신의 세포벽-결합 도메인과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%이상의 동일성을 갖는다. 또한 바람직하게 세포벽-결합 도메인은 천연의 스태필로코커스 아우레우스 파지 phiNM3 엔도리신에서 분리된다. 바람직하게, 본 발명의 세포벽-결합 도메인은 본원에서 서열번호 8에 의해 정의되고 바람직하게는 서열번호 7에 의해 암호화되는 스태필로코커스 아우레우스 phiNM3 엔도리신의 세포벽-결합 도메인과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 이상의 동일성을 갖는다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 타깃 결합 특이성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인을 포함한다. ‘효소 활성 도메인’은 본원에서 용해 활성을 갖는, 바람직하게는 펩티도글리칸 히드롤라제(hydrolase) 활성을 나타내는 도메인으로 정의된다. 용해 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 용해 활성은 기질 세포 현탁액의 탁도 감소 측정에 의해서 분광광도법적으로 측정된다. 탁도는 595nm 파장에서 광학 밀도 측정에 의해 측정되고, 전형적으로 595nm의 파장에서 0.3 OD 이상의 광학 밀도를 나타낼 때 배양액이 탁도가 있는 것이다. 바람직하게, 용해 활성은 스태필로코커스 아우레우스 현탁액의 탁도 감소 측정에 의해서 분광광도법적으로 측정되고, 여기서 탁도는 분광광도법적으로 OD595 측정에 의해서 정량화된다(Libra S22, Biochrom). 더욱 바람직하게, 본원에서 확인한 바와 같이 본 발명의 효소 활성 도메인을 포함하는 200 nM 폴리펩티드를, 분광광도법적으로 측정하기 위해서(Libra S22, Biochrom), 초기에 1±0.05의 OD595 를 갖는 스태필로코커스 아우레우스 현탁액과 함께, PBS 완충액 pH 7.4, 120 mM 염화 나트륨 내에서, 30분 동안 37℃에서 배양한다. 탁도의 감소는 30분 배양 전의 OD595로부터 30분 배양 후의 OD595를 제함으로써 계산된다. 본 발명의 문맥 내에서 본원에서 확인한 바와 같이 본원의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드는, 본 분석법을 사용할 때, 10, 20, 30, 40, 50 또는 60% 이상의 탁도 감소가 측정되는 경우, 용해 활성도를 가지는 것으로 지칭된다. 바람직하게, 70% 이상의 탁도 감소가 측정된다. 바람직하게, 본 발명의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 또는 200% 이상의 용해 활성도 또는 바람직하게 서열번호 1에 의해 암호화되는 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신(서열번호 2에 의해 동정되는 Ply2638 엔도리신)의 용해 활성도보다 더 큰 용해 활성도를 나타낸다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 타깃 결합 특이성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인을 포함하고, 여기서 상기 타깃 결합은 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층 내의 필수적인 결합이다. 박테리아 세포, 바람직하게는 그람-양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 내의 필수적인 결합은 본원에서 상기 펩티도글리칸이 상기 박테리아 세포의 형태 및 삼투압 충격에 저항하는 단단한 구조를 제공하는데 필수적인 상기 펩티도글리칸 내의 결합으로서 정의된다. 바람직하게, 상기 그람-양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층 내의 필수적인 결합은 줄기 펩티드(stem peptide)의 D-알라닌과 크로스-브릿지 펩티드(cross-bridge peptide)의 글리신 사이의 결합(또한 본원에는 N-말단 알라닌 및 글리신 사이의 결합으로 정의된다), 펜타글리신 크로스-브릿지 내의 결합(또한 본원에서는 펜티글리신 브릿지 글리실-글리실 결합으로서 정의된다), N-아세틸무라모일(acetylmuramoyl) 및 L-알라닌 사이의 결합 또는 N-아세틸무라민 및 N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸무라민 사이의 결합이다. 그람-양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층 내의 다른 바람직한 필수적인 결합은 감마-글루타밀 줄기 펩티드 내의 결합, 줄기 펩티드 내 L-알라닐-이소-D-글루탐산 사이의 결합 및 줄기 펩티드 내 이소-D-글루탐산-L-리신 사이의 결합이다.
펩티도글리칸 히드롤라제 활성을 나타내는 대부분의 천연의 스태필로코커스 박테리오파지 엔도리신은 C-말단 세포벽-결합 도메인(CBD), 중심 N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제 도메인, 및 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제(CHAP) 상동성을 갖는 N-말단 알라닐-글리실엔도펩티다제 도메인, 또는 Ply2638의 경우, 펩티다제_M23 상동성을 갖는 N-말단 글리실-글리신 엔도펩티다제 도메인으로 구성되고, 마지막 3가지 도메인은 각각 구별되는 타깃 결합 특이성을 갖는 펩티도글리칸 히드롤라제 활성을 나타내고 본원에서 일반적으로는 효소적 활성 도메인으로 언급된다. 바람직하게, 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인, 엔도펩티다제 도메인, 아미다제 도메인 및 글리코실히드롤라제 도메인으로 구성된 군의 도메인으로부터 선택되거나 이의 치환이다. 상기 글리코실히드롤라제 도메인은 무라미다제(muramidase) 도메인 또는 글리코사미니다제(glycosaminidase) 도메인일 수 있다.
바람직하게, 상기 CHAP 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-말단 알라닐 및 글리실 사이의 결합을 절단한다. 더욱 바람직하게, 상기 CHAP 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-말단 알라닐 및 글리실 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게, 상기 엔도펩티다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 펜타글리신 브릿지 글리실-글리실 결합을 절단한다. 더욱 바람직하게, 상기 엔도펩티다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 펜타글리신 브릿지 글리실-글리실 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게, 상기 아미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 중심 N-아세틸무라모일 및 L-알라닌 사이의 결합을 절단한다. 더욱 바람직하게, 상기 아미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 중심 N-아세틸무라모일 및 L-알라닌 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게, 상기 무리미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-아세틸무라민 및 N-아세틸글루코사민 사이의 결합을 절단한다. 더욱 바람직하게, 상기 무리미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-아세틸무라민 및 N-아세틸글루코사민 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게, 상기 글루코사미니다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸무라민 사이의 결합을 절단한다. 더욱 바람직하게, 상기 글루코사미니다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내에서 N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸무라민 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게 상기 펩티도글리칸 층은 박테리아, 더욱 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스, 가장 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스의 펩티도글리칸 층이다. 바람직하게, 이러한 결합이 상기 효소 활성 도메인에 의해 본원에서 정의된 바와 같이 임의의 다른 결합의 가수분해와 비교해서 상기 효소 활성 도메인에 2, 5, 10, 50 또는 100배 이상 효과적으로 가수분해된다면, 본원에 정의된 바에 따라 효소 활성 도메인에 의한 결합의 절단이 특이적이다.
바람직하게, 본 발명 내에 포함된 CHAP 도메인은 스태필로코커스 파지 K, 스태필로코커스 파지 Twort 및/또는 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 phi 11에서 유래된다. 바람직하게, 본 발명 내에 포함된 CHAP 도메인은, 서열번호 10, 12 또는 98과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 이상의 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게 서열번호 9 또는 11에 의해서 암호화되는 도메인이다. 바람직하게, 본 발명 내에 포함된 엔도펩티다제 도메인은 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 및/또는 스태필로코커스 시뮬란스에서 유래된다. 바람직하게, 본 발명에 포함된 엔도펩티다제 도메인은 서열번호 14 또는 16과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 or 100% 이상의 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게 서열번호 13 또는 15에 의해서 암호화된다. 바람직하게, 본 발명 내에 포함된 아미다제 도메인은 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 또는 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 phi 11에서 유래된다. 바람직하게 본 발명의 아미다제 도메인은 서열번호 18 또는 100과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 이상의 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게 서열번호 17 또는 99에 의해 암호화된다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 자연발생 또는 돌연변이 박테리오파지, 자연발생 엔도리신 또는 돌연변이 폴리펩티드이다.
본 발명의 자연발생 박테리오파지는 박테리아 세포, 바람직하게는 박테리아 세포, 바람직하게는 스태필로코커스, 가장 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스를 특이적으로 타깃하고 감염시키는 임의의 박테리오파지일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 자연발생 박테리오파지는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ11, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort, 스태필로코커스 해모리티커스 JCSC1435, 스태필로코커스 아우레우스 파지 K, 스태필로코커스 와네리 파지 WMY, 스태필로코커스 아우레우스 파지 NM3 및 스태필로코커스 아우레우스 80알파로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 자연발생 엔도리신은 합성 및/또는 정제될 수 있다. 본 발명에 따른 박테리오파지는 돌연변이, 키메라 및/또는 재조합 박테리오파지일 수 있다. 당업자는 당업계에 공지된 방법을 사용해서 게놈 내에 돌연변이를 위치시킴 및/또는 삭제 및/또는 게놈으로 코딩 서열 또는 이의 일부의 삽입에 의해서 본 발명의 박테리오파지를 제작할 수 있다.
자연발생 엔도리신은 펩티도글리칸 히드롤라제 활성을 나타내는 임의의 야생형 또는 천연의 엔도리신일 수 있다. 바람직하게는 스태필로코커스 파지 엔도리신이고, 바람직하게 상기 스태필로코커스 파지 엔도리신은, 이제 제한되는 것은 아니나, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ11 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort 엔도리신, 스태필로코커스 해모리티커스 JCSC1435, 스태필로코커스 아우레우스 파지 K 엔도리신, 스태필로코커스 와네리 파지 WMY 엔도리신, 스태필로코커스 아우레우스 파지 NM3 엔도리신 및 스태필로코커스 아우레우스 80알파 엔도리신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한 바람직하게는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀 및/또는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 상동체 예컨대 스태필로코커스 카피티스 ALE-1 효소이다. 펩티도글리칸 히드롤라제 활성을 나타내는 대부분의 천연의 스태필로코커스 박테리오파지 엔도리신은 C-말단 세포벽-결합 도메인(CBD), 중심 N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제 도메인, CHAP 상동성을 갖는 N-말단 알라닐-글리실 엔도펩티다제 도메인, 또는 Ply2638의 경우, 펩티다제_M23 상동성을 갖는 N-말단 엔도펩티다제 도메인으로 구성되고, 마지막 3종류의 도메인은 각각 구별되는 타깃 결합 특이성을 갖는 펩티도글리칸 히드롤라제 활성을 나타내고 본원에서 일반적으로는 효소적 활성 도메인으로 언급된다.
본 발명 내에 포함된 돌연변이 폴리펩티드는 화학적으로 합성된 폴리펩티드 또는 인 비트로(in vitro)에서 생산된 재조합 또는 개량된(retrofitted) 폴리펩티드일 수 있다. 개량된 구조체는 본원에서 이종의(heterologous) 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 이종의 서열 또는 이종의 폴리뉴클레오티드는 상기 제1 뉴클레오티드 서열의 이웃 서열처럼 작동 가능하게 연결된 것으로 자연적으로 발견되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 이종은 재조합을 의미할 수 있다. 재조합은 자연에서 일반적으로 발견되는 것과 구별되는 유전적 실체(entity)를 지칭한다. 뉴클레오티드 서열 또는 핵산 분자에 적용될 때, 이는 상기 뉴클레오티드 서열 또는 핵산 분자가 다양한 조합의 클로닝, 제한(restriction) 및/또는 접합(ligation) 단계의 다양한 조합의 생산물, 및 자연에서 발견되는 서열 또는 분자와 구별되는 구조의 생산을 야기하는 다른 공정을 의미한다. 바람직하게, 본 발명에서 돌연변이 폴리펩티드는 적어도 본원에 정의된 바와 같은 효소 활성 도메인 및 세포 결합 도메인을 포함한다.
본 발명의 엔도리신 또는 돌연변이 폴리펩티드는 정제된 형태일 수 있고 조 조성물 내, 바람직하게 생물학적 원료(origin), 예컨대 박테리아 용해물, 이스트 용해물, 곰팡이 용해물, 초음파 처리 또는 고정화(sonicate 또는 fixate)물에 포함될 수 있다. 대안적으로, 상기 엔도리신 또는 돌연변이 폴리펩티드는 화학적으로 합성된 엔도리신 또는 폴리펩티드 또는 인 비트로 생성된 재조합 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 엔도리신 또는 돌연변이 폴레펩티드는 바람직하게 하나 이상의 효소 활성 도메인 및 하나 이상의 세포 결합 도메인 및 선택적으로 정제의 용이함을 위한 태그(tag)를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 바람직하게, 상기 태그는, 이에 제한되는 것은 아니나, FLAG-태그, 폴리(His)-태그, HA-태그 및 Myc-태그로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 상기 태그는 6xHis-태그이다. 더더욱 바람직하게, 상기 태그는 서열번호 74와 동일하고 바람직하게는 서열번호 73에 의해 함호화되는 N-말단 6xHis-태그(본원에 HXa로 표시됨)이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 세포벽-결합 도메인은 상기 자연발생 엔도리신 또는 돌연변이 폴리펩티드 내의 효소 활성 도메인의 C-말단 쪽에 위치한다. 바람직하게, 상기 돌연변이 자연발생 또는 돌연변이 폴리펩티드는 구별되는 타깃 결합 특이성이 시너지 효과를 부여함에 따라 구별되는 타깃 결합 특이성을 갖는 적어도 두 개 또는 그 이상의 효소 활성 도메인을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스태필로코커스, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스를 타깃으로 하는 적어도 두 개 이상의 구별되는 화합물을 포함한다. 바람직하게 상기 적어도 두 개 이상의 구별되는 화합물은 자연발생 엔도리신이고, 이것은 선택적으로 합성될 수 있다. 바람직하게 상기 적어도 두 개 이상의 구별되는 화합물은 각각 본원에 하기 정의된 바와 같이 구별되는 효소 활성 도메인 및/또는 적어도 두 개 이상의 구별되는 효소 활성 도메인의 상이한 배수를 포함하는 재조합 폴리펩티드이다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제2 화합물은 타깃 결합 특이성을 나타내는 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 재조합 폴리펩티드이다. “배수(multiplicity)”는 복제 수로서 이해되고 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 3으로 변하는 임의의 정수이고, 가장 바람직하게 상기 배수는 2, 즉 2배수(duplicate)이다. 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 폴리펩티드는 단일 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드와 비교해서 우수한 용해 활성을 나타낸다.
바람직하게, 상기 제2 화합물은 효소 활성 도메인, 세포벽 결합 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그를 포함하고/포함하거나 효소 활성 도메인, 세포벽 결합 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그로 구성되는 폴리펩티드이고, 바람직하게 상기 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인, 엔도펩티다제 도메인 또는 아미다제 도메인, 및 바람직하게 폴리펩티드는 상기 효소 활성 도메인의 배수를 포함하고, 바람직하게 상기 배수는 2, 즉 2배수이다. 더욱 바람직하게 상기 폴리펩티드는 2배수의 아미다제 도메인 및 세포벽 결합 도메인 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그를 포함하고/포함하거나 배수의 아미다제 도메인 및 세포벽 결합 도메인 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그로 구성되고, 바람직하게 상기 아미다제는 스태필로코커스 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔도리신에서 유래되고 상기 세포벽 결합 도메인은 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 것이다. 가장 바람직하게 상기 폴리펩티드는 2배수의 엔도펩티다제 도메인 및 세포벽 결합 도메인 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그를 포함하고/포함하거나 2배수의 엔도펩티다제 도메인 및 세포벽 결합 도메인 및 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 정제의 용이를 위한 태그로 구성되고, 바람직하게 상기 엔도펩티다제 도메인은 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 펩티다제_M23 도메인이고 상기 세포벽 결합 도메인은 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀의 것이다.
바람직하게, 상기 제2 화합물은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98 또는 100과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는 폴리펩티드이고/이거나 임의의 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 97 또는 99에 대해 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는 뉴클레오티드에 의해서 암호화된다. 바람직하게, 상기 폴리펩티드는 서열번호 28, 46, 52, 또는 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고, 더욱 바람직하게, 상기 폴리펩티드는 서열번호 28, 46, 52, 또는 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고, 더더욱 바람직하게, 상기 폴리펩티드는 서열번호 46 또는 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고, 가장 바람직하게 상기 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
바람직하게, 본 발명은 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물이고, 여기서 상기 제1 화합물은 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 저해제, 면역치료 화합물, 재조합 인간 IFN-γ, 미생물 프로바이오틱(microbial probiotic), 사이토카인 조절제, 염증 세포 동원 차단제(inflammatory cell recruitment blocker), 및 T 세포 활성 저해제로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 칼시뉴린 저해제는 FK506, 타크로리무스(tacrolimus) 및 피메크로리무스(pimecrolimus)이다. 바람직한 면역치료 화합물은 오말리주맙(omalizumab), 비만 세포 및 호염구 상의 FcεR에 높은 친화도로 결합할 수 있도록 하는 IgE의 CH3 부위 내의 에피토프를 인식하고 차단하는 IgE에 대한 인간화 IgG1 단일클론 항체이다. 바람직한 사이토카인 조절제는 용해성 IL-4 수용체, 항-IL-5 단일클론 항체 및 TNF 저해제이다. 바람직한 염증 세포 동원 차단제는 케모카인 수용체 길항제 및 CLA 저해제이다. 바람직한 T 세포 활성 저해제는 아레파셉트(alefacept) 및 에팔리주맙(efalizumab)이다. 사용될 수 있는 코르티코스테로이드는, 이에 제한되는 것은 아니나, 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 데속시메타손(desoximetasone), 디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 암시노니드(amcinonide), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 히드로코티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 히드로코티손 뷰티레이트(hydrocortisone butyrate), 데소니드(desonide), 히드로코티손 및 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate)를 포함한다. 더욱 바람직한 항-염증성 화합물은 항균성 및 항-염증성 특성을 모두 갖는 댑손(dapsone)이다.
본 발명의 모든 구현예에서, 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 소스(source) 및 제2 효소 활성 도메인의 소스의 조합을 포함할 수 있고, 여기서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 구별되는 타깃 결합 특이성을 나타내고 구별되는 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함된다, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩티드 상에 포함되고 상기 제2 효소 도메인은 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 구별되는 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스 및 제3 효소 활성 도메인의 소스의 조합을 포함하고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 구별되는 타깃 결합 특이성을 나타내고 구별되는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 상에 포함된다, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩티드 상에 포함되고, 상기 제2 효소 도메인은 제2 폴리펩티드 상에 포함되며, 상기 제3 효소 도메인은 제3 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드는 각각 구별되는 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스, 제3 효소 활성 도메인의 소스, 및 추가적인 효소 활성 도메인의 소스의 조합을 포함할 수 있고, 여기서 상기 제1, 제2, 제3, 및 추가적인 효소 활성 도메인의 소스는, 구별되는 타깃 결합 특이성을 나타내고 구별되는 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드 상에 포함된다, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩티드 상에 포함되고, 상기 제2 효소 활성 도메인은 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 상기 제3 효소 도메인은 제3 폴리펩티드 상에 포함되고, 상기 추가적인 효소 활성 도메인은 추가적인 폴리펩티드 상에 포함되며, 여기서 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드는 각각 구별되는 아미노산 서열을 갖는다. 추가적인 효소 활성 도메인은 본원에서 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 또는 그 이상의 효소 활성 도메인을 의미하고, 바람직하게 제4 효소 활성 도메인이다. 추가적인 폴리펩티드는 본원에서 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 또는 그 이상의 폴리펩티드를 의미하고, 바람직하게 제4 폴리펩티드이다.
본 발명자는 본 발명에 따른 제2 화합물에 대해, 놀랍게도 구별되는 타깃 결합 특이성을 갖는 두 개 또는 그 이상의 효소적 활성 도메인의 동시 적용이 시너지 효과를 부여함을 발견했다. 놀랍게도, 이것은 천연의 스태필로코커스 엔도리신에서와 마찬가지로 상이한 특이성을 갖는 효소적 활성 도메인이 동일한 분자에 위치하는 경우 뿐만 아니라, 또한 상이한 특이성을 갖는 효소적 활성 도메인이 구별되는 폴리펩티드에 분리된 경우에도 작용한다.
분리된 개별의 폴리펩티드 상에 위치하는 구별되는 효소 활성 도메인을 갖는 것의 이익은 결과적으로 폴리펩티드가 더 작아지는 것이며 이는 더욱 용이하게 생산될 수 있다. 또한, 이러한 작은 폴리펩티드는 특정 환경에서 더 좋은 확산 특성을 갖고 분해에 대한 저항성이 좋으며 더 좋은 열안정성 특징을 갖는다. 또다른 장점은 구별되는 폴리펩티드 분자에 분리되어 위치하는 독립적인 구별되는 효소 활성 도메인이 특정 박테리아 타깃 세포를 가수분해하기에 가장 적합한 비율로 혼합되고 다양한 조성물에 모아질 수 있다는 것이다. 본 발명에 따른 조합을 포함하는 본 발명에 따른 제2 화합물은 파지 리신, 박테리오신, 오토리신(autolysin), 또는 임의의 다른 세포벽 용해 효소를 포함하는 많은 다른 유래로부터 기인한 실질적으로 임의의 타깃 결합 특이성을 갖는 실질적으로 임의의 기능성 효소 활성 도메인의 사용에 의해서 보충 및/또는 보완될 수 있다.
본 발명에 따른 제2 화합물의 문맥 내에서 ‘조합(combination)’은 제1 효소 활성 도메인의 소스 및 제2 효소 활성 도메인의 소스가 보완되고 포함되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에 따른 제2 화합물의 문맥 내에서 ‘조합’은 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 소스가 보완되고 포함되는 것을 의미한다. 각각의 소스는 함께 또는 함께 존재하거나 함께 조합되거나 하나의 단일 조성물을 형성하는 다른 소스와 물리적으로 접촉할 수 있다. 각각의 소스는 대안적으로 구별되는 조성물 내에 포함될 수 있다. 그러나 본 발명은 본원에 정의된 바와 같이 바람직하게는 제1 및 제2 효소 활성 도메인의 소스 모두 본 발명의 효과를 얻기 위해서 필요하거나 사용된다는 통찰을 제공한다. 각각의 소스가 동일한 단일 조성물 내에 존재하지 않는다면, 각각의 소스 및/또는 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 병용의 소스를 포함하는 각각의 구별되는 조성물이 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.
‘제1 효소 활성 도메인의 소스(source)', '제2 효소 활성 도메인의 소스’‘제3 효소 활성 도메인의 소스’및 ‘추가적인 효소 활성 도메인의 소스’는 바람직하게 단백질-기반 소스, 즉 폴리펩티드, 단백질, 단백질 및/또는 단백질 절편의 소화물(digest) 또는 소화물, 또는 단백질 기반이 아닌 소스, 즉 단백질 또는 유도된 펩티드 또는 단백질 절편을 암호화하는 핵산을 포함한다. 하기에서 우리는 본 발명에 포함되는 바람직한 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스, 제3 효소 활성 도메인의 소스 및 추가적인 효소 활성 도메인의 소스를 정의한다. 본 발명에 따른 제2 화합물이 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 조합에 관한 것일 경우, 본원에 정의된 각각의 제1 효소 활성 도메인의 소스는 본원에 정의된 각각의 제2 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 소스와 조합될 수 있다. 또한 본 발명은 단백질-기반의 제1 효소 활성 도메인의 소스와 단백질-기반이 아닌 제2 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 소스와의 조합 사용, 및 그 반대를 포함한다.
본원에서 ‘구별되는 폴리펩티드 상에 포함되는’은 임의의 다른 제1, 제2 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인이 포함된 것과 구별되는 폴리펩티드에 포함된 임의의 상기 제1, 제2 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인을 의미한다.
본 발명에 따른 모든 구현예에서, 폴리펩티드는 천연의 폴리펩티드 또는 분리된 폴리펩티드, 바람직하게는 분리된 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명에 따른 핵산은 천연의 핵산 또는 분리된 핵산, 바람직하게는 분리된 핵산일 수 있다. 본 발명에 따른 핵산 구조체는 천연의 또는 분리된 구조체, 바람직하게는 분리된 핵산 구조체일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 함께 포함하는 제1, 제2 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제(CHAP) 도메인, 엔도펩티다제 도메인, 및 아미다제 도메인; 바람직하게는 이전에 본원에 기술된 모든 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 도메인이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 함께 포함하는 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 폴리펩티드는 본 발명에 따른 상이한 배수의 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인을 포함한다. 본원에서 "배수(multiplicity)"는 복제 수로 정의된다. 본 발명에 따른 특정 효소 활성 도메인, 즉 본 발명의 특정 폴리펩티드 내에 포함된 본원에 정의된 바와 같은 제1, 제2, 제3 또는 추가적인 효소 활성 도메인, 즉 본원에 정의된 바와 같은 제1, 제2 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 배수 또는 복제 수가 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 조합의 또 다른 폴리펩티드 내의 동일한 효소 활성 도메인의 배수 또는 복제의 수와 상이한 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 조합은 제1 효소 활성 도메인의 특정 수의 복제를 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 상기 제1 효소 활성 도메인의 상이한 수의 복제 수를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 상기 예시적인 조합의 상기 제1 폴리펩티드는, 상기 조합의 상기 제2 폴리펩티드 상에 포함된 바와 같은 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제의 수와 다른, 제2 효소 활성 도메인의 특정 복제의 수를 더 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 상기 예시적인 조합의 임의의 추가적인 폴리펩티드는, 상기 조합의 상기 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함된 바와 같은 상기 추가적인 효소 활성 도메인의 복제의 수와 다른, 추가적인 효소 활성 도메인의 복제 수를 포함할 수 있다. 각각 개별적인 폴리펩티드의 용해 활성과 비교하여 각각 단일의 구별되는 효소 활성 도메인을 포함하는 구별되는 폴리펩티드의 조합이 용해 활성의 시너지 효과를 나타내더라도, 놀랍게도 본 발명자들은 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 폴리펩티드가 단일 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드와 비교하여 우수한 용해 활성을 나타냄을 발견했다.
또한, 하나 이상의 상기 구별되는 폴리펩티드가 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 경우의 폴리펩티드 상의 구별되는 효소 활성 도메인의 조합이 상기 구별되는 모든 폴리펩티드가 단일의 구별되는 효소 활성 도메인을 포함하는 경우의 조합보다 우수한 것이 발견되었다. 또한, 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 폴리펩티드가 각각 본 발명에 따른 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 경우에, 상기 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 폴리펩티드가 각각 상기 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 단일 복제를 포함하고, 바람직하게는 여기서 상기 배수는, 본원에 정의된 바와 같이, 2인, 즉 2배수인, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합이 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합보다 우수한 것으로 발견되었다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 폴리펩티드가 각각 본 발명에 따른 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 배수를 포함하는 경우에, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합의 시너지 효과가, 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드는 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인의 단일 복제를 각각 포함하고, 바람직하게 여기서 상기 배수는 본원에 하기 정의된 바와 같이, 2인, 즉 2배수인, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합보다 더 우수한 것으로 발견되었다.
바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드는, 상이한 배수의 본 발명에 따른 제1 및/또는 제2 효소 활성 도메인을 포함한다. 상기 제1 및 제2 도메인의 배수는 본원에서 이전에 복제의 수로 정의된 바에 따라, 바람직하게는, 상기 제1 및 제2 도메인의 k, l, n 및 p로 표시되고 하기와 같다:
k 는 상기 제1 폴리펩티드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 복제 수를 표시하고;
l 은 상기 제1 폴리펩티드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제 수를 표시하고;
n 은 상기 제2 폴리펩티드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 복제 수를 표시하고;
p 는 상기 제2 폴리펩티드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제 수를 표시하며;
여기서 k 및 p는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 바람직하게는 1-2인 독립한 정수이고, l 및 n은 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 또는 바람직하게는 0-2인 독립한 정수이며, 여기서 k는 n과 상이한 정수 및/또는 l은 p와 상이한 정수이고, 가장 바람직하게 k 및 p는 2이고 l 및 n은 0이다.
바람직하게, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드는 상이한 배수의 본 발명에 따른 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인을 포함한다.
상기 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드의 배수는 본원에서 이전에 복제의 수로 정의된 바에 따라, 바람직하게는, 상기 제1, 제2 및 제3 도메인의 k, l, m, n, p, q, r, s 및 t로 표시되고 하기와 같다:
k 는 상기 제1 폴리펩티드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
l 은 상기 제1 폴리펩티드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
m 은 상기 제1 폴리펩티드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
n 은 상기 제2 폴리펩티드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
p 는 상기 제2 폴리펩티드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
q 는 상기 제2 폴리펩티드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
r 은 상기 제3 폴리펩티드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
s 는 상기 제3 폴리펩티드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내고;
t 는 상기 제3 폴리펩티드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 복제 수를 나타내며;
여기서 k, p 및 t는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 바람직하게는 1-2인 독립한 정수이고, l, m, n, q, r, 및 s는 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 또는 바람직하게는 0-2인 독립한 정수이고, 여기서 k는 n과 상이한 정수 및/또는 r, 및/또는 l은 p 및/또는 s와 상이한 정수, 및/또는 t는 m 또는 q와 상이한 정수, 가장 바람직하게 k, p 및 t는 2이고 l, m, n, q, r, 및 s는 0이다.
바람직하게, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드는 상이한 배수의 본 발명에 따른 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인을 포함한다. 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인의 관점에서 상기 추가적인 효소 활성 도메인의 배수는 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인에 대해 본원에서 상기 정의된 바와 같은 유사한 방식으로 이해된다.
바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 또는 추가적인 폴리펩티드는 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 이상의 아미노산 길이 및/또는 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 이하의 아미노산 길이를 갖는다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 또는 제3 폴리펩티드는 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850의 아미노산 길이를 갖는다.
바람직하게 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 이상의 아미노산 길이 및/또는 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 이하의 아미노산 길이를 갖는다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850의 아미노산 길이를 갖는다.
바람직하게 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드는 각각 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 이상의 아미노산 길이 및/또는 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 이하의 아미노산 길이를 갖는다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850 아미노산 길이를 갖는다.
바람직하게 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드는 각각 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 이상의 아미노산 길이 및/또는 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 이하의 아미노산 길이를 갖는다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850의 아미노산 길이를 갖는다.
일 구현예는 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1 및 제2 효소 활성 도메인 소스의 조합을 제공하고, 여기서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 구별되는, 본 발명의 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 폴리펩티드는 상기 제2 효소 활성 도메인으로부터 자유롭고 상기 제2 폴리펩티드는 상기 제1 효소 활성 도메인으로부터 자유롭다. 또한, 본 발명에 따라 조합이 제공되고, 여기서 l 및 n은 0이다.
또 다른 구현예는 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인의 소스의 조합을 제공하고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 구별되는, 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 폴리펩티드는 상기 제2 및 제3 효소 활성 도메인으로부터 자유롭고, 상기 제2 폴리펩티드는 상기 제1 및 제3 효소 활성 도메인으로부터 자유롭고, 상기 제3 폴리펩티드는 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인으로부터 자유롭다. 또한, 본 발명에 따른 조합이 제공되고, 여기서 l, m, n, q, r 및 s는 0이다. 더더욱 바람직하게, 본 발명은 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합을 제공하고, 여기서 l, m, n, q, r 및 s는 0이고 k, p 및 t는 2이다.
또 다른 구현예는 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인의 소스의 조합을 제공하고, 여기서 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인은 구별되는, 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드 상에 각각 포함되며, 여기서
바람직하게 상기 제1 폴리펩티드는 상기 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인으로부터 자유롭고;
바람직하게 상기 제2 폴리펩티드는 상기 제1, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인으로부터 자유롭고;
바람직하게 상기 제3 폴리펩티드는 상기 제1, 제2 및 추가적인 효소 활성 도메인으로부터 자유로우며;
바람직하게 상기 추가적인 폴리펩티드는 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인으로부터 자유롭다.
바람직하게 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인은 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 폴리펩티드 내에, 각각, 2배수로 포함된다, 즉 본원에서 확인된 바에 따라 배수는 2이다. 또한 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합이 포함되고, 여기서 본 발명에 따른 제1, 제2 및/또는 제3 폴리펩티드는 본 발명에 따른 제1, 제2 및/또는 제3 효소 활성 도메인으로부터 자유롭지 않지만, 상기 제1, 제2 및/또는 제3 폴리펩티드는 상기 제1, 제2 및/또는 제3 효소 활성 도메인의 배수에 대해 상이하다. 또한, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합이 포함되고, 여기서 하나 이상의 k, l, m, n p, q, r, s 또는 t가 2이고 여기서 다른 임의의 k, l, m, n, p, q, r, s 및/또는 t가 1 또는 0이다.
바람직한 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합에서, 제1, 제2, 제3 및/또는 추가적인 폴리펩티드는 서열번호 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98 또는 100으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는 폴리펩티드이다.
본 발명의 문맥 내에서, 일부 바람직하게, 제한 없이, 본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합이 예상되고, 이는 아래에 열거하였다.
바람직한 제1 효소 활성 도메인 및 제2 효소 활성 도메인의 소스의 조합에서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 구별되는 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인이고 상기 제2 효소 활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인 또는 여기서 상기 제1 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인이고 상기 제2 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인 또는 여기서 상기 제1 효소 활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인이고 상기 제2 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인, 여기서 상기 구별되는 제1 및 제2 각각은 추가적으로 세포벽-결합 도메인을 더 포함하고, 여기서 상기 구별되는 제1 및 제2 폴리펩티드 각각은 상기 제1 또는 제2 효소 활성 도메인의 배수, 바람직하게 상기 배수는 2인, 즉 2배수를 포함한다.
또한 바람직한 제1 및 제2 효소 활성 도메인의 소스의 조합에서, 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 구별되는 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 효소 도메인은 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인 및 상기 제2 효소활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인 또는 상기 제1 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인 및 상기 제2 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인 또는 상기 제1 효소 활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인 및 상기 제2 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인이고, 여기서 상기 제1 및 제2 폴리펩티드 각각은 추가적으로 세포벽 결합 도메인을 더 포함한다.
또한 바람직한 제1 효소 활성 도메인 및 제2 효소 활성 도메인의 소스의 조합에서, 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 구별되는 제1 및 제2 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인 및 상기 제2 효소 활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인이고, 여기서 상기 조합은 추가적으로 구별되는 제3 폴리펩티드 상에 포함된 제3 효소 활성 도메인의 소스를 더 포함하고, 여기서 상기 제3 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인이며, 상기 구별되는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 각각은 세포벽-결합 도메인을 더 포함하고, 여기서 상기 구별되는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 각각은 상기 제1, 제2 또는 제3 효소 활성 도메인의 배수, 바람직하게 상기 배수는 2인, 즉 2배수를 포함한다.
또한 바람직한 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인의 소스의 조합에서. 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 구별되는 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 상에 포함되고, 여기서 상기 제1 효소 도메인은 히스티딘-의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인, 상기 제2 효소 활성 도메인은 엔도펩티다제 도메인 및 상기 제3 효소 활성 도메인은 아미다제 도메인이고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드는 각각 추가적으로 세포벽 결합 도메인을 더 포함한다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인은 서열번호 10과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 효소 활성 도메인은 서열번호 16과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인은 서열번호 10과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 효소 활성 도메인은 서열번호 18과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인은 서열번호 16과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 효소 활성 도메인은 서열번호 18과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
더욱 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 52과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
더욱 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 효소 활성화 도메인은 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 10과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 16과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 18과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 32와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 44와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 26과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 26과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 36과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 48과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 30과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 32와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 26과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 44와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 26과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 32와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 44와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 32와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 44와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 50과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 56과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 68과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 50과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 60과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 72와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 54와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 56과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 50과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 68과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 50과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 56과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 68과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 65와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 68과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 52와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 58과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 46과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
또한 바람직한 조합에서, 본 발명에 따른 제1 폴리펩티드는 서열번호 34와 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제2 폴리펩티드는 서열번호 70과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖고 본 발명에 따른 제3 폴리펩티드는 서열번호 28과 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상 또는 100%의 동일성을 갖는다.
본 발명에 따른 제2 화합물을 포함하는 조합은 본원에 기술된 바와 같이 다양한 비율로 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스 및 선택적으로 제3 및/또는 추가적인 효소 활성 도메인의 소스의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 이러한 조합은 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인의 소스 및 제2 효소 활성 도메인의 소스를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다. 또한 바람직하게 조합은 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스 및 제3 효소 활성 도메인의 소스를 포함하고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다. 또한 본 발명에 따른 제1 효소 활성 도메인의 소스, 제2 효소 활성 도메인의 소스, 제3 효소 활성 도메인의 소스 및 추가적 효소 활성 도메인의 소스를 포함하는 조합이 바람직하고, 여기서 상기 제1, 제2, 제3 및 추가적인 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다.
두 번째 태양에서, 본 발명은
a) 본 발명의 첫 번째 태양에 정의된 바와 같은 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 바이알; 및,
b) 본 발명의 첫 번째 태양에 정의된 바와 같은 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 바이알; 및 선택적으로,
c) 바람직하게는 투여 용법을 포함하는, 사용을 위한 지침서:를 포함하는 부품 키트(kit of parts)를 제공한다.
바람직하게, 상기 부품 키트, 더욱 구체적으로 상기 부품 키트의 상기 제1 및 제2 조성물은, 본원에 더 자세히 정의된 바와 같이, 약으로 사용되고, 바람직하게는 습진의 치료에 사용되고, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염에 사용된다. 본원에서 투여 용법은, 치료를 위해, 바람직하게는 습진의 치료를 위해, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염의 치료를 위해 요구되기 때문에, 이것이 필요한 개인에게 투여를 위한 지침서, 바람직하게는 투여 경로, 투여 빈도 및 투여 용량을 나타내는 지침서, 및 선택적으로는 투여 직전에 상기 제1 및 제2 화합물의 혼합에 대한 지침서로 이해된다. 바람직한 투여 경로, 빈도 및 용량이 본원에 더 자세히 정의된다. 일구현예에서, 두 번째 태양에 따른 상기 제1 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 상기 제2 조성물은 분리되어 투여되고, 바람직하게 전체 치료 용법의 부분으로서 투여된다. 대안적인 구현예에서, 두 번째 태양에 따른 상기 제1 조성물 및 본 발명의 두 번째 태양에 따른 상기 제2 조성물은 분리되어 저장되고, 투여 직전에 혼합된다. 본원에서 바람직하게, “직전”은 투여 120, 60, 30, 15, 5, 4, 3, 2 또는 1분 이하 전, 바람직하게는 투여 5분 이하 전으로 이해된다.
상기 제1 및 상기 제2 바이알은 임의의 바이알, 병, 튜브, 앰플, 컨테이너, 플라스크 또는 기타 같은 종류의 것일 수 있으며, 각각 본원에 정의된 바와 같은 상기 제1 및 제2 조성물을 저장하기에 적합하다. 바람직하게 상기 제1 및/또는 제2 바이알은 0.1 내지 500mL 사이의 부피, 바람직하게는 1 내지 100 mL 사이, 더욱 바람직하게는 약 5, 10, 50 또는 100 mL의 부피를 갖는다.
세 번째 태양에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물의 투여 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 부품의 키트의 제1 및 제2 화합물의 순차적 또는 동시 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 치료 방법은 감염성 질병, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 피부 감염, 유선염(mastitis), 폐렴, 뇌막염, 심장내막염, 독소 충격 증후군(TSS), 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia), 균혈증, 또는 골수염의 예방, 지연 및/또는 치유 방법이다. 바람직하게, 상기 피부 감염은 여드름, 주사비(rosacea), 뾰루지(pimple), 농가진(impetigo), 종기(boils), 종기(furuncles), 봉와직염(cellulitis), 모낭염(folliculitis), 건선(psoriasis), 옥(carbuncles), 열상 피부 증후군(scaled skin syndrome) 및 농양(abscesses)의 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 치료 방법은 습진 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 한포진, 신경성 피부염, 화폐상 습진, 지루성 습진, 정체 피부염, 바람직하게는 아토피성 피부염의 예방, 지연 및/또는 치유 방법이다. 바람직하게, 상기 치료 방법은 본원에 확인된 바와 같은 피부 감염 및/또는 습진, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염의 국소적 치료이다.
본 발명은 약으로 사용을 위한, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 부품 키트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 상기 조성물은 감염성 질병, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 피부 감염, 유선염(mastitis), 폐렴, 뇌막염, 심장내막염, 독소 충격 증후군(TSS), 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia), 균혈증, 또는 골수염의 예방, 지연 및/또는 치유를 위한 것이다. 바람직하게, 상기 피부 감염은 여드름, 주사비(rosacea), 뾰루지(pimple), 농가진(impetigo), 종기(boils), 종기(furuncles), 봉와직염(cellulitis), 모낭염(folliculitis), 건선(psoriasis), 옥(carbuncles), 열상 피부 증후군(scaled skin syndrome) 및 농양(abscesses)의 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 상기 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 상기 부품 키트는 습진 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 한포진, 신경성 피부염, 화폐상 습진, 지루성 습진, 정체 피부염, 바람직하게는 아토피성 피부염의 예방, 지연 및/또는 치유를 위한 것이다.
또한 본 발명은 약의 제조를 위한 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 용도를 포함한다. 바람직하게, 상기 약은 감염성 질병, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 피부 감염, 유선염(mastitis), 폐렴, 뇌막염, 심장내막염, 독소 충격 증후군(TSS), 패혈증(sepsis), 패혈증(septicemia), 균혈증, 또는 골수염의 예방, 지연 및/또는 치유를 위한 것이다. 바람직하게, 상기 피부 감염은 여드름, 주사비(rosacea), 뾰루지(pimple), 농가진(impetigo), 종기(boils), 종기(furuncles), 봉와직염(cellulitis), 모낭염(folliculitis), 건선(psoriasis), 옥(carbuncles), 열상 피부 증후군(scaled skin syndrome) 및 농양(abscesses)의 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 약은 습진 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 접촉성 피부염, 한포진, 신경성 피부염, 화폐상 습진, 지루성 습진, 정체 피부염, 바람직하게는 아토피성 피부염의 예방, 지연 및/또는 치유를 위한 것이다.
바람직하게, 첫 번째 태양에 따른 상기 조성물, 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 약은 본원에 정의된 바와 같이 본원에서 마이크로캡슐제(microencapsulated formulation)를 포함하는, 국소적 투여에 적절한 국소적 제형으로 이해되고, 크림, 연고, 용액, 가루, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 고체 또는 겔의 형태일 수 있고/있거나 예컨대 친화성 리간드(affinity ligand)와 함께 고정화에 의해서 또는 이온성/소수성 상호결합 및 공유 결합 고정화를 통해서 고체 표면에 결합할 수 있다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 및/또는 제2 조성물은 또한 바디 워시, 비누, 도포 스틱(application stick) 또는 화장품의 부분의 형태일 수 있다.
첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 상기 제1 및 제2 조성물을 이전의 본원에 나타낸 것만큼 투여 직전 혼합한 혼합물은, 그것이 환자 또는 상기 환자의 세포 내 또는 세포주 내 또는 세포 자유 인 비트로 시스템(cell free in vitro system) 내에 존재하는 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 박테리아 세포, 가장 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포의 양을 감소시키는 경우 바람직하게 활성, 기능성 또는 약학적으로 활성인 것으로 불리며, 바람직하게는 상기 박테리아 세포의 초기 양의 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 그 이하가 여전히 검출되는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게, 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포, 더욱 바람직하게는 스태필로코커스 박테리아 세포, 가장 바람직하게는 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 세포가 검출되지 않는다. 본 문단에서, 표현 “박테리아 세포의 양”은 바람직하게 생존할 수 있는 박테리아 세포를 의미한다. 모든 속의 스태필로코커스는 당업자에게 공지된 표준 기술 예컨대 스태필로코커스 특이적 항체를 이용하는 면역조직화학적 기술, 스태필로응고효소(staphylocoagulase) 또는 “자유 응고효소”를 검출하는 튜브 응고효소 시험(tube coagulase test), 정맥도관(clumping factor) (슬라이드 응고효소 시험) 및/또는 단백질 A(상업적 라텍스 시험)과 같은 표면 단백질의 검출을 사용해서 검출할 수 있다. 생존할 수 있는 스태필로코커스는 당업자에게 알려진 표준 기술 예컨대 미생물학적 박테리아 배양 기술 및/또는 박테리아 mRNA에 대한 분석을 위한 실시간 양적 역전사 중합 효소 연쇄 반응법(real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction)을 사용해서 검출할 수 있다. 본 발명에 따른 박테리아 세포의 양의 감소는 바람직하게 개인 또는 환자의 세포 내 또는 조직 내에서 본 발명의 상기 조성물 또는 폴리펩티드로 치료 전 상기 개인 또는 환자 내에 존재하는 양과의 비교에 의해서 측정된다. 대안적으로, 비교는 치료가 국소적인 경우 상기 조성물 또는 폴리펩티드로 치료되지 않은 상기 개인 또는 환자의 조직 또는 세포로 만들어질 수 있다.
바람직하게 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양의 부품 키트의 제2 조성물, 및/또는 이전에 본원에 확인된 바와 같이 본 발명의 두 번째 태양의 부품 키트의 제1 및 제2 조성물을 이전의 본원에 확인된 바와 같이 투여 직전 혼합한 혼합물은 본원에 미리 확인된 바와 같이 약학적으로 활성인 제2 화합물의 양을 포함한다. 바람직하게, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 개인, 바람직하게는 습진으로 고통받는 환자에 대한 국소적 투여를 위한 것이고, 유효량, 바람직하게는 총 조성물의 질량에 대해 0.001 - 10%의 농도인 상기 제2 화합물을 포함한다. 제2 화합물의 특이적 활성에 기초해서, 유효량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10μg/ml와 같은 적은 μg/ml 부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg/ml와 같은 수 mg/ml 만큼 낮을 수 있다.
바람직하게 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양의 부품 키트의 제1 조성물, 및/또는 이전에 본원에 확인된 바와 같이 본 발명의 두 번째 태양의 부품 키트의 제1 및 제2 조성물의 투여 직전 혼합으로 인해 발생한 결과인 혼합물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 저해제, 면역치료 화합물, 재조합 인간 IFN-γ, 미생물 프로바이오틱(microbial probiotic), 사이토카인 조절제, 염증 세포 동원 차단제(inflammatory cell recruitment blocker), 및 T 세포 활성 저해제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된, 항-염증성 화합물을 포함하는 습진의 치료에 대한 국소 적용을 위한 조성물이다. 바람직하게, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 개인, 바람직하게는 습진으로 고통 받는 환자에게 국소적 투여를 위한 것이고, 유효량, 바람직하게는 총 조성물의 질량에 대해서 0.01 내지 10%의 범위, 바람직하게는 0.05 내지 5%의 범위, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2.5%의 범위, 더더욱 바람직하게는 0.1 내지 1%의 범위인 상기 항-염증성 화합물을 포함한다.
바람직하게 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 조성물 및/또는 본 발명의 두 번째 태양의 부품의 키트의 제1 조성물, 및/또는 이전에 본원에 동정된 바와 같이 투여 직전에 본 발명의 두 번째 태양의 부품의 키트의 제1 및 제2 조성물의 혼합으로 인해 발생한 결과인 혼합물은 습진의 치료를 위한 국소 적용용 조성물이고, 총 조성물의 질량에 의해서 0.05 내지 5%의 범위 바람직하게는 0.05 내지 2.5%의 범위 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1%의 범위인 코르티코스테로이드를 포함하고, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 클로베타솔 프로피오네이트, 약 0.05% 할로베타솔 프로피오네이트, 약 0.1% 플루오시노니드, 약 0.05% 디플로라손 디아세테이드, 약 0.1% 모메타손 퓨로에이트, 약 0.1% 할시노니드, 약 0.25% 데속시메타손, 약 0.05% 플루오시노니드, 약 0.05% 데속시메타손, 약 0.1% 클로코르톨론 피발레이트, 약 0.1% 모메타손 퓨로에이트, 약 0.1% 트리암시놀론 아세토니드, 약 0.1% 베타메타손 발레레이트, 약 0.025% 플루오시놀론 아세토니드, 약 0.05% 플루티카손 프로피오네이트, 약 0.1% 프레드니카베이트, 약 0.1% 히드로코티손 프로뷰테이트, 약 0.1% 트리암시놀론 아세토니드, 약 0.05% 알클로메타손 디프로피오네이트, 약 0.05% 데소니드, 약 0.025% 트리암시놀론 아세토니드, 약 0.1% 히드로코티손 뷰티레이트, 약 0.01% 플루오시놀론 아세토니드, 약 1% 히드로코티손 아세테이드, 약 2% 히드로코티손, 약 2.5% 히드로코티손 및/또는 0.5-1% 히드로코티손을 포함한다. 본원에서 약(about)은 나타내어진 값의 ±10%의 값으로 정의된다.
첫 번째 태양에 따른 조성물, 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 약은 액체, 고체 또는 반-액체 또는 반-고체 형태 내에 있을 수 있고, 바람직하게 추가적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 안정제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 안정제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 완충액 예컨대 인산 완충액, 구연산 완충액, 및 다른 유기산 완충액; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 폴리펩티드; 단백질 예컨대 혈청 알부민 및 젤라틴; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스 만노오스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄화수소; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당 알코올 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온(salt-forming counterions) 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트(TWEENTM), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 폴록사머(PLURONICSTM); 및 폴리머 점도증가제 예컨대 화장품 및 약학 산업에 흔히 사용되는 친수성 및 히드로알코올성 겔화제(hydroalcoholic gelling agents), 바람직하게 겔화제는 조성물 질량에 대해서 약 0.2% 내지 약 4%를 포함한다. 첫 번째 태양에 따른 조성물, 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 약은 또한 본원에 정의된 바와 같은 윤활제, 습윤제, 감미제, 착향료, 유화제, 현탁제, 빛 차단제(sun screen), 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 티타늄 다이옥사이드 또는 계피산 메틸(methyl cinnamate), 및/또는 상기 성분에 더하여, 방부제, 바람직하게 방부제는 총 조성물의 질량에 대해서 약 0.05 내지 0.5%로 존재한다. 첫 번째 태양에 따른 조성물, 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 약은 또한 약이 피부에 노출되는 것을 돕기 위해서 본원에 정의된 바와 같은 당업계에 공지된 담체(예컨대 탄화수소 및 당-알코올)를 포함할 수 있다.
바람직하게, 첫 번째 태양에 따른 조성물, 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 부품 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 약은 추가적인 활성 성분을 더 포함한다. 추가적인 활성 성분은, 이에 제한되는 것은 아니나, 임의의 항-염증성 제제; 표준 또는 관습적인 항생제 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 페니실린, 합성 페니실린, 바시트라신(bacitracin), 메티실린(methicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 폴리믹신(polymyxin), 세파클로르(cefaclor), 세파트록실(Cefadroxil), 세파만돌 나페이트(cefamandole nafate), 세파졸린(cefazolin), 세픽심(cefixime), 세프메타졸(cefmetazole), 세포니오이드(cefonioid), 세포페라존(cefoperazone), 세포라나이드(ceforanide), 세포탐(cefotanme), 세포탁심(cefotaxime), 세포테탄(cefotetan), 세폭시틴(cefoxitin), 세포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프리악손 목살라탐(cefriaxone moxalactam), 세프록심(cefuroxime), 세팔레키신(cephalexin), 세팔로스포린 C(cephalosporin C), 세팔로스포린 C 나트륨 염(cephalosporin C sodium salt), 세팔로틴(cephalothin), 세팔로틴 나트륨 염(cephalothin sodium salt), 세파피린(cephapirin), 세프라딘(cephradine), 세푸록시막세틸(cefuroximeaxetil), 디히드레이트세팔로틴(dihydratecephalothin), 모사락탐(moxalactam), 로라카르베프 마페이트(loracarbef mafate) 및/또는 킬레이트제; 항진균제, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 옥시코나졸 나이트레이트(oxiconazole nitrate), 서클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸 나이트레이트(miconazole nitrate) 및 부토코나졸 나이트레이트(butoconazole nitrate); 항-안드로겐, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 플루타미드(flutamide) 및/또는 피나스테리드(finasterid); 국소 마취제, 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 테트라카인(tetracaine), 테트라카인 히드로클로라이드(tetracaine hydrochloride), 리도카인(lidocaine), 리도카인 히드로클로라이드(lidocaine hydrochloride), 디클로닌(dyclonine), 디클로닌 히드로클로라이드(dyclonine hydrochloride), 디메티소퀸 히드로클로라이드(dimethisoquin hydrochloride), 디부카인(dibucaine), 디부카인 히드로클로라이드(dibucaine hydrochloride), 부탐벤피크레이트(butambenpicrate) 및/또는 프라목신 히드로클로라이드(pramoxine hydrochloride); 및 항균성 및 항-염증성 특성을 갖는 댑손(dapsone)일 수 있다. 항균제의 바람직한 질량%는 총 조성물 질량의 0.1% 내지 10%이다. 바람직한 국소마취용 질량%는 총 조성물의 질량에 대해서 0.025% 내지 5%이다.
첫 번째 태양에 따른 조성물, 두 번째 태양에 따른 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 제2 조성물 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 약은 임의의 감염성 질병 및/또는 습진, 상기 본원에 동정된 바와 같이 바람직하게는 아토피성 피부염에 의해 고통받는, 인간을 포함하는 동물의 치료에 사용될 수 있다.
첫 번째 태양에 따른 상기 조성물, 두 번째 태양에 따른 상기 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 상기 제2 조성물 및/또는 약의 투여에 사용될 수 있는 임의의 적절한 투여 경로인 상기 조성물 및/또는 상기 약의 바람직한 투여 경로는 본원에 정의된 바와 같이, 이에 제한되는 것은 아니나: 경구, 에어로졸 또는 폐로 전달을 위한 다른 장치, 비강 스프레이(nasal spray), 비강내, 근육내, 복강내, 척추강내, 질, 직장, 국소적, 요추 천자, 척추강내, 및 뇌에 직접적 적용 및/또는 뇌척수막을 포함한다. 바람직하게, 첫 번째 태양에 따른 상기 조성물, 두 번째 태양에 따른 상기 제1 조성물 및/또는 두 번째 태양에 따른 상기 제2 조성물 및/또는 약은 본원에 정의된 바와 같이 국소적으로 투여되고, 바람직하게는 감염의 가장자리 및/또는 병변 및/또는, 습진의 경우, 바람직하게 피부 발진의 가장자리에 투여된다.
상기 조성물 및/또는 상기 약의 바람직한 투여 빈도는 바람직하게는 질병에 의해서 영향을 받은 피부 영역 또는 피부 발진으로 당업계에 알려진 병변의 가장자리에 대해 하루에 한번 또는 두 번이다. 바람직하게 상기 치료는 발진이 없어지기 위해 필요한 만큼 길게 지속된다. 바람직하게 상기 치료는 2 내지 3일 동안, 7 내지10일 동안 및/또는 2 내지 3주 동안 지속된다. 바람직하게 국소적 적용을 위한 조성물의 총 양은 본원에 확인된 바와 같이 이를 필요로하는 인간에게 총 약 1g의 코르티코이드가 적용되는 결과가 되도록 투여된다.
상기 조성물 및/또는 약의 바람직한 투여 용량은 본원에 상기 확인된 바와 같은 감염성 질병 및/또는 습진, 바람직하게는 습진, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염의 예방, 지연 및/또는 치유를 야기하는 상기 제1 및 제2 화합물의 효과적 총량을 함유하는 용량이다.
정의
본원에서 아미노산- 또는 핵산- 서열의 문맥에 있어서 "서열 동일성(sequence identity)" 또는 "동일성(identity)"은 두 개 또는 그 이상의 아미노산(펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질)서열, 또는 두 개 또는 그 이상의 핵산 (뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드) 서열 사이의 상호 관계로서 정의되며, 서열을 비교하여 결정된다. 당업계에서, "동일성"은 또한, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이에 서열 관계성의 정도를 의미하며, 경우에 따라, 이러한 서열들의 문자열(strings) 사이의 관련성을 맞추어봄으로써 결정된다. 본 발명 내에서, 특정 서열을 갖는 서열 동일성은 바람직하게는 상기 특정 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 의미한다. 본원에 제공되는 바와 같은 서열 정보는 잘못 확인된 염기의 포함을 요구하도록 좁게 이해되지 않아야 한다. 당업자는 이렇게 잘못 확인된 염기를 동정할 수 있고 이러한 오류에 대해 어떻게 바로잡는지 알고 있다.
두 아미노산 서열 사이의 "유사성(similarity)"은, 하나의 펩티드 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열 및 이의 보존적 아미노산 치환과 제2 펩티드 또는 폴리펩드의 서열의 비교에 의해서 결정된다. 바람직한 구현예에서, 동일성 또는 유사성은, 본원에 확인된 바와 같은 전체 서열번호에 걸쳐서 계산된다. "동일성" 및 "유사성"은, Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heine, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; 및 Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988) 에 기술된 것들을 포함하는 공지된 방법을 사용하여 용이하게 계산될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
동일성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 시험된 서열들 사이에서 가장 큰 매치를 부여하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공중이 이용 가능한 컴퓨터 프로그램 내 코딩된다. 두 개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 예를 들면, GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984)), BestFit, BLASTP, BLASTN, 및 FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)를 포함한다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 소스들(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))로부터 공중이 이용 가능하다. 공지된 스미스 워터맨 알고리즘(Smith Waterman algorithm) 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
폴리펩티드 서열 비교를 위한 바람직한 변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스 (Comparison matrix): BLOSSUM62 from Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992); 갭 패널티(Gap Penalty): 12; 및 갭 길이 패널티(Gap Length Penalty): 4. 이러한 변수를 갖는 유용한 프로그램은 Madison, WI 에 위치한 Genetics Computer Group으로부터의 "Ogap" 프로그램이 공중이 이용 가능하다. 전술한 변수들은 아미노산 비교를 위한 디폴트 변수들이다(말단 갭에 대한 패널티가 없는).
핵산 비교를 위한 바람직한 변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스: 매치(match)=+10, 미스매치(mismatch)=0; 갭 패널티: 50; 갭 길이 패널티: 3. Madison, Wis 에 위치한 Genetics Computer Group으로부터 이용 가능하다. 상기 제시된 것들은 핵산 비교를 위한 디폴트 변수들이다.
선택적으로, 아미노산 유사성의 정도를 결정하는데 있어서, 당업자는 또한 소위 "보존적(conservative)" 아미노산 치환을 참작할 수 있으며 이는 당업자에게 명백할 것이다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 곁사슬을 갖는 잔기의 호환성을 지칭한다. 예를 들면, 지방족 곁사슬(aliphatic side chains)을 갖는 아미노산의 군은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신이고; 지방족-히드록시기 곁사슬(aliphatic-hydroxyl side chains)을 갖는 아미노산의 군은 세린 및 트레오닌이고; 아미드(amide)를 갖는 곁사슬을 아미노산의 군은 아스파라긴 및 글루타민이고; 방향족 곁사슬을 갖는 아미노산의 군은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판이고; 염기성 곁사슬을 갖는 아미노산의 군은 리신, 아르기닌 및 히스티딘이며; 황-포함 곁사슬을 갖는 아미노산의 군은 시스테인 및 메티오닌이다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린 및 아스파라긴-글루타민이다. 본원에 개시된 아미노산 서열의 치환적인 변형은 개시된 서열 내의 하나 이상의 잔기가 제거된 자리에 다른 잔기가 삽입되는 것이다. 바람직하게, 아미노산 변화는 보존적이다. 자연발생 아미노산들의 각각의 바람직한 보존적 치환은 다음과 같다; Ala 에서 ser; Arg 에서 lys; Asn 에서 gln 또는 his; Asp 에서 glu; Cys 에서 ser 또는 ala; Gln 에서 asn; Glu 에서 asp; Gly 에서 pro; His 에서 asn 또는 gln; Ile 에서 leu 또는 val; Leu 에서 ile 또는 val; Lys에서 arg; gln 또는 glu; Met 에서 leu 또는 ile; Phe 에서 met, leu 또는 tyr; Ser 에서 thr; Thr 에서 ser; Trp 에서 tyr; Tyr 에서 trp 또는 phe; 및, Val 에서 ile 또는 leu.
폴리뉴클레오티드는 뉴클레오티드 서열에 의해 나타내어진다. 폴리펩티드는 아미노산 서열에 의해서 나타내어진다. 핵산 구조는 자연발생 유전자로부터 분리된 또는 자연에 존재하지 않는 방법으로 결합되거나 병렬된 폴리뉴클레오티드의 부분들을 함유하도록 변형을 갖는 폴리뉴클레오티드로 정의된다. 선택적으로, 폴리뉴클레오티드는 핵산 구조 내에 존재하고 하나 또는 그 이상의 조절 서열(control sequence)에 작동 가능하게 연결되고, 이는 세포 또는 개체 내에서 상기 펩티드 또는 폴리펩티드의 생산 또는 발현을 지시한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "이종의 서열(heterologous sequence)"또는 “이종의 핵산(heterologous nucleic acid)"은 상기 제1 뉴클레오티드 서열의 인접 서열과 같이 자연적으로 발견되지 않는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이종의"는 "재조합(recombinant)"을 의미할 수 있다. "재조합"은 자연에서 일반적으로 발견되는 것과 구별되는 유전적 실체를 지칭한다. 뉴클레오티드 서열 또는 핵산 분자에 적용되는 때, 이는 상기 뉴클레오티드 서열 또는 핵산 분자가 클로닝, 제한(restriction) 및/또는 접합(ligation) 단계의 다양한 조합의 생산물, 및 자연에서 발견되는 서열 또는 분자와 구별되는 구조의 생산을 야기하는 다른 공정을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "작동 가능하게 연결된(operably linked)"은, 조절 서열이 세포 및/또는 개체 내에서 본 발명의 펩티드 또는 폴리펩티드의 생산/발현을 지시하도록, 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하기 위한 뉴클레오티드 서열에 대한 위치에 적절하게 위치된 상태로 정의된다.
"작동 가능하게 연결된"은 또한, 키메라 폴리펩티드(chimeric polypeptide)가 세포 내 및/또는 개체 내에서 암호화되도록, 기능성 도메인을 암호화하는 또 다른 서열에 대한 위치에 적절하게 위치된 배치상태로 정의된다.
발현은, 이에 제한되는 것은 아니나, 전사, 전사-후 변형, 번역, 번역-후 변형 및 분비를 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드의 생산에 연관된 임의의 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
선택적으로, 핵산 구조체 내에 존재하는 뉴클레오티드 서열에 의해 나타내어지는 프로모터는 본원에 확인된 바와 같은 펩티드 또는 폴리펩티드를 암호화하는 또 다른 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된다.
용어 “형질전환(transformation)"은 새로운 DNA의 포함(즉, 외인성 DNA 가 세포로)에 따라 세포 내 유발되는 영구적 또는 일시적 유전적 변화를 지칭한다. 세포가 박테리아 세포일 때, 본 발명에 의도된 바와 같이, 용어는 일반적으로, 선택 가능한 항생제 저항을 갖는 자기-복제 벡터, 염색체 외의 것을 지칭한다.
발현 벡터(expressing vector)는, 편리하게 재조합 DNA 공정을 진행하기 쉬울 수 있고 세포 내 및/또는 개체 내 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 가져올 수 있는 임의의 벡터일 수 있다. 본원에 사용된, 용어 "프로모터(promoter)"는 하나 또는 그 이상의 유전자 또는 핵산의 전사를 조절하는 기능을 수행하는 핵산 절편을 지칭하며, 유전자의 전사 시작 부위의 전사 방향에 대하여 상류에 위치한다. 이는, DNA-의존적 RNA 중합효소의 결합 부위, 전사 시작 부위, 및 상기 프로모터로부터 전사의 양을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하도록 작동시키기 위하여 당업자에게 공지된 뉴클레오티드의 임의의 다른 서열들 및 작동자와 억제자 단백질 결합 부위, 전사 인자 결합 부위를 포함하지만, 이에 제한되지는 않은, 임의의 다른 DNA 서열의 존재에 의해 확인되는 결합 위치와 관련된다. 본 발명의 문맥 내에서, 프로모터는 바람직하게 전사 시작 부위(TSS)의 -1 뉴클레오티드에서 종결된다.
본원에 사용된 바와 같이 "폴리펩티드(polypeptide)"는 임의의 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 유전자 생성물, 발현 생성물 또는 단백질을 지칭한다. 폴리펩티드는 연속적인 아미노산을 포함한다. 용어 "폴리펩티드"는 자연발생 또는 합성 분자를 포함한다.
용어 "조절 서열(control sequence)" 폴리펩티드의 발현을 위해 필요하거나 이익이 되는, 모든 구성요소를 포함하는 것으로 본원에 정의된다. 각각의 조절 서열은 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열에 대해 천연의 또는 외래의 것일 수 있다. 이러한 조절 서열은, 이에 제한되는 것은 아니나, 리더(leader), 최적의 번역 시작 서열(optimal translation initiation sequences)(Kozak, 1991, J. Biol. Chem. 266:19867-19870에 기술된 바와 같음), 폴리아데닐화 서열, 프로-펩티드 서열, 프리(pre)-프로-펩티드 서열, 프로모터, 신호 서열, 및 전사 종결자를 포함한다. 최소한, 조절 서열은 프로모터, 및 전사 및 번역 중단 신호를 포함한다.
조절 서열은 조절 서열과 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열의 암호화 영역의 접합을 가능하게 하는 특정 제한효소 부위를 도입하기 위한 목적으로 링커(linker)와 함께 제공될 수 있다.
조절 서열은 적절한 프로모터 서열, 핵산 서열일 수 있고, 이는 핵산 서열의 발현에 대해서 숙주 세포에 의해 인지될 수 있다. 프로모터 서열은 전사 조절 서열을 포함하고, 이는 폴리펩티드의 발현을 매개한다. 프로모터는, 돌연변이, 절단된(truncated), 및 혼성 프로모터를 포함하고, 세포 내에서 전사 활성을 나타내는 임의의 핵산 서열일 수 있고, 세포에 대해 동종 또는 이종의 세포외 또는 세포내 폴리펩티드를 암호화하는 유전자로부터 얻을 수 있다.
조절 서열은 또한, 적절한 전사 종결자 서열 (transcription terminator sequence)일 수 있고, 서열은 전사를 종결하기 위하여 숙주 세포에게 인지된다. 종결자 서열은 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다. 세포 내에서 기능적인 임의의 종결자가 본 발명에서 사용될 수 있다.
조절 서열은 또한, 적절한 리더 서열(leader sequence), 숙주 세포에 의한 번역에 중요한 mRNA의 비-번역 부위일 수 있다. 리더 서열은 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열의 5' 말단에 작동 가능하게 연결된다. 세포 내에서 기능적인 임의의 리더 서열이 본 발명에서 사용될 수 있다.
조절 서열은 또한, 폴리아데닐화(polyadenylation) 서열일 수 있고, 이는 핵산 서열의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된 서열로, 전사 될 때, 숙주 세포에 의해 전사된 mRNA에 폴리아데노신 잔기를 추가하는 신호로 인지된다. 세포 내에서 기능적인 임의의 폴리아데닐화 서열이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 문서 및 청구범위에서, "포함하는" 동사와 이의 활용형은, 상기 용어 다음의 항목들이 포함되지만, 특별한 언급이 없이는 제외되지 않는 것을 의미하는 것인 비-제한적인 의미로 사용된다. 또한, "구성된"은 " 필수적으로 구성된"으로 대체될 수 있으며, 본원에 정의된 바와 같은 생성물 또는 조성물 또는 핵산 분자 또는 펩티드 또는 핵산 구조의 폴리펩티드 또는 벡터 또는 세포가 구체적으로 확인된 것들에 비해 하나 이상의 추가적인 구성요소(들)를 포함할 수 있다는 것을 의미하며; 상기 추가적인 구성요소(들)는 본 발명의 특유한 특성을 변화시키지 않는다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의해 하나의 구성요소를 언급하는 것은, 문맥이 구성요소의 하나 및 단지 하나를 명확하게 요구하지 않는 한, 하나 이상의 구성요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정 관사 "a" 또는 "an"은 보통 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 문헌 참고자료들은 전체로서 참조로 본원에 포함된다.
다음의 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되는 것이고, 본 발명의 범위의 제한을 의도하고자 하는 것은 아니다.
실시예
코르티코스테로이드 스태필로코커스 아우레우스를 특이적으로 타깃하는 화합물(Staphefekt™)의 사용
피부염의 일부 형태에서, 국소적 코르티코스테로이드 치료법의 과정은 국부적 염증의 증상을 억제시키는데 사용된다. 그러나, 코르티코스테로이드는 염증의 근본적인 원인을 치료하지는 않으며, 결국 증상이 돌아오는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 제2 화합물이 코르티코스테로이드 치료와 함께 조합하여 효과가 있을 것으로 가정하였다. 본 발명에 따른 제2 화합물로서, 스태필로코커스 아우레우스를 특이적으로 타깃하는 화합물을 사용하였다. 화합물 Staphefekt™(Gladskin™)을 네덜란드의 마이크레오스 휴먼 헬스 비.브이.로부터 수득하였다. Staphefekt™이 국부적 감염의 병인적 요소로서 스태필로코커스 아우레우스를 퇴치하기 때문에, Staphefekt™ 치료 동안 증상을 완화시키기 위해 더 적은 코르티코스테로이드가 필요할 것으로 예측된다.
Staphefekt™ 치료 도중 코르티코스테로이드의 사용을 연구하기 위해서, 여러 종류의 피부염을 의사에 의해 지도되고 관찰된 Staphefekt™로 치료받은 8명의 환자에서 코르티코스테로이드 사용 및 증상 완화를 모니터링하였다(표 1). 스태필로코커스 아우레우스가 발견된 여섯 사례에서, Staphefekt™로 치료하는 동안 증상이 감소되었고, 환자가 병력적으로 코르티코이드를 덜 필요로 하는 것으로 기록되었다. 심각한 체질성 습진(severe constitutional eczema)을 갖는 한 환자에서, 스태필로코커스 아우레우스 캐리어십(carriership)의 존재량이 높았고 Staphefekt™으로 증상이 단지 약간만 감소했으므로, 변함 없는 코르티코스테로이드의 사용과 결국 네오랄(Neoral)로 하는 면역 억제가 필요했다. 스태필로코커스 아우레우스가 발견되지 않은 한 사례에서, Staphefekt™은 증상에 영향이 없었고 코르티코스테로이드 사용은 여전히 변하지 않은 채로 남았다.
특히 Staphefekt™ 사용 중단 후 증상의 재발을 나타내는, 성공적으로 치료된 환자에서 코르티코스테로이드의 사용을 완전히 그만두지 않았다. 이는 증상을 보이는 코르티코스테로이드 치료법과 Staphefekt™에 의한 병인적 스태필로코커스 아우레우스 캐리어십 퇴치의 조합에 의해서 국부적 감염 단계의 증상의 빠른 완화가 가장 잘 성취될 수 있음을 제시한다.
소비자 피드백, 설문지 및 의사의 지시가 존재하는 Staphefekt™ 연구에서 관찰된 바와 같은 코르티코스테로이드에 대한 감소된 필요는 본 발명에 따른 제2 화합물, 이 경우에 있어 Staphefekt™ 와의 조합 치료법에서 낮은 용량 또는 짧은 과정의 코르티코스테로이드가 효과적이라는 것을 명확하게 나타낸다.
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Figure pct00003
Figure pct00004
SEQUENCE LISTING <110> Micreos Human Health B.V. <120> Combination treatment for atopic dermatitis <130> P6045048PCT <160> 100 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 1461 <212> DNA <213> Staphylococcus bacteriophage 2638A <400> 1 atgctaactg ctattgacta tcttacgaaa aaaggttgga aaatatcatc tgaccctcgc 60 acttacgatg gttaccctaa aaactacggc tacagaaatt accatgaaaa cggcattaat 120 tatgatgagt tttgtggtgg ttatcataga gcttttgatg tttacagtaa cgaaactaac 180 gacgtgcctg ctgttactag cggaacagtt attgaagcaa acgattacgg taattttggt 240 ggtacattcg ttattagaga cgctaacgat aacgattgga tatatgggca tctacaacgt 300 ggctcaatgc gatttgttgt aggcgacaaa gtcaatcaag gtgacattat tggtttacaa 360 ggtaatagca actattacga caatcctatg agtgtacatt tacatttaca attacgccct 420 aaagacgcaa agaaagatga aaaatcacaa gtatgtagtg gtttggctat ggaaaaatat 480 gacattacaa atttaaatgc taaacaagat aaatcaaaga atgggagcgt gaaagagttg 540 aaacatatct attcaaacca tattaaaggt aacaagatta cagcaccaaa acctagtatt 600 caaggtgtgg tcatccacaa tgattatggt agtatgacac ctagtcaata cttaccatgg 660 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tagattatat ttaccatgta 120 acagatggta aaataagaat gtggggtaat gctaaggatg cgataaataa ctcttttggt 180 ggtactgcta cggtatataa aaactaccct gcttttagac ctaagtacgg tgatgtagtc 240 gtatggacta ctggtaattt tgcaacttat ggtcatatcg caatagttac taaccctgac 300 ccttatggag accttcaata tgttacagtt cttgaacaaa actggaacgg taacgggatt 360 tataaaaccg agttagctac aatcagaaca cacgattaca caggaattac acattttatt 420 <210> 12 <211> 140 <212> PRT <213> Staphylococcus bacteriophage Twort <400> 12 Met Lys Thr Leu Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile Lys Ser Lys Val Asn 1 5 10 15 Thr Gly Thr Asp Phe Asp Gly Leu Tyr Gly Tyr Gln Cys Met Asp Leu 20 25 30 Ala Val Asp Tyr Ile Tyr His Val Thr Asp Gly Lys Ile Arg Met Trp 35 40 45 Gly Asn Ala Lys Asp Ala Ile Asn Asn Ser Phe Gly Gly Thr Ala Thr 50 55 60 Val Tyr Lys Asn Tyr Pro Ala Phe Arg Pro Lys Tyr Gly Asp Val Val 65 70 75 80 Val Trp Thr Thr Gly Asn Phe Ala Thr Tyr Gly His Ile Ala Ile Val 85 90 95 Thr Asn Pro Asp Pro Tyr Gly Asp Leu Gln Tyr Val Thr Val Leu Glu 100 105 110 Gln Asn Trp Asn Gly Asn Gly 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caatatgtta cagttcttga acaaaactgg 960 aacggtaacg ggatttataa aaccgagtta gctacaatca gaacacacga ttacacagga 1020 attacacatt ttattagacc taactttgct actgaatcaa gtgtaaaaaa gaaagataca 1080 aagaaaaaac caaaaccatc aaatagagat ggaataaata aagataaaat tgtatatgat 1140 agaactaata ttaattacaa ttggaaaaca aacaaatatg gcacactata taaatcagag 1200 tcagctagct tcacacctaa tacagatata ataacaagaa cgactggtcc atttagaagc 1260 atgccgcagt caggagtctt aaaagcaggt caaacaattc attatgatga agtgatgaaa 1320 caagacggtc atgtttgggt aggttataca ggtaacagtg gccaacgtat ttacttgcct 1380 gtaagaacat ggaataaatc tactaatact ttaggtgttc tttggggaac tataaagtaa 1440 <210> 64 <211> 479 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial construct <400> 64 Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser 1 5 10 15 Gly Ile Glu Gly Arg Met Lys Thr Leu Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile 20 25 30 Lys Ser Lys Val Asn Thr Gly Thr Asp Phe Asp Gly Leu Tyr Gly Tyr 35 40 45 Gln Cys Met Asp Leu Ala Val Asp Tyr Ile Tyr His Val Thr Asp Gly 50 55 60 Lys Ile Arg 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<220> <223> artificial construct <400> 92 Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Met Lys Thr Leu 1 5 10 15 Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile Lys Ser Lys Val Asn Thr Gly Thr Asp 20 25 30 Phe Asp Gly Leu Tyr Gly Tyr Gln Cys Met Asp Leu Ala Val Asp Tyr 35 40 45 Ile Tyr His Val Thr Asp Gly Lys Ile Arg Met Trp Gly Asn Ala Lys 50 55 60 Asp Ala Ile Asn Asn Ser Phe Gly Gly Thr Ala Thr Val Tyr Lys Asn 65 70 75 80 Tyr Pro Ala Phe Arg Pro Lys Tyr Gly Asp Val Val Val Trp Thr Thr 85 90 95 Gly Asn Phe Ala Thr Tyr Gly His Ile Ala Ile Val Thr Asn Pro Asp 100 105 110 Pro Tyr Gly Asp Leu Gln Tyr Val Thr Val Leu Glu Gln Asn Trp Asn 115 120 125 Gly Asn Gly Ile Tyr Lys Thr Glu Leu Ala Thr Ile Arg Thr His Asp 130 135 140 Tyr Thr Gly Ile Thr His Phe Ile Lys Asp Ala Lys Lys Asp Glu Lys 145 150 155 160 Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu Lys Tyr Asp Ile Thr Asn 165 170 175 Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn Gly Ser Val Lys Glu Leu 180 185 190 Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys Ile Thr Ala Pro 195 200 205 Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp Tyr Gly Ser Met 210 215 220 Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr Ala Arg Glu Asn Asn Gly 225 230 235 240 Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn Glu Val 245 250 255 Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly Asn Gln 260 265 270 Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser Tyr Pro 275 280 285 Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala Thr Leu 290 295 300 Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val Asn Arg 305 310 315 320 Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr Ser Cys Pro His 325 330 335 Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr Thr 340 345 350 Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Ile Lys His Tyr 355 360 365 Tyr Asp Gly Gly Lys Leu Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys Gln 370 375 380 Ser Asp Val Lys Gln Glu Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile Val 385 390 395 400 Lys Ala Thr Asp Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn 420 425 430 Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro 435 440 445 Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn 450 455 460 Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His 465 470 475 480 Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp 485 490 495 Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr 500 505 510 Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser 515 520 525 Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr 530 535 540 Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys 545 550 555 560 Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr 565 570 575 Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met 580 585 590 Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu 595 600 605 Val Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser 610 615 620 Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn 625 630 635 640 Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr Ile Lys 645 650 <210> 93 <211> 1521 <212> DNA <213> artificial <220> <223> artificial construct <400> 93 atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatccgctg caacacatga acattcagca 60 caatggttga ataattacaa aaaaggatat ggttacggtc cttatccatt aggtataaat 120 ggcggtatgc actacggagt tgattttttt atgaatattg gaacaccagt aaaagctatt 180 tcaagcggaa aaatagttga agctggttgg agtaattacg gaggaggtaa tcaaataggt 240 cttattgaaa atgatggagt gcatagacaa tggtatatgc atctaagtaa atataatgtt 300 aaagtaggag attatgtcaa agctggtcaa ataatcggtt ggtctggaag cactggttat 360 tctacagcac cacatttaca cttccaaaga atggttaatt cattttcaaa ttcaactgcc 420 caagatccaa tgcctttctt aaagagcgca ggatatggaa aagcaggtgg tacagtaact 480 ccaacgccga atacaggttg gaaaacaaac aaatatggca cactatataa atcagagtca 540 gctagcttca cacctaatac agatataata acaagaacga ctggtccatt tagaagcatg 600 ccgcagtcag gagtcttaaa agcaggtcaa acaattcatt atgatgaagt gatgaaacaa 660 gacggtcatg tttgggtagg ttatacaggt aacagtggcc aacgtattta cttgcctgta 720 agaacatgga ataaatctac taatacttta ggtgttcttt ggggaactat aaaggagctc 780 gctgcaacac atgaacattc agcacaatgg ttgaataatt acaaaaaagg atatggttac 840 ggtccttatc cattaggtat aaatggcggt atgcactacg gagttgattt ttttatgaat 900 attggaacac cagtaaaagc tatttcaagc ggaaaaatag ttgaagctgg ttggagtaat 960 tacggaggag gtaatcaaat aggtcttatt gaaaatgatg gagtgcatag acaatggtat 1020 atgcatctaa gtaaatataa tgttaaagta ggagattatg tcaaagctgg tcaaataatc 1080 ggttggtctg gaagcactgg ttattctaca gcaccacatt tacacttcca aagaatggtt 1140 aattcatttt caaattcaac tgcccaagat ccaatgcctt tcttaaagag cgcaggatat 1200 ggaaaagcag gtggtacagt aactccaacg ccgaatacag gttggaaaac aaacaaatat 1260 ggcacactat ataaatcaga gtcagctagc ttcacaccta atacagatat aataacaaga 1320 acgactggtc catttagaag catgccgcag tcaggagtct taaaagcagg tcaaacaatt 1380 cattatgatg aagtgatgaa acaagacggt catgtttggg taggttatac aggtaacagt 1440 ggccaacgta tttacttgcc tgtaagaaca tggaataaat ctactaatac tttaggtgtt 1500 ctttggggaa ctataaagtg a 1521 <210> 94 <211> 506 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial construct <400> 94 Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Ala Ala Thr His 1 5 10 15 Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr 20 25 30 Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp 35 40 45 Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys 50 55 60 Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly 65 70 75 80 Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser 85 90 95 Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile 100 105 110 Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe 115 120 125 Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met 130 135 140 Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr 145 150 155 160 Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr 165 170 175 Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg 180 185 190 Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala 195 200 205 Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly His Val 210 215 220 Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val 225 230 235 240 Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr 245 250 255 Ile Lys Glu Leu Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn 275 280 285 Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro 290 295 300 Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn 305 310 315 320 Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His 325 330 335 Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp 340 345 350 Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr 355 360 365 Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser 370 375 380 Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr 385 390 395 400 Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys 405 410 415 Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr 420 425 430 Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met 435 440 445 Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu 450 455 460 Val Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser 465 470 475 480 Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn 485 490 495 Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr Ile Lys 500 505 <210> 95 <211> 1143 <212> DNA <213> artificial <220> <223> artificial construct <400> 95 atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatccatga gtaaaggaga agaacttttc 60 actggagttg tcccaattct tgttgaatta gatggtgatg ttaatgggca caaattttct 120 gtcagtggag agggtgaagg tgatgcaaca tacggaaaac ttacccttaa atttatttgc 180 actactggaa aactacctgt tccatggcca acacttgtca ctactttcgc gtatggtctt 240 caatgctttg cgagataccc agatcatatg aaacggcatg actttttcaa gagtgccatg 300 cccgaaggtt atgtacagga aagaactata tttttcaaag atgacgggaa ctacaagaca 360 cgtgctgaag tcaagtttga aggtgatacc cttgttaata gaatcgagtt aaaaggtatt 420 gattttaaag aagatggaaa cattcttgga cacaaattgg aatacaacta taactcacac 480 aatgtataca tcatggcaga caaacaaaag aatggaatca aagttaactt caaaattaga 540 cacaacattg aagatggaag cgttcaacta gcagaccatt atcaacaaaa tactccaatt 600 ggcgatggcc ctgtcctttt accagacaac cattacctgt ccacacaatc tgccctttcg 660 aaagatccca acgaaaagag agaccacatg gtccttcttg agtttgtaac agctgctggg 720 attacacatg gcatggatga actatacaaa gagctcggtg gaaagctaga agtaagcaaa 780 gcagcaacta tcaaacaatc tgacgttaag caagaagtta aaaagcaaga agcaaaacaa 840 attgtgaaag caacagattg gaaacagaat aaagatggca tttggtataa agctgaacat 900 gcttcgttca cagtgacagc accagaggga attatcacaa gatacaaagg tccttggact 960 ggtcacccac aagctggtgt attacaaaaa ggtcaaacga ttaaatatga tgaggttcaa 1020 aaatttgacg gtcatgtttg ggtatcgtgg gaaacgtttg agggcgaaac tgtatacatg 1080 ccggtacgca catgggacgc taaaactggt aaagttggta agttgtgggg cgaaattaaa 1140 taa 1143 <210> 96 <211> 380 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial construct <400> 96 Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Met Ser Lys Gly 1 5 10 15 Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val Glu Leu Asp Gly 20 25 30 Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu Gly Glu Gly Asp 35 40 45 Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys Thr Thr Gly Lys 50 55 60 Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Phe Ala Tyr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Cys Phe Ala Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg His Asp Phe Phe 85 90 95 Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg Thr Ile Phe Phe 100 105 110 Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val Lys Phe Glu Gly 115 120 125 Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile Asp Phe Lys Glu 130 135 140 Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn Tyr Asn Ser His 145 150 155 160 Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly Ile Lys Val Asn 165 170 175 Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp 180 185 190 His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro 195 200 205 Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Ser Lys Asp Pro Asn 210 215 220 Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly 225 230 235 240 Ile Thr His Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Glu Leu Gly Gly Lys Leu 245 250 255 Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys Gln Ser Asp Val Lys Gln Glu 260 265 270 Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile Val Lys Ala Thr Asp Trp Lys 275 280 285 Gln Asn Lys Asp Gly Ile Trp Tyr Lys Ala Glu His Ala Ser Phe Thr 290 295 300 Val Thr Ala Pro Glu Gly Ile Ile Thr Arg Tyr Lys Gly Pro Trp Thr 305 310 315 320 Gly His Pro Gln Ala Gly Val Leu Gln Lys Gly Gln Thr Ile Lys Tyr 325 330 335 Asp Glu Val Gln Lys Phe Asp Gly His Val Trp Val Ser Trp Glu Thr 340 345 350 Phe Glu Gly Glu Thr Val Tyr Met Pro Val Arg Thr Trp Asp Ala Lys 355 360 365 Thr Gly Lys Val Gly Lys Leu Trp Gly Glu Ile Lys 370 375 380 <210> 97 <211> 516 <212> DNA <213> Staphylococcus bacteriophage phi 11 <400> 97 atgcaagcaa aattaactaa aaatgagttt atagagtggt tgaaaacttc tgagggaaaa 60 caattcaatg tggacttatg gtatggattt caatgctttg attatgccaa tgctggttgg 120 aaagttttgt ttggattact tctaaaaggt ttaggtgcaa aagatattcc gttcgctaac 180 aacttcgacg gattagctac tgtataccaa aatacaccgg acttcttagc acaacctggc 240 gacatggtgg tattcggtag caactacggt gctggatatg gtcacgttgc atgggtaatt 300 gaagcaactt tagattacat cattgtatat gagcagaatt ggctaggcgg tggctggact 360 gacggaatcg aacaacccgg ctggggttgg gaaaaagtta caagacgaca acatgcttat 420 gatttcccta tgtggtttat ccgtccgaat tttaaaagtg agacagcgcc acgatcagtt 480 caatctccta cacaagcacc taaaaaagaa acagct 516 <210> 98 <211> 158 <212> PRT <213> Staphylococcus bacteriophage phi 11 <400> 98 Met Ser Ile Ile Met Glu Val Ala Thr Met Gln Ala Lys Leu Thr Lys 1 5 10 15 Asn Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Thr Ser Glu Gly Lys Gln Phe Asn 20 25 30 Val Asp Leu Trp Tyr Gly Phe Gln Cys Phe Asp Tyr Ala Asn Ala Gly 35 40 45 Trp Lys Val Leu Phe Gly Leu Leu Leu Lys Gly Leu Gly Ala Lys Asp 50 55 60 Ile Pro Phe Ala Asn Asn Phe Asp Gly Leu Ala Thr Val Tyr Gln Asn 65 70 75 80 Thr Pro Asp Phe Leu Ala Gln Pro Gly Asp Met Val Val Phe Gly Ser 85 90 95 Asn Tyr Gly Ala Gly Tyr Gly His Val Ala Trp Val Ile Glu Ala Thr 100 105 110 Leu Asp Tyr Ile Ile Val Tyr Glu Gln Asn Trp Leu Gly Gly Gly Trp 115 120 125 Thr Asp Gly Ile Glu Gln Pro Gly Trp Gly Trp Glu Lys Val Thr Arg 130 135 140 Arg Gln His Ala Tyr Asp Phe Pro Met Trp Phe Ile Arg Pro 145 150 155 <210> 99 <211> 642 <212> DNA <213> Staphylococcus bacteriophage phi 11 <400> 99 aagccacaac ctaaagcagt agaacttaaa atcatcaaag atgtggttaa aggttatgac 60 ctacctaagc gtggtagtaa ccctaaaggt atagttatac acaacgacgc agggagcaaa 120 ggggcgactg ctgaagcata tcgtaacgga ttagtaaatg cacctttatc aagattagaa 180 gcgggcattg cgcatagtta cgtatcaggc aacacagttt ggcaagcctt agatgaatca 240 caagtaggtt ggcataccgc taatcaaata ggtaataaat attattacgg tattgaagta 300 tgtcaatcaa tgggcgcaga taacgcgaca ttcttaaaaa atgaacaggc aactttccaa 360 gaatgcgcta gattgttgaa aaaatgggga ttaccagcaa acagaaatac aatcagattg 420 cacaatgaat ttacttcaac atcatgccct catagaagtt cggttttaca cactggtttt 480 gacccagtaa ctcgcggtct attgccagaa gacaagcggt tgcaacttaa agactacttt 540 atcaagcaga ttagggcgta catggatggt aaaataccgg ttgccactgt ctctaatgag 600 tcaagcgctt caagtaatac agttaaacca gttgcaagtg ca 642 <210> 100 <211> 163 <212> PRT <213> Staphylococcus bacteriophage phi 11 <400> 100 Asn Pro Lys Gly Ile Val Ile His Asn Asp Ala Gly Ser Lys Gly Ala 1 5 10 15 Thr Ala Glu Ala Tyr Arg Asn Gly Leu Val Asn Ala Pro Leu Ser Arg 20 25 30 Leu Glu Ala Gly Ile Ala His Ser Tyr Val Ser Gly Asn Thr Val Trp 35 40 45 Gln Ala Leu Asp Glu Ser Gln Val Gly Trp His Thr Ala Asn Gln Ile 50 55 60 Gly Asn Lys Tyr Tyr Tyr Gly Ile Glu Val Cys Gln Ser Met Gly Ala 65 70 75 80 Asp Asn Ala Thr Phe Leu Lys Asn Glu Gln Ala Thr Phe Gln Glu Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Leu Lys Lys Trp Gly Leu Pro Ala Asn Arg Asn Thr Ile 100 105 110 Arg Leu His Asn Glu Phe Thr Ser Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Ser 115 120 125 Val Leu His Thr Gly Phe Asp Pro Val Thr Arg Gly Leu Leu Pro Glu 130 135 140 Asp Lys Arg Leu Gln Leu Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Gln Ile Arg Ala 145 150 155 160 Tyr Met Asp

Claims (15)

  1. 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로, 상기 제1 화합물은 항-염증성 화합물이고 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포를 특이적으로 타깃하는 화합물인, 조성물.
  2. a) 제1항에 정의된 바와 같은 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 바이알; 및,
    b) 제1항에 정의된 바와 같은 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 바이알; 및 선택적으로,
    c) 바람직하게는 투여 용법을 포함하는, 사용을 위한 지침서:를 포함하는 부품 키트.
  3. 제1항에 따른 조성물의 투여 및/또는 제2항에 따른 부품 키트의 제1 화합물 및 제2 화합물의 순차적 또는 동시 투여를 포함하는 치료 방법.
  4. 약으로서 사용을 위한, 제1항에 따른 조성물 및/또는 제2항에 따른 부품 키트.
  5. 피부염 또는 습진의 예방, 지연 및/또는 치유에 사용하기 위한, 제4항에 따른 조성물 및/또는 부품 키트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물은 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포벽에 특이적으로 결합하는 적어도 하나 이상의 세포벽 결합 도메인을 포함하는, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물은 타깃 결합 특이성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인을 포함하는, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 타깃 결합은 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그람 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층 내 필수적인 결합인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  9. 제7항 및/또는 제8항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도히드롤라제/펩티다제 도메인(histidine dependent amidohydrolases/peptidase domain), 엔도펩티다제 도메인(endopeptidase domain), 아미다제 도메인(amidase domain) 및 글리코실히드롤라제 도메인(glycosylhydrolase domain)으로 구성된 군의 도메인으로부터 선택되거나 이의 조합인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 세포, 바람직하게 그람 양성 박테리아 세포는 스태필로코커스(Staphylococcus)인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세포벽 결합 도메인은 스태필로코커스 파지 엔도리신(Staphylococcus phage endolysin) 및/또는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀(S. simulans lysostaphin) 및/또는 스태필로코커스 카피티스 ALE-1 박테리오신(S. capitis ALE-1 bacteriocin)에서 유래되거나 스태필로코커스 파지 엔도리신 및/또는 스태필로코커스 시뮬란스 리소스타핀 및/또는 스태필로코커스 카피티스 ALE-1 박테리오신의 상동체(homologue)인, 성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  12. 제10항 및/또는 제11항에 있어서, 상기 제2 화합물은 서열번호 : 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98 또는 100과 80% 이상의 동일성을 갖는 폴리펩티드; 및/또는 임의의 서열번호 4, 6 또는 8과 80% 이상의 동일성을 갖는 상기 세포벽 결합 도메인; 및/또는 임의의 서열번호 10, 12, 14, 16, 18, 98 또는 100과 80% 이상의 동일성을 갖는 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물은 자연발생 또는 돌연변이 박테리오파지, 자연발생 또는 돌연변이 박테리오파지, 자연발생 엔도리신 또는 돌연변이 폴리펩티드인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물은 타깃 결합 특이성을 나타내는 상기 하나 또는 그 이상의 효소 활성 도메인의 배수(multiplicity)를 포함하는 재조합 폴리펩티드인, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 화합물은 코르티코스테로이드(corticosteroid), 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitor), 면역치료 화합물(immunotherapeutic compound), 재조합 인간 IFN-γ, 미생물 프로바이오틱(microbial probiotic), 사이토카인 조절제(cytokine modulator), 염증 세포 동원 차단제(inflammatory cell recruitment blocker), 및 T 세포 활성 저해제(T cell activation inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물, 부품 키트 및/또는 방법.
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