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KR20150002640A - 파킨슨병을 치료하기 위한 신규의 치료적 접근법 - Google Patents

파킨슨병을 치료하기 위한 신규의 치료적 접근법 Download PDF

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KR20150002640A
KR20150002640A KR1020147027724A KR20147027724A KR20150002640A KR 20150002640 A KR20150002640 A KR 20150002640A KR 1020147027724 A KR1020147027724 A KR 1020147027724A KR 20147027724 A KR20147027724 A KR 20147027724A KR 20150002640 A KR20150002640 A KR 20150002640A
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South Korea
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baclofen
treatment
combination
drug
composition
Prior art date
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다니엘 꼬엔
세르게이 나비혹킨
일리야 슈마코브
로돌프 아즈
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파넥스트
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Abstract

본 발명은 파킨슨병 및 관련 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 알파-시누클레인 응집 네트워크를 표적으로 하는 파킨슨병 및 관련 장애의 신규한 조합 치료법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알파-시누클레인 응집체로부터 뉴런 세포를 효과적으로 보호할 수 있는 화합물 (단독으로 또는 조합(들)로)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병을 치료하기 위한 약물 또는 약물 조합의 제조 방법 및 파킨슨병 또는 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

파킨슨병을 치료하기 위한 신규의 치료적 접근법{NEW THERAPEUTIC APPROACHES FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE}
본 발명은 파킨슨병 및 관련 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 파킨슨병 및 관련 장애의 신규의 조합 치료법에 관한 것이다.
파킨슨증(Parkinsonism) 또는 파킨슨증후군(Parkinsonian syndrome)은 진행성, 다발성 신경변성 장애군으로, 이의 주된 특징은 휴지시 떨림, 경직, 운동완만 및 자세 불안정이다. 파킨슨병(Parkinson's disease: PD)은 파킨슨증 중 가장 흔한 형태이고, 알츠하이머병 다음으로 두번째로 가장 흔한 신경변성 장애이다. 산업 국가에서, PD의 유병률은 일반적인 집단의 대략 0.3%로 추정되며, 노인들이 가장 위험하다(80세 초과의 집단의 4%가 영향을 받는 것으로 추정된다). 발병 평균 연령은 약 60세이지만, 초기 발병(20세 정도의 젊은 나이)도 일어날 수 있다(1).
PD는 종종 운동 장애로서 분류된다. 발달 최초 증상 중에서 휴지시 떨림이 가장 흔하고 통상적이다. 글쓰기 또는 옷입기와 같은 과제를 수행할 때 어려움이 있는, 운동완만이 또한 초기 단계에서 통상적으로 나타난다. 운동과다 운동 장애가 파킨슨병의 일부 치료의 부작용으로서 보고되어 왔다. 이와 관련하여, 특허 US 5,952,389는 레보도파-유도 운동과다 운동 장애의 경감을 위한 아캄프로세이트의 용도를 기재한다. 그러나, 약물의 이차 효과를 제한하는 것은 질환 또는 관련 증상을 치료하는 것과는 구별되고 거리가 있다. 경직이 일어나고 강직으로 진행되어 전신의 움직임에 저항을 가해, 운동 능력이 감소하게 된다. 후기로 가면, 질환은 자세 불안정으로 진행되어, 균형감각이 손상되고 자주 넘어진다. 보행 또는 연하(swallowing) 장애와 같은 다른 모터 증상(motor symptom)도 발생할 수 있다. 치료되지 않는다면, 모터 증상은 환자가 평균 10년 후에 병상에 누워있게 할 수 있다(2, 3).
상기 질환의 후기에는, PD는 개인마다 크게 차이가 있는 많은 비-모터 증상을 야기한다. 이후 자율적 및 신경정신병학적 장애의 발달로 인해 장애가 크게 악화된다. 언어능력, 인지, 기분, 행동, 및/또는 사고의 장애가 발달되어, 결국에는 치매로 이어진다. 다른 흔한 증상에는, 감각, 수면 및 감정 문제가 포함된다. 상기 장애는 영향을 받은 개인의 기대 수명을 감소시키고, PD가 없는 사람에 비해 사망률이 약 2배가 된다(2-4).
PD는 특발성 질환이고 이의 병리생리학은 또한 거의 이해되지 못하고 남아있다(4). 그러나, PD의 경우 중 적어도 5%는 유전자 변이에 의한 것일 수 있다. SNCA(알파-시누클레인), PRKN(파르킨), LRRK2(류신-풍부 반복 키나아제 2), PINK1(PTEN-유도성 추정 키나아제 1), DJ-1 및 ATP13A2 및 11개의 유전자 좌(PARK1-PARK11)와 같은 유전자 내의 돌연변이는 가족력 PD와 연관되어 있다(5). DJ1은 산재하는 산화환원-반응성 세포보호 단백질인 것으로 의심되어 PD에서 산화 스트레스의 중추적인 역할을 확인시키고(28), 이것은 추가로 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애 및 철 항상성 장애에 대항하는 흑질 도파민성 세포 보호에서 저산소증 유도성 인자의 보호 역할에 의해 입증된다(29). 유전 인자 외에, 많은 환경적 위험 인자가 PD의 발병에 관여하는 것으로 제안되었으나, 명백한 증거가 없었다. 가장 빈번하게 반복되는 위험 인자는 금속, 살충제 또는 제초제, 예컨대 오렌지제(Agent Orange)에 대한 노출이다. 또다른 한편으로는, 흡연 및 카페인 섭취가 PD로부터 개인을 보호하는 것 같다(1).
PD의 병리생리학은 하기 4가지 특성을 특징으로 한다(4):
(i) 뇌 내에 루이체(Lewy body)라고 불리는 봉입체 내로 알파-시누클레인 단백질의 비정상적 축적을 특징으로 하는 시누클레인증. 뇌 전반에 걸친 루이체의 분포는 개인마다 다르지만, 종종 임상 증상의 정도 및 발현과 직접적으로 연관이 있다.
(ii) 글루타메이트는 포유류 신경계에서 가장 풍부한 흥분성 신경전달물질이다. 병적 상태 하에서, 시냅스 간극 내의 이의 비정상적 축적은 글루타메이트 수용체 과활성화를 야기한다. 시냅스 간극 내의 글루타메이트의 비정상적 축적은 글루타메이트 수용체의 과활성화를 야기해 병리학적 과정을 야기하고 최종적으로 뉴런 세포 사멸에 이른다. 흥분독성이라고 불리는 상기 과정은, 급성 및 만성 신경 장애 동안 뉴런 조직에서 흔히 관찰된다. 흥분독성이 파킨슨병의 발병에 관여한다는 점이 분명해지고 있다.
(iii) 중뇌의 영역인 흑색질 내의 도파민-생성 세포의 사멸로 인한 도파민 활성 결핍. 이것은 근육 움직임 및 강도 조절 상실을 야기하여, PD의 모터 증상을 야기한다.
(iv) NANC(비-아드레날린성, 비-콜린성), 세로토닌성 및 콜린성 뉴런의 변성이 또한 질환 말기에 발생하여, PD의 비-모터 증상을 야기한다.
생물학적 시험을 이용할 수 없으므로, PD의 진단은 주로 임상적 증상의 관찰 및 유사한 임상적 특징을 갖는 다른 장애의 배재를 기본으로 한다(3). 확정적인 진단을 위해서는 사후 확인이 필요하다. 신경촬영법에 의한 신경학적 검사가 도파민성 뉴런의 변화를 검출하고 다른 질환을 제외시키는데 유용할 수 있다. 레보도파에 대한 치료학적 양성 반응은 또 다른 진단 기준이다. 일단 진단이 내려지면, 질환의 진행 및 경중도는 통일된 파킨슨병 등급 체계와 같은 병기 체계를 사용하여 등급화한다.
특히 초기 단계에서, 가장 널리 사용되는 치료는 도파민 전구체 레보도파 (L-DOPA)이다(6). 상기 약물은 부족한 신경전달물질을 도파민성 뉴런으로 가져와, 모터 증상의 감소를 가져온다. 그러나, 대부분의 약물은 혈뇌장벽에 도달하기 전에 대사되어, 다양한 부작용, 특히 위장관 영향(예컨대 식욕부진, 메스꺼움 또는 구토), 운동이상증 및 정신질환 증상을 야기한다(7). 운동이상증 현상을 방지하기 위해, L-DOPA는 그러므로 종종 카르비도파(carbidopa) 또는 벤세라지드(benserazide)(말초성 도파 디카르복실라아제 억제제)와 조합으로 및 종종 또한 카테콜-O-메틸 트랜스페라아제 억제제, 예컨대 엔타카폰(entacapone)과 조합으로 제공된다. 상기 약물들은 뇌에 도달하기 전의 L-DOPA 대사작용을 방지하여, 약물의 활성을 향상시키려는 목적을 갖는다(6). 모터 증상의 개선에 덜 효과적이지만, 도파민 작용제, 예컨대 페르골리드, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드 및 모노아민 옥시다아제-B 억제제(도파민의 이화작용 분해에 관여됨), 예컨대 셀레길린(selegiline) 또는 라사길린(rasagiline)이 질환의 초기에는 통상 사용된다. 덜 효과적이지만, 이들은 레보도파의 사용을 미루고 그러므로 운동이상증의 발병을 지연시키는데 유용할 수 있다(7).
항콜린성 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제와 같은 다른 약물도 유용할 수 있지만, PD에 대한 이들의 효능은 확인되어야만 한다(7). 현행의 연구는 또한 신경보호성 치료에 초점을 맞추고 있지만, 이들 중 어느 것도 변성의 개선에 대한 증거를 제공하지는 못한다. 이들은 세포자멸사(오미가필(omigapil), CEP-1347), 글루타메이트 수용체, 아데노신 A2A 수용체, 칼슘 채널(이스라디핀(isradipine)), 성장 인자(GDNF), 알파-시누클레인 및 염증을 표적으로 한다(8).
계속되는 약학적 연구는 유전자 요법 및 신경 이식에 대한 관심 증가를 보여준다(8).
WO 2009/133128, WO 2009/133141, WO 2009/133142, WO 2011/054759, WO 2009/068668, WO 2009/153291은 여러가지 신경변성 질환, 그 중에서도 PD에 대한 잠재적인 치료법을 개시하고 있다.
지금까지 PD는 치유불가능한 질환으로 남아있고, 효과적인 질환-개질 치료가 아직 발견되지 않았다. 그러므로, 현행의 치료는 상기 질환의 증상을 경감시키고 진행을 늦추는 것을 목표로 한다.
본 발명은 파킨슨증의 치료를 위한 신규한 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 파킨슨증 상태를 가진 대상체, 특히 파킨슨병을 가진 대상체에게 개선된 치료적 효과 및 임상적 이득을 제공하는 약물 조합의 확인으로부터 출발한다.sulfisoxasole
더욱 특히, 본 발명의 목적은 아캄프로세이트(acamprosate), 바클로펜(baclofen), 시나칼세트(cinacalcet), 멕실레틴(mexiletine), 술프이속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide) 중에서 선택되는 1개의 약물, 바람직하게는 2개 이상의 약물, 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는, 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 2개 이상의 약물, 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체의 파킨슨증, 특히 파킨슨병을 치료하는 방법이다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물 조합의 바람직한 예는 예를 들어, 바클로펜 및 아캄프로세이트, 바클로펜 및 시나칼세트, 멕실레틴 및 시나칼세트, 토라세마이드 및 바클로펜, 또는 토라세마이드 및 술프이속사졸을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물 및 방법은 추가로 레보도파(levodopa)를 포함한다.
본 발명에서 조성물은 1개 또는 수 개의 약학적으로 허용가능한 담체(들) 또는 부형제(들)을 추가로 포함할 수 있고, 이들은 대상에게 반복적으로 투여될 수 있다. 바람직한 조성물은 경구로 투여된다. 게다가, 약물은 함께, 개별적으로 또는 순차적으로 제형화 또는 투여될 수 있다.
본 발명은 질환의 임의의 단계에서 임의의 포유류 대상체, 특히 인간 대상체의 파킨슨증을 치료하는데 적합하다. 본 발명은 예를 들어, 질환의 발달을 지체시키기 위해, 떨림, 운동저하증(예를 들어, 운동완만, 운동불능, 경직), 자세 불안정, 및/또는 통증을 감소, 지연 또는 예방하기 위해, 및/또는 생존을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
도 1: 뉴런 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 시나칼세트 및 멕실레틴 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 시나칼세트(64pM) 및 멕실레틴(25.6pM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 시나칼세트 및 멕실레틴 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *:p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA+Dunnett Post-Hoc 시험).
도 2: 뉴런 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 술프이속사졸 및 토라세마이드 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 술프이속사졸(6.8nM) 및 토라세마이드(400nM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 술프이속사졸 및 토라세마이드 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다.*:p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA+Dunnett Post-Hoc 시험).
도 3: 뉴런 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 바클로펜(400nM) 및 아캄프로세이트(1.6nM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 바클로펜 및 아캄프로세이트 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *:p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA+ Dunnett Post-Hoc 시험).
도 4: 허혈성 손상에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합의 보호 효과. 바클로펜(80nM) 또는 아캄프로세이트(0.32nM)를 단독으로 사용하는 경우에는 유의한 보호가 수득되지 않은 반면, 동일한 농도에서, 상기 2가지 약물의 조합에 대해 유의한 보호(*:p<0.0001)가 관찰된다.
도 5: 허혈성 손상에 대항하는 시나칼세트 및 멕실레틴 조합의 보호 효과. 시나칼세트(64pM) 또는 멕실레틴(25.6pM)를 단독으로 사용하는 경우에는 유의한 보호가 수득되지 않은 반면, 동일한 농도에서, 상기 2가지 약물의 조합에 대해 유의한 보호(*:p<0.0001)가 관찰된다.
도 6: 허혈성 손상에 대항하는 토라세마이드 및 술프이속사졸 조합의 보호 효과. 술프이속사졸(1.36nM) 및 토라세마이드(80nM)의 조합은 유의한 보호(*:p<0.0001)를 유도하며, 토라세마이드를 단독으로 사용하여 수득된 보호보다 110% 높은 것인 반면, 술프이속사졸을 단독으로 사용하는 경우에는 보호가 수득되지 않는다.
도 7: 도파민성 뉴런 세포 상의 6OHDA 손상에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 보호는 혼합물의 농도와 상관성 있게 증가한다. TH 뉴론 생존이 투여량 1(각각 16nM 및 64pM)에 의해 34%, 투여량 2(80nM 및 144pM)에 의해 46% 및 투여량 3(400nM 및 1600pM)에 의해 51% 증가됨으로써 유의한 보호 효과가 관찰된다(***:p<0.0001; *:p<0.001 : 6OHDA 중독 세포와 유의하게 상이함(ANOVA+Dunnett 시험)).
도 8: 도파민성 뉴런 세포 상의 6OHDA 손상에 대항하는 바클로펜 및 토라세마이드 조합 요법의 효과. TH 뉴론 생존이 저 투여량 1(각각 80nM 및 16nM)에 의해 50%, 중 투여량 2(240nM 및 48nM)에 의해 62% 및 고 투여량 3(720nM 및 144nM)에 의해 58% 증가됨으로써 유의한 보호 효과가 관찰된다(***:p<0.0001 : 6OHDA 중독 세포와 유의하게 상이함(ANOVA+Dunnett 시험)).
도 9: 도파민성 뉴런 세포 상의 6OHDA 손상에 대항하는 시나칼세트 및 멕실레틴 조합 요법의 효과. 모든 시험된 농도는 6OHDA에 대항하여 유의한 보호를 제공한다. 게다가, TH 뉴론 생존이 투여량 1(각각 64pM 및 5pM)에 의해 36%, 투여량 2(64pM 및 26pM)에 의해 38% 및 투여량 3(1600pM 및 64pM)에 의해 48% 증가됨으로써 유의한 보호 효과가 관찰된다(***:p<0.0001; *:p<0.001 : 6OHDA 중독 세포와 유의하게 상이함(ANOVA+Dunnett 시험)).
도 10: 개시 시간 시험, 좌측 흑색질 치밀부 내의 6OHDA 정위 병소에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 좌측발: 유의한 변화 없음. 우측발: 6OHDA 주사는 좌측 흑색질 내의 뉴런의 사멸의 결과로서 개시 시간을 강하게 연장시켰다. 바클로펜-아캄프로세이트 치료는 6OHDA-유도된 운동불능으로부터 강하게 보호하고, 이는 가장 적은 투여량 1에서부터 그러하다(바클로펜-아캄프로세이트 투여량 1: 각각 0.6 mg/kg/bid 및 0.04 mg/kg/bid; 투여량 2: 1.5 mg/kg/bid 및 0.1 mg/kg/bid; 투여량 3: 3.75 mg/kg/bid 및 0.25 mg/kg/bid; ***: p<0.0001; **: p<0.001; *:p<0.05: 6OHDA 중독 세포와 유의하게 상이함(ANOVA+Dunnett 시험)).
도 11: 반응 시간 시험, 좌측 흑색질 치밀부 내의 6OHDA 정위 병소에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 좌측발: 유의한 변화 없음. 우측발: 6OHDA 주사는 좌측 흑색질 내의 뉴런의 사멸의 결과로서 반응 시간을 강하게 연장시킨다. 바클로펜-아캄프로세이트 처리는 6OHDA 유도된 운동불능으로부터 강하게 보호하고, 이것은 가장 적은 투여량 1로부터이다. 투여량 2 및 3은 6OHDA 유도된 운동불능을 거의 완전히 완화한다(바클로펜-아캄프로세이트 투여량 1: 0.6 mg/kg/bid 및 0.04 mg/kg/bid; 투여량 2: 1.5 mg/kg/bid 및 0.1 mg/kg/bid; 투여량 3: 3.75 mg/kg/bid 및 0.25 mg/kg/bid; ***:p<0.0001; **:p<0.001; *:p<0.05: 6OHDA 중독 세포와 유의하게 상이함(ANOVA+Dunnett 시험)).
본 발명의 목적은 파킨슨증, 더욱 구체적으로는 파킨슨병을 치료하기 위한 신규한 치료 접근법을 제공하는 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 이러한 질환의 효과적인 교정을 허용하고 임의의 포유류 대상체에서 사용될 수 있는 약물 및 약물 조합 및 방법의 신규한 용도를 기재한다.
파킨슨증은 경직, 자세 불안정, 자세 반사 상실, 고정된 자세, 및/또는 움츠러지는 발 현상(발이 땅에 일시적으로 "붙는" 경우)과 연관된, 휴지시 떨림 및/또는 운동완만을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애의 그룹으로 정의된다. 파킨슨증 상태의 예에는 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 피질-기저핵 신경절 변성, 광범위 루이체병, 파킨슨-치매, X-연관 근육긴장이상-파킨슨증, 및 이차적 파킨슨증(환경적 병인으로부터 유래, 예를 들어, 독소, 약물, 뇌염후, 뇌 종양, 두부 외상, 정상압 뇌수종)이 포함된다.
파킨슨병은 파킨슨증의 가장 흔한 형태이다. 파킨슨병("PD")은 모터 및 비-모터 징후를 야기하는 신경변성 장애이고, 흑질 선조체 시스템 내 도파민성 뉴런의 광범위한 변성을 특징으로 한다. PD의 모터 징후는 흑색질 내의 도파민성 뉴런의 변성으로부터 기인한다. 여기에는 떨림, 운동저하증(예를 들어, 운동완만, 운동불능, 경직), 자세 불안정, 비정상 보행 및 연하 장애가 포함된다. 비-모터 증상에는 자율적 및 신경정신병학적 장애, 예컨대 후각상실, 또는 수면 이상이 포함된다. 본 발명의 문맥 내에서, PD라는 용어에는 질환의 상기 징후 중 어느 것도 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료"에는 파킨슨증, 바람직하게는 파킨슨병의 원인 또는 이에 의해 유발되는 증상의 요법, 방지, 예방, 지연 또는 감소가 포함된다. 치료라는 용어는 또한 떨림의 저지 또는 지연된 발병, 통증의 감소, 운동완만, 운동불능, 경직, 자세 불안정, 비정상 보행, 후각상실, 및/또는 수면 이상의 감소 또는 저하, 및/또는 생존의 증가를 나타낸다. 치료라는 용어에는 특히 질환 진행 및 관련 모터 및 비-모터 증상의 통제가 포함된다. 치료라는 용어에는 특히 치료되는 대상체에서의, i) 알파-시누클레인에 의해 야기된 독성에 대항하는 보호, 또는 상기 독성의 감소 또는 저지, 및/또는 ii) 비정상 글루타메이트 축적, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애 또는 신경염증에 의해 야기되는 독성에 대항하는 도파민성 뉴런의 보호, 또는 상기 독성의 감소 또는 저지가 포함된다.
본 발명의 문맥에서, 특정 약물 또는 화합물의 명시는 구체적으로 명명된 분자뿐만 아니라, 또한 이의 임의의 화학적 순도의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성체, 라세미체, 콘쥬게이트, 프로드러그 또는 유도체도 포함되는 것으로 이해된다.
"조합 또는 조합 치료/요법"이라는 용어는 생물학적 효과를 유발하기 위해 대상체에 둘 이상의 약물이 공-투여되는 치료를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합 요법에서, 둘 이상의 약물이 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 둘 이상의 약물은 다른 경로 및 프로토콜을 통해 투여될 수도 있다. 그 결과, 이들은 함께 제형화될 수 있지만, 조합의 약물은 개별적으로 제형화될 수도 있다.
산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애 및 신경염증과 같은 여러 생물학적 과정은 도파민성 뉴런의 변성을 야기하는 응집된 알파-시누클레인의 축적을 동반한다. 한편, 시냅스 간극 내의 글루타메이트의 비정상적 축적은 글루타메이트 수용체 과활성화를 야기하여 병리학적 과정을 야기하고 최종적으로 뉴런 세포 사멸에 이른다. 흥분독성이라고 공지된 상기 과정은, 이제 파킨슨병의 발달에 연루된 중요한 병인 인자로서 인지된다.
본 발명자는 파킨슨병에서 영향을 받은 주요한 기능적 네트워크인 알파-시누클레인 응집의 기저가 되는 네트워크를 정립할 수 있었다. 본 발명자는 알파-시누클레인 응집 네트워크 내에 여러 가지의 표적 단백질로 구성된 기능적인 모듈을 확인하였다. 이러한 단백질은 파킨슨병 및 파킨슨증의 발생 및 조절과 기능적으로 관련이 있고, 요법 및 특히 조합 요법을 위한 귀중한 표적에 해당된다.
그러므로, 본 발명은 파킨슨증, 특히 파킨슨병을 치료하기 위해 상기 경로를 조정하는, 단독 또는 바람직하게는 조합의 특정 약물의 용도에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 더욱 구체적으로는 알파-시누클레인 응집 네트워크에 관여하는 2가지 이상의 구별되는 단백질의 활성을 억제하는 약물 조합을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 치료 접근법은 중뇌 내의, 더욱 특히 흑색질 내의 뉴런 세포의 보호를 위해, 특히 도파민성 뉴런의 보호를 위해 효과적이다.
더욱 특히, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 2가지 이상의 약물, 또는 이들의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는, 파킨슨증, 특히 파킨슨병(PD)의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
게다가, 본 발명자는 놀랍게도 상기 화합물이 파킨슨병 및 파킨슨증에서의 뉴런 사멸의 공지된 원인인 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 활성을 보여준다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 또한 파킨슨병과 공통의 생리학적 특성을 공유하는(특히 미토콘드리아 기능장애 및 산화 스트레스) 허혈성 스트레스에 대항하는 보호 활성을 보여준다. 더욱 특히 본 발명의 화합물은 도파민성 뉴런에 대한 알파-시누클레인 독성의 하나의 성분인 산화 스트레스에 대항하여 생체 내 및 시험관 내에서 특히 효과적이다.
본 발명은 또한 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 2가지 이상의 화합물, 또는 이들의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨증, 특히 파킨슨병 (PD)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 "프로드러그"라는 용어는 본 발명의 화합물의 임의의 기능적 유도체(또는 전구체)를 나타내며, 이는 생물학적 시스템에 투여될 때 예컨대 자발적 화학반응(들), 효소 촉매 화학반응(들), 및/또는 물질대사 화학반응(들)의 결과로서 상기 화합물을 발생시킨다. 일반적으로, 프로드러그는 생성되는 약물보다 활성이 더 작거나 비활성이며, 이는 예를 들어 약물의 물리화학적 성질을 개선하기 위해, 특이적 조직에 대해 약물을 표적화시키기 위해, 약물의 약동학적 및 약역학적 성질을 개선하기 위해, 및/또는 원하지 않는 부작용을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 프로드러그 설계에 이용되는 흔한 관능기들 중에는 카복실기, 히드록실기, 아민기, 포스페이트/포스포네이트기 및 카보닐기가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 관능기의 개질을 통해 제조되는 전형적인 프로드러그에는 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 포스페이트가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 프로드러그를 선택하기 위한 구체적인 기술적 가이드는 일반적으로 흔한 기술적 상식이다(29-33). 또한, 프로드러그의 제조는 당업자에게 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 프로드러그들을 합성하는데 사용될 수 있는 방법들은 다수의 문헌들에 개시되어 있다(9; 14-20). 예를 들어, 아르바클로펜 플라카르빌은 ChemID plus Advance database(웹사이트: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 개시되어 있으며, 아르바클로펜 플라카르빌은 바클로펜의 잘 알려진 프로드러그이다(21-22). 바클로펜의 프로드러그의 특정 예는 Hanafi et al., 2011(26)에 제시되어 있다(특히 바클로펜 에스테르 및 바클로펜 에스테르 카바메이트, 이들은 특히 CNS 표적화에 대해 관심이 있다). 그러므로, 이러한 프로드러그는 특히 본 발명의 조성물에 적합하다. 이전에 언급된 아르바클로펜 플라카르빌은 또한 잘 공지된 프로드러그이며, 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신에 사용될 수 있다. 바클로펜의 다른 프로드러그는 하기 특허 출원: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902, 및 WO2010120370에서 찾을 수 있다.
아캄프로세이트에 대한 유용한 프로드러그, 예컨대 아캄프로세이트의 판토산 에스테르 네오펜틸 술포닐 에스테르, 네오펜틸 술포닐 에스테르 프로드러그 또는 차폐된(masked) 카르복실레이트 네오펜틸 술포닐 에스테르 프로드러그는 특히 WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054 WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440, 및 US 2009/0076147에 나열되어 있다.
상기 기재된 바와 같은 프로드러그가 본 발명의 기재된 화합물 대신에 사용될 수 있다.
화합물의 "유도체"라는 용어에는 상기 화합물에 기능적으로 및/또는 구조적으로 연관되는 임의의 분자, 예컨대 상기 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화 변이체, 히드록실화 변이체, 또는 알킬화(C1-C6) 변이체가 포함된다. 유도체라는 용어에는 또한 전술한 치환체가 하나 이상 상실된 구조적 연관 화합물이 포함된다. 예를 들어, 호모타우린은 아캄프로세이트의 탈아세틸화된 유도체이다. 화합물의 바람직한 유도체는 공지된 방법들에 의해 측정될 때 상기 화합물에 대해 실질적인 유사도를 갖는 분자이다. 모 분자에 대한 유사 지수에 따라, 유사한 화합물들이 PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 DrugBank(http://www.drugbank.ca/)와 같은 다수의 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 유도체는 모 약물에 대해 Tanimoto 유사 지수가 0.4 초과, 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는 0.6 초과, 더욱더 바람직하게는 0.7 초과이어야 한다. Tanimoto 유사 지수는 2개의 분자 사이에 구조적 유사 정도를 측정하기 위해 널리 사용된다. Tanimoto 유사 지수는 온라인(http://www.ebi.ac.uk/thorntonsrv/software/SMSD/)에서 이용가능한 Small Molecule Subgraph Detector(23-24)와 같은 소프트웨어에 의해 산출될 수 있다. 바람직한 유도체는 모 화합물에 대해 구조적으로 관련되는 동시에 기능적으로도 관련되어야하며, 즉 이들은 적어도 모 약물의 활성 부분을 보유하여야 하며, 더욱 바람직하게는 이들은 6OHDA -유도 스트레스 및/또는 글루타메이트 독성 및/또는 허혈성 스트레스로부터 도파민성 뉴런에 대한 보호 활성을 가져야 한다(실험 부분에서 예시되는 바와 같음).
유도체라는 용어에는 또한 약물의 대사물질이 포함되는데, 예컨대 유기체에 투여된 후에 일반적으로 특이적인 효소계를 통해 상기 약물의 (생화학적) 변형(들) 또는 가공으로부터 생성되고 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보유하는 분자가 포함된다. 대사물질은 모 약물의 치료 작용의 많은 부분에 대해 원인이 되는 것으로서 알려져 왔다. 특정 구현예에서, "대사물질"은 모 약물의 활성 부분을 적어도 보유하는, 바람직하게는 6OHDA -유도 스트레스 및/또는 글루타메이트 독성 및/또는 허혈성 스트레스로부터 도파민성 뉴런에 대한 보호 활성을 갖는, 개질되거나 가공된 약물을 나타낸다. 대사물질의 예에는 약물의 간 대사로부터 산출되는 토라세마이드의 히드록실화 형태가 포함된다(27).
"염"은 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능하고 상대적으로 비독성인 무기산 또는 유기산 부가 염을 나타낸다. 약학적 염 형성은 산성, 염기성 또는 쯔비터이온성 약물 분자를 반대이온과 짝지어 약물의 염 형태를 생성하는 것으로 이루어진다. 매우 다양한 화학종들이 중화 반응에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 염을 형성시키기 위해 무기산 또는 유기산을 염기로서 기능하는 주 화합물과 반응시켜 획득된 것들이 포함되며, 예를 들어 아세트산염, 질산염, 타르타르산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 캠퍼설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 또는 시트르산염이 포함된다. 또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 주 화합물이 산으로서 기능하고 적절한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 콜린 염을 형성하는 것들도 포함된다. 특정 유효성분의 염들 대부분이 생물등가일지라도, 일부는 다른 것들에 비해 가용성 또는 생물학적 이용가능성이 더 높을 수 있다. 염의 선택은 H. Stahl 및 C.G Wermuth의 안내서에서 교시된 바와 같이 약물 개발 과정에 있어서 이제는 흔한 표준 작업이다(25).
바람직한 구현예에서, 화합물의 표현은 화합물 그 자체 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 이성질체, 라세미체를 표현하는 것으로 여겨진다.
하기 표 1에는 본 발명에서 사용하기 위한 화합물뿐 아니라 상기 화합물의 염(들), 유도체, 대사물질, 및/또는 프로드러그의 CAS 번호의 비제한적인 예가 제공된다.
약물 CAS 번호 계열 또는 또는 Tanimoto 유사성 지표
아캄프로세이트 및 관련 화합물
아캄프로세이트 77337-76-9 ; 77337-73-6 해당사항 없음
호모타우린 3687-18-1 0.73
에틸 디메틸 암모니오 프로판 술포네이트 / 0.77
타우린 107-35-7 0.5
바클로펜 및 관련 화합물
바클로펜 1134-47-0; 66514-99-6; 69308-37-8; 70206-22-3; 63701-56-4; 63701-55-3; 28311-31-1 해당사항 없음
3-(p-클로로페닐)-4-히드록시부티르산 / 대사물질
아르바클로펜 플라카르빌 847353-30-4 프로드러그
멕실레틴 및 관련 화합물
멕실레틴 31828-71-4 ; 5370-01-4
6-히드록시메틸멕실레틴 53566-98-6 대사물질
4-히드록시멕실레틴 53566-99-7 대사물질
3-히드록시멕실레틴(MHM) 129417-37-4 대사물질
N-히드록시멕실레틴 글루쿠로나이드 151636-18-9 대사물질
술프이속사졸 및 관련 화합물
술프이속사졸 127-69-5; 4299-60-9
N(4)-아세틸술프이속사졸 4206-74-0 대사물질
술프이속사졸 아세틸 80-74-0 프로드러그
술파메톡사졸 723-46-6 0.52
시나칼세트 및 관련 화합물
시나칼세트 226256-56-0; 364782-34-3
히드로신남산 501-52-0 대사물질
토라세마이드 및 관련 화합물
토라세마이드 56211-40-6; 72810-59-4
히드록시토라세마이드 99300-68-2; 99300-67-1 대사물질
카르복시토라세마이드 대사물질
톨부타마이드 64-77-7 0.55
특정 구현예에서, 화합물의 서방성 제형이 사용된다.
본 발명자는 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드가 알파-시누클레인 응집 분자 경로의 교정에 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
예에서 기재되는 바와 같이, 본 발명의 분자는 파킨슨증, 특히 파킨슨병에 관여하는 생물학적 과정에 대해 강한, 예상치 못한 효과를 가지고, 상기 병리학의 신규한 치료 접근법을 제시한다. 특히, 본 발명의 조성물은 글루타메이트 독성에 대해 예상치 못한 효과를 제공한다. 게다가, 본 발명의 약물 및 약물 조합은 6OHDA -유도 산화 스트레스 뿐만 아니라 허혈성 스트레스 하에서 도파민성 뉴런 생존을 증가시키고, PD의 모터 및 비-모터 징후에 대한 보호 효과를 유도한다. 그러므로, 본 발명의 치료 접근법은 뉴런 세포의 보호에, 특히 생체 내에서 제시되는 바와 같이 중뇌 및, 더욱 특히 흑색질 내에서의 도파민성 뉴런의 보호에 효과적이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택되는 화합물을 사용하는 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
알파-시누클레인 응집 네트워크에 관여하는 2가지 이상의 구별되는 단백질의 활성을 조정하는 약물 조합이 본 발명의 특히 유리한 구현예를 구성한다. 게다가, 본 발명자는 상기 약물이 조합으로 투여되는 경우 도파민성 뉴런을 효과적으로 보호하는데에 있어서 상승효과를 일으킨다는 점을 관찰하였다. 특히, 본 발명의 조성물은 글루타메이트 독성, 허혈 유도 세포 사멸 및 산화 스트레스에 대해 예상치 못한 효과를 갖는다. 파킨슨증, 특히 파킨슨병에 관여하는 생물학적 과정에 대해 이러한 강한 예상치 못한 효과는 이들을 특정 관심의 병리학의 신규한 조합 치료 접근법으로 만들었다.
그러므로, 본 발명은 또한 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택되는 2가지 이상의 약물을 사용하는 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 질환의 모터 증상 뿐만 아니라 비-모터 증상에 대한 이들의 작용을 통해 PD를 개선한다. 본 발명의 치료 접근법은 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 흥분독성 손상, 신경염증 또는 세포자멸사에 대항하여 효과적인 뉴런 보호, 특히 도파민성 뉴런의 보호를 제공한다. 더욱 특히, 이들은 도파민 세포 손실의 속도 또는 범위를 줄여 질환 진행 과정에 영향을 주기 위해, 응집된 알파-시누클레인의 독성에 대항하여 흑색질 뉴런의 보호를 제공할 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 목적은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 이의 염 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 토라세마이드 또는 멕실레틴, 또는 이의 염 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함한다.
본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 2 이상의 화합물, 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 아캄프로세이트, 시나칼세트, 및 토라세마이드 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형, 및 바클로펜, 멕실레틴 및 술프이속사졸 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 치료에 사용하기 위해 동시적, 순차적 또는 개별적으로 투여하기 위한, 하기 약물 조합 중 하나 이상, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸,
본 발명은 또한 상기 약물 또는 조성물 중 어느 하나를 사용하여 대상체에서 파킨슨증, 특히 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 조성물 또는 방법은 바클로펜 및 아캄프로세이트, 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 사용한다.
본 발명의 또다른 바람직한 조성물 또는 방법은 바클로펜 및 토라세마이드, 또는 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 사용한다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 방법은 아캄프로세이트 및 시나칼세트, 또는 이들의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 임의의 화학적 순도의 유도체(들) 또는 서방성 제형을 사용하며, 아캄프로세이트의 일일 투여량은 10 mg 이하이다.
본 발명은 또한 대상에게 조합, 개별적 또는 순차적으로 투여에 의해 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 치료를 위한, 아캄프로세이트, 또는 이의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 사용하기 위한, 바클로펜, 또는 이의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 약물 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 파킨슨증, 특히 파킨슨병의 조합 치료를 위해, 2, 3, 4 또는 5개의 구별되는 약물, 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 구별되는 약물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약물은 최고의 효과를 제공하기 위해 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 조합(들)로 사용된다.
본 발명자는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물 조합과 약물 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택된 이전의 것과 상이한 약물과의 조합이 2개 조합의 치료적 효과를 향상시키고 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 심지어 더욱 효과적인 조성물을 야기한다는 것을 또한 발견하였다:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸.
그러므로, 본 발명은 또한 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 시나칼세트 및 아캄프로세이트를, 약물 바클로펜, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 약물, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 바클로펜 및 아캄프로세이트를, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에 선택되는 약물, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 바클로펜 및 시나칼세트를, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에 선택되는 약물, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 또한 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 멕실레틴 및 시나칼세트를, 아캄프로세이트, 바클로펜, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에 선택되는 약물, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 토라세마이드 및 바클로펜을, 아캄프로세이트, 술프이속사졸, 시나칼세트 및 멕실레틴 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형으로부터 선택되는 약물과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 토라세마이드 및 술프이속사졸을, 아캄프로세이트, 바클로펜, 멕실레틴 및 시나칼세트 중에 선택되는 약물, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형과 조합으로 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
더욱 특정의 구현예에서, 본 발명은 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위한, 하기 약물 조합 중 하나 이상, 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 시나칼세트 및 멕실레틴,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 시나칼세트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴, 또는
- 토라세마이드 및 바클로펜 및 시나칼세트.
본 발명의 다른 목적은 파킨슨증, 특히 PD의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조합 요법에서 이전에 기재된 바와 같이, 화합물 또는 약물은 함께 또는 개별적으로 제형화되고, 함께, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 상기 기재된 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법이다.
이와 관련하여, 본 발명의 특정의 목적은 유효량의 상기 기재된 약물 조합을 치료를 필요로 하는 대상체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물의 조성물의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가지 이상의 화합물의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 약물 조합 중 하나 이상, 또는 이의 염, 프로드러그 유도체 또는 서방성 제형의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 약물 조합 중 하나 이상, 또는 이의 염, 프로드러그 유도체 또는 서방성 제형의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 시나칼세트 및 멕실레틴,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 시나칼세트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴, 또는
- 토라세마이드 및 바클로펜 및 시나칼세트.
본 발명의 조성물은 전형적으로 하나 또는 수 개의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또한, 본 발명에서 사용하기 위해, 약물 또는 화합물은 종종 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합된다.
이와 관련하여, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 화합물 조합을 적합한 부형제 또는 담체에 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법이다.
비록 시험관 내 및 생체 내에서 매우 효과가 있을지라도, 대상 또는 특정 상태에 따라, 상기 방법, 조성물 또는 조합 요법은 추가로 부가적인 약물 또는 치료와 함께 또는 연합하여 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약물(들) 또는 약물(들) 조합(들)과 함께 사용되는 부가적인 요법은 파킨슨병의 증상을 개선하는 하나 이상의 약물(들), 파킨슨병의 대기요법(palliative treatment)에 사용될 수 있는 하나 이상의 약물(들) 또는 파킨슨병의 치료를 위해 임상 시험으로 지목되어 현재 평가되는 하나 이상의 약물(들)을 포함할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 조성물은 도파민성 약물, 예컨대 도파민 전구체(바람직하게는 레보도파, 메레보도파), 도파민 수용체 작용제(바람직하게는 탈리펙솔(talipexole), 피리베딜(piribedil), 로티고틴(rotigotine), 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 카베르골린(cabergoline), 리수리드(lisuride), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole) 또는 아포모르핀(apomorphine)) 또는 도파민-대사 효소의 억제제(바람직하게는 셀레길린, 라사길린)와 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 PD에 대한 다른 공지된 치료, PD에 대한 부속 치료, 또는 PD의 비-모터 증상의 치료 또는, 바람직하게는 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린(citicoline), 드록시도파 마자티콜(droxidopa mazaticol), 프로메타진, 퀘티아핀(quetiapine), 프로사이클리딘(procyclidine), 오르페나드린(orphenadrine), 돔페리돈(domperidone), 벤자트로핀(benzatropine), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 비페리덴(biperiden), 클로자핀(clozapine), 데시프라민(desipramine), 시탈로프람(citalopram), 노르트립틸린(nortriptyline), 파록세틴(paroxetine), 아토목세틴(atomoxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 아만타딘(amantadine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine) 또는 메만틴(memantine)과 조합될 수 있다.
상기 언급된 요법과 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합의 이러한 사용은 염려하는 약물의 치료 투여량을 줄여, 상기 약물과 연관된 공지된 부작용, 예를 들어 레보도파로 치료된 환자에서 관찰되는 최대-용량 운동이상증을 감소, 지연 또는 피할 수 있을 것이다.
이와 관련하여, 본 발명의 추가의 목적은 상기 정의된 조성물을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과 조합하여 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 특정 구현예는 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염(들), 프로드러그(들), 임의의 화학적 순도의 유도체(들) 또는 서방성 제형(들)을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과 조합하여 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 하기 약물 조합 중에서 선택되는 하나 이상, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 레보도파,
- 토라세마이드 및 레보도파,
- 술프이속사졸 및 레보도파,
- 멕실레틴 및 레보도파, 또는
- 시나칼세트 및 레보도파,
본 발명은 또한 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위해, 하기 약물 조합 중의 하나 이상, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형 중 하나 이상을 포함하는 조성물 그 자체에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 레보도파,
- 토라세마이드 및 레보도파,
- 술프이속사졸 및 레보도파,
- 멕실레틴 및 레보도파, 또는
- 시나칼세트 및 레보도파,
하나의 구현예에서, 본 발명은 또한 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가지 이상의 화합물의 조합과, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 멕실레틴 및 시나칼세트 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 토라세마이드 및 바클로펜 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 술프이속사졸 및 토라세마이드 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 시나칼세트 및 아캄프로세이트 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 바클로펜 및 시나칼세트 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형을, 레보도파, 탈리펙솔, 피리베딜, 로티고틴, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 아포모르핀, 셀레길린, 라사길린, 모노시알로테트라헥소실강글리오시드, 시티콜린, 드록시도파 마자티콜, 프로메타진, 퀘티아핀, 프로사이클리딘, 오르페나드린, 돔페리돈, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 클로자핀, 데시프라민, 시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴, 아토목세틴, 벤라팍신, 아만타딘, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드러그 또는 임의의 순도의 유도체 또는 서방성 제형과의 조합의 유효량을 대상체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서의 파킨슨증, 특히 PD의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 하기 약물 조합, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형 중 하나 이상을 포함하고, 각각의 상기 조합 중의 약물은 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 것이다:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 레보도파,
- 멕실레틴 및 시나칼세트 및 레보도파,
- 토라세마이드 및 바클로펜 및 레보도파,
- 바클로펜 및 시나칼세트 및 레보도파,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트 및 레보도파, 또는
- 술프이속사졸 및 토라세마이드 및 레보도파.
본 발명은 또한 하기 약물 조합, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형 중 하나 이상을 포함하는 조성물 그 자체에 관한 것이며, 각각의 상기 조합 중의 약물은 동시, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 것이다:
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 레보도파,
- 멕실레틴 및 시나칼세트 및 레보도파,
- 토라세마이드 및 바클로펜 및 레보도파,
- 바클로펜 및 시나칼세트 및 레보도파,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트 및 레보도파, 또는
- 술프이속사졸 및 토라세마이드 및 레보도파.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 파킨슨증, 특히 PD의 치료에 사용하기 위한, 하기 약물 조합, 또는 이의 염, 프로드러그, 유도체 또는 서방성 제형 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 조성물에 관한 것이며, 각각의 상기 조합 중의 약물은 조합, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 것이다:
- 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴 및 레보도파,
- 시나칼세트, 아캄프로세이트, 멕실레틴 및 레보도파,
- 바클로펜, 아캄프로세이트, 시나칼세트 및 레보도파,
- 바클로펜, 아캄프로세이트, 토라세마이드 및 레보도파,
- 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 및 레보도파, 또는
- 토라세마이드, 바클로펜, 시나칼세트 및 레보도파.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 조합 요법이 도파민 전구체를 포함하는 경우, 이들은 추가로 말초성 도파 디카르복실라아제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스페라아제 억제제 또는 모노아민 옥시다아제 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 조성물 또는 조합 요법이 도파민 전구체를 포함하는 경우, 이들은 추가로 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰(tolcapone), 엔타카폰, 셀레길린 또는 라사길린으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 파킨슨증, 특히 PD를 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 조합 요법은 뇌심부 자극과 같은 파킨슨병에 대한 수술 요법과 함께 사용될 수 있다. 더욱 특히, 수술 요법은 내창백핵(globus pallidus interna) 또는 시상하핵(subthalamic nucleus)의 뇌심부 자극이다.
이와 관련하여, 본 발명은 파킨슨증, 특히 PD의 치료에서, 시상하핵의 또는 내창백핵의 뇌심부 자극과 조합으로 사용하기 위한, 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 화합물, 또는 이의 염(들), 프로드러그(들), 임의의 화학적 순도의 유도체(들) 또는 서방성 제형(들)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
PD 모터 증상은 선조체의 도파민성 신경제거 및 흑색질 도파민성 뉴런의 상실이 이미 널리 발생하는 경우 발달될 수 있다. 그러므로, 모터 증상 출현 전 예방으로의 PD의 치료가 질환의 진행 및 경과를 변형시키기 위해 필수적이다.
이와 관련하여, 바람직한 구현예에서, 상기 방법, 조성물 또는 조합 요법 중 임의의 것은 파킨슨병에 의해 유발되는 증상 또는 이의 원인의 방지, 예방 또는 저지를 위해 사용될 수 있다.
비-모터 증상, 가장 특히 후각상실의 초기 검출과 도파민 전달체의 변화를 평가하기 위한 영상화 기법(단일 광자 방사 컴퓨터 기술, 양전자 방사 단층 촬영)과의 조합은 모터 증상의 출현 전에 위험 PD 환자를 확인하기 위한 적합한 접근법이어서, 신경보호성 요법의 초기 출발을 가능하게 할 수 있다.
일부 PD 경우는 예컨대 SNCA(알파-시누클레인), PRK(파르킨), LRRK2(류신-풍부 반복 키나아제 2), PINK1(PTEN-유도성 추정 키나아제 1), DJ-1 및 ATP13A2 및 11개의 유전자 좌(PAR1-PAR11)와 같은 유전자 내의 돌연변이에 의한 것일 수 있다. 이와 관련하여, 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 유전자: SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, DJ-1, ATP13A2 및 PARK1 내지 PARK11 중 하나 이상 중에 돌연변이를 갖는 대상에서의 PD의 치료를 위한 상기 방법, 조성물 또는 조합 요법의 용도에 관한 것이다.
망간, 구리 또는 납과 같은 금속, 또는 살충제(예를 들어, 파라쿼트(paraquat), 로테논(rotenone) 및 마네브(maneb))와 같은 화학약품에 대한 고농도의 노출 또는 만성적 노출이 파킨슨증, 특히 PD를 일으킬 가능성이 높다. 이와 관련하여, 특정 구현예에서, 본 발명은 PD 또는 관련 장애를 발달시키는 위험 인자인 것으로 공지된 화학약품 또는 금속에 노출된, 노출되기 쉬운 또는 노출될 위험이 있는 대상에서의, 파킨슨증, 특히 PD의 치료를 위한 상기 방법, 조성물 또는 조합 요법의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법, 조성물 또는 조합 요법은 파킨슨병 또는 파킨슨병과 연관된 증상의 발달 위험을 가지고 있는 대상체에게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 요법은 가정, 일반 의원, 클리닉, 대학병원 외래 환자 부서, 또는 대학병원에 공급되어, 의사가 요법의 효과를 가까이서 관찰하여 필요하다면 임의의 조정을 할 수 있다.
치료의 기간은 치료대상인 질환의 단계, 환자의 연령 및 상태, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는지에 의존한다. 조합의 각 성분의 투여량, 투여빈도, 투여방식은 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물이 경구 투여될 수 있는 반면, 두번째 약물은 근육내 투여될 수 있다. 조합 치료는 환자의 신체가 아직 예측하지 못한 임의의 부작용들로부터 회복할 기회를 가지도록 휴식기를 포함하는 단속적(on-andoff) 사이클로 주어질 수 있다. 또한, 약물은 한번의 투여에 의해 모든 약물들이 전달되도록 함께 제형화될 수도 있다.
조합의 각 약물의 투여는 다른 성분과 조합되어 환자 상태를 완화시킬 수 있거나 질환 또는 장애를 효과적으로 치료할 수 있는 약물의 농축을 유발하는 임의의 적절한 수단에 의한 것일 수 있다.
조합의 약물이 순수 화학물질로서 투여될 수 있다면, 이를 약학 조성물(본원에서는 약학 제형이라고도 지칭됨)로서 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 가능한 조성물에는 경구, 직장, 국부(경피, 구강 및 설하를 포함함), 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것이 포함된다.
더 일반적으로는, 상기 약학 제형은 다수의 투여 단위들을 함유한 "환자 팩(patient pack)"으로 환자에게 처방되거나, 또는 단일 패키지로 별개 처리 기간 동안 사용하기 위한 정량 단위 투여량으로 투여하기 위한 다른 수단, 일반적으로 블리스터 팩으로 처방된다. 약사가 대량 공급물로부터 약학적으로 환자의 공급량을 나누는 전통적인 처방에 대해, 환자 팩은 환자가 환자 팩에 함유되어 있는 패키지 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 점(일반적으로 전통적인 처방에서 아쉬운 점임)에서 이점을 가진다. 패키지 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시를 따르도록 개선시켜주는 것으로 보여졌다. 따라서, 본 발명은 전술한 약학 제형과 상기 제형에 적합한 패키징 물질의 조합을 또한 포함한다. 이러한 환자 팩에서, 조합 치료를 위한 제형의 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 사용하도록 도와주는 지시서(instructions), 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다. 상기 측정에 의해 본 발명의 조합에 의한 치료에 사용하는데 특이적으로 적합하고 개조된 환자 팩이 만들어진다.
약물은 임의의 적합한 담체 물질에 임의의 적합한 양으로 함유될 수 있다. 약물은 조성물 총 중량의 99 중량%까지의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 히드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터(plaster), 드렌치(drench), 삼투 전달 도구, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
약학 조성물은 통상의 약학적 실무에 따라 제형화될 수 있다(예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 약물을 투여시에 즉시 실질적으로 방출하거나, 임의의 미리 예정된 시기에 방출하거나, 또는 투여하고 임의의 시간 후에 방출하도록 제형화될 수 있다.
제어 방출 제형에는, (i) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 만들어지는 제형; (ii) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 미리 예정된 지연 시간 이후에 만들어지는 제형; (iii) 활성 약물 물질의 혈장 수준의 변동과 연관되는 원하지 않는 부작용의 수반되는 최소화와 함께, 체내에서 상대적이고 일정하고 효과적인 약물 수준을 유지함으로써, 미리 예정된 시간 동안 약물 작용을 지속시키는 제형; (iv) 예컨대 환부 조직 또는 기관에 근접하거나 환부 조직 또는 기관 내에 제어 방출 조성물의 공간적 위치에 의해, 약물 작용을 편재화시키는 제형; 및 (v) 약물을 특정 유형의 표적 세포에 전달하기 위해 담체 또는 화학적 유도체를 사용하여 약물 작용을 표적화시키는 제형이 포함된다.
제어 방출 제형의 형태로 약물을 투여하는 것은, 약물이 (i) 좁은 치료 지수(즉, 해로운 부작용 또는 독성 반응을 유발하는 혈장 농도와 치료 효과를 유발하는 혈장 농도 사이의 차이가 작음; 일반적으로, 치료 지수(TI)는 중간치사량(LD50) 대 중간유효량(ED50)의 비로서 정의됨)를 갖는 경우; (ii) 위장관에서 좁은 흡수 창을 갖는 경우; 또는 (iii) 치료적 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위해 하루 동안 잦은 투여가 요구되는, 생물학적으로 매우 짧은 반감기를 갖는 경우에, 특히 바람직하다.
다수의 임의 전략들이 방출 속도가 문제되는 약물의 물질대사 속도보다 더 큰 제어 방출을 얻기 위해 추구될 수 있다. 제어 방출은 예컨대 다양한 유형들의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터들과 성분들을 적절하게 선택함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, 약물은 투여시에 제어된 방식으로 약물을 방출시키도록 약학 조성물 내에 적합한 부형제에 의해 제형화된다(단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 유제, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치 및 리포좀).
경구용 고체 투여 형태
경구용 제형에는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 조성물을 함유하는 정제가 포함된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립제 및 붕해제(예컨대, 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 소듐, 알기네이트 또는 알긴산); 결합제(예컨대, 아카시아, 알긴산, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 전분, 전-젤라틴화 전분, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항부착제(예컨대, 스테아르산, 실리카, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
정제는 미코팅된 것일 수도 있고, 공지된 기법에 의해 (선택적으로는, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴에 따라 더 긴 시간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록) 코팅된 것일 수도 있다. 코팅은 미리 예정된 패턴(예컨대, 제어 방출 제형을 획득하기 위함)으로 활성 약물 물질을 방출하도록 개조될 수 있거나, 또는 위를 통과한 후까지 활성 약물 물질을 방출시키지 않도록 개조될 수도 있다(장용성 코팅). 코팅은 당류 코팅, 필름 코팅(예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초함), 또는 장용성 코팅(예컨대, 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로스에 기초함)일 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
고체 정제 조성물에는 원하지 않는 화학적 변화(예컨대, 활성 약물 물질의 방출 이전에 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 개조된 코팅이 포함될 수 있다. 코팅은 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재된 것과 유사한 방식으로 고체 투여 형태에 대해 적용될 수 있다.
여러 약물들이 정제 내에 함께 혼합될 수도 있고, 분할되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 제1약물은 정제의 내부에 함유되어 있고, 제2약물은 정제의 외부에 함유되어 있어서, 제2약물의 실질적인 부분이 제1약물의 방출에 앞서 방출된다
경구용 제형은 또한 씹을 수 있는 정제로서 제조되거나, 또는 활성성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제조되거나, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있다. 분말 및 과립은 통상의 방식으로 정제 및 캡슐에 대해 전술한 성분들을 사용하여 제조될 수 있다.
경구용 제어 방출 조성물은 예컨대 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 활성 약물을 방출하도록 구축될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 약물의 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립 제형을 적절하게 코팅함으로써 달성되거나, 또는 약물을 적절한 매질 내에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 하나 이상의 전술한 코팅 물질 및/또는, 예컨대 셸락, 비즈왁스, 글리코왁스, 카스토르 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴성 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 방출 제어 매질(matrix) 제형에서, 매질 물질에는 예컨대 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조합의 약물을 하나 이상 포함하는 제어 방출 조성물은 부력 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시에 특정 시간 동안 위 내용물의 상부에 떠다니는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수도 있다. 약물(들)의 부력 정제 제형은 약물(들)과 부형제 및 20-75% w/w의 하이드로콜로이드, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 획득된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다. 위액과 접촉하게 되면, 정제는 그 표면 주위로 실질적으로 물이 침투할 수 없는 겔 장벽을 형성한다. 이러한 겔 장벽은 1 미만의 밀도를 유지하는데 관여하며, 이에 따라 정제가 위액에 떠있는 상태로 남아있게 해준다.
경구 투여용 액체
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여를 위한 편리한 투여 형태이다. 현탁액으로서 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 현탁제는 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 등이다.
비경구 조성물
약학 조성물은 투여 형태, 제형의 주사, 수액 또는 이식(정맥내, 근육내, 피하 등)에 의해, 또는 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체 및 아쥬반트를 함유하는 적합한 전달 도구 또는 임플란트를 통해, 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학 제형 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
비경구용 조성물은 단위 투여량 형태(예컨대, 단일 투여량 앰플)로 제공되거나, 수회 투여량을 함유하는 바이알로 제공될 수 있으며, 적절한 보존제가 첨가될 수 있다(하기 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 수액 기기, 또는 이식용 전달 기기의 형태일 수 있으며, 또는 조성물은 건조 분말로서 제공됨에 따라 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 담체에 의해 재구성될 수 있다. 활성 약물(들)과 별도로, 조성물은 비경구적으로 허용가능한 적합한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 약물(들)은 제어 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 혼입될 수 있다. 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH-조정제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 멸균주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 활성 약물(들)은 비경구적으로 허용가능한 액체 담체 내에 용해되거나 현탁된다. 이용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충제의 첨가에 의해 적절한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 수성 제형은 하나 이상의 보존제(예컨대, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다. 약물들 중 하나가 물에 약간만 또는 조금만 녹는 경우에, 용해 증강제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자성 마이크로스피어, 유제, 유현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 선택적으로, 활성 약물(들)은 생적합성 담체, 리포좀, 나노입자, 임플란트 또는 수액 기기에 혼입될 수 있다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 물질들은 예컨대 생분해성/생침식성 폴리머, 예컨대 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민)이다. 제어 방출 비경구 제형을 제형화시킬 때 사용될 수 있는 생적합성 담체는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지질단백질 또는 항체이다. 임플람트에 사용하기 위한 물질은 비-생분해성(예컨대, 폴리디메틸실록산) 또는 생분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르소 에스테르))일 수 있다.
대체 경로
덜 바람직하고 덜 편리할지라도, 다른 투여 경로 및 이에 따른 다른 제형들이 고려될 수 있다. 이와 관련하여, 직장에 적용하기 위해, 조성물에 대해 적합한 투여 형태는 좌제(에멀젼 또는 현탁액 유형), 및 직장 젤라틴 캡슐(용액 또는 현탁액)일 수 있다. 전형적인 좌제 제형에서, 활성 약물(들)은 적합한 약학적으로 허용가능한 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터, 에스테르화 지방산, 글리세린화 젤라틴, 및 다양한 수용성 또는 수분산성 염기, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 조합된다. 다양한 첨가제, 증강제 또는 계면활성제들이 혼입될 수 있다.
약학 조성물은 또한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대 마이크로스피어 및 리포좀을 함유하는 투여 형태 또는 제형의 경피 흡수를 위해 피부에 대해 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 제형에는 크림, 연고, 로션, 도포제, 겔, 히드로겔, 용액, 현탁액, 스틱, 스프레이, 페이스트, 플라스터, 및 다른 종류의 경피 약물 전달 시스템들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제에는 에멀젼화제, 항산화제, 완충제, 보존제, 습윤제, 침투 촉진제, 킬레이트제, 겔-형성제, 연고 기재, 향수, 및 피부 보호제가 포함될 수 있다.
보존제, 습윤제, 침투 촉진제는 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 벤즈알코늄 클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 우레아 등일 수 있다.
피부에 대해 국부 투여하기 위한 전술한 약학 조성물은 또한 치료하려는 신체의 부위상에 또는 신체의 부위에 가까이 국부 투여하는 것과 연관되어 사용될 수 있다. 조성물은 직접 적용하거나, 또는 특정 약물 전달 도구, 예컨대 드레싱 또는 대안적으로는 플라스터, 패드, 스폰지, 스트립, 또는 적절한 가요성 물질의 다른 형태들을 이용하여 적용하기 위해 개조될 수 있다.
치료의 투여량 및 기간
조합의 약물은 같거나 다른 약학 제형으로 수반되어 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다는 것이 인식될 수 있다. 순차적인 투여의 경우, 제2(또는 부가) 활성성분을 투여함에 있어서 지연되는 것이 활성성분의 조합의 유효한 효과의 이점을 상실하도록 해서는 안 된다. 상기 기재에 따른 조합에 대한 최소 요구조건은, 조합은 활성 성분의 조합의 유효한 효과에 기인한 조합된 사용을 위해 의도된 것이어야 한다는 것이다. 조합의 목적하는 사용은 본 발명에 따른 조합을 사용하도록 도와주는 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다.
본 발명의 조합으로의 약물의 치료학적 유효량은 예를 들어, 파킨슨병 증상을 감소시키기 위해, 일단 질환이 임상적으로 나타났다면 질환의 진행을 중단시키거나 늦추기 위해, 또는 질환의 발달 위험을 예방 또는 감소시키기 위해 유효한 양을 포함한다.
본 발명의 활성 약물이 분할된 투여량으로 투여될 수 있더라도(예를 들어, 매일 2회 또는 3회), 조합에서 각 약물의 단일 일일 투여량이 바람직하고, 단일 약학 조성물 내 모든 약물들의 단일 일일 투여량(단위 투여 형태)이 가장 바람직하다.
투여는 수 일에서 수 년 동안 일일 1회 내지 수 회일 수 있고, 심지어 환자의 수명 동안일 수 있다. 만성적인 또는 적어도 주기적으로 반복되는 장기간 투여가 대부분의 경우에서 지시된다.
"단위 투여 형태(unit dosage form)"는 인간 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위(예컨대, 캡슐, 정제, 또는 가득찬 주사기 실린더)를 나타내며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 미리 예정된 양의 활성 물질 또는 물질들을 필요한 약학적 담체와 결부하여 함유한다.
바람직한 단위 투여 조성물 내의 각각의 약물의 양은 투여 방법, 환자의 체중 및 연령, 질환의 단계, 치료하고자 하는 사람의 일반적인 건강 상태를 고려하여 잠재적인 부작용의 위험을 포함하는 여러 인자에 따라 다르다. 부가적으로는, 특정 환자에 대한 게놈약학적(치료제의 약동학적, 약역학적 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과) 정보가 사용되는 투여량에 영향을 줄 수 있다.
높은 투여량을 필요로 할 수 있는 특히 악화된 경우에 해당하는 것을 제외하고는, 조합 내의 각각의 약물의 바람직한 투여량은 통상적으로 장기간 유지 치료에 대해 통상 처방되는 투여량 또는 제3상 임상 연구에서 안전한 것으로 입증된 투여량을 초과하지 않는 범위 내에 있을 것이다.
본 발명의 현저한 이점 중 하나는 각 화합물이 조합 요법에서 낮은 투여량으로 사용될 수 있으면서도, 이 때 조합은 환자에 대해 실질적인 임상 효과를 나타낸다는 점이다. 실제로, 조합 요법은 화합물이 개별적으로는 실질적인 효과를 나타내지 못하는 투여량에서 효과적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 이점은 각 화합물의 준-최적 투여량(sub-optimal dose), 즉 통상적으로 처방되는 치료적 투여량보다 더 낮은 투여량, 바람직하게는 치료적 투여량의 1/2, 더욱 바람직하게는 치료적 투여량의 1/3, 1/4, 1/5, 또는 더욱더 바람직하게는 치료적 투여량의 1/10을 사용할 수 있는 능력에 있다. 특정 구현예에서, 치료적 투여량의 1/20, 1/30, 1/50, 1/100 정도로 낮거나, 이보다 더 낮은 투여량이 사용된다.
이러한 준-치료적 투여량에서, 화합물은 부작용을 보이지 않으면서, 본 발명에 따른 조합(들)은 파킨슨병의 치료에 완전히 효과적일 것이다.
바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 50%의 양에 상응한다.
가장 바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 10%의 양에 상응할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물의 투여량(Quantity equivalent to active molecule)의 특정 예는 다음과 같다:
- 아캄프로세이트: 매일 1000 mg 이하, 바람직하게는 매일 500 mg 미만, 바람직하게는 매일 400 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 200 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 50 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 약 1 내지 50 mg, 또는 심지어 매일 10 mg 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
- 바클로펜: 매일 150 mg 이하, 바람직하게는 매일 100 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 50 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 30 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 0.01 mg 내지 30 mg, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
- 시나칼세트: 매일 150 mg 이하, 바람직하게는 매일 100 mg 미만, 바람직하게는 매일 50 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 36 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 0.01 내지 25 mg, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 멕실레틴: 매일 120 mg 이하, 바람직하게는 매일 60 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 30 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 15 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 6 내지 15 mg, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 토라세마이드: 매일 4 mg 이하, 바람직하게는 매일 2 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 1 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 0.5 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 0.05 내지 0.5 mg, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 술프이속사졸: 매일 800 mg 이하, 바람직하게는 매일 400 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 200 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 100 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 20 mg 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 레보도파: 매일 1,5 g 이하, 바람직하게는 매일 750 mg 미만, 더욱 바람직하게는 매일 375 mg 미만, 더욱더 바람직하게는 매일 100 mg 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
실제로 투여되는 약물 또는 약물 조합의 양은 치료하려는 상태 또는 상태들, 투여하려는 정확한 조성물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 투여의 선택된 경로를 포함한 관련 상황들의 측면에서 의사가 결정할 것이라는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 투여량의 범위는 본원의 개시내용에 대한 일반적인 가이드를 보여주고 뒷받침하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
하기의 실시예들은 설명을 위해 주어지는 것이고, 본 발명을 한정하려는 의도는 없다.
실시예
모든 동물 절차는 실험실 동물의 케어 및 사용에 대한 국립 보건원(National Institute of Health : NIH ) 가이드라인에 부합하여 수행하였고, 국립 동물 실험 위원회( National Animal Experiment Board)에 의해 승인받았다.
A- 뉴런 세포에 대한 글루타메이트 독성의 예방
글루타메이트 독성은 파킨슨병의 발병에 관여된다. 본 실험 세트에서, 후보 화합물은 뉴런 세포에 대한 글루타메이트 독성의 독성 효과를 예방 또는 감소시키는 능력에 대해 시험한다. 약물은 먼저 개별적으로 시험한 후, 이들의 조합 작용의 어세이로 시험한다.
뉴런 세포 준비
본 발명의 약물 조합의 효과를 1차 피질 뉴런 세포에 대해 평가한다.
래트 피질 뉴런을 Singer et al.(30)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 간략하게는 15일째 임신 중인 임신한 암컷 래트를 자궁경부 전위(cervical dislocation)에 의해 살해하고(Rats Wistar), 태아를 자궁으로부터 제거하였다. 피질을 제거하고, 2%의 페니실린(Penicillin) 10.000 U/ml 및 스트렙토마이신(Streptomycin) 10mg/ml 및 1%의 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 빙냉의 Leibovitz 배지(L15)에 두었다. 피질을 20분 동안 37℃에서(0.05%) 트립신에 의해 분리하였다. DNasel 등급 II 및 10%의 우태혈청(FCS)을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후 10ml 파이펫을 통한 3회의 연속 계대에 의해 세포를 기계적으로 분리시키고, 10분 동안 +4℃에서 515 x g로 원심분리시켰다. 상청액을 폐기하고, 세포 펠렛을 B27(2%), L-글루타민(0.2mM), 2%의 PS 용액 및 10ng/ml의 BDNF가 보충된 Neurobasal로 이루어진 정의된 배양 배지에 재현탁하였다. 트립판 블루 배제 시험을 사용하는 Neubauer 세포계수기에서 가시 세포를 계수하였다. 세포를 96 웰-플레이트(웰은 폴리-L-라이신(10μg/ml)으로 미리 코팅되었다)에 30,000세포/웰의 밀도로 파종하고, +37℃의 습윤 공기(95%)/CO2(5%) 분위기에서 배양하였다.
글루타메이트 독성 어세이
화합물의 신경보호 효과를 글루타메이트성 뉴런을 특이적으로 밝혀내는 신경돌기 네트워크의 정량(신경미세섬유 면역염색(Neurofilament immunostaining: NF))에 의해 평가한다.
뉴런 배양 12일 후, 후보 조합의 약물을 배양 배지(+0.1% DMSO)에 용해시킨다. 이후 후보 조합을 글루타메이트 손상 전 1시간 동안 뉴런과 함께 미리 인큐베이션한다. 인큐베이션 1시간 후에, 추가의 약물 희석을 피하도록 후보 조합의 존재 하에, 글루타메이트를 40μΜ의 최종 농도로 20분 동안 첨가한다. 인큐베이션 종료시, 배지를 후보 조합은 있으나 글루타메이트가 없는 배지로 교체한다. 글루타메이트 손상 24시간 후에 배양을 고정시킨다. MK801(디조실핀 수소 말레에이트, 77086-22-7 - 20 μΜ)을 양성 대조군으로서 사용한다.
사포닌(Sigma)으로의 투과화 후, 10% 염소 혈청을 함유하는 PBS로 세포를 2시간 동안 차단한 다음, 세포를 신경미세섬유 항체에 대항하는 마우스 모노클론 일차 항체(NF, Sigma)과 함께 인큐베이션하였다. 상기 항체는 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG를 사용하여 밝혀진다.
세포 핵을 형광 마커(Hoechst 용액, SIGMA)로 표지하고, 신경돌기 네트워크를 정량한다. 3개의 상이한 배양 중에서 뉴런 생존을 평가하기 위해 조건 당 6개의 웰을 사용한다.
결과
시험된 약물 조합 모두는 피질 뉴런 세포에 대해 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과를 제공한다. 결과는 하기 표 2에 제시된다.
도 1 내지 3에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 조합은 상기 기재된 실험 조건 하에서 뉴런을 글루타메이트 독성으로부터 강하게 보호한다. 단독으로 사용된 약물로는 보호 효과가 거의 없거나 낮은 그러한 약물 농도를 사용하여 효과적인 보호가 나타난다는 것이 주목할 만하다.
게다가, 도 1에서 예시된 바와 같이, 멕실레틴 - 시나칼세트 조합은 뉴런 세포를 글루타메이트 독성으로부터 효과적으로 보호하는 반면, 단일 약물에 의해서는 보호되지 않는다. 바클로펜 - 아캄프로세이트(도 3) 조합은 피질 뉴런 세포에 대해 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과를 보인다. 바클로펜 및 아캄프로세이트의 조합은 아캄프로세이트 단독에 비해 200% 초과 및 단독 사용된 바클로펜에 비해 47% 초과의 개선을 유도한다.
약물 조합 글루타메이트 독성에 대항하는 신경보호 효과
바클로펜 및 토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
아캄프로세이트 및 시나칼세트 +
바클로펜 및 시나칼세트 +
B- 뉴런 세포 사멸을 유도하는 허혈/저산소증에 대항하는 보호 효과.
래트 뉴런 피질 세포 준비
세포를 상기와 같이 준비한다.
산소 및 글루코오스 결핍 어세이(허혈의 시험관 내 모델)
화합물의 신경보호 효과를 MAP2 항체를 사용하는 신경돌기 네트워크의 정량(신경미세섬유 면역염색(NF))에 의해 평가한다. 신경보호 약물인 릴루졸 (Riluzole)(Riluteck®, 5μΜ)을 양성 대조군으로서 사용한다.
뉴런 배양 10일 후, 후보 약물을 배양 배지(+0.1% DMSO)에 용해킨 다음, 산소 및 글루코오스 결핍 전 1시간 동안 뉴런과 함께 미리 인큐베이션한다. 후보 약물 인큐베이션 1시간 후에, 배지를 제거하고, 글루코오스가 없는 신선한 배지를 첨가한다. 상기 배지는 2% B27, 0.2mM L-글루타민, 1% PS 용액, 10ng/ml의 BDNF가 보충된, 글루코오스가 없는 DMEM(Invitrogen)으로 구성된다. 세포를 37℃, 95% N2 및 5% CO2가 있는 무산소성 인큐베이터로 옮긴다.
2시간 후, 25mM의 D-글루코오스를 배양 배지에 첨가할 것이고, 세포를 37℃, 95% 공기/15% C02가 있는 통상적인 인큐베이터로 옮긴다. 산소 글루코오스 재관류 24시간 후, 5분 동안 알코올/아세트산의 냉 용액에 의해 세포를 고정한다.
사포닌(Sigma)으로의 투과화 후, 10% 염소 혈청을 함유하는 PBS로 세포를 2시간 동안 차단한 다음, 세포를 MAP2에 대항하는 마우스 모노클론 일차 항체(MAP2, Sigma)과 함께 인큐베이션하였다. 상기 항체는 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG(Molecular Probes)를 사용하여 밝혀진다.
세포 핵을 형광 마커(Hoechst 용액, SIGMA)로 표지한다. 3개의 상이한 배양 중에서 뉴런 생존을 평가하기 위해 조건 당 6개의 웰을 사용한다.
3개의 상이한 배양 중에서 뉴런 생존을 평가하기 위해 조건 당 6개의 웰을 사용한다. 각 조건에 대해 웰 당 2x10 사진을 찍고, 20x 배율로 InCell Analyzer TM 1000(GE Healthcare)를 사용하여 분석한다.
결과
하기 표 3에 제시되는 바와 같이, 모든 청구된 약물 조합은 피질 뉴런 세포에 대한 세포 사멸을 유도하는 허혈/저산소증에 대항하는 보호 효과를 제공한다.
약물 조합 허혈/저산소증에 대항하는 보호 효과
바클로펜 및 토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
아캄프로세이트 및 시나칼세트 +
바클로펜 및 시나칼세트 +
도 4 내지 도 6은 본 발명의 조합 치료가 뉴런을 산소 및 글루코오스 결핍으로부터 강하게 보호한다는 것을 추가로 보여준다. 도 4 내지 도 6에 제시되는 바와 같이, 약물 단독으로는 유의한 보호 효과가 없던 그러한 약물 농도를 사용하여 효과적인 보호가 관찰된다. 예를 들어, 허혈에서 바클로펜(80nM)/아캄프로세이트(0.32nM) 조합 또는 시나칼세트(64pM)/멕실레틴(25.6pM) 조합 또는 토라세마이드(80nM)/술프이속사졸(1.36nM)의 유의한 보호 효과가 관찰된 반면, 바클로펜, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 멕실레틴, 토라세마이드 및 술프이속사졸이, 동일한 농도에서 단독으로 사용된 경우에는 유의한 보호가 수득되지 않는다.
그러므로 상기 결과는 허혈성 상태 뿐만 아니라 파킨슨병의 근본을 이루는 산화 스트레스 및 미토콘드리아 기능장애 또는 세포자멸사에 대한 조합 요법의 강력한 상승효과를 나타낸다.
C- 도파민성 뉴런에 대한 6QHDA 손상에 대항하는 약물의 신경-보호 효과
6-히드록시도파민(6-OHDA)은 세포 내에서 반응성 산소 종을 발생시킴으로써 도파민성 뉴런을 선택적으로 파괴시키는 신경독성 약물이다. 6OHDA 독성은 통상적으로 파킨슨증을 연구하기 위해 시험관 내 및 생체 내에서 사용된다.
중뇌 도파민성 뉴런의 배양
래트 도파민성 뉴런을 Schinelli et al.(31)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 15일째 임신 중인 임신한 암컷 래트를 자궁경부 전위에 의해 살해하고(Rats Wistar; Janvier), 태아를 자궁으로부터 제거하였다. 배아 중뇌를 제거하고, 2%의 페니실린-스트렙토마이신(PS; PanBiotech) 및 1%의 소 혈청 알부민(BSA; PanBiotech)을 함유하는 빙냉의 Leibovitz 배지(L15; PanBiotech)에 두었다. 중뇌 만곡의 복측 부분만을 세포 준비에 사용하였는데 상기 부분이 도파민성 뉴런이 풍부한 뇌를 발달시키는 영역이기 때문이다. 중뇌를 20분 동안 37℃에서 트립신처리에 의해 분리하였다(Trypsin EDTA IX; PanBiotech). DNAase I 등급 II(0.1mg/ml; PanBiotech) 및 10%의 우태혈청(FCS; Invitrogen)을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후 10ml 파이펫을 통한 3회의 계대에 의해 세포를 기계적으로 분리시키고, L15 배지 중 BSA(3.5%) 층에 대해 +4℃에서 10분 동안 180 x g로 원심분리시켰다. 상청액을 폐기하고, 세포 펠렛을 B27(2%; Invitrogen), L-글루타민(2 mM; PanBiotech), 및 2%의 PS 용액 및 10 ng/ml 뇌-유래 신경영양 인자(Brain-derived neurotrophic factor)(BDNF, PanBiotech) 및 1 ng/ml의 신경교-유래 신경영양 인자(Glial-Derived Neurotrophic Factor)(GDNF, PanBiotech)가 보충된 Neurobasal(Invitrogen)로 이루어진 정의된 배양 배지에 재현탁하였다. 트립판 블루 배제 시험을 사용하는 Neubauer 세포계수기에서 가시 세포를 계수하였다. 세포를 96 웰-플레이트(웰은 폴리-L-라이신(Greiner)으로 미리 코팅되었다)에 40,000세포/웰의 밀도로 파종하고, +37℃의 습윤 공기(95%)/CO2(5%) 분위기에서 배양하였다. 배지 절반을 매 2일마다 신선한 배지로 교체하였다. 뉴런 세포 집단의 5 내지 6%는 도파민성 뉴런이었다.
6-OHDA 및 시험 화합물 노출
배양 6일에, 배지를 제거하고, 대조군 배지에 희석된 48시간 동안 하기 농도: 20μΜ의 6OHDA 와 함께 또는 없이, 신선한 배지를 첨가하였다. 시험 화합물을 48시간 동안 6-OHDA 적용 전에 1시간 동안 미리 인큐베이션하였다.
종료점 평가: TH 양성 뉴런의 총 수 측정
6OHDA 로의 중독 48시간 후에, 세포를 PBS(pH = 7.3) 중의 4% 파라포름알데하이드(Sigma)의 용액으로 20분 동안 실온에서 고정시켰다. 세포를 PBS로 다시 2회 세정한 다음, 투과화하고, 비-특이적 부위를 0.1%의 사포닌(Sigma) 및 1% FCS를 함유하는 PBS의 용액으로 15분 동안 실온에서 차단시켰다. 이후, 세포를 1% FCS, 0.1% 사포닌을 함유하는 PBS에 1/1000으로 희석된 마우스에서 제조된 모노클론 항-티로신 히드록실라아제 항체(TH, Sigma)로, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 상기 항체는 1시간 동안 실온에서, 1% FCS, 0.1% 사포닌을 함유하는 PBS에 1/800로 희석된, Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG(Molecular Probes)를 사용하여 밝혀진다.
각 조건에 대해, 웰 당 2x10 사진(총 웰 면적의 대략 80%를 나타냄)을 10x 배율로 InCell Analyzer TM 1000(GE Healthcare)를 사용하여 찍었다. 모든 이미지는 동일한 조건으로 찍었다. TH 양성 뉴런의 수 분석을 Developer 소프트웨어(GE Healthcare)를 사용하여 수행하였다.
6OHDA 손상을 나타내기 위해, 데이터를 대조 조건(중독 없음, 6OHDA 없음= 100%)에 대한 백분율로 나타낸다. 모든 값은 3개 배양물(n = 배양물 당 조건 당 6 웰)의 평균 +/- SEM(s.e.mean)으로서 표현된다. 통계 분석은 Statview 소프트웨어 버전 5.0을 사용하는 것이 허용되는 경우, ANOVA 후 Dunnett 및 PLSD Fisher 시험으로 이루어진다.
결과
도파민성 뉴런에 대한 48시간 6-OHDA 손상 후 TH 뉴론 생존 시험에서 본 발명의 조합에 대해 신경보호 효과가 관찰된다.
중뇌 뉴런과의 48시간 6-OHDA(20μΜ) 인큐베이션은 실험 모두에서 도파민성 뉴런의 유의한 중독(TH 뉴런의 약 -33%)을 산출했다(대조군, 도 7 내지 도 9).
BDNF는 양성 대조군으로서 사용되었다. 1,85nM로의 1시간의 BDNF 전처리는 도파민성 뉴런을 상기 6-OHDA 손상으로부터 유의하게 보호하였다.
하기 표 4에 제시되는 바와 같이, 모든 청구된 약물 조합은 도파민성 뉴런 세포에서 6OHDA 손상에 대항하는 보호 효과를 제공한다.
도 7 내지 9에서 제시되는 바와 같이, 바클로펜-아캄프로세이트, 바클로펜-토라세마이드, 멕실레틴-시나칼세트는 용량 의존적 방식으로, 도파민성 뉴런을 6-OHDA 중독으로부터 성공적으로 보호한다.
약물 조합 6 OHDA 유도 정위 운동불능에 대항하는 보호 효과
바클로펜 및 토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
아캄프로세이트 및 시나칼세트 +
바클로펜 및 시나칼세트 +
D- 생체 내 도파민성 뉴런 손실 및 모터 증상에 대한 효과
동물 사육 및 수술 절차
Wistar 래트(5주)를 5일 이상의 적응 기간 후에 사용하였다. 수술을 케타민(50mg/kg) 및 자일라진(10mg/kg) 하에서 수행하였다. 동물에게 좌측 흑색질 치밀부에, 1㎕/분의 유속으로, 0.1% 아스코르브산(6-OHDA를 산화로부터 보호하기 위해)을 함유하는 6㎕의 0.9% 멸균 NaCl에 용해된 12μg의 6-OHDA(sigma Aldrich)의 일방적 주사를 제공하였다. 주사 부위의 정위 좌표는 다음과 같을 것이다: De Groot(1959)에 의한 래트 정위 지침(32)에 따라, 두귀 사이의 평면 위 + 5.0mm에서 앞니 막대와 함께, 전후방향 + 2.2mm, 측방향 2.0mm, 등배방향 + 3mm.
약물(들) 치료
치료의 첫번째 투여(또는 비히클)는 6-OHDA(병변 그룹의 경우) 또는 비히클의 정위 주사 전 날 및 행동 시험을 진행하는 15일 동안 내내 수행된다. 연구 동안 그리고 각각의 동물에 대해, P.O. 투여의 부피는 상응하는 그룹의 동물의 평균 체중에 근거하여 결정되었다. 체중은 주당 2회 측정될 것이고, 따라서 투여 부피는 그에 따라 조정될 것이다.
비히클 및 화합물을 P.O. 경로를 통해 일일 2회, 아침 및 오후에 투여하였다; 8시간(+/- 30분)을 2회 투여로 나눔: 약 9:30 AM 및 약 17:30 PM.
행동 시험 날에, 각각의 동물에 대해 행동 시험 전에, 약물을 L-DOPA 처리군의 경우 약 1시간 및 약물 조합의 경우 약 2시간(+/- 15분)에 투여하였다.
행동 시험
각각의 시험은 기저 수준 값을 측정하기 위해, 수술 전(2 또는 3일 전)에 수행하였다. 행동 기능의 평가는 2개의 상이한 시험을 사용하여 6-OHDA의 수술 주사 후 15일에 수행한다.
개시 시간 시험: 동물은 평면 앞에서 숙련된 시험자에 의해 잡혀 있었다. 두개의 앞다리 중 하나만이 움직이도록 자유롭게 두었다. 평면으로 향하는 움직임을 개시하는데 필요한 시간을 브레이크-오프(break-off) 지점으로서 180초를 사용하여 기록하였다(33).
스텝핑 ( Stepping ) 시험: 래트는 실험자에 의해 잡혀있고, 두개의 앞다리 중 하나만이 평면 상을 움직이도록 자유롭게 두었다. 다른 손으로는 테이블에 닿아 있는 하나의 발과 함께 모니터링되지 않는 앞다리를 고정하였다. 동물을 실험자에 의해 앞뒤로 천천히 움직인다(0.9 m에 대해 5초). 조절하는 스텝의 수를 우측발에 대해 계수하였다(33).
결과
본 발명의 약물 조합으로 시험관 내 어세이를 수행하였다. 시험된 본 발명의 약물 조합은 개시 시간 시험 또는 스텝핑 시험에서 유의한 개선을 유도하였다(표 5).
약물 조합 6 OHDA 유도 운동불능에 대항하는 보호 효과
바클로펜 및 토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
아캄프로세이트 및 시나칼세트 +
바클로펜 및 시나칼세트 +
도 10 및 도 11에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 약물 조합은 래트를 6OHDA 정위 병소로부터 강하게 보호한다. 현저하게는, 바클로펜-아캄프로세이트 조합으로의 치료는 용량 의존적 방식으로, 스텝핑 시험에서 운동불능의 대부분의 완전한 경감을 산출한다.
참조문헌
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003

Claims (15)

  1. 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드 중에선 선택되는 2 이상의 화합물, 또는 이들의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 포함하는, 파킨슨증의 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    하기의 약물 조합 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 바클로펜 및 아캄프로세이트,
    - 바클로펜 및 시나칼세트,
    - 멕실레틴 및 시나칼세트,
    - 토라세마이드 및 바클로펜,
    - 토라세마이드 및 술프이속사졸,
    - 바클로펜 및 시나칼세트 및 멕실레틴,
    - 시나칼세트 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴,
    - 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 시나칼세트,
    - 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
    - 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 멕실레틴, 및
    - 토라세마이드 및 바클로펜 및 시나칼세트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    파킨슨병의 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    레보도파, 또는 이의 염, 프로드러그, 임의의 화학적 순도의 유도체 또는 서방성 제형을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 함께, 개별적으로 또는 순차적으로 제형화 또는 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 대상체에 반복적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    아캄프로세이트는 존재하는 경우, 50mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 10mg/일 미만의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    바클로펜은 존재하는 경우, 30mg/일 미만의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    흑질 선조체 시스템의 도파민성 뉴런을 변성으로부터 보호하기 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    운동완만 또는 운동불능의 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 포유류 대상체에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유류 대상체의 파킨슨증을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 치료를 필요로하는 대상체는 또한 시상하핵 또는 내창백핵의 뇌심부 자극에 의해 치료되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    파킨슨증의 위험이 있고 치료를 필요로 하는 대상체에서의 예방적 치료에 사용하기 위한, 조성물 또는 방법.
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